JPH0278633A - ウイルス不活化方法 - Google Patents
ウイルス不活化方法Info
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- JPH0278633A JPH0278633A JP63231034A JP23103488A JPH0278633A JP H0278633 A JPH0278633 A JP H0278633A JP 63231034 A JP63231034 A JP 63231034A JP 23103488 A JP23103488 A JP 23103488A JP H0278633 A JPH0278633 A JP H0278633A
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- Japan
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- plasminogen
- virus
- aqueous solution
- salt
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ヒト血漿およびヒト胎盤由来のプラスミノー
ゲンを含有する水溶液中に夾雑する可能性あるウィルス
の不活化方法に関する。
ゲンを含有する水溶液中に夾雑する可能性あるウィルス
の不活化方法に関する。
〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕プラスミノ
ーゲンは、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等によっ
て活性化されてプラスミンとなり、これがフィブリンを
分解して線溶現象を生起するので、ウロキナーゼやスト
レプトキナーゼとともに血栓症の治療の他、広（臨床応
用が可能な医薬品として注目されているが、加熱処理、
凍結乾燥処理などの過酷な条件下あるいは長期保存する
ことにより失活することが知られている。
ーゲンは、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等によっ
て活性化されてプラスミンとなり、これがフィブリンを
分解して線溶現象を生起するので、ウロキナーゼやスト
レプトキナーゼとともに血栓症の治療の他、広（臨床応
用が可能な医薬品として注目されているが、加熱処理、
凍結乾燥処理などの過酷な条件下あるいは長期保存する
ことにより失活することが知られている。
ところで、プラスミノーゲン製剤も他の血液製剤と同様
に、肝炎ウィルス等のウィルスが混入してくる可能性が
あり、当該製剤によるウィルスの伝播を防ぐために、た
とえば６０’Ｃ，１０時間の液状加熱処理を施す必要が
あるが、通常の方法でこの処理を施すとプラスミノーゲ
ンは大部分失活する。
に、肝炎ウィルス等のウィルスが混入してくる可能性が
あり、当該製剤によるウィルスの伝播を防ぐために、た
とえば６０’Ｃ，１０時間の液状加熱処理を施す必要が
あるが、通常の方法でこの処理を施すとプラスミノーゲ
ンは大部分失活する。
プラスミノーゲンの６０°Ｃ１１０時間の加熱処理に成
功した例としてＳｇｏｕｒｉｓ らの酸処理法（Ｊ。
功した例としてＳｇｏｕｒｉｓ らの酸処理法（Ｊ。
Ｔ、 Ｓｇｏｕｒｉｓ：Ｖｏｘ Ｓａｎｇ、 ５．３５
７ （１９６０））が知られている。この方法は、低イ
オン濃度下でρ１１を２に低下させ、不純物質を除去し
た後、ρ１１３〜５に修正して６０°Ｃ１１０時間の加
熱処理を行うものであるが、この方法で得られるプラス
ミノーゲン（以下酸処理プラスミノーゲンという）は、
中性ｐＨで不溶性化する欠点が知られているため、医薬
品として用いるには不都合であった。
７ （１９６０））が知られている。この方法は、低イ
オン濃度下でρ１１を２に低下させ、不純物質を除去し
た後、ρ１１３〜５に修正して６０°Ｃ１１０時間の加
熱処理を行うものであるが、この方法で得られるプラス
ミノーゲン（以下酸処理プラスミノーゲンという）は、
中性ｐＨで不溶性化する欠点が知られているため、医薬
品として用いるには不都合であった。
また、酸処理プラスミノーゲンの液状での安定性は非酸
処理プラスミノーゲンのそれと比べて著しく劣るとする
