JPS63317083A - 組織プラスミノーゲンアクチベーター活性を有するタンパク質の高濃度溶液 - Google Patents
組織プラスミノーゲンアクチベーター活性を有するタンパク質の高濃度溶液Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はプラスミノーゲンアクチベーター活性を有する
タンパク質の高濃度溶液の製法、その方法により調製さ
れた溶液、およびかかる溶液のヒトおよび動物医薬中に
おける使用に関する。
タンパク質の高濃度溶液の製法、その方法により調製さ
れた溶液、およびかかる溶液のヒトおよび動物医薬中に
おける使用に関する。
身体は血液の損失および血栓症から自身を防御するため
に平衡状態にある２つのシステムすなわち凝固系および
繊維素溶解系を有する。この両者間の相互作用により、
はじめに止血のための不溶性フィブリン重合体が形成さ
れ、これが創傷が治癒する間に繊維素溶解による溶解過
程により分解される。
に平衡状態にある２つのシステムすなわち凝固系および
繊維素溶解系を有する。この両者間の相互作用により、
はじめに止血のための不溶性フィブリン重合体が形成さ
れ、これが創傷が治癒する間に繊維素溶解による溶解過
程により分解される。
トロンビンおよびプラスミンはこの両システムにおける
重要酵素である。生理学的条件下においては、凝固系と
繊維素溶解系との間の動的な平衡はトロンビンの血栓形
成活性とプラスミンの血栓溶解活性の制御の下にある。
重要酵素である。生理学的条件下においては、凝固系と
繊維素溶解系との間の動的な平衡はトロンビンの血栓形
成活性とプラスミンの血栓溶解活性の制御の下にある。
この平衡にはそれぞれの阻害剤が寄与している。この２
種のシステムの一方が優勢になると致命面な結果、すな
わち出血および血栓症のみならず血管損傷を生じつる。
種のシステムの一方が優勢になると致命面な結果、すな
わち出血および血栓症のみならず血管損傷を生じつる。
血栓溶解作用を有するプラスミンは比較的非特異的な、
トリプシン様のセリンプロテアーゼである。このものは
不活性な前駆物質であるプラスミノーゲンの形で合成さ
れる。プラスミノーゲンは血液中に不活性前駆物質とし
て循環しておりそしである種の刺激に応答してはじめて
活性化される。プラスミノーゲンのプラスミンへの変換
はプラスミノーゲンアクチベーターにより触媒される。
トリプシン様のセリンプロテアーゼである。このものは
不活性な前駆物質であるプラスミノーゲンの形で合成さ
れる。プラスミノーゲンは血液中に不活性前駆物質とし
て循環しておりそしである種の刺激に応答してはじめて
活性化される。プラスミノーゲンのプラスミンへの変換
はプラスミノーゲンアクチベーターにより触媒される。
プラスミノーゲンは４佃の異なるプラスミノーゲンアク
チベーター系により活性化される、すなわち （１） 第亘因子依存系、 （２）連鎖球菌から単離されたプラスミノーゲンアクチ
ベーターであるストレプトキナーゼ、（３）組織プラス
ミノーゲンアクチペータ−（以下ｔ−ＰＡと略記する）
、および （４）尿のプラスミノーゲンアクチベータ−（Ｕ−ＰＡ
またはウロキナーゼ）。
チベーター系により活性化される、すなわち （１） 第亘因子依存系、 （２）連鎖球菌から単離されたプラスミノーゲンアクチ
ベーターであるストレプトキナーゼ、（３）組織プラス
ミノーゲンアクチペータ−（以下ｔ−ＰＡと略記する）
、および （４）尿のプラスミノーゲンアクチベータ−（Ｕ−ＰＡ
またはウロキナーゼ）。
第■因子依存性の系を介した活性化は生理学的に低次な
重要性しか有していない。細菌性プラスミノーゲンアク
チベーターであるストレプトキナーゼは治療土木へん重
要ではあるが、尿プラスミノーゲンアクチベーターであ
るウロキナーゼと同様に、それが投与または遊離された
後に血管系全体に作用する、すなわち目的部位以外にも
プラスミノーゲン活性化を及ぼすという欠点を有する。
重要性しか有していない。細菌性プラスミノーゲンアク
チベーターであるストレプトキナーゼは治療土木へん重
要ではあるが、尿プラスミノーゲンアクチベーターであ
るウロキナーゼと同様に、それが投与または遊離された
後に血管系全体に作用する、すなわち目的部位以外にも
プラスミノーゲン活性化を及ぼすという欠点を有する。
終りに、組織プラスミノーゲンアクチベーターは多くの
組織および組織液体中に存在するタンパク質であり、こ
のものはフィブリンに結合してはじめてその完全な繊維
素溶解活性を展開する。従ってｔ −ＰＡによるこのプ
ラスミノーゲン活性化は目的とする部位でのみ特異的に
進行する反応であり、この反応は他の血漿タンパク質を
同時に非特異的にタンパク分解するという危険を伴わな
いものである。
組織および組織液体中に存在するタンパク質であり、こ
のものはフィブリンに結合してはじめてその完全な繊維
素溶解活性を展開する。従ってｔ −ＰＡによるこのプ
ラスミノーゲン活性化は目的とする部位でのみ特異的に
進行する反応であり、この反応は他の血漿タンパク質を
同時に非特異的にタンパク分解するという危険を伴わな
いものである。
どの原因によるかに関わりなく、繊維素溶解系の副次的
な機能により、血栓形成による血管閉鎖を招来しつる。
な機能により、血栓形成による血管閉鎖を招来しつる。
かかる血栓の結果生ずるものは例えば心筋梗塞、肺塞栓
または卒中である。
または卒中である。
繊維素溶解系の副次的な機能により惹起される多くの疾
患の予防および治療においては、プラスミノーゲンアク
チベーターの投与が重要な役割を演じている。理想的に
は投与されるプラスミノーゲンアクチベーターは副作用
のない、７４７９７％異的な溶解治療ができるものであ
るべきである。この要件に合致するものはｔ −ＰＡの
みである、何故なら前記したように、ｔ−ＰＡによる活
性化はフィブリンへの結合に依存しているからである。
患の予防および治療においては、プラスミノーゲンアク
チベーターの投与が重要な役割を演じている。理想的に
は投与されるプラスミノーゲンアクチベーターは副作用
のない、７４７９７％異的な溶解治療ができるものであ
るべきである。この要件に合致するものはｔ −ＰＡの
みである、何故なら前記したように、ｔ−ＰＡによる活
性化はフィブリンへの結合に依存しているからである。
ｔ −ＰＡは動物細胞から治療に充分な量に産生されう
る。しかしながらｔ −ＰＡはウロキナーゼと正しく同
様に、人体中では３〜８分しか半減期を有しない。それ
ゆえ例えば血管自注入物の形態で一定して継続的にｔ
−ＦＡの供給を行う必要がある。同時に心不全または腎
不全を有する患者に付加的な負担を負わさないためには
投与される液体の容量はできるだけ低く抑えられねばな
らない。それゆえｔ −ＦＡを含有し生理学的に受容さ
れうる非経口溶液の製剤はできるだけ高濃度であること
が要求される。
る。しかしながらｔ −ＰＡはウロキナーゼと正しく同
様に、人体中では３〜８分しか半減期を有しない。それ
ゆえ例えば血管自注入物の形態で一定して継続的にｔ
−ＦＡの供給を行う必要がある。同時に心不全または腎
不全を有する患者に付加的な負担を負わさないためには
投与される液体の容量はできるだけ低く抑えられねばな
らない。それゆえｔ −ＦＡを含有し生理学的に受容さ
れうる非経口溶液の製剤はできるだけ高濃度であること
が要求される。
ＢＰ−Ａ−１５へ１６９号記載の条件下に、リジンまた
はオルニチンを添加することにより３．０００〜５０．
００００／＋ｄのｔ −ＰＡ濃度を達成することができ
る。このものでは必要とされる治療量では供給される流
体量が極端に多量となる。このヨーロッパ特許出願ＥＰ
１５４１６９号に記載されるようにリジンまたはオルニ
チンを添加しても治療上妥当に使用できるｔ−ＰＡ含有
溶液が得られない。
はオルニチンを添加することにより３．０００〜５０．
００００／＋ｄのｔ −ＰＡ濃度を達成することができ
る。このものでは必要とされる治療量では供給される流
体量が極端に多量となる。このヨーロッパ特許出願ＥＰ
１５４１６９号に記載されるようにリジンまたはオルニ
チンを添加しても治療上妥当に使用できるｔ−ＰＡ含有
溶液が得られない。
西ドイツ特許公開筒３，６１７，７５３号公報にはｐＨ
を２〜５に低下させることによりｔ−ＰＡ濃度が５，０
００，０００ Ｕ／ｍｌまで達するｔ−ＦＡ溶液が記載
されている。それにより治療上妥当なｔ −ＰＡ濃度の
溶液を得ることができるが、しかし同時に甚しく非生理
学的ｐＨ値を有する溶液の注入に堪えねばならない。か
かる溶液の投与により注入部位の付近での皮膚刺激およ
び血管損偏が不可避的に生ずることになる。
を２〜５に低下させることによりｔ−ＰＡ濃度が５，０
００，０００ Ｕ／ｍｌまで達するｔ−ＦＡ溶液が記載
されている。それにより治療上妥当なｔ −ＰＡ濃度の
溶液を得ることができるが、しかし同時に甚しく非生理
学的ｐＨ値を有する溶液の注入に堪えねばならない。か
かる溶液の投与により注入部位の付近での皮膚刺激およ
び血管損偏が不可避的に生ずることになる。
それゆえ本発明の目的はｔ −ＰＡ活性を有するタンパ
ク質の非経口投与可能な、生理学的に受容されうる高濃
度溶液を調製できる方法を開発することであった。
ク質の非経口投与可能な、生理学的に受容されうる高濃
度溶液を調製できる方法を開発することであった。
この目的は本発明に従ってＤ−および／またはＬ−アミ
ノ酸、それらの塩、誘導体および同族体からなる群から
選択される少なくとも２種の物質を溶液に加えることに
より、達成される。
ノ酸、それらの塩、誘導体および同族体からなる群から
選択される少なくとも２種の物質を溶液に加えることに
より、達成される。
驚くべきことに、Ｄ−および／またはＬ−アミノ酸、そ
れらの塩、誘導体および同族体からなる群から選択され
る少なくとも２種の物質の添加はｔ −ＰＡ活性を有す
るタンパク質に安定性促進作用を及ぼすことが判明した
。同時に、数種のこれらの物質の組み合せによりタンパ
ク質の溶解度が高まることが観察されつる。この２種の
効果の広がりは全く予想外である。安定性の高まりのみ
ならず溶解度の増大は明らかに何個の作用の相剰作用に
由来している。
れらの塩、誘導体および同族体からなる群から選択され
る少なくとも２種の物質の添加はｔ −ＰＡ活性を有す
るタンパク質に安定性促進作用を及ぼすことが判明した
。同時に、数種のこれらの物質の組み合せによりタンパ
ク質の溶解度が高まることが観察されつる。この２種の
効果の広がりは全く予想外である。安定性の高まりのみ
ならず溶解度の増大は明らかに何個の作用の相剰作用に
由来している。
本発明による物質例えばリジン、オルニチン、アルギニ
ン、ジアミノピメリン酸、アグマチン、クレアチン、グ
アニジノ酢酸、アセチルオルニチン、シトルリン、アル
ギニノこはく酸、トラネキサム酸および１−アミノカプ
ロン酸は注入用の溶液の製剤化に顕著に適する。それら
のすべてに共通した特徴はアミノ基および／またはグア
ニジノ基の形態の塩基性の基が存在することである。
ン、ジアミノピメリン酸、アグマチン、クレアチン、グ
アニジノ酢酸、アセチルオルニチン、シトルリン、アル
ギニノこはく酸、トラネキサム酸および１−アミノカプ
ロン酸は注入用の溶液の製剤化に顕著に適する。それら
のすべてに共通した特徴はアミノ基および／またはグア
ニジノ基の形態の塩基性の基が存在することである。
プラスミノーゲンアクチベーター活性を有するタン・ξ
り質の高濃度溶液の製造にはアルギニンおよびリジンの
好ましくは０．００１〜１モル／ｌ ％特に好ましくは
０．０１〜０．５モル／ｌの組合せが特に適当であるこ
とが判明した。従って、例えば＋４℃で５日間インキュ
ベーション後の細胞培養上澄み液中のｔ −ＰＡ活性は
出発値の３１％まで低下したが、一方平行実験した試料
に０．１モル／ｌのアルギニンおよび０．１モル／ｌの
リジンを添加すると同じ時間インキュイージョンした後
でも５％の活性低下しか生じないことが示された。
り質の高濃度溶液の製造にはアルギニンおよびリジンの
好ましくは０．００１〜１モル／ｌ ％特に好ましくは
０．０１〜０．５モル／ｌの組合せが特に適当であるこ
とが判明した。従って、例えば＋４℃で５日間インキュ
ベーション後の細胞培養上澄み液中のｔ −ＰＡ活性は
出発値の３１％まで低下したが、一方平行実験した試料
に０．１モル／ｌのアルギニンおよび０．１モル／ｌの
リジンを添加すると同じ時間インキュイージョンした後
でも５％の活性低下しか生じないことが示された。
本発明による物質の安定性促進および溶解度増大作用は
１本鎖または２本鎖形の組織プラスミノーゲンアクチベ
ーターのみならずその天然に存在するか、合成または遺
伝子操作に′より調製された誘導体においても、あるい
はｔ −ＰＡとその天然に存在するか、合成または遺伝
子操作により調製された誘導体、および／またはプロウ
ロキナーゼまたはウロキナーゼとの組み合せにおいても
観察された。
１本鎖または２本鎖形の組織プラスミノーゲンアクチベ
ーターのみならずその天然に存在するか、合成または遺
伝子操作に′より調製された誘導体においても、あるい
はｔ −ＰＡとその天然に存在するか、合成または遺伝
子操作により調製された誘導体、および／またはプロウ
ロキナーゼまたはウロキナーゼとの組み合せにおいても
観察された。
ｔ −ＦＡまたは同じ活性を有するタンパク質の単離は
慣用の方法により行われうる。場合によりｔ −ＰＡ活
性を有するタンパク質をはじめにカオトロピック剤例え
ばＫＳＣＮの緩衝された溶液で透析することにより溶液
となし、この状態で所望のｔ −ＰＡ濃度となるまで濃
縮し、そして次に少くとも２種類の本発明による物質好
ましくはアルギニンおよびリジンを含有する緩衝された
溶液で透析してもよい。その場合例えばプラスミノーゲ
／アクチベーター活性を有する夕／・々り質を含有する
溶液を約０，０５モル／ｌのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７）
中の約１．６モル／ｌのＫＳＣＮで始めに６析しそして
次に０．０５モル／ｌのトリス−ＨＣｔ（ｐＨ７）中の
それぞれ０．１モルｌｔａ度のアルギニンとリジンを含
有する溶液で透析することになろう。
慣用の方法により行われうる。場合によりｔ −ＰＡ活
性を有するタンパク質をはじめにカオトロピック剤例え
ばＫＳＣＮの緩衝された溶液で透析することにより溶液
となし、この状態で所望のｔ −ＰＡ濃度となるまで濃
縮し、そして次に少くとも２種類の本発明による物質好
ましくはアルギニンおよびリジンを含有する緩衝された
溶液で透析してもよい。その場合例えばプラスミノーゲ
／アクチベーター活性を有する夕／・々り質を含有する
溶液を約０，０５モル／ｌのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７）
中の約１．６モル／ｌのＫＳＣＮで始めに６析しそして
次に０．０５モル／ｌのトリス−ＨＣｔ（ｐＨ７）中の
それぞれ０．１モルｌｔａ度のアルギニンとリジンを含
有する溶液で透析することになろう。
しかしながら、安定性促進効果は細胞培養上澄み液に本
発明による物質を直接添加することによっても同様に達
成されうる。本発明により処理された細胞培養上澄み液
からは、ｔ −ＰＡ活性を有しかつその比活性が対照血
清の３倍制いタンパク質が単離される。
発明による物質を直接添加することによっても同様に達
成されうる。本発明により処理された細胞培養上澄み液
からは、ｔ −ＰＡ活性を有しかつその比活性が対照血
清の３倍制いタンパク質が単離される。
本発明による物質の安定性ならびに溶解度促進効果は広
範囲にわたりｐＨに関わりなく存在する。タンパク質を
含有する相当する溶液のｐＨは５〜１０にあることがで
き、そして好ましくは６〜８である。
範囲にわたりｐＨに関わりなく存在する。タンパク質を
含有する相当する溶液のｐＨは５〜１０にあることがで
き、そして好ましくは６〜８である。
通常非経口投与用溶液はい過することにより滅菌される
。というのは生物学的に活性な分子の多くは低温殺菌に
より破壊されようからである。しかしながら滅菌濾過さ
れた生成物では天然痘ワクチンの５Ｖ−４０汚染あるい
は第ｖｚ因子製剤によるエイズウィルスの感染により証
明されるように、ウィルスの存在が決して完全に排除で
きるわけではない。本発明方法の重要な利点はｔ −Ｐ
Ａ活性を有するタンパク質が本発明による物質の添加に
より充分に安定化されて、従ってその活性が低温殺菌後
でも実質的に残存したままであることである。例えば緩
衝されたｔ−ＰＡ含有溶液は１回の低温殺菌後で出発蒔
活性の０．５％しか保持していないが、それぞれ１モル
／ｌのアルギニンおよびリジンの添加により当初活性の
約８５％を保持することができた。
。というのは生物学的に活性な分子の多くは低温殺菌に
より破壊されようからである。しかしながら滅菌濾過さ
れた生成物では天然痘ワクチンの５Ｖ−４０汚染あるい
は第ｖｚ因子製剤によるエイズウィルスの感染により証
明されるように、ウィルスの存在が決して完全に排除で
きるわけではない。本発明方法の重要な利点はｔ −Ｐ
Ａ活性を有するタンパク質が本発明による物質の添加に
より充分に安定化されて、従ってその活性が低温殺菌後
でも実質的に残存したままであることである。例えば緩
衝されたｔ−ＰＡ含有溶液は１回の低温殺菌後で出発蒔
活性の０．５％しか保持していないが、それぞれ１モル
／ｌのアルギニンおよびリジンの添加により当初活性の
約８５％を保持することができた。
本発明による物質の安定化作用は低温殺菌の種類とは実
質的に関係がない。従って、低温殺菌はｐＨ５〜１０お
よび４０〜９０℃で１〜６０時間インキュベーションす
ることにより行うことができる。
質的に関係がない。従って、低温殺菌はｐＨ５〜１０お
よび４０〜９０℃で１〜６０時間インキュベーションす
ることにより行うことができる。
しかしながら好都合には低温殺菌は事実上生理学的ｐＨ
，すなわちｐＨ６〜８、および５０〜７０℃で６〜１６
時間インキュベーションすることにより行われる。
，すなわちｐＨ６〜８、および５０〜７０℃で６〜１６
時間インキュベーションすることにより行われる。
最も好ましい態様は、ｐＨ約７での低温殺菌であり、ｔ
−ＰＡ活性を有するタンパク質を６０℃で１０時間イン
キュベーションすることである。
−ＰＡ活性を有するタンパク質を６０℃で１０時間イン
キュベーションすることである。
タンパク質を含有する溶液は場合により他の添加剤、例
えば単結類または三糖類、抛アルコール、および場合に
より他の付加的な成分例えばアルブミン、ゼラチン、ヘ
マクセル（Ｈｅａｍａｃｃｅｌ）、塩化ナトリウム、塩
化カルシウム、ヘノ署リン、ＥＤＴＡ 、グリシンまた
は界面活性剤を添加することもできろ。これらの付加的
な成分は例えば安定化、系のり衝、ゾロテアーゼの抑制
、表面張力の減小、および浸透圧の調節のために生理学
的に受容されうる量で添加される。
えば単結類または三糖類、抛アルコール、および場合に
より他の付加的な成分例えばアルブミン、ゼラチン、ヘ
マクセル（Ｈｅａｍａｃｃｅｌ）、塩化ナトリウム、塩
化カルシウム、ヘノ署リン、ＥＤＴＡ 、グリシンまた
は界面活性剤を添加することもできろ。これらの付加的
な成分は例えば安定化、系のり衝、ゾロテアーゼの抑制
、表面張力の減小、および浸透圧の調節のために生理学
的に受容されうる量で添加される。
低温殺菌においてスクロースまたはソルビトールを添加
することによりもう一つの安定性促進効果が得られる。
することによりもう一つの安定性促進効果が得られる。
すなわち、それぞれ０５モル／ｌのアルギニンおよびリ
ジンを含有する、グリシンにより緩衝されたｔ−ＦＡ溶
液中において低温殺蒙後も残存する活性分子のｍ１合は
約８１％から９６％まで高められうろ。その場合０２〜
２ｋｇ／ｌのスクロースまたはソルビトールの添加が好
ましい。
ジンを含有する、グリシンにより緩衝されたｔ−ＦＡ溶
液中において低温殺蒙後も残存する活性分子のｍ１合は
約８１％から９６％まで高められうろ。その場合０２〜
２ｋｇ／ｌのスクロースまたはソルビトールの添加が好
ましい。
本発明により処理されたｔ −ＦＡまたは同じ作用を有
するタンパク質の活性は凍結乾燥に続き使用直前に滅菌
水に溶解させた後でもなお保持されていた。
するタンパク質の活性は凍結乾燥に続き使用直前に滅菌
水に溶解させた後でもなお保持されていた。
本発明方法により、ｔ−ＰＡ活性を有しかつ５Ｘ１０（
ＳＵ／ｍｌより高い濃度を有するタンパク質溶液が調製
されうる。この濃度ゆえに、比較的長期間にわたる連続
的注入においても問題なく投与を行うことができる。極
端な排泄困難を有する患者ではｔ −ＰＡ濃度は溶解度
または安定性に問題を生じることなく ３０Ｘ１０６Ｕ
／ｍｌまで高めることができる。
ＳＵ／ｍｌより高い濃度を有するタンパク質溶液が調製
されうる。この濃度ゆえに、比較的長期間にわたる連続
的注入においても問題なく投与を行うことができる。極
端な排泄困難を有する患者ではｔ −ＰＡ濃度は溶解度
または安定性に問題を生じることなく ３０Ｘ１０６Ｕ
／ｍｌまで高めることができる。
選択されたｔ −ＰＡ ８度の如何に関わりなく、本発
明により調製された溶液の活性は低温殺菌後でも実質的
に保持されていることが判明した。
明により調製された溶液の活性は低温殺菌後でも実質的
に保持されていることが判明した。
ｔ −ＰＡ活性を有する本発明による水性タンパク質溶
液は低温殺菌により滅菌されかつ治療上価値ある比活性
を有するはじめてのゾラスミノーゲ／アクチベーター製
剤である。
液は低温殺菌により滅菌されかつ治療上価値ある比活性
を有するはじめてのゾラスミノーゲ／アクチベーター製
剤である。
本発明による溶液はヒトおよび動物の医薬への使用に等
しく適する。生理学的に受容されうる物質のみしか添加
されていないので、本発明による溶液の投与においては
炎症も皮膚刺激もまたは血管損傷も生じない。
しく適する。生理学的に受容されうる物質のみしか添加
されていないので、本発明による溶液の投与においては
炎症も皮膚刺激もまたは血管損傷も生じない。
本発明による溶液の好ましい使用分野は血栓症および塞
栓症の治療および予防である、すなわち本発明による製
剤は繊維素溶解剤として使用されうる。
栓症の治療および予防である、すなわち本発明による製
剤は繊維素溶解剤として使用されうる。
以下の実施例により本発明を説明する。
実施例 １
ｔ −ＰＡ産生性ＣＨＯ−細胞（チャイニーズハイスタ
ー卵巣）をウシ血清５％を含有するダルベツフ改良イー
グル培地２０を中で培養した。細胞培養上澄み液を２４
時間毎に採取しそして新鮮な培地ととり代えた。
ー卵巣）をウシ血清５％を含有するダルベツフ改良イー
グル培地２０を中で培養した。細胞培養上澄み液を２４
時間毎に採取しそして新鮮な培地ととり代えた。
滅菌条件下に採取された細胞培養上澄み液を０．１モル
／１のアルギニンおよヒＯ，１モル／ｌのリジンの存在
下または非存在下に＋４℃で５日間貯蔵した。
／１のアルギニンおよヒＯ，１モル／ｌのリジンの存在
下または非存在下に＋４℃で５日間貯蔵した。
ｔ −ＰＡ活性をＲａｎｂｙ氏の方法（Ｐｒｏｇｒｅｓ
ｓ １ｎＦｉｂｒｉｎｏ１ｙｓｉａ旦、２３３−２３５
．１９８１）に従い毎日測定した。
ｓ １ｎＦｉｂｒｉｎｏ１ｙｓｉａ旦、２３３−２３５
．１９８１）に従い毎日測定した。
活 性 ％
１ ６５ ９Ｂ
この結果は、処理されなかった細胞培養上澄み液中の活
性ｔ −ＦＡの含量がほとんど７０％まで失われている
、すなわち続いて単離されたタンパク質の比活性が採取
時点のわずかに約３０％にしか達しないことを明らかに
示している。しかしながら本発明により処理された細胞
培養上澄み液は５％しか活性損失がないのでアルギニン
およびリジンの添加により活性の実質的な損失を伴うこ
となく細胞培養上澄み液の暫定的な貯蔵を行うことがで
きる。
性ｔ −ＦＡの含量がほとんど７０％まで失われている
、すなわち続いて単離されたタンパク質の比活性が採取
時点のわずかに約３０％にしか達しないことを明らかに
示している。しかしながら本発明により処理された細胞
培養上澄み液は５％しか活性損失がないのでアルギニン
およびリジンの添加により活性の実質的な損失を伴うこ
となく細胞培養上澄み液の暫定的な貯蔵を行うことがで
きる。
実施例 ２
ｔ −ＰＡを含有する溶液をｐ Ｈ７，０＋７） ０．
０５ ％＃／ｌのトリス−ＨＣｌ中の１．６モル／ｌの
ＫＳＣＮで透析し、次にｐＨ７，０の０．０５％ル／ｌ
のトリス−ＨＣｌ中の０．１モル／ｌのアルギニンおよ
び０．１モル／ｌのリジー／Ｑ透析しそしてｔ−ＰＡａ
度０．１．０．２．０．５．１．０．１０．２０．４０
．６０および８０キ／−となるまで濃縮した。ｔ −Ｐ
Ａを溶液中に６０ｗｑ／−の濃度まで保持できることが
観察された。他の添加剤なしのツイーン（Ｔｖｅｅｎ■
）８０を用いた場合の溶解度限界はｔ−ＰＡ ０．５ｑ
／＋ｖであった。
