NO176234B - Fremgangsmåte for inaktivering av patogener i et biologisk eller et farmasöytisk materiale - Google Patents
Fremgangsmåte for inaktivering av patogener i et biologisk eller et farmasöytisk materiale Download PDFInfo
- Publication number
- NO176234B NO176234B NO882242A NO882242A NO176234B NO 176234 B NO176234 B NO 176234B NO 882242 A NO882242 A NO 882242A NO 882242 A NO882242 A NO 882242A NO 176234 B NO176234 B NO 176234B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aqueous solution
- acetate
- stabilizer
- sulfate
- primary
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 244000052769 pathogen Species 0.000 title claims abstract description 17
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 title abstract description 10
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 claims description 25
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims description 21
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 17
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 17
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 16
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 9
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 9
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L barium acetate Chemical compound [Ba+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 claims description 3
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQORWEQXRQVPBZ-KCDKBNATSA-N (2r,3r,4r,5s)-5-aminohexane-1,2,3,4,6-pentol Chemical compound OC[C@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FQORWEQXRQVPBZ-KCDKBNATSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 claims description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 2
- -1 glucosaminitol Chemical compound 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 11
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 11
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 5
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 4
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 3
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005755 monoclate Drugs 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000537222 Betabaculovirus Species 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 241001146702 Candidatus Entotheonella factor Species 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940009550 c1 esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for inaktivering av patogener i et biologisk eller et farmasøytisk materiale for å beskytte deres aktivitet under behandling som er beregnet på å inaktivere virale og/eller bakterielle forurensninger. Mer spesielt gjelder oppfinnelsen stabilisering av proteinmaterialer som skal frigjøres for biologiske forurensninger som f.eks. virus og lignende, og spesielt Epstein-Barr-virus (EBV) og cytomegalovirus (CMV), smittsomme hepatittvirus som f.eks. hepatitt B-virus (HBV), ikke-A, ikke-B hepatittvirus (NANBV), og humant immunmangelvirus (HTLV III/LAV/HIV) som forårsaker AIDS.
Biologiske og farmasøytiske produkter kan være forurenset, eller er mistenkt for å være forurenset med virus og bakterier som gjør dem uegnet og ofte ganske farlige for terapeutisk anvendelse. Slike forurensninger kan være en kilde til smittsomme sykdommer, hvilket innebærer en stor risiko for brukere av slike produkter.
Det er mulig å inaktivere de virale og bakterielle forurensningene i de første eller midlere trinnene i fremstil-lingen av sluttproduktene. Inaktiveringsfremgangsmåtene er imidlertid meget kraftige og resulterer vanligvis i et betydelig tap av aktivitet av labile, biologiske og farmasøytiske forbindelser. Før inaktivering av forurensningene er det derfor nødvendig å stabilisere de biologiske og farmasøytiske forbindelsene for å beskytte deres aktivitet.
Generelt gjelder oppfinnelsen stabilisering av biologiske og farmasøytiske produkter i væske- eller suspen-sjonstilstand mens de frigjøres for virale og bakterielle forurensninger ved bruk av varme-, kjemisk eller bestrålings-inaktivering, slik som biologiske og farmasøytiske produkter som skal pasteuriseres i væsketilstand under fremstillings-eller renseprosessen.
Væskepasteurisering er en etablert metode for inaktivering av patogene mikroorganismer som forurenser produkter oppnådd fra biologiske materialer som f.eks. humant plasma. Foreliggende oppfinnelse gjelder spesielt anvendelse av stabilisatorer som hindrer inaktivering av proteiner og muliggjør pasteurisering med minimalt tap av biologisk og terapeutisk aktivitet. Stabilisering oppnås ved tilsetning av passende mengder av ett eller flere mono-, di- eller tri-saccharider eller sukkeralkoholer i kombinasjon med ett eller flere nøytrale salter før pasteurisering.
Midler oppnådd fra biologiske kilder beregnet på terapeutisk, profylaktisk eller diagnostisk bruk, utgjør et stort og viktig segment av produkter som anvendes i helsepleien. Eksempler på slike produkter og anvendelser derav omfatter følgende: Faktor VIII anvendes for å behandle hemofili, immunserumglobulin anvendes ved behandling av medfødt gammaglobulinmangel, poliomyelitt og hepatitt A og B, antithrombin III er en koagulasjons-inhibitor, plasminogen-streptokinasekompleks anvendes ved behandling av thromboembolisme, og plasmaveksthormon korrigerer pituitær vekstmangel.
