JPH0825903B2 - γ―グロブリン含有水溶液 - Google Patents
γ―グロブリン含有水溶液Info
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- JPH0825903B2 JPH0825903B2 JP60104679A JP10467985A JPH0825903B2 JP H0825903 B2 JPH0825903 B2 JP H0825903B2 JP 60104679 A JP60104679 A JP 60104679A JP 10467985 A JP10467985 A JP 10467985A JP H0825903 B2 JPH0825903 B2 JP H0825903B2
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- containing aqueous
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、γ−グロブリン含有水溶液に関する。
更に詳しくは、低温殺菌（60℃、10時間）した場合、
重合体の増加、抗補体価の上昇を認めない安定なγ−グ
ロブリン含有水溶液に関する。
重合体の増加、抗補体価の上昇を認めない安定なγ−グ
ロブリン含有水溶液に関する。
血漿蛋白成分である免疫グロブリンの内、特にIgGを
主成分とするγ−グロブリン製剤は、これまで広く各種
感染症の予防並びに治療に役立てられてきたが、熱安定
性に欠けること、多種ウィルス、細菌等の抗体を広く含
有している等の理由で濾過による除菌方法がとられてい
る。しかし、γ−グロブリンを血漿蛋白の分画から得る
場合には、肝炎ウィルスやエイズウィルス等の極微小サ
イズの夾雑ウィルスはフィルター孔を通過することが可
能であり、得たγ−グロブリン中に混在することは100
％否定することはできない。
主成分とするγ−グロブリン製剤は、これまで広く各種
感染症の予防並びに治療に役立てられてきたが、熱安定
性に欠けること、多種ウィルス、細菌等の抗体を広く含
有している等の理由で濾過による除菌方法がとられてい
る。しかし、γ−グロブリンを血漿蛋白の分画から得る
場合には、肝炎ウィルスやエイズウィルス等の極微小サ
イズの夾雑ウィルスはフィルター孔を通過することが可
能であり、得たγ−グロブリン中に混在することは100
％否定することはできない。
一方、血漿蛋白成分であるワクチンでは、安定剤の存
在下に60℃ないし120℃に加熱する方法がすでに使用さ
れており、成果をあげている。
在下に60℃ないし120℃に加熱する方法がすでに使用さ
れており、成果をあげている。
本発明の目的は、夾雑が危惧されるウィルスを不活化
し得るγ−グロブリン含有水溶液を提供することであ
る。
し得るγ−グロブリン含有水溶液を提供することであ
る。
本発明者らは、種々検討を重ね、γ−グロブリン、好
ましくはその水溶液に対して、夾雑ウィルスの不活化方
法として、60℃、10時間の加熱処理を施すことが非常に
優れた夾雑ウィルス不活化方法であり、さらに、単糖
類、二糖類および糖アルコールから選ばれる少なくとも
一種を添加すれば加熱処理に対するγ−グロブリンの熱
安定性が著しく高まることを見出すと共に上記安定化剤
に加えてさらに補助安定化剤としての界面活性剤、所望
によりさらに塩化ナトリウムを共存させることによって
γ−グロブリンの熱安定性がより一層高められることを
見出し、本発明を完成した。
ましくはその水溶液に対して、夾雑ウィルスの不活化方
法として、60℃、10時間の加熱処理を施すことが非常に
優れた夾雑ウィルス不活化方法であり、さらに、単糖
類、二糖類および糖アルコールから選ばれる少なくとも
一種を添加すれば加熱処理に対するγ−グロブリンの熱
安定性が著しく高まることを見出すと共に上記安定化剤
に加えてさらに補助安定化剤としての界面活性剤、所望
によりさらに塩化ナトリウムを共存させることによって