報告（Ｎｏｒｍａ Ａｌｋｚａｅｒｓｉｇ：Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ。
処理プラスミノーゲンのそれと比べて著しく劣るとする
報告（Ｎｏｒｍａ Ａｌｋｚａｅｒｓｉｇ：Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ。
Ｊ、 ９３．１７１． （ｔ９６４） 〕や、非酸処理
ブーｙｘミノーゲンは、ｐＨ９〜１０のアルカリ側で比
較的安定とする報告（Ｙ、 Ａｂｉｋｏ、 Ｍ、 ［ｗ
ａ＋ｇｏｔｏ、 Ｍ、 ５１ｍ１ｚｕ：Ｊ、 Ｂｉｏｃ
ｈｅｎ＋、 ６４（６）、 ７４３ （１９６８） ）
等が知られているが、これらは高々３７°Ｃにおける安
定性を検討した報告にすぎない。
ブーｙｘミノーゲンは、ｐＨ９〜１０のアルカリ側で比
較的安定とする報告（Ｙ、 Ａｂｉｋｏ、 Ｍ、 ［ｗ
ａ＋ｇｏｔｏ、 Ｍ、 ５１ｍ１ｚｕ：Ｊ、 Ｂｉｏｃ
ｈｅｎ＋、 ６４（６）、 ７４３ （１９６８） ）
等が知られているが、これらは高々３７°Ｃにおける安
定性を検討した報告にすぎない。
また、ε−アミノカプロン酸等の安定化剤を水溶液中で
の最終濃度が、０．００２ Ｍ〜０．４Ｍになるよう添
加することを特徴とするプラスミノーゲンの安定化方法
も知られている（特開昭５６−１０５９４号公報）、シ
かし、本方法は特定条件下では加熱処理時の安定化効果
を必ずしも満足するものではなかった。
の最終濃度が、０．００２ Ｍ〜０．４Ｍになるよう添
加することを特徴とするプラスミノーゲンの安定化方法
も知られている（特開昭５６−１０５９４号公報）、シ
かし、本方法は特定条件下では加熱処理時の安定化効果
を必ずしも満足するものではなかった。
今回、本発明者らはこのようなε−アミノカプロン酸等
を安定化剤として用いる方法において、より選択的な条
件下で効率的にプラスミノーゲン含存水？８液を加熱処
理してウィルスを不活化する方法を検討した。
を安定化剤として用いる方法において、より選択的な条
件下で効率的にプラスミノーゲン含存水？８液を加熱処
理してウィルスを不活化する方法を検討した。
即ち、本発明の目的はε〜ルアミノカプロンまたはその
塩を安定化剤とするプラスミノーゲン含有水溶液の加熱
処理によるウィルスの不活化において、より効果的にプ
ラスミノーゲンを安定化しうるウィルス不活化方法を提
供することである。
塩を安定化剤とするプラスミノーゲン含有水溶液の加熱
処理によるウィルスの不活化において、より効果的にプ
ラスミノーゲンを安定化しうるウィルス不活化方法を提
供することである。
かかる目的を達成するために本発明者らは種々検討を重
ねた結果、プラスミノーゲン含有水溶液を、ε−アミノ
カプロン酸またはその塩の存在下、ｐＨ４〜６、好まし
くはｐＨ４，５〜５，５、より好ましくはｐＨ５の条件
下で加熱することにより加熱処理の苛酷な条件下でもプ
ラスミノ−ゲンが安定化されることを見出し、さらに研
究を重ねた結果、本発明を完成した。
ねた結果、プラスミノーゲン含有水溶液を、ε−アミノ
カプロン酸またはその塩の存在下、ｐＨ４〜６、好まし
くはｐＨ４，５〜５，５、より好ましくはｐＨ５の条件
下で加熱することにより加熱処理の苛酷な条件下でもプ
ラスミノ−ゲンが安定化されることを見出し、さらに研
究を重ねた結果、本発明を完成した。
本発明は、ε−アミノカプロン酸またはその塩の存在下
、プラスミノーゲン水溶液中のウィルスを加熱処理によ
り不活化する方法において、水溶液のｐＨを４〜６にす
ることを特徴とするウィルスを加熱処理により不活化す
る方法に関する。
、プラスミノーゲン水溶液中のウィルスを加熱処理によ
り不活化する方法において、水溶液のｐＨを４〜６にす
ることを特徴とするウィルスを加熱処理により不活化す
る方法に関する。
本発明の方法が適用できるプラスミノーゲンを含有する
水溶液は、特に限定されるものではないが、ヒト血漿由
来プラスミノーゲンや、遺伝子組み換えにより得られた
プラスミノーゲンが挙げられる。ヒト血漿由来プラスミ
ノーゲンとしては、たとえば、ヒトの血漿中のフィブリ
ノーゲン、Ｔ−グロブリン、アルブミンなどの重要な生
物学的薬剤の製造に一般に用いられる血漿蛋白分画法に
おける各種画分のプラスミノーゲンを含有する水溶液な
どに本発明の方法が通用できる。
水溶液は、特に限定されるものではないが、ヒト血漿由
来プラスミノーゲンや、遺伝子組み換えにより得られた
