JPH01250326A - ヒト血漿由来血液凝固第x3因子の製造方法 - Google Patents
ヒト血漿由来血液凝固第x3因子の製造方法Info
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- JPH01250326A JPH01250326A JP63080960A JP8096088A JPH01250326A JP H01250326 A JPH01250326 A JP H01250326A JP 63080960 A JP63080960 A JP 63080960A JP 8096088 A JP8096088 A JP 8096088A JP H01250326 A JPH01250326 A JP H01250326A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
■発明の目的
−の1
本発明は、ヒト血漿由来血液凝固第X[[[因子の製造
方法に関する。
方法に関する。
′ の [I イ ゛
、wヒト血液凝固第XIII因子は、血液の止血機構に
おいてフィブリンの安定化に寄与する重要な因子である
。さらに、近年、該因子は止血血栓機構との関連におけ
る創傷治癒機転の一端である、フィブリン・フィブロネ
クチン◆コラーゲンのいわゆるフィブリンマトリックス
の形成にも関与し、創傷治癒促進作用を持つと考えられ
るようになった。
、wヒト血液凝固第XIII因子は、血液の止血機構に
おいてフィブリンの安定化に寄与する重要な因子である
。さらに、近年、該因子は止血血栓機構との関連におけ
る創傷治癒機転の一端である、フィブリン・フィブロネ
クチン◆コラーゲンのいわゆるフィブリンマトリックス
の形成にも関与し、創傷治癒促進作用を持つと考えられ
るようになった。
実際に第XIII因子製剤は、臨床適用において止血作
用における重要因子として、先天性ないしは後天性の血
液凝固第XIII因子欠損症及び減少症への補充はもち
ろんのこと、広く一般外科手術後の創傷治癒促進に大き
な効果をもたらしている。
用における重要因子として、先天性ないしは後天性の血
液凝固第XIII因子欠損症及び減少症への補充はもち
ろんのこと、広く一般外科手術後の創傷治癒促進に大き
な効果をもたらしている。
第XIII因子は、主に血漿、血小板及び胎盤に存在す
る。このうち、血漿由来の第XIII因子は血小板、胎
盤由来のものとはサブユニット構造が異なり、触媒サブ
ユニッ)a鎖に加えて、非触媒サブユニッ)b鎖からな
っている。このb鎖の役割についてはまだ十分に解明さ
れてはいないが、触媒サブユニッ)a鎖の血中での保護
作用、すなわち安定化に寄与していると考えられている
。ところで、現在、製剤化されている第XIII因子製
剤はa鎖からのみ成り立つ胎盤由来の製剤である。従っ
て、第XIII因子の安定性、とりわけ血中での体内動
態という観点から既存の製剤は大きな問題を含んでいる
ものと考えられる。また、凝固因子以外の胎盤由来の物
質で、人体に投与した際、免疫原となる可能性のあるも
のの混入も完全には否定できない。さらに、該胎盤由来
凝固因子製剤に対して混入ウィルスを不活化させる目的
で加熱処理が施されているが、この際、熱安定化剤とし
て高濃度の糖類を添加することが広く取り入れられてい
る。しかしながら、近年、熱安定化剤として用いられる
高濃度の糖類が不活化の対象となる混入ウィルスをも安
定化してしまい、一義的な目的であるウィルスの不活化
が十分には行われないという問題も提起されている。
(官本ら 基礎と臨床19巻289ページ 1985年
) 以上の理由から、血漿を由来とする第XIII因子製剤
の開発、及び加熱不活化の際の適当な熱安定化方法が切
望された。
る。このうち、血漿由来の第XIII因子は血小板、胎
盤由来のものとはサブユニット構造が異なり、触媒サブ
ユニッ)a鎖に加えて、非触媒サブユニッ)b鎖からな
っている。このb鎖の役割についてはまだ十分に解明さ
れてはいないが、触媒サブユニッ)a鎖の血中での保護
作用、すなわち安定化に寄与していると考えられている
。ところで、現在、製剤化されている第XIII因子製
剤はa鎖からのみ成り立つ胎盤由来の製剤である。従っ
て、第XIII因子の安定性、とりわけ血中での体内動
態という観点から既存の製剤は大きな問題を含んでいる
ものと考えられる。また、凝固因子以外の胎盤由来の物
質で、人体に投与した際、免疫原となる可能性のあるも
のの混入も完全には否定できない。さらに、該胎盤由来
