JP3132828B2 - 低温殺菌中の血漿安定化のための配合物 - Google Patents
低温殺菌中の血漿安定化のための配合物Info
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- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
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- C12N9/6443—Coagulation factor XIa (3.4.21.27)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、特に血漿及び凝固因子V,XI及びXIII代償療
法のための、低温殺菌中の血漿を安定化する配合物、該
配合物を用いた方法、及びそのようにして得た血漿溶液
に関する。
法のための、低温殺菌中の血漿を安定化する配合物、該
配合物を用いた方法、及びそのようにして得た血漿溶液
に関する。
ヒト全血漿又はクリオプロテインを含まないヒト血漿
は、重度の熱傷患者及び重症の外傷患者、あるいは外科
的大手術を受けた患者、すなわち患者がかなりの体液の
損失を受けた場合にまだ代償療法として使用されてい
る。
は、重度の熱傷患者及び重症の外傷患者、あるいは外科
的大手術を受けた患者、すなわち患者がかなりの体液の
損失を受けた場合にまだ代償療法として使用されてい
る。
この治療の場合、一般にウィルス感染症の伝播の危険
を予防するための予備試験を行った健康な人からの個人
的提供による血漿が使用される。しかしこの方法は、前
−血清学的処理段階のウィルス、特に種々の肝炎ウィル
ス及びAIDSウィルスによる汚染のすべての危険をさける
ことはできない。
を予防するための予備試験を行った健康な人からの個人
的提供による血漿が使用される。しかしこの方法は、前
−血清学的処理段階のウィルス、特に種々の肝炎ウィル
ス及びAIDSウィルスによる汚染のすべての危険をさける
ことはできない。
従って血漿の種々の生物機能に影響を与えずにウィル
スを不活性化する方法の開発は有益である。
スを不活性化する方法の開発は有益である。
0.5Mのクエン酸ナトリウムの存在下で60℃に10時間加
熱することによりＢ型肝炎ウィルスが完全に不活性化さ
れることは、明確に示されている（Tabor等、Thrombosi
s Res.22,1981,233−238）。しかしある種の血漿蛋白
質の場合、この処理により生物活性が失われる（Tabor
等及びBarrowcliffe等、Fr.J.Haematology 55,1983,37
−46）。
熱することによりＢ型肝炎ウィルスが完全に不活性化さ
れることは、明確に示されている（Tabor等、Thrombosi
s Res.22,1981,233−238）。しかしある種の血漿蛋白
質の場合、この処理により生物活性が失われる（Tabor
等及びBarrowcliffe等、Fr.J.Haematology 55,1983,37
−46）。
血漿から精製した治療上価値のある種々の蛋白質に、
種々の安定剤の存在下、60℃で10時間従来の低温殺菌を
行うことは、可能であった。しかし、ある生物活性を安
定化する分子が、他の活性を全く安定化しないことがあ
り得る。
種々の安定剤の存在下、60℃で10時間従来の低温殺菌を
行うことは、可能であった。しかし、ある生物活性を安
定化する分子が、他の活性を全く安定化しないことがあ
り得る。
例えば、アルブミンは、アセチルトリプトファン及び
カプリレートにより安定化することができるが（Gellis
等、J.Clin.Invest.27,1948,239−244）、これらの安定
剤はプラスミノーゲンには効果がない。高濃度の糖は、
トロンビンを安定化することができるが（Seegers,Arc
h.Biochem.3.1944,363−367）、これらはプロトロンビ
ンを保護しない。アミノ酸及び糖の添加は、第VIII因子
及びアンチトロンビンIIIの場合に良い結果を与えた
（特許DE29.16.711参照）。
カプリレートにより安定化することができるが（Gellis
等、J.Clin.Invest.27,1948,239−244）、これらの安定
剤はプラスミノーゲンには効果がない。高濃度の糖は、
トロンビンを安定化することができるが（Seegers,Arc
h.Biochem.3.1944,363−367）、これらはプロトロンビ
ンを保護しない。アミノ酸及び糖の添加は、第VIII因子
及びアンチトロンビンIIIの場合に良い結果を与えた
（特許DE29.16.711参照）。
欧州特許０ 035 204は、スクロースだけを例外とす
るポリオールの存在下におけるアンチトリプシン、アン
チトロンビンIII、プレカリクレイン、フィブロネクチ
ン及び第VIIIの安定化を示している。しかし、同一条件
下で、第IX因子及びプレカリクレインがその治療活性を
失うことを指摘している。
るポリオールの存在下におけるアンチトリプシン、アン
チトロンビンIII、プレカリクレイン、フィブロネクチ
ン及び第VIIIの安定化を示している。しかし、同一条件
下で、第IX因子及びプレカリクレインがその治療活性を
失うことを指摘している。
