JPH0378116B2 - - Google Patents

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JPH0378116B2
JPH0378116B2 JP59105942A JP10594284A JPH0378116B2 JP H0378116 B2 JPH0378116 B2 JP H0378116B2 JP 59105942 A JP59105942 A JP 59105942A JP 10594284 A JP10594284 A JP 10594284A JP H0378116 B2 JPH0378116 B2 JP H0378116B2
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    • C12P19/04—Polysaccharides, i.e. compounds containing more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic bonds
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    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、醗酵法によるヒアルロン酸の製造方
法に関する。
［従来の技術］ 従来、ヒアルロン酸はウシの眼球のガラス液、
ニワトリのトサカの他、臍帯や関節液などから単
離され、蛋白質や他のムコ多糖および水と結合し
てゼリー状を保ち、潤滑剤的な役割、バクテリア
の侵入からの保護、水分の保持などに役立つてい
ることが知られているが、極めて高価であること
が問題点であつた。
ストレプトコツカス属の細菌を利用したヒアル
ロン酸の製造については、ストレプトコツカス・
ピオゼネス（Streptococcus pyogenes）、ストレ
プトコツカス・エキ（Streptococcus equi）、ス
トレプトコツカス・エキシミリス
（Streptococcus equisimilis）、ストレプトコツカ
ス・デイスガラクテイエ（Streptococcus
dysgalactiae）およびストレプトコツカス・ズー
エピデミカス（Streptococcus zooepidemicus）
などの細菌によりヒアルロン酸を比較的安価に製
造できることが知られており、たとえばホルムス
トレーム（B.Holmstro¨m、Appl.Microbial、
1967）、ジエー・ビー・ウールコツク（J.B.
Woolcock、85、372〜375、J.Gen.Microbial、
1974）、イー・キエム（E.KjemActa Pathol.
Microbial.Scand、1976）らによつて報告されて
いる。
しかし、バージーのマニユアル・オブ・デタミ
ネイテイブ・バクテリオロジー（Bergey's
Manual of Determinative Bacteriologr）第８
版によると、これら菌株は全て乳酸菌のうちのス
トレプトコツカス属ピオゲニツク群に属してお
り、ランスフイールド（Lancefild）血清群のＡ
およびＣ型禁である。これら菌株は、一般的には
溶血連鎖球菌と呼ばれている細菌であり、可溶性
溶血素、すなわちストレプトリジンによりβ−溶
血性を示すことが知られている。
［発明が解決しようとする問題点］ 現在、ストレプトリジンの産生能と病原性との
関係は必ずしも明確ではないが、上記菌株を工業
的に培養してヒアルロン酸を製造しようとする場
合には製品ヒアルロン酸中にかかる蛋白質が混入
する可能性があり、好ましくない。とくに、該ヒ
アルロン酸を外用医薬品や化粧品に配合しようと
する場合には、これらは皮膚に使用されるもので
あるだけに、ストレプトリジンは完全に除かれて
いることが望ましい。
上記菌株は継代培養を続けると次第に溶血性が
低下するが、同時にヒアルロン酸の生産能も低下
してしまい集落の粘稠性も消失してしまう。しか
も、溶血性は依然として残存しており、つまり非
溶血性菌株によつてストレプトリジンが混入して
くる可能性が皆無のヒアルロン酸を効率よく生産
することは非常に困難であつた。
本発明者らは、かかる問題を解決するべく鋭意
研究した結果、ストレプトコツカス属の突然変異
株中から非溶血性でかつヒアルロン酸生産能は良
好であるという菌株を発見することに成功し、こ
の知見にもとづいて本発明を完成するに至つた。
［問題点を解決するための手段］ すなわち、本発明は、ストレプトコツカス・ズ
ーエピデミカスの非溶血性変異株NH−131（微工
研菌寄第7580号）を培養し、培養物からヒアルロ
ン酸を採取することを特徴とする醗酵法によるヒ
アルロン酸の製造方法である。
以下、本発明について具体的に説明する。
本発明において用いる菌株は、ストレプトコツ
カス属に属する菌株で、非溶血性を示し、かつヒ
アルロン酸生産能を有する変異株すべてが用いら
れるが、好適にはストレプトコツカス・ズーエピ
デミカスの非溶血性変異株ストレプトコツカス・
ズーエピデミカスNH−131（微工研菌寄第7580
号）である。
上記ストレプトコツカス・ズーエピデミカス
NH−131は、モルモツトの眼結膜から採取した
ストレプトコツカス・ズーエピデミカスを継代培
養し、溶血性が減少した株を得、このものを常法
により紫外線、Ｎ−メチル−N'ニトロ −Ｎ−
ニトロソグアニジン（以下、NTGという）など
で処理し、次いで血液寒天培地上に塗布して溶血
性を示さずかつ粘稠性を有する集落を形成する突
然変異株を取得することによつて得られる（後述
実験例１参照）。
ストレプトコツカス・ズーエピデミカスNH−
131の菌学的性質は、下記の通り、羊血液寒天培
地上に透明な粘稠性を有する集落を形成し、グラ
ム陽性、β−溶血性（−）の連鎖状球菌であり、
溶血性以外の他の菌学的性質は親株であるストレ
プトコツカス・ズーエピデミカスの「バージーの
マニユアル・オブ・デタミネイテイブ・バクテリ
オロジー（Bergey's Manual of Determinative
Bacteriologr）、第８版、第798頁、1974年」に記
載されている菌学的性質と同一である。
グラム染色 ＋ β−溶血性 − 60℃、30分熱抵抗性 − 40％胆汁抵抗性 − 6.5％食塩抵抗性 − PH9.6アルカリ抵抗性 − 馬尿酸ソーダ分解性 − エスクリン分解性 ＋ ゼラチン溶解性 − バシトラシン感受性 ＋ 11糖分解性 グルコース ＋ マルトース ± ラクトース ± サツカロース ＋ ソルビトール ＋ サリシン ＋ グリセリン − マンニツト − トレハロース − （ ＋陽性 ±擬陽性 −陰性 ） 本発明に係るストレプトコツカス・ズーエピデ
ミカスNH−131を培養する培地は、炭素源、無
機塩およびその他に必要に応じて有機微量栄養素
を含有するものが好ましい。炭素源としてはたと
えば有機酸、脂肪族アルコールなどいろいろある
が、本発明では澱粉加水分解物、グルコース、〓
糖ガラクトース、フラクトースなどの糖分を含む
ものであることが好ましい。窒素源としては硫
安、硝酸ナトリウム、リン酸第二アンモニウム、
肉エキス、ペプトン、各種アミノ酸混合物、酵母
エキスなどの一般的な材料が用いられる。さら
に、これらに加えて、塩化ナトリウム、あるいは
マグネシウム、カリウム、鉄、カルシウムなどの
リン酸塩、硫酸塩および炭酸塩、もしくはビタミ
ンなどが添加され得る。
糖分の添加は、一度に多量添加するよりも、少
量に分けて適時添加するほうがヒアルロン酸の収
量が増大する。
培養は、好気的条件が好ましく、たとえば振盪
培養法または通気撹拌培養法を用いて30〜37℃の
培養温度下で行うのが一般的である。
さらに培養時に、アルカリ水溶液にてPHを5.5
〜9.0に調整するとヒアルロン酸が安定に大量に
生産でき好ましい。アルカリ水溶液としては水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、塩基性アミノ
酸、低級アミンなどの通常用いられるアルカリの
一種又は二種以上が使用できる。
培養後、培養液中に蓄積されたヒアルロン酸を
分離、精製するにあたつては、従来から公知の多
糖類の分離、精製方法が用いられるが、培地を酸
性にしてから処理するほうがヒアルロン酸の純度
があがつて好ましい。
ヒアルロン酸の分離、精製方法の一例を記す。
まず、培養液中の菌体やその他の不溶成分を濾過
または遠心分離などにより分離除去する。次い
で、溶液中に混在する蛋白質をトリクロル酢酸ま
たはクロロホルム−イソアミルアルコール混液に
より、あるいは活性白土、活性炭などの吸着剤に
より、あるいはまたペプシン、パパインまたはプ
ロナーゼなどの蛋白質分解酵素などにより除去、
混在する低分子物質を限外濾過、透析または有機
溶媒沈澱法により、あるいはカチオン界面活性剤
またはイオン交換樹脂を用いる吸着法などで除去
した後、凍結乾燥、噴霧乾燥または有機溶媒沈澱
法などの手法を用いればヒアルロン酸を得る（後
述実施例１参照）。
実験例 １ モルモツトの眼粘膜から分離したストレプトコ
ツカス・ズーエピデミカスをブレインハートイン
フユジヨン培地（栄研製）、37℃で培養し、対数
増殖期の菌体を集めて低温で遠心を繰り返しつつ
Ｍ／20リン酸緩衝液を用いて無菌的に２回洗浄
後、NTG100〜500μｇ／mlを含むＭ／20リン酸
緩衝液中で37℃にて20分間振盪した後、氷冷し
た。
ついで、Ｍ／20リン酸緩衝液を用いて低温で菌
体を２回洗浄した後、ブレインハートインフユジ
ヨン培地に接種して37℃にて24時間培養し、血液
寒天（栄研製）上に塗布して溶血性を示さず、か
つ粘稠性を有する集落を形成する変異株を取得し
た。
この変異株はストレプトコツカス・ズーエピデ
ミカスNH−131（微工研菌寄第7580号）として工
業技術院微生物工業技術研究所に受託されてい
る。
こうして得られたストレプトコツカス・ズーエ
ピデミカスNH−131をブレインハートインフユ
ジヨン培地を入れた試験管内で振盪培養し、その
培養液に血液（ウマ製）を添加し、37℃に放置し
て溶血性を調べたところ、試験管底部に赤血球が
沈澱して上清は培地そのものの色を示し、溶血性
がないことが確認された。
［実施例］ 実施例 １ グルコース６％、酵母エキス（オリエンタル酵
母株式会社製）0.5％、ポリペプトン（大五栄養
化学株式会社製）1.0％、アデカノールLG−805
（旭電化株式会社製）0.005％の組成の培地を30
のジヤーフアーメンターに10分注し、殺菌後、
前培養したストレプトコツカス・ズーエピデミカ
スNH−131を接種し、水酸化ナトリウムにてPH
を7.0にコントロールして35℃で２日間通気撹拌
培養した。
グルコースは培地とは別に滅菌し、培養開始時
に６％中の0.2％分を添加し、残りの5.8％は対数
増殖が始まる頃（５〜７時間後）に添加した。
この時の培養経過を第１図に示す。
×――× ヒアルロン酸生成量（ｇ／） Γ――Γ 菌体増殖（OD660） ●――● グルコース量（％） 時間の経過とともにヒアルロン酸が生成し、培
養液が粘稠性を帯びてくるので、ほぼ最高粘度に
達した時点（１日〜２日後）で培養を終了した。
培養液を遠心分離にかけて不溶成分を分解除去
し、クロロホルム−イソアミルアルコール混液に
より除去、限外濾過法で低分子物質を除去した
後、凍結乾燥法を用いて培養液１より3.6ｇの
ヒアルロン酸を得た。
得られたヒアルロン酸は水に可溶、メタノー
ル、エタノール、アセトン、クロロホルム、エー
テルなどの有機溶媒には不溶、無味、無臭の白色
繊維状物質であり、赤外線吸収スペクトル、電気
泳動分析、紙電気泳動分析および真菌性ヒアルロ
ニダーゼによる分解実験によりヒアルロン酸であ
ることが確認できた。
［効果］ 本発明方法によれば、ストレプトリジンが混入
してくる恐れが全くないヒアルロン酸を高収率で
得ることができる。
本発明方法によつて製造されるヒアルロン酸
は、皮膚に使用される外用医薬品や化粧品に配合
するものとして最適である。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の一実施例の培養経過を示す図
である。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ ストレプトコツカス属に属する非溶血性であ
    りかつヒアルロン酸生産能を有する菌株を培養
    し、培養物からストレプトリジンが混入していな
    いヒアルロン酸を採取することを特徴とする醗酵
    法によるヒアルロン酸の製造方法。
JP59105942A 1984-05-25 1984-05-25 醗酵法によるヒアルロン酸の製造方法 Granted JPS60251898A (ja)

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