JP3132828B2 - 低温殺菌中の血漿安定化のための配合物 - Google Patents

低温殺菌中の血漿安定化のための配合物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特に血漿及び凝固因子V,XI及びXIII代償療
法のための、低温殺菌中の血漿を安定化する配合物、該
配合物を用いた方法、及びそのようにして得た血漿溶液
に関する。
ヒト全血漿又はクリオプロテインを含まないヒト血漿
は、重度の熱傷患者及び重症の外傷患者、あるいは外科
的大手術を受けた患者、すなわち患者がかなりの体液の
損失を受けた場合にまだ代償療法として使用されてい
る。
この治療の場合、一般にウィルス感染症の伝播の危険
を予防するための予備試験を行った健康な人からの個人
的提供による血漿が使用される。しかしこの方法は、前
−血清学的処理段階のウィルス、特に種々の肝炎ウィル
ス及びAIDSウィルスによる汚染のすべての危険をさける
ことはできない。
従って血漿の種々の生物機能に影響を与えずにウィル
スを不活性化する方法の開発は有益である。
0.5Mのクエン酸ナトリウムの存在下で60℃に10時間加
熱することによりB型肝炎ウィルスが完全に不活性化さ
れることは、明確に示されている(Tabor等、Thrombosi
s Res.22,1981,233−238)。しかしある種の血漿蛋白
質の場合、この処理により生物活性が失われる(Tabor
等及びBarrowcliffe等、Fr.J.Haematology 55,1983,37
−46)。
血漿から精製した治療上価値のある種々の蛋白質に、
種々の安定剤の存在下、60℃で10時間従来の低温殺菌を
行うことは、可能であった。しかし、ある生物活性を安
定化する分子が、他の活性を全く安定化しないことがあ
り得る。
例えば、アルブミンは、アセチルトリプトファン及び
カプリレートにより安定化することができるが(Gellis
等、J.Clin.Invest.27,1948,239−244)、これらの安定
剤はプラスミノーゲンには効果がない。高濃度の糖は、
トロンビンを安定化することができるが(Seegers,Arc
h.Biochem.3.1944,363−367)、これらはプロトロンビ
ンを保護しない。アミノ酸及び糖の添加は、第VIII因子
及びアンチトロンビンIIIの場合に良い結果を与えた
(特許DE29.16.711参照)。
欧州特許0 035 204は、スクロースだけを例外とす
るポリオールの存在下におけるアンチトリプシン、アン
チトロンビンIII、プレカリクレイン、フィブロネクチ
ン及び第VIIIの安定化を示している。しかし、同一条件
下で、第IX因子及びプレカリクレインがその治療活性を
失うことを指摘している。
これらの種々の実験データは、全血漿(新鮮な血漿、
凍結した新鮮な血漿又は低温沈澱上澄み)のウィルス不
活性化を低温殺菌によって行うことはできないという一
案に受け入れられている考えを支持している。
しかしまだ全血漿が医学的に必要とされているので、
出願人は低温殺菌中に、問題となるすべての治療因子の
生物活性を変性に対して同時に保護することを確実にす
る配合物の開発を追及した。
ソルビトールが熱的変性からある程度保護するが、あ
る血漿試料と次ぎの試料で結果が異なり、収率が低いこ
とを観察し、出願人はソルビトールと混合してその安定
化力を増す種々の添加剤を探した。
従って本発明の配合物は、ソルビトール、塩化カルシ
ウム、ヘパリン及びリシンの混合物を含む。種々の成分
の濃度は、低温殺菌すべき血漿中の最終濃度が: −50−80%、好ましくは60%のソルビトール、 −0.1−1U/ml、好ましくは0.5U/mlのヘパリン、 −1−10g/、好ましくは4g/のリシン、 −3−5mM、好ましくは4mMのCaCl2となるよう調節す
る。
本発明の配合物は、60℃±1℃で10時間加熱すること
による低温殺菌の前に新鮮な血漿又は凍結−解凍した新
鮮な血漿、あるいは低温沈澱を含まない血漿に加える。
低温殺菌の後、温度を徐々に20℃に下げ、溶液を透析
してソルビトール及びヘパリンを除去する。透析緩衝液
のpHは7であり、4−7mMの濃度のクエン酸ナトリウ
ム、4mMの塩化カルシウム、0.13Mの塩化ナトリウム及び
4g/のリシンを含む。必要に応じて種々の配合物の透
析緩衝液を使用することもできる。その後溶液を濃縮し
て生理学的量の血漿蛋白質に戻す。得られた溶液を滅菌
濾過し、調剤し、凍結又は凍結乾燥する。
本発明は又、本発明の配合物を加熱前に血漿に加え、
低温殺菌した血漿を上記の緩衝液に対して透析すること
による、血漿の低温殺菌法にも関する。
本発明は、多数回の採血により得た大バッチの血漿に
適用できるので、特に有利である。特に、100−200リッ
トルかそれ以上のバッチを低温殺菌することにより、適
した試験を行った後バッチが一定の品質を持つことを保
証することができる。
さらに本発明の方法を用いて血漿の低温殺菌を行った
バッチは、第V因子、第XI因子又は第XIII因子のような
精製濃厚液のない凝固因子が欠乏している患者のための
代償品とすることができる。
従って本発明は、特に一方では凝固因子V,XI及びXIII
の欠乏の治療、他方では全血漿又は低温沈澱上澄みを必
要とする代償療法のための、本発明の方法を用いて得た
低温殺菌血漿溶液にも関する。
以下の実施例は、本発明の具体化のひとつの形態を記
載するものであるが、その範囲を制限するものではな
い。
実施例: 解凍した2リットルの血漿にヘパリン(1000U)、リ
シン(8g)及び塩化カルシウム(220mg)を加える。こ
れらの二生成物を、粉末の形態の塩として加え、血漿を
穏やかに撹拌する。その後1200gの非溶解ソルビトール
を徐々に注ぐ。
水浴を用いて又は温度調節器で制御した槽中で60℃に
10時間加熱することにより、5リットルの受容器中で低
温殺菌を行う。低温殺菌後、4g/の濃度のリシン、4mM
のCaCl2及び0.13MのNaClを含むクエン酸塩緩衝液を用
い、人工腎臓又はカセット上のPellicon などの限外濾
過系を用いた透析によりソルビトール及びヘパリンを除
去する。透析の後、同装置を用いた濃縮により、凝固因
子の割合を高品質の治療用血漿の場合と同様の約1U/ml
に戻す。生成物を、370mOsmol/の浸透圧及びpH7で透
析する。その後生成物を、例えば孔径が0.22μmのMill
ipack フィルター40(Millipore)を用いて滅菌濾過す
る。生成物を凍結のためのプラスチックの袋、又は凍結
乾燥のためのびんに入れる。
カルシウム、ヘパリン及びリシンを添加することによ
る、低温殺菌及び限外濾過の際の血漿の安定化により、
リシン及びソルビトールのみを含む標準製品に対して
(下記で’対’と示す)以下の収率を得ることができ
る: FVIIIc 87% 対 66% FVc 77% 対 35% FVIIc 55% 対 52% FIXc 60% 対 49% 凝固性フィブリノーゲン 81% 対 57% FXIII 77% 対 71% この量のカルシウムの存在による凝固因子の活性化の
兆候は見られない。従って牛FVII/凝固FVII比は、標準
製品の1.09に対して0.95である。周囲温度にて液状で24
時間保存した後のFVIIIの活性を監視することにより調
べた安定性は、標準試料と比較して悪影響を受けていな
い(100%活性の回収)。これは、低温殺菌した製品及
び標準製品に関するPKAにおける比率が<2%というこ
とと一致している。
さらにこのようにして低温殺菌した血漿の静脈注射に
よるラットについての試験は、高血圧効果のないことを
示し、心リズムの変化は現さない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−155120(JP,A) 特開 昭51−118819(JP,A) 特開 昭50−77527(JP,A) 特開 昭59−134730(JP,A) 特開 昭57−120524(JP,A) 特開 昭60−72818(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 35/16

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】低温殺菌中の血漿の安定化のための配合物
    において、ソルビトール、ヘパリン、塩化カルシウム及
    びリシンの混合物の形態であることを特徴とする配合
    物。
  2. 【請求項2】第1項に記載の配合物において、ソルビト
    ール濃度が500−800g/であることを特徴とする配合
    物。
  3. 【請求項3】第2項に記載の配合物において、ソルビト
    ール濃度が600g/であることを特徴とする配合物。
  4. 【請求項4】第1−3項のいずれかに記載の配合物にお
    いて、ヘパリン濃度が100−1000U/であることを特徴
    とする配合物。
  5. 【請求項5】第4項に記載の配合物において、ヘパリン
    濃度が500U/であることを特徴とする配合物。
  6. 【請求項6】第1−5項のいずれかに記載の配合物にお
    いて、塩化カルシウム濃度が3−5mMであることを特徴
    とする配合物。
  7. 【請求項7】第6項に記載の配合物において、塩化カル
    シウム濃度が4mMであることを特徴とする配合物。
  8. 【請求項8】第1−7項のいずれかに記載の配合物にお
    いて、リシン濃度が1−10g/であることを特徴とする
    配合物。
  9. 【請求項9】第8項に記載の配合物において、リシン濃
    度が4g/であることを特徴とする配合物。
  10. 【請求項10】血漿の低温殺菌において、加熱段階の前
    に第1−9項のいずれかに記載の配合物を血漿に添加
    し、該配合物を透析により除去することを含むことを特
    徴とする方法。
  11. 【請求項11】第10項に記載の方法において、透析をpH
    7にて、4−10mMの濃度のクエン酸ナトリウム、4mMの塩
    化カルシウム、0.13Mの塩化ナトリウム及び4g/の濃度
    のリシンを含む緩衝液に対して行うことを特徴とする方
    法。
  12. 【請求項12】第11又は12項に記載の方法において、1
    リットルから数百リットルの量の血漿に適用できること
    を特徴とする方法。
  13. 【請求項13】血液凝固因子V、XI及びXIIIの欠乏を補
    うことを目的とする治療的利用のための血漿溶液におい
    て、第10−12項のいずれかに記載の方法を用いて得るこ
    とを特徴とする溶液。
  14. 【請求項14】治療に使用する全血漿において、第10−
    12項のいずれかに記載の方法を用いて低温殺菌したこと
    を特徴とする全血漿。
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