JP2605102B2 - ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化 - Google Patents
ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は生物学的および製薬的生成物を安定化して、
ウイルスおよび／またはバクテリアの汚染を不活性化す
るために設定された処理中に該生成物の活性を保護する
方法に関する。更に詳しくは、本発明のウイルムなどの
ような生物学的汚染、時にエプステン・バル・ウイルム
（EBV）およびシトメガロウイルス（CMV）、感染性肝炎
ウイルス〔たとえば肝炎Ｂウイルス（HBV）〕、非Ａ、
非Ｂ肝炎ウイルス（NANBV）、およびエイズを生ぜしめ
るヒト免疫不全ウイルス（HTLV III/LAV/HIV）による汚
染、を無くそうとする蛋白質物質の安定化に関する。
ウイルスおよび／またはバクテリアの汚染を不活性化す
るために設定された処理中に該生成物の活性を保護する
方法に関する。更に詳しくは、本発明のウイルムなどの
ような生物学的汚染、時にエプステン・バル・ウイルム
（EBV）およびシトメガロウイルス（CMV）、感染性肝炎
ウイルス〔たとえば肝炎Ｂウイルス（HBV）〕、非Ａ、
非Ｂ肝炎ウイルス（NANBV）、およびエイズを生ぜしめ
るヒト免疫不全ウイルス（HTLV III/LAV/HIV）による汚
染、を無くそうとする蛋白質物質の安定化に関する。
生物学的および製薬的生成物はそれらを治療用途に不
適切にし且つしばしば全く危険なものにするウイルスお
よびバクテリアによつて汚染されることがあり、あるい
は汚染され易い。このような汚染はこのような生成物の
使用者に大きな危険を与える伝染病原でありうる。
適切にし且つしばしば全く危険なものにするウイルスお
よびバクテリアによつて汚染されることがあり、あるい
は汚染され易い。このような汚染はこのような生成物の
使用者に大きな危険を与える伝染病原でありうる。
製造の初期または中間の段階において又は最終生成物
においてウイルスおよびバクテリアの汚染を不活性化す
ることは可能である。然し、この不活性化の操作は非常
に苛酷であり、通常は不安定な生物学的および製薬的生
成物の活性の実質的な損失をもたらす。それ故、汚染物
の不活性化の前に、生物学的および製薬的生成物を安定
化してその活性を保護することが必要である。
においてウイルスおよびバクテリアの汚染を不活性化す
ることは可能である。然し、この不活性化の操作は非常
に苛酷であり、通常は不安定な生物学的および製薬的生
成物の活性の実質的な損失をもたらす。それ故、汚染物
の不活性化の前に、生物学的および製薬的生成物を安定
化してその活性を保護することが必要である。
一般的な面において、本発明は熱的、化学的または照
射による不活性化技術を使用してウイルスおよびバクテ
リアの汚染を無くしながら液体または懸濁状態において
生物学的および製薬的生成物を安定化する方法に関す
る。
射による不活性化技術を使用してウイルスおよびバクテ
リアの汚染を無くしながら液体または懸濁状態において
生物学的および製薬的生成物を安定化する方法に関す
る。
特定の面において、本発明は製造または精製の過程の
あいだ液体状態で低温滅菌すべき生物学的および製薬的
生成物の製造に関する。
あいだ液体状態で低温滅菌すべき生物学的および製薬的
生成物の製造に関する。
液体低温滅菌はヒト血漿のような生物学的物質から誘
導される生成物を汚染する病倦怠微生物を不活性化する
ための１つの確立された方法である。特に本発明は蛋白
質の不活性化を防ぎ且つ生物学的および治療上の活性の
損失を最小にして低温滅菌を行ないうる安定化剤の使用
に関する。安定化は１種またはそれ以上の単糖類、二糖
類または三糖類あるいは糖アルコール類の適当量を１種
またはそれ以上の中性の塩類と組合せて低温滅菌前に添
加することによつて達成される。
導される生成物を汚染する病倦怠微生物を不活性化する
ための１つの確立された方法である。特に本発明は蛋白
質の不活性化を防ぎ且つ生物学的および治療上の活性の
損失を最小にして低温滅菌を行ないうる安定化剤の使用
に関する。安定化は１種またはそれ以上の単糖類、二糖
類または三糖類あるいは糖アルコール類の適当量を１種
またはそれ以上の中性の塩類と組合せて低温滅菌前に添
加することによつて達成される。
治療、予防または診断の用途に設計された生物学的資
源から誘導される試剤は健康管理に使用される生成物の
大きく且つ重要な部分を構成する。このような生成物と
その用途の例としても次のものがあげられる：因子VIII
は血友病の治療に使用される；免疫血清グロブリンは先
天性ガンマ・グロブリン不全、小児麻痺および肝炎Ａの
治療に使用される；抗トロンビンIIIは凝固抑制剤であ
る；プラスミノーゲン−ストレプトキナー錯体は血栓の
治療に使用される；血漿生長ホルモンは脳下垂体生長不
全を矯正する。
源から誘導される試剤は健康管理に使用される生成物の
大きく且つ重要な部分を構成する。このような生成物と
その用途の例としても次のものがあげられる：因子VIII
は血友病の治療に使用される；免疫血清グロブリンは先
天性ガンマ・グロブリン不全、小児麻痺および肝炎Ａの
治療に使用される；抗トロンビンIIIは凝固抑制剤であ
る；プラスミノーゲン−ストレプトキナー錯体は血栓の
治療に使用される；血漿生長ホルモンは脳下垂体生長不
全を矯正する。
生物学的資源から誘導される治療剤の使用に伴う重要
な関心事は疾患特にウイルス疾患の伝染である。有力な
ウィルス汚染として肝炎Ｂウイルス（HBV）、非Ａ、非
Ｂ肝炎ウイルス（NANBV）、およびエイズを生ぜしめるH
TLV III/LAV/HIVがあげられる。生物学的資源から生産
される生成物がウイルスに対して安全であることを確保
するために、ウイルスを不活性する種々の方法論が提案
された。これらは一般に次のように要約することができ
る：水溶液中での血液製品の加熱、所望ならば殺ウイル
ス物質を添加して行なう；安定化剤の存在下での水溶液
中での血液製品の加熱；有機溶媒による血液製品の処