プラスミノーゲンが挙げられる。ヒト血漿由来プラスミ
ノーゲンとしては、たとえば、ヒトの血漿中のフィブリ
ノーゲン、Ｔ−グロブリン、アルブミンなどの重要な生
物学的薬剤の製造に一般に用いられる血漿蛋白分画法に
おける各種画分のプラスミノーゲンを含有する水溶液な
どに本発明の方法が通用できる。
また、この水溶液中のプラスミノーゲン精製度にも、特
に限定はなく、たとえば、固定化リジンによるアフィニ
ティークロマトグラフィー処理によって高度精製したも
のでもよく、またコーンの低温アルコール分画法の分画
■＋■あるいは■のように粗精製のものでもよい、従っ
て、本発明の加熱処理はプラスミノーゲンの分離、精製
のいずれの段階に適用してもよい、参考にこれらの精製
段階におけるプラスミノーゲン濃度の例を挙げれば３０
ＣＵ／ｍｌ〜３００ＣＵ／ｍｌである。
に限定はなく、たとえば、固定化リジンによるアフィニ
ティークロマトグラフィー処理によって高度精製したも
のでもよく、またコーンの低温アルコール分画法の分画
■＋■あるいは■のように粗精製のものでもよい、従っ
て、本発明の加熱処理はプラスミノーゲンの分離、精製
のいずれの段階に適用してもよい、参考にこれらの精製
段階におけるプラスミノーゲン濃度の例を挙げれば３０
ＣＵ／ｍｌ〜３００ＣＵ／ｍｌである。
本発明で使用されるε−アミノカプロン酸の塩は、生理
的に許容されるものであれば、いずれでもよく、たとえ
ばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩
など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、
マグネシウム塩など）などが挙げられる。
的に許容されるものであれば、いずれでもよく、たとえ
ばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩
など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、
マグネシウム塩など）などが挙げられる。
また、ε−アミノカプロン酸またはその塩の最終濃度が
プラスミノーゲン含有水溶液に対して、０．００２〜２
Ｍ好ましくは０．０１〜１． ＯＭになるように添加さ
れることが好適である。
プラスミノーゲン含有水溶液に対して、０．００２〜２
Ｍ好ましくは０．０１〜１． ＯＭになるように添加さ
れることが好適である。
加熱処理は、プラスミノーゲンを不活化することなくプ
ラスミノーゲン中に夾雑するウィルス〔たとえば、肝炎
ウィルス、エイズウィルス、水庖性口内炎ウィルス（Ｖ
ｅｓｉｃｕｌａｒ Ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ
）、チクングニアウイルス（Ｃｈｔｋｕｎｇｕｎｙａ
ｖｉｒｕｓ）、種痘ウィルス（Ｖａｃｃｉｎｉａ） 、
エコーウィルス（Ｅｃｈ。
ラスミノーゲン中に夾雑するウィルス〔たとえば、肝炎
ウィルス、エイズウィルス、水庖性口内炎ウィルス（Ｖ
ｅｓｉｃｕｌａｒ Ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ
）、チクングニアウイルス（Ｃｈｔｋｕｎｇｕｎｙａ
ｖｉｒｕｓ）、種痘ウィルス（Ｖａｃｃｉｎｉａ） 、
エコーウィルス（Ｅｃｈ。
ｖｉｒｕｓ）、ムンプスウィルス（Ｈｕｍｐｓ ｖｉｒ
ｕｓ）、単純庖疹ウィルス（ｌｌｅｌｐｅｓ ５ｉｐｌ
ｅｘ ｖｉｒｕｓ）など〕、シンドビスウイルス（Ｓｉ
ｎｄｂｉｓ ｖｉｒｕｓ）を不活化させるに十分な温度
および時間行われる。通常は５０〜１００℃、好ましく
は６０〜７５℃において３〜３０時間、好ましくは１０
〜２０時間実施される。
ｕｓ）、単純庖疹ウィルス（ｌｌｅｌｐｅｓ ５ｉｐｌ
ｅｘ ｖｉｒｕｓ）など〕、シンドビスウイルス（Ｓｉ
ｎｄｂｉｓ ｖｉｒｕｓ）を不活化させるに十分な温度
および時間行われる。通常は５０〜１００℃、好ましく
は６０〜７５℃において３〜３０時間、好ましくは１０
〜２０時間実施される。
最適には６０℃程度、１０時間程度の処理である。
加熱処理時におけるプラスミノーゲン含有水溶液のｐＨ
は４〜６、好ましくは４．５〜５．５、特に好ましくは
５程度である。
は４〜６、好ましくは４．５〜５．５、特に好ましくは
５程度である。
ｔ−アミノカプロン酸またはその塩の存在下に、プラス
