JP2879427B2 - ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化 - Google Patents
ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は生物学的および製薬
的生成物を安定化して、ウイルスおよび／またはバクテ
リアの汚染を不活性化するために設計された処理中に該
生成物の活性を保護する方法に関する。更に詳しくは、
本発明はウイルスなどのような生物学的汚染、特にエプ
ステン・バル・ウイルス（ＥＢＶ）およびシトメガロウ
イルス（ＣＭＶ）、感染性肝炎ウイルス〔たとえば肝炎
Ｂウイルス（ＨＢＶ）〕、非Ａ、非Ｂ肝炎ウイルス（Ｎ
ＡＮＢＶ）、およびエイズを生ぜしめるヒト免疫不全ウ
イルス（ＨＴＬＶIII ／ＬＡＶ／ＨＩＶ）による汚染、
を無くそうとする蛋白質物質の安定化に関する。
的生成物を安定化して、ウイルスおよび／またはバクテ
リアの汚染を不活性化するために設計された処理中に該
生成物の活性を保護する方法に関する。更に詳しくは、
本発明はウイルスなどのような生物学的汚染、特にエプ
ステン・バル・ウイルス（ＥＢＶ）およびシトメガロウ
イルス（ＣＭＶ）、感染性肝炎ウイルス〔たとえば肝炎
Ｂウイルス（ＨＢＶ）〕、非Ａ、非Ｂ肝炎ウイルス（Ｎ
ＡＮＢＶ）、およびエイズを生ぜしめるヒト免疫不全ウ
イルス（ＨＴＬＶIII ／ＬＡＶ／ＨＩＶ）による汚染、
を無くそうとする蛋白質物質の安定化に関する。
【０００２】
【従来の技術とその課題】生物学的および製薬的生成物
はそれらを治療用途に不適切にし且つしばしば全く危険
なものにするウイルスおよびバクテリアによって汚染さ
れることがあり、あるいは汚染され易い。このような汚
染はこのような生成物の使用者に大きな危険を与える伝
染病原でありうる。
はそれらを治療用途に不適切にし且つしばしば全く危険
なものにするウイルスおよびバクテリアによって汚染さ
れることがあり、あるいは汚染され易い。このような汚
染はこのような生成物の使用者に大きな危険を与える伝
染病原でありうる。
【０００３】製造の初期または中間の段階において又は
最終生成物においてウイルスおよびバクテリアの汚染を
不活性化することは可能である。然し、この不活性化の
操作は非常に苛酷であり、通常は不安定な生物学的およ
び製薬的生成物の活性の実質的な損失をもたらす。それ
故、汚染物の不活性化の前に、生物学的および製薬的生
成物を安定化してその活性を保護することが必要であ
る。
最終生成物においてウイルスおよびバクテリアの汚染を
不活性化することは可能である。然し、この不活性化の
操作は非常に苛酷であり、通常は不安定な生物学的およ
び製薬的生成物の活性の実質的な損失をもたらす。それ
故、汚染物の不活性化の前に、生物学的および製薬的生
成物を安定化してその活性を保護することが必要であ
る。
【０００４】一般的な面において、本発明は熱的、化学
的または照射による不活性化技術を使用してウイルスお
よびバクテリアの汚染を無くしながら液体または懸濁状
態において生物学的および製薬的生成物を安定化する方
法に関する。
的または照射による不活性化技術を使用してウイルスお
よびバクテリアの汚染を無くしながら液体または懸濁状
態において生物学的および製薬的生成物を安定化する方
法に関する。
【０００５】特定の面において、本発明は製造または精
製の過程のあいだ液体状態で低温滅菌すべき生物学的お
よび製薬的生成物の製造に関する。
製の過程のあいだ液体状態で低温滅菌すべき生物学的お
よび製薬的生成物の製造に関する。
【０００６】液体低温滅菌はヒト血漿のような生物学的
物質から誘導される生成物を汚染する病原体微生物を不
活性化するための１つの確立された方法である。特に本
発明は蛋白質の不活性化を防ぎ且つ生物学的および治療
上の活性の損失を最小にして低温滅菌を行いうる安定化
剤の使用に関する。
物質から誘導される生成物を汚染する病原体微生物を不
活性化するための１つの確立された方法である。特に本
発明は蛋白質の不活性化を防ぎ且つ生物学的および治療
上の活性の損失を最小にして低温滅菌を行いうる安定化
剤の使用に関する。
【０００７】安定化は１種またはそれ以上の単糖類、二
糖類または三糖類あるいは糖アルコール類の適当量を１
種またはそれ以上の中性の塩類と組合せて低温殺菌前に
添加することによって達成される。
糖類または三糖類あるいは糖アルコール類の適当量を１
種またはそれ以上の中性の塩類と組合せて低温殺菌前に
添加することによって達成される。
【０００８】治療、予防または診断の用途に設計された
生物学的資源から誘導される試剤は健康管理に使用され
る生成物の大きく且つ重要な部分を構成する。このよう
な生成物とその用途の例として次のものがあげられる：
因子VIIIは血友病の治療に使用される；免疫血清グロブ
リンは先天性ガンマ・グロブリン不全、小児麻痺および
肝炎Ａの治療に使用される；抗トロンビンIII は凝固抑
制剤である；プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ複
合体は血栓の治療に使用される；血漿生長ホルモンは脳
下垂体生長不全を矯正する。
生物学的資源から誘導される試剤は健康管理に使用され
る生成物の大きく且つ重要な部分を構成する。このよう
な生成物とその用途の例として次のものがあげられる：
因子VIIIは血友病の治療に使用される；免疫血清グロブ
リンは先天性ガンマ・グロブリン不全、小児麻痺および
肝炎Ａの治療に使用される；抗トロンビンIII は凝固抑
制剤である；プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ複
合体は血栓の治療に使用される；血漿生長ホルモンは脳
下垂体生長不全を矯正する。
【０００９】生物学的資源から誘導される治療剤の使用
に伴う重要な関心事は疾患特にウイルス疾患の伝染であ
る。有力なウイルス汚染として肝炎Ｂウイルス（ＨＢ
Ｖ）、非Ａ、非Ｂ肝炎ウイルス（ＮＡＮＢＶ）、および
エイズを生ぜしめるＨＴＬＶIII ／ＬＡＶ／ＨＩＶがあ
げられる。生物学的資源から生産される生成物がウイル
スに対して安全であることを確保するために、ウイルス
を不活性する種々の方法論が提案された。これらは一般
に次のように要約することができる：水溶液中での血液
製品の加熱、所望ならば殺ウイルス物質を添加して行
う；安定化剤の存在下での水溶液中での血液製品の加
熱；有機溶媒による血液製品の処理；固体状態での血液
製品の照射；および乾燥状態での血液製品の加熱。
に伴う重要な関心事は疾患特にウイルス疾患の伝染であ
る。有力なウイルス汚染として肝炎Ｂウイルス（ＨＢ
Ｖ）、非Ａ、非Ｂ肝炎ウイルス（ＮＡＮＢＶ）、および
エイズを生ぜしめるＨＴＬＶIII ／ＬＡＶ／ＨＩＶがあ
げられる。生物学的資源から生産される生成物がウイル
スに対して安全であることを確保するために、ウイルス
を不活性する種々の方法論が提案された。これらは一般
に次のように要約することができる：水溶液中での血液
製品の加熱、所望ならば殺ウイルス物質を添加して行
う；安定化剤の存在下での水溶液中での血液製品の加
熱；有機溶媒による血液製品の処理；固体状態での血液
製品の照射；および乾燥状態での血液製品の加熱。
【００１０】これらの方法のすべては、所望の生物学的
活性を実質的に保持しながら処方物の有力なウイルスお
よびバクテリア感染を破壊することを意図している。
活性を実質的に保持しながら処方物の有力なウイルスお
よびバクテリア感染を破壊することを意図している。
【００１１】本発明にとって関連があると思われる従来
技術の代表的な方法は次のとおりである；米国特許第
４，４５６，５９０（ルーベンステイン）は凍結乾燥形
体で血漿部分を加熱処理して該血漿部分に存在すること
のある肝炎ウイルスを不活性化する方法に関する。
技術の代表的な方法は次のとおりである；米国特許第
４，４５６，５９０（ルーベンステイン）は凍結乾燥形
体で血漿部分を加熱処理して該血漿部分に存在すること
のある肝炎ウイルスを不活性化する方法に関する。
【００１２】米国特許第４，３１４，９９７号（シャン
ブロム）は血漿および血漿誘導体を溶液または懸濁液中
で非変性性両性親和性物質すなわち表面活性剤で処理し
て内毒素の非可逆的破壊および肝炎ウイルスの不活性化
を生ぜしめる化学的不活性化方法に関する。
ブロム）は血漿および血漿誘導体を溶液または懸濁液中
で非変性性両性親和性物質すなわち表面活性剤で処理し
て内毒素の非可逆的破壊および肝炎ウイルスの不活性化
を生ぜしめる化学的不活性化方法に関する。
【００１３】米国特許第４，４４０，６７９号（フェル
ナンデスら）は蛋白質組成物を低温滅菌量のポリオール
と混合した後に低温滅菌することによって治療的に活性
な蛋白質を低温滅菌する方法に関する。
ナンデスら）は蛋白質組成物を低温滅菌量のポリオール