En stor bekymring som er forbundet med bruken av terapeutiske midler oppnådd fra biologiske kilder, er overføringen av sykdom, spesielt virussykdom. Utbredte virusforurensninger omfatter hepatitt B-virus (HBV), ikke-A, ikke-B hepatittvirus (NANBV) og HTLV III/LAV/HIV, som forårsaker AIDS. For å sikre at produkter fremstilt fra biologiske kilder er virus-sikre, er det foreslått forskjellige metoder for virusinaktivering. Disse kan generelt oppsummeres som metoder for: oppvarming av blod-produkter i varidig løsning, om ønsket, med tilsetning av virusidale substanser, oppvarming av blodproduktene i vandig løsning i nærvær av stabiliseringsmidler, behandling av blodproduktene med organiske løsningsmidler, bestråling av blodproduktene i fast tilstand og oppvarming av blodproduktene i tørr tilstand.
Alle disse metodene har som mål å ødelegge preparatenes potensielle virale og bakterielle smitteevne, mens deres ønskede biologiske aktivitet i det vesentlige bibeholdes.
Representative metoder ifølge teknikkens stand som antas å være relevante for foreliggende oppfinnelse, er som følger: US patent 4.456.590 gjelder en fremgangsmåte for varmebehandling av plasmafraksjoner i lyofilisert form for det formål å inaktivere hepatittvirus som kan være til stede i fraksjonene.
US patent 4.314.997 beskriver en kjemisk inaktiveringsprosess ifølge hvilken plasma og p lasmaderivater i løsning eller suspensjon bringes i kontakt med en ikke-denaturerende amfifil, dvs. et overflateaktivt middel, for å forårsake irreversibel ødeleggelse av endotoksiner og inaktivering av hepatittvirus .
US patent 4.440.679 beskriver en fremgangsmåte hvor terapeutisk aktive proteiner pasteuriseres ved å blande proteinpreparatet med en pasteuriserings-stabiliserende mengde av en polyol før pasteurisering.
US patent 4.297.344 beskriver en fremgangsmåte for stabilisering mot varme av koagulasjonsfaktorer II, VIII, XIII, antithrombin III og plasminogen, i vandig løsning, som omfatter å tilsette til løsningen både en aminosyre og ett eller flere av et monosaccharid, et oligosaccharid eller en sukkeralkohol.
US patent 4.585.654 gjelder en fremgangsmåte for inaktivering av virus i plasmaproteinløsninger ved å oppvarme disse i nærvær av en polyol, et overflateaktivt middel og et chelateringsmiddel.
Ifølge noen forskere later det til at fuktig oppvarming av visse biologiske produkter er mer effektiv enn tørr oppvarming. I en sammenligning av fuktig oppvarming og tørr varmebehandling for sikkerhet fra NANBV-overføring antydet eksempelvis resultater at fuktig oppvarming ga en høyere grad av sikkerhet (Kernoff et al., The Lancet, 28. sept. 1985, s. 721). Kliniske data viser at faktor Vlll-konsentrat pasteurisert i en flytende fase, ikke overførte HBV, NANBV eller HTLV III/LAV/HIV i løpet av mer enn 6 års klinisk erfaring. Effektiviteten av væskepasteurisering i virusinaktivering vises kanskje best av historien til serumalbumin hvor ingen tilfeller av serumhepatitt er tilbakeført til overføring av oppvarmet albumin i løpet av en periode på 35 år. ("Milestones in Blood Transfusion and Immunohaemotology", Vox Sang 46: 338-340 (1984) ) .
Direkte demonstrasjon av virusinaktivering ved pasteurisering i flytende tilstand har vist at cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, herpes simplex-virus, poliovirus, vaccinia-virus, hepatitt B-virus, ikke-A, ikke-B hepatittvirus og HTLV-III/LAV/HIV alle inaktiveres, og at det dess-uten ikke dannes neoantigener under pasteurisering i flytende tilstand ("Pasteurization as an Efficient Method to Inactivate Blood Borne Viruses in Factor VIII Concentrates", J. Hilfenhous og E. Weidman; Arzneim.-Forsch/Drug Res. 36(1), nr. 4 (1986)).
Forutsatt at væskepasteurisasjon er en sikker måte
å inaktivere virusforurensninger på, blir det nødvendig å stabilisere varmefølsomme, bioaktive molekyler fra varmeinaktivering. Stabilisering mot varmeinaktivering av disse produktene oppnås ved bruken av ett eller flere mono-, di-eller tri-saccharider eller sukkeralkoholer i kombinasjon med ett eller flere nøytrale salter.
