KR960015104B1 - 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 열처리하는 방법 - Google Patents
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Abstract
내용없음.
Description
[발명의 명칭]
화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 열처리하는 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 함유하는 수용액을 열처리하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 중합체 함량을 증가시키지 않거나 항보체가(anti complement titer)를 증가시키지 않거나 또는 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린의 활성을 손상시키지 않으면서 특정한 안정화제의 존재하에서 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 열처리하는 방법에 관한 것이다.
혈장단백질 성분인 화학적으로 변형되지 않은 면역 글로부린중에서 주로 IgG로 이루어진 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린 제제는 각종 감염성 질환을 예방하고 치료하기 위해 널리 이용되어 왔다. 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린은 열안정성이 부족하고 각종 비루스 및 박테리아에 대한 다수의 항체를 함유하기 때문에 열 멸균시키지 않는다.
그러나, 혈장단백질 분획으로부터 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 수득하는데 있어서, 간염 비루스와 같은 불순물 비루스가 제제에 혼입될 수 있음을 부정할 수 없다. 따라서, 제제의 열멸균은 불순물 비루스의 불활성과 관점에서 매우 중요하다.
문제는 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린이 통상의 수용액, 예를 들어, 생리학적 염수중에서 가열될 때, 짧은 시간에 백색으로 혼탁해지며, 단백질의 변성 때문에 상당히 불활성화된다는 점이다.
광범위하게 연구한 결과, 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 함유하는 수용액을 불순물 비루스(예를 들어, 간염 비루스 및 AIDS 비루스)를 불활성화시키기 위해 가열하는 경우, 용액에 솔비톨을 가함으로써 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린의 열안정성을 현저하게 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.
본 발명은 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 함유하는 수용액을 솔비톨의 존재하에 열처리하는 방법에 관한 것이다.
본 발명이 적용되는 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린은 다음과 같은 특징이 있다 : (1) 이는 어떤 변형이나 변화를 받지 않고 그대로 보존되어 γ-글로부린의 단편, 예를 들어, Fab, F(ab')2, Fc 등을 함유하지 않는다; (2) 이는 보체가 또는 항체 스펙트럼에 있어 감소되지 않는다; 그리고 (3) 이의 항보체 활성(보체에 대한 억제 활성)은 일본 후생성이 발표한 공고 제159호(1985년 10월)에 따른 일본 생물학적 생성물 표준을 기준으로 하여 안전한 것으로 생각되는 수준인 20단위(CH 50치)보다 상당히 더 낮다.
화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린이 천연상태이고 항보체가가 낮은 한 특정한 방법으로 제조한 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린은 본 발명에서 사용할 수 있다. 이러한 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 수득하는 가장 효과적인 방법은 현재 이용되는 장치를 사용하여 제조할 수 있고 이미 의학적 목적으로 사용되는 근육내 주입용 γ-글로부린을 산처리하여 그로부터 응집괴를 분리함을 특징으로 한다. 처리과정의 복잡성이나 수율을 고려하지 않는 경우, 항보체 활성을 야기하는 γ-글로부린 응집괴는 비이온성 계면활성제를 사용하여 제거함으로써 항보체가가 낮은 γ-글로부린을 수득하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 함유하는 특정 수용액에 이의 정제도를 제한하지 않고 적용할 수 있다. 특히, 부분적으로 정제되거나 고도로 정제된 수용액을 사용하는 것이 유리하다. 열처리할 수용액중의 단백질(화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린)의 함량은 특별하게 제한되지는 않지만 0.1 내지 30W/V% 범위가 바람직하다. 수용액은 일반적으로 pH가 4.5 내지 6.5이며, 인산염 완충용액, 시트르산염 완충용액, 및 아세트산염 완충용액 등과 같은 적절한 완충용액을 사용하여 pH를 5 내지 6으로 조절하는 것이 바람직하다.
안정화제로서 가할 솔비톨의 양은 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린 수용액 100㎖당 통상 10 내지 70g, 바람직하게는 30 내지 70g, 더욱 바람직하게는 40 내지 60g이다.
가열할 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린 수용액은 이온강도가 낮으며, 이온강도는 보다 바람직하게는 0.01 이하이며, 가장 바람직하게 0.001 이하이다.
본 발명에 따른 열처리는 불순물 비루스를 불활성화시키기에 충분한 조건하에서 수행할 수 있다. 특히, 50 내지 70℃, 바람직하게는 약 60℃에서, 10분 내지 20시간, 바람직하게는 약 10시간 동안 수행한다.
본 발명의 효과를 증명하기 위해, 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린의 제제에 존재하기 쉬운 각종 비루스의 감염성에 대하여 본 발명의 안정화제의 존재 또는 부재하의 열처리 효과를 시험한다. 실험에서, 천연두 비루스, 유행성 이하선염 비루스, 마진 비루스, 수포성 구내염 비루스, 치쿵냐 비루스, 소아마비 비루스, 콕사키 비루스 및 에코비루스 각각을 가한 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린 샘플을 안정화제의 존재 또는 부재하에서 60℃에서 10시간 동안 가열하고, 비루스 감염성을 시간에 따라 평가한다. 그 결과, 안정화제의 존재 또는 부재와 관계없이 비루스는 10시간의 열처리에 의해 그들의 감염성을 완전히 잃는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 열처리가 시험되는 비루스 이외의 비루스를 불활성화시키고 비루스 감염성이 수분 동안의 열처리에 의해 상당히 감소될 수 있음을 제시한다.
열처리되는 시험 샘플을 외관, 특성, 중합체 함량, 항보체가, 마진 항체가, 및 급성 독성에 대해 시험한다. 수득된 결과는 본 발명의 방법에 의해 처리된 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린 제제가 매우 안정하며 의학적 용도로 유효함을 증명한다.
본 발명의 방법으로 수득된 제제는 통상 용액의 형태이다. 조 물질이 사용되는 경우에는 이와 같이 처리한 용액을 통상적인 방법으로 정제하며, 경우에 따라, 투석시키거나 여과하여 박테리아를 제거할 수 있다. 이어서, 정제된 용액을 각각의 바이알이 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 500 내지 10,000mg 함유하도록 바이알에 부어 넣는다. 제제는 주변 조건하에서, 바람직하게는 30℃ 이하의 온도에서 보존한다. 경우에 따라, 제제를 동결건조시킬 수 있다.
열처리된 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린 제제를 그대로, 또는 주사용 증류수로 희석시키거나 용해시키는 것과 같이 공지된 적절한 처리후에 투여할 수 있다. 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린의 투여량은, 보통 성인의 경우에는 2,500 내지 5,000mg/체중kg/투여량이거나, 어린이의 경우에는 100 내지 150mg/체중kg/투여량 범위이다.
본 발명에 따라 열처리된 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린 제제는 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린의 높은 활성을 보유하는 반면, 상당히 불활성화된 불순물 비루스, 예를 들어, 간염 비루스, AIDS 비루스 등등을 내부에 함유한다. 따라서, 이러한 제제는 비루스로 감염될 가능성이 거의 없다.
또한, 본 발명에 따라 열처리된 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린은 수용해도가 우수하여 이의 수용액은 만족스러운 용액 안정성을 유지한다. 또한, 본 발명의 열처리는 중합체성 물질의 형성을 억제하고 항보체가에서의 증가를 억제하는데 효과적이다. 따라서, 본 발명에 따른 열처리는 정맥내 투여를 위한 주사용 용액을 제조하는데 매우 적합하다.
이제 본 발명은 다음 실시예 및 시험 실시예를 통해 더 자세히 설명될 것이다. 이러한 실시예에서의 시험은 다음 방법에 따라 수행한다.
1) 외관 : 600nm에서의 흡광도(광학 밀도)를 통해 혼탁도를 평가한다.
2) 중합체 함량 : 고성능 액체 크로마토그라피로 측정한다.
3) 항보체가 : 문헌[참조 : Capat and Mayer, Experimental Immunochemistry, 225(1961); Nishioka and Okada, Men-ekino Seikagaku, 103, Kyoritsu Shuppan (1971)]에 기술된 방법에 따라 항보체가 측정한다. 즉 샘플을 100U의 보체에 가하고, 보체의 감소된 단위를 측정하여 이를 항보체가로 취한다.
4) 마진 항체가 : 헤마글루틴화 억제 시험방법에 따라 측정하고 국제 단위(I/U 150mg)로 나타낸다.
[실시예 1]
1kg의 콘(Cohn) 분획 Ⅱ+Ⅲ에 10ℓ의 0.001M 염화나트륨 수용액을 가한다. 용액의 pH를 5.0으로 조절한 후, PEG #4000을 가하여 최종 농도가 8W/V%로 되도록 한다. 생성된 혼합물을 2℃에서 원심분리한다.
상등액의 pH를 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 8.0으로 조절하고, PEG #4000을 가하여 최종 농도가 12W/V%로 되도록 한 다음, 2℃에서 원심분리하여 IgG 분획을 수거한다.
IgG 분획을 물에 용해시켜 IgG 농도가 7W/V%로 되도록 하고, 수용액의 pH를 6.5로 조절한다. 생성된 수용액을 0 내지 4℃에서 50㎖/DEAE-세파덱스 ㎖의 속도로 DEAE-세파덱스와 약 1시간 동안 접촉시킨 다음, 원심분리하여 상등액을 회수한다.
IgG를 함유하는 생성된 상등액중 100㎖ 분획을 5㎖의 벤즈아미딘 세팔로즈(Pharmacia Co. 제품)로 충진시킨 컬럼 및 3㎖의 포르밀 셀룰로파인(Seikagaku Kogyo Co., Ltd.), 인체 혈액 그룹 물질로 충진시킨 컬럼을 통과시킴으로써 흡착시켜 인체 혈액 그룹 항체를 제거한다. 혈액 그룹 항체는 흡착을 통해 (1:32)에서 (1:2)로 감소한다.
화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 함유하는 유출액(비-흡착분획)을 조절하여 농도가 5W/V%로 되도록 하고, 안정화제로서 솔비톨을 가하여 농도(γ-글로부린 용액 100㎖당 솔비톨 20g)가 20W/V%로 되도록 한다. 이어서 용액을 이온 강도와 pH 값을 표 1에 기재한 바와 같이 변화시키면서 60℃에서 1시간 동안 열처리 한다.
비교하기 위해, 샘플에 안정화제를 가하지 않거나, 열처리를 수행하지 않는 것을 제외하고는, 상술한 바와 같은 방법으로 제조한다. 이와 같이 각각의 샘플을 상술한 방법으로 평가하고, 수득된 결과를 표 1에 기재한다.
화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린의 열안정성은 솔비톨의 존재하에서 열처리함으로써 향상될 수 있고, 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린 수용액이 0 내지 0.01, 특히 0.001 미만의 이온강도와 4.5 내지 6.5, 특히 5 내지 6의 pH 값을 갖도록 조절함으로써 열안정성 향상에 대한 효과가 보장될 수 있음을 표로부터 알 수 있다.
[실시예 2]
실시예 1에서 제조한 바와 같은 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린 용액(화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린 농도 : 5W/V%)에 표 2에 기재한 솔비톨을 가한다. 생성된 용액을 60℃에서 표에 기재한 기간동안 가열한다. 이렇게 하여 수득한 각각의 샘플을 상술한 시험방법에 따라 평가하고, 수득된 결과를 표 2에 기재한다.
표 2로부터 명백한 바와 같이, 10g/㎗의 솔비톨을 함유하는 시스템은 열처리후 1시간내에 백색으로 혼탁해지며, 변성이 일어나고, 중합체가 형성되며 시스템의 pH값에 따라 항보체가가 증가한다. 한편, 15g/㎗의 솔비톨을 함유하는 시스템은 열안정성이 향상된다.
[시험실시예]
급성 독성
실시예 1에서 pH 5.0 하에 열처리한 각각의 샘플을 멸균된 생리학적 염수에 대해 충분히 투석시키고, 투석물을 0.5㎖ 또는 1.0㎖/동물의 투여량으로 꼬리 정맥을 통해 마우스(그룹당 5마리)에게 투여한다. 동물을 7일동안 관찰하였지만 이상은 관찰되지 않았다. 샘플의 LD을 마우스를 사용하여 측정하며 각 샘플은 50mg/마우스 또는 그 이상의 LD을 나타낸다.
본 발명을 자세히 기술한 동안 및 이의 특정 태양과 관련하여, 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않고 여러가지로 변화시키고 변형시킬 수 있음이 본 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
Claims (9)
- 열처리를 솔비톨의 존재하에 수행함을 특징으로 하여, 화학적으로 변형되지 않은 γ-글로부린을 함유하며 이온강도가 0.01 이하인 수용액을 열처리하는 방법.
- 제1항에 있어서, 솔비톨이 수용액 100㎖당 10 내지 70g의 양으로 존재하는 방법.
- 제2항에 있어서, 솔비톨이 수용액 100㎖당 30 내지 70g의 양으로 존재하는 방법.
- 제3항에 있어서, 솔비톨이 수용액 100㎖당 40 내지 60g의 양으로 존재하는 방법.
- 제1항에 있어서, 수용액의 이온강도가 0.001 이하인 방법.
- 제1항에 있어서, 수용액의 pH가 4.5 내지 6.5인 방법.
- 제6항에 있어서, 수용액의 pH가 5 내지 6인 방법.
- 제1항에 있어서, 50 내지 70℃의 온도에서 10분 내지 20시간 동안 열처리하는 방법.
- 제1항에 있어서, 약 60℃의 온도에서 10시간 동안 열처리하는 방법.
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