これらの種々の実験データは、全血漿（新鮮な血漿、
凍結した新鮮な血漿又は低温沈澱上澄み）のウィルス不
活性化を低温殺菌によって行うことはできないという一
案に受け入れられている考えを支持している。
凍結した新鮮な血漿又は低温沈澱上澄み）のウィルス不
活性化を低温殺菌によって行うことはできないという一
案に受け入れられている考えを支持している。
しかしまだ全血漿が医学的に必要とされているので、
出願人は低温殺菌中に、問題となるすべての治療因子の
生物活性を変性に対して同時に保護することを確実にす
る配合物の開発を追及した。
出願人は低温殺菌中に、問題となるすべての治療因子の
生物活性を変性に対して同時に保護することを確実にす
る配合物の開発を追及した。
ソルビトールが熱的変性からある程度保護するが、あ
る血漿試料と次ぎの試料で結果が異なり、収率が低いこ
とを観察し、出願人はソルビトールと混合してその安定
化力を増す種々の添加剤を探した。
る血漿試料と次ぎの試料で結果が異なり、収率が低いこ
とを観察し、出願人はソルビトールと混合してその安定
化力を増す種々の添加剤を探した。
従って本発明の配合物は、ソルビトール、塩化カルシ
ウム、ヘパリン及びリシンの混合物を含む。種々の成分
の濃度は、低温殺菌すべき血漿中の最終濃度が： −50−80％、好ましくは60％のソルビトール、 −0.1−1U/ml、好ましくは0.5U/mlのヘパリン、 −１−10g/、好ましくは4g/のリシン、 −３−5mM、好ましくは4mMのCaCl2となるよう調節す
る。
ウム、ヘパリン及びリシンの混合物を含む。種々の成分
の濃度は、低温殺菌すべき血漿中の最終濃度が： −50−80％、好ましくは60％のソルビトール、 −0.1−1U/ml、好ましくは0.5U/mlのヘパリン、 −１−10g/、好ましくは4g/のリシン、 −３−5mM、好ましくは4mMのCaCl2となるよう調節す
る。
本発明の配合物は、60℃±１℃で10時間加熱すること
による低温殺菌の前に新鮮な血漿又は凍結−解凍した新
鮮な血漿、あるいは低温沈澱を含まない血漿に加える。
による低温殺菌の前に新鮮な血漿又は凍結−解凍した新
鮮な血漿、あるいは低温沈澱を含まない血漿に加える。
低温殺菌の後、温度を徐々に20℃に下げ、溶液を透析
してソルビトール及びヘパリンを除去する。透析緩衝液
のpHは７であり、４−7mMの濃度のクエン酸ナトリウ
ム、4mMの塩化カルシウム、0.13Mの塩化ナトリウム及び
4g/のリシンを含む。必要に応じて種々の配合物の透
析緩衝液を使用することもできる。その後溶液を濃縮し
て生理学的量の血漿蛋白質に戻す。得られた溶液を滅菌
濾過し、調剤し、凍結又は凍結乾燥する。
してソルビトール及びヘパリンを除去する。透析緩衝液
のpHは７であり、４−7mMの濃度のクエン酸ナトリウ
ム、4mMの塩化カルシウム、0.13Mの塩化ナトリウム及び
4g/のリシンを含む。必要に応じて種々の配合物の透
析緩衝液を使用することもできる。その後溶液を濃縮し
て生理学的量の血漿蛋白質に戻す。得られた溶液を滅菌
濾過し、調剤し、凍結又は凍結乾燥する。
本発明は又、本発明の配合物を加熱前に血漿に加え、
低温殺菌した血漿を上記の緩衝液に対して透析すること
による、血漿の低温殺菌法にも関する。
低温殺菌した血漿を上記の緩衝液に対して透析すること
による、血漿の低温殺菌法にも関する。
本発明は、多数回の採血により得た大バッチの血漿に
適用できるので、特に有利である。特に、100−200リッ
トルかそれ以上のバッチを低温殺菌することにより、適
した試験を行った後バッチが一定の品質を持つことを保
証することができる。
適用できるので、特に有利である。特に、100−200リッ
トルかそれ以上のバッチを低温殺菌することにより、適
した試験を行った後バッチが一定の品質を持つことを保
証することができる。
さらに本発明の方法を用いて血漿の低温殺菌を行った
バッチは、第Ｖ因子、第XI因子又は第XIII因子のような
精製濃厚液のない凝固因子が欠乏している患者のための
代償品とすることができる。
バッチは、第Ｖ因子、第XI因子又は第XIII因子のような
精製濃厚液のない凝固因子が欠乏している患者のための
代償品とすることができる。
従って本発明は、特に一方では凝固因子V,XI及びXIII
の欠乏の治療、他方では全血漿又は低温沈澱上澄みを必
要とする代償療法のための、本発明の方法を用いて得た
低温殺菌血漿溶液にも関する。
の欠乏の治療、他方では全血漿又は低温沈澱上澄みを必
要とする代償療法のための、本発明の方法を用いて得た
低温殺菌血漿溶液にも関する。
以下の実施例は、本発明の具体化のひとつの形態を記
載するものであるが、その範囲を制限するものではな
い。
載するものであるが、その範囲を制限するものではな
い。
実施例： 解凍した２リットルの血漿にヘパリン（1000U）、リ
シン（8g）及び塩化カルシウム（220mg）を加える。こ
れらの二生成物を、粉末の形態の塩として加え、血漿を
穏やかに撹拌する。その後1200gの非溶解ソルビトール
を徐々に注ぐ。
シン（8g）及び塩化カルシウム（220mg）を加える。こ
れらの二生成物を、粉末の形態の塩として加え、血漿を
穏やかに撹拌する。その後1200gの非溶解ソルビトール
を徐々に注ぐ。
水浴を用いて又は温度調節器で制御した槽中で60℃に