Denne fremgangsmåte skiller seg signifikant fra de nærmest lignende metoder ifølge teknikkens stand som er beskrevet ovenfor. Det vil si: (a) Den skiller seg fra den metode som anvender kombinasjonen av monosaccharider, oligosaccharider eller sukkeralkoholer med aminosyrer eller visse aminosyreanaloger ved erstatning av aminosyrene og deres analoger med et nøy-tralt salt. Det er tydelige fordeler forbundet med denne erstatning. For det første kan tilsetning av stabiliserende mengder av aminosyrer til et biologisk eller farmasøytisk produkt forårsake inaktivering på grunn av plutselige og ofte signifinakte pH-forandringer. Denne effekten minimeres eller elimineres ved bruken av stabiliserende salter. For det andre er mange aminosyrer lite løselige i vandige løs-ningsmidler, mens de fleste stabiliserende saltene er ganske løselige, hvilket muliggjør tilsetning av stabilisatorer i høyere konsentrasjon. Når det anvendes aminosyrer som stabilisatorer, er det for det tredje nødvendig å fjerne all rest av stabilisator fra sluttproduktet, da intensiv terapi med et farmasøytisk produkt som inneholder gjenværende aminosyrer, kunne overbelaste kroppens avgiftningssystem hos pasienter med alvorlig lever- eller nyreskade.
(b) Den skiller seg også fra den metode som krever bruk av en polyol som den eneste stabilisator. Pasteurisering ved bruk av bare en polyol i fravær av noe glycin resulterer i relativt dårlig gjenvinning av f.eks.
faktor Vlll-aktivitet. Det er også tydelig at sluttprepar-atene av referanseproduktene inneholder glycin, og derfor ligner pasteuriseringsbetingelsene de som anvender sukker i kombinasjon med en aminosyre.
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for inaktivering av patogener i et biologisk eller et farmasøytisk materiale omfattende trinnene: materialet blandes i en vandig løsning inneholdende minst én primær stabilisator utvalgt fra sukkere eller sukkeralkoholer og minst én sekundær stabilisator valgt fra nøytrale salter,
pH på den vandige løsning justeres til 5,0 til 10,0, den vandige løsning underkastes en patogen inaktiveringsprosess, og
den primære og sekundære stabilisator fjernes eventuelt fra den vandige løsning.
Mer spesielt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for inaktivering av patogener i et biologisk eller farmasøytisk materiale ved å blande materialet i vandig løsning med é"n eller flere primære stabilisatorer valgt fra gruppen bestående av mono-, di eller tri-saccharider eller sukkeralkoholer med en konsentrasjon på 10% vekt/volum til metning, tilsette én eller flere sekundære stabilisatorer valgt fra gruppen bestående av nøytrale salter i konsentrasjoner på 0,01M til metning for å oppnå en blanding, varme-inaktivere patogener ved å holde en temperatur på 30°C til 100°C i 1 minutt til 72 timer, justere pH til et område på
6,7 til 7,7 og fjerne de primære og sekundære stabilisatorene etter varmeinaktiveringen.
Ifølge foreliggende oppfinnelse pasteuriseres biologiske og farmasøytiske produkter i nærvær av primære og sekundære stabilisatorer hvis kombinerte effekt sikrer at produktenes aktivitet bibeholdes under oppvarmingsprosessen.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet
ved at den sekundære stabilisator er valgt fra gruppen bestående av natriumacetat, kaliumacetat, litiumacetat, magnesiumacetat, ammoniumacetat, bariumacetat, natriumsulfat, ammoniumsulfat, litiumsulfat, bariumsulfat, kaliumsulfat og magnesiumsulfat.
Varmebehandlingen utføres ved en temperatur og i en tidsperiode som er tilstrekkelig til å inaktivere patogenene, spesielt smittsomme virus, men på samme tid å bibeholde produktenes aktivitet. En slik varmebehandling gjennomføres i 1 minutt til 7 2 timer ved en temperatur på 30 til 100°C, fortrinnsvis i 10 til 20 timer ved 55 til 70°C,
og mest foretrukket i 10 timer ved 60°C.
Ved frigjøring av de biologiske/farmasøytiske produktene fra patogener anvendes et vandig medium i hvilket de primære og sekundære stabilisatorene er oppløst eller suspendert. Det produkt som skal pasteuriseres, bringes i kontakt med mediet og utsettes for pasteuriseringsbetingelser som er tilstrekkelige til å inaktivere patogenene. Behandling av produktet kan utføres på et hvilket som helst trinn i produksjonsprosessen som f.eks. startmaterial-trinnet, eller på et senere trinn i produksjonssekvensen, eller med visse produkter, etter fullføringen av produksjonsprosessen.
Etter tilsetningen av stabilisatorene justeres pH,
om nødvendig, til et område på 5,0 til 10,0 og fortrinnsvis til 6,7 til 7,7. Produktkonsentrasjonen i det vandige medium vil generelt variere fra 1 mg/ml til 500 mg/ml og mere foretrukket fra 1 til 100 mg/ml.
