DK157367B - Fremgangsmaade til fremstilling af intravenoest administrerbart humant immunoglobulin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af intravenoest administrerbart humant immunoglobulin Download PDFInfo
- Publication number
- DK157367B DK157367B DK026583A DK26583A DK157367B DK 157367 B DK157367 B DK 157367B DK 026583 A DK026583 A DK 026583A DK 26583 A DK26583 A DK 26583A DK 157367 B DK157367 B DK 157367B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- immunoglobulin
- igg
- activity
- complementary
- solution
- Prior art date
Links
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 title claims description 51
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 title claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 230000003171 anti-complementary effect Effects 0.000 claims description 32
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 5
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 10
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 4
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 4
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 4
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002391 anti-complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000002096 anti-tetanic effect Effects 0.000 description 2
- 108010008730 anticomplement Proteins 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- IYLLULUTZPKQBW-UHFFFAOYSA-N Acrinol Chemical compound CC(O)C(O)=O.C1=C(N)C=CC2=C(N)C3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 IYLLULUTZPKQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010035369 Cohn fraction I Proteins 0.000 description 1
- 108010044316 Cohn fraction III Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010063676 Rhesus incompatibility Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011083 clear filtration Methods 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003229 cytophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 238000009177 immunoglobulin therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043517 specific immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
- C07K16/065—Purification, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
DK 157367 B
Den foreliggende opfindelse angâr en fremgangsmâde til fremstilling af et hidtil ukendt intraven0st administrerbart nativt, kemisk uforandret og ikke enzymatisk nedbrudt, stabilt immunoglobulin, der ikke udvi-ser nogen antikomplementær aktivîtet.
5 Humane immunoglobuliner spiller en betydelig rolle ved profylakse og behandling af infektionssygdomme og antistofmangellidelser. Gammaglo-buliner anvendes fx til profylakse af infektioner af viral oprindelse sâsom hepatitis, mæslinger, r0de hunde, fâresyge eller rabies, eller af bakteriel oprindelse sâsom stivkrampe, difteritis eller kighoste. Ved 10 antibiotikaresistente infektioner, der fx er forârsaget af staphylococ-cer, Escherichia coli, Pseudomonas, etc., anvendes gammaglobuliner terapeutisk. Specifikke immunoglobuliner (IgG) anvendes ogsâ til profylakse af rhesusinkompatibilitet.
Derudover er behandling ved hjælp af gammaglobuliner til beskyttelse 15 af immundeficiente patienter mod infektion, der lider af agamma- eller hypogammaglobulinæmi, saerdeles vigtig.
Den saedvanlige intramuskulære administration har dog nogle vaesent-lige mangler: 1. Der kan kun injiceres en begrænset mængde pâ hpjst 10 ml.
20 2. Resorptionen gennem ôrganismen er stærkt forsinket. R. Martin du Pan et al., Bfut 5, 1959, s. 104, observerede fx, at der efter 5 dage stadig fandtes 35-40% af immunoglobulinet ved injektions-stedet.
3. En stor del af immunoglobulinet nedbrydes ved injektionsstedet pâ 25 grund af protéolyse. Jfr. S. Barandun et al., Vox Sanguirtis, 28, 1975, s. 157-175.
I modsætning hertil forer den intravenpse injektion eller infusion hurtigt til et hojt immunoglobulinblodspejl, som det fx er nodvendigt til behandling af septisk/toxiske infektioner.
2
DK 157367 B
Til întraven0s anvendelse mâ der dog ikke anvendes et immunoglo-bulin, der er fremstiilet ved kendte fraktioneringsfremgangsmlder ud fra biodplasma, sérum eller placenta og kun egner sig til intramusku-lær anvendelse. Jfr. Cohn et al., J. Amer. Chem. Soc. 68, 1946, s.
5 459, A.J.L. Strauss et al., J. Immunol. 93, 1964 s. 24, A. Horejsi et al., Acta Med. Scand. 155, 1956 s. 65, A. Poison et al., Biochem.
Biophys. Acta 82, 1964 s. 463.
Ved intravenos administration af sidanne immunoglobuliner optræder der hos ca. 15-30% af patienterne anafylaktoide inkompatibilitetsreak-10 tioner (C.A. Janeway et al., New Engl. J. Med. 278, 1968 s. 919).
Hos immundeficiente patienter, der i særlig h0j grad har behov for en fgG-tilf0rsel, and rager antallet af disse anafylaktoide inkompatibilite-ter ca. 90%. Der er i dag ikke nogen fuldstændig tilfredsstillende forklaring pâ disse reaktioner. Man ved dog, at de h0jst sandsynligt 15 bliver udl0st pl grund af komplementbindende IgG-aggregater, der hyppigt kan pâvises i de kommercielle immunogiobulinpræparater.
Herfor taler det forhold, at der er blevet pâvist en direkte sammen-hæng mellem de kliniske inkompatibilitetsreaktioner, mængden af cirkulerende komplement og immunoglobulinernes in vitro bestemte 20 antikomplementære aktivitet. Et hovedformâl med fremstillingen af întravenpst administrerbare immunoglobuliner er derfor fjernelsen af deres antikomplementære aktivitet (S. Barandun et al., Vox Sanguinis 7, 1962, s. 157-174).