理；固体状態での血液製品の照射；および乾燥状態での
血液製品の加熱。
な関心事は疾患特にウイルス疾患の伝染である。有力な
ウィルス汚染として肝炎Ｂウイルス（HBV）、非Ａ、非
Ｂ肝炎ウイルス（NANBV）、およびエイズを生ぜしめるH
TLV III/LAV/HIVがあげられる。生物学的資源から生産
される生成物がウイルスに対して安全であることを確保
するために、ウイルスを不活性する種々の方法論が提案
された。これらは一般に次のように要約することができ
る：水溶液中での血液製品の加熱、所望ならば殺ウイル
ス物質を添加して行なう；安定化剤の存在下での水溶液
中での血液製品の加熱；有機溶媒による血液製品の処
理；固体状態での血液製品の照射；および乾燥状態での
血液製品の加熱。
これらの方法のすべては、所望の生物学的活性を実質
的に保持しながら処方物の有力なウイルスおよびバクテ
リア感染を破壊することを意図している。
的に保持しながら処方物の有力なウイルスおよびバクテ
リア感染を破壊することを意図している。
本発明にとつて関連があると思われる従来技術の代表
的な方法は次のとおりである； 米国特許第4,456,590（ルーベンステイン）は凍結乾
燥形体で血漿部分を加熱処理して該血漿部分に存在する
ことのある肝炎ウイルスを不活性化する方法に関する。
的な方法は次のとおりである； 米国特許第4,456,590（ルーベンステイン）は凍結乾
燥形体で血漿部分を加熱処理して該血漿部分に存在する
ことのある肝炎ウイルスを不活性化する方法に関する。
米国特許4,314,997号（シヤンブロム）は血漿および
血漿誘導体を溶液または懸濁液中で非変性性両性親和性
物質すなわち表面活性剤で処理して内毒素を非可逆的破
壊および肝炎ウイルスの不活性化を生ぜしめる化学的不
活性化法に関する。
血漿誘導体を溶液または懸濁液中で非変性性両性親和性
物質すなわち表面活性剤で処理して内毒素を非可逆的破
壊および肝炎ウイルスの不活性化を生ぜしめる化学的不
活性化法に関する。
米国特許第4,440,679号（フエルナンデスら）は蛋白
質組成物を低温滅菌量のポリオールと混合した後に低温
滅菌することによつて治療的に活性な蛋白質を低温滅菌
する方法に関する。
質組成物を低温滅菌量のポリオールと混合した後に低温
滅菌することによつて治療的に活性な蛋白質を低温滅菌
する方法に関する。
米国特許第4,297,344号（シユウインら）はアミノ酸
と１種またはそれ以上の単糖類、オリゴ糖類または糖ア
ルコールの双方を溶液に加えることから成る水溶液中で
の凝固因子II、VIII、XIII、抗トロンビンIIIおよびプ
ラスミノーゲンの熱に対する安定化法に関する。
と１種またはそれ以上の単糖類、オリゴ糖類または糖ア
ルコールの双方を溶液に加えることから成る水溶液中で
の凝固因子II、VIII、XIII、抗トロンビンIIIおよびプ
ラスミノーゲンの熱に対する安定化法に関する。
米国特許第4,585,654号（ランダブルら）は血漿蛋白
質溶液をポリオール、表面界性剤およびキレート剤の存
在下で加熱することによつて該溶液中のウイルスを不活
性化する方法に関する。
質溶液をポリオール、表面界性剤およびキレート剤の存
在下で加熱することによつて該溶液中のウイルスを不活
性化する方法に関する。
若干の研究社によれば、ある種の生物学的蛋白質の湿
式加熱は乾式加熱よりも有効であると思われる。たとえ
ば、NANBV伝染からの安全のための湿式加熱と乾式加熱
の比較において、その結果は湿式加熱の方が高度の安全
性を与えることを示した（Kernoffら、The Lancet,1985
年９月28日、721頁）。臨床データは液相中で滅菌した
因子VIII濃縮物は６年以上の臨床経験においてHBV、NAN
BVまたはHTLV III/LAV/HIVを伝染しなかつたことを示し
ている（Intrnatinal Congress of the World Federati
on of Hemophelif,June 8−13（1986）;N.Heimburger:
“Pteparation of a F VIII concentrate free from pa
thogenic viruses"）。ウイルス不活性化における液体
低温滅菌の効力は血清アルブミンの歴史によつて恐らく
最も良く実証されているのに対して、血清肝炎の場合に
は35年以上の期間にわたつて加熱アルブミンの注射に対
して肝炎ウイルスが痕跡量になつたケースは存在しない
〔“Milestones in Blood Transfusion and Immunohaem
otology"、Vox Sang 46:338−340（1984）〕。
式加熱は乾式加熱よりも有効であると思われる。たとえ
ば、NANBV伝染からの安全のための湿式加熱と乾式加熱
の比較において、その結果は湿式加熱の方が高度の安全
性を与えることを示した（Kernoffら、The Lancet,1985
年９月28日、721頁）。臨床データは液相中で滅菌した
因子VIII濃縮物は６年以上の臨床経験においてHBV、NAN
BVまたはHTLV III/LAV/HIVを伝染しなかつたことを示し
ている（Intrnatinal Congress of the World Federati
on of Hemophelif,June 8−13（1986）;N.Heimburger:
“Pteparation of a F VIII concentrate free from pa
thogenic viruses"）。ウイルス不活性化における液体
低温滅菌の効力は血清アルブミンの歴史によつて恐らく
最も良く実証されているのに対して、血清肝炎の場合に
は35年以上の期間にわたつて加熱アルブミンの注射に対
して肝炎ウイルスが痕跡量になつたケースは存在しない
〔“Milestones in Blood Transfusion and Immunohaem
otology"、Vox Sang 46:338−340（1984）〕。
液体状態での低温滅菌によるウイルス不活性化の直接
の実験はシトメガロ・ウイルス、エスステイン−バル・
