JPS60251898A - 醗酵法によるヒアルロン酸の製造方法 - Google Patents

醗酵法によるヒアルロン酸の製造方法

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JPS60251898A JP59105942A JP10594284A JPS60251898A JP S60251898 A JPS60251898 A JP S60251898A JP 59105942 A JP59105942 A JP 59105942A JP 10594284 A JP10594284 A JP 10594284A JP S60251898 A JPS60251898 A JP S60251898A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、醗酵法によるヒアルロン酸の製造方法に関す
る。
［従来の技術］ 従来、ヒアルロン酸はウシの眼球のガラス液、ニワトリ
のトサカの他、漬帯や関節液などから単離され、蛋白質
や他のムコ多糖および水と結合してゼリー状を保ち、潤
滑剤的な役割、バクテリアの侵入からの保護、水分の保
持などに役立っていることが知られているが、極めて高
価であることが問題点であった。
ストレプトコツカス属の細菌を利用したヒアルロン酸の
製造については、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ＞　、ス
トレプトコッカス“エキ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
　ｅｑｕｉ）　、ストレプトコッカス・エキシミリス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｅｑｕｉｓｉｍｉｌｉｓ　
）　、ストレプトコッカス・ディスガラクチイエ（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ＞
およびストレプトコッカス・ズーエピデミカス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ　
）などの細菌によりヒアルロン酸を比較的安価に製造で
きることが知られており、たとえばホルムストレーム（
Ｂ。
Ｈｏ１ｍ５ｔｒ；ｍ　、　Ａｐｐｌ、　Ｍｉｃｒｏｂｉ
ａｌ　、　１９６７）　、ジェー・ビー・ウールコック
（Ｊ、Ｂ、Ｗｏｏｌｃｏｃｋ、８５．３７２〜３７５、
Ｊ、ＧｅｎＪｌｉｃｒｏｂｉａｌ　、１９７４）　、イ
ー　・・キエム（Ｅ、ＫｊｅｍＡｃｔａ　Ｐａｔｈｏｌ
、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ、５ｃａｎｄ　、　１９７６）ら
によって報告されている。。
しかし、バージ−のマニュアル・オブ・デク°ミネイテ
ィブ・バタテリオロジー（Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ　Ｍａｎｕ
ａｌｏｆ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ　Ｂａｃｔｅｒ
ｉｏｌｏｇｙ　）第８版によると、これら菌株は全て乳
酸菌のうちのストレプトコッカス属ピオゲニソク群に属
しており、ランスフィールド（Ｌａｎｃｅｆ　１ｅｌｄ
）血清群のＡおよびＣ型苗である。これら菌株は、一般
的には溶血連鎖球菌と呼ばれている細菌であり、可溶性
溶血素、すなわちス［・レプトリジンによりβ−溶血性
を示すことが知られている。
［発明が解決しようとする問題点］ 現在、ストレプトリジンの産生能と病原性との関係は必
ずしも明確ではないが、上記菌株を玉量的に培養してヒ
アルロン酸を製造しようとする場合には製品ヒアルロン
酸中にかかる蛋白質が混入する可能性があり、好ましく
ない。とくに、該ヒアルロン酸を外用医薬品や化粧品に
配合しようとする場合には、これらは皮膚に使用される
ものであるだけに、ストレプトリジンは完全に除かれて
いることが望ましい。
上記菌株は継代培養を続けると次第に溶崩性が低下する
が、同時にヒアルロン酸の生産能も低下してしまい集落
の粘稠性も消失してしまう。しかも、溶崩性は依然とし
て残存しており、つまり非溶血性菌株によってストレプ
トリジンが混入してくる可能性が皆無のヒアルロン酸を
効率よく生産することは非常に困難であった。