Til nedsættelse af immunoglobulinernes (IgG) antikomplementære 25 aktivitet kendes hidtil flere muligheder:
Det er blevet foreslâet at fjerne IgG-aggregaterne ved ultracentrifu-gering eller chromatografisk adskillelse. De præparater, der fâs ved disse metoder, er dog ustabile og bliver hurtigt igen antikomplementære, sandsynligvis som fplge af reaggregation af monomererne (S.
30 Barandun et al., Vox Sanguinis 7, 1962, s. 157).
If0lge pstrigsk patentskrift nr. 359.640 kan den antikomplementære aktivitet reduceres ved blanding med albumin eller sérum. De ved denne fremgangsmâde vundne præparater kan dog ikke mere betegnes 3
DK 157367 B
immunoglobuliner, da der til den n0dvendige nedsættelse af den antikomplementære aktivitet skal tilsættes si meget aibumin eller sérum, at IgG-andelen af hele proteinmængden bliver for Mlle.
Fjernelsen af IgG-aggregaterne er ogsâ blevet forsogt ved adsorption 5 ved hjælp af aktivkul (M. Steinbuch, Vox Sanguinis 13, 1967, s.
103), med stivelse, med silicater (tysk offentliggprelsesskrift nr. 2.658.334), samt ved udfældning med polyethylenglycol (tysk offent-liggprelsesskrift nr. 2.751.717). Ingen af disse metoder muliggpr en fuldstændig fjernelse af den antikomplementære aktivitet.
10 Ved partiel enzymatisk nedbrydning af immunoglobulin fremstilles præparater uden komplementbindende aktivitet, da proteolytiske enzymer sâsom pepsin og plasmin fraspalter eller pdelægger fortrinsvis Fc-delen af IgG-molekylet, hvilken del indeholder molekylets komplementbindende omrêde.
15 Den store ulempe ved denne metode er dog den fulstændige ophævelse af de biologiske funktioner, der er forbundet med Fc-delen i IgG-mo-lekylet, sâsom den cytofile aktivitet, opsonisationen eller cytolysen (bakteriolysen), der aile kræver en ubeskadiget Fc-del, der kan binde til Fc-receptorer. Desuden opstâr der ved den enzymatiske 20 spaltning af immunoglobulinmolekylet Fab og FCab'^-fragmenter, der ganske vist er i stand til at binde det specifikke antigen, men som kun har en meget kort biologisk halveringstid, nemlig 18-24 timer i stedet for 18-22 dage, som det er tilfældet med det hele IgG-molekyle.
Trods disse væsentlige ulemper findes flere enzymspaltede, intrave-25 npst administrerbare immunoglobulinpræparater i handelen: I fransk patentskrift nr. 2.382M beskrives produkter behandlet med pepsin, hvor FCab'^-fragmenterne udgpr ca. 80%. Kun 3-5% af IgG-molekylerne har modstâet proteolysen. Disse præparater har ingen antikomplementær aktivitet, og FCab'^-fragmenterne er i stand til at 30 neutralisere toxiner og vira.
4
DK 157367 B
Plasminbehandlede IgG-præparater er fx beskrevet i tysk offentliggp-relsesskrift nr. 2.752.694. De indeholder ca. 30-40% intakt IgG (un-derklasse 2 og 4), der ikke spaltes proteolytisk. Dette praeparats komplementbindende aktivitet er svag (20-50 mg/ml/2CH5Q).
5 Ved hjælp af syrebehandling ved pH-værdi 4 i 24 timer ved 37°C kan den antikomplementaere aktivitet af IgG ifplge fx S. Barandun et al.,
Vox Sanguinis 7, 1962, s. 157, nedsættes stærkt. De vundne præpa-rater bestir af 85-90% monomert IgG og 10-15% IgG-aggregater. Den komplementbindende aktivitet af disse produkter er svag (50-70 10 mg/ml/2CHgQ). Deres biologiske halveringstid er dog forkortet til ca.
14 dage, og præparaterne er under lagringen ikke stabile, og deres antikomplementaere aktivitet tiltager atter. Et stabilt, lyofiliseret præ-parat, der fremstilles i henhold til denne metode, er for nylig kommet i handelen.
15 Det er ogsi mange gange blevet fors0gt og foreslâet at fâ intraven0st anvendelige IgG-præparater ved indvirkning af reaktive kemikalier.
a) Med β-propiolacton blokeres komplementreceptorerne pi IgG's Fc-del. De sâledes vundne produkter binder ikke mere noget komplement og bestir for 90%’s vedkommende af monomerer, men 20 deres biologiske halveringstid er dog nedsat til 4-12 dage. Jfr.
europæisk patentanspgning nr. 13.901, S. Barandun et al., Afhandling Alfergy 9, Karger, Basel 1975, s. 39-60.
b) Ved reduktion og sulfonering af disulfidbroerne i IgG-molekylet kan den antikomplementære aktivitet if0lge T. Yamanaka et al., 25 Vox Sanguinis 37, 1979, s. 14-20, ligeledes formindskes stærkt.
c) Ved reduktion og alkylering i henhold til et forslag fra D.D. Schroder et al., Vox Sanguinis 40, 1981, s. 383-394, eller ved amidering if0lge tysk offentligg0relsesskrift nr. 2.442.655 kan der fis intraven0st administrerbare IgG-præparater.