０５ ％＃／ｌのトリス−ＨＣｌ中の１．６モル／ｌの
ＫＳＣＮで透析し、次にｐＨ７，０の０．０５％ル／ｌ
のトリス−ＨＣｌ中の０．１モル／ｌのアルギニンおよ
び０．１モル／ｌのリジー／Ｑ透析しそしてｔ−ＰＡａ
度０．１．０．２．０．５．１．０．１０．２０．４０
．６０および８０キ／−となるまで濃縮した。ｔ −Ｐ
Ａを溶液中に６０ｗｑ／−の濃度まで保持できることが
観察された。他の添加剤なしのツイーン（Ｔｖｅｅｎ■
）８０を用いた場合の溶解度限界はｔ−ＰＡ ０．５ｑ
／＋ｖであった。
実施例 ３
ｔ −ＰＡ 金含有する溶液をｐＨ７，０の０．０．５
モＡｌ’Ｌのトリス中の１６そル／ｌのに８ＣＮで透
析し、次にｐＨ７，０の０．０５モル／ｌのグリシンな
らびに漸増濃度のアルギニンおよびリジンを含有する暖
衝液で透析した。記載のあるところには０．５または’
Ｉ９／ｒｎｌのスクロースをｔ −ＰＡ含有溶液に加え
た。この溶液をｐＨ７に調整した。この溶液を６０℃で
１０時間加熱した。ｔ −ＦＡ活性を低温殺菌の前と後
に測定した。
モＡｌ’Ｌのトリス中の１６そル／ｌのに８ＣＮで透
析し、次にｐＨ７，０の０．０５モル／ｌのグリシンな
らびに漸増濃度のアルギニンおよびリジンを含有する暖
衝液で透析した。記載のあるところには０．５または’
Ｉ９／ｒｎｌのスクロースをｔ −ＰＡ含有溶液に加え
た。この溶液をｐＨ７に調整した。この溶液を６０℃で
１０時間加熱した。ｔ −ＦＡ活性を低温殺菌の前と後
に測定した。
０．５ ６８
０．００１ ０．００１ ５６．０
０．０５ ０．０５ ５６．９
０．１ ０．１ ７１．３ ８８．０ ８８．０
０．２ ０．２ ７６ＡＯ０５α５
８０．７ ９１．０ ９６．３１、Ｏｔｏ
８５．（Ｓ この表により、スクロースの添加もアルギニンとリジン
の添加もゾラスミノーゲンア゛クチベーターに対して安
定化効果を有することが示される。スクロースもアルギ
ニンとリジンも添加されなかった試料では低温細菌によ
り活性がほとんど完全に破壊されるが、１９／−のスク
ロースのみを添加した後では当籾活性の６８％が保持さ
れている。この数字はアルギニンおよびリジンの添加に
より大きく改良されて、１ｇ／−のスクロースおよびそ
れぞれ０．５モル／ｌのアルギニンとリジンの組み合せ
を添加すると当Ｗ活性の９６％が保持されており、この
ことは低温殺菌による活性損失が無視しつる程度に小さ
くなることを意味している。
０．２ ０．２ ７６ＡＯ０５α５
８０．７ ９１．０ ９６．３１、Ｏｔｏ
８５．（Ｓ この表により、スクロースの添加もアルギニンとリジン
の添加もゾラスミノーゲンア゛クチベーターに対して安
定化効果を有することが示される。スクロースもアルギ
ニンとリジンも添加されなかった試料では低温細菌によ
り活性がほとんど完全に破壊されるが、１９／−のスク
ロースのみを添加した後では当籾活性の６８％が保持さ
れている。この数字はアルギニンおよびリジンの添加に
より大きく改良されて、１ｇ／−のスクロースおよびそ
れぞれ０．５モル／ｌのアルギニンとリジンの組み合せ
を添加すると当Ｗ活性の９６％が保持されており、この
ことは低温殺菌による活性損失が無視しつる程度に小さ
くなることを意味している。
特許出願人 ベーリングヴエルケ・アクチェンゲゼル
シャフト 外２名
シャフト 外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）Ｄ−および／またはＬ−アミノ酸、それらの塩、誘
導体および同族体からなる群から選択される少なくとも
２種類の物質を溶液に加えることからなる、組織プラス
ミノーゲンアクチベーター活性を有するタンパク質の高
濃度溶液の製法。 ２）リジン、オルニチン、アルギニン、ジアミノピメリ
ン酸、アグマチン、クレアチン、グアニジノ酢酸、アセ
チルオルニチン、シトルリン、アルギニノこはく酸、ト
ラネキサム酸およびε−アミノカプロン酸からなる群か
ら選択される少なくとも２種類の物質、好ましくはアル
ギニンおよびリジンを加えることからなる、請求項１記
載の方法。 ５）アルギニンおよびリジンを好ましくはそれぞれ０．
００１〜１モル／ｌ、特に好ましくは０．０１〜０．５
モル／ｌ加えることからなる、請求項１または２記載の
方法。 ４）タンパク質である組織プラスミノーゲンアクチベー
ターが１本鎖または２本鎖形であるか、またはその天然
に存在するか、合成または遺伝子操作により調製された
誘導体であり、そして単独で、あるいは組織プラスミノ
ーゲンアクチベーターおよびその天然に存在するか、合
成または遺伝子操作により調製された誘導体および／ま
たはプロウロキナーゼまたはウロキナーゼと組み合わせ
て溶液中に含有されることからなる請求項１〜３のいず
れかに記載の方法。 ５）プラスミノーゲンアクチベーター活性を有するタン
パク質を含有する溶液をアルギニンおよびリジン、好ま
しくは０．１モル／ｌのアルギニンおよび０．１モル／
ｌのリジンを含有するｐＨ７の緩衝された溶液で透析す
ることからなる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 ６）溶液が細胞培養上澄み液であることからなる請求項
１〜４のいずれかに記載の方法。 ７）溶液をｐＨ５〜１０、好ましくはｐＨ６〜８に調整
することからなる請求項１〜６のいずれかに記載の方法
。 ８）タンパク質を含有する溶液を低温殺菌することから
なる請求項１〜７のいずれかに記載の方法。 ９）低温殺菌がｐＨ５〜１０および４０〜９０℃で１〜
６０時間インキュベーションすることにより行われるこ
とからなる請求項８記載の方法。 １０）低温殺菌がｐＨ６〜８および５０〜７０℃で６〜
１５時間インキュベーションすることにより行われるこ
とからなる請求項９記載の方法。 １１）低温殺菌がｐＨ６．５〜７．５および６０℃で１
０時間インキュベーションすることにより行われること
からなる請求項１０記載の方法。 １２）溶液に慣用の医薬上受容されうる安定化および／
または緩衝物質を付加的に加えることからなる請求項１
〜１１のいずれかに記載の方法。 １３）好ましくは０．２〜２ｋｇ／ｌのスクロースおよ
び／またはソルビトールが加えられることからなる請求
項１２記載の方法。 １４）タンパク質を含有する溶液を凍結乾燥することか
らなる請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。 １５）５×１０＾６Ｕ／ｍｌより高い濃度を有すること
からなる請求項１〜１４のいずれかに記載の方法により
調製された、組織プラスミノーゲンアクチベーター活性
を有するタンパク質を含有する溶液。 １６）活性が低温殺菌後も実質的に保持されていること
からなる請求項１５記載の溶液。 １７）ヒトまたは動物医薬中における請求項１５または
１６記載の溶液の使用。 １８）請求項１５または１６記載の溶液の繊維素溶解剤
としての使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873718889 DE3718889A1 (de) | 1987-06-05 | 1987-06-05 | Verfahren zur herstellung einer loesung hoher spezifischer volumenaktivitaet von einem protein mit gewebe-plasminogenaktivator (t-pa)-aktivitaet, loesung, enthaltend protein mit t-pa-aktivitaet und verwendung der loesung in der human- und veterinaermedizin |
| DE3718889.5 | 1987-06-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63317083A true JPS63317083A (ja) | 1988-12-26 |
| JP2690944B2 JP2690944B2 (ja) | 1997-12-17 |
Family
ID=6329147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63135769A Expired - Lifetime JP2690944B2 (ja) | 1987-06-05 | 1988-06-03 | 組織プラスミノーゲンアクチベーター活性を有するタンパク質の高濃度溶液 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5068106A (ja) |
| EP (1) | EP0297294B1 (ja) |
| JP (1) | JP2690944B2 (ja) |
| KR (1) | KR970005837B1 (ja) |
| AT (1) | ATE73671T1 (ja) |
| AU (1) | AU617322B2 (ja) |
| CA (1) | CA1338698C (ja) |
| DE (2) | DE3718889A1 (ja) |
| DK (1) | DK167738B1 (ja) |
| ES (1) | ES2037136T3 (ja) |
| FI (1) | FI93798C (ja) |
| GR (1) | GR3004869T3 (ja) |
| PT (1) | PT87658B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPH0418032A (ja) * | 1989-09-21 | 1992-01-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 組織プラスミノーゲンアクチベーター若しくはその誘導体を含有する血栓溶解剤 |