ミノーゲン含有水溶液の加熱処理によりウィルスを不活
化する方法において、水溶液のρ１１を４〜６にするこ
とは、加熱処理時におけるプラスミノーゲンの活性低下
および低分子化を防止する作用を有し、しかも加熱処理
によるウィルス不活化効果を妨げない点で、プラスミノ
ーゲン含有水溶液の加熱処理条件として極めて優れたも
のである。
ミノーゲン含有水溶液の加熱処理によりウィルスを不活
化する方法において、水溶液のρ１１を４〜６にするこ
とは、加熱処理時におけるプラスミノーゲンの活性低下
および低分子化を防止する作用を有し、しかも加熱処理
によるウィルス不活化効果を妨げない点で、プラスミノ
ーゲン含有水溶液の加熱処理条件として極めて優れたも
のである。
本発明の方法は、プラスミノーゲン含有水溶液中のウィ
ルス不活化のための加熱処理工程中におけるプラスミノ
ーゲンの安定化効果を高め、製造工程中におけるプラス
ミノーゲンの＋ｎ失を最大限に防御するものであり、プ
ラスミノーゲンの工業的製造にあたって極めて好ましい
ウィルスの不活化方法を提供するものである。
ルス不活化のための加熱処理工程中におけるプラスミノ
ーゲンの安定化効果を高め、製造工程中におけるプラス
ミノーゲンの＋ｎ失を最大限に防御するものであり、プ
ラスミノーゲンの工業的製造にあたって極めて好ましい
ウィルスの不活化方法を提供するものである。
以下、実施例をもって本発明をより具体的に説明する。
しかし本発明は、これら実施例に限定されるものではな
い。
い。
実施例１
コーンの冷エタノール分画法で得られた両分■＋■ペー
スト抽出残査を、ｌＯ単位／ ｍ ｌのアプロチニンと
０．１Ｍ塩化ナトリウムを含むトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
８，３）に懸濁し、少時撹拌した後５％硫酸アンモニウ
ムを添加・撹拌し遠心分離により上清を分離した。更に
、この上清に３０％硫酸アンモニウムを添加・撹拌し遠
心分離により沈澱を分離した。この沈澱を、０．９％塩
化ナトリウムを含む０．９％グリシン溶液（ｐＨ７，２
）に懸濁し、Ｄｅｕｔｓｃｈ＋Ｄ、 Ｇら（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、 １７０．１０９５ （１９７０） ）の方法に
準じリジン−セファロースカラムに注入し、プラスミノ
ーゲンを吸着させ、次いで不純蛋白質を１Ｍ塩化ナトリ
ウムを含む０．９％グリシン溶液（ｐＨ７，２）で洗浄
した後、０．２Ｍε−アミノカプロン酸と０．９％塩化
ナトリウムとを含む溶媒（ｐＨ７，０）を用いて吸着し
たプラスミノーゲンを溶出せしめた。このプラスミノー
ゲン水？容液中のプラスミノーゲン濃度は７６．２ Ｃ
Ｉ／ｍｌであった。
スト抽出残査を、ｌＯ単位／ ｍ ｌのアプロチニンと
０．１Ｍ塩化ナトリウムを含むトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
８，３）に懸濁し、少時撹拌した後５％硫酸アンモニウ
ムを添加・撹拌し遠心分離により上清を分離した。更に
、この上清に３０％硫酸アンモニウムを添加・撹拌し遠
心分離により沈澱を分離した。この沈澱を、０．９％塩
化ナトリウムを含む０．９％グリシン溶液（ｐＨ７，２
）に懸濁し、Ｄｅｕｔｓｃｈ＋Ｄ、 Ｇら（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、 １７０．１０９５ （１９７０） ）の方法に
準じリジン−セファロースカラムに注入し、プラスミノ
ーゲンを吸着させ、次いで不純蛋白質を１Ｍ塩化ナトリ
ウムを含む０．９％グリシン溶液（ｐＨ７，２）で洗浄
した後、０．２Ｍε−アミノカプロン酸と０．９％塩化
ナトリウムとを含む溶媒（ｐＨ７，０）を用いて吸着し
たプラスミノーゲンを溶出せしめた。このプラスミノー
ゲン水？容液中のプラスミノーゲン濃度は７６．２ Ｃ
Ｉ／ｍｌであった。
この精製プラスミノーゲン液をｐＨ４，０〜９．０の各
１１段階に調整し、それぞれ６０°ＣＩＯ時間加熱し残
存力価を求めた。
１１段階に調整し、それぞれ６０°ＣＩＯ時間加熱し残
存力価を求めた。
プラスミノーゲンの力価は、Ｋａｔｏら（Ｊ、Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ。
ｈｅｍ。
朋、 １８３． （１９８０） ）の方法に準じ、合成
