JPH08253425A - 傷治癒を改善するプラスミノーゲン活性化因子からなる製剤の使用 - Google Patents
傷治癒を改善するプラスミノーゲン活性化因子からなる製剤の使用Info
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- JPH08253425A JPH08253425A JP8012087A JP1208796A JPH08253425A JP H08253425 A JPH08253425 A JP H08253425A JP 8012087 A JP8012087 A JP 8012087A JP 1208796 A JP1208796 A JP 1208796A JP H08253425 A JPH08253425 A JP H08253425A
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- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 傷の治癒の改善のためのプラスミノーゲン活
性化因子からなる製剤を提供する。 【解決手段】 治癒が遅いかまたは治癒しない傷の治療
のための局所に用いる医薬製剤の製造における、非細菌
性のプラスミノーゲン活性化因子の使用。非細菌性のプ
ラスミノーゲン活性化因子としては、ｔ−ＰＡ、ウロキ
ナーゼ、プロウロキナーゼなどが使用できる。
性化因子からなる製剤を提供する。 【解決手段】 治癒が遅いかまたは治癒しない傷の治療
のための局所に用いる医薬製剤の製造における、非細菌
性のプラスミノーゲン活性化因子の使用。非細菌性のプ
ラスミノーゲン活性化因子としては、ｔ−ＰＡ、ウロキ
ナーゼ、プロウロキナーゼなどが使用できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はプラスミノーゲン活
性化因子からなる製剤および治癒が遅いまたは治癒しな
い傷(slow- or non-healing wounds)の治療における該
製剤の使用に関する。さらに詳しくは傷治癒、たとえば
創傷治癒、とくに持続性(persistent)または治療抵抗性
(therapy resistent)下腿潰瘍、褥瘡、開放性の熱傷(op
en burns)およびそのほかの治癒が遅いまたは治癒しな
い傷の治療における傷治癒の改善に関する。
性化因子からなる製剤および治癒が遅いまたは治癒しな
い傷(slow- or non-healing wounds)の治療における該
製剤の使用に関する。さらに詳しくは傷治癒、たとえば
創傷治癒、とくに持続性(persistent)または治療抵抗性
(therapy resistent)下腿潰瘍、褥瘡、開放性の熱傷(op
en burns)およびそのほかの治癒が遅いまたは治癒しな
い傷の治療における傷治癒の改善に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】治癒
が遅いまたは治癒しない傷は当業者に周知である。これ
らの傷は多くのタイプの外傷、微生物の感染、ガンおよ
びそのほかの多くの皮膚および組織の損傷の結果として
しばしばおこる。これらの傷に関係する問題は新しいも
のではなく、当業者に周知であり、文献での記載は二千
年以上さかのぼる（たとえば、アー・シュオルツ(A.Sch
olz)著、「下腿潰瘍の診断および治療(Leg Ulcers Diag
nosis and Treatment)」、ヴェー・ヴエスターホフ(W.W
esterhof)編、１９９３年、エルゼビール(Elsevier)、
アムステルダム(Amsterdam)、５〜１８頁参照）。
が遅いまたは治癒しない傷は当業者に周知である。これ
らの傷は多くのタイプの外傷、微生物の感染、ガンおよ
びそのほかの多くの皮膚および組織の損傷の結果として
しばしばおこる。これらの傷に関係する問題は新しいも
のではなく、当業者に周知であり、文献での記載は二千
年以上さかのぼる（たとえば、アー・シュオルツ(A.Sch
olz)著、「下腿潰瘍の診断および治療(Leg Ulcers Diag
nosis and Treatment)」、ヴェー・ヴエスターホフ(W.W
esterhof)編、１９９３年、エルゼビール(Elsevier)、
アムステルダム(Amsterdam)、５〜１８頁参照）。
【０００３】長い間、これらのタイプの傷の治療におい
てかなりの進歩が達成されたが、治癒が遅いまたは治癒
しない傷の基本的な問題は今日なお存在する。以下に示
すような多くの治療法(therapy)が提案され、開発され
てきている。
てかなりの進歩が達成されたが、治癒が遅いまたは治癒
しない傷の基本的な問題は今日なお存在する。以下に示
すような多くの治療法(therapy)が提案され、開発され
てきている。
【０００４】１．壊死組織を除去するための外科的およ
び酵素的壊死組織切除法（debridement）。
び酵素的壊死組織切除法（debridement）。
【０００５】２．通常、血液供給の改善を目的とした薬
理学的治療。
理学的治療。
【０００６】３．治癒のための適度な湿った状態を維持
することを補助する、現在広く使用されている閉鎖包
帯。
することを補助する、現在広く使用されている閉鎖包
帯。
【０００７】４．様々な方式の移植。
【０００８】５．最近より発展し、しばしば実験的であ
る増殖因子にもとづく治療法。
る増殖因子にもとづく治療法。
【０００９】これらの治療法およびその組み合せにもか
かわらず、遅い傷治癒は、重大な医学的、経済的および
社会的問題を残している。この点に関して概観するため
には、「下腿潰瘍の診断および治療(Leg Ulcers Diagno
sis and Treatment)」、ヴェー・ヴエスターホフ編、１
９９３年、エルゼビール、アムステルダムおよび「タン
パク質分解酵素と傷治癒(Proteolytic Enzymes and Wou
nd Healing)」、ヴェー・ヴエスターホフおよびヴェー
・ファン・シェイド(W.Van Scheidt)編、１９９４年、
シュプリンガー ファーラッグ(Springer Verlag)、ベ
ルリン(Berlin)が参照される。
かわらず、遅い傷治癒は、重大な医学的、経済的および
社会的問題を残している。この点に関して概観するため
には、「下腿潰瘍の診断および治療(Leg Ulcers Diagno
sis and Treatment)」、ヴェー・ヴエスターホフ編、１
９９３年、エルゼビール、アムステルダムおよび「タン
パク質分解酵素と傷治癒(Proteolytic Enzymes and Wou
nd Healing)」、ヴェー・ヴエスターホフおよびヴェー
・ファン・シェイド(W.Van Scheidt)編、１９９４年、
シュプリンガー ファーラッグ(Springer Verlag)、ベ
ルリン(Berlin)が参照される。
【００１０】前述した現存の治療法のいくつかは、本発
明に関係して特別な注意を必要としている。
明に関係して特別な注意を必要としている。
【００１１】酵素的壊死組織切除法において、酵素は傷
を清浄(clean)し、壊死組織を除去するために使用され
る。通常、これらの酵素は非特異的タンパク質分解の性
