JP2002275090A - 安定化蛋白質調製物およびその調製方法 - Google Patents

安定化蛋白質調製物およびその調製方法

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ハンス−アルノルト・シュテーア
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗トロンビンIIIを含まず、さらに安定剤を
添加することによって低温殺菌中の作用の低下が防止さ
れた安定化蛋白質調製物の提供。 【解決手段】 蛋白質調製物中に添加される前記安定剤
は、１つまたはそれ以上の糖類と、アルギニン、リジ
ン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファン、
チロシン、アスパラギン酸およびその塩、またはグルタ
ミン酸およびその塩から選ばれる１つまたはそれ以上の
アミノ酸０.５mol／Ｌ以上との混合物から成り、これら
のアミノ酸の各々にさらにグリシンおよび／またはグル
タミンもまた添加できる。上記の安定剤を含み、濾過、
遠心分離または、洗剤または殺菌性もしくは殺ウイルス
性薬剤による処理によって低温殺菌またはウイルス除去
に付される前記のタイプの蛋白質調製物のウイルス不活
化またはウイルス除去の方法もまた記載される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、治療的に活性な蛋白質を含み、
さらに低温殺菌中の前記蛋白質の活性低下または変性が
安定剤の添加によって防止されている安定化蛋白質調製
物に関する。さらにまた、本発明にしたがって安定化さ
れた蛋白質調製物のウイルス不活化およびウイルス除去
の方法が記載される。これらの方法には、とりわけナノ
フィルトレーションおよび殺菌性もしくは殺ウイルス性
物質または洗剤による処理が含まれる。
【０００２】
【従来技術】ある種の蛋白質は、これら蛋白質の遺伝的
または後天的欠乏状態によって惹起される多様な疾患の
予防および治療のために濃縮物の形態で用いられること
が知られている。このような場合には血漿または器官抽
出物が、治療として投与される蛋白質の供給源として機
能する。最近になって、遺伝子組換えまたは遺伝子導入
によって調製された適切な蛋白質もまた治療的に投与さ
れるようになった。
【０００３】前記の供給源の各々は、しかしながら感染
性生物（例えば細菌、ウイルスおよびプリオン）の導入
について潜在的リスクを含んでいる。したがって、蛋白
質調製物のそのような潜在的汚染に対抗する多数の方法
もまた既に開発されてきた。低温殺菌法（特に蛋白質溶
液を６０℃で１０時間加熱する）を用いる、感染性ウイ
ルスおよび他の病原体の不活化のための非常に効果的な
方法は既に利用可能である。この方法は、蛋白質調製物
による伝染病の伝播に関する安全性の水準を決定的に改
善した。さらにその他に、洗剤または殺菌性もしくは殺
ウイルス性薬剤による調製物の処理のような別の方法も
開発された。さらにまた、例えば“ナノフィルトレーシ
ョン”のような適切な濾過によってもまた生物体の機械
的分離を実施できる。
【０００４】しかしながら、ウイルスおよび他の病原性
微生物を蛋白質調製物から確実に不活化または除去でき
る方法を利用可能にするだけでは十分ではない。同時に
またウイルス不活化またはウイルス除去のための手段に
よって当該蛋白質調製物の治療的有効性が悪影響を受け
ないように注意が払われねばならない。したがって、主
に蛋白質の構造的変化の結果であると考えられる変化
は、加熱される蛋白質溶液への安定剤の添加によって相
殺されねばならない。安定剤は蛋白調製物への添加剤と
して既に一般的に用いられているが、それらの質的およ
び量的組成を一定の蛋白質または類似の物理化学的特性
をもつ蛋白質群に対して適合させることが不可欠であ
る。このような場合には炭水化物がしばしば用いられ、
ある種のアミノ酸が併用されるのは珍しいことではな
い。
【０００５】したがって、ＤＥ−Ａ−２９１６７１１は
血液凝固因子の安定化方法を記載し、ここでは、アミノ
酸および単糖類もしくは少糖類または糖アルコールが蛋
白質溶液に添加される。ここで用いられているアミノ酸
は、グリシン、α−またはβ−アラニン、ヒドロキシプ
ロリン、プロリン、グルタミン、並びにα−、β−また
はγ−アミノ酪酸である。
【０００６】さらにまた、米国特許４４４０６７９およ
び４６２３７１７は、熱感受性で治療的に活性を有する
蛋白質、例えば第VIII因子、フィブロネクチン、抗トロ
ンビンIII、α−１−抗トリプシン、プラスミノゲン、
アルブミンおよびプレカリクレインは、濃縮糖水溶液ま
たは還元糖水溶液（さらに０.１から０.５mol／Ｌのア
ミノ酸、特にアルギニン、リジンおよび／またはグリシ
ンもまた含むことができる）のいずれかがそれらに添加
されるならば、作用が低下することなく低温殺菌を施す
ことができることを開示している。
