KR0152256B1 - 면역글로불린을 함유하는 정맥내투여용 폴리클로날 면역글로불린 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

면역글로불린을 함유하는 정맥내투여용 폴리클로날 면역글로불린 제제 및 이의 제조방법

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Abstract

내용없음.

Description

면역글로불린 M(IgM)을 함유하는 정맥내 투여용 폴리클로날 면역글로불린 제제 및 이의 제조방법
본 발명은 IgM을 함유하는 정맥내 투여용 폴리클로날 면역글로불린 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
면역글로불린은 사람에게 있어 감염을 퇴치하는데 매우 중요한 역할을 한다.
면역글로불린은 균질한 물질이 아니며 다양한 생화학적 및 생리학적 특징을 갖는 각종 부류로 분류할 수 있다. IgM 항체는 바람직하게는 세균 감염을 퇴치하는 반면, 바이러스 인자에 대한 방어에는 특히 IgG가 관여한다.
IgM은 오량체(pentamer) 구조를 가지므로, 세균을 응고시키는데에 특히 적합하다. 또한 IgM은 IgG보다 100 내지 400개 이상의 보체를 활성화하며, 세균에 대한 옵소닌(opsonin) 작용이 단량체 IgG 보다 100배 이상 효과적이다.
따라서 IgM을 함유하는 제제의 투여는 세균 감염의 치료에 특히 효과적이다.
면역글로불린 제제는 다양한 질병의 치료 및 예방을 위한 임상적 진료에 있어 30년 동안 성공적으로 사용되어 왔다. 그러나, 이들 물질은 가능한한 IgA 및 IgM이 미량으로 함유된, 엄격한 IgG 제제이다. 첫 번째 제제는 단지 근육내 투여에만 적합했으나, 정맥내 투여용의 IgG 제제도 20년 이상 동안 사용되고 있다. 항보체 활성을 감소시켜 정맥내 투여에 적합하게 하는 방법의 단계들이 문헌[참조 : 7 내지 10]에 기술되어 있다.
모든 이러한 방법들은 1980년까지는 IgG에 한정되어 있었으며, 첫 번째이자 현재까지 유일한 예인 정맥내 투여에 적합한 IgM 제제(펜타글로빈 : Pentaglobin(R))가 유럽 특허 제13 901호에 기술되어 있다. 0.05 내지 0.15%의 β-프로피올 락톤으로 처리하여 정맥내 투여에 적합하게한 이 면역글로불린 제제는 10%의 IgM 이외에 80%의 IgG 및 10% IgA를 함유한다.
핀란드 특허 제836 831호 및 독일연방공화국 특허 제2 404 265호에 기술된 제제와 같이, 다른 면역글로불린 제제도 IgM은 20 내지 30%로 농축되어 있으나, 정맥내 투여에는 적합하지 못하다.
문헌[참조 : Van der Hofen in Immunochemistry 10(1973), 107-14]에 기술된 것과 같이 이러한 면역학적으로 순수한 IgM 제제는, 높은 항보체 활성으로 인하여 정맥내 투여에는 적합하지 못하므로, 세균 감염 치료에는 지금껏 사용할 수 없었다.
지금까지 IgM을 20%이상 함유한 제제를 투여하기 위한 유일한 경로는 근육내 투여였다. 이 방법은 매우 고통스러울뿐만 아니라 다량의 IgM 투여에는 사용될 수 없으며, 혈액내 IgM의 농도를 현저히 증가시키지 않는다.
본 발명의 목적은 정맥내 투여에 적절한 고-순도의 IgM 농축물을 세균 감염의 치료 및 예방에 사용할 수 있도록 하는 것이다.
이 목적은 면역글로불린의 전체 함량을 기준으로하여 50중량% 이상의 IgM을 함유하며, 항보체 활성이 낮고, 수용액 중에서 안정하며 바이러스가 존재하지 않는 면역글로불린 제제에 의해 달성된다. 이러한 타입의 제제는 이온 교환체로 처리하여 염수 구배 또는 pH 구매를 사용해 용출시킨후, 겔을 통하여 여과시키며, 크로마토그래피하기 전 또는 후에 β-프로피올락톤으로 처리하고, PEG 4000으로 침전시키며, 임의로 가열하여, 사람, 동물, 또는 세균 기원의 혈장 또는 다른 공급원으로부터 수득된 IgM-함유 분획물로부터 제조할 수 있다. 이들 공정후, 멸균작용을 하는, β-프로피올락톤 및 자외선으로 처리하거나, 용매 및 세제로의 처리하는 것과 같은 공지된 공정이 수행될 수 있다.