| JPH04503070A (ja) * | 1989-01-27 | 1992-06-04 | ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド | プラスミノーゲン活性化因子蛋白の薬学的組成物 |
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|---|---|---|---|---|
| DE3728852C2 (de) * | 1987-08-28 | 2003-06-18 | Wilhelm Hoerrmann | Arzneimittel zur Tumortherapie |
| US6207151B1 (en) * | 1989-09-21 | 2001-03-27 | Mitsui Chemicals Inc. | Aqueous solution of t-PA |
| DE3939346A1 (de) * | 1989-11-29 | 1991-06-06 | Behringwerke Ag | Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide |
| DE3942143A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | T-pa pro stabilisierung |
| DE3942141A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | K2p pro-stabilisierung |
| DE3942144A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierung von k1k2p pro |
| US5366730A (en) * | 1989-12-20 | 1994-11-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilized compositions having human tissue type plasminogen activator enzymatic activity |
| DE3942142A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierung von glykosyliertem t-pa |
| DE4405426A1 (de) * | 1994-02-21 | 1995-08-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutisches Präparat enthaltend Plasminogenaktivator (t-PA) oder dessen Derivate |
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| US20110014676A1 (en) * | 2007-06-29 | 2011-01-20 | Battelle Memorial Institute | Protein stabilization |
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| EP3512545B1 (en) | 2016-09-16 | 2022-10-26 | Leukocare AG | A novel method for stabilization of a biopharmaceutical drug product during processing |
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1987
- 1987-06-05 DE DE19873718889 patent/DE3718889A1/de not_active Withdrawn
-
1988
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- 1988-05-31 ES ES198888108656T patent/ES2037136T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1988-05-31 EP EP88108656A patent/EP0297294B1/de not_active Expired - Lifetime
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-
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- 1992-06-11 GR GR920401115T patent/GR3004869T3/el unknown
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