凝固因子製剤に対して混入ウィルスを不活化させる目的
で加熱処理が施されているが、この際、熱安定化剤とし
て高濃度の糖類を添加することが広く取り入れられてい
る。しかしながら、近年、熱安定化剤として用いられる
高濃度の糖類が不活化の対象となる混入ウィルスをも安
定化してしまい、一義的な目的であるウィルスの不活化
が十分には行われないという問題も提起されている。
(官本ら 基礎と臨床19巻289ページ 1985年
) 以上の理由から、血漿を由来とする第XIII因子製剤
の開発、及び加熱不活化の際の適当な熱安定化方法が切
望された。
ヒト血漿由来第XIII因子の製造方法については現在
までいくつか報告されているが(ローウィーA、G、等
ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー236巻2
625ページ 1961年; ウィンケルマンし0等
スロンボシスアンド へモスタシス55巻402ページ
1986年)、これらが実験室レベルでの製法であるこ
と、さらには該因子の回収率の低さ及び純度の低さ等の
理由から、工業的規模で製造をおこなうには十分なもの
ではなかフた。
までいくつか報告されているが(ローウィーA、G、等
ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー236巻2
625ページ 1961年; ウィンケルマンし0等
スロンボシスアンド へモスタシス55巻402ページ
1986年)、これらが実験室レベルでの製法であるこ
と、さらには該因子の回収率の低さ及び純度の低さ等の
理由から、工業的規模で製造をおこなうには十分なもの
ではなかフた。
■発明の構成
、′ た の
本発明者等は、血漿由来の第XIII因子を工業的規模
で製造できるようにするため、血漿由来の第XIII因
子がグリシンにより沈澱しやすい性質、(カザールし0
等プロシーディングオブザソサイアテーフォーエクスベ
リメンタルバイオロジーアンド メディシン113巻9
89ページ1963年)に着目し、これに検討を加え、
第XIII因子の純度の上昇を伴う効率的な回収を可能
とする方法を完成した。この方法により、高純度かつ高
収量で精製された第XIII因子を得ることができるよ
うになった。
で製造できるようにするため、血漿由来の第XIII因
子がグリシンにより沈澱しやすい性質、(カザールし0
等プロシーディングオブザソサイアテーフォーエクスベ
リメンタルバイオロジーアンド メディシン113巻9
89ページ1963年)に着目し、これに検討を加え、
第XIII因子の純度の上昇を伴う効率的な回収を可能
とする方法を完成した。この方法により、高純度かつ高
収量で精製された第XIII因子を得ることができるよ
うになった。
さらに、原料血漿の由来に対して危惧される肝炎ウィル
ス、エイズウィルス等の混入病原ウィルスの不活化につ
いても鋭意検討を重ね、より安全性が保証される第XI
II因子製剤を得ることのできる本発明を完成するに至
った。すなわち、胎盤由来の凝固因子製剤に適用されて
いるような種々の糖類を添加することなく、アルブミン
を添加することによって、混入病原ウィルスの不活化を
完全に成し得ることが明らかになフている液状加熱処理
条件下における熱安定性を著しく高めることを可能なら
しめることを見いだした。
ス、エイズウィルス等の混入病原ウィルスの不活化につ
いても鋭意検討を重ね、より安全性が保証される第XI
II因子製剤を得ることのできる本発明を完成するに至
った。すなわち、胎盤由来の凝固因子製剤に適用されて
いるような種々の糖類を添加することなく、アルブミン
を添加することによって、混入病原ウィルスの不活化を
完全に成し得ることが明らかになフている液状加熱処理
条件下における熱安定性を著しく高めることを可能なら
しめることを見いだした。
本発明において、第XIII因子の精製は血漿からのコ
ーンのアルコール分画法によるフラクション夏ペースト
を用いて、ペーストを溶解後、グリシン法によりフィブ
リノーゲンを含んだ粗第XIII因子画分を得る。得ら
れた沈澱物を溶解後、溶液を56℃で3〜30分間加熱
し、夾雑しているフィブリノーゲンを変性沈澱させて除
去し、残りの溶液に10〜25℃、pH6,0〜7.0
の条件下で、グリシンを1.0〜2.0M (好ましく
は2.0M ”)で添加し、高純度の第xttt因子濃
縮画分を収得する。本方法により、従来の方法に比べて
工程数が少なく、高収率でかつ従来法の約6倍という高
純度の第XIII因子を得ることができるようになり、
さらに、工業的規模での該因子の製造も可能となった。
ーンのアルコール分画法によるフラクション夏ペースト
を用いて、ペーストを溶解後、グリシン法によりフィブ
リノーゲンを含んだ粗第XIII因子画分を得る。得ら
れた沈澱物を溶解後、溶液を56℃で3〜30分間加熱
し、夾雑しているフィブリノーゲンを変性沈澱させて除
去し、残りの溶液に10〜25℃、pH6,0〜7.0
の条件下で、グリシンを1.0〜2.0M (好ましく
は2.0M ”)で添加し、高純度の第xttt因子濃
縮画分を収得する。本方法により、従来の方法に比べて
工程数が少なく、高収率でかつ従来法の約6倍という高
純度の第XIII因子を得ることができるようになり、
さらに、工業的規模での該因子の製造も可能となった。
第XIII因子の加熱処理は、精製された第XIII因
子画分を溶解後、50〜80℃(好ましくは60℃)で
、3〜18時間(好ましくは10時間)の条件で行う。
子画分を溶解後、50〜80℃(好ましくは60℃)で
、3〜18時間(好ましくは10時間)の条件で行う。
この際の安定化剤は、アルブミンでその添加量は0.1
〜10 讐ハ%(好ましくは1.0讐/V%)である
。
〜10 讐ハ%(好ましくは1.0讐/V%)である
。
本加熱処理により、混入の可能性が否定できない病原ウ
ィルスの不活化を完全に行うことができ、また、加熱に
よる第XIII因子の物理化学的性状、免疫学的性状に
もなんら影響を及ぼさない、高い安全性が保証された凝
固第XIII因子が得られる。
ィルスの不活化を完全に行うことができ、また、加熱に
よる第XIII因子の物理化学的性状、免疫学的性状に
もなんら影響を及ぼさない、高い安全性が保証された凝
固第XIII因子が得られる。
加熱処理を終えた第XIII因子は、除菌ろ過後分注し
凍結乾燥する。本発明の方法によって得られる第XII
I因子濃縮製剤は、新鮮な正常ヒト血漿11に含まれる
第XIII因子活性量を1単位とすれば、60〜80単
位/mlの活性を有し、また、出発物質への夾雑ウィル
スに起因する肝炎、エイズ等の発症の危険性のないもの
である。さらに、本発明においてはヒト血漿からアルブ
ミン、γ−グロブリン等の他の血漿成分の分画に支障な
く、これまで利用されていなかった画分の有効利用が可
能となった。従って、本発明は血液事業によって採取さ
れた血液の有効利用という観点からも意義深いものと考
えられる。
凍結乾燥する。本発明の方法によって得られる第XII
I因子濃縮製剤は、新鮮な正常ヒト血漿11に含まれる
第XIII因子活性量を1単位とすれば、60〜80単
位/mlの活性を有し、また、出発物質への夾雑ウィル
スに起因する肝炎、エイズ等の発症の危険性のないもの
である。さらに、本発明においてはヒト血漿からアルブ
ミン、γ−グロブリン等の他の血漿成分の分画に支障な
く、これまで利用されていなかった画分の有効利用が可
能となった。従って、本発明は血液事業によって採取さ
れた血液の有効利用という観点からも意義深いものと考
えられる。
大」1広
以下、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明する。
実施例1
ヒト血漿100又からフラクションIペーストを調製し
、ペーストをクエン酸緩衝液で溶解後1.8Mグリシン
を添加して、粗菓XIII因子画分を得る。この沈澱を
クエン酸緩衝液で溶解後、56℃で30分間加熱し、フ
ィブリノーゲンを除去した第XIII因子溶液を得、さ
らに、この溶液に1.8Mグリシンと2M塩化ナトリウ
ムを添加して、高純度の第XIII因子濃縮画分を沈澱
として得る。この方法により、出発物である血漿からの
第XIII因子の精製度が3200倍上昇し、得られた
総活性は3万単位であった。
、ペーストをクエン酸緩衝液で溶解後1.8Mグリシン
を添加して、粗菓XIII因子画分を得る。この沈澱を
クエン酸緩衝液で溶解後、56℃で30分間加熱し、フ
ィブリノーゲンを除去した第XIII因子溶液を得、さ
らに、この溶液に1.8Mグリシンと2M塩化ナトリウ
ムを添加して、高純度の第XIII因子濃縮画分を沈澱
として得る。この方法により、出発物である血漿からの
第XIII因子の精製度が3200倍上昇し、得られた
総活性は3万単位であった。
実施例2
実施例1の方法で精製した高純度の第XIII因子を用
いて、各種の安定化剤による熱安定化効果を検討した。
いて、各種の安定化剤による熱安定化効果を検討した。
加熱前後での第XIII因子の抗原性残存率、活性残存
率の結果を表1に示す。その結果、安定化側無添加、マ
ンニトール、ソルビトール、ショ糖を安定化剤として使
用した場合、活性残存率はいずれも加熱処理前に比較し
て、50%以下に低下したにもかかわらず、アルブミン
を用いた場合は、抗原、活性残存率のいずれも高度に維
持され、顕著な熱安定化効果が認められた。
率の結果を表1に示す。その結果、安定化側無添加、マ
ンニトール、ソルビトール、ショ糖を安定化剤として使
用した場合、活性残存率はいずれも加熱処理前に比較し
て、50%以下に低下したにもかかわらず、アルブミン
を用いた場合は、抗原、活性残存率のいずれも高度に維
持され、顕著な熱安定化効果が認められた。
表1
各種の安定化剤と熱安定性
手続補正@(自発)
平成元年3月6日
Claims (5)
- (1)ヒト血漿由来血液凝固第XIII因子を含むタンパ
ク画分から、ヒト血液凝固第XIII因子を精製した後、
アルブミン存在下に液状加熱処理することを特徴とする
ヒト血液凝固第XIII因子の製造方法 - (2)ヒト血漿由来血液凝固第XIII因子を含むタンパ
ク画分が、血漿、クリオプレシピテート、またはコーン
分画によるフラクシヨン I ペーストである特許請求の
範囲第(1)項記載の製造方法 - (3)ヒト血漿由来血液凝固第XIII因子を含むタンパ
ク溶液からの精製において、グリシン及び塩化ナトリウ
ムを用いて、10〜25℃、pH6.0〜7.0の条件
で、グリシンを終濃度1.0〜2.0M、塩化ナトリウ
ムを終濃度1.0〜2.0M添加して、沈澱として第X
III因子を得、精製することを特徴とする特許請求の範
囲第(1)項記載の製造方法 - (4)アルブミン存在下に50〜80℃の温度で3〜1
8時間の液状加熱処理を施し、混入ウイルスを不活化す
ることを特徴とする特許請求の範囲第(1)項記載の製
造方法 - (5)液状加熱処理において、アルブミンの濃度が0.
1〜10W/V%であることを特徴とする特許請求の範
囲第(4)項記載の製造方法
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63080960A JP2678193B2 (ja) | 1988-03-31 | 1988-03-31 | ヒト血漿由来血液凝固第x▲iii▼因子の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63080960A JP2678193B2 (ja) | 1988-03-31 | 1988-03-31 | ヒト血漿由来血液凝固第x▲iii▼因子の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01250326A true JPH01250326A (ja) | 1989-10-05 |
JP2678193B2 JP2678193B2 (ja) | 1997-11-17 |
Family
ID=13733080
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63080960A Expired - Lifetime JP2678193B2 (ja) | 1988-03-31 | 1988-03-31 | ヒト血漿由来血液凝固第x▲iii▼因子の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2678193B2 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55110557A (en) * | 1979-02-15 | 1980-08-26 | Immuno Ag | Tissue adhesive and its preparation |
-
1988
- 1988-03-31 JP JP63080960A patent/JP2678193B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55110557A (en) * | 1979-02-15 | 1980-08-26 | Immuno Ag | Tissue adhesive and its preparation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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JP2678193B2 (ja) | 1997-11-17 |
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