ウイルス、ヘルペス・シンプレツクス・ウイルス、ポリ
オウイルス、バシニア・ウイルス、肝炎Ｂウイルス、非
Ａ非Ｂ肝炎ウイルス、およびHTLV III/LAV/HIVがすべて
不活性化されること、および更に液体状態での滅菌中に
新抗原は生成しないことを示した〔“Pasturi zation a
s an Efficient Method to Inactivate Blood Borne Vi
ruses in Factor VIII Concentrrates"、J.Hilfenholse
and E.Weidman;Arzneim.−Forsh/Drug Res.36（Ｉ）N
r.4（1986）〕。
の実験はシトメガロ・ウイルス、エスステイン−バル・
ウイルス、ヘルペス・シンプレツクス・ウイルス、ポリ
オウイルス、バシニア・ウイルス、肝炎Ｂウイルス、非
Ａ非Ｂ肝炎ウイルス、およびHTLV III/LAV/HIVがすべて
不活性化されること、および更に液体状態での滅菌中に
新抗原は生成しないことを示した〔“Pasturi zation a
s an Efficient Method to Inactivate Blood Borne Vi
ruses in Factor VIII Concentrrates"、J.Hilfenholse
and E.Weidman;Arzneim.−Forsh/Drug Res.36（Ｉ）N
r.4（1986）〕。
液体低温滅菌がウイルス汚染を不活性化する立証され
た手段だとすると、熱的に敏感な生物学手活性分子を熱
的不完全化から安定にすることが必要となる。これらの
生成物の熱的不活性化は１種またはそれ以上の単糖類、
二糖類、または三糖類、あるいは糖アルコール類を１種
またはそれ以上の中性の塩類と組合せて使用することに
より達成される。
た手段だとすると、熱的に敏感な生物学手活性分子を熱
的不完全化から安定にすることが必要となる。これらの
生成物の熱的不活性化は１種またはそれ以上の単糖類、
二糖類、または三糖類、あるいは糖アルコール類を１種
またはそれ以上の中性の塩類と組合せて使用することに
より達成される。
この方法は前記の従来技術のうちの最もよく似た方法
と比べても著しく異なる。
と比べても著しく異なる。
（ａ）この方法は単糖類、オリゴ糖類または糖アルコー
ル類をある種のアミノ酸同族体と組合せて使用する方法
とはアミノ酸およびその同族体を天然の塩類て置換する
という点で異なる。この置換に伴つて明白な利点が存在
する。第１に、安定化量のアミノ酸を生物学的および製
剤的生成物に添加することは急激な且つ多くの場合著る
しいpHの変化により不活性化を生ぜしめる。この効果は
安定化用の塩類の使用により最小になるか又は無くな
る。第２に、多くのアミノ酸は水性溶媒中に僅かしか溶
解しないのに対して大部分の安定用層塩類は十分に可溶
であり、高濃度安定化剤の添加を可能にする。第３に、
アミノ酸を安定化剤として使用するときにはすべての残
存の安定化剤を最終生成物から除くことが必要である。
残存アミノ酸を含む製薬生成物を用いる集中的な治療は
重度の肝臓障害または腎臓障害をもつ患者の体内解毒系
に過度の負担を生ぜしめる。
ル類をある種のアミノ酸同族体と組合せて使用する方法
とはアミノ酸およびその同族体を天然の塩類て置換する
という点で異なる。この置換に伴つて明白な利点が存在
する。第１に、安定化量のアミノ酸を生物学的および製
剤的生成物に添加することは急激な且つ多くの場合著る
しいpHの変化により不活性化を生ぜしめる。この効果は
安定化用の塩類の使用により最小になるか又は無くな
る。第２に、多くのアミノ酸は水性溶媒中に僅かしか溶
解しないのに対して大部分の安定用層塩類は十分に可溶
であり、高濃度安定化剤の添加を可能にする。第３に、
アミノ酸を安定化剤として使用するときにはすべての残
存の安定化剤を最終生成物から除くことが必要である。
残存アミノ酸を含む製薬生成物を用いる集中的な治療は
重度の肝臓障害または腎臓障害をもつ患者の体内解毒系
に過度の負担を生ぜしめる。
（ｂ）この方法はまたポリオールを単一の安定化剤とし
て使用する方法とも異なる。グリシンなしでポリオール
のみを使用する低温滅菌はたとえば因子VIII活性の比較
的貧弱な回収をもたらす。比較節品の再生配合物がグリ
シンを含むときは、その低温滅菌条件は糖類をアミノ酸
と組合せて使用する場合と似ている。
て使用する方法とも異なる。グリシンなしでポリオール
のみを使用する低温滅菌はたとえば因子VIII活性の比較
的貧弱な回収をもたらす。比較節品の再生配合物がグリ
シンを含むときは、その低温滅菌条件は糖類をアミノ酸
と組合せて使用する場合と似ている。
本発明は生物学的または製薬的物質中の病原体を不活
性化する方法に関し、その方法は糖類または糖アルコー
ル類からえらばれた少なくとも１種の一次安定化剤と中
性の塩類からえらばれた少なくとも１種の二次安定化剤
を含む水溶液中で生物学的または製薬的物質を混合し；
上記の水溶液をpHを約5.0〜10.0に調節し；この水溶得
を病原体不活性化処理にかけ；そして任意に、一次安定
化剤および二次安定化剤をこの水溶液から除去する；諸
工程から成ること特徴とする。
性化する方法に関し、その方法は糖類または糖アルコー
ル類からえらばれた少なくとも１種の一次安定化剤と中
性の塩類からえらばれた少なくとも１種の二次安定化剤
を含む水溶液中で生物学的または製薬的物質を混合し；
上記の水溶液をpHを約5.0〜10.0に調節し；この水溶得
を病原体不活性化処理にかけ；そして任意に、一次安定
化剤および二次安定化剤をこの水溶液から除去する；諸
工程から成ること特徴とする。
更に具体的には、本発明は10％w/vから飽和までの濃
度をもつ単糖類、二糖類、または三糖類あるいは糖アル
コール類から成る群からえらばれた１種またはそれ以上
の一次安定化剤を含む水溶液中で生物学的または製薬的
生成物を混合し；中性塩類から成る群からえらばれた１
種またはそれ以上の二次安定化剤を0.01Mから飽和まで
の濃度で加えて混合物を作り;30〜100℃の温度に１分〜