30 Ændringer af molekylstrukturen og forekomsten af nye antigene de-terminanter pi IgG-molekylet kan med disse kemiske indgreb ikke udelukkes.
5
DK 157367 B
Der kendes hidtil intet ideelt immunoglobulinpræparat til intravenos administration. Enten modificeres IgG-molekylerne ved enzymatisk nedbrydning med tab af de egenskaber, som er afhængige af Fc-frag-mentet, eller ved kemiske indgreb med forandring af molekylstruktu-5 ren, idet ogsâ den biologiske halveringstid sædvanligvis bliver for-kortet, eller ogsê bliver der, nâr der overvejende arbejdes med fysiske forholdsregler, stadig en vis antikomplementaer aktivitet i IgG-præparatet tilovers.
Formllet med den foreliggende opfindelse er at rense og behandle 10 immunoglobulin pâ en sldan mâde, at der fis et stabilt produkt, hvis naturlige molekylstruktur forbliver intakt, der sâledes bevarer den oprindelige antistofaktivitet, og som ikke har nogen antikomplementaer aktivitet, der er pâviselig in vitro, og som derfor kan anvendes intraven0st uden risiko ogsi hos særlig udsatte immundeficiente pati-15 enter.
Dette mal nas if0lge den foreliggende opfindelse ved en fremgangsmâ-de, der bestâr af en kombination af tre pi hinanden fplgende og efter hinanden afstemte trin, hvorved immunoglobulinernes antikomplemen-tære aktivitet i hvert trin formindskes.
20 Det f0rste trin bestêr i en grundlæggende adskillelse af monomert immunoglobulin G og aggregater deraf ved hjælp af en ionbytter, idet IgG-monomererne selektivt elueres, medens IgG-aggregaterne forbliver bundne pâ ionbytteren. De eluerede monomerer binder kun komple-mentet svagt, men er særdeles ustabile og bliver hurtigt igen anti-25 komplementære, nâr de ikke stabiliseres.
Denne stabilisering opnâs i et andet trin efter den i og for sig kendte metode, der er beskrevet af S.l. Miekka et al., Vox Sanguinis 29, 1975, s. 101, ved en svag syrebehandling og/eller tilsætning af polyalkylenglycoler, sukkere og/eller polyoler, idet tilsætningen af en 30 polyalkylenglycol og sukker er obligatorisk.
Fjernelsen af de sidste spor af antikomplementært virkende aktivitet opnâs slutteligt i et sidste trin, der bestâr af en selektiv adsorption til aluminiumhydroxid.
6
DK 157367 B
Rækkef0lgen af disse tre trin er udslagsgivende for resultatet.
Det ved denne fremgangsmâde vundne immunoglobulin har ikke læn-gere nogen antikomplementær aktivitet og beholder sin oprindelige molekylstruktur og ogsâ en uforandret antistofaktivitet.
5 Dette h0je mal kan kun opnâs ved kombinationen if0lge opfindelsen af de tre fremgangsmidetrin.
Den foreliggende opfindelse angâr sâledes en fremgangsmâde til frem-stilling af intraven0st administrerbart immunoglobulin til forstærkelse af den menneskelige organismes immunforsvar, hvilken fremgangsmâde 10 er ejendommelig ved, at et antikomplementært immunoglobulin, der ved kendte fremgangsmâder er isoleret fra humant plasma eller placenta, f0rst bindes til en ionbytter, det monomère immunoglobulin selektivt elueres derfra med en 0,02-0,2 molær pufferopl0sning, pH 4,0-5,5, koncentreres, i det væsentlige befries for den antikomplementære 15 aktivitet ved behandling med en svag syre med en pH pâ 4,1-4,6 og eventuelt ved inkubation ved 30-45°C i 1/4-1 time, og derefter diafil-treres med en fortyndet puffer, pH 5,8-6,1 og/eller stabiliseres ved tilsætning af en polyethylenglycol eller polypropylenglycol og saccharose, lactose, maltose eller mannose og/eller sorbitol eller mannitol, 20 idet tilsaetningen af en polyalkylenglycol og sukker er obligatorisk, og de sidste rester af antikomplementær aktivitet til slut fjernes ved adsorption til aluminiumhydroxid.
I detaljer bestâr fremgangsmâden i, at a) et ved kendte metoder isoleret immunoglobulin anbringes pâ en 25 ionbytter, hvorfra det monomère immunoglobulin elueres med en 0,02-0,2 molær pufferoplpsning, der har en pH-værdi pâ ca. 4,0-5,5, b) det i det væsentlige monomère eluat diafiltreres efter koncentra-tion, eller inkuberes ved 30-45°C i ca. 1/4-1 time som en svagt 30 sur oplpsning med en pH-værdi, der er >4 og <5, og diafiltreres, 7
DK 157367 B
den sâledes stabiliserede immunoglobulinopl0sning tilsættes en polyalkylenglycol, en sukker og eventuelt en polyol, og c) en aluminiumhydroxidgel til sidst tilsættes, hvortil de sidste rester af antikomplementær aktivitet adsorberes, adsorptionsmidlet 5 igen skilles fra, og den vundne, stabiliserede immunoglobulinfrak- tion pâ kendt mâde oparbejdes til et intravenpst injicerbart immu-noglobulinpræparat, der egner sig til lagring.