【０００７】最後にドイツ国特許出願１９８５６４４
３.０はまた、低温殺菌中の活性の低下が安定剤の添加
によって保護される安定化抗トロンビンIII調製物を記
載する。前記安定剤は、アルギニン、リジン、ヒスチジ
ン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ア
スパラギン酸およびその塩、またはグルタミン酸および
その塩の群から選ばれる１つまたはそれ以上のアミノ酸
の０.５mol／Ｌ以上との混合物として１つまたはそれ以
上の糖類から成る。さらにここで、グリシンおよび／ま
たはグルタミンもまた前記各アミノ酸に付加することが
できる。
【０００８】ドイツ国特許出願１９８５６４４３.０に
記載された方法に従えば、さらに別の治療的に価値を有
する他の蛋白質（抗トロンビンIIIを含まない）もま
た、低温殺菌またはウイルス不活化もしくはウイルス除
去のための別の方法によってほぼ完全な状態で安定化で
きることが見出された。本方法によって安定化される蛋
白質は血漿または器官抽出物のいずれかから調製するこ
とができる。特に、血液凝固因子II、Ｖ、VIIおよびVII
ａ（ＦVIIの活性型）、VIII、IX、Ｘ、XIIおよびXIII、
並びにそれらの混合調製物、例えばＦII、ＦVII、ＦIX
およびＦＸから成る“プロトロンビン複合濃縮物”、並
びに活性化プロトロンビン複合濃縮物およびＦIIａ（ト
ロンビン）も、したがって非常に良好な結果で安定化で
きる。同じ効果がまた、フォンビルブラント因子（ｖＷ
Ｆ）またはＦVIII／ｖＷＦの事例、アルブミンの事例、
免疫グロブリン、プロテアーゼ抑制物質、例えばＣ１イ
ンヒビター、α−２−抗プラスミンおよびα−１−抗ト
リプシン、プロテインＣおよび活性化プロテインＣ、プ
ロテインＳ、プロテインＺ、組織トロンボプラスチンに
よって開始される凝固の抑制物質（ＴＦＰＩ＝組織因子
経路抑制物質（tissuefactor pathway inhibitor)）の
事例、さらにまたフィブリノゲン、フィブロネクチンお
よびプラスミノゲンの事例で観察された。この事例で
は、本発明にしたがって安定化された蛋白質調製物は、
適切な遺伝子組換え蛋白質または遺伝子導入蛋白質のい
ずれかから調製できる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題および課題解決のための
手段】したがって、本発明は、抗トロンビンIIIを含ま
ず、さらに以下の安定剤の添加により低温殺菌中の作用
低下が防止される安定化蛋白質調製物に関する。前記安
定剤は、１つまたは２つ以上の糖類と、アルギニン、リ
ジン、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファ
ン、チロシン、アスパラギン酸およびその塩、またはグ
ルタミン酸およびその塩の群から選ばれる１つまたは２
つ以上のアミノ酸０.５mol／Ｌ以上との混合物から成
り、ここで、グリシンおよび／またはグルタミンもまた
これら前記の各アミノ酸の各々に付加することができ
る。
【００１０】本発明にしたがって安定化された蛋白質調
製物は、糖類として単糖類、二糖類または少糖類を少な
くとも０.５ｇ／ml、好ましくは少なくとも１.５ｇ／ml
の量で含む。そのｐＨは３.０から９.５、好ましくは
４.０から８.５である。さらにまた、前記蛋白質調製物
は１つまたは２つ以上の上記のアミノ酸を０.５mol／Ｌ
より多い量で、好ましくは０.８mol／Ｌより多い量で含
む。１.５ｇ／mlより多い濃度の糖類と、０.５mol／Ｌ
を越える濃度、好ましくは０.８mol／Ｌを越える濃度の
上記のアミノ酸の１つまたは２つ以上との混合物が特に
好ましい。０.５mol／Ｌより多い、好ましくは０.８mol
／Ｌより多い量のグリシンおよび／またはグルタミンも
またこれら混合物に添加できる。さらにまた、０.５mmo
l／Ｌより高い濃度、好ましくは１mmol／Ｌより高い濃
度での可溶性カルシウム塩（例えば塩化カルシウムとし
て）の添加が有利である。
【００１１】この方法で安定化された溶液は、５から５
０時間、好ましくは８から２０時間、４０から９５℃、
５０から７０℃の温度で加熱されるが、特に５５から６
５℃の温度が好ましい。しかしながら、本発明にしたが
って安定化された蛋白質溶液はまた、濾過（好ましくは
ナノフィルトレーション）によるか、または遠心分離手
段によるウイルスの除去、または殺菌性もしくは殺ウイ
ルス性薬剤または洗剤による処置に適している。最後に
述べた方法は“溶媒洗剤処理”として知られている。
【００１２】
【実施例】本発明を以下の実施例によって詳述する。 実施例 濃縮された形態で第VIII因子を含む蛋白質水溶液をスク
ロースと１.７５ｇ／mlまでの濃度で混合した。この溶
液を複数のバッチに分け、それにグリシンまたはグルタ
メートおよびアルギニンを混合し、各々のアミノ酸につ
いて０.８から２mol／Ｌ濃度を達成した。このようにし