質を有する。なぜなら壊死組織における多種の成分が除
去されなければならないからである。臨床的に使用され
る酵素製剤の例としては、タンパク質を除去する酵素で
あるストレプトキナーゼおよびＤＮＡを除去する酵素で
あるストレプトドルナーゼ（たとえば、フォルスリング
・イー（Forsling E.)著、「下腿潰瘍の治療における生
理的食塩水およびストレプトキナーゼ−ストレプトドル
ナーゼの比較(Comparison of saline and streptokinas
e-streptodornase in the treatment of leg ulcer
s)」、Eur.J.Clin.Pharmacol.、第３３巻、６３７〜６
３８頁、１９８８年およびシュチュヴェ・ウー(Stuewe
U.)著、「酵素的傷清浄(Enzymatische Wundreinigun
g)」、Fortschr.Med.、第１０１巻、１８８３〜１８８
８頁、１９８３年参照）、フィブリノリジン（動物起源
の純粋でないプラスミン）およびデオキシリボヌクレア
ーゼ（通常ウシ起源のもの）（たとえば、フィッシャー
・エイチ(Fischer H.)ら著 、「脚の静脈性潰瘍におけ
る酵素的壊死組織切除(Enzymatic debridement in veno
us ulcers cruris)」、Fortschr.Med.、第１０２巻、２
８１〜２８３頁、１９８４年およびヴエスターホフ・ヴ
ェー(Westerhof W.)ら著、「自家皮膚移植前に治療され
る慢性の下腿潰瘍患者におけるフィブリノリジン−デオ
キシリボヌクレアーゼ（エラーゼ）溶液の制御された二
重盲検試験(Controlled double-blind trial of fibrin
olysin-desoxyribonuclease(Elase) solution in patie
nts with chronic leg ulcers who are treated before
antologous skin grafting)」、J.Am.Acad.Dermato
l.、第１７巻、３２〜３９頁、１９８７年参照）、ウシ
トリプシン（ヘルグレン・エル(Hellgren L.)著、「壊
死性の下腿潰瘍における安定化したトリプシンおよびス
トレプトキナーゼ−ストレプトドルナーゼの清浄特性(C
leansing properties of stabilized trypsin and stre
ptokinase-streptodornase in necrotic leg ulcer
s)」、Eur.J.Clin.Pharmacol.、第２４巻、６２３〜６
２８頁、１９８３年）、パイナップルジュースから調製
したブロメライン、数種の細菌性コラゲナーゼまたはほ
かの細菌性プロテアーゼおよびオキアミから分離したプ
ロテアーゼ混合物からなるものがあげられる。
を清浄(clean)し、壊死組織を除去するために使用され
る。通常、これらの酵素は非特異的タンパク質分解の性
質を有する。なぜなら壊死組織における多種の成分が除
去されなければならないからである。臨床的に使用され
る酵素製剤の例としては、タンパク質を除去する酵素で
あるストレプトキナーゼおよびＤＮＡを除去する酵素で
あるストレプトドルナーゼ（たとえば、フォルスリング
・イー（Forsling E.)著、「下腿潰瘍の治療における生
理的食塩水およびストレプトキナーゼ−ストレプトドル
ナーゼの比較(Comparison of saline and streptokinas
e-streptodornase in the treatment of leg ulcer
s)」、Eur.J.Clin.Pharmacol.、第３３巻、６３７〜６
３８頁、１９８８年およびシュチュヴェ・ウー(Stuewe
U.)著、「酵素的傷清浄(Enzymatische Wundreinigun
g)」、Fortschr.Med.、第１０１巻、１８８３〜１８８
８頁、１９８３年参照）、フィブリノリジン（動物起源
の純粋でないプラスミン）およびデオキシリボヌクレア
ーゼ（通常ウシ起源のもの）（たとえば、フィッシャー
・エイチ(Fischer H.)ら著 、「脚の静脈性潰瘍におけ
る酵素的壊死組織切除(Enzymatic debridement in veno
us ulcers cruris)」、Fortschr.Med.、第１０２巻、２
８１〜２８３頁、１９８４年およびヴエスターホフ・ヴ
ェー(Westerhof W.)ら著、「自家皮膚移植前に治療され
る慢性の下腿潰瘍患者におけるフィブリノリジン−デオ
キシリボヌクレアーゼ（エラーゼ）溶液の制御された二
重盲検試験(Controlled double-blind trial of fibrin
olysin-desoxyribonuclease(Elase) solution in patie
nts with chronic leg ulcers who are treated before
antologous skin grafting)」、J.Am.Acad.Dermato
l.、第１７巻、３２〜３９頁、１９８７年参照）、ウシ
トリプシン（ヘルグレン・エル(Hellgren L.)著、「壊
死性の下腿潰瘍における安定化したトリプシンおよびス
トレプトキナーゼ−ストレプトドルナーゼの清浄特性(C
leansing properties of stabilized trypsin and stre
ptokinase-streptodornase in necrotic leg ulcer
s)」、Eur.J.Clin.Pharmacol.、第２４巻、６２３〜６
２８頁、１９８３年）、パイナップルジュースから調製
したブロメライン、数種の細菌性コラゲナーゼまたはほ
かの細菌性プロテアーゼおよびオキアミから分離したプ
ロテアーゼ混合物からなるものがあげられる。
【００１２】治癒が遅いまたは治癒しない傷から壊死性
デブリ(necrotic debris)を除去することは、感染の可
能性を減少させ、傷治癒を促進させ、移植片の取り込み
(graft take)に影響を及ぼすであろう。この分野の研究
は既に長い間続いてきているが、大きな進歩はない。
デブリ(necrotic debris)を除去することは、感染の可
能性を減少させ、傷治癒を促進させ、移植片の取り込み
(graft take)に影響を及ぼすであろう。この分野の研究
は既に長い間続いてきているが、大きな進歩はない。
【００１３】薬理学的治療は、傷の周囲の組織への血液
供給を改善する目的をもって提案されてきている。この
試みに関係して、チクロピジン(ticlopidine)のような
抗血小板剤(antiplatelet drugs)、ヘパリンのような抗
凝固薬、血管拡張薬および、ごく最近では血栓溶解剤(t
hrombolytic agent)たとえばストレプトキナーゼ、ウロ
キナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−
ＰＡ）の血管内投与が適用されてきている。このタイプ
の治療の概観のためには、チェスター・ジェイ(Chester
J.)およびダルマンディ・ジェイ・エイ(Darmandy J.