基質法で求めた。非加熱のプラスミノーゲンの活性を１
００％として、各ｐＨにおける残存活性を百分率で示す
と図１の通りであった。
基質法で求めた。非加熱のプラスミノーゲンの活性を１
００％として、各ｐＨにおける残存活性を百分率で示す
と図１の通りであった。
図１に示した結果から明らかなように、ｐＨ４〜６での
６０°ＣＩＯ時間加熱では、力価にあまり変動は見られ
ず安定であった。
６０°ＣＩＯ時間加熱では、力価にあまり変動は見られ
ず安定であった。
実験例１
実施例１に示した方法で精製した精製プラスミノーゲン
液にウィルス懸濁液を加え、ρ１１５．０に調整後６０
°Ｃの温浴中に浸漬、加熱した。各ウィルスの感染性は
、ブランク フォーミング（ｐｌａｑｕｅｆｏｒｍｉｎ
ｇ）法または細胞変性効果観察法にて測定した。結果は
第１表に示す通りであり、０６２Ｍ ε−アミノカプロ
ン酸添加ρ■５．０．６０°Ｃ加熱によって各ウィルス
とも１時間後には感染性は消失した。尚、ε−アミノカ
プロン酸無添加プラスミノーゲン液としては、実施例１
に示した方法で精製した精製プラスミノーゲン液を０．
９％グリシン加０．９％塩化ナトリウム′ｅ、（ｐＨ７
，２）で透析することにより、ε−アミノカプロン酸を
除去した溶液を用いた。
液にウィルス懸濁液を加え、ρ１１５．０に調整後６０
°Ｃの温浴中に浸漬、加熱した。各ウィルスの感染性は
、ブランク フォーミング（ｐｌａｑｕｅｆｏｒｍｉｎ
ｇ）法または細胞変性効果観察法にて測定した。結果は
第１表に示す通りであり、０６２Ｍ ε−アミノカプロ
ン酸添加ρ■５．０．６０°Ｃ加熱によって各ウィルス
とも１時間後には感染性は消失した。尚、ε−アミノカ
プロン酸無添加プラスミノーゲン液としては、実施例１
に示した方法で精製した精製プラスミノーゲン液を０．
９％グリシン加０．９％塩化ナトリウム′ｅ、（ｐＨ７
，２）で透析することにより、ε−アミノカプロン酸を
除去した溶液を用いた。
図１は本発明の効果を示すグラフである。
Claims (1)
- ε−アミノカプロン酸またはその塩の存在下、プラスミ
ノーゲン含有水溶液中に夾雑する可能性あるウィルスを
加熱処理により不活化する方法において、当該水溶液の
ｐＨを４〜６にすることを特徴とするウィルスを加熱処
理により不活化する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63231034A JPH0278633A (ja) | 1988-09-15 | 1988-09-15 | ウイルス不活化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63231034A JPH0278633A (ja) | 1988-09-15 | 1988-09-15 | ウイルス不活化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0278633A true JPH0278633A (ja) | 1990-03-19 |
Family
ID=16917234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63231034A Pending JPH0278633A (ja) | 1988-09-15 | 1988-09-15 | ウイルス不活化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0278633A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994012208A1 (fr) * | 1992-12-01 | 1994-06-09 | The Green Cross Corporation | Procede pour produire une composition contenant du plasminogene |
| EP1232254A4 (en) * | 1999-11-13 | 2005-02-02 | Bayer Healthcare Llc | METHOD FOR PRODUCING A REVERSIBLE INACTIVE, ACIDIFIED PLASMINE COMPOSITION |