여러모노클로날 IgM 항체의 혼함합로부터 상기 제제를 제조하거나 상기 방법으로 제조된 제제에 하나 이상의 상기 항체를 가할 수 있다.
IgM의 농도는 50% 이상이 바람직하다. 주사용 제제는 본 발명에 따른 제제를 1 내지 20, 바람직하게는 3 내지 5g/100ml의 농도로 함유하는 용액이다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법으로 제조된, IgM을 50% 이상 함유하는 제제는 항보체 활성이 낮으므로 정맥내 투여에 적합하다는 것이 발견되었다. 이러한 결과는 90%의 IgG 및 IgA로 더욱 안정화시킨 약 10% IgM 용액에 관한, 유럽 특허 제13 901호의 정보에서 조차 기대할 수 없었다.
본 발명에 따른 제제의 항균 효능은 동물 시험에서 유럽 특허 제13 901호에 기술된 10% IgM 제제의 효능과 비교된다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 제제의 효능이 이 함량의 IgM으로부터 기대할 수 있었던 것보다 높다는 것을 발견하였다. IgM 농축물의 항균 효능이 IgG 및 IgA의 함량을 감소시킴으로써 증가될 수 있다는 것은 전혀 기대하지 못한 발견이었다. 즉, IgG 및 IgA가 가능한한 적제 존재하는 경우 특정한 농도의 IgM이 특히 효과적이다.
이러한 유형의 효과는 현 기술수준으로 제조된 IgM 제제로는 너무 적은 양이 근육내 투여되거나 IgG 및 IgA의 비율이 너무 높으므로 이룰 수 없다.
본 발명에 따른 제제의 제조방법을 하기에 기술한다.
IgM, 바람직하게는 콘(Cohn)의 알콜 분획화에 의해 수득된 콘 분획물 III 또는 혈액으로부터 IgG를 크로마토그래피 분리하는 동안 형성되는 IgM 분획물을 함유하는 분획물을 1 내지 5% 및 바람직하게는 2.5% 카프릴산으로 침전시킨다. IgM을 함유하는 잔사를 예를들어 pH 5.5 내지 7.5에서 DEAE, QAE, 또는 QMA 그룹을 갖는 음이온 교환제에 적용시킨다. IgM 분획물이 결합되면 이를 염수 구배 또는 pH 구배로 용출시킨다. 한외여과로 농축시킨후, IgM 용출물을 IgM 용액 100ml당 β-프로피올락톤 0.05 내지 5ml로 처리한다. 이 반응은 20 내지 37℃ 및 pH 7.0내지 9.0, 바람직하게는 8.0에서, 1내지 10시간 동안 β-프로피올 락톤이 완전히 소모될 때까지 수행함이 바람직하다. 항보체 활성을 더욱 저하시키기 위하여, IgM 용액을 0 내지 10℃, 바람직하게는 5℃, 및 pH 4.5 내지 5에서, 1 내지 3% PEG 4000, 바람직하게는 2.5% PEG 4000으로 처리하고 침전물을 원심분리시킨다.
초기의 항보체 활성이 매우 높은 경우, IgM 용액을 0.5 내지 4시간, 바람직하게는 1시간 동안 40 내지 60℃, 바람직하게는 57℃로 임의로 가열할 수 있다.
이 처리를 한 후, 농축물은 면역글로불린의 전체량을 기준으로하여 50% 이상 순수한 IgM을 함유할 것이다. 더욱 정제하기 위하여 이 용액을 500,000 D 이상의 배출 한계치 (exclusion threshold)를 갖는 겔-크로마토그래피 물질, 예를들어 세파크릴 S400HR 또는 S300HR 또는 세파로즈 CL6B상에서 크로마토그래피할 수 있다. 항보체 활성 감소의 측정은 또 다른 순서로 수행될 수도 있다. 예를들어 β-프로피올락톤으로의 처리를 음이온-교환 크로마토그래피전에 수행하고 가열을 배제(exclusion) 크로마토그래피를 한 후 수행하거나, 가열을 β-프로피올락톤으로 처리하고 PEG 4000으로 침전시키기 전에 수행할 수 있다.
IgM 분획물을 수집하여 공지된 방법으로 처리하고, 멸균 여과시킨다.