と混合した後に低温滅菌することによって治療的に活性
な蛋白質を低温滅菌する方法に関する。
【００１４】米国特許第４，２９７，３４４号（シュウ
インら）はアミノ酸と１種またはそれ以上の単糖類、オ
リゴ糖類または糖アルコールの双方を溶液に加えること
から成る水溶液中での凝固因子II、VIII、XIII、抗トロ
ンビンIII およびプラスミノーゲンの熱に対する安定化
法に関する。
インら）はアミノ酸と１種またはそれ以上の単糖類、オ
リゴ糖類または糖アルコールの双方を溶液に加えること
から成る水溶液中での凝固因子II、VIII、XIII、抗トロ
ンビンIII およびプラスミノーゲンの熱に対する安定化
法に関する。
【００１５】米国特許第４，５８５，６５４号（ランダ
ブルら）は血漿蛋白質溶液をポリオール、界面活性剤お
よびキレート剤の存在下で加熱することによって該溶液
中のウイルスを不活性化する方法に関する。
ブルら）は血漿蛋白質溶液をポリオール、界面活性剤お
よびキレート剤の存在下で加熱することによって該溶液
中のウイルスを不活性化する方法に関する。
【００１６】若干の研究者によれば、ある種の生物学的
蛋白質の湿式加熱は乾式加熱よりも有効であると思われ
る。たとえば、ＮＡＮＢＶ伝染からの安全のための湿式
加熱と乾式加熱の比較において、その結果は湿式加熱の
方が高度の安全性を与えることを示した（Ｋｅｒｎｏｆ
ｆら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９８５年９月２８日、
７２１頁）。臨床データは液相中で滅菌した因子VIII濃
縮物は６年以上の臨床経験においてＨＢＶ、ＮＡＮＢＶ
またはＨＴＬＶIII ／ＬＡＶ／ＨＩＶを伝染しなかった
ことを示している（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏ
ｎｇｒｅｓｓｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｆｅｄｅｒａ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｍｏｐｈｅｌｉａ，Ｊｕｎｅ ８
−１３（１９８６）；Ｎ．Ｈｅｉｍｂｕｒｇｅｒ：“Ｐ
ｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＦVIII ｃｏｎｃｅ
ｎｔｒａｔｅｆｒｅｅ ｆｒｏｍ ｐａｔｈｏｇｅｎｉ
ｃ ｖｉｒｕｓｅｓ”）。ウイルス不活性化における液
体低温滅菌の効力は血清アルブミンの歴史によって恐ら
く最も良く実証されているのに対して、血清肝炎の場合
には３５年以上の期間にわたって加熱アルブミンの注射
に対して肝炎ウイルスが痕跡量になったケースは存在し
ない〔“Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ ｉｎ Ｂｌｏｏｄ Ｔ
ｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｈａｅｍ
ｏｔｏｌｏｇｙ”、Ｖｏｘ Ｓａｎｇ ４６：３３８−
３４０（１９８４）。
蛋白質の湿式加熱は乾式加熱よりも有効であると思われ
る。たとえば、ＮＡＮＢＶ伝染からの安全のための湿式
加熱と乾式加熱の比較において、その結果は湿式加熱の
方が高度の安全性を与えることを示した（Ｋｅｒｎｏｆ
ｆら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９８５年９月２８日、
７２１頁）。臨床データは液相中で滅菌した因子VIII濃
縮物は６年以上の臨床経験においてＨＢＶ、ＮＡＮＢＶ
またはＨＴＬＶIII ／ＬＡＶ／ＨＩＶを伝染しなかった
ことを示している（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏ
ｎｇｒｅｓｓｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｆｅｄｅｒａ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｍｏｐｈｅｌｉａ，Ｊｕｎｅ ８
−１３（１９８６）；Ｎ．Ｈｅｉｍｂｕｒｇｅｒ：“Ｐ
ｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＦVIII ｃｏｎｃｅ
ｎｔｒａｔｅｆｒｅｅ ｆｒｏｍ ｐａｔｈｏｇｅｎｉ
ｃ ｖｉｒｕｓｅｓ”）。ウイルス不活性化における液
体低温滅菌の効力は血清アルブミンの歴史によって恐ら
く最も良く実証されているのに対して、血清肝炎の場合
には３５年以上の期間にわたって加熱アルブミンの注射
に対して肝炎ウイルスが痕跡量になったケースは存在し
ない〔“Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ ｉｎ Ｂｌｏｏｄ Ｔ
ｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｈａｅｍ
ｏｔｏｌｏｇｙ”、Ｖｏｘ Ｓａｎｇ ４６：３３８−
３４０（１９８４）。
【００１７】液体状態での低温滅菌によるウイルス不活
性化の直接の実験はシトメガロ・ウイルス、エスステイ
ン−バル・ウイルス、ヘルペス・シンプレックス・ウイ
ルス、ポリオウイルス、バクシニア・ウイルス、肝炎Ｂ
ウイルス、非Ａ非Ｂ肝炎ウイルス、およびＨＴＬＶIII
／ＬＡＶ／ＨＩＶがすべて不活性化されること、および
更に液体状態での滅菌中に新抗原は生成しないことを示
した〔“Ｐａｓｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓ ａｎ Ｅ
ｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ Ｉｎａｃｔｉ
ｖａｔｅ Ｂｌｏｏｄ Ｂｏｒｎｅ Ｖｉｒｕｓｅｓ
ｉｎ Ｆａｃｔｏｒ VIII Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ
ｓ”、Ｊ．Ｈｉｌｆｅｎｈｏｕｓｅ ａｎｄ Ｅ．Ｗｅ
ｉｄｍａｎ；Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｈ／Ｄｒｕｇ
Ｒｅｓ．３６（Ｉ）Ｎｒ．４（１９８６）〕。
性化の直接の実験はシトメガロ・ウイルス、エスステイ
ン−バル・ウイルス、ヘルペス・シンプレックス・ウイ
ルス、ポリオウイルス、バクシニア・ウイルス、肝炎Ｂ
ウイルス、非Ａ非Ｂ肝炎ウイルス、およびＨＴＬＶIII
／ＬＡＶ／ＨＩＶがすべて不活性化されること、および
更に液体状態での滅菌中に新抗原は生成しないことを示
した〔“Ｐａｓｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ ａｓ ａｎ Ｅ
ｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ Ｉｎａｃｔｉ
ｖａｔｅ Ｂｌｏｏｄ Ｂｏｒｎｅ Ｖｉｒｕｓｅｓ
ｉｎ Ｆａｃｔｏｒ VIII Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ
ｓ”、Ｊ．Ｈｉｌｆｅｎｈｏｕｓｅ ａｎｄ Ｅ．Ｗｅ
ｉｄｍａｎ；Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｈ／Ｄｒｕｇ
Ｒｅｓ．３６（Ｉ）Ｎｒ．４（１９８６）〕。
【００１８】液体低温滅菌がウイルス汚染を不活性化す
る立証された手段だとすると、熱的に敏感な生物学的活
性分子を熱的不活性化から安定にすることが必要とな
る。これらの生成物の熱的不活性化は１種またはそれ以
上の単糖類、二糖類、または三糖類、あるいは糖アルコ
ール類を１種またはそれ以上の中性の塩類と組合せて使
用することにより達成される。
る立証された手段だとすると、熱的に敏感な生物学的活
性分子を熱的不活性化から安定にすることが必要とな
る。これらの生成物の熱的不活性化は１種またはそれ以
上の単糖類、二糖類、または三糖類、あるいは糖アルコ
ール類を１種またはそれ以上の中性の塩類と組合せて使
用することにより達成される。
【００１９】この方法は前記の従来技術のうちの最もよ
く似た方法と比べても著しく異なる。 (a) この方法は単糖類、オリゴ糖類または糖アルコール
類をある種のアミノ酸同族体と組合せて使用する方法と
はアミノ酸およびその同族体を天然の塩類で置換すると
いう点で異なる。この置換に伴って明白な利点が存在す
る。第１に、安定化量のアミノ酸を生物学的および製剤
的生成物に添加することは急激な且つ多くの場合著しい
ｐＨ変化により不活性化を生ぜしめる。この効果は安定
化用の塩類の使用により最小になるか又は無くなる。第
２に、多くのアミノ酸は水性溶媒中に僅かしか溶解しな
いのに対して大部分の安定化用塩類は十分に可溶であ