72時間保持することによつて病原体を熱的に不活性化
し:pHを6.7〜7.7の範囲に調節し；そして熱的不活性化
の後に一次安定化剤および二次安定化剤を除去すること
から成る生物学的または製薬的物質中の病原体を不活性
化する方法を提供するものである。
度をもつ単糖類、二糖類、または三糖類あるいは糖アル
コール類から成る群からえらばれた１種またはそれ以上
の一次安定化剤を含む水溶液中で生物学的または製薬的
生成物を混合し；中性塩類から成る群からえらばれた１
種またはそれ以上の二次安定化剤を0.01Mから飽和まで
の濃度で加えて混合物を作り;30〜100℃の温度に１分〜
72時間保持することによつて病原体を熱的に不活性化
し:pHを6.7〜7.7の範囲に調節し；そして熱的不活性化
の後に一次安定化剤および二次安定化剤を除去すること
から成る生物学的または製薬的物質中の病原体を不活性
化する方法を提供するものである。
本発明によれば、生物学的および製薬的生成物が一次
安定化剤および二次安定化剤の存在下で低温滅菌され、
これら安定化剤の組合せ効果が加熱処理中生成物の活性
が保存されることを保証する。
安定化剤および二次安定化剤の存在下で低温滅菌され、
これら安定化剤の組合せ効果が加熱処理中生成物の活性
が保存されることを保証する。
熱処理は病原体特に感染性ウイルスを不活性にすると
同時に生成物の活性を保持するに十分な温度と時間で行
なわれる。このような熱処理は30〜100℃の温度で約１
分〜72時間、好ましくは55〜70℃の温度で約10〜20時
間、最も好ましくは60℃で10時間行なわれる。
同時に生成物の活性を保持するに十分な温度と時間で行
なわれる。このような熱処理は30〜100℃の温度で約１
分〜72時間、好ましくは55〜70℃の温度で約10〜20時
間、最も好ましくは60℃で10時間行なわれる。
生物学的／製薬的生成物から病原体を無くすために、
一次安定化剤および二次安定化剤を溶解もしくは懸濁さ
せる水性媒質が使用される。低温殺菌すべき生成物をこ
の水性媒質に接触させ、病原体を失活させるに十分な低
温滅菌条件にかける。生成物の処理は生産過程の任意の
段階、たとえば出発原料の段階、生産系列の若干後の工
程、あるいはある種の生成物については生産過程の完了
後、において行なうことができる。
一次安定化剤および二次安定化剤を溶解もしくは懸濁さ
せる水性媒質が使用される。低温殺菌すべき生成物をこ
の水性媒質に接触させ、病原体を失活させるに十分な低
温滅菌条件にかける。生成物の処理は生産過程の任意の
段階、たとえば出発原料の段階、生産系列の若干後の工
程、あるいはある種の生成物については生産過程の完了
後、において行なうことができる。
安定化剤の添加後に、必要があればpHを5.0〜10.0の
範囲好ましくは6.7〜7.7の範囲に調節する。水性媒質中
の生成物濃度は一般に約1mg/ml〜約500mg/ml、更に好ま
しくは約１〜100mg/mlの範囲にある。
範囲好ましくは6.7〜7.7の範囲に調節する。水性媒質中
の生成物濃度は一般に約1mg/ml〜約500mg/ml、更に好ま
しくは約１〜100mg/mlの範囲にある。
低温滅菌が完了した後、安定化剤を適当な手段によつ
て回収する。これらの手段として次のものがあげられ
る：透析〔Mcphie,p.（1971）,Method in Enzymol.22 p
p 23−32〕；完全過（diafiltration）〔Blatt,W.F.e
t.al.（1968）Anal.Biochem.26,p151）；カラムクロマ
トグラフ〔Porath,J.and Flodin,p.（1959）,Nature 18
3 pp 1657−1659）；沈澱〔Dixon,M.and Webb.E.C.（19
61）,Adv.in Protein Chum.16,pp.197−219,Academic P
ress,N.Y.;Honig,W and Kula,M.R.（1976）Anal.Bioche
m.72,pp.502−512〕；または安定化剤の除去を行ないう
る他の任意の方法。
て回収する。これらの手段として次のものがあげられ
る：透析〔Mcphie,p.（1971）,Method in Enzymol.22 p
p 23−32〕；完全過（diafiltration）〔Blatt,W.F.e
t.al.（1968）Anal.Biochem.26,p151）；カラムクロマ
トグラフ〔Porath,J.and Flodin,p.（1959）,Nature 18
3 pp 1657−1659）；沈澱〔Dixon,M.and Webb.E.C.（19
61）,Adv.in Protein Chum.16,pp.197−219,Academic P
ress,N.Y.;Honig,W and Kula,M.R.（1976）Anal.Bioche
m.72,pp.502−512〕；または安定化剤の除去を行ないう
る他の任意の方法。
生成物 本発明の方法は生物学的医薬もしくは治療の目的のた
めに並びに非治療の実験的目的のために人体または動物
に使用することを意図する非常に多数の種々の物質およ
び生成物に適用可能である。本発明の方法を使用して病
原体を無くすことのできる物質および生成物として次の
ものがあげられるが、これらに限定されない。
めに並びに非治療の実験的目的のために人体または動物
に使用することを意図する非常に多数の種々の物質およ
び生成物に適用可能である。本発明の方法を使用して病
原体を無くすことのできる物質および生成物として次の
ものがあげられるが、これらに限定されない。
抗血友病因子のような血液成分〔Smich,J.K.and Bidw
ell,E.（1979）Clinics in Hoematol.8,pp 184−20
5〕；プロトロンビン錯体すなわち因子II、VII、IXおよ
びＸ（Chandra,S.and Brummelhuis,H.G.J.（1981）Vox
Sang.41 pp 257−273〕；蛋白質Ｃ〔Senflo,J.（1976）
J.Biol.Chem.251 pp 355−363 and Bajaj,S.P.et al.