本発明者らは、かかる問題を解決するべく鋭意研究し、
た結果、不トレプトコソカス属の突然変異株中から非溶
血性でかつヒアルロン酸生産能は良好であるという菌株
を発見することに成功し、この知見にもとづいて本発明
を完成するに至った。
［問題点を解決するための手段］ すなわち、本発明は、ストレプトコッカス・ズーエピデ
ミカスの非溶血性変異株ＮＨ−１３１（微工研菌寄第７
５８０号）を培養し、培養物からヒアルロン酸を採取す
ることを特徴とする醗酵法によるヒアルロン酸の製造方
法である。
以下、本発明について具体的に説明する。
本発明において用いる菌株は、ストレプトコンカス属に
属する菌株で、非溶血性を示し、かつヒアルロン酸生産
能を有する変異株すべてが用いられるが、好適にはスト
レプトコッカス・ズーエピデミカスの非溶血性変異株ス
トレプトコッカス・ズーエピデミカスＮＨ−１３１（微
工研菌寄第７５８０号）である。
上記ストレプトコッカス・ズーエピデミカスＮＨ−１３
１は、モルモットの眼粘膜から採取したストレプトコッ
カス・ズーエピデミカスを継代培養し、溶崩性が減少し
た株を得、このものを常法により紫外線、Ｎ−メチル−
Ｎｏ−ニトロ　−Ｎ−ニトロソグアニジン（以下、ＮＴ
Ｇという）などで処理し、次いで血液寒天培地上に塗布
して溶崩性を示さずかっ粘稠性を有する儂落を形成する
突然変異株を取得することによって得られる（後述実験
例１参照）。
ストレプトコッカス・ズーエピデミカスＮｉｌ−１３１
の菌学的性質は、下記の通り、羊血液寒天培地上に透明
な粘稠性を有する集落を形成し、ダラム陽性、β−溶血
性（−）の連鎖状球菌であり、溶血性以外の他の菌学的
性質は親株であるストレプトコッカス・ズーエピデミカ
スの［バージ−のマニュアル・オブ・デタミネイティブ
・ハタテリオロジー（Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ　Ｍａｎｕａｌ
　ｏｆ　ＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅＢａｃｔｅｒｉｏ
ｌｏｇｙ　）　、第８版、第４９８頁、１９７４年」に
記載されている菌学的性質と同一・である。
■ダラム染色　４− ■β−溶血性　− ０６０℃、３０分熱抵抗性　− ０４０％胆汁抵抗性　− ■６．５％食塩抵抗性　− ■ｐｎ　９．６アルカリ抵抗性　− ■馬尿酸ソーダ分解性　− ■エスタリン分解性　十 ■ゼラヂン熔解性　− ［相］バシトラシン感受性　十 ■糖分解性 グルコース　＋ マルトース　± ラクトース　± サッカロース　＋ ソルビトール　（ サリシン　１ クリセリン　− マンニソト　− トレハロース　− （−１陽性　士擬陽性　−陰性　） 本発明に係るストレプトコッカス・ズーエピデミカスＮ
ｌ！−１３１を培養する培地は、炭素源、無機塩および
その他に必要に応じて有機微量栄養素を含有するものが
好ましい。炭素源としてはたとえば有機酸、脂肪族アル
コールなどいろいろあるが、本発明では禮粉加永分解物
、グルコース、蔗糖ガラクトース、フラクトースなどの
糖分を含むものであることが好ましい。窒素源としては
硫安、硝酸すトリウム、リン酸第ニアンモニウム、肉エ
キス、イブ１−ン、各種アミノ酸混合物、酵母エキスな
どの一般的な材料が用いられる。さらに、これらに加え
て、塩化ナトリウム、あるいはマグネシウム、カリウム
、鉄、カルシウムなどのリン酸塩、硫酸塩および炭酸塩
、もしくはビタミンなどが添加され得る。
糖分の添加は、一度に多量添加するよりも、少量に分け
て適時添加するほうがヒアルロン酸の収量が増大する。
培養は、好気的条件が好ましく、たとえば振盪培養法ま
たは通気攪拌培養法を用いて３０〜３７°Ｃの培養温度
下で行うのが一般的である。
さらに培養時に、アルカリ水溶液にてｐＨを５．５〜９
．０に調整するとヒアノ、レロン酸が安定に大量に生産
でき好ましい。アルカリ水溶液としては水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、塩基性アミノ酸、低級アミンなど
の通常用いられるアルカリの一種又は二種以上が使用で
きる。
培養後、培養液中に蓄積されたヒアルロン酸を分離、精
製するにあたっては、従来から公知の多Ｉｗ頬の分離、
精製方法が用いられるが、培地を酸性にしてから処理す
るほうがヒアルロン酸の純度があがって好ましい。