Etter at pasteuriseringen er fullført, fjernes stabilisatorene på egnet måte som omfatter: dialyse (McPhie, P. (1971), Methods in Enzymol. 22_, 2. 23-32); diafiltrering (Blatt, W. F. et al. (1968) Anal. Biochem. 2_6, s. 151), kolonnekromatografi (Porath, J. og Flodin, P.
(1959), Nature 18 3, s. 1657-1659), utfelling (Dixon, M. og Webb, E. C. (1961), Adv. in Protein Chem. 16, s. 197-219, Academic Press, N.Y., Honig, W. og Kula, M. R. (1976) Anal. Biochem. 7<_>2, s. 502-512) , eller en hvilken som helst annen metode ved hjelp av hvilken fjerningen av stabilisatorene kan gjennomføres.
Produkter
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes på et stort antall og variasjon av materialer og produkter på det biomedisinske og farmasøytiske område som skal anvendes i menneske- eller dyrekroppen for biomedisinske eller terapeutiske formål, såvel som ikke-terapeutiske forsøksformål. Aktuelle materialer og produkter som kan frigjøres for patogener ved bruk av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter: blodfraksjoner som f.eks. antihemofilifaktor (Smith, J. K. og Bidwell, E. (1979) Clinics in Haematol. j3, s. 184-205), protrombinkompleks, dvs. faktorer II, VII, IX og X (Chandra, S. og Brummel-huis, H.G.J. (1981) Vox Sang. _41. s. 257-273);
Protein C (Stenflo, J. (1976) J. Biol. Chem. 251,
s. 355-363 og Bajaj, S. P. et al. (1983) Prep. Biochem. 13_, s. 191-214) ; Protein S (DiScipio, R. G.
et al. (1977) Biochemistry JL6, s. 698-706) , anti-trombin III (Rosenberg, R. D. og Damus, P.S. (1973) J. Biol. Chem. 248, s. 6490-6505), C-l-esterase-inhibitor (Heimburger, N. (1974) Bayer Symposium V "Proteinase Inhibitors", s. 14-22, Springer-Verlag), alfa 1 antitrypsin (Heimburger, N. se ovenfor), fibronectin (Mosesson, M. N. og Amrani, D. L. (1980), Blood 5_6, s. 145-158), gammaglobulin (Oncley et al.
(1949) J. Amer. Chem. Soc. 71, s. 541-550), biologiske eller farmasøytiske produkter oppnådd fra mennesker eller dyr som f.eks. insulin, enzymer, coenzymer, antistoffer og hormoner, biologiske eller farmasøytiske produkter oppnådd fra human eller animalsk placenta som f.eks. blodfraksjoner og vak-siner, biologiske eller farmasøytiske produkter oppnådd ved hjelp av rekombinant DNA-teknikker og fremstilt i bakterie-, sopp- eller pattedyrcellekultur-systemer (Vane, J. og Cuatrecases, P. (1984) ,
Nature 312, s. 303-305 og Maniatis, T. et al. (1982), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N.Y.). Disse produkter og materialer er tilgjengelige fra.forskjellige kommersielle kilder eller kan fremstilles ved bruk av velkjente prepar-ative teknikker. F.eks. kan blodfraksjoner og blod-proteiner oppnås fra human blodplasma ved frak-sjoner ifølge kjente teknikker som f.eks. alkohol-fraksjoneringen til Cohn beskrevet i US patent 2.390.074 og Journal of the American Chemical Society, vol. 68, s. 459 (1946). Disse metoder såvel som andre teknikker, er oppsummert i "The Plasma Proteins", andre utgave, vol. III, s. 548-550, Academic Press, New York, N.Y. (1977).
De primære stabilisatorene omfatter mono-, di- eller tri-saccharider og sukkeralkoholer, f.eks. glucose, sucrose, xylose, fructose og mannitol, glucosaminitol, sorbitol, galactosaminitol og lignende. Én eller flere av disse stab-bilisatorene anvendes i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse i et konsentrasjonsområde på 10% vekt/volum til metning.
Den foretrukne, primære stabilisatoren er sucrose
i en konsentrasjon på 50% til 70% vekt/volum.
De sekundære stabilisatorene består av visse nøy-trale salter og anvendes i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse i en konsentrasjon på 0,01M til metning. De stabiliserende salter defineres for formålene ifølge foreliggende oppfinnelse som nøytrale salter av vanlige organiske og mineralsyrer, og en natriumacetat, kaliumacetat, natriumfosfat, natriumsulfat og ammoniumsulfat, såvel som lithiumsulfat, kaliumsulfat, magnesiumsulfat, bariumsulfat, lithiumacetat, magnesiumacetat og bariumacetat og som det refereres til av de følgende:
1. Molecular Biology of Human Proteins, vol. 1,
side 3, 1966. Schultze, H.E. og Heremans, J. F. 2. Biophysical Chemistry, vol. 1, s. 275-277, 1958.