（1983）Prep.Biochem.13 pp.191〜214〕；蛋白質Ｓ〔S
iS cipio,R.G.,et.al.（1977）Biochemistry 16,pp.698
−706〕；抗トロンビンIII（Rosenberg,R.D.,and Damu
s,P.S.（1973）J.Biol.Chem.248 pp 6490−6505〕;C−
１エステラーゼ抑制剤〔Heimburger.N.（1974）Bayer S
ymhosium V“Ptoteinase Inhibitors"、pp.14−22,Spri
nger−Verlag〕；アルフア−１−抗トリプシン〔Heimbu
rger,N.仝上〕；フイブロネクチン〔Mosesson,M.N.and
Amrani,D.L.（1980）、Blood 55 pp 145−158〕；ガン
マ・グロブリン〔Oncley et al.（1949）J.Amer.Chem.S
oc.71,pp.541−550〕；ヒトまたは動物の起源から誘導
される生物学的または製薬的生成物たとえばインシユリ
ン、酵素、共酵素、抗体およびホルモン；ヒトまたは動
物の胎盤から誘導される生物学的または製薬的生成物た
とえば血液成分およびワクチン類；組換えDNA技術によ
つて誘導されバクテリア、菌類、または哺乳動物細胞系
の中で生産される生物学的または製薬的生成物〔Vane,
J.and Cuatrecatses,P.（1984）、Nature 312,pp.303−
355;およびManiftis T.et al.（1982）、Molecular Clo
ning:A Labotatory Manual.Cold Spring Harbor.N.
Y.〕。これらの生成物は種々の商業的資源から入手する
ことができ、あるいは周知の製造技術を使用して製造す
ることができる。たとえば血液成分および血液蛋白質は
ヒト血漿から周知技術による分別方たとえば米国特許第
2,390,074号およびJ.of tha American Chemical Scciet
y Vol.68,p459（1946）に記載のコーン（Cohn）のアル
コール分別技術によつて得られる。これらの方法ならび
にその他の技術は“The Plasma Proteins"第２版 Vol.
III,pp 548−550,Academic Press,New York,N.Y.（197
7）に要約されている。
ell,E.（1979）Clinics in Hoematol.8,pp 184−20
5〕；プロトロンビン錯体すなわち因子II、VII、IXおよ
びＸ（Chandra,S.and Brummelhuis,H.G.J.（1981）Vox
Sang.41 pp 257−273〕；蛋白質Ｃ〔Senflo,J.（1976）
J.Biol.Chem.251 pp 355−363 and Bajaj,S.P.et al.
（1983）Prep.Biochem.13 pp.191〜214〕；蛋白質Ｓ〔S
iS cipio,R.G.,et.al.（1977）Biochemistry 16,pp.698
−706〕；抗トロンビンIII（Rosenberg,R.D.,and Damu
s,P.S.（1973）J.Biol.Chem.248 pp 6490−6505〕;C−
１エステラーゼ抑制剤〔Heimburger.N.（1974）Bayer S
ymhosium V“Ptoteinase Inhibitors"、pp.14−22,Spri
nger−Verlag〕；アルフア−１−抗トリプシン〔Heimbu
rger,N.仝上〕；フイブロネクチン〔Mosesson,M.N.and
Amrani,D.L.（1980）、Blood 55 pp 145−158〕；ガン
マ・グロブリン〔Oncley et al.（1949）J.Amer.Chem.S
oc.71,pp.541−550〕；ヒトまたは動物の起源から誘導
される生物学的または製薬的生成物たとえばインシユリ
ン、酵素、共酵素、抗体およびホルモン；ヒトまたは動
物の胎盤から誘導される生物学的または製薬的生成物た
とえば血液成分およびワクチン類；組換えDNA技術によ
つて誘導されバクテリア、菌類、または哺乳動物細胞系
の中で生産される生物学的または製薬的生成物〔Vane,
J.and Cuatrecatses,P.（1984）、Nature 312,pp.303−
355;およびManiftis T.et al.（1982）、Molecular Clo
ning:A Labotatory Manual.Cold Spring Harbor.N.
Y.〕。これらの生成物は種々の商業的資源から入手する
ことができ、あるいは周知の製造技術を使用して製造す
ることができる。たとえば血液成分および血液蛋白質は
ヒト血漿から周知技術による分別方たとえば米国特許第
2,390,074号およびJ.of tha American Chemical Scciet
y Vol.68,p459（1946）に記載のコーン（Cohn）のアル
コール分別技術によつて得られる。これらの方法ならび
にその他の技術は“The Plasma Proteins"第２版 Vol.
III,pp 548−550,Academic Press,New York,N.Y.（197
7）に要約されている。
一次安定化剤 一次安定化剤として単糖類、二糖類または三糖類およ
び糖アルコール類、たとえばグルコース、サクロース、
キシロース、フラクトース、およびマニトール、グルコ
サミニトール、ソルビトール、ガラクトサミニトールな
どがあげられる。これらの安定化剤の１種またはそれ以
上が10％w/vから飽和までの範囲の濃度で本発明の方法
に使用される。
び糖アルコール類、たとえばグルコース、サクロース、
キシロース、フラクトース、およびマニトール、グルコ
サミニトール、ソルビトール、ガラクトサミニトールな
どがあげられる。これらの安定化剤の１種またはそれ以
上が10％w/vから飽和までの範囲の濃度で本発明の方法
に使用される。
好ましい一次安定化剤は約50〜70％w/vの濃度のサク
ロースである。
ロースである。
二次安定化剤 二次安定化剤はある種の中性塩類から成り、0.0.1Mか
ら飽和までの濃度で本発明の方法に使用される。本発明
の目的にとつて、好ましい安定化溶塩類は普通の有機お
よび無機の酸類の中性の塩と定義される。その例として
次のものがあげられるがこれらに限定はされない：酢酸
ナトリムウ、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナ
トリウムおよび硫酸アンモニウム、ならびに硫酸リチウ
ム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸バリウム、
酢酸リチウム、酢酸マグネシウム、および酢酸バリウ
ム。下記の刊行物参照。
ら飽和までの濃度で本発明の方法に使用される。本発明
の目的にとつて、好ましい安定化溶塩類は普通の有機お
よび無機の酸類の中性の塩と定義される。その例として
次のものがあげられるがこれらに限定はされない：酢酸
ナトリムウ、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナ
トリウムおよび硫酸アンモニウム、ならびに硫酸リチウ
ム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸バリウム、
酢酸リチウム、酢酸マグネシウム、および酢酸バリウ
ム。下記の刊行物参照。
1.Melecular Biology of Human Ptoteins,Vol.1,page3,
1966,Schutze,H.E.and Heremns,J.F. 2.Biological Chemistry,Vol.1,pages 275−277,1958.E
dsall,J.T.and Wyman,J. 3.Handbook of Chemistry and Physics,CRC Handbook,5
7th Edition,page 113,1976−1977. 4.Textbook of Biochemistry,3rd.Edition,page 96,196
3,West.E.S.and Todd,W.R. 使用すべき安定化用塩の濃度は２つのパラメータに依
存する。第１にそれは分子の溶解度に依存し、第２に蛋
白質の塩析が溶解中で起り始める濃度に依存する。
1966,Schutze,H.E.and Heremns,J.F. 2.Biological Chemistry,Vol.1,pages 275−277,1958.E
dsall,J.T.and Wyman,J. 3.Handbook of Chemistry and Physics,CRC Handbook,5
7th Edition,page 113,1976−1977. 4.Textbook of Biochemistry,3rd.Edition,page 96,196
3,West.E.S.and Todd,W.R. 使用すべき安定化用塩の濃度は２つのパラメータに依
存する。第１にそれは分子の溶解度に依存し、第２に蛋
白質の塩析が溶解中で起り始める濃度に依存する。
以下に実施例によつて本発明を更に具体的に説明す
る。然し本発明はこれらの実施例に限定されないことを
理解すべきである。
る。然し本発明はこれらの実施例に限定されないことを
理解すべきである。
実施例 1. 低フイブリノーゲンAHF濃縮物の低温滅菌（サクロース
＋酢酸ナトリウムによる安定化） フアクトレート−LF（米国イリノイ州カンカキーのア
ーマー・フアーマスシユーテイカル・カンパニーによつ
て生産されている低フイブリコーゲン因子VIII）の入つ
た３本のガラスびんのそれぞれを注射用に10mlの水中で
再構成した。１本のびんに1.0gサクロース/ml溶液プラ
ス0.5g酢酸ナトリウム/ml溶液を加えた。別の１本のび
んに1.0gサクロース/ml溶液を加えた。第３のびんには
安定化剤を加えなかつた。３種の溶液のpHを少量の0.5N
塩酸を使用して7.0に調節した。これらの溶液を60℃で1
0時間加熱した。低温滅菌の試料をそれぞれの溶液から
抜出して分析して親凝固剤活性（F.VIII:C）を一段階の
Activated Pratial Thrormboplastin Time（APTT法）に
よつて求めた。使用したAPTT法はHardisty,R.M and Mac
Pherson,J.C.（1962）,Thrombosis et Difthesis Diat
hesis Haemorrhagica 7,pp.215−219およびZacharki,L.
R.and Rosenstein,R.（1978）,Amer.J.Clin.Path,70,pp
280−286に記載されている方法と実質的に同じであ
る。これらの結果を第１表に要約する。
＋酢酸ナトリウムによる安定化） フアクトレート−LF（米国イリノイ州カンカキーのア
ーマー・フアーマスシユーテイカル・カンパニーによつ
て生産されている低フイブリコーゲン因子VIII）の入つ
た３本のガラスびんのそれぞれを注射用に10mlの水中で
再構成した。１本のびんに1.0gサクロース/ml溶液プラ
ス0.5g酢酸ナトリウム/ml溶液を加えた。別の１本のび
んに1.0gサクロース/ml溶液を加えた。第３のびんには
安定化剤を加えなかつた。３種の溶液のpHを少量の0.5N
塩酸を使用して7.0に調節した。これらの溶液を60℃で1
0時間加熱した。低温滅菌の試料をそれぞれの溶液から
抜出して分析して親凝固剤活性（F.VIII:C）を一段階の
Activated Pratial Thrormboplastin Time（APTT法）に
よつて求めた。使用したAPTT法はHardisty,R.M and Mac
Pherson,J.C.（1962）,Thrombosis et Difthesis Diat
hesis Haemorrhagica 7,pp.215−219およびZacharki,L.
R.and Rosenstein,R.（1978）,Amer.J.Clin.Path,70,pp
280−286に記載されている方法と実質的に同じであ
る。これらの結果を第１表に要約する。
実施例 2. 高度精製因子VIII:Cの低温滅菌 （サクロース＋酢酸ナトリウムによる安定化） モノクレート（米国イリノイ州カンカキーのアーマ・
フアーマシユーテイカル・カンパニーによつて生産され
ている因子VIII:C）を次のようにして低温滅菌した。光
Ｆ−VIII:R−セフアロース−Cl−2Bカラムからの限外
過溶離物の各10ml（約500単位）の３つの分別量を使用
した。第１のものに1.0gサクロース/ml溶液プラス0.5g
酢酸ナトリウム/ml溶液を混合した。第２のものに1.0g
サクロース/ml溶液を加えた。第３のものには安定化剤
を加えなかつた。これら３種の溶液のpHを少量の0.5N塩
酸を使用して7.0に調節した。これらの溶液を60℃で10
時間加熱した。低温滅菌の前後の試料を分析して親凝固
剤活性（F.VIII:C）を実施例１で述べた一段階APTT法に
よつて求めた。これらの結果を第２表に要約する。
フアーマシユーテイカル・カンパニーによつて生産され
ている因子VIII:C）を次のようにして低温滅菌した。光
Ｆ−VIII:R−セフアロース−Cl−2Bカラムからの限外
過溶離物の各10ml（約500単位）の３つの分別量を使用
した。第１のものに1.0gサクロース/ml溶液プラス0.5g
酢酸ナトリウム/ml溶液を混合した。第２のものに1.0g
サクロース/ml溶液を加えた。第３のものには安定化剤
を加えなかつた。これら３種の溶液のpHを少量の0.5N塩
酸を使用して7.0に調節した。これらの溶液を60℃で10
時間加熱した。低温滅菌の前後の試料を分析して親凝固
剤活性（F.VIII:C）を実施例１で述べた一段階APTT法に
よつて求めた。これらの結果を第２表に要約する。
実施例 3. 高度精製因子VIII:Cの低温滅菌（サクロース＋酢酸ナト
リウムによる安定化） モノクレート（米国イリノイ州カンカキーのアーマ・
フアーマシユーテイカル・カンパニーによつて生産され
ている因子VIII:C）を次のようにして低温滅菌した。光
Ｆ−VIII:R−セフアロース−Cl−2Bカラムからの限外
過溶離物の各10ml（約500単位）の２つの分別量を使用
した。第１のものに1.0gサクロース/ml溶液プラス0.28g
酢酸ナトリウム/ml溶液を混合した。第２のものに1.0g
サクロース/ml溶液を加えた。これら２種の溶液のpH少
量の0.5N塩酸を使用して7.0に調節した。これらの溶液
を60℃で10時間加熱した。低温滅菌の前後の試料を分析
して親凝固剤活性（F.VIII:C）を実施例１で述べた一段
階APTT法によつて求めた。これらの結果を第３表に要約
する。
リウムによる安定化） モノクレート（米国イリノイ州カンカキーのアーマ・
フアーマシユーテイカル・カンパニーによつて生産され
ている因子VIII:C）を次のようにして低温滅菌した。光
Ｆ−VIII:R−セフアロース−Cl−2Bカラムからの限外
過溶離物の各10ml（約500単位）の２つの分別量を使用
した。第１のものに1.0gサクロース/ml溶液プラス0.28g
酢酸ナトリウム/ml溶液を混合した。第２のものに1.0g
サクロース/ml溶液を加えた。これら２種の溶液のpH少
量の0.5N塩酸を使用して7.0に調節した。これらの溶液
を60℃で10時間加熱した。低温滅菌の前後の試料を分析
して親凝固剤活性（F.VIII:C）を実施例１で述べた一段
階APTT法によつて求めた。これらの結果を第３表に要約
する。
実施例 4. 低フイブリノーゲンAHF濃縮物の低温滅菌（サクロース
＋種々の中性塩による安定化） フアクトレート−LF（米国イリノイ州カンカキーのア
ーマ・フアーマシユーテイカル・カンパニーによつて生
産されている低フイブリノーゲン因子VIII）の入つた９
本ガラスびんのそれぞれを注射用に10mlの水中で再構成
した。再構成が完了した後に、それぞれのびんに1.0gサ
クロース/ml溶液を加えた。次いでフアクトレート−LF/
サクロース溶液のそれぞれに種々の安定化用塩を１〜2M
の濃度で加えた。次の塩類を使用した。酢酸カリウム
（2.0g）、酢酸アンモニウム（1.6g）、硫酸ナトリウム
（2.8g）、硫酸アンモニウム（2.6g）、塩化ナトリウム
（1.2g）、塩化アンモニウム（1.1g）、塩化マグネシウ
ム（0.95g）、塩化コリン（2.8g）および２塩基性リン
酸ナトリウム（1.4g）、リン酸ナトリウム含有溶液を除
いて、これらの溶液のpHを0.5Nの塩酸または0.5Nの水酸
化ナトリウムのいづれかを使用して7.0に調節した。リ
ン酸ナトリウム含有溶液のpHは調節せず、8.2であつ
た。これらの溶液を60℃で10時間加熱した。それぞれの
溶液からの低温滅菌前後の試料を分析して実施例１で述
べた一段階APTT法によつて親凝固剤活性（F.VIII:C）を
求めた。これらの結果を第４表に要約する。
＋種々の中性塩による安定化） フアクトレート−LF（米国イリノイ州カンカキーのア
ーマ・フアーマシユーテイカル・カンパニーによつて生
産されている低フイブリノーゲン因子VIII）の入つた９
本ガラスびんのそれぞれを注射用に10mlの水中で再構成
した。再構成が完了した後に、それぞれのびんに1.0gサ
クロース/ml溶液を加えた。次いでフアクトレート−LF/
サクロース溶液のそれぞれに種々の安定化用塩を１〜2M
の濃度で加えた。次の塩類を使用した。酢酸カリウム
（2.0g）、酢酸アンモニウム（1.6g）、硫酸ナトリウム
（2.8g）、硫酸アンモニウム（2.6g）、塩化ナトリウム
（1.2g）、塩化アンモニウム（1.1g）、塩化マグネシウ
ム（0.95g）、塩化コリン（2.8g）および２塩基性リン
酸ナトリウム（1.4g）、リン酸ナトリウム含有溶液を除
いて、これらの溶液のpHを0.5Nの塩酸または0.5Nの水酸
化ナトリウムのいづれかを使用して7.0に調節した。リ
ン酸ナトリウム含有溶液のpHは調節せず、8.2であつ
た。これらの溶液を60℃で10時間加熱した。それぞれの
溶液からの低温滅菌前後の試料を分析して実施例１で述
べた一段階APTT法によつて親凝固剤活性（F.VIII:C）を
求めた。これらの結果を第４表に要約する。
実施例１〜４に記載の試験および第１表〜第４表に示
す結果から次の結論が容易に明らかである。
す結果から次の結論が容易に明らかである。
60℃で10時間の蛋白質物質の低温滅菌はその活性の完
全に近い破壊をもたらす。糖単独（サクロース）の使用
は活性の持続を改良するけれども、糖とある種の安定化
用塩との組合せを安定化剤として使用するときよりも有
効性はかなり小さい。糖とある種の安定化用塩との組合
せは安定化剤としての糖と他の安定用塩との組合せより
もすぐれている。
全に近い破壊をもたらす。糖単独（サクロース）の使用
は活性の持続を改良するけれども、糖とある種の安定化
用塩との組合せを安定化剤として使用するときよりも有
効性はかなり小さい。糖とある種の安定化用塩との組合
せは安定化剤としての糖と他の安定用塩との組合せより
もすぐれている。
その他の実施例 本発明の別の実施例によれば、生物学的または製薬的
生成物の安定化は低温滅菌以外の方法をバクテリアおよ
びウイルスの不活性化に使用するときにもえられる。こ
れらの方法として次のものをあげることができる。化学
的不活性化たとえば米国特許第4,632,980号に記載され
ているようなオゾンを病原体不活性化に使用する方法、
米国特許第4,640,834号に記載されているような有機化
合物を使用して不活性化を促進する方法：または高エネ
ルギー（UV,赤外およびガンマ線）照射たとえば米国特
許第2,897,123号に記載されているような方法。
生成物の安定化は低温滅菌以外の方法をバクテリアおよ
びウイルスの不活性化に使用するときにもえられる。こ
れらの方法として次のものをあげることができる。化学
的不活性化たとえば米国特許第4,632,980号に記載され
ているようなオゾンを病原体不活性化に使用する方法、
米国特許第4,640,834号に記載されているような有機化
合物を使用して不活性化を促進する方法：または高エネ
ルギー（UV,赤外およびガンマ線）照射たとえば米国特
許第2,897,123号に記載されているような方法。
本発明の精神と範囲から逸脱することなしに本発明の
種々の変形と変化がなしうることは明らかである。ここ
に述べた特定の実施例は本発明を具体的に説明するため
の例示にすぎず、本発明は特許請求の範囲によつてのみ
限定を受ける。
種々の変形と変化がなしうることは明らかである。ここ
に述べた特定の実施例は本発明を具体的に説明するため
の例示にすぎず、本発明は特許請求の範囲によつてのみ
限定を受ける。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 37/04 (72)発明者 マイケル イー リンダ アメリカ合衆国バージニア州 フアーフ アツクス ステーシヨン スイフト ク リーク コート 9718 (72)発明者 アーサー ビー シヨウ アメリカ合衆国バージニア州 アレキサ ンドリア ヘムロツク アベニユー 2718 (72)発明者 サドヒシユ チヤンドラ アメリカ合衆国イリノイ州 カンカキー サウス マツキンレイ アベニユー 884 (56)参考文献 特開 昭62−89628（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−81327（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−189228（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−139422（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−142593（ＪＰ，Ａ)
Claims (14)
- 【請求項１】因子VIIIを含有する生物学的または製薬的
物質中の病原体を不活性化する方法であって、 糖類または糖アルコール類からえらばれた少なくとも１
種の一次安定化剤と中性の塩類からえらばれた少なくと
も１種の二次安定剤とを含む水溶液中で該生物学的また
な製薬的物質を混合し、 この水溶液のpHを５〜10に調節し、 この水溶液を病原体不活性化処理に付し、そして 任意に、この水溶液から一次安定化剤および二次安定化
剤を除去する、 諸工程から成ることを特徴とする方法。 - 【請求項２】病原体不活性化処理が上記の水溶液を30〜
100℃の温度で１分〜72時間付すことからなる請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】病原体不活性化処理が化学的不活性化また
は照射からなる請求項１記載の方法。 - 【請求項４】水溶液のpHを6.7〜7.7に調節し、そして該
水溶液をそれに含まれる病原体を失活させるに十分な低
温滅菌条件に付す請求項１記載の方法。 - 【請求項５】低温滅菌を55℃〜70℃の温度で10〜20時間
行う請求項４記載の方法。 - 【請求項６】一次安定化剤が単糖類、二糖類または三糖
類である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】糖類がグルコース、サクロコース、キシロ
ース、フラクトース、またはマニトールであり、糖アル
コール類がガラクチトール、グルコサミトール、ソルビ
トールまたはガラクトサミニトールである請求項６記載
の方法。 - 【請求項８】一次安定化剤が10％w/vから飽和までの濃
度で存在する請求項１〜７のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項９】一次安定化剤が50％w/v〜70％w/vの濃度サ
クロースである請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】二次安定化剤が酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸リチ
ウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸バリウ
ム、酢酸リチウム、酢酸マグネシウムまたは酢酸バリウ
ムである請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１１】二次安定化剤が0.5M〜2.5Mの濃度の酢酸
ナトリウムである請求項10記載の方法。 - 【請求項１２】一次安定化剤および二次安定化剤の除去
を完全濾過、透析、カラムクロマトグラフまたは沈澱に
よって行う請求項１〜11のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１３】生物学的又は製薬的物質が因子VIII蛋白
質である請求項１〜12のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１４】生物学的又は製薬的物質が因子VIII複合
体である請求項１〜13のいずれか１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US5292687A | 1987-05-22 | 1987-05-22 | |
| US52926 | 1987-05-22 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8219689A Division JP2879427B2 (ja) | 1987-05-22 | 1996-08-21 | ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS649937A JPS649937A (en) | 1989-01-13 |
| JP2605102B2 true JP2605102B2 (ja) | 1997-04-30 |
Family
ID=21980809
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63124058A Expired - Lifetime JP2605102B2 (ja) | 1987-05-22 | 1988-05-23 | ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化 |
| JP8219689A Expired - Lifetime JP2879427B2 (ja) | 1987-05-22 | 1996-08-21 | ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8219689A Expired - Lifetime JP2879427B2 (ja) | 1987-05-22 | 1996-08-21 | ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化 |
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|---|---|
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| JP (2) | JP2605102B2 (ja) |
| AT (1) | ATE103185T1 (ja) |
| AU (1) | AU606159B2 (ja) |
| CA (1) | CA1337688C (ja) |
| DE (1) | DE3888571T2 (ja) |
| ES (1) | ES2061554T3 (ja) |
| FI (1) | FI95778C (ja) |
| IL (1) | IL86417A (ja) |
| NO (1) | NO176234C (ja) |
| NZ (1) | NZ224740A (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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