Som udgangsmateriale til fremgangsmiden ifolge opfindelsen anvendes et immunoglobulin, der er fremstillet ved kendte fraktioneringsfrem-10 gangsmlder ud fra humant plasma eller human placenta, fx ved en ethanolfraktioneringsfremgangsmâde (Cohn et al.), udfældning med salte (Strauss et al.), polyethylenglycoler (Poison et al.) eller et acridinderivat slsom Rivanol® (Horejsi et al.) eller ved en chromato-grafifremgangsmlde. Placentalt immunoglobulin, der kan anvendes som 15 udgangsmateriale, fis fx ifplge H.L. Taylor et al., J. Amer. Chem.
Soc. 78, 1956 s. 1356, ud fra den isotoniske vandige placentaekstrakt ved fraktioneret udfældning med 95%'s éthanol.
Man kan som udgangsmateriale anvende immunoglobulin fra normalt eller hyperimmunt humant plasma eller fra tilsvarende placenta.
20 Til behandling af infektionssygdomme og til profylakse kræves der immunoglobuliner med specifikke antistoffer.
Til sâdanne indikationer anvendes immunoglobuliner, der er udvundet fra plasma eller placenta, og som indeholder antistoffer mod bestemte virale eller bakterielle infektioner, fx antivirale antistoffer mod hepa-25 titis, mæslinger, rode hunde, fâresyge eller rabies, eller antibakteri-elle antistoffer mod stivkrampe, difteritis, kighoste, staphylococcer, Escherichia coli, Pseudomonas, etc. Til behandling af Morbus haemoly-tikus neonatorum anvendes immunoglobuliner fra plasma eller placenta, der indeholder anti-D(Rho)-antistoffer.
8
DK 157367 B
Det som udgangsmateriale anvendte naturlige immunoglobulin anvendes i en proteinkoncentration pâ 20-40 mg/ml og en pH-værdi pl 4,0-5,5.
Fx indstilles en Cohn-fraktion I og III, en slutudfældning af ven0st eller placentalt immunoglobulin eller et lyofilisat ved oplpsning eller en 5 éventuel endog ethanolholdig immunoglobulinoplpsning ved tilsvarende fortynding og syretilsaetning til pH-vaerdi 4,0-5,5.
Denne oplpsning af IgG-monomerer, IgG-dimerer, IgG-trimerer og IgG-polymerer adskilles med ionbytter (chromatograferes).
Som ionbytter foretrækkes en kationbytter. Især har carboxymethyl-10 celluloser (CMC) vist sig at være egnede. lonbytteren ækvilibreres fprst med en 0,01-0,04 moiær pufferoplpsning med pH-værdi 4,0-5,0.
Under disse betingelser bliver al immunoglobulin bundet til ionbytteren;
Som pufferoplpsning til ækvilibrering af ionbytteren og eluering af 15 IgG-monomererne kan der anvendes en hvilken som helst biologisk uskadelig puffer slsom acetatpuffer, phosphatpuffer, citratpuffer eller aminosyrepuffer. Acetatpuffer er foretrukken. IgG-monomererne elueres med en 0,02-0,2 molær puffer med pH-værdi 4,0-5,5, der yderligere indeholder 0,05-0,15 mol natriumchlorid.
20 IgG-aggregaterne og ogsâ polymererne sâvel som trimererne og dime-rerne forbliver bundne til ionbytteren og kan senere frigpres med en h0jmolær puffer.
Den antikomplementære aktivitet af den monomère IgG-fraktion er svag, nemlig 60-80 mg/mI/2CHgQ i sammenligning med udgangsmateri-25 alet (0,3-1,0 mg/ml/2CH^Q). lgG-monomeropl0sningen koncentreres og inkuberes ved en pH-værdi pâ fortrinsvis 4,1-4,6 ved 30-45°C i 1/4 til 1 time. Inkubationen kan udelades, nâr udgangsmaterialet allerede har en relativt ringe antikomplementær aktivitet.
9
DK 157367 B
Immunoglobulinopl0sningen diafiltreres nu mod en pufferopl0sning med pH-værdi 5,8-6,1, fx mod en 0,005-0,015 rnolaer phosphatpuffer. Citrat-, phthalat- og aminosyrepuffere kan ogsâ anvendes til dette formai. Den ved diafiltreringen rensede IgG-opIpsning tilsaettes til 5 yderligere stabilisering en polyglycol, en sukker og eventuelt en polyol. Som polyglycol anvendes fortrinsvis 0,05-0,3% (w/v) af en polyethylenglycol (PEG 1000-6000) eller en polypropylenglycol, som sukker 3-7% (w/v) saccharose, lactose, maltose eller mannose, idet saccharose sædvanligvis foretrækkes, som polyol 0-7% (w/v) sorbitol 10 eller mannitol. Den vundne oplpsning indstilles til pH-værdi 6,4-6,β.
Det tredje fremgangsmâdetrin er uundværligt til fjernelse af de sidste spor af antikomplementær aktivitet. Derfor sættes der til den neutra-liserede IgG-opIpsning 5-20% (w/v) aluminiumhydroxidgel. Suspensi-onen omrpres fra 20 minutter til 2 timer ved stuetemperatur eller 15 natten over ved 4°C, centrifugeres derefter ved ca. 10.000 x g og sterilfiltreres. Filtratet fyldes pl færdigbeholdere, fx ampuller eller serumflasker, og lyofiliseres derefter.