り、高濃度安定化剤の添加を可能にする。第３に、アミ
ノ酸を安定化剤として使用するときにはすべての残存安
定化剤を最終生成物から除くことが必要である。残存ア
ミノ酸を含む製薬生成物を用いる集中的な治療は重度の
肝臓障害または腎臓障害をもつ患者の体内解毒素に過度
の負担を生ぜしめる。 (b) この方法はまたポリオールを単一の安定化剤として
使用する方法とも異なる。グリシンなしでポリオールの
みを使用する低温滅菌はたとえば因子VIII活性の比較的
貧弱な回収をもたらす。比較製品の最終配合物がグリシ
ンを含むときは、その低温滅菌条件は糖類をアミノ酸と
組合せて使用する場合と似ている。
く似た方法と比べても著しく異なる。 (a) この方法は単糖類、オリゴ糖類または糖アルコール
類をある種のアミノ酸同族体と組合せて使用する方法と
はアミノ酸およびその同族体を天然の塩類で置換すると
いう点で異なる。この置換に伴って明白な利点が存在す
る。第１に、安定化量のアミノ酸を生物学的および製剤
的生成物に添加することは急激な且つ多くの場合著しい
ｐＨ変化により不活性化を生ぜしめる。この効果は安定
化用の塩類の使用により最小になるか又は無くなる。第
２に、多くのアミノ酸は水性溶媒中に僅かしか溶解しな
いのに対して大部分の安定化用塩類は十分に可溶であ
り、高濃度安定化剤の添加を可能にする。第３に、アミ
ノ酸を安定化剤として使用するときにはすべての残存安
定化剤を最終生成物から除くことが必要である。残存ア
ミノ酸を含む製薬生成物を用いる集中的な治療は重度の
肝臓障害または腎臓障害をもつ患者の体内解毒素に過度
の負担を生ぜしめる。 (b) この方法はまたポリオールを単一の安定化剤として
使用する方法とも異なる。グリシンなしでポリオールの
みを使用する低温滅菌はたとえば因子VIII活性の比較的
貧弱な回収をもたらす。比較製品の最終配合物がグリシ
ンを含むときは、その低温滅菌条件は糖類をアミノ酸と
組合せて使用する場合と似ている。
【００２０】
【課題を解決するための手段】本発明は生物学的または
製薬的物質中のウイルス及び細菌を不活性化する方法に
関し、アンチトロンビンＩＩＩ、α１−アンチトリプシ
ン、ＩｇＧ及びプロトロンビンからなる群から選ばれる
１種を含有する生物学的または製薬的物質中のウイルス
及び細菌を不活性化する方法であって、糖類または糖ア
ルコール類から選ばれる少なくとも１種の一次安定化剤
と、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウ
ム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸リチウ
ム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸バリウム、
酢酸リチウム、酢酸マグネシウムおよび酢酸バリウムか
らなる群から選ばれる少なくとも１種の二次安定化剤と
を含む水溶液中で生物学的または製薬的物質を混合し；
この水溶液のｐＨを約５〜１０に調節し；この水溶液を
ウイルス及び細菌不活性化処理に付し；そして任意に、
この溶液から一次安定化剤および二次安定化剤を除去す
る；諸工程から成ることを特徴とする方法である。
製薬的物質中のウイルス及び細菌を不活性化する方法に
関し、アンチトロンビンＩＩＩ、α１−アンチトリプシ
ン、ＩｇＧ及びプロトロンビンからなる群から選ばれる
１種を含有する生物学的または製薬的物質中のウイルス
及び細菌を不活性化する方法であって、糖類または糖ア
ルコール類から選ばれる少なくとも１種の一次安定化剤
と、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウ
ム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸リチウ
ム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸バリウム、
酢酸リチウム、酢酸マグネシウムおよび酢酸バリウムか
らなる群から選ばれる少なくとも１種の二次安定化剤と
を含む水溶液中で生物学的または製薬的物質を混合し；
この水溶液のｐＨを約５〜１０に調節し；この水溶液を
ウイルス及び細菌不活性化処理に付し；そして任意に、
この溶液から一次安定化剤および二次安定化剤を除去す
る；諸工程から成ることを特徴とする方法である。
【００２１】更に具体的には、本発明は１０％ｗ／ｖか
ら飽和までの濃度をもつ単糖類、二糖類、または三糖類
あるいは糖アルコール類から成る群からえらばれた１種
またはそれ以上の一次安定化剤を含む水溶液中で生物学
的または製薬的生成物を混合し；中性塩類から成る群か
らえらばれた１種またはそれ以上の二次安定化剤を０．
０１Ｍから飽和までの濃度で加えて混合物を作り；３０
〜１００℃の温度に１分〜７２時間保持することによっ
て病原体を熱的に不活性化し；ｐＨを６．７〜７．７の
範囲に調節し；そして熱的不活性化の後に一次安定化剤
および二次安定化剤を除去することから成る生物学的ま
たは製薬的物質中の病原体を不活性化する方法を提供す
るものである。
ら飽和までの濃度をもつ単糖類、二糖類、または三糖類
あるいは糖アルコール類から成る群からえらばれた１種
またはそれ以上の一次安定化剤を含む水溶液中で生物学
的または製薬的生成物を混合し；中性塩類から成る群か
らえらばれた１種またはそれ以上の二次安定化剤を０．
０１Ｍから飽和までの濃度で加えて混合物を作り；３０
〜１００℃の温度に１分〜７２時間保持することによっ
て病原体を熱的に不活性化し；ｐＨを６．７〜７．７の
範囲に調節し；そして熱的不活性化の後に一次安定化剤
および二次安定化剤を除去することから成る生物学的ま
たは製薬的物質中の病原体を不活性化する方法を提供す
るものである。
【００２２】本発明によれば、生物学的および製薬的生
成物が一次安定化剤および二次安定化剤の存在下で低温
滅菌され、これら安定化剤の組合せ効果が加熱処理中生
成物の活性が保存されることを保証する。
成物が一次安定化剤および二次安定化剤の存在下で低温
滅菌され、これら安定化剤の組合せ効果が加熱処理中生
成物の活性が保存されることを保証する。
【００２３】熱処理は病原体特に感染性ウイルスを不活
性にすると同時に生成物の活性を保持するに十分な温度
と時間で行われる。このような熱処理は３０〜１００℃
の温度で約１分〜７２時間、好ましくは５５〜７０℃の
温度で約１０〜２０時間、最も好ましくは６０℃で１０
時間行われる。
性にすると同時に生成物の活性を保持するに十分な温度
と時間で行われる。このような熱処理は３０〜１００℃
の温度で約１分〜７２時間、好ましくは５５〜７０℃の
温度で約１０〜２０時間、最も好ましくは６０℃で１０
時間行われる。
【００２４】生物学的／製薬的生成物から病原体を無く
すために、一次安定化剤および二次安定化剤を溶解もし
くは懸濁させる水性媒質が使用される。低温殺菌すべき
生成物をこの水性媒質に接触させ、病原体を失活させる
に十分な低温滅菌条件にかける。生成物の処理は生産過
程の任意の段階、たとえば出発原料の段階、生産系列の
若干後の工程、あるいはある種の生成物については生産
過程の完了後、において行うことができる。
すために、一次安定化剤および二次安定化剤を溶解もし
くは懸濁させる水性媒質が使用される。低温殺菌すべき
生成物をこの水性媒質に接触させ、病原体を失活させる
に十分な低温滅菌条件にかける。生成物の処理は生産過
程の任意の段階、たとえば出発原料の段階、生産系列の
若干後の工程、あるいはある種の生成物については生産
過程の完了後、において行うことができる。
【００２５】安定化剤の添加後に、必要があればｐＨを
５．０〜１０．０の範囲、好ましくは６．７〜７．７の
範囲に調節する。水性媒質中の生成物濃度は一般に約１
ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは約１
〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲にある。
５．０〜１０．０の範囲、好ましくは６．７〜７．７の
範囲に調節する。水性媒質中の生成物濃度は一般に約１
ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは約１
〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲にある。
【００２６】低温滅菌が完了した後、安定化剤を適当な
手段によって回収する。これらの手段として次のものが
あげられる：透析〔Ｍｃｐｈｉｅ，ｐ．（１９７１），
Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２２ ｐｐ２３
−３２〕；完全濾過（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）