10時間加熱することにより、５リットルの受容器中で低
温殺菌を行う。低温殺菌後、4g/の濃度のリシン、4mM
のCaCl2及び0.13MのNaClを含むクエン酸塩緩衝液を用
い、人工腎臓又はカセット上のPellicon などの限外濾
過系を用いた透析によりソルビトール及びヘパリンを除
去する。透析の後、同装置を用いた濃縮により、凝固因
子の割合を高品質の治療用血漿の場合と同様の約1U/ml
に戻す。生成物を、370mOsmol/の浸透圧及びpH7で透
析する。その後生成物を、例えば孔径が0.22μｍのMill
ipack フィルター40（Millipore）を用いて滅菌濾過す
る。生成物を凍結のためのプラスチックの袋、又は凍結
乾燥のためのびんに入れる。
10時間加熱することにより、５リットルの受容器中で低
温殺菌を行う。低温殺菌後、4g/の濃度のリシン、4mM
のCaCl2及び0.13MのNaClを含むクエン酸塩緩衝液を用
い、人工腎臓又はカセット上のPellicon などの限外濾
過系を用いた透析によりソルビトール及びヘパリンを除
去する。透析の後、同装置を用いた濃縮により、凝固因
子の割合を高品質の治療用血漿の場合と同様の約1U/ml
に戻す。生成物を、370mOsmol/の浸透圧及びpH7で透
析する。その後生成物を、例えば孔径が0.22μｍのMill
ipack フィルター40（Millipore）を用いて滅菌濾過す
る。生成物を凍結のためのプラスチックの袋、又は凍結
乾燥のためのびんに入れる。
カルシウム、ヘパリン及びリシンを添加することによ
る、低温殺菌及び限外濾過の際の血漿の安定化により、
リシン及びソルビトールのみを含む標準製品に対して
（下記で’対’と示す）以下の収率を得ることができ
る： FVIIIc 87％ 対 66％ FVc 77％ 対 35％ FVIIc 55％ 対 52％ FIXc 60％ 対 49％ 凝固性フィブリノーゲン 81％ 対 57％ FXIII 77％ 対 71％ この量のカルシウムの存在による凝固因子の活性化の
兆候は見られない。従って牛FVII/凝固FVII比は、標準
製品の1.09に対して0.95である。周囲温度にて液状で24
時間保存した後のFVIIIの活性を監視することにより調
べた安定性は、標準試料と比較して悪影響を受けていな
い（100％活性の回収）。これは、低温殺菌した製品及
び標準製品に関するPKAにおける比率が＜２％というこ
とと一致している。
る、低温殺菌及び限外濾過の際の血漿の安定化により、
リシン及びソルビトールのみを含む標準製品に対して
（下記で’対’と示す）以下の収率を得ることができ
る： FVIIIc 87％ 対 66％ FVc 77％ 対 35％ FVIIc 55％ 対 52％ FIXc 60％ 対 49％ 凝固性フィブリノーゲン 81％ 対 57％ FXIII 77％ 対 71％ この量のカルシウムの存在による凝固因子の活性化の
兆候は見られない。従って牛FVII/凝固FVII比は、標準
製品の1.09に対して0.95である。周囲温度にて液状で24
時間保存した後のFVIIIの活性を監視することにより調
べた安定性は、標準試料と比較して悪影響を受けていな
い（100％活性の回収）。これは、低温殺菌した製品及
び標準製品に関するPKAにおける比率が＜２％というこ
とと一致している。
さらにこのようにして低温殺菌した血漿の静脈注射に
よるラットについての試験は、高血圧効果のないことを
示し、心リズムの変化は現さない。
よるラットについての試験は、高血圧効果のないことを
示し、心リズムの変化は現さない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−155120（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−118819（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−77527（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−134730（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−120524（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−72818（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 35/16
Claims (14)
- 【請求項１】低温殺菌中の血漿の安定化のための配合物
において、ソルビトール、ヘパリン、塩化カルシウム及
びリシンの混合物の形態であることを特徴とする配合
物。 - 【請求項２】第１項に記載の配合物において、ソルビト
ール濃度が500−800g/であることを特徴とする配合
物。 - 【請求項３】第２項に記載の配合物において、ソルビト
ール濃度が600g/であることを特徴とする配合物。 - 【請求項４】第１−３項のいずれかに記載の配合物にお
いて、ヘパリン濃度が100−1000U/であることを特徴
とする配合物。 - 【請求項５】第４項に記載の配合物において、ヘパリン
濃度が500U/であることを特徴とする配合物。 - 【請求項６】第１−５項のいずれかに記載の配合物にお