A.)著、「下腿潰瘍の診断および治療(Leg ulcers diagn
osis and treatment)」、ヴエスターホフ・ヴェー(West
erhof W.)編、１９９３年、エルゼビール、アムステル
ダム、３１３〜３２４頁が参照される。
供給を改善する目的をもって提案されてきている。この
試みに関係して、チクロピジン(ticlopidine)のような
抗血小板剤(antiplatelet drugs)、ヘパリンのような抗
凝固薬、血管拡張薬および、ごく最近では血栓溶解剤(t
hrombolytic agent)たとえばストレプトキナーゼ、ウロ
キナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−
ＰＡ）の血管内投与が適用されてきている。このタイプ
の治療の概観のためには、チェスター・ジェイ(Chester
J.)およびダルマンディ・ジェイ・エイ(Darmandy J.
A.)著、「下腿潰瘍の診断および治療(Leg ulcers diagn
osis and treatment)」、ヴエスターホフ・ヴェー(West
erhof W.)編、１９９３年、エルゼビール、アムステル
ダム、３１３〜３２４頁が参照される。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明にしたがい、非細
菌性プラスミノーゲン活性化因子型の局所投与された化
合物が、治癒が遅いまたは治癒しない傷に関する限り傷
治癒の過程を改善することが見出された。好ましくは、
哺乳動物起源のプラスミノーゲン活性化因子型の化合物
が本発明にしたがい使用される。
菌性プラスミノーゲン活性化因子型の局所投与された化
合物が、治癒が遅いまたは治癒しない傷に関する限り傷
治癒の過程を改善することが見出された。好ましくは、
哺乳動物起源のプラスミノーゲン活性化因子型の化合物
が本発明にしたがい使用される。
【００１５】とくに好ましくは、本発明は治癒が遅いま
たは治癒しない傷の治療のための局所に用いる医薬製剤
の製造における、ｔ−ＰＡを含むプラスミノーゲン活性
化因子の使用に関する。さらに、本発明は生理学的に許
容しうる担体およびｔ−ＰＡを除くプラスミノーゲン活
性化因子の有効量からなる局所適用のための組成物を提
供する。
たは治癒しない傷の治療のための局所に用いる医薬製剤
の製造における、ｔ−ＰＡを含むプラスミノーゲン活性
化因子の使用に関する。さらに、本発明は生理学的に許
容しうる担体およびｔ−ＰＡを除くプラスミノーゲン活
性化因子の有効量からなる局所適用のための組成物を提
供する。
【００１６】
【発明の実施の形態】欧州特許出願公開第０２２７４０
０号明細書には局所に投与された組織プラスミノーゲン
活性化因子が外科手術後の癒着の形成(post-surgical a
dhesion formation)を阻害することが記載されているこ
とを追記している。癒着の形成は主要な外科手術後の合
併症(post-surgical complication)である。好ましく
は、ｔ−ＰＡは傷治癒が始まる前に外科手術による外傷
(surgical trauma)部位へ適用される。該先行文献に
は、ｔ−ＰＡの使用そのものは傷治癒に関係ないことが
記載されている。実際、癒着の形成は体の内部、主に腔
(cavity)においておこる過程であり、それ自体は傷治癒
とは関係していない。
０号明細書には局所に投与された組織プラスミノーゲン
活性化因子が外科手術後の癒着の形成(post-surgical a
dhesion formation)を阻害することが記載されているこ
とを追記している。癒着の形成は主要な外科手術後の合
併症(post-surgical complication)である。好ましく
は、ｔ−ＰＡは傷治癒が始まる前に外科手術による外傷
(surgical trauma)部位へ適用される。該先行文献に
は、ｔ−ＰＡの使用そのものは傷治癒に関係ないことが
記載されている。実際、癒着の形成は体の内部、主に腔
(cavity)においておこる過程であり、それ自体は傷治癒
とは関係していない。
【００１７】さらに、欧州特許出願公開第０２６１５９
９号明細書においては、局所適用のための種々の組成物
群が記載されている。これらの組成物は生物学的に活性
のある物質(biologically active material)および局所
適用に適した生理学的に許容しうる担体からなる。ｔ−
ＰＡからなる局所に用いる製剤は、心臓発作患者(heart
attack victims)の治療に対して記載されている。
９号明細書においては、局所適用のための種々の組成物
群が記載されている。これらの組成物は生物学的に活性
のある物質(biologically active material)および局所
適用に適した生理学的に許容しうる担体からなる。ｔ−
ＰＡからなる局所に用いる製剤は、心臓発作患者(heart
attack victims)の治療に対して記載されている。
【００１８】驚いたことには、本発明にしたがい、局所
に投与されたプラスミノーゲン活性化因子が傷治癒を改
善することが見出された。この改善された傷治癒の実際
の機構は不明である。しかしながら、該機構はフィブリ
ン溶解活性または壊死組織の除去とはまったく関係がな
い。なぜなら、フィブリン溶解剤であるストレプトキナ
ーゼは、本発明にしたがう組成物およびその使用によっ
てえられる傷治癒効果を与えないからである。
に投与されたプラスミノーゲン活性化因子が傷治癒を改
善することが見出された。この改善された傷治癒の実際
の機構は不明である。しかしながら、該機構はフィブリ
ン溶解活性または壊死組織の除去とはまったく関係がな
い。なぜなら、フィブリン溶解剤であるストレプトキナ
ーゼは、本発明にしたがう組成物およびその使用によっ
てえられる傷治癒効果を与えないからである。
【００１９】本発明にしたがい治療される治癒が遅いま
たは治癒しない傷は当業者に周知であるが、とくに体表
面における傷たとえば創傷、さらに持続性または治療抵
抗性下腿潰瘍、褥瘡、開放性の熱傷などがあげられる。
たは治癒しない傷は当業者に周知であるが、とくに体表
面における傷たとえば創傷、さらに持続性または治療抵
抗性下腿潰瘍、褥瘡、開放性の熱傷などがあげられる。
【００２０】本発明において使用される非細菌性プラス
ミノーゲン活性化因子は既知の物質であり、たとえば以
下に示す文献に記載されている。またいくつかの該プラ
スミノーゲン活性化因子の薬理学的適用も当業者に知ら
れている。
ミノーゲン活性化因子は既知の物質であり、たとえば以
下に示す文献に記載されている。またいくつかの該プラ
スミノーゲン活性化因子の薬理学的適用も当業者に知ら
れている。
【００２１】本発明にしたがい使用されてもよいプラス
ミノーゲン活性化因子は非細菌起源のものであり、（プ
ロ）ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、
たとえば組換えＤＮＡ技術によって構築されたタンパク
質であるグリコシル化した変異体(glycosylation varia
nts)、ウロキナーゼもしくは組織プラスミノーゲン活性
化因子の両方またはいずれか一方から構築されるかまた
は、両方またはいずれか一方を含むハイブリッドタンパ
ク質(hybrid-protein)のいずれかの変異体(variant)を
含む。本発明にしたがう傷治癒の機構はフィブリン溶解
活性とまったく結びついていないので、本明細書におい
て使用される「プラスミノーゲン活性化因子」という用
語は、構築物(constructs)、変異体またはもはやフィブ
リン溶解活性を有しない突然変異体(mutant)由来のプラ
スミノーゲン活性化因子も含むことができる。さらに、
たとえばガーデル(Gardell)ら著、「チスイコウモリの
唾液のプラスミノーゲン活性化因子の分離、特徴づけお
よびｃＤＮＡクローニング(Isolation characterizatio
n and cDNA cloning of a vampire bat salivary plasm
inogen activator)」、ジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)、第２６４巻、１７
９４７〜１７９５２頁、１９８９年、クラッツシュマー
(Kratzschmar)ら著、「チスイコウモリであるデズモダ
ス・ロツンダスの唾液腺由来のプラスミノーゲン活性化
因子ファミリーのクローニングおよび発現(The plasmin
ogen activator family from the salivary gland of t
he vampire bat desmodus -rotundus- cloning and exp
ression)」、ジーン(Gene)、第１０５巻、２２９〜２３
７頁、１９９１年および欧州特許出願公開第０３５２１
１９号明細書に記載されているチスイコウモリ由来のプ
ラスミノーゲン活性化因子は本発明において適切に使用
することができる。
ミノーゲン活性化因子は非細菌起源のものであり、（プ
ロ）ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、
たとえば組換えＤＮＡ技術によって構築されたタンパク
質であるグリコシル化した変異体(glycosylation varia
nts)、ウロキナーゼもしくは組織プラスミノーゲン活性
化因子の両方またはいずれか一方から構築されるかまた
は、両方またはいずれか一方を含むハイブリッドタンパ
ク質(hybrid-protein)のいずれかの変異体(variant)を
含む。本発明にしたがう傷治癒の機構はフィブリン溶解
活性とまったく結びついていないので、本明細書におい
て使用される「プラスミノーゲン活性化因子」という用
語は、構築物(constructs)、変異体またはもはやフィブ
リン溶解活性を有しない突然変異体(mutant)由来のプラ
スミノーゲン活性化因子も含むことができる。さらに、
たとえばガーデル(Gardell)ら著、「チスイコウモリの
唾液のプラスミノーゲン活性化因子の分離、特徴づけお
よびｃＤＮＡクローニング(Isolation characterizatio
n and cDNA cloning of a vampire bat salivary plasm
inogen activator)」、ジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)、第２６４巻、１７
９４７〜１７９５２頁、１９８９年、クラッツシュマー
(Kratzschmar)ら著、「チスイコウモリであるデズモダ
ス・ロツンダスの唾液腺由来のプラスミノーゲン活性化
因子ファミリーのクローニングおよび発現(The plasmin
ogen activator family from the salivary gland of t
he vampire bat desmodus -rotundus- cloning and exp
ression)」、ジーン(Gene)、第１０５巻、２２９〜２３
７頁、１９９１年および欧州特許出願公開第０３５２１
１９号明細書に記載されているチスイコウモリ由来のプ
ラスミノーゲン活性化因子は本発明において適切に使用
することができる。
【００２２】組織プラスミノーゲン活性化因子はヒトの
組織、培養ヒト細胞から分離することができ、望ましく
は当業者に既知の原核生物または真核生物の発現系にお
ける組換えＤＮＡ技術を使用することにより産生するこ
とができる。適切なｔ−ＰＡ型プラスミノーゲン活性化
因子は、たとえば欧州特許出願公開第０４００５４５号
明細書、欧州特許出願公開第０２８９５０８号明細書、
欧州特許出願公開第０２２７４００号明細書、欧州特許
出願公開第０４４０７０９号明細書および欧州特許出願
公開第０２３１６２４号明細書に記載されている。
組織、培養ヒト細胞から分離することができ、望ましく
は当業者に既知の原核生物または真核生物の発現系にお
ける組換えＤＮＡ技術を使用することにより産生するこ
とができる。適切なｔ−ＰＡ型プラスミノーゲン活性化
因子は、たとえば欧州特許出願公開第０４００５４５号
明細書、欧州特許出願公開第０２８９５０８号明細書、
欧州特許出願公開第０２２７４００号明細書、欧州特許
出願公開第０４４０７０９号明細書および欧州特許出願
公開第０２３１６２４号明細書に記載されている。
【００２３】適切なウロキナーゼ型プラスミノーゲン活
性化因子（ｕ−ＰＡ）類およびプロウロキナーゼ型プラ
スミノーゲン活性化因子（プロ−ｕＰＡ）類について
は、たとえばフセイン(Hussain)ら著、アチーブス・オ
ブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス
(Arch.Biochem.Biophys.)、第２２０巻、３１〜３８
頁、１９８３年、スタンプ(Stump)ら著、「ヒト細胞培
養由来の１本鎖ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化
因子の精製および特徴づけ(Purification and characte
rization of single chain urokinase type plasminoge
n activator from human cell cultures)」、ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Che
m.)、第２６１巻、１２７４〜１２７８頁、１９８６
年、ウインクラー(Winkler)ら著、「大腸菌からの組換
えウロキナーゼの精製および特徴づけ(Purification an
d characterization of recombinant urokinase from E
scherichia coli)」、バイオ／テクノロジー(Bio/Techn
ology)、第３巻、９９２〜１０００頁、１９８５年、ウ
ン(Wun)ら、「ヒト血漿由来のウロキナーゼの分離およ
び特徴づけ(Isolation and characterization urokinas
e from human plasma)」、ジャーナル・オブ・バイオロ
ジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)、第２５７巻、１
９８２年、国際公開第８１／０１４１７号パンフレット
（１９８１）および欧州特許出願公開第０１３９４４７
号明細書に記載されている。
性化因子（ｕ−ＰＡ）類およびプロウロキナーゼ型プラ
スミノーゲン活性化因子（プロ−ｕＰＡ）類について
は、たとえばフセイン(Hussain)ら著、アチーブス・オ
ブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス
(Arch.Biochem.Biophys.)、第２２０巻、３１〜３８
頁、１９８３年、スタンプ(Stump)ら著、「ヒト細胞培
養由来の１本鎖ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化
因子の精製および特徴づけ(Purification and characte
rization of single chain urokinase type plasminoge
n activator from human cell cultures)」、ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Che
m.)、第２６１巻、１２７４〜１２７８頁、１９８６
年、ウインクラー(Winkler)ら著、「大腸菌からの組換
えウロキナーゼの精製および特徴づけ(Purification an
d characterization of recombinant urokinase from E
scherichia coli)」、バイオ／テクノロジー(Bio/Techn
ology)、第３巻、９９２〜１０００頁、１９８５年、ウ
ン(Wun)ら、「ヒト血漿由来のウロキナーゼの分離およ
び特徴づけ(Isolation and characterization urokinas
e from human plasma)」、ジャーナル・オブ・バイオロ
ジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)、第２５７巻、１
９８２年、国際公開第８１／０１４１７号パンフレット
（１９８１）および欧州特許出願公開第０１３９４４７
号明細書に記載されている。
【００２４】好ましくは、ｔ−ＰＡ、ウロキナーゼおよ
び／またはプロウロキナーゼ、とくに好ましくはｔ−Ｐ
Ａまたはその突然変異体が生理学的に許容される担体に
配合され、本発明にしたがい使用される。
び／またはプロウロキナーゼ、とくに好ましくはｔ−Ｐ
Ａまたはその突然変異体が生理学的に許容される担体に
配合され、本発明にしたがい使用される。
【００２５】本発明の好ましい実施態様は、下腿潰瘍の
治療における先に定義したプラスミノーゲン活性化因子
の使用である。
治療における先に定義したプラスミノーゲン活性化因子
の使用である。
【００２６】本明細書における記載において、「局所な
(topical)」および「局所適用(topical application)」
という用語は、局部的な効果(local effect)のための傷
の外表面への活性成分の非全身的投与(non-systemical
administration)を表わす。
(topical)」および「局所適用(topical application)」
という用語は、局部的な効果(local effect)のための傷
の外表面への活性成分の非全身的投与(non-systemical
administration)を表わす。
【００２７】プラスミノーゲン活性化因子は傷領域に軟
膏剤(salve)、軟膏クリーム(ointment cream)、乳剤、
フォーム(foam)、懸濁剤またはリポソーム製剤(liposom
e preparation)のような適当な形態で局所適用される。
プラスミノーゲン活性化因子の水溶液は局所適用には通
常適さない。塗りつける(smearable)ことができる高い
粘度を有する製剤が好ましく使用されるだろう。活性物
質(active substance)の局所適用に適切な組成物の多く
の例はこの技術分野においては既知である。
膏剤(salve)、軟膏クリーム(ointment cream)、乳剤、
フォーム(foam)、懸濁剤またはリポソーム製剤(liposom
e preparation)のような適当な形態で局所適用される。
プラスミノーゲン活性化因子の水溶液は局所適用には通
常適さない。塗りつける(smearable)ことができる高い
粘度を有する製剤が好ましく使用されるだろう。活性物
質(active substance)の局所適用に適切な組成物の多く
の例はこの技術分野においては既知である。
【００２８】本発明にしたがい使用される組成物は、活
性のあるプラスミノーゲン活性化因子の有効量からな
る。標準的には、局所に適用する組成物の１グラムあた
り０．０１〜５ｍｇのプラスミノーゲン活性化因子を含
む組成物が使用される。
性のあるプラスミノーゲン活性化因子の有効量からな
る。標準的には、局所に適用する組成物の１グラムあた
り０．０１〜５ｍｇのプラスミノーゲン活性化因子を含
む組成物が使用される。
【００２９】好ましくは、そのような薬理学的組成物は
滅菌性(sterile)または無菌性(aseptic)であり、管、び
ん(bottle)または容易な局所適用に適したほかの容器に
封入することができる。
滅菌性(sterile)または無菌性(aseptic)であり、管、び
ん(bottle)または容易な局所適用に適したほかの容器に
封入することができる。
【００３０】局所適用に適したプラスミノーゲン活性化
因子を含む薬理学的製剤は、傷領域への該製剤の局所適
用により、ヒトの治療において有効かつ有利に用いるこ
とができる。
因子を含む薬理学的製剤は、傷領域への該製剤の局所適
用により、ヒトの治療において有効かつ有利に用いるこ
とができる。
【００３１】この技術分野においては普通のことである
が、傷領域は通常、薬理学的組成物の適用前に清浄さ
れ、適当な傷包帯(wound dressing)および帯具(bandag
e)によって周囲から適当に隔離される。治癒が遅いまた
は治癒しない傷の治療は、局所に用いる組成物の適用へ
続く清浄過程が治癒の過程に依存して、１日〜４カ月の
間、１〜７日の間隔ののち繰り返されるとき、より効果
的である。間隔、投与期間およびプラスミノーゲン活性
化因子を含む薬理学的組成物の投与量は、使用される
剤、患者のタイプおよび創傷のタイプに依存して変化さ
せることができるであろう。薬理学的組成物は、単独で
の薬物適用(single medication)またはほかの有用な薬
物(medication)と組み合せて適用されてもよい。
が、傷領域は通常、薬理学的組成物の適用前に清浄さ
れ、適当な傷包帯(wound dressing)および帯具(bandag
e)によって周囲から適当に隔離される。治癒が遅いまた
は治癒しない傷の治療は、局所に用いる組成物の適用へ
続く清浄過程が治癒の過程に依存して、１日〜４カ月の
間、１〜７日の間隔ののち繰り返されるとき、より効果
的である。間隔、投与期間およびプラスミノーゲン活性
化因子を含む薬理学的組成物の投与量は、使用される
剤、患者のタイプおよび創傷のタイプに依存して変化さ
せることができるであろう。薬理学的組成物は、単独で
の薬物適用(single medication)またはほかの有用な薬
物(medication)と組み合せて適用されてもよい。
【００３２】この分野において知られている一般的に使
用される治療に対し抵抗性のある下腿潰瘍を患う患者を
治療するために使用されたプラスミノーゲン活性化因子
を含む局所に用いる組成物は、驚くべきことに少なくと
も５０％の患者を傷治癒に導いたことが見出されてい
る。傷治癒の著しい改善はみられたけれども、傷治癒に
関する問題の原因であると考えられているフィブリンの
沈積物(deposition)は分解されなかった。血管外のフィ
ブリン沈積物の分解に関係しないこの予期しない治療効
果は解明されていない。
用される治療に対し抵抗性のある下腿潰瘍を患う患者を
治療するために使用されたプラスミノーゲン活性化因子
を含む局所に用いる組成物は、驚くべきことに少なくと
も５０％の患者を傷治癒に導いたことが見出されてい
る。傷治癒の著しい改善はみられたけれども、傷治癒に
関する問題の原因であると考えられているフィブリンの
沈積物(deposition)は分解されなかった。血管外のフィ
ブリン沈積物の分解に関係しないこの予期しない治療効
果は解明されていない。
【００３３】以下の実施例に言及しながら、本発明をさ
らに詳細に述べる。
らに詳細に述べる。
【００３４】
実施例１ 商業的に入手しうる組換え組織プラスミノーゲン活性化
因子（アクチライス（商標）(ActilyseTM)）を終濃度が
５ｍｇ／ｍｌになるよう滅菌水に溶解した。
因子（アクチライス（商標）(ActilyseTM)）を終濃度が
５ｍｇ／ｍｌになるよう滅菌水に溶解した。
【００３５】実施例２ 以下に示す組成を有する、組織プラスミノーゲン活性化
因子を含む軟膏(ointment)を調製した。
因子を含む軟膏(ointment)を調製した。
【００３６】４．８ｍｌ セトマクロゴル ワックス(c
etomacrogol wax) ４．０ｍｌ パラフィン サブリク(paraffine subli
q.) ７．２ｍｌ 白色ワセリン(vaseline white) ２．０ｍｌ プロピレングリコール １．２ｍｌ ０．９重量／容量％ 塩化ナトリウム水溶
液 ０．８ｍｌ 実施例１において調製したアクチライス
（商標）溶液
etomacrogol wax) ４．０ｍｌ パラフィン サブリク(paraffine subli
q.) ７．２ｍｌ 白色ワセリン(vaseline white) ２．０ｍｌ プロピレングリコール １．２ｍｌ ０．９重量／容量％ 塩化ナトリウム水溶
液 ０．８ｍｌ 実施例１において調製したアクチライス
（商標）溶液
【００３７】セトマクロゴルワックス、パラフィンおよ
びワセリンを溶解し、冷却しながら撹拌した。続いて、
プロピレングリコール、塩化ナトリウム溶液およびアク
チライス（商標）溶液の冷却した混合物(cold mixture)
を連続的に撹拌しながら添加した。
びワセリンを溶解し、冷却しながら撹拌した。続いて、
プロピレングリコール、塩化ナトリウム溶液およびアク
チライス（商標）溶液の冷却した混合物(cold mixture)
を連続的に撹拌しながら添加した。
【００３８】実施例３ 組織プラスミノーゲン活性化因子を含み、以下に示す組
成を有する軟膏を調製した。
成を有する軟膏を調製した。
【００３９】４．８ｍｌ セトマクロゴル ワックス ２．０ｍｌ パラフィン サブリク ２．２ｍｌ 白色ワセリン １．０ｍｌ プロピレングリコール ９．２ｍｌ ０．９重量／容量％ 塩化ナトリウム水溶
液 ０．８ｍｌ 実施例１において調製したアクチライス
（商標）溶液
液 ０．８ｍｌ 実施例１において調製したアクチライス
（商標）溶液
【００４０】実施例４ 組織プラスミノーゲン活性化因子を含み、以下に示す組
成を有する軟膏を調製した。
成を有する軟膏を調製した。
【００４１】４．８ｍｌ セトマクロゴル ワックス ４．０ｍｌ パラフィン サブリク ４．２ｍｌ 白色ワセリン ２．０ｍｌ プロピレングリコール ４．２ｍｌ ０．９重量／容量％ 塩化ナトリウム溶液 ０．８ｍｌ 実施例１に記載したアクチライス（商標）
溶液
溶液
【００４２】実施例５ 実施例２、３および４に記載した局所適用する製剤から
の組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）の放出
速度(release rate)を試験するために、規定した少量の
軟膏（２〜３０ｍｇ）を１ｃｍ2の濾紙片に適用した。
続いて、該濾紙片を、０．１ｍｏｌ／ｌ トリス−塩酸
(Tris-HCl)、ｐＨ７．５および０．１重量／容量％ ト
ウィーン−８０（商標）(Tween-８０TM）を含む緩衝液
１ｍｌ中、室温で２４時間インキュベートした。緩衝液
中の活性のあるｔ−ＰＡの濃度を適当な活性分析により
測定し、液相中のｔ−ＰＡ量を測定した量の軟膏にはじ
めに存在した量の百分率として表わした。
の組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）の放出
速度(release rate)を試験するために、規定した少量の
軟膏（２〜３０ｍｇ）を１ｃｍ2の濾紙片に適用した。
続いて、該濾紙片を、０．１ｍｏｌ／ｌ トリス−塩酸
(Tris-HCl)、ｐＨ７．５および０．１重量／容量％ ト
ウィーン−８０（商標）(Tween-８０TM）を含む緩衝液
１ｍｌ中、室温で２４時間インキュベートした。緩衝液
中の活性のあるｔ−ＰＡの濃度を適当な活性分析により
測定し、液相中のｔ−ＰＡ量を測定した量の軟膏にはじ
めに存在した量の百分率として表わした。
【００４３】あるいは、特異的免疫分析を用いて定量し
たｔ−ＰＡ抗原量を溶液中で測定し、軟膏中のはじめの
量と比較した。
たｔ−ＰＡ抗原量を溶液中で測定し、軟膏中のはじめの
量と比較した。
【００４４】実施例２の組成を有する軟膏について、２
４時間でｔ−ＰＡ活性において０．９±０．３％および
ｔ−ＰＡ抗原において１．０±０．４％の放出がみられ
た。実施例３および４の軟膏では、２４時間でそれぞれ
８．９±２．４％および６．７±３．４％の放出がみら
れた。活性および抗原にもとづく放出が良好に一致した
ことは、ｔ−ＰＡの活性が軟膏中において保たれている
ことを示している。
４時間でｔ−ＰＡ活性において０．９±０．３％および
ｔ−ＰＡ抗原において１．０±０．４％の放出がみられ
た。実施例３および４の軟膏では、２４時間でそれぞれ
８．９±２．４％および６．７±３．４％の放出がみら
れた。活性および抗原にもとづく放出が良好に一致した
ことは、ｔ−ＰＡの活性が軟膏中において保たれている
ことを示している。
【００４５】実施例６ ４℃で貯蔵している間の実施例２〜４の様々な軟膏剤(o
intment preparations)中のｔ−ＰＡの安定性を、実施
例５に記載の濾紙を用いた方法にしたがい、貯蔵前と１
年後に、酵素活性を測定することにより測定した。１年
間貯蔵後の製剤において６０％以上のｔ−ＰＡ活性が残
っていることがわかった。
intment preparations)中のｔ−ＰＡの安定性を、実施
例５に記載の濾紙を用いた方法にしたがい、貯蔵前と１
年後に、酵素活性を測定することにより測定した。１年
間貯蔵後の製剤において６０％以上のｔ−ＰＡ活性が残
っていることがわかった。
【００４６】実施例７ 治療抵抗性下腿潰瘍を患う６人の患者を、以下に示す手
順にしたがい実施例３に記載した軟膏を用いて治療し
た。軟膏のシングルバッチ(single batch)を調製し、小
さな管に分割し、使用するまで４℃で保存した。全治療
期間は１２週間であった。治療の間、新しい圧力勾配帯
具(pressure gradient bandage)を１週間に２回適用し
た。この機会に、潰瘍の大きさに依存して０．１〜０．
３ｍｌのｔ−ＰＡ軟膏を潰瘍に平らに(evenly)適用し
た。傷は親水コロイド包帯(hydrocolloid dressing)お
よび標準圧力勾配帯具(standard pressure gradient ba
ndage)で覆った。
順にしたがい実施例３に記載した軟膏を用いて治療し
た。軟膏のシングルバッチ(single batch)を調製し、小
さな管に分割し、使用するまで４℃で保存した。全治療
期間は１２週間であった。治療の間、新しい圧力勾配帯
具(pressure gradient bandage)を１週間に２回適用し
た。この機会に、潰瘍の大きさに依存して０．１〜０．
３ｍｌのｔ−ＰＡ軟膏を潰瘍に平らに(evenly)適用し
た。傷は親水コロイド包帯(hydrocolloid dressing)お
よび標準圧力勾配帯具(standard pressure gradient ba
ndage)で覆った。
【００４７】試験における患者の包括基準は、フォトプ
レチスモグラフィ(photoplethysmography)により確認し
た脚の慢性的でクリーンな静脈性潰瘍(chronic clean v
enous ulceration of the leg)であった。糖尿病、うっ
血性心不全または悪性疾患(malignancy)歴のある患者は
含まれていなかった。なお、動脈疾患およびアンクル／
ブランチ インデックス(ankle/branch index)が０．７
５未満である患者も除外した。治療する潰瘍の大きさは
１．８〜５．１ｃｍ2と様々であった。
レチスモグラフィ(photoplethysmography)により確認し
た脚の慢性的でクリーンな静脈性潰瘍(chronic clean v
enous ulceration of the leg)であった。糖尿病、うっ
血性心不全または悪性疾患(malignancy)歴のある患者は
含まれていなかった。なお、動脈疾患およびアンクル／
ブランチ インデックス(ankle/branch index)が０．７
５未満である患者も除外した。治療する潰瘍の大きさは
１．８〜５．１ｃｍ2と様々であった。
【００４８】全ての患者は試験の許可前に６〜２４カ月
（平均１６カ月）間、正規の治療を続けていた慢性潰瘍
を患っていた。
（平均１６カ月）間、正規の治療を続けていた慢性潰瘍
を患っていた。
【００４９】０、４、８および１２週間後に、評価を行
なった。治療開始時、１２週間後または１２週間以内に
治癒したときは治癒後に、評価のほかに生検材料を採
り、フィブリン特異性モノクローナル抗体（モノクロー
ナル抗体Ｙ２２、ワッシャー(Wasser)ら著、「血栓のイ
ムノシンチグラフィ検出に有用な抗フィブリンモノクロ
ーナル抗体(An antifibrin monoclonal antibody usefu
l in immunoscintigraphic detection of thromb
i.)」、ブラッド(Blood)、第７４巻、７０８〜７１４
頁、１９８９年に記載）および確立された手法を使用
し、フィブリンカフ(fibrincuffs)に対して、免疫組織
化学的に分析した。
なった。治療開始時、１２週間後または１２週間以内に
治癒したときは治癒後に、評価のほかに生検材料を採
り、フィブリン特異性モノクローナル抗体（モノクロー
ナル抗体Ｙ２２、ワッシャー(Wasser)ら著、「血栓のイ
ムノシンチグラフィ検出に有用な抗フィブリンモノクロ
ーナル抗体(An antifibrin monoclonal antibody usefu
l in immunoscintigraphic detection of thromb
i.)」、ブラッド(Blood)、第７４巻、７０８〜７１４
頁、１９８９年に記載）および確立された手法を使用
し、フィブリンカフ(fibrincuffs)に対して、免疫組織
化学的に分析した。
【００５０】全ての患者が試験を終了した。悪化など(a
dverse events)は認められなかった。
dverse events)は認められなかった。
【００５１】６人の患者中３人において、潰瘍は１２週
間以内（１人は４週間以内、２人は８週間以内）に完全
に治癒した。ほかの３人の患者は期間内に治療法に反応
しなかった。非常に注目すべきことに、傷が完全に治癒
した群および治癒が不完全であった群ともに、フィブリ
ンカフの減少はまったくみられないか、ごくわずかな減
少がみられたのみであった。
間以内（１人は４週間以内、２人は８週間以内）に完全
に治癒した。ほかの３人の患者は期間内に治療法に反応
しなかった。非常に注目すべきことに、傷が完全に治癒
した群および治癒が不完全であった群ともに、フィブリ
ンカフの減少はまったくみられないか、ごくわずかな減
少がみられたのみであった。
【００５２】
【発明の効果】本発明により、治癒が遅いまたは治癒し
ない傷の治療のための非細菌性プラスミノーゲン活性化
因子からなる局所に用いる医薬製剤が提供される。
ない傷の治療のための非細菌性プラスミノーゲン活性化
因子からなる局所に用いる医薬製剤が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨハン ヘンドリクス ヘルヘイエン オランダ王国、2651 ヴェーベー ベルケ ル エンローデンリース、ヘルジストラー ト 14
Claims (6)
- 【請求項１】 治癒が遅いまたは治癒しない傷の治療の
ための局所に用いる医薬製剤の製造における、ｔ−ＰＡ
を含む非細菌性プラスミノーゲン活性化因子の使用。 - 【請求項２】 ｔ−ＰＡ、ウロキナーゼおよびプロウロ
キナーゼを生理学的に許容しうる担体に配合する請求項
１記載の非細菌性プラスミノーゲン活性化因子の使用。 - 【請求項３】 ｔ−ＰＡまたはｔ−ＰＡ突然変異体を生
理学的に許容しうる担体に配合する請求項１または２記
載の非細菌性プラスミノーゲン活性化因子の使用。 - 【請求項４】 下腿潰瘍の治療のための請求項１〜３の
いずれかに記載の非細菌性プラスミノーゲン活性化因子
の使用。 - 【請求項５】 生理学的に許容しうる担体およびｔ−Ｐ
Ａを除く非細菌性プラスミノーゲン活性化因子の有効量
からなる局所適用のための組成物。 - 【請求項６】 適量の非細菌性プラスミノーゲン活性化
因子からなる組成物の局所適用からなる、治癒が遅いま
たは治癒しない傷の治療法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL95200208.7 | 1995-01-27 | ||
| EP95200208A EP0723782B1 (en) | 1995-01-27 | 1995-01-27 | Use of a preparation comprising a plasminogen activator to improve wound healing |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08253425A true JPH08253425A (ja) | 1996-10-01 |
| JP3980088B2 JP3980088B2 (ja) | 2007-09-19 |
Family
ID=8219975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01208796A Expired - Lifetime JP3980088B2 (ja) | 1995-01-27 | 1996-01-26 | 傷治癒を改善するプラスミノーゲン活性化因子からなる製剤の使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5925350A (ja) |
| EP (1) | EP0723782B1 (ja) |
| JP (1) | JP3980088B2 (ja) |
| AT (1) | ATE226089T1 (ja) |
| DE (1) | DE69528573T2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100346767C (zh) * | 2001-06-29 | 2007-11-07 | 株式会社资生堂 | 复合粉体及配合复合粉体的皮肤外用剂 |
| US7067492B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-06-27 | Omnio Ab | Method of promoting healing of a tympanic membrane perforation |
| US7202066B2 (en) * | 2002-01-29 | 2007-04-10 | Carrington Laboratories, Inc. | Combination of a growth factor and a protease enzyme |
| WO2004009111A1 (ja) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 角膜上皮障害治癒促進剤 |
| EP1678197A4 (en) * | 2003-10-24 | 2008-05-07 | Ludwig Inst Cancer Res | METHOD AND COMPOSITION FOR ACTIVATING INHIBITION OF PDGF-C |
| US20070004036A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Rodolfo Faudoa | Methods and compositions for keratinocyte culture |
| US20070128685A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-06-07 | Rodolfo Faudoa | Methods and compositions for cell culture |
| US20070003541A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Rodolfo Faudoa | Methods and compositions for therapeutics |
| EP2869834B1 (en) | 2012-07-05 | 2019-12-11 | Hadasit Medical Research Services & Development Limited | Plasminogen activator mutants as anti-fibrinolytic agents |
| ES2523458B1 (es) * | 2013-05-23 | 2015-07-15 | José Manuel GALEANO SALVADOR | Composición farmacéutica o cosmética para la regeneración y cicatrización de la piel |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR870005646A (ko) * | 1985-12-16 | 1987-07-06 | 로버트 엘. 미니어 | 수술후 유착형성 억제방법 |
| US4929442A (en) * | 1986-09-26 | 1990-05-29 | Exovir, Inc. | Compositions suitable for human topical application including a growth factor and/or related materials |
| US5364622A (en) * | 1987-12-04 | 1994-11-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Methods for preventing adhesions to organs and parts of organs by application of tissue plasminogen activator and hydroxyethylcellulose hydrogel |
| US5192743A (en) * | 1992-01-16 | 1993-03-09 | Genentech, Inc. | Reconstitutable lyophilized protein formulation |
| DE4411143C2 (de) * | 1994-03-30 | 1996-08-01 | Immuno Ag | Thrombosemittel |
-
1995
- 1995-01-27 EP EP95200208A patent/EP0723782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-27 DE DE69528573T patent/DE69528573T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-27 AT AT95200208T patent/ATE226089T1/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-26 JP JP01208796A patent/JP3980088B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-04 US US08/905,874 patent/US5925350A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-10 US US09/189,524 patent/US6033664A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0723782A1 (en) | 1996-07-31 |
| DE69528573T2 (de) | 2003-06-18 |
| JP3980088B2 (ja) | 2007-09-19 |
| ATE226089T1 (de) | 2002-11-15 |
| US5925350A (en) | 1999-07-20 |
| EP0723782B1 (en) | 2002-10-16 |
| DE69528573D1 (de) | 2002-11-21 |
| US6033664A (en) | 2000-03-07 |
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