Det saledes fremstillede immunoglobulin har efter oplpsning af lyofili-satet i destilleret vand eller en 0,05 molær natriumchloridoplesning 20 f0lgende egenskaber: 1. Det indeholder ikke mere nogen mâlbar antikomplementær aktivi- tet.
2. Andelen af monomert immunoglobulin (IgG), bestemt ved gelchro-matografi, er pi mellem 85 og 95%. Der forekommer ikke fragmen- 25 ter.
3. I immunoelektrophoresen mod anti-humant-antiserum er kun en enkelt IgG-udfældningslinje synlig. Spaltningsprodukter kan ikke pâvises.
4. Fordelingen af IgG-underklasserne i normal sérum bevares.
DK 157367 B
10 5. Antistofspektrets aktivitet, beregnet ud fra proteinkoncentratio-nen, forbliver uforandret.
Sammenligning mellem antikomplementær aktivitet udtrykt i (mg/ml/-2CH50) af kommercielle intravenpst administrerbare immunoglobulin-5 præparater og det ved fremgangsmlden ifplge opfindelsen vundne naturlige, uforandrede og ikke-nedbrudte, stabiliserede immunoglobu-lin:
Den antikomplementære aktivitet angives i mg protein pr. ml, der er nodvendige for at hæmme to enheder komplement. Den bestemmes ved 10 den 50%'s hæmolyse af sensibiliserede flre-erythrocytter (mg/ml/- 2CHgQ) ved den af M.M. Mayer, Experimental Immunochemistry, 2. udgave, s. 133-240, Charles C. Thomas, Springfield, samt US Department of Health, Education and Welfare Public Health Monograph No. 74, "Standardized diagnostic complément fixation method and 15 adaptation to micro test" beskrevne standardfremgangsmâde. Tabellen er vist pâ side 11.
De ved fremgangsmlden ifplge opfindelsen fremstillede immunoglobulin-præparater administreredes intravenpst i doser pâ 2,5-10 g (pro dosi) til 48 patienter. Præparaterne havde en god tolerabilitet, idet der 20 ikke kunne iagttages nogen uventede bivirkninger. I denne forprpv-ning deltog udelukkende patienter, der ikke viste tegn pâ immun-deficiens. Pâ grundlag af disse erfaringer er en klinisk afprpvning pâ patienter med en medfpdt eller senere erhvervet immundeficiens, hos hvem den livsnpdvendige immunoglobulinterapi under anvendelse af 25 aile hidtidige præparater er forbundet med en vis risiko, retfærdig-gjort.
DK 157367 B
11
Tabel
Antikomplementær ak-
IgG-Præparat tivitet (mg/ml/2CH^g) 5 - 16% Standard-igG 0,5 - 1,5 (til intramuskulær anvendelse)
Ved adsorption renset IgG 3-30 f$-Propiolactonbehandlet IgG 40 - 50 10 Syrebehandlet IgG 60 - 80
Plasminspaltet eller delvis nedbrudt IgG 20 - 50
Pepsinspaltet eller delvis nedbrudt IgG ingen mâlelig aktiviitet
Det ved fremgangsmlden ifplge 15 opfindelsen fremstillede IgG
(eksempel 1)
Udgangsmateriale 0,7 CMC-Monomerfraktion 60 - 88
IgG-præparat efter stabiliserlng 150 - 200 20 Slutprodukt (eksempel 1) ingen mâlelig aktivitet
Fordelen ved præparatet fremstillet ved fremgangsmlden if0lge opfindelsen fremfor de kendte præparater er âbenbar.
EKSEMPEL 1 25 6 g lyofiliseret immunoglobulin (IgG), der er fremstillet efter den kendte COHN-fremgangsmâde nr. 9 ud fra normalt humant plasma, opl0ses i 90 ml destilleret vand. Oplpsningen indstilles efter en klar-filtrering med 10%'s eddikesyre til pH-værdi 4,6 og optages pâ en med 1 liter 0,02 molær acetatpuffer med pH-værdi 4,6 forækvilibreret 30 carboxymethylcellulosekolonne (CMC-kolonne) (7 cm lang x 6 cm i diameter). Immunoglobulinet adsorberes til ionbytteren, og kolonnen 12
DK 157367 B
vaskes med 500 ml af den ovennævnte acetatpuffer. Det monomère IgG elueres derefter med 1,5 liter 0,1 molær acetatpuffer med pH-vaerdi 4,6, der indeholder 8,18 g NaCI pr. liter, og koncentreres dernæst med et ultrafilter til 50 ml. Denne opl0sning, der har en proteinkon-5 centration pâ 70-80 mg/ml, inkuberes ved pH-værdi 4,1 i 30 minutter ved 37°C i vandbad. Ved diafiltreringen mod 1 liter phosphatpuffer (0,015 M, pH-værdi 6,05) indstilles pH-værdien lidt efter lidt til 5,8.
Til stabilisering tilsættes produktet 0,3% (w/v) PEG 4000 og 7% (w/v) saccharose. pH-Vaerdien indstilles til 6,4 med 0,1 N NaOH. Efter 10 tilsætning af 10% (w/w) aluminiumhydroxidgel omrpres oplpsningen i 30 minutter ved stuetemperatur. Suspensionen centrifugeres i 20 minutter ved 10.000 x g, og supernatanten sterilfiltreres. Præparatet fordeles sterilt i brugsbeholdere og lyofiliseres. Herved fyldes der si meget IgG-opIpsning i brugsbeholderne (ampuller, serumflasker, etc.), at 15 der ved opl0sning af lyofiiisatet i 2 x destilleret vand eller 0,05M natriumchloridopl0sning fis en 5%'s protein-(lgG)-opl0sning, der egner sig til intraven0s injektion eller infusion.
EKSEMPEL 2 6 g lyofiliseret IgG opl0ses, filtreres og renses over CMC pâ den i 20 eksempel 1 beskrevne mâde. Monomerfraktionen diafiltreres efter koncentration uden syrebehandling direkte mod den 0,015 molære phosphatpuffer, pH-værdi 6,05, indtil oplpsningens pH-vaerdi bliver 5,8. Efter tilsætning af 0,5% PEG 4000 og 3,5% af henholdsvis maltose og mannitol til oplpsningen indstilles pH-værdien til 6,4, og der 25 blandes med 10% (w/w) aluminiumhydroxidgel. Suspensionen omrpres i 15 timer ved 4°C, centrifugeres, filtreres og videreforarbejdes som beskrevët i eksempel 1.
EKSEMPEL 3
Som udgangsmateriale anvendes slutudfældningen fra COHN-frem-30 gangsmâde nr. 9, der endnu indeholder éthanol. Bundfaldet oplpses i iskoldt vand og videreforarbejdes ved den i eksempel 1 beskrevne
DK 157367 B
13 metode, idet adskillelsen pâ CMC-kolonnen dog udfores ved 4°C. De 0vrige operationer udf0res som beskrevet i eksempel 1. I stedet for saccharose tilsættes en lige stor mængde lactose.
Slutproduktet har de samme fordelagtige egenskaber som slutproduktet 5 fra eksempel 1.
EKSEMPEL 4
Som udgangsmateriale anvendes lyofiliseret IgG, der er fremstillet ved COHN-fremgangsmâde nr. 9 ud fra humant hyperimmunt plasma med en h0jt specifikt anti-tetanus-titer. Udgangsmaterialet indeholder ved 10 10% proteinkoncentration 2S0 I.E. Te/ml. Den vandige oplpsning af dette lyofilisat, som indeholder 30 mg protein/ml, adskilles, renses og stabiliseres ved den i eksempel 1 beskrevne tretrinsfremgangsmâde. Produktet er fri for antikomplementær aktivitet og indeholder som en 5%'s proteinopl0sning 150 I.E. tetanus/ml.
15 EKSEMPEL 5
Som udgangsmateriale anvendes IgG, der indeholder specifikke anti-D-antistoffer (150 yg/ml i en 10%’s proteinopl0sning), der behandles som beskrevet i eksempel 1. Slutproduktet indeholder som en 5%’s lgG-opl0sning 85 yg/ml specifikke anti-D-antistoffer og er fri for 20 antikomplementær aktivitet.
EKSEMPEL 6-12
Analogt med det i eksempel 4 og 5 beskrevne fâs ogsâ intravenpse optimalt kompatible præparater, der indeholder fplgende specifikke antistoffer: 25 6. Anti-difteritis-antistoffer, 7. anti-hepatitis-B-antistoffer,
DK 157367 B
14 8. anti-rpde hunde-antistoffer, 9. anti-firesyge-antistoffer, 10. anti-rabies-antistoffer, 11. anti-mæslinger-antistoffer og 5 12. anti-B. Pertussis-antistoffer.
Disse produkter beholder - beregnet ud fra proteinindholdet - deres hpje specifikke antistofaktivitet.
EKSEMPEL 13-22
Immunoglobulinfraktioner, der fis ud fra isotoniske vandige placenta-10 ekstrakter ved udfældning med 95%'s éthanol, indstilles til en protein-koncentration pi 30 mg/ml og en pH-værdi pâ 5,0 og adskilles, renses og stabiliseres ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmâde. Pro-dukterne er fri for antikomplementær aktivitet og er dermed intrave-npst optimalt kompatible og indeholder det i udgangsmaterialet tilste-15 deværende antistofspektrum.
13. IgG med uspecifikt antistofspektrum, 14. IgG med anti-rpde hunde-antistof, 15. IgG med anti-tetanus antistof, 16. IgG med anti-D-antistof, 20 17. IgG med anti-difteritis-antistof, 18. IgG med anti-hepatitis-antistof, 19. IgG med anti-fâresyge-antistof, 20. IgG med anti-rabies-antistof, 21. IgG med anti-mæslinger-antistof og 25 22. IgG med anti-B. Pertussis-antistof.
Claims (3)
1. Fremgangsmlde til fremstilling af intraven0st administrerbart immunoglobulin til forstærkelse af den menneskelige organismes immunfor-svar, 5 kendetegnet ved, at et antikomplementært immunoglobulin, der ved kendte fremgangsmâder er isoleret fra humant plasma eller placenta, fprst bindes til en ionbytter, det monomère immunoglobulin selektivt elueres derfra med en 0,02-0,2 molær pufferoplpsning, pH 4.0- 5,5, koncentreres, i det væsentlige befries for den antikomple-10 mentære aktivitet ved behandling med en svag syre med en pH pâ 4.1- 4,6 og eventuelt ved inkubation ved 30-45°C i 1/4-1 time, og derefter diafiltreres med en fortyndet puffer, pH 5,8-6,1 og/eller stabiliseres ved tilsætning af en polyethylenglycol eller polypropylen-glycol og saccharose, lactose, maltose eller mannose og/eller sorbitol 15 eller mannitol, idet tilsætningen af en polyalkylenglycol og sukker er obligatorisk, og de sidste rester af antikomplementær aktivitet til slut fjernes ved adsorption til aluminiumhydroxid.
2. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes immunoglobulin fra 20 normalt eller hyperimmunt humant plasma eller fra tilsvarende placenta.
3. Fremgangsmâde if0lge krav 2, kendetegnet ved, at der anvendes immunoglobulin, der indeholder antistof mod bestemte virale eller bakterielle sygdomsfor-25 voldere eller anti-D-antistof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH74182 | 1982-02-08 | ||
| CH74182 | 1982-02-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK26583D0 DK26583D0 (da) | 1983-01-24 |
| DK26583A DK26583A (da) | 1983-08-09 |
| DK157367B true DK157367B (da) | 1989-12-27 |
| DK157367C DK157367C (da) | 1990-05-21 |
Family
ID=4194125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK026583A DK157367C (da) | 1982-02-08 | 1983-01-24 | Fremgangsmaade til fremstilling af intravenoest administrerbart humant immunoglobulin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0085747B2 (da) |
| JP (1) | JPS58159424A (da) |
| AR (1) | AR229486A1 (da) |
| AT (1) | ATE19735T1 (da) |
| AU (1) | AU554817B2 (da) |
| DE (1) | DE3271181D1 (da) |
| DK (1) | DK157367C (da) |
| ES (1) | ES8401983A1 (da) |
| FI (1) | FI73597C (da) |
| PH (1) | PH20924A (da) |
| PT (1) | PT75979B (da) |
| ZA (1) | ZA828687B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58180433A (ja) * | 1982-04-16 | 1983-10-21 | Fujirebio Inc | 免疫グロブリンから抗補体作用物質の除去法 |
| ATE66616T1 (de) * | 1982-08-30 | 1991-09-15 | Baxter Int | Verfahren zur herstellung von gamma-globulin enthaltenden zusammensetzungen. |
| US4439421A (en) * | 1982-08-30 | 1984-03-27 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Stabilized gamma globulin concentrate |
| JP2691708B2 (ja) * | 1984-09-26 | 1997-12-17 | 住友製薬株式会社 | ヒトモノクローナル抗体およびその製法 |
| GB8519848D0 (en) * | 1985-08-07 | 1985-09-11 | Schweiz Rotes Kreuz | Treatment of chronic inflammatory disease |
| DE3641115A1 (de) * | 1986-12-02 | 1988-06-16 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung eines intravenoes anwendbaren und in fluessiger form stabilen immunglobulins |
| AT389817B (de) * | 1987-01-22 | 1990-02-12 | Schwab & Co Ges Mbh | Verfahren zur herstellung eines in fluessiger form stabilen immunglobulins zur intravenoesen anwendung |
| ZA888577B (en) * | 1987-11-27 | 1989-08-30 | Akzo Nv | Stabilization of antibodies |
| DE3927111C3 (de) * | 1989-08-17 | 1994-09-01 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung nicht modifizierter intravenös verabreichbarer IgM- und/oderIgA-haltiger Immunglobulinpräparate |
| JPH0778025B2 (ja) * | 1990-03-20 | 1995-08-23 | 日本赤十字社 | 免疫グロブリンｇの製造方法 |
| US5256771A (en) * | 1990-04-03 | 1993-10-26 | Miles Inc. | Heat treatment of IgM-containing immunoglobulins to eliminate non-specific complement activation |
| ES2129076T5 (es) * | 1993-12-27 | 2003-05-16 | Zlb Bioplasma Ag | Procedimiento para la preparacion de un concentrado de inmunoglobulina g anti-d y composicion farmaceutica que lo contiene. |
| RU2128509C1 (ru) * | 1996-07-08 | 1999-04-10 | Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского | Способ получения субкомпонента c1g комплемента человека |
| RU2178309C2 (ru) * | 2000-01-12 | 2002-01-20 | Российский научно-исследовательский институт геронтологии | Антитимоцитарный глобулин для внутривенного введения и способ его получения |
| TWI391399B (zh) | 2005-05-25 | 2013-04-01 | Hoffmann La Roche | 測定溶離多肽之鹽濃度之方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2500076C3 (de) * | 1975-01-02 | 1982-11-18 | SCHURA Blutderivate GmbH & Co KG, 4150 Krefeld | Verfahren zur Gewinnung von intravenös-verträglichen Gammaglobulinen |
| DE2527064C3 (de) * | 1975-06-18 | 1979-11-15 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung eines intravenösen Nativ-Human-Immunglobulin-Präparates mit natürlicher Halbwertszeit und gegenüber dem Ausgangsmaterial unveränderten Antikörperaktivität |
| US4126605A (en) * | 1975-12-29 | 1978-11-21 | Plasmesco Ag | Process of improving the compatibility of gamma globulins |
| US4124576A (en) * | 1976-12-03 | 1978-11-07 | Coval M L | Method of producing intravenously injectable gamma globulin |
| JPS5822085B2 (ja) * | 1977-07-19 | 1983-05-06 | 株式会社ミドリ十字 | 静注用ガンマ・グロブリン製剤 |
| DE2837168A1 (de) * | 1978-08-25 | 1980-03-06 | Blutspendedienst Dt Rote Kreuz | Verfahren zur herstellung einer fuer die intravenoese anwendung geeigneten immunglobulinloesung |
| JPS5625114A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-10 | Green Cross Corp:The | Preparation of human gamma globulin |
| US4374763A (en) * | 1979-09-17 | 1983-02-22 | Morishita Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing gamma-globulin for use in intravenous administration and method for producing a pharmaceutical preparation thereof |
| JPS58180433A (ja) * | 1982-04-16 | 1983-10-21 | Fujirebio Inc | 免疫グロブリンから抗補体作用物質の除去法 |
-
1982
- 1982-10-09 EP EP82109362A patent/EP0085747B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-10-09 DE DE8282109362T patent/DE3271181D1/de not_active Expired
- 1982-10-09 AT AT82109362T patent/ATE19735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-25 ZA ZA828687A patent/ZA828687B/xx unknown
- 1982-12-08 AU AU91328/82A patent/AU554817B2/en not_active Expired
- 1982-12-13 PT PT75979A patent/PT75979B/pt unknown
- 1982-12-14 ES ES518181A patent/ES8401983A1/es not_active Expired
- 1982-12-14 FI FI824283A patent/FI73597C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 JP JP57217934A patent/JPS58159424A/ja active Granted
- 1982-12-21 AR AR291642A patent/AR229486A1/es active
-
1983
- 1983-01-03 PH PH28338A patent/PH20924A/en unknown
- 1983-01-24 DK DK026583A patent/DK157367C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI824283A0 (fi) | 1982-12-14 |
| EP0085747B2 (de) | 1990-05-30 |
| DK26583A (da) | 1983-08-09 |
| EP0085747A2 (de) | 1983-08-17 |
| ES518181A0 (es) | 1984-01-16 |
| AR229486A1 (es) | 1983-08-31 |
| FI73597C (fi) | 1987-11-09 |
| ES8401983A1 (es) | 1984-01-16 |
| AU554817B2 (en) | 1986-09-04 |
| AU9132882A (en) | 1983-08-18 |
| EP0085747B1 (de) | 1986-05-14 |
| DK26583D0 (da) | 1983-01-24 |
| PT75979B (de) | 1985-10-04 |
| FI73597B (fi) | 1987-07-31 |
| PH20924A (en) | 1987-06-05 |
| JPS58159424A (ja) | 1983-09-21 |
| DK157367C (da) | 1990-05-21 |
| ATE19735T1 (de) | 1986-05-15 |
| PT75979A (de) | 1983-01-01 |
| ZA828687B (en) | 1983-09-28 |
| EP0085747A3 (en) | 1984-09-05 |
| JPH0365327B2 (da) | 1991-10-11 |
| FI824283L (fi) | 1983-08-09 |
| DE3271181D1 (en) | 1986-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4396608A (en) | Intravenously injectable immune serum globulin | |
| US4499073A (en) | Intravenously injectable immune serum globulin | |
| EP2270044B1 (en) | Liquid immunoglobulin G (lgG) product | |
| US6281336B1 (en) | Process for producing immunoglobulins for intravenous administration and other immunoglobulin products | |
| FI112168B (fi) | Menetelmä anti-D-immunoglobuliini G-konsentraatin valmistamiseksi | |
| DK157367B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af intravenoest administrerbart humant immunoglobulin | |
| US6875848B2 (en) | Process for the production of virus-inactivated human gammaglobulin G | |
| RU2008916C1 (ru) | Способ пастеризации водного раствора иммуноглобулина | |
| KR20070009995A (ko) | 바이러스 안전성 면역글로불린을 제조하는 방법 | |
| Stiehm et al. | Preparation and use of therapeutic antibodies primarily of human origin | |
| CN107849086B (zh) | 用于制备源自血浆的乙型肝炎免疫球蛋白的方法 | |
| CZ286885B6 (en) | Process for preparing immunoglobulin preparation with high titer | |
| Burnouf | What can be learned in the snake antivenom field from the developments in human plasma derived products? | |
| AU2016231646B2 (en) | Method for the preparation of immunoglobulins | |
| CA2943328C (en) | Method for the preparation of immunoglobulins | |
| Burnouf | Preprint of a manuscript published in Toxicon | |
| MXPA00012230A (en) | Process for producing immunoglobulins for intravenous administration and other immunoglobulin products | |
| JPH07103045B2 (ja) | 非化学修飾γ−グロブリンの加熱処理方法 | |
| HK1151045B (en) | Liquid immunoglobulin g (lgg) product |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ATS | Application withdrawn | ||
| PUP | Patent expired |