て安定化させた溶液を６０℃の水浴中で１０時間加熱し
た。加熱の前後にこれらバッチの各々からサンプルを分
析のために採取した。各事例における第VIII因子の活性
を２つの既知の方法、すなわち“凝固試験”および色素
形成試験（Coamatic(R) ＦVIII）にしたがって調べた。
蛋白質活性を各バッチについて算出し、低温殺菌前の活
性と比較した。この試験の間に、ＤＥ−Ａ−２９１６７
１１に開示された従来技術にしたがって安定化を第一の
バッチで実施し、一方、第二のバッチでは本発明の安定
化を用いた。
【００１３】結果は下記の表に示す：
【表１】
【００１４】したがって、糖およびアミノ酸（例えばグ
リシン）を用いるＤＥ−Ａ−２９１６７１１に記載され
た安定化は第VIII因子の一定の安定化をもたらすことが
示されたが、バッチ２は、本発明にしたがってアルギニ
ン／グルタメートを添加することによって、用いた第VI
II因子の生物学的活性のほとんど全てが無傷のままであ
る極めて高い安定化が達成されることを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 9/96 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ハーラルト・シュタウス ドイツ連邦共和国デー−35232ダウトフェ タール．ピッツアカー６ (72)発明者 ハンス−アルノルト・シュテーア ドイツ連邦共和国デー−35085ヴェター. シュールシュトラーセ66 Ｆターム(参考） 4B050 HH04 KK02 KK07 KK08 KK12 LL01 LL03 4C076 AA12 CC11 CC29 DD23 DD51Q DD67Q FF12 FF63 4C084 AA03 BA44 DC01 DC10 DC12 DC14 DC15 DC16 DC17 DC19 DC32 MA01 MA17 NA01 NA03 ZA512 ZB212

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗トロンビンIIIを含まず、安定剤を添
    加することによって低温殺菌中の作用の低下が防止され
    る安定化蛋白質調製物であって、前記安定剤が、１つま
    たは２つ以上の糖類と、アルギニン、リジン、ヒスチジ
    ン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ア
    スパラギン酸およびその塩、またはグルタミン酸および
    その塩から選ばれる１つまたはそれ以上のアミノ酸０.
    ５mol／Ｌ以上との混合物から成り、これらのアミノ酸
    の各々にさらにグリシンおよび／またはグルタミンもま
    た添加できる前記安定化蛋白質調製物。
  2. 【請求項２】 蛋白質が、ＦII、ＦＶ、ＦVIIおよびＦV
    IIａ、ＦVIII、ＦIX、ＦＸ、ＦXIIおよびそれらの組み
    合わせ調製物、フォンビルブラント因子（ｖＷＦ）また
    はＦVIII／ｖＷＦから成る群から選ばれる１つまたはそ
    れ以上の血液凝固因子、またはアルブミン、免疫グロブ
    リン、プロテアーゼインヒビター、α−２−抗プラスミ
    ン、α−１−抗トリプシン、プロテインＣ、活性化プロ
    テインＣ、プロテインＳ、プロテインＺ、ＴＦＰＩ、フ
    ィブリノゲン、フィブロネクチンおよびプラスミノゲン
    を含む群から選ばれる１つまたはそれ以上の蛋白質であ
    る請求項１に記載の安定化蛋白質調製物。
  3. 【請求項３】 糖類が、少なくとも０.５ｇ／ml、好ま
    しくは少なくとも１.０ｇ／mlの量の単糖類、二糖類、
    または少糖類である請求項１または２に記載の安定化蛋
    白質調製物。
  4. 【請求項４】 糖類が、１.５ｇ／mlより多い量で含ま
    れる請求項１から３のいずれかに記載の安定化蛋白質調
    製物。
  5. 【請求項５】 １つまたはそれ以上のアミノ酸が、０.
    ５mol／Ｌより多い量で、好ましくは０.８mol／Ｌより
    多い量で含まれる請求項１から４のいずれかに記載の安
    定化蛋白質調製物。
  6. 【請求項６】 さらにまた可溶性カルシウム塩が、少な
    くとも０.５mmol／Ｌで、好ましくは少なくとも１.０mm
    ol／Ｌで含まれる請求項１から５のいずれかに記載の安
    定化蛋白質調製物。
  7. 【請求項７】 請求項１から６に記載の安定化蛋白質調
    製物を以下の工程に付することを含む蛋白質調製物のウ
    イルス不活化またはウイルス除去の方法： - ４０から９５℃で５から５０時間の熱処理、 - 濾過手段によるウイルス除去、 - 遠心分離手段によるウイルス除去、または - 洗剤または殺菌性もしくは殺ウイルス性薬剤による処
    理。
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