γ−グロブリンの熱安定性がより一層高められることを
見出し、本発明を完成した。
また、本発明のγ−グロブリン含有水溶液を加熱処理
することによりγ−グロブリンを単量体に解離した状態
で得ることもできる。
することによりγ−グロブリンを単量体に解離した状態
で得ることもできる。
即ち、本発明は、単糖類、二糖類、糖アルコール類か
ら選ばれた少なくとも一種の主安定化剤をγ−グロブリ
ン含有水溶液100ml当たり10〜100g含み、補助安定化剤
としての界面活性剤をγ−グロブリン含有水溶液100ml
当たり0.002〜0.05g含むことを特徴とするγ−グロブリ
ン含有水溶液に関する。
ら選ばれた少なくとも一種の主安定化剤をγ−グロブリ
ン含有水溶液100ml当たり10〜100g含み、補助安定化剤
としての界面活性剤をγ−グロブリン含有水溶液100ml
当たり0.002〜0.05g含むことを特徴とするγ−グロブリ
ン含有水溶液に関する。
本発明においては、γ−グロブリン含有水溶液の状態
で加熱処理に付すことが好ましい。γ−グロブリン含有
水溶液としては、γ−グロブリンを含む未精製な水溶液
から精製された水溶液までいかなる段階のγ−グロブリ
ン水溶液であってもよいが、有利には部分精製または精
製段階の水溶液が加熱処理の対象とされる。その蛋白質
（γ−グロブリン）の含量は0.1〜30％（w/v）のものが
好ましい。また、当該水溶液のpHは一般にpH4.5〜10で
あり、好ましくは適当な緩衝液によってpH6〜８に調整
されることが好ましい。
で加熱処理に付すことが好ましい。γ−グロブリン含有
水溶液としては、γ−グロブリンを含む未精製な水溶液
から精製された水溶液までいかなる段階のγ−グロブリ
ン水溶液であってもよいが、有利には部分精製または精
製段階の水溶液が加熱処理の対象とされる。その蛋白質
（γ−グロブリン）の含量は0.1〜30％（w/v）のものが
好ましい。また、当該水溶液のpHは一般にpH4.5〜10で
あり、好ましくは適当な緩衝液によってpH6〜８に調整
されることが好ましい。
γ−グロブリン含有水溶液に加えられる安定化剤に関
して、単糖類としてはグルコース、マンノース、ガラク
トース、果糖等が、二糖類としてはショ糖、麦芽糖、乳
糖等が、糖アルコールとしてはマンニット、ソルビッ
ト、キシリット等が好適なものとして例示されるが、こ
れらに限定されるものではない。当該安定化剤の添加量
は、γ−グロブリン水溶液100ml当たり10〜100gであ
る。
して、単糖類としてはグルコース、マンノース、ガラク
トース、果糖等が、二糖類としてはショ糖、麦芽糖、乳
糖等が、糖アルコールとしてはマンニット、ソルビッ
ト、キシリット等が好適なものとして例示されるが、こ
れらに限定されるものではない。当該安定化剤の添加量
は、γ−グロブリン水溶液100ml当たり10〜100gであ
る。
補助安定化剤として、塩化ナトリウムを使用する場合
には、添加量は、γ−グロブリン水溶液100ml当たり0.1
〜10gである。
には、添加量は、γ−グロブリン水溶液100ml当たり0.1
〜10gである。
界面活性剤としては、アルキルフェニルポリオキシエ
チレン（例えばトリトン登録商標〔Triton 〕及びノニ
デット登録商標〔Nonidet 〕）のような非イオン性
剤、胆汁酸塩（例えばナトリウムタウロコラート）のよ
うなアニオン性剤、又ベンズアルコニウムクロライドの
ようなカチオン性剤、プロピレンオキシドの高分子量共
重合体のような界面活性を持つ多価アルコール（プルロ
ニック登録商標〔Pluronic 〕F68）などが例示され、
その添加量は、γ−グロブリン水溶液100ml当たり0.002
〜0.05g程度が好ましい。
チレン（例えばトリトン登録商標〔Triton 〕及びノニ
デット登録商標〔Nonidet 〕）のような非イオン性
剤、胆汁酸塩（例えばナトリウムタウロコラート）のよ
うなアニオン性剤、又ベンズアルコニウムクロライドの
ようなカチオン性剤、プロピレンオキシドの高分子量共
