KR100206314B1 - 세포증식 매트릭스 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 동물 DNA 및 RNA를 함유하지 않으며 용해된 상태로 존재하는 히알우론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 수성 겔로 구성되는 세포증식 매트릭스에 관한 것이다. 또한 본 발명은 골절, 궤양성 하지 정맥류 및 당뇨병 및 동맥혈류가 손상된 그 밖의 다른 질환(예 : 욕창)에 의해 야기된 궤양중의 적어도 하나를 치료하기 위한 본 발명에 따르는 세포증식 매트릭스를 제조하기 위한 히알우론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 골절, 궤양성 하지 정맥류 및 당뇨병 및 동맥혈류가 손상된 그 밖의 다른 질환에 의해 야기된 궤양중의 적어도 하나를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

세포증식 매트릭스
궤양성 하지 정맥류, 당뇨병 및 동맥혈류가 손상된 그 밖의 다른 질환, 예를 들면 욕창 등에 의해 야기된 궤양은 세포의 영양결핍 때문에 매우 치유가 느린 궤양이다. 이러한 궤양은 노령기에는 치유되지 않을 수 있으며, 환자는 자주 반복적으로 감염에 의한 고통을 받는다. 이러한 질환은 일반적으로 항생제로 치료되지만 이러한 치료는 항상 성공적이지는 않다.
따라서, 이와 같이 치유가 느린 궤양의 치료를 위한 의학적 수단이 절실히 요구되고 있음은 명백하다.
EP-312208-A에는 인간의 미토겐(mitogen) 또는 안지오겐(angiogen) 활성을 갖는 폴리펩타이드 성장인자(PGF), 및 수용성 또는 수팽윤성 중합체로 이루어진 국소적이며 절개된 상처의 치유용 겔(히알우론산과 같은 성분일수도 있다)이 기술되어 있다. 이 겔은 가제에 적용하여 상처치유 붕대를 형성시키며, 이것은 세포성장을 촉진시키고 치유속도를 증가시킨다.
용해된 상태의 히알우론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 수성 겔이 놀랍게도 단독으로 세포증식 매트릭스로 작용한다는 사실이 밝혀졌다. 본 발명에 따르는 세포증식 매트릭스는 상피세포 성장 뿐 아니라 성장을 촉진시킬 것으로 예상된다. 따라서 본 발명의 세포증식 매트릭스는 골절, 궤양성 하지 정맥류 및 당뇨병 및 동맥혈류가 손상된 그 밖의 다른 질환, 예를 들면 욕창에 의해 야기된 궤양의 치료에 사용될 수 있다.
히알우론산은 포유류의 결합조직에 광범위하게 그러나 단지 소량으로 존재하며, 또한 미생물에도 존재하는 것으로 알려져 있다. 지금까지 히알우론산은 대부분 수탉의 볏, 소의 관절 및 고래의 연골조직으로부터 추출되어 왔다. 그러나, 히알우론산은 동물조직 내에서 단백질 및 다른 뮤코다당류와 복합체를 형성하기 때문에 정제하기가 복잡하며 따라서 항상 간염 B바이러스 및 HIV 바이러스와 같은 DNA 및 RNA 바이러스를 수반할 수 있는 동물 DNA 및 RNA에 의한 오염의 위험을 갖고 있다. 그러므로 본 발명에 사용될 히알우론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 동물 DNA 및 RNA를 함유하지 않아야 한다. 이러한 히알우론산은 미생물에 의해 생산될 수 있으며, 이와 같은 히알우론산의 제조방법의 한 예는 EP-A-0 266 578에 기술되어 있다. 임상실험에 사용된 나트륨 히알우로네이트는 스트렙토코커스 에퀴(Streptococcus equi)의 연속발효에 의해 생산되어 왔다(FERMENTECH Ltd., Re-search Avenue South, Ticcarton campus, Edinburgh EH14 4AP, Scotland).
본 발명에 따르는 세포증식 매트릭스의 바람직한 실시예에서 수성 겔은 물 또는 인산염 완충된 식염 용액 99.9 내지 98.0중량% 및 평균 분자량이 25000Da이상인 나트륨 히알우로네이트 0.1 내지 2.0중량%로 구성된다. 나트륨 히알우로네이트의 평균분자량은 적어도 25000Da 이고 나트륨 히알우로네이트가 용해된 상태로 존재하는 한 중량은 중요한 것은 아니라고 믿어진다. 본 발명에 사용될 나트륨 히알우로네이트의 평균분자량은 적합하게는 1.2×106-2.5×106Da의 범위이다. 본 발명의 바람직한 실시예에서 세포증식 매트릭스는 평균 분자량 1.2×106-2.5×106Da인 나트륨 히알우로네이트 1.0중량%를 함유하는 수성 겔로 구성된다.
본 발명에 따르는 수성 겔은 히알우론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 용해된 상태로 존재하도록 하는 점도를 가지므로 분자가 세포증식 매트릭스로 용이하게 작용할 수 있는 것으로 이해된다. 나트륨 히알우로네이트의 농도가 수성 겔 2.0%를 초과하는 경우에는 겔의 점도가 너무 높게 될 것이다. 반대로, 나트륨 히알우로네이트의 농도가 수성 겔의 0.1중량% 미만인 경우에는 겔이 너무 묽어서 궤양 또는 골절에 적용하였을 때 그 위치에 그대로 머물 수 없게 될 것이다.
따라서, 본 발명의 한 관점은 동물 DNA 및 RNA를 함유하지 않으며 용해된 상태로 존재하는 히알우론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 수성 겔로 구성된 세포증식 매트릭스에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 관점에 따른 한 실시예에서 수성 겔은 물 또는 인산염 완충된 식염용액 99.9 내지 98.0중량% 및 평균분자량이 25000Da 이상인 나트륨 히알우로네이트 0.1 내지 2.0중량%로 구성된다. 나트륨 히알우로네이트의 평균 분자량은 1.2×106내지 2.5×106Da의 범위인 것이 적합하다. 본 발명에 따르는 세포증식 매트릭스의 바람직한 실시예에서 수성 겔은 평균분자량이 1.2×106Da 인 나트륨 히알우로네이트 1.0중량%를 함유한다.
본 발명의 또 다른 관점은 골절, 궤양성 하지 정맥류 당뇨병 및 동맥혈류가 손상된 그 밖의 다른 질환, 예를 들면 욕창에 의해 야기된 궤양중의 한가지 이상을 치료하기 위한 수성 세포증식 매트릭스의 제조를 위한 동물 DNA 및 RNA를 함유하지 않는 히알우론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 수성 세포증식 매트릭스는 바람직하게는 상기 히알우론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 용해된 상태로 존재하는 수성 겔의 형태를 갖는다.
본 발명의 또다른 관점은 골절, 궤양성 하지 정맥류 당뇨병 및 동맥혈류가 손상된 그 밖의 다른 질환(예 : 욕창)에 의해 야기된 궤양중의 한가지 이상에 대한 치료를 필요로 하는 환자에게 동물 DNA 및 RNA를 함유하지 않으며 용해된 상태로 존재하는 히알우론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 세포증식 매트릭스의 치료학적 유효량을 국소적으로 투여하여 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 관점에 따른 실시예에서 상기 세포증식 매트릭스는 물 또는 인산염 완충된 식염 용액 99.9 내지 98.0중량% 및 평균분자량이 25000Da 이상인 나트륨 히알우로네이트 0.1 내지 2.0중량%로 구성된 수성 겔로 이루어진다.
본 발명에 따르는 세포증식 매트릭스의 치료학적 유효량은 비투여군에 비해 치유를 촉진시키는 양이다.
히알우론산의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 칼륨 및 나트륨 염이다.
본 발명에 따르는 수성 겔은 사용할 때에 멸균상태이어야 한다. 수성 겔은 고압 멸균기에서 멸균시키거나 감마선을 조사하여 멸균시킬 수 있으며, 또는 적절한 양의 나트륨 히알우로네이트를 고체상태로 멸균시키고 사용 전에 멸균수로 재구성할 수도 있다.
히알우론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 수성 겔 형태인 본 발명에 따르는 세포증식 매트릭스의 치료할 궤양 또는 골절에 직접 적용한 후에 궤양 부위를 건조 붕대로 덮는다. 본 발명에 따르는 세포증식 매트릭스의 적용은 하루에 1회 또는 2회 적용하는 것이 적합하다.
[임상실험]
본 발명에 따르는 세포증식 매트릭스를 내분비학과(Department of Endocrinology, Karolinska Sjukhuset, Stockhlm, Sweden)에서 임상실험에 사용하였다. 이하에 구체화된 궤양의 치료에 사용된 세포증식 매트릭스는 평균분자량이 1.2×106인 나트륨 히알우로네이트 1.0중량% 및 인산염 완충된 식염용액 99.0중량%의 수성 겔로 구성된다. 상기 나트륨 히알우로네이트는 퍼멘테크(FERMENTECH, Scotland)로부터 구입하였다.
[케이스(Case) 1]
58세의 남자로 10년전부터 인슐린으로 치료되는 타입 2의 당뇨병이 있는 경우이다.
병력으로는 1986년부터 협심증, 간헐성파행 및 시상하부경색이 있었으며, 지난해 중에는 재발성의 일과성 허혈성 발작이 있었다. 1989년 7월에는 간까지 확산된 증상은 없이 협막과 주변의 부신성에 발생한 신장암 때문에 오른쪽의 신장절제술 및 부신적출술의 수술을 하였다. 신장절제술과 관련하여 환자에게서 왼쪽 발뒤꿈치에 욕창이 발생하였다. 최초의 발현은 직격이 약 1인치인 수포로 나타났다.
검사결과는 왼쪽 및 오른쪽 다리에 약화된 말초맥박을 갖는 일반적인 거대혈관 병변(macroangiopathy)을 나타낸다. 신경병변의 추가의 증상은 발에서 양측의 민감성 저하이다. 수포는 약간의 감염이 있는 괴사로까지 발전하였으며 1989년 가을 동안에는 항생제에 의한 치료를 받았다. 환자는 1989년 봄까지 혈당을 정상화시키기 위한 치료를 행하였으며, 치유되지 않은 발뒤꿈치 욕창부위에서의 감염 재발 때문에 항생제에 의한 반복치료를 수행하였다. 혈관수술은 대퇴동맥부터 발까지의 이르는 다발성 협착에 기인한 협착성 변화에도 불구하고 거부되었다.
6월 1일부터 국소치료를 나트륨 히알우로네이트 1.0중량%를 함유하는 수성 겔로 구성된 세포증식 매트릭스로 바꾸어 실시하였다. 다른 면으로는 솔베진크(Solvezink), 비타미네랄(Vitamineral), 아프레졸린 알빌 미노르(Apresolin Albyl Minor) 및 페르산틴(Persantin)에 의한 경구적 치료는 그대로 실시하였다. 3개월간의 초기치료중에 궤양의 크기는 1.80Cm2(1990. 3. 2)에서 0.96Cm2(1990. 5. 30)로 약 50%가 감소되었다. 히알우론산 치료 후에는 궤양의 면적은 0.96Cm2에서 0.08Cm2(1990. 9. 5)로 90%까지 감소되었다. 대사조절은 관찰기간중에 변화되지 않았다.
[케이스 2]
67세의 남자로 망막병변, 백내장, 신경병변, 협심증을 수반하는 거대혈관병변, 1989년에는 의심되는 심장발작 및 1964년이래 긴장과다의 형태로 합병증을 가지고 있으며, 인슐린으로 치료되는 타입 1의 당뇨병을 1940년 이래로 앓고 있었으며, 또한 단백뇨 및 약 140μ㏖/1로 S-크레아틴이 증가된 신장기능 손상을 수반하는 신장병변을 앓고 있었다. 1989년 5월에는 만성 궤양 이후에 오른쪽 엄지 발가락을 절단하였다. 절단을 한 이후에 궤양은 매우 느리게 치유되었으며, 환자는 1989년 9월에 내분비학과(De-partment of Endocrinology, karolinak Sjukhuset, Stockholm, Sweden)로 이송되었다. 궤양의 느린 치유는 부분적으로는 궤양부위에 심한 부종을 수반하는 신경병변, 재발성감염, 순환의 손상, 말초맥박의 손실 등에 기인하는 것이다. 환자는 항생제에 의해 경구적으로 치료되었으며, 국소적으로는 요도소르브(Jodosorb)에 환부소생(revification), 염화나트륨 압박 및 섬유소 용해 치료를 받았다.
궤양의 크기는 다음과 같았다 :
1989. 9. 30×20㎜ 깊이 18㎜
1990. 1. 30. 15×24㎜ 깊이 11㎜
1990. 5. 21. 16×10㎜ 깊이 5㎜
1990. 5. 30. 12× 7㎜ 깊이 7㎜
5월 30일에 나트륨 히알우로네이트의 수성 겔 1.0중량%로 구성된 세포증식 매트릭스에 의한 치료를 시작하여 치유를 촉진시켰으며, 1990년 8월 8일에는 궤양의 크기 3×7㎜이고 깊이가 3.5㎜가 되었다. 1990년 10월 3일에 궤양은 치유되었으나 손상된 치료는 실패하였다.
[케이스 3]
43세의 남자로 1958년 이래로 당뇨병을 앓고 있었으며, 중증의 망막병변(실명), 신경병변, 신장병변의 형태로 합병증을 가지고 있었으며, 1987년에는 신장이식을 실시하였고, 교통사고로 1975년에 왼쪽다리의 아래부분을 절단하였고, 1987년이래 오른쪽 발뒤꿈치에 치유되지 않은 만성 궤양을 가지고 있었다. 1980년대 초반에는 동일 부위에서 궤양의 재발이 일어났으며, 동일한 다리에 괴저성으로 감염된 궤양이 발생하였으며, 이로 인해 재분비학과(Karolinska Sjukhuset) 및 당뇨병성 감염 임상과에서의 수회에 걸친 치료를 받았다. 환자는 또한 왼쪽 절단부위에서의 궤양 및 골염(os-teitis)과 함께 재발의 문제를 가지고 있었으며, 이로 인해 입원하여 항생제에 의한 증강요법(intensified theray)을 실시하였다.
1987년 신장이식을 실시한 이후, 환자는 프레드니솔론 1일 10mg, 이뮤렐(Imurel) 1일 50mg, 샌드이뮨(Sandimmun) 1일 250mg 및 아자티오프린(Az-atioprin) 1일 10mg으로 치료를 받았다. 패혈성 영향과 더불어 재발성 감염에 기인하여 환자는 3월 26일부터 7월 2일까지 내분비학과(Karolins-Ka Sjukhuset)에서 치료를 받았다. 그 이전에 환자는 동일한 진단하에서 당뇨병성 감염 임상과에서 1989년 3월초에 치료를 받았다.
항생제에 의한 증강된 치료, 슬개인대 보장구에 의한 사전의 짐덜기처리(unloading) 및 국소적 치료 및 최종적으로 플라스터(plaster) 치료의 시도에도 불구하고 발뒤꿈치 궤양은 치유되지 않았으며, 이것은 부분적으로는 만성 골수염에 기인하는 것으로 평가된다. 수개월 동안의 겐타마이신에 의한 국소적 치료는 반응성 단백질의 정상화, 혈액상황(HB, LPK)의 개선과 더불어 혈액에서의 감염 파라메터에 영향을 주었다. 환자는 1990년 7월 3일에 시골에서 머물기 위해 병원에서 퇴원하여 집으로 보내졌으며, 동시에 수성나트륨 히알우로네이트 겔 1.0중량%로 구성된 세포증식 매트릭스를 궤양 공동(ulcus cavity)내에 직접 설치하기 위하여 국소적 치료를 시작하였다.
치료시작 전에 궤양의 크기는 약 30×25×270㎜였고, 궤양의 깊이는 50㎜였다. 1990년 8월 15일에 궤양은 잔류하는 누관공에서의 작은 궤양은 잔류 피스텔이 50㎜이고 4×4㎜ 크기로 잔류하는 누관공에서의 작은 궤양을 제외하고는 치유가 된 것으로 관찰되었다. 9월 5일에 척골(metatarsal bone)에서 국소적 골수염이 증가된 증상에도 불구하고 추가로 누관로의 수축이 관찰되었다.
관찰기간을 통해 환자는 항생제인 후라길(flagyl) 및 클로사실린(Cl-oxacillin) 또는 사이프록신(Ciproxin)으로 치료되었다.
본 발명은 히알우론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 용해된 상태로 존재하는 수성 겔로 구성된 세포증식 매트릭스에 관한 것이다.
또한 본 발명은 골절, 궤양성 하지 정맥류, 당뇨병 및 동맥혈류가 손상된 그 밖의 다른 질환에 의해 야기된 궤양중의 한가지 이상을 치료하는 세포증식 매트릭스에 관한 것이다.

Claims (4)

  1. 용해된 상태로 존재하는, 미생물에 의해 생산된 히알우론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 수성 겔을 함유함을 특징으로 하는 세포증식 매트릭스.
  2. 제1항에 있어서, 수성 겔은 물 또는 인산염 완충된 식염용액 99.9 내지 98.0중량% 및 평균분자량이 25000Da 이상인 나트륨 히알우로네이트 0.1 내지 2.0중량%로 구성되는 세포증식 매트릭스.
  3. 제2항에 있어서, 나트륨 히알우로네이트의 평균 분자량이 1.2×106내지 2.5×106Da인 세포증식 매트릭스.
  4. 제3항에 있어서, 수성 겔은 평균 분자량이 1.2×106Da인 나트륨 히알우로네이트 1.0중량%를 함유하는 세포증식 매트릭스.
KR1019930701656A 1990-12-06 1991-12-05 세포증식 매트릭스 KR100206314B1 (ko)

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