본 발명에 따른 제조방법은 하기 실시예를 참조로하여 보다 상세히 기술할 것이다.
[실시예 1]
콘의 페이스트(Paste)III 1kg을 pH 5의 0.1M 아세테이트 완충액 5ℓ중에 용해시키고, 25℃에서 2.5% 카프릴산으로 처리한다. 침전물을 4시간 후 원심분리시키고, 잔사를 pH6.5의 0.025M 트로메타민에 대하여 투석한다. 이어서 용액을 동일한 완충액을 사용하여 QA-트리스아크릴-LS의 3ℓ컬럼에 가한다. IgM은 흡착제에 의해 보유되며 이를 0.3M 염화나트륨으로 용출시킨다. 용출물을 40g/ℓ의 단백질 함량으로 농축시키고, 1시간 동안 57℃에서 가열시킨 후 25℃ 및 pH8.0에서 0.15% β-프로피올락톤으로 밤새 처리한다. 이어서 용액을 pH 4.5에서 100ml당 PEG 4000 2.5g으로처리하고, 4℃에서 1시간 동안 교반시킨후 원심분리시킨다.
이어서 잔사를 세파크릴 S400HR의 20ℓ컬럼을 사용하여 크로마토그래피한다. IgM이 함유된 제2분획물을 한외여과시키고, 멸균여과시킨다. IgM 함량은 85%를 차지하며 IgG은 5%이고 IgA은 9%이다. 면역글로불린의 전체 함량은 99%이다.
[실시예 2]
사람 혈청 50ℓ로부터 수득된 푸울(pool)을 4℃에서 해동시키고 저온 침전물(cryoprecipitate)을 분리한다. PPSB 인자를 DEAE 세팍덱스로 제거하고, 피브리노겐은 pH 5.3에서 9% 에탄올로 침전시킨다. 잔류 혈장을 pH7.5의 22mM 트로메타민/HCI의 이온 환경으로 조절한다. 크로마토그래피를 동일한 완충액으로 평형화시킨 DEAE-트리스아크릴-LS의 10ℓ 칼럼을 사용하여 수행한다. 보유된 IgM을 pH 7.0의 0.3M 염화 나트륨으로 용출시킨다. 용출물을 -3℃ 및 pH 7.5에서 25% 에탄올로 침전시키고, 침전물을 pH 5의 0.1M 아세테이트 완충액 중에 용해시켜 단백질 함량이 50g/ℓ가 되게한다. 용액을 25℃ 및 pH 5에서 2.5% 카프릴산으로 처리하고,침전물을 분리시킨다. 잔사를 25℃ 및 pH 7에서 5시간 동안 0.11% β-프로피올락톤으로 처리하고, 4℃에서 1시간 동안 100ml당 PEG 4000 2.5g으로 침전시킨후, 원시분리시킨다. 잔사를 세파크릴 S400의 20ℓ컬럼을 사용하여 3회 크로마토그래피 한다. 제 2분획물을 한외여과시킨 후, 멸균여과시킨다. 이 분획물은 2%의 IgG 및 5%의 IgA와 함께 IgM을 93%의 순도로 함유한다. 면역 글로불린의 전체 함량은 100%이다.
[실시예 3]
콘의 페이스트III 1kg을 실시예 1에 기술한 바와 같이 카프릴산으로 침전시키고, 잔사를 pH7.0의 0.025M 트로메타민에 대하여 투석한다.
IgM을 흡착제에 의해 보유시킨후, 칼럼을 pH4.5의 0.05M 아세트산 나트륨으로 세척하고, 용출시킨다. 용출물을 실시예 1에 기술한 바와 같이 PEG 4000 및 β-프로피올락톤으로 처리한다. 잔사를 세파덱스 G 25의 2ℓ컬럼중에 재완충시키고, 한외여과한 후, 멸균여과시킨다.
IgM 함량은 73%를 차지하며 IgA은 20%이고 IgG는 7%이다. 면역글로불린의 전체 함량은 100%이다.
β-프로피올락톤으로의 처리는 β-프로피올락톤 및 자외선으로 처리 또는 세제 및 용매, 바림직하게는 트리-n-부틸 포스페이트 및 트윈 80으로의 처리, 또는 저온살균을 동반할 수 있다. 이 처리는 가열과 같이 겔 여과후에 수행할 수 있다.
또한 단백질, 바람직하게는 사람 알부민, 당, 바람직하게는 말토스, 또는 아미노산의 혼합물을 제제에 가할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 IgM 농축물은 이의 출발 물질인 IgG, IgA 및 IgM을 함유하는 시판되는 펜타글로빈(Pentaglobin) 및 동일한 출발물질로부터 제조된 IgG 분획물과 비교된다. 그 결과는 하기와 같다.
1. 참고제제의 특징분석
면역글로불린 IgG, IgA 및 IgM을 항혈청을 사용하여 비탁법으로 측정한다.
단백질의 전체 함량은 뷰렛 방법으로 측정한다. 각각의 시험 제제에 대한 데이터를 표 1에 요악하였다.
Figure kpo00001
2. 동물시험
슈도모나즈(Pseudomonas)[참조 문헌 : 1]로 감염된 마우스에서, 본 발명에 따른 IgM 농축물(제제 3)의 항균 효능을 펜타글로빈(제제 1)의 효능 및 IgG 분획물(제제 2)의 효능과 비교한다. 표 2는 생존률을 나타낸다.
Figure kpo00002
따라서 본 발명에 따른 IgM 농축물(제제 3)은 이의 단백질 함량이 단지 1/5 이어도, 제제 1 및 2의 예방력 보다 상당히 강력하다.
3. 항보체 활성(ACA)의 측정
항보체 활성을 정맥내 투여의 적합성의 측정으로서 코뱃트(Kabat) 및 메이어(Mayer) 방법[참조문헌 : 2]에 따라 측정한다. 표 3은 시판되는 제제와 본 발명에 따른 IgM 농축물의 활성을 비교하여 수득한 결과를 요약하였다. 모든 용액은 5%이다.
Figure kpo00003
4. 바이러스 불활성화의 시험
본 발명에 따른 IgM 농축물을 타입 φx174 박테리오파아지 및 센다이(Sendai) 바이러스로 처리한다. 멸균은 β-프로피올락톤[참조문헌 : 3], β-프로피올락톤 + 자외선[참조문헌 : 4], 용매+세제[참조문헌 : 3], 또는 저온살균(60℃에서 10시간)[참조문헌 : 5]로 수행한다. 이 결과를 표 4에 나타내었다.
Figure kpo00004
이 결과는 멸균이 효과적이어서 표 4에 열거한 방법중의 한가지 방법으로 멸균시킨 IgM 농축물은 바이러스 전염이 배제된다는 것을 나타낸다.
5. 저장수명의 시험
본 발명에 따른 IgM 농축물을 1.6%용액(IgM1.2/g/100ml)의 형태로 4시간 동안 57℃로 가열한다. 네터(Neter)의 수동적 적혈구 응집반응 방법 (PHA)[참조문헌 : 6]으로 세균 이.콜라이(E. coli), 클렙시엘라(Klebsiella), 및 스트렙토코커스(Streptococcus)에 대한 항체에 대해 시험한다. 가열전 및 후의 화성을 표 5에 나타내었다.
Figure kpo00005
따라서 본 발명에 따른 IgM 농축물은 측정방법에 따라 오차의 범위(±1 역가단계)를 갖는 이의 면역학적 활성에 대하여 열-안정하다. 본 발명에 따른 IgM 농축물은 저장수명이 시판되는 IgM-함유 제제 펜타글로빈 과 유사하게 나타난다.
6. 독성시험
정맥내 내성을 블래커(Bleeker) 래트 모델에서 시험하였으며, 그 결과는 하기 표와 같다.
Figure kpo00006
* 에 대한 주 : 스타인부흐(Steinbuch)에 따른 상기 조 분획물, Ig G-분획물 및 Ig-M 분획물은 다음과 같이 수득된다 : 콘(Cohn) 페이스트III 1500g을 pH 4.8인 0.05M 나트륨 아세테이트 완충액 15ℓ에 용해시키고 옥타노산 375g으로 처리한다. 22℃에서 1시간 4℃에서 16시간 경과후, 침전물을 원심분리시킨다. 상층액 500mg을 0.15M NaCl에 대해 투석시키고 한외여과로 농축시킨다. 이 물질을 스타인 부흐에 따른 조 분획물이라 한다.
상기 상층액 중의 나머지 14.7ℓ를 200mM 피페라진 및 500mM NaCl(pH 5.8)에 대해 투석시킨 후, 동일한 완충액으로 평행시킨 TMAE-Fractogel(Mek, Darmstadt, FRG)의 칼럼 5ℓ에 적용시킨다.