〔Ｂｌａｔｔ，Ｗ．Ｆ．ｅｔ．ａｌ．（１９６８）Ａｎ
ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６，ｐ１５１）；カラムクロ
マトグラフ（Ｐｏｒａｔｈ，Ｊ．ａｎｄ Ｆｌｏｄｉ
ｎ，ｐ．（１９５９），Ｎａｔｕｒｅ １８３ ｐｐ１
６５７〜１６５９）；沈澱〔Ｄｉｘｏｎ，Ｍ．ａｎｄ
Ｗｅｂｂ．Ｅ．Ｃ．（１９６１），Ａｄｖ．ｉｎ Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍ．１６，ｐｐ．１９７〜２１９，
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｈｏｎｉ
ｇ，Ｗ ａｎｄＫｕｌａ，Ｍ．Ｒ．（１９７６）Ａｎａ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２，ｐｐ．５０２−５１２〕；
または安定化剤の除去を行いうる他の任意の方法。
手段によって回収する。これらの手段として次のものが
あげられる：透析〔Ｍｃｐｈｉｅ，ｐ．（１９７１），
Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２２ ｐｐ２３
−３２〕；完全濾過（ｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）
〔Ｂｌａｔｔ，Ｗ．Ｆ．ｅｔ．ａｌ．（１９６８）Ａｎ
ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６，ｐ１５１）；カラムクロ
マトグラフ（Ｐｏｒａｔｈ，Ｊ．ａｎｄ Ｆｌｏｄｉ
ｎ，ｐ．（１９５９），Ｎａｔｕｒｅ １８３ ｐｐ１
６５７〜１６５９）；沈澱〔Ｄｉｘｏｎ，Ｍ．ａｎｄ
Ｗｅｂｂ．Ｅ．Ｃ．（１９６１），Ａｄｖ．ｉｎ Ｐｒ
ｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍ．１６，ｐｐ．１９７〜２１９，
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｈｏｎｉ
ｇ，Ｗ ａｎｄＫｕｌａ，Ｍ．Ｒ．（１９７６）Ａｎａ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２，ｐｐ．５０２−５１２〕；
または安定化剤の除去を行いうる他の任意の方法。
【００２７】生成物 本発明の方法は生物学的医療もしくは治療の目的のため
に並びに非治療の実験的目的のために人体または動物に
使用することを意図する非常に多数の種々の物質および
生成物に適用可能である。本発明の方法を使用して病原
体を無くすことのできる物質および生成物として次のも
のがあげられるが、これらに限定されない。抗血友病因
子のような血液成分〔Ｓｍｉｃｈ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ Ｂ
ｉｄｗｅｌｌ，Ｅ．（１９７９）Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ
Ｈｏｅｍａｔｏｌ．８，ｐｐ１８４−２０５〕；プロ
トロンビン複合体すなわち因子II、VII 、IXおよびＸ
（Ｃｈａｎｄｒａ，Ｓ．ａｎｄ Ｂｒｕｍｍｅｌｈｕｉ
ｓ，Ｈ．Ｇ．Ｊ．（１９８１）Ｖｏｘ Ｓａｎｇ．４１
ｐｐ２５７−２７３〕；蛋白質Ｃ〔Ｓｔｅｎｆｌｏ，
Ｊ．（１９７６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５１ ｐ
ｐ３５５−３６３ ａｎｄ Ｂａｊａｊ，Ｓ．Ｐ．ｅ
ｔ．ａｌ．（１９８３）Ｐｒｅｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１
３ ｐｐ．１９１〜２１４〕；蛋白質Ｓ〔ＳｉＳ ｃｉ
ｐｉｏ，Ｒ．Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．（１９７７）Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ １６，ｐｐ．６９８−７０６〕；抗
トロンビンIII （Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ｄ．，ａｎ
ｄ Ｄａｍｕｓ，Ｐ．Ｓ．（１９７３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２４８ ｐｐ ６４９０−６５０５〕；Ｃ−
１エステラーゼ抑制剤〔Ｈｅｉｍｂｕｒｇｅｒ．Ｎ．
（１９７４）Ｂａｙｅｒ ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＶ“Ｐｒ
ｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，ｐｐ．１
４−２２，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ〕；アルフ
ァ−１−抗トリプシン〔Ｈｅｉｍｂｕｒｇｅｒ，Ｎ．同
上〕；フイブロネクチン〔Ｍｏｓｅｓｓｏｎ，Ｍ．Ｎ．
ａｎｄ Ａｍｒａｎｉ，Ｄ．Ｌ．（１９８０）、Ｂｌｏ
ｏｄ ５６ ｐｐ１４５−１５８〕；ガンマ・グロブリ
ン〔Ｏｎｃｌｅｙｅｔ ａｌ．（１９４９）Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１，ｐｐ．５４１−５５
０〕；ヒトまたは動物の起源から誘導される生物学的ま
たは製薬的生成物たとえばインシュリン、酵素、補酵
素、抗体およびホルモン；ヒトまたは動物の胎盤から誘
導される生物学的または製薬的生成物たとえば血液成分
およびワクチン類；組換えＤＮＡ技術によって誘導され
バクテリア、菌類、または哺乳動物細胞系の中で生産さ
れる生物学的または製薬的生成物〔Ｖａｎｅ，Ｊ．ａｎ
ｄＣｕａｔｒｅｃａｓｅｓ，Ｐ．（１９８４）、Ｎａｔ
ｕｒｅ ３１２，ｐｐ．３０３−３５５；およびＭａｎ
ｉａｔｉｓ Ｔ．ｅｔ ａｌ．（１９８２）、Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ
ｏｒ．Ｎ．Ｙ．〕。これらの生成物は種々の商業的資源
から入手することができ、あるいは周知の製造技術を使
用して製造することができる。たとえば血液成分および
血液蛋白質はヒト血漿から周知技術による分別法たとえ
ば米国特許第２，３９０，０７４号およびＪ．ｏｆ ｔ
ｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅ
ｔｙ Ｖｏｌ．６８，ｐ４５９（１９４６）に記載のコ
ーン（Ｃｏｈｎ）のアルコール分別技術によって得られ
る。これらの方法ならびにその他の技術は“Ｔｈｅ Ｐ
ｌａｓｍａ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”第２版 Ｖｏｌ．III
，ｐｐ５４８−５５０，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７７）に要約さ
れている。
に並びに非治療の実験的目的のために人体または動物に
使用することを意図する非常に多数の種々の物質および
生成物に適用可能である。本発明の方法を使用して病原
体を無くすことのできる物質および生成物として次のも
のがあげられるが、これらに限定されない。抗血友病因
子のような血液成分〔Ｓｍｉｃｈ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄ Ｂ
ｉｄｗｅｌｌ，Ｅ．（１９７９）Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ
Ｈｏｅｍａｔｏｌ．８，ｐｐ１８４−２０５〕；プロ
トロンビン複合体すなわち因子II、VII 、IXおよびＸ
（Ｃｈａｎｄｒａ，Ｓ．ａｎｄ Ｂｒｕｍｍｅｌｈｕｉ
ｓ，Ｈ．Ｇ．Ｊ．（１９８１）Ｖｏｘ Ｓａｎｇ．４１
ｐｐ２５７−２７３〕；蛋白質Ｃ〔Ｓｔｅｎｆｌｏ，
Ｊ．（１９７６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５１ ｐ
ｐ３５５−３６３ ａｎｄ Ｂａｊａｊ，Ｓ．Ｐ．ｅ
ｔ．ａｌ．（１９８３）Ｐｒｅｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１
３ ｐｐ．１９１〜２１４〕；蛋白質Ｓ〔ＳｉＳ ｃｉ
ｐｉｏ，Ｒ．Ｇ．，ｅｔ．ａｌ．（１９７７）Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ １６，ｐｐ．６９８−７０６〕；抗
トロンビンIII （Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ｄ．，ａｎ
ｄ Ｄａｍｕｓ，Ｐ．Ｓ．（１９７３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２４８ ｐｐ ６４９０−６５０５〕；Ｃ−
１エステラーゼ抑制剤〔Ｈｅｉｍｂｕｒｇｅｒ．Ｎ．
（１９７４）Ｂａｙｅｒ ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＶ“Ｐｒ
ｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，ｐｐ．１
４−２２，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ〕；アルフ
ァ−１−抗トリプシン〔Ｈｅｉｍｂｕｒｇｅｒ，Ｎ．同
上〕；フイブロネクチン〔Ｍｏｓｅｓｓｏｎ，Ｍ．Ｎ．
ａｎｄ Ａｍｒａｎｉ，Ｄ．Ｌ．（１９８０）、Ｂｌｏ
ｏｄ ５６ ｐｐ１４５−１５８〕；ガンマ・グロブリ
ン〔Ｏｎｃｌｅｙｅｔ ａｌ．（１９４９）Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１，ｐｐ．５４１−５５
０〕；ヒトまたは動物の起源から誘導される生物学的ま
たは製薬的生成物たとえばインシュリン、酵素、補酵
素、抗体およびホルモン；ヒトまたは動物の胎盤から誘
導される生物学的または製薬的生成物たとえば血液成分
およびワクチン類；組換えＤＮＡ技術によって誘導され
バクテリア、菌類、または哺乳動物細胞系の中で生産さ
れる生物学的または製薬的生成物〔Ｖａｎｅ，Ｊ．ａｎ
ｄＣｕａｔｒｅｃａｓｅｓ，Ｐ．（１９８４）、Ｎａｔ
ｕｒｅ ３１２，ｐｐ．３０３−３５５；およびＭａｎ
ｉａｔｉｓ Ｔ．ｅｔ ａｌ．（１９８２）、Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ
ｏｒ．Ｎ．Ｙ．〕。これらの生成物は種々の商業的資源
から入手することができ、あるいは周知の製造技術を使
用して製造することができる。たとえば血液成分および
血液蛋白質はヒト血漿から周知技術による分別法たとえ
ば米国特許第２，３９０，０７４号およびＪ．ｏｆ ｔ
ｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅ
ｔｙ Ｖｏｌ．６８，ｐ４５９（１９４６）に記載のコ
ーン（Ｃｏｈｎ）のアルコール分別技術によって得られ
る。これらの方法ならびにその他の技術は“Ｔｈｅ Ｐ
ｌａｓｍａ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”第２版 Ｖｏｌ．III
，ｐｐ５４８−５５０，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７７）に要約さ
れている。
【００２８】一次安定化剤 一次安定化剤として単糖類、二糖類または三糖類および
糖アルコール類、たとえばグルコース、サクロース、キ
シロース、フラクトース、およびマニトール、グルコサ
ミニトール、ソルビトール、ガラクトサミニトールなど
があげられる。これらの安定化剤の１種またはそれ以上
が１０％ｗ／ｖから飽和までの範囲の濃度で本発明の方
法に使用される。
糖アルコール類、たとえばグルコース、サクロース、キ
シロース、フラクトース、およびマニトール、グルコサ
ミニトール、ソルビトール、ガラクトサミニトールなど
があげられる。これらの安定化剤の１種またはそれ以上
が１０％ｗ／ｖから飽和までの範囲の濃度で本発明の方
法に使用される。
【００２９】好ましい一次安定化剤は約５０〜７０％ｗ
／ｖの濃度のサクロースである。
／ｖの濃度のサクロースである。
【００３０】 二次安定化剤 二次安定化剤はある種の中性塩類から成り、０．０１Ｍ
から飽和までの濃度で本発明の方法に使用される。本発
明の目的にとって、好ましい安定化用塩類は普通の有機
および無機の酸類の中性の塩と定義され、次のものであ
る。酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウ
ム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸リチウ
ム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸バリウム、
酢酸リチウム、酢酸マグネシウムまたは酢酸バリウム。
下記の刊行物参照。
から飽和までの濃度で本発明の方法に使用される。本発
明の目的にとって、好ましい安定化用塩類は普通の有機
および無機の酸類の中性の塩と定義され、次のものであ
る。酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウ
ム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸リチウ
ム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸バリウム、
酢酸リチウム、酢酸マグネシウムまたは酢酸バリウム。
下記の刊行物参照。
【００３１】１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ
ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｖｏｌ．１，
ｐａｇｅ ３，１９６６，Ｓｃｈｕｔｚｅ，Ｈ．Ｅ．ａ
ｎｄ Ｈｅｒｅｍａｎｓ，Ｊ．Ｆ．
ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｖｏｌ．１，
ｐａｇｅ ３，１９６６，Ｓｃｈｕｔｚｅ，Ｈ．Ｅ．ａ
ｎｄ Ｈｅｒｅｍａｎｓ，Ｊ．Ｆ．
【００３２】２．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，ｐａｇｅｓ２７５−２７７，１９
５８．Ｅｄｓａｌｌ，Ｊ．Ｔ．ａｎｄ Ｗｙｍａｎ，
Ｊ．
ｔｒｙ，Ｖｏｌ．１，ｐａｇｅｓ２７５−２７７，１９
５８．Ｅｄｓａｌｌ，Ｊ．Ｔ．ａｎｄ Ｗｙｍａｎ，
Ｊ．
【００３３】３．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，ＣＲＣ Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋ，５７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ １１
３，１９７６−１９７７．
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，ＣＲＣ Ｈａｎｄ
ｂｏｏｋ，５７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ １１
３，１９７６−１９７７．
【００３４】４．Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ
９６，１９６３．Ｗｅｓｔ，Ｅ．Ｓ．ａｎｄ Ｔｏｄ
ｄ，Ｗ．Ｒ．
ｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ．Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ
９６，１９６３．Ｗｅｓｔ，Ｅ．Ｓ．ａｎｄ Ｔｏｄ
ｄ，Ｗ．Ｒ．
【００３５】使用すべき安定化用塩の濃度は２つのパラ
メータに依存する。第１にそれは分子の溶解度に依存
し、第２に蛋白質の塩析が溶液中で起こり始める濃度に
依存する。
メータに依存する。第１にそれは分子の溶解度に依存
し、第２に蛋白質の塩析が溶液中で起こり始める濃度に
依存する。
【００３６】
【実施例】以下の実施例によって本発明を更に具体的に
説明する。然し本発明はこれらの実施例に限定されない
ことを理解すべきである。
説明する。然し本発明はこれらの実施例に限定されない
ことを理解すべきである。
【００３７】実施例１．低フイブリノーゲンＡＨＦ濃縮物の低温滅菌 （サクロース＋酢酸ナトリウムによる安定化） ファクト
レート−ＬＦ（米国イリノイ州カンカキーのアーマー・
ファーマシューティカル・カンパニーによって生産され
ている低フイブリコーゲン因子VIII）の入った３本のガ
ラスびんのそれぞれを注射用に１０ｍｌの水中で再構成
した。１本のびんに１．０ｇサクロース／ｍｌ溶液プラ
ス０．５ｇ酢酸ナトリウム／ｍｌ溶液を加えた。別の１
本のびんに１．０ｇサクロース／ｍｌ溶液を加えた。第
３のびんには安定化剤を加えなかった。３種の溶液のｐ
Ｈを少量の０．５Ｎ塩酸を使用して７．０に調節した。
これらの溶液を６０℃で１０時間加熱した。低温滅菌の
前後の試料をそれぞれの溶液から抜出して分析して親凝
固剤活性（Ｆ．VIII：Ｃ）を一段階のＡｃｔｉｖａｔｅ
ｄ Ｐａｒｔｉａｌ Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ
Ｔｉｍｅ（ＡＰＴＴ法）によって求めた。使用したＡＰ
ＴＴ法はＨａｒｄｉｓｔｙ，Ｒ．Ｍ．ａｎｄ Ｍａｃ
Ｐｈｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．（１９６２），Ｔｈｒｏｍｂ
ｏｓｉｓ ｅｔ Ｄｉａｔｈｅｓｉｓ Ｈａｅｍｏｒｒ
ｈａｇｉｃａ ７，ｐｐ．２１５−２１９およびＺａｃ
ｈａｒｓｋｉ，Ｌ．Ｒ．ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｓｔｅｉ
ｎ，Ｒ．（１９７８），Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａ
ｔｈ，７０．ｐｐ２８０−２８６に記載されている方法
と実質的に同じである。これらの結果を第１表に要約す
る。
レート−ＬＦ（米国イリノイ州カンカキーのアーマー・
ファーマシューティカル・カンパニーによって生産され
ている低フイブリコーゲン因子VIII）の入った３本のガ
ラスびんのそれぞれを注射用に１０ｍｌの水中で再構成
した。１本のびんに１．０ｇサクロース／ｍｌ溶液プラ
ス０．５ｇ酢酸ナトリウム／ｍｌ溶液を加えた。別の１
本のびんに１．０ｇサクロース／ｍｌ溶液を加えた。第
３のびんには安定化剤を加えなかった。３種の溶液のｐ
Ｈを少量の０．５Ｎ塩酸を使用して７．０に調節した。
これらの溶液を６０℃で１０時間加熱した。低温滅菌の
前後の試料をそれぞれの溶液から抜出して分析して親凝
固剤活性（Ｆ．VIII：Ｃ）を一段階のＡｃｔｉｖａｔｅ
ｄ Ｐａｒｔｉａｌ Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ
Ｔｉｍｅ（ＡＰＴＴ法）によって求めた。使用したＡＰ
ＴＴ法はＨａｒｄｉｓｔｙ，Ｒ．Ｍ．ａｎｄ Ｍａｃ
Ｐｈｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．（１９６２），Ｔｈｒｏｍｂ
ｏｓｉｓ ｅｔ Ｄｉａｔｈｅｓｉｓ Ｈａｅｍｏｒｒ
ｈａｇｉｃａ ７，ｐｐ．２１５−２１９およびＺａｃ
ｈａｒｓｋｉ，Ｌ．Ｒ．ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｓｔｅｉ
ｎ，Ｒ．（１９７８），Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａ
ｔｈ，７０．ｐｐ２８０−２８６に記載されている方法
と実質的に同じである。これらの結果を第１表に要約す
る。
【００３８】
【表１】
【００３９】実施例２．高度精製因子VIII：Ｃの低温滅菌 （サクロース＋酢酸ナトリウムによる安定化） モノクレ
ート（米国イリノイ州カンカキーのアーマ・ファーマシ
ューティカル・カンパニーによって生産されている因子
VIII：Ｃ）を次のようにして低温滅菌した。抗Ｆ−VII
I：Ｒ−セファロース−Ｃｌ−２Ｂカラムからの限外濾
過溶離物の各１０ｍｌ（約５００単位）の３つの分別量
を使用した。第１のものに１．０ｇサクロース／ｍｌ溶
液プラス０．５ｇ酢酸ナトリウム／ｍｌ溶液を混合し
た。第２のものに１．０ｇサクロース／ｍｌ溶液を加え
た。第３のものには安定化剤を加えなかった。これら３
種の溶液のｐＨを少量の０．５Ｎ塩酸を使用して７．０
に調節した。これらの溶液を６０℃で１０時間加熱し
た。低温滅菌の前後の試料を分析して親凝固剤活性
（Ｆ．VIII：Ｃ）を実施例１で述べた一段階ＡＰＴＴ法
によって求めた。これらの結果を第２表に要約する。
ート（米国イリノイ州カンカキーのアーマ・ファーマシ
ューティカル・カンパニーによって生産されている因子
VIII：Ｃ）を次のようにして低温滅菌した。抗Ｆ−VII
I：Ｒ−セファロース−Ｃｌ−２Ｂカラムからの限外濾
過溶離物の各１０ｍｌ（約５００単位）の３つの分別量
を使用した。第１のものに１．０ｇサクロース／ｍｌ溶
液プラス０．５ｇ酢酸ナトリウム／ｍｌ溶液を混合し
た。第２のものに１．０ｇサクロース／ｍｌ溶液を加え
た。第３のものには安定化剤を加えなかった。これら３
種の溶液のｐＨを少量の０．５Ｎ塩酸を使用して７．０
に調節した。これらの溶液を６０℃で１０時間加熱し
た。低温滅菌の前後の試料を分析して親凝固剤活性
（Ｆ．VIII：Ｃ）を実施例１で述べた一段階ＡＰＴＴ法
によって求めた。これらの結果を第２表に要約する。
【００４０】
【表２】
【００４１】実施例３．高度精製因子VIII：Ｃの低温滅菌 （サクロース＋硫酸ナトリウムによる安定化） モノクレ
ート（米国イリノイ州カンカキーのアーマー・ファーマ
シューティカル・カンパニーによって生産されている因
子VIII：Ｃ）を次のようにして低温滅菌した。抗Ｆ−VI
II：Ｒ−セファロース−Ｃｌ−２Ｂカラムからの限外濾
過溶離物の各１０ｍｌ（約５００単位）の２つの分別量
を使用した。第１のものに１．０ｇサクロース／ｍｌ溶
液プラス０．２８ｇ硫酸ナトリウム／ｍｌ溶液を混合し
た。第２のものに１．０ｇサクロース／ｍｌ溶液を加え
た。これら２種の溶液のｐＨを少量の０．５Ｎ塩酸を使
用して７．０に調節した。これらの溶液を６０℃で１０
時間加熱した。低温滅菌の前後の試料を分析して親凝固
活性）Ｆ．VIII：Ｃ）を実施例１で述べた一段階ＡＰＴ
Ｔ法によって求めた。これらの結果を第３表に要約す
る。
ート（米国イリノイ州カンカキーのアーマー・ファーマ
シューティカル・カンパニーによって生産されている因
子VIII：Ｃ）を次のようにして低温滅菌した。抗Ｆ−VI
II：Ｒ−セファロース−Ｃｌ−２Ｂカラムからの限外濾
過溶離物の各１０ｍｌ（約５００単位）の２つの分別量
を使用した。第１のものに１．０ｇサクロース／ｍｌ溶
液プラス０．２８ｇ硫酸ナトリウム／ｍｌ溶液を混合し
た。第２のものに１．０ｇサクロース／ｍｌ溶液を加え
た。これら２種の溶液のｐＨを少量の０．５Ｎ塩酸を使
用して７．０に調節した。これらの溶液を６０℃で１０
時間加熱した。低温滅菌の前後の試料を分析して親凝固
活性）Ｆ．VIII：Ｃ）を実施例１で述べた一段階ＡＰＴ
Ｔ法によって求めた。これらの結果を第３表に要約す
る。
【００４２】
【表３】
【００４３】実施例４．低フイブリノーゲンＡＨＦ濃縮物の低温滅菌 （サクロース＋種々の中性塩による安定化） ファクトレ
ート−ＬＦ（米国イリノイ州カンカキーのアーマ・ファ
ーマシューティカル・カンパニーによって生産されてい
る低フイブリノーゲン因子VIII）の入った９本のガラス
びんのそれぞれを注射用に１０ｍｌの水中で再構成し
た。再構成が完了した後に、それぞれのびんに１．０ｇ
サクロース／ｍｌ溶液を加えた。次いでファクトレート
−ＬＦ／サクロース溶液のそれぞれに種々の安定化用塩
を１〜２Ｍの濃度で加えた。次の塩類を使用した。酢酸
カリウム（２．０ｇ）、酢酸アンモニウム（１．６
ｇ）、硫酸ナトリウム（２．８ｇ）、硫酸アンモニウム
（２．６ｇ）、塩化ナトリウム（１．２ｇ）、塩化アン
モニウム（１．１ｇ）、塩化マグネシウム（０．９５
ｇ）、塩化コリン（２．８ｇ）および２塩基性リン酸ナ
トリウム（１．４ｇ）、リン酸ナトリウム含有溶液を除
いて、これらの溶液のｐＨを０．５Ｎの塩酸または０．
５Ｎの水酸化ナトリウムのいずれかを使用して７．０に
調節した。リン酸ナトリウム含有溶液のｐＨは調節せ
ず、８．２であった。これらの溶液を６０℃で１０時間
加熱した。それぞれの溶液からの低温滅菌前後の試料を
分析して実施例１で述べた一段階ＡＰＴＴ法によって親
凝固剤活性（Ｆ．VIII：Ｃ）を求めた。これらの結果を
第４表に要約する。
ート−ＬＦ（米国イリノイ州カンカキーのアーマ・ファ
ーマシューティカル・カンパニーによって生産されてい
る低フイブリノーゲン因子VIII）の入った９本のガラス
びんのそれぞれを注射用に１０ｍｌの水中で再構成し
た。再構成が完了した後に、それぞれのびんに１．０ｇ
サクロース／ｍｌ溶液を加えた。次いでファクトレート
−ＬＦ／サクロース溶液のそれぞれに種々の安定化用塩
を１〜２Ｍの濃度で加えた。次の塩類を使用した。酢酸
カリウム（２．０ｇ）、酢酸アンモニウム（１．６
ｇ）、硫酸ナトリウム（２．８ｇ）、硫酸アンモニウム
（２．６ｇ）、塩化ナトリウム（１．２ｇ）、塩化アン
モニウム（１．１ｇ）、塩化マグネシウム（０．９５
ｇ）、塩化コリン（２．８ｇ）および２塩基性リン酸ナ
トリウム（１．４ｇ）、リン酸ナトリウム含有溶液を除
いて、これらの溶液のｐＨを０．５Ｎの塩酸または０．
５Ｎの水酸化ナトリウムのいずれかを使用して７．０に
調節した。リン酸ナトリウム含有溶液のｐＨは調節せ
ず、８．２であった。これらの溶液を６０℃で１０時間
加熱した。それぞれの溶液からの低温滅菌前後の試料を
分析して実施例１で述べた一段階ＡＰＴＴ法によって親
凝固剤活性（Ｆ．VIII：Ｃ）を求めた。これらの結果を
第４表に要約する。
【００４４】
【表４】
【００４５】実施例１〜４に記載の試験および第１表〜
第４表に示す結果から次の結論が容易に明らかである。
６０℃で１０時間の蛋白質物質の低温滅菌はその活性の
完全に近い破壊をもたらす。糖単独（サクロース）の使
用は活性の持続を改良するけれども、糖とある種の安定
化用塩との組合せを安定化剤として使用するときよりも
有効性はかなり小さい。糖とある種の安定化用塩との組
合せは安定化剤として糖と他の安定用塩との組合せより
もすぐれている。
第４表に示す結果から次の結論が容易に明らかである。
６０℃で１０時間の蛋白質物質の低温滅菌はその活性の
完全に近い破壊をもたらす。糖単独（サクロース）の使
用は活性の持続を改良するけれども、糖とある種の安定
化用塩との組合せを安定化剤として使用するときよりも
有効性はかなり小さい。糖とある種の安定化用塩との組
合せは安定化剤として糖と他の安定用塩との組合せより
もすぐれている。
【００４６】その他の実施例 本発明の別の実施例によれば、生物学的または製薬的生
成物の安定化は低温滅菌以外の方法をバクテリアおよび
ウイルスの不活性化に使用するときにもえられる。これ
らの方法として次のものをあげることができる。化学的
不活性化たとえば米国特許第４，６３２，９８０号に記
載されているようなオゾンを病原体不活性化に使用する
方法、米国特許第４，６４０，８３４号に記載されてい
るような有機化合物を使用して不活性化を促進する方
法；または高エネルギー（ＵＶ、赤外およびガンマ線）
照射たとえば米国特許第２，８９７，１２３号に記載さ
れているような方法。本発明の精神と範囲から逸脱する
ことなしに本発明の種々の変形と変化がなしうることは
明らかである。ここに述べた特定の実施例は本発明を具
体的に説明するための例示にすぎず、本発明は特許請求
の範囲によってのみ限定を受ける。
成物の安定化は低温滅菌以外の方法をバクテリアおよび
ウイルスの不活性化に使用するときにもえられる。これ
らの方法として次のものをあげることができる。化学的
不活性化たとえば米国特許第４，６３２，９８０号に記
載されているようなオゾンを病原体不活性化に使用する
方法、米国特許第４，６４０，８３４号に記載されてい
るような有機化合物を使用して不活性化を促進する方
法；または高エネルギー（ＵＶ、赤外およびガンマ線）
照射たとえば米国特許第２，８９７，１２３号に記載さ
れているような方法。本発明の精神と範囲から逸脱する
ことなしに本発明の種々の変形と変化がなしうることは
明らかである。ここに述べた特定の実施例は本発明を具
体的に説明するための例示にすぎず、本発明は特許請求
の範囲によってのみ限定を受ける。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 35/16 // Ａ６１Ｋ 35/16 37/64 (72)発明者 マーク エス クレカンプ アメリカ合衆国イリノイ州 バーボンネ イズ ヒリテイジ ドライブ 703 (72)発明者 マイケル イー リンダ アメリカ合衆国バージニア州 ファーフ ァックス ステーション スイフト ク リーク コート 9718 (72)発明者 アーサー ビー ショウ アメリカ合衆国バージニア州 アレキサ ンドリア ヘムロック アベニュー 2718 (72)発明者 サドヒシュ チャンドラ アメリカ合衆国イリノイ州 カンカキー サウス マッキンレイ アベニュー 884 (56)参考文献 特開 昭56−139422（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−78730（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−191622（ＪＰ，Ａ) 米国特許4470968（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 A61K 39/00 - 39/44 A61K 47/00 - 47/48
Claims (12)
- 【請求項１】 アンチトロンビンＩＩＩ、α１−アンチ
トリプシン、ＩｇＧ及びプロトロンビンからなる群から
選ばれる１種を含有する生物学的または製薬的物質中の
ウイルス及び細菌を不活性化する方法であって、糖類ま
たは糖アルコール類から選ばれる少なくとも１種の一次
安定化剤と、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アン
モニウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸リ
チウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸バリウ
ム、酢酸リチウム、酢酸マグネシウムおよび酢酸バリウ
ムからなる群から選ばれる少なくとも１種の二次安定化
剤とを含む水溶液中で該生物学的または製薬的物質を混
合し、 この水溶液のｐＨを５〜１０に調節し、 この水溶液をウイルス及び細菌不活性化処理に付し、そ
して任意に、この水溶液から一次安定化剤および二次安
定化剤を除去する、 諸工程から成ることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 ウイルス及び細菌不活性化処理が上記の
水溶液を３０〜１００℃の温度で１分〜７２時間付すこ
とからなる請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ウイルス及び細菌不活性化処理が化学的
不活性化または照射からなる請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 水溶液のｐＨを６．７〜７．７に調節
し、そして該水溶液をそれに含まれるウイルス及び細菌
を失活させるに十分な低温滅菌条件に付す請求項１記載
の方法。 - 【請求項５】 低温滅菌を５５℃〜７０℃の温度で１０
〜２０時間行う請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 一次安定化剤が単糖類、二糖類または三
糖類である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 糖類がグルコース、サクロース、キシロ
ース、フラクトース、またはマニトールであり、糖アル
コール類がガラクチトール、グルコサミニトール、ソル
ビトールまたはガラクトサミニトールである請求項６記
載の方法。 - 【請求項８】 一次安定化剤が１０％ｗ／ｖから飽和ま
での濃度で存在する請求項１〜７のいずれか１項に記載
の方法。 - 【請求項９】 一次安定化剤が５０％ｗ／ｖ〜７０％ｗ
／ｖの濃度のサクロースである請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 二次安定化剤が０．５Ｍ〜２．５Ｍの
濃度の酢酸ナトリウムである請求項１〜９のいずれか１
項に記載の方法。 - 【請求項１１】 一次安定化剤および二次安定化剤の除
去を完全濾過、透析、カラムクロマトグラフィーまたは
沈澱によって行う請求項１〜１０のいずれか１項に記載
の方法。 - 【請求項１２】 生物学的または製薬的物質がプロトロ
ンビンである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方
法。
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|---|---|---|---|
| US5292687A | 1987-05-22 | 1987-05-22 | |
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| JP63124058A Division JP2605102B2 (ja) | 1987-05-22 | 1988-05-23 | ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化 |
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|---|---|
| JPH09118634A JPH09118634A (ja) | 1997-05-06 |
| JP2879427B2 true JP2879427B2 (ja) | 1999-04-05 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (2) | JP2605102B2 (ja) |
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| AU (1) | AU606159B2 (ja) |
| CA (1) | CA1337688C (ja) |
| DE (1) | DE3888571T2 (ja) |
| ES (1) | ES2061554T3 (ja) |
| FI (1) | FI95778C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE3619565A1 (de) * | 1986-06-11 | 1987-12-17 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung einer pasteurisierten immunglobulinpraeparation |
| EP0440509A3 (en) * | 1990-02-02 | 1991-12-18 | Common Services Agency | Novel cell growth medium components and process for producing same |
| AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
| AT399818B (de) * | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
| JP3133338B2 (ja) * | 1992-12-16 | 2001-02-05 | イムノ・アクチエンゲゼルシャフト | ウイルス的に安全な生物学的組成物の調製方法 |
| DE4320294A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Immuno Ag | Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen |
| HRP940645A2 (en) * | 1993-10-06 | 1996-12-31 | Immuno Ag | Process for virus deactivation in the presence of polyalkylene glycol and the pharmaceutical preparation thus obtained |
| US5616693A (en) * | 1996-07-01 | 1997-04-01 | Alpha Therapeutic Corporation | Process for seperating alpha-1-proteinase inhibitor from COHN IV1 +1V4 paste |
| PT2130554E (pt) | 1999-02-22 | 2012-11-19 | Univ Connecticut | Formulações de factor viii isentas de albumina |
| CA2611200A1 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Novo Nordisk A/S | Stabilised il-21 compositions |
| DE102006008613A1 (de) * | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Dade Behring Marburg Gmbh | Stabilisierte Zubereitungen von Serin-Endopeptidasen, deren Herstellung und Verwendung |
| US20100168018A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-07-01 | Baxter International Inc. | Factor viii formulations |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4470968A (en) | 1983-01-13 | 1984-09-11 | Miles Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active blood coagulation factor concentrates |
Family Cites Families (14)
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|---|---|---|---|---|
| JPS53142593A (en) * | 1977-12-12 | 1978-12-12 | Green Cross Corp:The | Stabilization of urokinase by heating |
| DE3176491D1 (en) * | 1980-03-05 | 1987-11-26 | Miles Lab | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| JPS56135418A (en) * | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Green Cross Corp:The | Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human |
| DE3045153A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x |
| JPS5874617A (ja) * | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Green Cross Corp:The | 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法 |
| US4379085A (en) * | 1982-05-14 | 1983-04-05 | American National Red Cross | Heat stabilization of plasma proteins |
| JPS59134730A (ja) * | 1983-01-20 | 1984-08-02 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第８因子の加熱処理法 |
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| JPH0669961B2 (ja) * | 1984-09-25 | 1994-09-07 | 株式会社ミドリ十字 | 免疫グロブリンの加熱処理方法 |
| JPS61189228A (ja) * | 1985-02-19 | 1986-08-22 | Nippon Sekijiyuujishiya | 血液凝固第８因子製剤の製法 |
| JPH0825902B2 (ja) * | 1985-02-21 | 1996-03-13 | 株式会社ミドリ十字 | γ−グロブリンの加熱処理方法 |
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| JPS6289628A (ja) * | 1985-09-11 | 1987-04-24 | Green Cross Corp:The | 人フイブリノゲン製剤の加熱処理法 |
| JPS6281327A (ja) * | 1985-10-04 | 1987-04-14 | Green Cross Corp:The | 人トロンビン製剤の加熱処理方法 |
-
1988
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- 1988-05-20 DE DE3888571T patent/DE3888571T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 1988-05-20 CA CA000567339A patent/CA1337688C/en not_active Expired - Lifetime
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- 1988-05-20 FI FI882387A patent/FI95778C/fi not_active IP Right Cessation
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-
1996
- 1996-08-21 JP JP8219689A patent/JP2879427B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
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