Edsall, J. T. og Wyman, J.
3. Handbook of Chemistry and Physics, CRC Handbook, 57. utgave, s. 113, 1976-1977. 4. Textbook of Biochemistry, 3. utgave, s. 96, 1963.
West, E. S. og Todd, W. R.
Den konsentrasjon av det stabiliserende salt som skal anvendes, er avhengig av to parametre. For det første avhenger den av løseligheten av molekylet, og for det andre av den konsentrasjon ved hvilken utsaltning av proteinet (proteinene) begynner å opptre i løsningen.
De følgende eksemplene vil illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
Pasteurisering av et lav-fibrinogen AHF-konsentrat Stabilisering med sucrose + natriumacetat
Hvert av tre medisinglass med "Factorate-LF"
(lav-fibrinogen faktor VIII fremstilt av Armour Pharmaceutical Company, Kankakee, IL) ble rekonstituert i 10 ml vann for injeksjon. Til ett ble tilsatt 1,0 g sucrose pr. ml løsning pluss 0,5 g natriumacetat pr. ml løsning. Til det andre ble det tilsatt 1,0 g sucrose' pr. ml løsning. Ingen stabilisatorer ble tilsatt til det tredje medisin-glasset. pH i de tre løsningene ble justert til 7,0 ved bruk av en liten mengde 0,5N saltsyre. Løsningene ble oppvarmet til 60°C i 10 timer. Prokoagulerende aktivitet (F.VIII:C) ble bestemt i prøver av hver løsning før og etter pasteurisering ved hjelp av éntrinns aktivert, partiell
tromboplastintid (APTT)-metoden som er i det vesentlige den samme som de metoder som er beskrevet av Hardisty, R. M. og MacPherson, J. C. (1962), Thrombosis et Diathesis Haemorrhagica 1_, s. 215-229 og Zacharski, L. R. og Rosenstein, R. (1978), Amer. J. Clin. Path. 70/ s- 280-286. Resultatene er oppsummert i tabell 1.
Eksempel 2
Pasteurisering av høyrenset faktor VIII:C
Stabilisering med sucrose + natriumacetat
"Monoclate" (faktor VIII:C, fremstilt av Armour Pharmaceutical Company, Kankakee, IL) ble pasteurisert på følgende måte. Tre aliquoter på 10 ml hver (omtrent 500 enheter) av ultrafiltrert eluat fra en anti-F.VTII-R-Sepharose-Cl-2B-kolonne ble brukt. Den første ble blandet med 1,0 g sucrose pr. ml løsning pluss 0,5 g natriumacetat pr. ml løs-ning. Til den andre aliquoten ble det tilsatt 1,0 g sucrose pr. ml løsning. Ingen stabilisator ble tilsatt til den tredje aliquoten. pH i de tre løsningene ble justert til 7,0 med en liten mengde 0,5N saltsyre. Løsningene ble oppvarmet til 60°C i 10 timer.. Prokoagulerende aktivitet (F.VIII:C) ble bestemt i prøvene før og etter pasteurisering ved hjelp av den éntrinns APTT-metode som det er referert til i eksempel 1. Resultatene er oppsummert i tabell 2.
Eksempel 3
Pasteurisering av høyrenset faktor VIII:C
Stabilisering med sucrose + natriumsulfat
"Monoclate" (faktor VIII:C, fremstilt av Armour Pharmaceutical Company, Kankakee, IL) ble pasteurisert på følgende måte. To aliquoter på 10 ml hver (ca. 500 enheter) av ultrafiltrert eluat fra en anti-F.VIII:R-Sepharose-Cl-2B-kolonne ble brukt. Den første ble blandet med 1,0 g sucrose pr. ml løsning pluss 0,28 g natriumsulfat pr. ml løsning.
Til den andre aliquoten ble det tilsatt 1,0 g sucrose pr. ml løsning, pH i de to løsningene ble justert til 7,0 med en liten mengde 0,5N saltsyre. Løsningene ble oppvarmet til 60°C i 10 timer. Prokoagulerende aktivitet (F.VIII:C) ble bestemt i prøvene før og etter pasteurisering ved hjelp av den éntrinns-APTT-metode som det er referert til i eksempel 1. Resultatene er oppsummert i tabell 3.
Eksempel 4
Pasteurisering av et lav-fibrinogen AHF-konsentrat Stabilisering med sucrose + forskjellige nøytrale salter Hvert av ni medisinglass med "Factorate-LF" (lav-fibrinogen faktor VIII fremstilt av Armour Pharmaceutical Company, Kankakee, IL) ble rekonstituert i 10 ml vann for injeksjon. Etter at rekonstitusjonen var fullført, ble 1,0 g sucrose pr. ml løsning tilsatt til hvert. Forskjellige stabiliserende salter ble så tilsatt, i konsentrasjoner på 1-2M, til hver av "Factorate-LF"/sucroseløsningene. De salter som ble brukt, var: kaliumacetat (2,0 g), ammoniumacetat (1,6 g), natriumsulfat (2,8 g), ammoniumsulfat (2,6 g), natriumklorid (1,2 g), ammoniumklorid (1,1 g) , magnesiumklorid (0,95 g), cholinklorid (2,8 g) og natrium-' fosfat, dibasisk (1,4 g). pH i løsningene ble så justert til 7,0 ved bruk av enten 0,5N saltsyre eller 0,5N natrium-hydroxyd, unntatt løsningen inneholdende natriumfosfat.
pH i denne løsningen var 8,2, ujustert. Løsningene ble oppvarmet til 60°C i 10 timer. Prokoagulerende aktivitet (F.VIII:C) ble bestemt i prøvene fra hver løsning før og etter pasteurisering ved hjelp av den éntrinns-APTT-metode som det er referert til i eksempel 1. Resultatene er oppsummert i tabell 4.
Følgende konklusjoner fremgår klart av de tester
som er beskrevet ved hjelp av eksemplene og de resultater som er vist i tabellene:
pasteurisering av proteinmaterialene ved 60°C i
10 timer resulterer i nesten fullstendig ødeleggelse av
deres aktivitet, mens bruken av sukker alene (sucrose) for-bedrer retensjonen av aktivitet, den er betydelig mindre effektiv enn når det anvendes en kombinasjon av et sukker og noen av de stabiliserende saltene som stabilisatorer,
og kombinasjonen av et. sukker med visse stabiliserende salter som stabilisatorer er bedre enn kombinasjonen av et sukker og andre stabiliserende salter.
Overensstemmende med en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan det også oppnås stabilisering av biologiske eller farmasøytiske produkter når andre metoder enn pasteurisering anvendes for bakterie- og virusinaktivering. Disse metoder omfatter: kjemisk inaktivering som f.eks. ved bruk av ozon som det patogen-inaktiverende middel, som beskrevet i US patent 4.632.980, ved bruk av en organisk forbindelse for å fremme inaktivering som beskrevet i US patent 4.640.834 eller ved bruk av høyenergi-(UV, infrarød og gamma) bestråling som beskrevet i US
patent 2.897.123.
Claims (13)
1. Fremgangsmåte for inaktivering av patogener i et biologisk eller et farmasøytisk materiale omfattende trinnene: materialet blandes i en vandig løsning inneholdende minst én primær stabilisator utvalgt fra sukkere eller sukkeralkoholer og minst én sekundær stabilisator valgt fra nøytrale salter, pH på den vandige løsning justeres til 5,0 til 10,0, den vandige løsning underkastes en patogen inaktiveringsprosess, og den primære og sekundære stabilisator fjernes eventuelt fra den vandige løsning,
karakterisert ved at den sekundære stabilisator er valgt fra gruppen bestående av natriumacetat, kaliumacetat, litiumacetat, magnesiumacetat, ammoniumacetat, bariumacetat, natriumsulfat, ammoniumsulfat, litiumsulfat, bariumsulfat, kaliumsulfat og magnesiumsulfat.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at patogen-inaktiverings-fremgangsmåten omfatter å utsette den vandige løsning for en temperatur på 30 til 100 °C i 1 minutt til 72 timer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at patogen-inaktiverings-fremgangsmåten omfatter kjemisk inaktivering eller bestråling.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atpHi den vandige løsningen justeres til 6,7 til 7,7, og løsningen utsettes for pasteuriseringsbetingelser som er tilstrekkelige til å inaktivere patogener i løsningen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at pasteuriseringen ut-føres ved en temperatur på 55 til 70 "C i 10 til 20 timer.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5,
karakterisert ved at det som primær stabilisator anvendes et mono-, di- eller tri-saccharid.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det som sukker anvendes glucose, sucrose, xylose, fructose, mannitol, og som sukkeralkoholer galactitol, glucosaminitol, sorbitol eller galactosaminitol.
8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7,
karakterisert ved at den primære stabilisatoren anvendes i en konsentrasjon fra 10 % vekt/volum til metning.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det som stabilisator anvendes sucrose i en konsentrasjon på 50 % vekt/volum til 70 % vekt/volum.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det som sekundær stabilisator anvendes natriumacetat i en konsentrasjon på 0,5M til 2,5M.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10,
karakterisert ved at fjerningen av primære og sekundære stabilisatorer utføres ved diafiltrering, dialyse, kolonnekromatografi eller ved utfelling.
12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11,
karakterisert ved at man behandler et materiale som foreligger i et behandlingstrinn for det ferdige produkt, som en aktiv forbindelse i det ferdige produktet eller som det ferdige produktet.
13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12,
karakterisert ved at det materiale som anvendes, er faktor VIII eller protrombinkompleks.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5292687A | 1987-05-22 | 1987-05-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882242D0 NO882242D0 (no) | 1988-05-20 |
| NO882242L NO882242L (no) | 1988-11-23 |
| NO176234B true NO176234B (no) | 1994-11-21 |
| NO176234C NO176234C (no) | 1995-03-01 |
Family
ID=21980809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882242A NO176234C (no) | 1987-05-22 | 1988-05-20 | Fremgangsmåte for inaktivering av patogener i et biologisk eller et farmasöytisk materiale |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0292003B1 (no) |
| JP (2) | JP2605102B2 (no) |
| AT (1) | ATE103185T1 (no) |
| AU (1) | AU606159B2 (no) |
| CA (1) | CA1337688C (no) |
| DE (1) | DE3888571T2 (no) |
| ES (1) | ES2061554T3 (no) |
| FI (1) | FI95778C (no) |
| IL (1) | IL86417A (no) |
| NO (1) | NO176234C (no) |
| NZ (1) | NZ224740A (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3619565A1 (de) * | 1986-06-11 | 1987-12-17 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung einer pasteurisierten immunglobulinpraeparation |
| EP0440509A3 (en) * | 1990-02-02 | 1991-12-18 | Common Services Agency | Novel cell growth medium components and process for producing same |
| AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
| AT399818B (de) * | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
| EP0674531A1 (de) * | 1992-12-16 | 1995-10-04 | IMMUNO Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung eines virussicheren biologischen präparates |
| DE4320294A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Immuno Ag | Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen |
| HRP940645A2 (en) * | 1993-10-06 | 1996-12-31 | Immuno Ag | Process for virus deactivation in the presence of polyalkylene glycol and the pharmaceutical preparation thus obtained |
| US5616693A (en) * | 1996-07-01 | 1997-04-01 | Alpha Therapeutic Corporation | Process for seperating alpha-1-proteinase inhibitor from COHN IV1 +1V4 paste |
| JP5149470B2 (ja) | 1999-02-22 | 2013-02-20 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新規のアルブミンを含有していない第ｖｉｉｉ因子処方物 |
| BRPI0611251A2 (pt) * | 2005-06-06 | 2010-12-07 | Novo Nordisk As | composição, métodos para estabilizar uma composição compreendendo il-21, para redobrar il-21 não dobrada ou parcialmente dobrada em solução, para purificar il-21 e para tratar cáncer, e, uso de il-21 e sulfato |
| DE102006008613A1 (de) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Dade Behring Marburg Gmbh | Stabilisierte Zubereitungen von Serin-Endopeptidasen, deren Herstellung und Verwendung |
| CA2742328C (en) | 2008-11-07 | 2019-02-26 | Baxter International Inc. | Factor viii formulations |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53142593A (en) * | 1977-12-12 | 1978-12-12 | Green Cross Corp:The | Stabilization of urokinase by heating |
| DE3176491D1 (en) * | 1980-03-05 | 1987-11-26 | Miles Lab | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| JPS56135418A (en) * | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Green Cross Corp:The | Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human |
| DE3045153A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x |
| JPS5874617A (ja) * | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Green Cross Corp:The | 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法 |
| US4379085A (en) * | 1982-05-14 | 1983-04-05 | American National Red Cross | Heat stabilization of plasma proteins |
| US4470968A (en) * | 1983-01-13 | 1984-09-11 | Miles Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active blood coagulation factor concentrates |
| JPS59134730A (ja) * | 1983-01-20 | 1984-08-02 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第８因子の加熱処理法 |
| CA1213827A (en) * | 1983-04-29 | 1986-11-12 | Ricardo H. Landaburu | Process for pasteurizing fibronectin |
| JPH0669961B2 (ja) * | 1984-09-25 | 1994-09-07 | 株式会社ミドリ十字 | 免疫グロブリンの加熱処理方法 |
| JPS61189228A (ja) * | 1985-02-19 | 1986-08-22 | Nippon Sekijiyuujishiya | 血液凝固第８因子製剤の製法 |
| JPH0825902B2 (ja) * | 1985-02-21 | 1996-03-13 | 株式会社ミドリ十字 | γ−グロブリンの加熱処理方法 |
| US4632980A (en) * | 1985-04-03 | 1986-12-30 | Immunologics | Ozone decontamination of blood and blood products |
| JPS6289628A (ja) * | 1985-09-11 | 1987-04-24 | Green Cross Corp:The | 人フイブリノゲン製剤の加熱処理法 |
| JPS6281327A (ja) * | 1985-10-04 | 1987-04-14 | Green Cross Corp:The | 人トロンビン製剤の加熱処理方法 |
-
1988
- 1988-05-18 IL IL86417A patent/IL86417A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 DE DE3888571T patent/DE3888571T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-20 EP EP88108131A patent/EP0292003B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-20 AT AT88108131T patent/ATE103185T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 NO NO882242A patent/NO176234C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 ES ES88108131T patent/ES2061554T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-20 AU AU16642/88A patent/AU606159B2/en not_active Expired
- 1988-05-20 NZ NZ224740A patent/NZ224740A/en unknown
- 1988-05-20 CA CA000567339A patent/CA1337688C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-20 FI FI882387A patent/FI95778C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-23 JP JP63124058A patent/JP2605102B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-21 JP JP8219689A patent/JP2879427B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2061554T3 (es) | 1994-12-16 |
| IL86417A0 (en) | 1988-11-15 |
| AU1664288A (en) | 1988-11-24 |
| JPS649937A (en) | 1989-01-13 |
| EP0292003B1 (en) | 1994-03-23 |
| FI882387A (fi) | 1988-11-23 |
| JPH09118634A (ja) | 1997-05-06 |
| DE3888571D1 (de) | 1994-04-28 |
| AU606159B2 (en) | 1991-01-31 |
| NO882242D0 (no) | 1988-05-20 |
| IL86417A (en) | 1992-09-06 |
| NO176234C (no) | 1995-03-01 |
| ATE103185T1 (de) | 1994-04-15 |
| JP2605102B2 (ja) | 1997-04-30 |
| EP0292003A2 (en) | 1988-11-23 |
| FI95778C (fi) | 1996-03-25 |
| EP0292003A3 (en) | 1990-06-13 |
| DE3888571T2 (de) | 1994-08-11 |
| NZ224740A (en) | 1990-01-29 |
| FI882387A0 (fi) | 1988-05-20 |
| FI95778B (fi) | 1995-12-15 |
| NO882242L (no) | 1988-11-23 |
| CA1337688C (en) | 1995-12-05 |
| JP2879427B2 (ja) | 1999-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4876241A (en) | Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants | |
| EP0315968B1 (en) | Plasma and recombinant protein formulations in low ionic strength media | |
| US4877866A (en) | Method of producing a virus safe, storage-stable, and intravenously tolerable immunoglobulin-G preparation | |
| EP0314095B1 (en) | Plasma and recombinant protein formulation in high ionic strength media | |
| US5639730A (en) | Method of producing a virus-safe biological preparation | |
| JPS6051116A (ja) | 脂質含有ウイルスを含まない蛋白質含有組成物及びその製造方法 | |
| EP0144709A2 (en) | Heat treatment of plasma fractions | |
| AU549584B2 (en) | Heat stabilization of plasma proteins | |
| US4749783A (en) | Viral inactivation and purification of active proteins | |
| NO176234B (no) | Fremgangsmåte for inaktivering av patogener i et biologisk eller et farmasöytisk materiale | |
| WO1996009376A1 (en) | Therapeutic grade thrombin production and products | |
| US5041537A (en) | Method of preparing a high-purity, virus safe, biologically active transferrin preparation | |
| JPH09503218A (ja) | ポリアルキレングリコール存在下におけるウイルス不活化法およびそれによって得られる医薬製剤 | |
| SK8293A3 (en) | Composition for stabilizing bloodplasma during pasteurization and pasteurized plasma solution for therapeutic use | |
| JPS59134730A (ja) | 血液凝固第８因子の加熱処理法 | |
| EP2695620B1 (en) | Caprylate viral deactivation | |
| JPH11504644A (ja) | 免疫グロブリンの製造 | |
| KR100696897B1 (ko) | 바이러스의 불활성화 방법 | |
| DK175644B1 (da) | Fremgangsmåde til stabilisering af biologiske og farmaceutiske midler under inaktivering af virale og bakterielle kontaminanter | |
| JPH0278633A (ja) | ウイルス不活化方法 | |
| JPH01250326A (ja) | ヒト血漿由来血液凝固第ｘ３因子の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |