JPH0365327B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗補体活性を示さない新規な、静脈
内投与可能な天然の、化学的に不変化でかつ酵素
分解していない、安定な免疫グロブリン並びに該
免疫グロブリンを製造する方法に関する。 ヒト免疫グロブリンは、伝染病及び抗体欠乏症
の予防並びに治療で重要な役割を果たす。ガンマ
グロブリンは、例えば肝炎、麻疹、風疹、流行性
耳下腺炎、狂犬病のようなウイルスから起こる或
いは破傷風、ジフテリア、百日咳のようなバクテ
リアによる感染の予防に使用される。例えばブド
ウ球菌、大腸菌、放線菌等によつてひき起こされ
る抗生物質耐性の感染に、種々のガンマグロブリ
ンが治療に使用される。いくつかの特殊な免疫グ
ロブリン(IgG)はRh血液型不適合の予防にも
使用される。 その上ガンマグロブリンによる処置は、無ガン
マグロブリン血症または低ガンマグロブリン血症
にかかつている免疫不全の患者に於て感染から防
御するために非常に重要である。 しかしながら、通常の筋肉内投与には幾つかの
重大な欠点がある: 1 精々10mlの制限された量しか注射することが
できない。 2 生体による吸収が非常に遅れる。例えばアー
ル・マーチン・デユ・バン(R.Martin du
Pan)等、ブルート(Blut)5,104(1959)に
は、5日後にまだ免疫グロブリンの30ないし40
%が注射部位に見られたと述べられている。 3 免疫グロブリンの大部分はタンパク質の加水
分解によつて注射部位で分解される。このこと
に関してはエス・バランドウン(S.Barandun)
等、フオツクス・サングイニス(Vox
Sanguinis)、28、157〜175(1975)を参照。 これと対照的に静脈内に注射または注入は急速
に、高い免疫グロブリン−血中濃度を生じる。例
えばこれは敗血症性毒素の感染の処置に必要であ
る。 しかし静脈内に投与に対して血漿、血清または
胎盤から公知の分画化方法によつて製造され、か
つ筋肉内投与だけに適する免疫グロブリンを使用
してはならない。このことに関してコーン
(Cohn)等、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエテイ(J.Amer.Chem.Soc.)68,
459(1946)、エイ・ジエイ・エル・シユトラウス
(A.J.L.Strauss)等、ジエイ・イムノル(J.
Immunol.)93,24(1964)、エイ・ホレジシ(A.
Horejsi)等、アクタ・メド・スカンド(Acta
Med.Scand.)155,65(1956)、エイ・ポルソン
(A.Polson)等、バイオケム・バイオフイズ・ア
クタ(Biochem.Biophys.Acta)82,463(1964)
を参照。 このような免疫グロブリンを静脈内投与した場
合、患者の約15ないし30%にアナフイラキシー様
不適合反応が生じる(C.A.Janeway等、New
Engl.J.Med.278,919(1968))。IgGの供給が特に
切実に必要な免疫不全の患者の場合、このアナフ
イラキシー様不適合性の割合は約90%である。こ
の反応に対する完全な満足しうる脱明は今日まで
まだされていない。しかし、それはかなり確実に
市販の免疫グロブリン製剤においてしばしば検出
し得る補体を結合するLgG集合体によつて起こさ
れるということが知られている。この前提に対し
て、臨床の不適合反応、部分が広がつた補体及び
試験管内で測定される免疫グロブリンの抗補体活
性の間に直接の関係が確認されたことを述べる。
従つて静脈内投与可能な免疫グロブリンを調製す
る際の主な目的は、その抗補体活性の除去である
(S.Barandun等、Vox Sanguinis 7,157〜174
(1962))。 今までに、免疫グロブリン(IgG)の抗補体活
性を減少させる幾つかの可能性が知られている: IgG−集合体を超遠心分離またはクロマトグラ
フイー分離によつて除くことが提案されている。
しかしこの方法によつて得られた製剤は不安定で
あり、多分単量体の再凝集によつて速かに再び抗
補体性になる(S.Barandun等、Vox Sanguinis
7,157(1962))。 オーストリア特許第359640号明細書によれば抗
補体活性は、アルブミンまたは血清と混合するこ
とによつて減少することができる。しかしこの方
法によつて得られた製剤は、もはや免疫グロブリ
ンと呼ぶことができない。なぜなら抗補体活性を
十分に下げるためにアルブミンまたは血清を非常
に多量に添加するので総タンパク質量中のIgGの
割合が余りにも少なくなるからである。 IgG集合体の除去は活性炭(M.Steinbuch,
Vox Sanguinis 13,103(1967))、デン粉、ケイ
酸塩(ドイツ特許出願公開第2658334号明細書)
での吸着によつても、並びにポリエチレングリコ
ール(ドイツ特許出願公開第2751717号明細書)
での沈殿によつても試みられている。これらの方
法は、抗補体活性を完全に除くことができない。 免疫グロブリンを部分的に酵素分解して補体結
合活性なしに製剤が得られた。というのはタンパ
ク質分解酵素、例えばペプシン及びプラスミンが
好ましくはIgG分子の補体結合領域を含有するFc
部分を分解する又は破壊するからである。 しかしこの方法の大きな欠点は、IgG分子のFc
部分と関係がある生物学的機能、例えば好細胞活
性、オプソニン作用または細胞溶解(溶菌)−こ
れらはすべてFc受容体と結合しうる無傷のFc部
分を必要とする−が完全に失われることである。
更に免疫グロブリン分子の酵素分解の際に、特異
的な抗原を結合しうるが非常に短い生物学的半減
期−即ち完全なIgG分子の18ないし22日の代りに
18ないし24時間−しか示さないFab及びF(ab′)2
フラグメントが生じる。 この重大な欠点にもかかわらず数種の酵素で分
解された、生体内に投与可能な免疫グロブリン製
剤が市場に存在する: フランス特許第2382M号明細書には、ペプシン
で処理された生成物が記載され、これは約80%が
F(ab′)2フラグメントから成る。3ないし5%の
IgG分子だけがタンパク質分解を妨害するにすぎ
ない。この製剤は抗補体活性を有せず、F(ab′)2
フラグメントは毒素及びウイルスを中和すること
ができる。 プラスミンで処理されたIgG製剤は例えばドイ
ツ特許出願公開第2752694号明細書に記載されて
いる。それは、タンパク質分解で分解されない無
傷のIgG(サブクラス2及び4)を約30ないし40
%含有する。この製剤の補体結合活性は弱い(20
ないし50/ml/2CH50)。 例えばエス・バランドウン(S.Barandun)等、
フオツクス・サングイニス(Vox Sanguinis)
7,157(1962)によれば、PH4で24時間37℃での
酸処理によつて、IgGの抗補体活性は著しく下降
する。得られた製剤は、単量体のIgG85ないし90
%とIgG集合体10ないし15%とから成る。この製
剤の補体結合活性は弱い(50ないし70mg/ml/
2CH50)。しかし、その生物学的半減期は約14日
に短縮し、製剤は貯蔵中に不安定であり、その抗
補体活性は再び増加する。この方法によつて製造
された安定な、凍結乾燥させた製剤は、近頃市場
で入手できる。 静脈内投与可能なIgG製剤を反応性薬品を作用
させることによつて得ることもしばしば試みられ
かつ提案されている。 (a) β−プロピオラクトンによつて、IgGのFc部
分の補体受容体を遮断する。このようにして得
られた生成物はもはや補体を結合せず、90%ま
で単量体から成るが、その生物学的半減期は4
ないし12日に下降する。このことに関してヨー
ロツパ特許出願第13901号;エス・バランドウ
ン(S.Barandun)等、モノグラフ・アレルギ
ー(Monograph.Allergy)、9,39〜60
(Kargen,Baser1975)を参照。 (b) テイー・ヤマナカ(T.Yamanaka)等、フ
オツクス・サングイニス(Vox Sangunis)
37,14〜20(1979)によれば、IgG分子のジス
ルフイド橋を還元し、スルホン化することによ
つて、抗補体活性を同様に著しく減少すること
ができる。 (c) デイー・デイー・シユレデル(D.D.Schro¨
der)等、フオツクス・サングイニス(Vox
Sanguinis)40,383〜394(1981)の提案に従つ
て還元し、アルキル化することによつて、或い
はドイツ特許出願公開第2442655号明細書に従
つてアミド化することによつて、静脈内投与可
能なIgG製剤が得られる。 分子構造の変化及びIgG分子上の新しい抗原決
定子−出現をこれらの化学的処理によつて排除す
ることができない。 従来静脈内投与用の理想的な免疫グロブリン製
剤は存在しない。IgG分子を酵素分解によつて、
Fcフラグメントに依存する性質の損失下に又は
化学的処理によつて、分子構造の変化下に変化す
る。この場合通常更に生物学的半減期が短縮され
る。あるいは主に物理的手段で処理した場合、ま
だ一定の抗補体活性がIgG製剤に残存する。 本発明の目的は、免疫グロブリンを安定な生成
物−その本来の分子構造が無傷のままであり、そ
れによつて原抗体活性を保持し、試験管内で検出
可能な抗補体活性を有しないかつそれ故に危険な
しに、特に危険な免疫不全の患者にも静脈内投与
できる−が得られるように精製すること及び処理
することである。 この目的は本発明によれば、三つの連続するか
つ相互に一致する工程の組合せから成る方法によ
つて達成される。ただし各工程で免疫グロブリン
の抗補体活性は減少する。 第一工程はカチオン交換体を使用して、単量体
の免疫グロブリンG及びその集合体を根本的に分
離することにある。その際IgG単量体を選択的に
溶離させ、一方IgG集合体をカチオン交換体に結
合させたままにしておく。溶離した単量体はほん
のわずかだけ補体を結合しているが、極めて不安
定であり、安定化されない場合、速かに再び抗補
体性になる。 この安定化は、第二工程において、エス・ア
イ・ミエツカ(S.I.Miekka)等、フオツクス・
サングイニス(Vox Sanguinis)29,101(1975)
の既知の方法によつて、弱酸処理及び/又はポリ
グリコール、糖及び/又はポリオールの添加−こ
の場合、ポリグリコール及び糖の添加は欠くこと
ができない−によつて達成される。 抗補体作用活性の最後の痕跡の除去は結局水酸
化アルミニウムに選択的に吸着させることから成
る第三工程によつて達成される。 これらの三つの工程の順序は、得られる結果を
左右する。 これらの処理によつて得られた免疫グロブリン
は、抗補体活性をもはや示さず、その原分子構造
及び元のままの抗体活性を保持する。 この目的は本発明による三つの処理工程の組合
せによつてしか達成することができない。 それ故に本発明の対象は、天然の、化学的に不
変化でかつ酵素分解していない、安定化された免
疫グロブリンから成り、これは試験管内で検出可
能な抗補体活性を有さずかつ元のままの抗体活性
を示すことを特徴とする、ヒトの生体の免疫防御
を強化するための、静脈内投与可能なヒト免疫グ
ロブリン(IgG)である。 この静脈内投与可能な免疫グロブリンの製造方
法は、公知の方法によつてヒトの血漿または胎盤
から得られた免疫グロブリンを先ずカチオン交換
体に結合し、それから単量体の免疫グロブリンを
選択的に溶離し、これを極めて弱い酸で処理する
こと及びポリエチレングリコール又はポリプロピ
レングリコール及びシヨ糖、ラクトース、マルト
ース又はマンノースを添加することによつて安定
化する。次いで抗補体活性のある最後の残りを、
水酸化アルミニウムに吸着させることによつて除
去することを特徴とするものである。 個々の点では本方法は次のことにある。 (a) 公知の方法の中の一つによつて単離された免
疫グロブリンをカチオン交換体の上に付与し、
それから単量体の免疫グロブリンを、約4.0な
いし5.5のPHを示す0.02ないし0.2モルの緩衝液
で溶離させ、 (b) 主として単量体の溶離液を濃縮後に透析過
し(diafiltriert)、又はPH>4ないし<5の弱
酸性溶液として30ないし45℃で約1/4ないし1
時間保温し透析過し、このようにして安定化
された免疫グロブリン溶液に、ポリエチレング
リコール又はポリプロピレングリコール及びシ
ヨ糖、ラクトース、マルトース又はマンノース
を加え、 (c) 最後に水酸化アルミニウムゲルを加え、それ
に抗補体活性の最後の残りが吸着され、その後
吸着剤を再び分離し、得られた安定化された免
疫グロブリン−分画を公知の方法に従つて貯蔵
可能な、静脈内投与可能な免疫グロブリン−投
薬形態に加工する。 本発明の方法のための出発物質としては、公知
の分画法によつて、例えばエタノール−分画法
(Cohn等)、塩(Strauss等)、ポリエチレングリ
コール(Polson等)又はアクリジン誘導体例え
ばリバノール(Rivanol(R))(Hor−ejsi等)によ
る沈殿法或いはクロマトグラフイー法によつて、
ヒトの血漿又はヒトの胎盤から得られた免疫グロ
ブリンが使用される。出発物質として使用しうる
胎盤の免疫グロブリンは例えばエイチ・エル・テ
イラー(H.L.Taylor)等、ジヤーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエテイ(J.Amer.
Chem.Soc.)78,1356(1956)に従つて等張の水
性の胎盤軸出物から95%のエタノールによる分別
沈殿によつて得られる。 出発物質として、正常もしくは過剰免疫の、ヒ
トの血漿からのまたは相当する胎盤からの免疫グ
ロブリンを使用することができる。 感染性疾患の治療のためにそして予防のため
に、特異抗体を有する免疫グロブリンが必要であ
る。 このような指標のために、血漿または胎盤から
得られる免疫グロブリンを使用する。これは一定
のウイルス性のもしくはバクテリア性の感染症に
対する抗体、例えば肝炎、麻疹、風疹、流行性耳
下腺炎、狂犬病に対する抗ウイルス抗体または破
傷風、ジフテリア、百日咳、ブドウ球菌、大腸
菌、放線菌等に対する抗バクテリア抗体を含有す
る。新生児溶血性疾患(Morbus haemolytikus
neonatorum)の治療に、抗−D(Rho)抗体を含
有する血漿または胎盤からの免疫グロブリンを使
用する。 出発物質として使用される天然の免疫グロブリ
ンは20ないし40mg/mlのタンパク質濃度及び4.0
ないし5.5のPHで使用される。例えばコーンフラ
クシヨン及び、静脈もしくは胎盤の免疫グロ
ブリンの最終沈殿物または凍結乾燥物を溶解によ
つて或いは、場合によりエタノールさえも含有す
る免疫グロブリン溶液を対応する希釈によつて及
び酸の添加によつてPH4.0ないし5.0に調整する。
IgG単量体、IgG二量体、IgG三量体及びIgGポリ
マーから成るこの溶液は、カチオン交換体によつ
て分離される(クロマトグラフイ分離する)。 カチオン交換体としては特にカルボキシメチル
セルロース(CMC)が有効であつた。 カチオン交換体を先ずPH4.0ないし5.0の0.01な
いし0.04モルの緩衝液で平衡にする。この条件下
で、全部の免疫グロブリンがカチオン交換体と結
合する。 カチオン交換体の平衡化とIgG単量体の溶離と
のための緩衝液として、任意の生物学的に危険の
ない緩衝液、例えば酢酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝
液、クエン酸塩緩衝液またはアミノ酸緩衝液を使
用する。酢酸塩緩衝液が好ましい。IgG単量体
を、付加的に0.05ないし0.15モルの食塩を含有す
るPH4.0ないし5.5の0.02ないし0.2モルの緩衝液で
溶離する。 IgG集合体、すなわちポリマー並びに三量体及
び二量体は、カチオン交換体に結合されたままで
あり、のちに高分子の緩衝剤で分離することがで
きる。 単量体のIgG分画の抗補体活性は、出発物質
(0.3ないし1.0mg/ml/2CH50)と比較して弱い、
すなわち60ないし80mg/ml/2CH50である。IgG
単量体溶液を濃縮し、好ましくは4.1ないし4.6の
PHで30ないし45℃で1/4時間〜1時間保温する。
保温は、出発物質が既に比較的少ない抗補体活性
を示す場合、省略することができる。 免疫グロブリン溶液をPH5.8ないし6.1の溶液に
対して、例えば0.005ないし0.015モルのリン酸塩
緩衝液に対して透析過する。クエン酸塩−、フ
タル酸塩−及びアミノ酸−緩衝液をこのために同
様に使用することができる。透析過によつて精
製されたIgG溶液に更に安定化するためにポリエ
チレングリコール又はポリプロピレングリコール
0.05〜0.3%(g/v)及びシヨ農、ラクトース、
マルトース又はマンノース3〜7%(g/v)−
この場合シヨ糖が通常好ましい−を添加する。得
られた溶液をPH6.4ないし6.8に調整する。 第三の処理工程は、抗補体活性の最後の痕跡を
除くために不可欠である。更に中和されたIgG溶
液に、5ないし20%(重量/容量)の水酸化アル
ミニウムゲルを添加する。懸濁液を20分ないし2
時間室温でまたは一晩4℃までで撹拌し、その後
約10000×gで遠心分離し、滅菌過する。液
を最終容器、例えばアンプルまたは血清びんに充
填し、次いで凍結乾燥する。 このようにして製造された免疫グロブリンは、
凍結乾燥物の蒸留水または0.05モルの食塩溶液中
での溶解によつて次の特性を示す: 1 測定可能な抗補体活性をもはや有しない。 2 ゲルクロマトグラフイーによつて測定される
単量体の免疫グロブリンの割合が85%から95%
の間にある。フラグメントは存在しない。 3 抗ヒト抗血清に対する免疫電気泳動において
唯一つのIgG沈降線しか可視されない。分解生
成物は検出され得ない。 4 正常血清のIgGサブクラスの分布は変らな
い。 5 抗体スペクトルの活性がタンパク質濃度に対
して不変化である。 市場にある静脈内投与可能な免疫グロブリン製
剤と本発明により得られる天然の、未変化の分解
していない、安定化された免疫グロブリンとの抗
補体活性の比較(mg/ml/2CH50): 抗補体活性は、二単位の補体を阻害するために
必要なml当りのmgタンパク質で記載される。これ
は、エム・エム・マイヤー(M.M.Mayer)、エ
クスペリメンタル・イムノケミストリー
(Experimental Immunochemistry)、第2版133
〜240頁。チヤールズ・シー・トーマス(Charles
C.Thomas)、スプリングフイールド
(Springfield)及びユーエス・デパートメント・
オブ・ヘルス(US Department of Health)、
エデユケイシヨン・アンド・ウエルフエア・パブ
リツク・ヘルス・モノグラフ(Education and
Welfare Pablic Health Monograph)第74号、
“スタンダアダイズド・ダイアグノスチツク・コ
ンプリメント・フイキセイシヨン・メンド・アン
ド・アダプテイシヨン・ツー・マイクロ・テス
ト”(“Standardized diagnostic complement
fixation method and adaptation to micro
test”)の標準法に従つて、感作された羊−赤血
球の50%溶血(mg/ml/2CH50)で測定される。
下記の表を参照。 本発明により製造された免疫グロブリン製剤を
(1回分の量当り)2.5ないし10gの投与量で48人
の患者に静脈内投与する。この製剤は十分な相容
性を示し、予期されない副作用は観察することが
できなかつた。この予備試験には免疫不全を示さ
ない患者のみが参加した。この実験に基いて、生
命に必要な免疫グロブリン療法はあらゆる従来の
製剤の使用下で一定のリスクと結びついている先
天性のまたは後天性の免疫不全の患者での臨床試
験が正当化される。 【表】 【表】 従来技術に比して本発明による製剤及び方法が
進歩していることは明らかである。 例 1 公知のコーン第9法(COHN Verfahren
Nr.9)によつて正常なヒトの血漿から製造され
た6gの凍結乾燥された免疫グロブリン(IgG)
を90mlの蒸留水に溶解する。この溶液を、透明
過した後、10%酢酸でPH4.6に調整し、前もつて
0.02モルの酢酸塩緩衝液1によつてPH4で平衡
状態にされたカルボキシメチルセルロースカラム
(CMCカラム)(長さ7cm×直径6cm)に装填す
る。IgGをカチオン交換体に吸着させ、カラムを
上記の酢酸塩緩衝液500mlで洗滌する。次いで、
単量体のIgGを、1中に8.18gのNaClを含有す
るPH4.6の0.1モルの酢酸塩緩衝液1.5で溶離し、
限外過装置で50mlに濃縮する。70ないし80mg/
mlのタンパク質濃度を示すこの溶液を、PH4.1で
30分間水浴で37℃で保温する。1リン酸塩緩衝
液(0.015M、PH6.05)に対する透析過によつ
てPHを徐々に5.8に調整する。安定化のために生
成物に0.3%(重量/容量)のPEG4000及び7%
(重量/容量)のシヨ糖を加える。PHを0.1Nの
NaOHで6.4に調整する。10%(重量/容量)の
水酸化アルミニウムゲルを加えた後、溶液を30分
間室温で撹拌する。懸濁液を20分間10000×gで
遠心分離し、上澄みを滅菌過する。製剤を無菌
で最終容器に分配し、凍結乾燥する。その際最終
容器(アンプル、血清びん等)に、凍結乾燥物を
二回蒸留された水もしくは0.05Mの食塩溶液中に
溶解した場合静脈内注射にまたは注入に適する5
%のタンパク質−(IgG)−溶液が得られる程度の
IgG−溶液を注ぐ。 例 2 例1に記載した方法に従つて、6gの凍結乾燥
されたIgGを、溶解し、過し、次いでCMCで
精製する。単量体の分画を濃縮後に、酸処理せず
に、溶液のPHが5.8に達するまでそのままPH6.05
の0.015モルのリン酸塩緩衝液に対して透析過
する。0.5%のPEG4000と夫々3.5%のマルトース
とを溶液に加えた後、PHを6.4に調整し、10%
(重量/重量)の水酸化アルミニウムゲルと混合
する。懸濁液を15時間4℃で撹拌し、遠心分離
し、過しそして例1と同様に後処理する。 例 3 出発物質として、まだエタノールを含有するコ
ーン第9法による最終沈殿を使用する。沈殿を氷
冷水に溶解し、例1に従つて後処理する。ただし
その際CMC−カラムでの分離を4℃で行う。残
りの操作は、例1におけると同様に行う。シヨ糖
の代りに同量のラクトースを添加する。 目的生成物は、例1の目的生成物と同一の有利
な特性をもつ。 例 4 出発物質として、コーン第9法に従つて高い比
抗破傷風力価をもつヒトの過剰免疫血漿から製造
された凍結乾燥されたIgGを使用する。出発物質
は、10%のタンパク質濃度で1ml当り280破傷風
国際単位(280I.E.Te/ml)を含有する。1ml当
り30mgのタンパク質を含有するこの凍結乾燥物の
水性溶液を、例1に記載した3工程の処理で分離
し、精製しそして安定化させた。生成物は、抗補
体活性を有さず、5%のタンパク質溶液として1
ml当り150破傷風国際単位(150IE Tetanus/ml)
含有する。 例 5 出発物質として、(10%のタンパク質溶液中に
150mcg/mlの)特異抗D抗体を含有するIgGを
使用し、これを例1に従つて加工する。目的生成
物は、5%のIgG溶液として85mcg/mlの特異
抗D抗体を含有し、抗補体活性がない。 例 6ないし12 例4及び5に記載したのと同様に、また下記の
特異抗体を含有する、静脈内で最適な相容性の製
剤が得られる: 6 抗ジフテリア抗体。 7 抗B型肝炎抗体。 8 抗風疹抗体。 9 抗流行性耳下腺炎抗体。 10 抗狂犬病抗体。 11 抗麻疹抗体。 12 抗百日咳菌抗体。 これらの生成物は−タンパク質含有量に対して
−それらの高い比抗体活性を保持する。 例 13ないし22 等張の水性の胎盤抽出物から95%のエタノール
での沈殿によつて得られた免疫グロブリン分画
を、30mg/mlのタンパク質濃度及び5.0のPHに調
整し、例1に記載した方法に従つて分離し、精製
し、安定化させる。生成物は、抗補体活性がな
く、それと共に静脈内で最適に相容性であり、出
発物質に存在する抗体スペクトルを有する。 13 非特異的抗体スペクトルを有するIgG。 14 抗風疹抗体を有するIgG。 15 抗破傷風抗体を有するIgG。 16 抗D抗体を有するIgG。 17 抗ジフテリア抗体を有するIgG。 18 抗肝炎抗体を有するIgG。 19 抗流行性耳下腺炎抗体を有するIgG。 20 抗狂犬病抗体を有するIgG。 21 抗麻疹抗体を有するIgG。 22 抗百日咳菌抗体を有するIgG。
内投与可能な天然の、化学的に不変化でかつ酵素
分解していない、安定な免疫グロブリン並びに該
免疫グロブリンを製造する方法に関する。 ヒト免疫グロブリンは、伝染病及び抗体欠乏症
の予防並びに治療で重要な役割を果たす。ガンマ
グロブリンは、例えば肝炎、麻疹、風疹、流行性
耳下腺炎、狂犬病のようなウイルスから起こる或
いは破傷風、ジフテリア、百日咳のようなバクテ
リアによる感染の予防に使用される。例えばブド
ウ球菌、大腸菌、放線菌等によつてひき起こされ
る抗生物質耐性の感染に、種々のガンマグロブリ
ンが治療に使用される。いくつかの特殊な免疫グ
ロブリン(IgG)はRh血液型不適合の予防にも
使用される。 その上ガンマグロブリンによる処置は、無ガン
マグロブリン血症または低ガンマグロブリン血症
にかかつている免疫不全の患者に於て感染から防
御するために非常に重要である。 しかしながら、通常の筋肉内投与には幾つかの
重大な欠点がある: 1 精々10mlの制限された量しか注射することが
できない。 2 生体による吸収が非常に遅れる。例えばアー
ル・マーチン・デユ・バン(R.Martin du
Pan)等、ブルート(Blut)5,104(1959)に
は、5日後にまだ免疫グロブリンの30ないし40
%が注射部位に見られたと述べられている。 3 免疫グロブリンの大部分はタンパク質の加水
分解によつて注射部位で分解される。このこと
に関してはエス・バランドウン(S.Barandun)
等、フオツクス・サングイニス(Vox
Sanguinis)、28、157〜175(1975)を参照。 これと対照的に静脈内に注射または注入は急速
に、高い免疫グロブリン−血中濃度を生じる。例
えばこれは敗血症性毒素の感染の処置に必要であ
る。 しかし静脈内に投与に対して血漿、血清または
胎盤から公知の分画化方法によつて製造され、か
つ筋肉内投与だけに適する免疫グロブリンを使用
してはならない。このことに関してコーン
(Cohn)等、ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエテイ(J.Amer.Chem.Soc.)68,
459(1946)、エイ・ジエイ・エル・シユトラウス
(A.J.L.Strauss)等、ジエイ・イムノル(J.
Immunol.)93,24(1964)、エイ・ホレジシ(A.
Horejsi)等、アクタ・メド・スカンド(Acta
Med.Scand.)155,65(1956)、エイ・ポルソン
(A.Polson)等、バイオケム・バイオフイズ・ア
クタ(Biochem.Biophys.Acta)82,463(1964)
を参照。 このような免疫グロブリンを静脈内投与した場
合、患者の約15ないし30%にアナフイラキシー様
不適合反応が生じる(C.A.Janeway等、New
Engl.J.Med.278,919(1968))。IgGの供給が特に
切実に必要な免疫不全の患者の場合、このアナフ
イラキシー様不適合性の割合は約90%である。こ
の反応に対する完全な満足しうる脱明は今日まで
まだされていない。しかし、それはかなり確実に
市販の免疫グロブリン製剤においてしばしば検出
し得る補体を結合するLgG集合体によつて起こさ
れるということが知られている。この前提に対し
て、臨床の不適合反応、部分が広がつた補体及び
試験管内で測定される免疫グロブリンの抗補体活
性の間に直接の関係が確認されたことを述べる。
従つて静脈内投与可能な免疫グロブリンを調製す
る際の主な目的は、その抗補体活性の除去である
(S.Barandun等、Vox Sanguinis 7,157〜174
(1962))。 今までに、免疫グロブリン(IgG)の抗補体活
性を減少させる幾つかの可能性が知られている: IgG−集合体を超遠心分離またはクロマトグラ
フイー分離によつて除くことが提案されている。
しかしこの方法によつて得られた製剤は不安定で
あり、多分単量体の再凝集によつて速かに再び抗
補体性になる(S.Barandun等、Vox Sanguinis
7,157(1962))。 オーストリア特許第359640号明細書によれば抗
補体活性は、アルブミンまたは血清と混合するこ
とによつて減少することができる。しかしこの方
法によつて得られた製剤は、もはや免疫グロブリ
ンと呼ぶことができない。なぜなら抗補体活性を
十分に下げるためにアルブミンまたは血清を非常
に多量に添加するので総タンパク質量中のIgGの
割合が余りにも少なくなるからである。 IgG集合体の除去は活性炭(M.Steinbuch,
Vox Sanguinis 13,103(1967))、デン粉、ケイ
酸塩(ドイツ特許出願公開第2658334号明細書)
での吸着によつても、並びにポリエチレングリコ
ール(ドイツ特許出願公開第2751717号明細書)
での沈殿によつても試みられている。これらの方
法は、抗補体活性を完全に除くことができない。 免疫グロブリンを部分的に酵素分解して補体結
合活性なしに製剤が得られた。というのはタンパ
ク質分解酵素、例えばペプシン及びプラスミンが
好ましくはIgG分子の補体結合領域を含有するFc
部分を分解する又は破壊するからである。 しかしこの方法の大きな欠点は、IgG分子のFc
部分と関係がある生物学的機能、例えば好細胞活
性、オプソニン作用または細胞溶解(溶菌)−こ
れらはすべてFc受容体と結合しうる無傷のFc部
分を必要とする−が完全に失われることである。
更に免疫グロブリン分子の酵素分解の際に、特異
的な抗原を結合しうるが非常に短い生物学的半減
期−即ち完全なIgG分子の18ないし22日の代りに
18ないし24時間−しか示さないFab及びF(ab′)2
フラグメントが生じる。 この重大な欠点にもかかわらず数種の酵素で分
解された、生体内に投与可能な免疫グロブリン製
剤が市場に存在する: フランス特許第2382M号明細書には、ペプシン
で処理された生成物が記載され、これは約80%が
F(ab′)2フラグメントから成る。3ないし5%の
IgG分子だけがタンパク質分解を妨害するにすぎ
ない。この製剤は抗補体活性を有せず、F(ab′)2
フラグメントは毒素及びウイルスを中和すること
ができる。 プラスミンで処理されたIgG製剤は例えばドイ
ツ特許出願公開第2752694号明細書に記載されて
いる。それは、タンパク質分解で分解されない無
傷のIgG(サブクラス2及び4)を約30ないし40
%含有する。この製剤の補体結合活性は弱い(20
ないし50/ml/2CH50)。 例えばエス・バランドウン(S.Barandun)等、
フオツクス・サングイニス(Vox Sanguinis)
7,157(1962)によれば、PH4で24時間37℃での
酸処理によつて、IgGの抗補体活性は著しく下降
する。得られた製剤は、単量体のIgG85ないし90
%とIgG集合体10ないし15%とから成る。この製
剤の補体結合活性は弱い(50ないし70mg/ml/
2CH50)。しかし、その生物学的半減期は約14日
に短縮し、製剤は貯蔵中に不安定であり、その抗
補体活性は再び増加する。この方法によつて製造
された安定な、凍結乾燥させた製剤は、近頃市場
で入手できる。 静脈内投与可能なIgG製剤を反応性薬品を作用
させることによつて得ることもしばしば試みられ
かつ提案されている。 (a) β−プロピオラクトンによつて、IgGのFc部
分の補体受容体を遮断する。このようにして得
られた生成物はもはや補体を結合せず、90%ま
で単量体から成るが、その生物学的半減期は4
ないし12日に下降する。このことに関してヨー
ロツパ特許出願第13901号;エス・バランドウ
ン(S.Barandun)等、モノグラフ・アレルギ
ー(Monograph.Allergy)、9,39〜60
(Kargen,Baser1975)を参照。 (b) テイー・ヤマナカ(T.Yamanaka)等、フ
オツクス・サングイニス(Vox Sangunis)
37,14〜20(1979)によれば、IgG分子のジス
ルフイド橋を還元し、スルホン化することによ
つて、抗補体活性を同様に著しく減少すること
ができる。 (c) デイー・デイー・シユレデル(D.D.Schro¨
der)等、フオツクス・サングイニス(Vox
Sanguinis)40,383〜394(1981)の提案に従つ
て還元し、アルキル化することによつて、或い
はドイツ特許出願公開第2442655号明細書に従
つてアミド化することによつて、静脈内投与可
能なIgG製剤が得られる。 分子構造の変化及びIgG分子上の新しい抗原決
定子−出現をこれらの化学的処理によつて排除す
ることができない。 従来静脈内投与用の理想的な免疫グロブリン製
剤は存在しない。IgG分子を酵素分解によつて、
Fcフラグメントに依存する性質の損失下に又は
化学的処理によつて、分子構造の変化下に変化す
る。この場合通常更に生物学的半減期が短縮され
る。あるいは主に物理的手段で処理した場合、ま
だ一定の抗補体活性がIgG製剤に残存する。 本発明の目的は、免疫グロブリンを安定な生成
物−その本来の分子構造が無傷のままであり、そ
れによつて原抗体活性を保持し、試験管内で検出
可能な抗補体活性を有しないかつそれ故に危険な
しに、特に危険な免疫不全の患者にも静脈内投与
できる−が得られるように精製すること及び処理
することである。 この目的は本発明によれば、三つの連続するか
つ相互に一致する工程の組合せから成る方法によ
つて達成される。ただし各工程で免疫グロブリン
の抗補体活性は減少する。 第一工程はカチオン交換体を使用して、単量体
の免疫グロブリンG及びその集合体を根本的に分
離することにある。その際IgG単量体を選択的に
溶離させ、一方IgG集合体をカチオン交換体に結
合させたままにしておく。溶離した単量体はほん
のわずかだけ補体を結合しているが、極めて不安
定であり、安定化されない場合、速かに再び抗補
体性になる。 この安定化は、第二工程において、エス・ア
イ・ミエツカ(S.I.Miekka)等、フオツクス・
サングイニス(Vox Sanguinis)29,101(1975)
の既知の方法によつて、弱酸処理及び/又はポリ
グリコール、糖及び/又はポリオールの添加−こ
の場合、ポリグリコール及び糖の添加は欠くこと
ができない−によつて達成される。 抗補体作用活性の最後の痕跡の除去は結局水酸
化アルミニウムに選択的に吸着させることから成
る第三工程によつて達成される。 これらの三つの工程の順序は、得られる結果を
左右する。 これらの処理によつて得られた免疫グロブリン
は、抗補体活性をもはや示さず、その原分子構造
及び元のままの抗体活性を保持する。 この目的は本発明による三つの処理工程の組合
せによつてしか達成することができない。 それ故に本発明の対象は、天然の、化学的に不
変化でかつ酵素分解していない、安定化された免
疫グロブリンから成り、これは試験管内で検出可
能な抗補体活性を有さずかつ元のままの抗体活性
を示すことを特徴とする、ヒトの生体の免疫防御
を強化するための、静脈内投与可能なヒト免疫グ
ロブリン(IgG)である。 この静脈内投与可能な免疫グロブリンの製造方
法は、公知の方法によつてヒトの血漿または胎盤
から得られた免疫グロブリンを先ずカチオン交換
体に結合し、それから単量体の免疫グロブリンを
選択的に溶離し、これを極めて弱い酸で処理する
こと及びポリエチレングリコール又はポリプロピ
レングリコール及びシヨ糖、ラクトース、マルト
ース又はマンノースを添加することによつて安定
化する。次いで抗補体活性のある最後の残りを、
水酸化アルミニウムに吸着させることによつて除
去することを特徴とするものである。 個々の点では本方法は次のことにある。 (a) 公知の方法の中の一つによつて単離された免
疫グロブリンをカチオン交換体の上に付与し、
それから単量体の免疫グロブリンを、約4.0な
いし5.5のPHを示す0.02ないし0.2モルの緩衝液
で溶離させ、 (b) 主として単量体の溶離液を濃縮後に透析過
し(diafiltriert)、又はPH>4ないし<5の弱
酸性溶液として30ないし45℃で約1/4ないし1
時間保温し透析過し、このようにして安定化
された免疫グロブリン溶液に、ポリエチレング
リコール又はポリプロピレングリコール及びシ
ヨ糖、ラクトース、マルトース又はマンノース
を加え、 (c) 最後に水酸化アルミニウムゲルを加え、それ
に抗補体活性の最後の残りが吸着され、その後
吸着剤を再び分離し、得られた安定化された免
疫グロブリン−分画を公知の方法に従つて貯蔵
可能な、静脈内投与可能な免疫グロブリン−投
薬形態に加工する。 本発明の方法のための出発物質としては、公知
の分画法によつて、例えばエタノール−分画法
(Cohn等)、塩(Strauss等)、ポリエチレングリ
コール(Polson等)又はアクリジン誘導体例え
ばリバノール(Rivanol(R))(Hor−ejsi等)によ
る沈殿法或いはクロマトグラフイー法によつて、
ヒトの血漿又はヒトの胎盤から得られた免疫グロ
ブリンが使用される。出発物質として使用しうる
胎盤の免疫グロブリンは例えばエイチ・エル・テ
イラー(H.L.Taylor)等、ジヤーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエテイ(J.Amer.
Chem.Soc.)78,1356(1956)に従つて等張の水
性の胎盤軸出物から95%のエタノールによる分別
沈殿によつて得られる。 出発物質として、正常もしくは過剰免疫の、ヒ
トの血漿からのまたは相当する胎盤からの免疫グ
ロブリンを使用することができる。 感染性疾患の治療のためにそして予防のため
に、特異抗体を有する免疫グロブリンが必要であ
る。 このような指標のために、血漿または胎盤から
得られる免疫グロブリンを使用する。これは一定
のウイルス性のもしくはバクテリア性の感染症に
対する抗体、例えば肝炎、麻疹、風疹、流行性耳
下腺炎、狂犬病に対する抗ウイルス抗体または破
傷風、ジフテリア、百日咳、ブドウ球菌、大腸
菌、放線菌等に対する抗バクテリア抗体を含有す
る。新生児溶血性疾患(Morbus haemolytikus
neonatorum)の治療に、抗−D(Rho)抗体を含
有する血漿または胎盤からの免疫グロブリンを使
用する。 出発物質として使用される天然の免疫グロブリ
ンは20ないし40mg/mlのタンパク質濃度及び4.0
ないし5.5のPHで使用される。例えばコーンフラ
クシヨン及び、静脈もしくは胎盤の免疫グロ
ブリンの最終沈殿物または凍結乾燥物を溶解によ
つて或いは、場合によりエタノールさえも含有す
る免疫グロブリン溶液を対応する希釈によつて及
び酸の添加によつてPH4.0ないし5.0に調整する。
IgG単量体、IgG二量体、IgG三量体及びIgGポリ
マーから成るこの溶液は、カチオン交換体によつ
て分離される(クロマトグラフイ分離する)。 カチオン交換体としては特にカルボキシメチル
セルロース(CMC)が有効であつた。 カチオン交換体を先ずPH4.0ないし5.0の0.01な
いし0.04モルの緩衝液で平衡にする。この条件下
で、全部の免疫グロブリンがカチオン交換体と結
合する。 カチオン交換体の平衡化とIgG単量体の溶離と
のための緩衝液として、任意の生物学的に危険の
ない緩衝液、例えば酢酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝
液、クエン酸塩緩衝液またはアミノ酸緩衝液を使
用する。酢酸塩緩衝液が好ましい。IgG単量体
を、付加的に0.05ないし0.15モルの食塩を含有す
るPH4.0ないし5.5の0.02ないし0.2モルの緩衝液で
溶離する。 IgG集合体、すなわちポリマー並びに三量体及
び二量体は、カチオン交換体に結合されたままで
あり、のちに高分子の緩衝剤で分離することがで
きる。 単量体のIgG分画の抗補体活性は、出発物質
(0.3ないし1.0mg/ml/2CH50)と比較して弱い、
すなわち60ないし80mg/ml/2CH50である。IgG
単量体溶液を濃縮し、好ましくは4.1ないし4.6の
PHで30ないし45℃で1/4時間〜1時間保温する。
保温は、出発物質が既に比較的少ない抗補体活性
を示す場合、省略することができる。 免疫グロブリン溶液をPH5.8ないし6.1の溶液に
対して、例えば0.005ないし0.015モルのリン酸塩
緩衝液に対して透析過する。クエン酸塩−、フ
タル酸塩−及びアミノ酸−緩衝液をこのために同
様に使用することができる。透析過によつて精
製されたIgG溶液に更に安定化するためにポリエ
チレングリコール又はポリプロピレングリコール
0.05〜0.3%(g/v)及びシヨ農、ラクトース、
マルトース又はマンノース3〜7%(g/v)−
この場合シヨ糖が通常好ましい−を添加する。得
られた溶液をPH6.4ないし6.8に調整する。 第三の処理工程は、抗補体活性の最後の痕跡を
除くために不可欠である。更に中和されたIgG溶
液に、5ないし20%(重量/容量)の水酸化アル
ミニウムゲルを添加する。懸濁液を20分ないし2
時間室温でまたは一晩4℃までで撹拌し、その後
約10000×gで遠心分離し、滅菌過する。液
を最終容器、例えばアンプルまたは血清びんに充
填し、次いで凍結乾燥する。 このようにして製造された免疫グロブリンは、
凍結乾燥物の蒸留水または0.05モルの食塩溶液中
での溶解によつて次の特性を示す: 1 測定可能な抗補体活性をもはや有しない。 2 ゲルクロマトグラフイーによつて測定される
単量体の免疫グロブリンの割合が85%から95%
の間にある。フラグメントは存在しない。 3 抗ヒト抗血清に対する免疫電気泳動において
唯一つのIgG沈降線しか可視されない。分解生
成物は検出され得ない。 4 正常血清のIgGサブクラスの分布は変らな
い。 5 抗体スペクトルの活性がタンパク質濃度に対
して不変化である。 市場にある静脈内投与可能な免疫グロブリン製
剤と本発明により得られる天然の、未変化の分解
していない、安定化された免疫グロブリンとの抗
補体活性の比較(mg/ml/2CH50): 抗補体活性は、二単位の補体を阻害するために
必要なml当りのmgタンパク質で記載される。これ
は、エム・エム・マイヤー(M.M.Mayer)、エ
クスペリメンタル・イムノケミストリー
(Experimental Immunochemistry)、第2版133
〜240頁。チヤールズ・シー・トーマス(Charles
C.Thomas)、スプリングフイールド
(Springfield)及びユーエス・デパートメント・
オブ・ヘルス(US Department of Health)、
エデユケイシヨン・アンド・ウエルフエア・パブ
リツク・ヘルス・モノグラフ(Education and
Welfare Pablic Health Monograph)第74号、
“スタンダアダイズド・ダイアグノスチツク・コ
ンプリメント・フイキセイシヨン・メンド・アン
ド・アダプテイシヨン・ツー・マイクロ・テス
ト”(“Standardized diagnostic complement
fixation method and adaptation to micro
test”)の標準法に従つて、感作された羊−赤血
球の50%溶血(mg/ml/2CH50)で測定される。
下記の表を参照。 本発明により製造された免疫グロブリン製剤を
(1回分の量当り)2.5ないし10gの投与量で48人
の患者に静脈内投与する。この製剤は十分な相容
性を示し、予期されない副作用は観察することが
できなかつた。この予備試験には免疫不全を示さ
ない患者のみが参加した。この実験に基いて、生
命に必要な免疫グロブリン療法はあらゆる従来の
製剤の使用下で一定のリスクと結びついている先
天性のまたは後天性の免疫不全の患者での臨床試
験が正当化される。 【表】 【表】 従来技術に比して本発明による製剤及び方法が
進歩していることは明らかである。 例 1 公知のコーン第9法(COHN Verfahren
Nr.9)によつて正常なヒトの血漿から製造され
た6gの凍結乾燥された免疫グロブリン(IgG)
を90mlの蒸留水に溶解する。この溶液を、透明
過した後、10%酢酸でPH4.6に調整し、前もつて
0.02モルの酢酸塩緩衝液1によつてPH4で平衡
状態にされたカルボキシメチルセルロースカラム
(CMCカラム)(長さ7cm×直径6cm)に装填す
る。IgGをカチオン交換体に吸着させ、カラムを
上記の酢酸塩緩衝液500mlで洗滌する。次いで、
単量体のIgGを、1中に8.18gのNaClを含有す
るPH4.6の0.1モルの酢酸塩緩衝液1.5で溶離し、
限外過装置で50mlに濃縮する。70ないし80mg/
mlのタンパク質濃度を示すこの溶液を、PH4.1で
30分間水浴で37℃で保温する。1リン酸塩緩衝
液(0.015M、PH6.05)に対する透析過によつ
てPHを徐々に5.8に調整する。安定化のために生
成物に0.3%(重量/容量)のPEG4000及び7%
(重量/容量)のシヨ糖を加える。PHを0.1Nの
NaOHで6.4に調整する。10%(重量/容量)の
水酸化アルミニウムゲルを加えた後、溶液を30分
間室温で撹拌する。懸濁液を20分間10000×gで
遠心分離し、上澄みを滅菌過する。製剤を無菌
で最終容器に分配し、凍結乾燥する。その際最終
容器(アンプル、血清びん等)に、凍結乾燥物を
二回蒸留された水もしくは0.05Mの食塩溶液中に
溶解した場合静脈内注射にまたは注入に適する5
%のタンパク質−(IgG)−溶液が得られる程度の
IgG−溶液を注ぐ。 例 2 例1に記載した方法に従つて、6gの凍結乾燥
されたIgGを、溶解し、過し、次いでCMCで
精製する。単量体の分画を濃縮後に、酸処理せず
に、溶液のPHが5.8に達するまでそのままPH6.05
の0.015モルのリン酸塩緩衝液に対して透析過
する。0.5%のPEG4000と夫々3.5%のマルトース
とを溶液に加えた後、PHを6.4に調整し、10%
(重量/重量)の水酸化アルミニウムゲルと混合
する。懸濁液を15時間4℃で撹拌し、遠心分離
し、過しそして例1と同様に後処理する。 例 3 出発物質として、まだエタノールを含有するコ
ーン第9法による最終沈殿を使用する。沈殿を氷
冷水に溶解し、例1に従つて後処理する。ただし
その際CMC−カラムでの分離を4℃で行う。残
りの操作は、例1におけると同様に行う。シヨ糖
の代りに同量のラクトースを添加する。 目的生成物は、例1の目的生成物と同一の有利
な特性をもつ。 例 4 出発物質として、コーン第9法に従つて高い比
抗破傷風力価をもつヒトの過剰免疫血漿から製造
された凍結乾燥されたIgGを使用する。出発物質
は、10%のタンパク質濃度で1ml当り280破傷風
国際単位(280I.E.Te/ml)を含有する。1ml当
り30mgのタンパク質を含有するこの凍結乾燥物の
水性溶液を、例1に記載した3工程の処理で分離
し、精製しそして安定化させた。生成物は、抗補
体活性を有さず、5%のタンパク質溶液として1
ml当り150破傷風国際単位(150IE Tetanus/ml)
含有する。 例 5 出発物質として、(10%のタンパク質溶液中に
150mcg/mlの)特異抗D抗体を含有するIgGを
使用し、これを例1に従つて加工する。目的生成
物は、5%のIgG溶液として85mcg/mlの特異
抗D抗体を含有し、抗補体活性がない。 例 6ないし12 例4及び5に記載したのと同様に、また下記の
特異抗体を含有する、静脈内で最適な相容性の製
剤が得られる: 6 抗ジフテリア抗体。 7 抗B型肝炎抗体。 8 抗風疹抗体。 9 抗流行性耳下腺炎抗体。 10 抗狂犬病抗体。 11 抗麻疹抗体。 12 抗百日咳菌抗体。 これらの生成物は−タンパク質含有量に対して
−それらの高い比抗体活性を保持する。 例 13ないし22 等張の水性の胎盤抽出物から95%のエタノール
での沈殿によつて得られた免疫グロブリン分画
を、30mg/mlのタンパク質濃度及び5.0のPHに調
整し、例1に記載した方法に従つて分離し、精製
し、安定化させる。生成物は、抗補体活性がな
く、それと共に静脈内で最適に相容性であり、出
発物質に存在する抗体スペクトルを有する。 13 非特異的抗体スペクトルを有するIgG。 14 抗風疹抗体を有するIgG。 15 抗破傷風抗体を有するIgG。 16 抗D抗体を有するIgG。 17 抗ジフテリア抗体を有するIgG。 18 抗肝炎抗体を有するIgG。 19 抗流行性耳下腺炎抗体を有するIgG。 20 抗狂犬病抗体を有するIgG。 21 抗麻疹抗体を有するIgG。 22 抗百日咳菌抗体を有するIgG。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 公知の方法によつてヒトの血漿又は胎盤から
得られた免疫グロブリンを先ずカチオン交換体に
結合し、それから単量体の免疫グロブリンを選択
的に溶離し、これを極めて弱い酸で処理すること
によつて及びポリエチレングリコール又はポリプ
ロピレングリコール0.05〜0.3%(g/v)及び
シヨ糖、ラクトース、マルトース又はマンノース
3〜7%(g/v)を添加することによつて安定
化し、次いで抗補体活性の最後の残りを水酸化ア
ルミニウムに吸着させることによつて除去するこ
とを特徴とする、ヒトの生体の免疫防御を強化す
るための静脈ない投与可能な免疫グロブリンを製
造する方法。 2 正常もしくは過剰免疫のヒトの血漿からの又
は対応する胎盤からの免疫グロブリンを使用す
る、特許請求の範囲第1項記載の方法。 3 特定のウイルス性又はバクテリア性の病原体
に対する抗体又は抗D抗体を含有する免疫グロブ
リンを使用する、特許請求の範囲第2項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|---|
JPS58180433A (ja) * | 1982-04-16 | 1983-10-21 | Fujirebio Inc | 免疫グロブリンから抗補体作用物質の除去法 |
US4439421A (en) * | 1982-08-30 | 1984-03-27 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Stabilized gamma globulin concentrate |
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DE3641115A1 (de) * | 1986-12-02 | 1988-06-16 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung eines intravenoes anwendbaren und in fluessiger form stabilen immunglobulins |
AT389817B (de) * | 1987-01-22 | 1990-02-12 | Schwab & Co Ges Mbh | Verfahren zur herstellung eines in fluessiger form stabilen immunglobulins zur intravenoesen anwendung |
ES2051830T3 (es) * | 1987-11-27 | 1994-07-01 | Akzo Nv | Solucion acuosa estable de anticuerpos. |
DE3927111C3 (de) * | 1989-08-17 | 1994-09-01 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung nicht modifizierter intravenös verabreichbarer IgM- und/oderIgA-haltiger Immunglobulinpräparate |
JPH0778025B2 (ja) * | 1990-03-20 | 1995-08-23 | 日本赤十字社 | 免疫グロブリンgの製造方法 |
US5256771A (en) * | 1990-04-03 | 1993-10-26 | Miles Inc. | Heat treatment of IgM-containing immunoglobulins to eliminate non-specific complement activation |
DK0659767T4 (da) * | 1993-12-27 | 2003-02-10 | Zlb Bioplasma Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af et koncentrat af anti-D-immunoglobulin G og et farmaceutisk præparat, som indeholder dette |
TWI391399B (zh) | 2005-05-25 | 2013-04-01 | Hoffmann La Roche | 測定溶離多肽之鹽濃度之方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS521013A (en) * | 1975-06-18 | 1977-01-06 | Biotest Serum Institut Gmbh | Natural human immunoglobulin having natural halfflife for vein and production of same |
JPS5372816A (en) * | 1976-12-03 | 1978-06-28 | Coval M L | Improved production of gammaaglobulin for vein injection |
JPS5547627A (en) * | 1978-08-25 | 1980-04-04 | Blutspendedienst Dt Rote Kreuz | Manufacture of immune globulin solution good for intravenous application |
JPS5625114A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-10 | Green Cross Corp:The | Preparation of human gamma globulin |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2500076C3 (de) * | 1975-01-02 | 1982-11-18 | SCHURA Blutderivate GmbH & Co KG, 4150 Krefeld | Verfahren zur Gewinnung von intravenös-verträglichen Gammaglobulinen |
US4126605A (en) * | 1975-12-29 | 1978-11-21 | Plasmesco Ag | Process of improving the compatibility of gamma globulins |
JPS5822085B2 (ja) * | 1977-07-19 | 1983-05-06 | 株式会社ミドリ十字 | 静注用ガンマ・グロブリン製剤 |
US4374763A (en) * | 1979-09-17 | 1983-02-22 | Morishita Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing gamma-globulin for use in intravenous administration and method for producing a pharmaceutical preparation thereof |
JPS58180433A (ja) * | 1982-04-16 | 1983-10-21 | Fujirebio Inc | 免疫グロブリンから抗補体作用物質の除去法 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS521013A (en) * | 1975-06-18 | 1977-01-06 | Biotest Serum Institut Gmbh | Natural human immunoglobulin having natural halfflife for vein and production of same |
JPS5372816A (en) * | 1976-12-03 | 1978-06-28 | Coval M L | Improved production of gammaaglobulin for vein injection |
JPS5547627A (en) * | 1978-08-25 | 1980-04-04 | Blutspendedienst Dt Rote Kreuz | Manufacture of immune globulin solution good for intravenous application |
JPS5625114A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-10 | Green Cross Corp:The | Preparation of human gamma globulin |
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