| US6964764B2 (en) | 1999-11-13 | 2005-11-15 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Method of thrombolysis by local delivery of reversibly inactivated acidified plasmin |
| US6969515B2 (en) | 1999-11-13 | 2005-11-29 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Method of thrombolysis by local delivery of reversibly inactivated acidified plasmin |
| US7544500B2 (en) | 1999-11-13 | 2009-06-09 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Process for the production of a reversibly inactive acidified plasmin composition |
-
1988
- 1988-09-15 JP JP63231034A patent/JPH0278633A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994012208A1 (fr) * | 1992-12-01 | 1994-06-09 | The Green Cross Corporation | Procede pour produire une composition contenant du plasminogene |
| EP1232254A4 (en) * | 1999-11-13 | 2005-02-02 | Bayer Healthcare Llc | METHOD FOR PRODUCING A REVERSIBLE INACTIVE, ACIDIFIED PLASMINE COMPOSITION |
| US6964764B2 (en) | 1999-11-13 | 2005-11-15 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Method of thrombolysis by local delivery of reversibly inactivated acidified plasmin |
| US6969515B2 (en) | 1999-11-13 | 2005-11-29 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Method of thrombolysis by local delivery of reversibly inactivated acidified plasmin |
| US7544500B2 (en) | 1999-11-13 | 2009-06-09 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Process for the production of a reversibly inactive acidified plasmin composition |
| US7871608B2 (en) | 1999-11-13 | 2011-01-18 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Reversibly inactivated acidified plasmin |
| US8268782B2 (en) | 1999-11-13 | 2012-09-18 | Grifols Therapeutics Inc. | Composition and method for preparing plasminogen |
| US9879246B2 (en) | 1999-11-13 | 2018-01-30 | Grifols Therapeutics Inc. | Reversibly inactivated acidified plasmin composition |
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