重合体のような界面活性を持つ多価アルコール（プルロ
ニック登録商標〔Pluronic 〕F68）などが例示され、
その添加量は、γ−グロブリン水溶液100ml当たり0.002
〜0.05g程度が好ましい。
加熱処理は、夾雑ウィルスを不活化するに十分な温度
および時間行えばよく、たとえば50℃〜130℃、好まし
くは約60℃にて25分〜20時間、好ましくは10時間行われ
る。
および時間行えばよく、たとえば50℃〜130℃、好まし
くは約60℃にて25分〜20時間、好ましくは10時間行われ
る。
本発明の効果を検討するため、γ−グロブリン製剤に
含まれる可能性が危惧される各種ウィルスの感染性につ
いて、加熱効果を実験した。この実験は、γ−グロブリ
ン試料に痘瘡ウィルス、おたふくかぜウィルス、はしか
ウィルス、水泡性口内炎ウィルス、チタングニアウィル
ス、ポリオウィルス、コタサツキーウィルス、エコーウ
ィルスを加え、60℃で10時間の加熱処理を行い、経時的
に残存するウィルス感染性を測定したが、10時間後には
安定化剤の添加、不添加に係わらず、感染性を完全に失
っていた。この結果は用いたウィルス以外のウィルスに
ついても上記加熱処理が施されるならば感染性は失活さ
せうることを示唆するものである。
含まれる可能性が危惧される各種ウィルスの感染性につ
いて、加熱効果を実験した。この実験は、γ−グロブリ
ン試料に痘瘡ウィルス、おたふくかぜウィルス、はしか
ウィルス、水泡性口内炎ウィルス、チタングニアウィル
ス、ポリオウィルス、コタサツキーウィルス、エコーウ
ィルスを加え、60℃で10時間の加熱処理を行い、経時的
に残存するウィルス感染性を測定したが、10時間後には
安定化剤の添加、不添加に係わらず、感染性を完全に失
っていた。この結果は用いたウィルス以外のウィルスに
ついても上記加熱処理が施されるならば感染性は失活さ
せうることを示唆するものである。
本発明は上記加熱処理を行った後、外観、性状はもと
より、重合体の定量、抗補体価の測定、麻疹抗体価の測
定および急性毒性実験を行い、γ−グロブリン製剤とし
て医療上極めて安全性の高いまた、有効性の高いものと
いえる。
より、重合体の定量、抗補体価の測定、麻疹抗体価の測
定および急性毒性実験を行い、γ−グロブリン製剤とし
て医療上極めて安全性の高いまた、有効性の高いものと
いえる。
かくして得られた製剤は、一般に溶液状であり、高度
精製γ−グロブリンを出発材料とした場合はそのまま、
粗製品を用いた場合は公知の精製法に準じて処理を行っ
た後、必要ならば、透析、除菌濾過を行った後、包装単
位に従って500〜10,000mgのγ−グロブリンを含むよう
に分注される。貯蔵方法としては、高温を避ければ特に
限定されるものではないが、特に望ましくは、30℃以下
に保存することであるが、また、これは所望により凍結
乾燥製剤としてもよい。
精製γ−グロブリンを出発材料とした場合はそのまま、
粗製品を用いた場合は公知の精製法に準じて処理を行っ
た後、必要ならば、透析、除菌濾過を行った後、包装単
位に従って500〜10,000mgのγ−グロブリンを含むよう
に分注される。貯蔵方法としては、高温を避ければ特に
限定されるものではないが、特に望ましくは、30℃以下
に保存することであるが、また、これは所望により凍結
乾燥製剤としてもよい。
当該処理を経たγ−グロブリンは、そのまま、または
自体公知の製剤化処理を行って、例えば注射用蒸留水で
希釈又は溶解して投与される。投与量は、通常、成人に
対しては１回にγ−グロブリンとして、2500〜5000mg
量、小児に対しては、１回にγ−グロブリンとして、10
0〜150mg/kg体重が使用される。
自体公知の製剤化処理を行って、例えば注射用蒸留水で
希釈又は溶解して投与される。投与量は、通常、成人に
対しては１回にγ−グロブリンとして、2500〜5000mg
量、小児に対しては、１回にγ−グロブリンとして、10
0〜150mg/kg体重が使用される。
試験方法： 外観性状としては、濁りが問題となることからO.D.