いて、塩化カルシウム濃度が３−5mMであることを特徴
とする配合物。 - 【請求項７】第６項に記載の配合物において、塩化カル
シウム濃度が4mMであることを特徴とする配合物。 - 【請求項８】第１−７項のいずれかに記載の配合物にお
いて、リシン濃度が１−10g/であることを特徴とする
配合物。 - 【請求項９】第８項に記載の配合物において、リシン濃
度が4g/であることを特徴とする配合物。 - 【請求項１０】血漿の低温殺菌において、加熱段階の前
に第１−９項のいずれかに記載の配合物を血漿に添加
し、該配合物を透析により除去することを含むことを特
徴とする方法。 - 【請求項１１】第10項に記載の方法において、透析をpH
7にて、４−10mMの濃度のクエン酸ナトリウム、4mMの塩
化カルシウム、0.13Mの塩化ナトリウム及び4g/の濃度
のリシンを含む緩衝液に対して行うことを特徴とする方
法。 - 【請求項１２】第11又は12項に記載の方法において、１
リットルから数百リットルの量の血漿に適用できること
を特徴とする方法。 - 【請求項１３】血液凝固因子Ｖ、XI及びXIIIの欠乏を補
うことを目的とする治療的利用のための血漿溶液におい
て、第10−12項のいずれかに記載の方法を用いて得るこ
とを特徴とする溶液。 - 【請求項１４】治療に使用する全血漿において、第10−
12項のいずれかに記載の方法を用いて低温殺菌したこと
を特徴とする全血漿。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9008375A FR2664165B1 (fr) | 1990-07-03 | 1990-07-03 | Composition pour stabiliser le plasma sanguin en cours de pasteurisation. |
| FR90/08375 | 1990-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05501417A JPH05501417A (ja) | 1993-03-18 |
| JP3132828B2 true JP3132828B2 (ja) | 2001-02-05 |
Family
ID=9398269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03511111A Expired - Lifetime JP3132828B2 (ja) | 1990-07-03 | 1991-06-20 | 低温殺菌中の血漿安定化のための配合物 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP3132828B2 (ja) |
| AT (1) | ATE135238T1 (ja) |
| AU (1) | AU8062991A (ja) |
| CA (1) | CA2065284A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ281431B6 (ja) |
| DE (1) | DE69117920T2 (ja) |
| DK (1) | DK0497929T3 (ja) |
| ES (1) | ES2084821T3 (ja) |
| FI (1) | FI96918C (ja) |
| FR (1) | FR2664165B1 (ja) |
| GR (1) | GR3020048T3 (ja) |
| HU (1) | HU208404B (ja) |
| LT (1) | LT3419B (ja) |
| LV (1) | LV10384B (ja) |
| NO (1) | NO179127C (ja) |
| PL (1) | PL166579B1 (ja) |
| PT (1) | PT98190B (ja) |
| RU (1) | RU2045902C1 (ja) |
| SK (1) | SK279031B6 (ja) |
| WO (1) | WO1992000767A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA914848B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687317B1 (fr) | 1992-02-13 | 1995-06-23 | Aetsrn | Composition pour stabiliser le plasma sanguin en cour de pasteurisation et solution plasmatique pasteurisee a usage therapeutique. |
| DE4240103A1 (de) * | 1992-05-26 | 1993-12-02 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Inaktivierung von Viren in Präparationen von Proteinen |
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