결합되지 않은 분회물 중의 IgG를 수거하고, 0.15M NaCl에 대해 투석시킨후 한외여과로 농축시킨다.
IgM-분획물을 20mM 피페라진, 600mM NaCl(pH 5.8)로 용출시킨다.
상기 스코어 값은 혈압의 감소, 즉 심전도의 변화, 펄스 빈도 및 호흡 내서으로부터 계산된 내성에 대한 측정치이다. 정맥내 내성의 한계는 5.0이하이다.
따라서, 본 발명의 IgM-제제는 IgM이 고농도 임에도 불구하고 낮은 혈압 강하를 나타내어, 정맥내 내성이 매우 높다.
[참조문헌]
Figure kpo00007
Figure kpo00008

Claims (15)

  1. (a) 면역글로불린의 전체 함량을 기준으로하여 50중량% 이상의 면역글로불린 M(IgM)을 함유하고, (b) 항보체 활성이 단백질 mg당 25㎕ 이하(1:30)의 보체이고, (c) 57℃ 수용액중에서 4시간 동안 2 이하의 역가 단계를 상실하고, (d) 바이러스가 존재하지 않고, (e) 단백질 농도가 1 내지 20g/100㎖인, 세균 감염의 치료 및 예방을 위한 정맥내 투여용 폴리클로날 면역글로불린 제제.
  2. 제1항에 있어서, 단백질, 당, 또는 아미노산의 혼합물을 추가로 함유하는 면역글로불린 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단백질 농도가 3 내지 5g/100ml인 용액의 형태로 존재하는 면역글로불린 제제
  4. 면역글로불린-함유 분획물을 이온 교환제로 처리하여 염수 또는 pH 구배로 용출시킨 후 용출물을 겔 여과시키며, 음이오-교환 크로마토그래피 또는 겔 여과시키기 전 또는 후에 β-프로피올락톤 및 PEG 4000으로 처리하여, 제1항의 면역글로블린 제제를 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 음이온 교환제가, 1급 단량체인 N-아크릴로일-2-아미노-2-하이드록시 메틸-1,3-프로판디올과 이 단량체의 디에틸-아미노에틸 유도체와의 공중합체, 1급 단량체인 N-아크릴로일-2-아미노-2-하이드록시 메틸-1,3-프로판디올과 이 단량체의 트리메틸아미노메틸 유도체와의 공중합체, 또는 4급 아미노에틸 관능성 그룹을 포함하는 아크릴아미드 공중합체로 이루어진 비결정형 실리카인 방법.
  6. 제4항 또는 5항에 있어서, 겔 여과용 겔이, 분자량이 2×10⁴내지 8×106인 구형 단백질에 대하여 유용한 분획범위를 갖는, 알릴 덱스트란과 N, N1-메틸렌 비스 아크릴아미드와의 가교된 공중합체, 또는 분자량이 1×104내지 1.5×106인 구형 단백질에 대하여 유용한 분획범위를 갖는, 알릴 덱스트란과 N, N1-메틸렌비스 아크릴아미드와의 가교된 공중합체인 방법.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 제제를 음이온-교환 크로마토그래피 또는 겔 여과시키기 전 또는 후에, β-프로피올 락톤 또는 β-프로피올락톤과 자외선으로 처리하고 0 내지 10℃ 및 pH 4.5 내지 5에서 1 내지 3% PEG 4000으로 처리하는 방법.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, 제제를 겔 여과 시키기 전 또는 후에 용매 및 세제로 처리하는 방법.
  9. 제4항 또는 제5항에 있어서, 제제를 겔 여과 시키기 전 또는 후에 60℃에서 10시간 동안 저온 살균시키는 방법.
  10. 제4항 또는 제5항에 있어서, 단백질, 당, 또는 아미노산의 혼합물을 제제에 가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제2항에 있어서, 사람 알부민, 말토즈 또는 아미노산의 혼합물을 추가로 함유하는 면역글로불린 제제.
  12. 제4항에 있어서, 면역글로불린 제제를 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 제제를 겔 여과시키기 전 또는 후에 트리-n 부틸포스페이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트로 처리하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 사람 알부민, 말토즈 또는 아미노산의 혼합물을 제제에 가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 가열을 40 내지 60℃에서 0.5 내지 5시간 동안 수행하는 방법.
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