600 nm吸光度を測定した。
600 nm吸光度を測定した。
重合体の定量は高速液体クロマトグラフィーで分析し
た。
た。
抗補体価の測定は、カパットとマイヤーの方法〔エク
スペリメンタル イムノケミストリ（Experimental Imm
unochemistry）,225,（1961）〕及び西岡、岡田の方法
〔免疫の生化学,103,昭46（共立出版）〕の方法に準じ
た。すなわち、100単位の補体が試料を加えることによ
って何単位に減少するかを測定し、その減少単位を抗補
体価として表わした。
スペリメンタル イムノケミストリ（Experimental Imm
unochemistry）,225,（1961）〕及び西岡、岡田の方法
〔免疫の生化学,103,昭46（共立出版）〕の方法に準じ
た。すなわち、100単位の補体が試料を加えることによ
って何単位に減少するかを測定し、その減少単位を抗補
体価として表わした。
麻疹抗体価はヘマグルチネーション インヒビション
テスト（Hemagglutination Inhibition test）法によ
り測定し、国際単位（IU/150mg）で表わした。
テスト（Hemagglutination Inhibition test）法によ
り測定し、国際単位（IU/150mg）で表わした。
実験例１ 本発明による安定化効果を確認するための実験を行っ
た。実験には重合体を約30％含むγ−グロブリンを５％
濃度に調整して行った。各種安定化剤を添加後（添加量
は表中に明記）、60℃、10時間の加熱処理を行い、溶液
の濁り（O.D.600 nm）、重合体の定量および抗補体価を
調べた。この結果、安定化剤を添加することによってγ
−グロブリンの加熱安定性は増大した（表１）。
た。実験には重合体を約30％含むγ−グロブリンを５％
濃度に調整して行った。各種安定化剤を添加後（添加量
は表中に明記）、60℃、10時間の加熱処理を行い、溶液
の濁り（O.D.600 nm）、重合体の定量および抗補体価を
調べた。この結果、安定化剤を添加することによってγ
−グロブリンの加熱安定性は増大した（表１）。
また、重合体特に２量体の低下が確認された。
実験例２ 重合体を約20％含むγ−グロブリン溶液に各種濃度に
グルコースを添加、γ−グロブリン濃度を５％に調整し
たものにつき60℃加熱処理を行い、経時的にO.D.600 nm
値、重合体定量、抗補体価、麻疹抗体価等の測定を行っ
た。
グルコースを添加、γ−グロブリン濃度を５％に調整し
たものにつき60℃加熱処理を行い、経時的にO.D.600 nm
値、重合体定量、抗補体価、麻疹抗体価等の測定を行っ
た。
グルコースを加えた系では、加えた量が増すに伴いγ
−グロブリンの安定性が高まった。100gグルコース添加
の系では60℃、10時間加熱においても全く白濁せず、麻
疹抗体価の減少も見られなかった。しかもダイマーもわ
ずか10％に低下し、抗補体価も19単位と低下した（表
２）。
−グロブリンの安定性が高まった。100gグルコース添加
の系では60℃、10時間加熱においても全く白濁せず、麻
疹抗体価の減少も見られなかった。しかもダイマーもわ
ずか10％に低下し、抗補体価も19単位と低下した（表
２）。
実験例３ 安定化剤であるグルコースに中性アミノ酸（グリシ
ン）、中性塩（塩化ナトリウム）、有機カルボン酸塩
（クエン酸ナトリウム）、界面活性剤（プルロニック
F68）等を加え、60℃加熱処理におけるγ−グロブリン
の安定性につき調べた。実験例１と同様重合体を約15％
含むγ−グロブリン溶液で行った。
ン）、中性塩（塩化ナトリウム）、有機カルボン酸塩
（クエン酸ナトリウム）、界面活性剤（プルロニック
F68）等を加え、60℃加熱処理におけるγ−グロブリン
の安定性につき調べた。実験例１と同様重合体を約15％
含むγ−グロブリン溶液で行った。
グルコース添加量をγ−グロブリン水溶液100ml当た
り75gとし、塩化ナトリウム5.8％添加、グリシン５％添
加、クエン酸ナトリウム10％添加、プルロニック F6
8、0.01％添加および塩化ナトリウム5.8％とプルロニッ
ク F68 0.01％両補助安定化剤添加の各系について60
℃熱処理を施した。結果は表３に示す。補助安定化剤を
添加することによって重合体および抗補体価をさらに低
下させることができた。
り75gとし、塩化ナトリウム5.8％添加、グリシン５％添
加、クエン酸ナトリウム10％添加、プルロニック F6
8、0.01％添加および塩化ナトリウム5.8％とプルロニッ
ク F68 0.01％両補助安定化剤添加の各系について60
℃熱処理を施した。結果は表３に示す。補助安定化剤を
添加することによって重合体および抗補体価をさらに低
下させることができた。
実験例４ 安全性試験として急性毒性実験を行った。
実験例３では60℃、10時間加熱処理を施したサンプル
A,B,C,D,E,Fにつき無菌生理的食塩水で十分透析した
後、マウスの尾静脈から１匹当たり総量0.5mlおよび1.0
mlをそれぞれ１群５匹に投与し、７日間観察したが、異
常は認められなかった。
A,B,C,D,E,Fにつき無菌生理的食塩水で十分透析した
後、マウスの尾静脈から１匹当たり総量0.5mlおよび1.0
mlをそれぞれ１群５匹に投与し、７日間観察したが、異
常は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭51−118825（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−3721（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−139422（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−191622（ＪＰ，Ａ) “Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ”1983年11月19 日号Ｐ．1198〜1199