ヒアルロン酸の分離、精製方法の一例を記す。
まず、培養液中の菌体やその他の不溶成分を濾過または
遠心分離などにより分離除去する。次いで、溶液中に混
在する蛋白質をトリクロル酢酸またはクロロボルム−イ
ソアミルアルコール混液にヨリ、あるいは活性白土、活
性炭などの吸着剤により、あるいはまた哀プシン、パパ
インまたはプロナーゼなどの蛋白質分解酵素などにより
除去、混在する低分子物質を限外濾過、透析または有機
溶媒沈澱法により、あるいはカチオン界面活性剤または
イオン交換樹脂を用いる吸着法などで除去した後、凍結
乾燥、噴霧乾燥または有機溶媒沈澱法などの手法を用い
ればヒアルロン酸を得る（後述実施例１参照）。
実験例１ モルモットの眼粘膜から分離したストレプトコッカス・
ズーエピデミカスをブレインバー１−インツユジョン培
地（栄研製）、３７℃で培養し、対数増殖期の菌体を集
めて低温で遠心を繰り返しつつＭ／２０リンＭ緩衝液を
用いて無菌的に２回洗浄後、ＮＴＧ１００〜５００Ｐｇ
／−を含むＭ／２０リン酸緩衝波緩衝液中℃にて２０分
間振盪した後、水冷した。
ついで、Ｍ／２０リン酸緩衝波緩衝液て低温で菌体を２
回洗浄した後、ブレインハート−インツユジョン培地に
接種して３７℃にて２４時間培養し、血液寒天（栄研製
）上に塗布して溶血性を示さず、かつ粘稠性を有する集
落を形成する変異株を取得した。
この変異株はストレプトコッカス・ズーエピデミカスＮ
Ｉ＋４３１　（微工研菌寄第７５８０号）として工業技
術院微生物工業技術研究所に受託されている。
こうして得られたストレプトコッカス・ズーエピデミカ
スＮｉｌ−１３１をブレインハートインフユジョン培地
を入れた試験管内で振盪培養し、その培養液に血液（ウ
マ製）を添加し、３７℃に放置して溶血性を調べたとこ
ろ、試験管底部に赤血球が沈澱して上清は培地そのもの
の色を示し、溶血性がないことが確認された。
［実施例］ 実施例１ グルコース６％、酵母エキス（オリエンタル酵母株式会
社製）０．５％、ポリペプトン（大五栄養化学株式会社
製）１．０％、アデカノールＬＧ−８０５（旭電化株式
会社製）　０．００５％の組成の培地を３０１のジャー
ファーメンタ−に１０β分注し、殺菌後、前培養したス
トレプトコッカス・ズーエピデミカスＮＩ＋４３１を接
種し、水酸化ナトリウムにてｐＨを７゜０にコントロー
ルして３５°Ｃで２日間通気攪拌培養した。
クルコースは培地とは別に滅菌し１、培養開始時に６％
中の０．２％分を添加し、残りの５．８％は対数増殖が
始まる頃（５〜７時間後）に添加した。
この時の培養経過を第１図に示す。
メー−−−−−−Ｘ　ヒアルロン酸生成量（ｇ　／　Ｉ
Ｉ　）Ｏ−−−−−−−−−ｏ　菌体増殖（ＯＤα０）
・−−−−−−−−−・　グルコース量（％）時間の経
過とともにヒアルロン酸が生成し、培養液が粘稠性を帯
びてくるので、はぼ最高粘度に達した時点（１日〜２日
後）で培養を終了した。
培養液を遠心分離にかけて不溶成分を分離除去し、クロ
ロホルム−イソアミルアルコール混液により除去、限外
濾過法で低分子物質を除去した後、凍結乾燥法を用いて
培養液１ｐより　３．６ｇのヒアルロン酸を得た。
得られたヒアルロン酸は水に可溶、メタノール、エタノ
ール、アセトン、クロロボルム、エーテルなどの有機溶
媒には不溶、無味、無臭の白色繊維状物質であり、赤外
線吸収スペクトル、電気泳動分析、紙電気泳動分析１３
よび真菌性ヒアルロニダーゼによる分解実験によりヒア
ルロン酸であることが確認できた。
［効果］ 本発明方法によれば、ストレプトリジンしてくる恐れが
全くないヒアルロン酸を高収率で得ることができる。
本発明方法によって製造されるヒアルロン酸は、皮膚に
使用される外用医薬品や化粧品に配合するものとして最
適である。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の一実施例．の培養経過を示す図である
。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　ストレプトコッカス属に属する非溶血性であり
    かつヒアルロン酸生産能を有する菌株を培養し、培養物
    からストレプトリジンが混入していないヒアルロン酸を
    採取することを特徴とする醗酵法によるヒアルロン酸の
    製造方法。
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