Claims (2)
- 【請求項１】γ−グロブリン含有水溶液100ml当たり、
単糖類、二糖類、糖アルコール類から選ばれた少なくと
も一種の主安定化剤を10〜100g含み、補助安定化剤とし
て（ａ）界面活性剤を0.002〜0.05g、または（ｂ）界面
活性剤および塩化ナトリウムをそれぞれ0.002〜0.05gお
よび0.1〜10g含むことを特徴とするγ−グロブリン含有
水溶液。 - 【請求項２】糖アルコール類がソルビットである特許請
求の範囲第（１）項記載のγ−グロブリン含有水溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60104679A JPH0825903B2 (ja) | 1985-05-16 | 1985-05-16 | γ―グロブリン含有水溶液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60104679A JPH0825903B2 (ja) | 1985-05-16 | 1985-05-16 | γ―グロブリン含有水溶液 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60033335A Division JPH0825902B2 (ja) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | γ−グロブリンの加熱処理方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61194035A JPS61194035A (ja) | 1986-08-28 |
| JPH0825903B2 true JPH0825903B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=14387155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60104679A Expired - Lifetime JPH0825903B2 (ja) | 1985-05-16 | 1985-05-16 | γ―グロブリン含有水溶液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0825903B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3619565A1 (de) * | 1986-06-11 | 1987-12-17 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung einer pasteurisierten immunglobulinpraeparation |
| JP2618643B2 (ja) * | 1987-08-18 | 1997-06-11 | 株式会社 ミドリ十字 | 静注用免疫グロブリン製剤 |
| JPH0565233A (ja) * | 1991-03-08 | 1993-03-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | モノクローナル抗体含有凍結乾燥製剤 |
| GB9418092D0 (en) * | 1994-09-08 | 1994-10-26 | Red Cross Found Cent Lab Blood | Organic compounds |
| EP1532983A1 (en) | 2003-11-18 | 2005-05-25 | ZLB Bioplasma AG | Immunoglobulin preparations having increased stability |
| PL2531218T3 (pl) | 2010-02-04 | 2019-05-31 | Csl Behring Ag | Preparat immunoglobuliny |
| EP2361636A1 (en) | 2010-02-26 | 2011-08-31 | CSL Behring AG | Immunoglobulin preparation and storage system for an immunoglobulin preparation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5840532B2 (ja) * | 1975-04-08 | 1983-09-06 | カブシキガイシヤ ミドリジユウジ | Ｉｇａ オヨビ ｉｇｍ ノネツアンテイカホウ |
| JPS553721A (en) * | 1978-06-21 | 1980-01-11 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | Production of powder of colostrum |
| DE3176491D1 (en) * | 1980-03-05 | 1987-11-26 | Miles Lab | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| JPH0825902B2 (ja) * | 1985-02-21 | 1996-03-13 | 株式会社ミドリ十字 | γ−グロブリンの加熱処理方法 |
-
1985
- 1985-05-16 JP JP60104679A patent/JPH0825903B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "ＴｈｅＬａｎｃｅｔ"１９８３年１１月１９日号Ｐ．１１９８〜１１９９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61194035A (ja) | 1986-08-28 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |