CZ281431B6 - Prostředek ke stabilizaci krevní plasmy při pasterizaci - Google Patents
Prostředek ke stabilizaci krevní plasmy při pasterizaci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281431B6 CZ281431B6 CS92579A CS57992A CZ281431B6 CZ 281431 B6 CZ281431 B6 CZ 281431B6 CS 92579 A CS92579 A CS 92579A CS 57992 A CS57992 A CS 57992A CZ 281431 B6 CZ281431 B6 CZ 281431B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- plasma
- lysine
- sorbitol
- calcium chloride
- heparin
- Prior art date
Links
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 title abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 108010091326 Cryoglobulins Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 21
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 14
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 13
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 11
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 11
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N N-acetyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102100038124 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/1025—Acyltransferases (2.3)
- C12N9/104—Aminoacyltransferases (2.3.2)
- C12N9/1044—Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase (2.3.2.13), i.e. transglutaminase or factor XIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6443—Coagulation factor XIa (3.4.21.27)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21027—Coagulation factor XIa (3.4.21.27)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Prostředek ke stabilizaci krevní plasmy, buď totální nebo zbavené kryoproteinů, tvořený směsí sorbitolu, hepasinu, chloridu vápenatého a lysinu, umožňuje při pasterizaci pasterizovat velké objemy plasmy, až několik set litrů. Způsob pasterizace plasmy zahrnuje přídavek tohoto stabilizačního prostředku k plasmě před jejím zahřátím a potom jeho odstranění dialýzou. Získaná pasterizovaná plasma je určena k terapeutickému použití.ŕ
Description
Vynález se týká způsobu pasterizace krevního plazmového produktu, zvoleného ze souboru, zahrnujícího roztok plazmy pro terapeutické použití pro kompenzaci nedostatku krevních srážecích faktorů V, XI a XIII, totální plazmu pro terapeutické použití a supernatant kryoprecipitované plazmy, zbavené kryoproteinů, a prostředku k provádění tohoto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Totální lidská plazma, zbavená kryoproteinů, se stále používá při substituční terapii u vážně popálených osob a těžce zraněných pacientů a pacientů po velkých chirurgických zákrocích, tj. ve všech případech, kdy dochází ke značnému úbytku tekutin.
Při tomto typu terapie se obvykle používá plazma od individuálních dárců, zdravých osob, prošlých předběžnými testy k vyloučení rizika přenosu virových onemocnění. Tento postup však neumožňuje vyloučit všechna rizika kontaminace viry v preserologickém stadiu, zejména různými viry hepatitidy a virem AIDS.
Bylo by proto výhodné nalézt metodu virální inaktivace, která by neovlivňovala různé biologické funkce plazmy.
Bylo jasně prokázáno, že virus hepatitidy B je kompletně inaktivován zahříváním po dobu 10 hodin při 60 ’C v přítomnosti 0,5M citrátu sodného (Tábor et al., Thrombosis Res. 22, 1981, 232-238). Tato operace však vede ke ztrátě biologické aktivity u některých proteinů plazmy (Tábor et al. a Barowcliffe et al., Fr. J. Haematology 55, 1983, 37-46).
Různé proteiny terapeutického významu, získané čištěním z krevní plazmy, bylo možno podrobit klasické pasterizaci při 60 ’C po dobu 10 h v přítomnosti různých stabilizátorů. Bylo však zjištěno, že molekuly, které stabilizují jednu biologickou aktivitu, mohou být zcela neúčinné vůči jiné.
Například albumin je možno stabilizovat acetyltryptofanem a kaprylátem /Gellis et al., J. Clin. Invest. 27, 1948, 239-244/, avšak tyto stabilizátory nemají žádný účinek na plasminogen. Thrombin může být stabilizován vysokými koncentracemi glykosidů /Seegers, Asch. Biochem., 3, 1944, 363-367/, které však nechrání prothrombin. Přídavek aminokyseliny a cukru poskytl dobré výsledky u faktoru VIII a antithrombinu III /patent DE 29 16 711/.
Evropský patent 0 035 204 demonstruje stabilizaci alfa-antitrypsinu, antithrombinu III, prekallikreinu, fibronektinu a faktoru VIII v přítomnosti polyolu, jehož jediným příkladem je sacharóza; nicméně ukazuje, že za stejných podmínek ztrácejí faktor IX a prekallikrein všechnu svou terapeutickou aktivitu.
Tyto různé experimentální údaje potvrzují všeobecně přijímanou myšlenku, že virální inaktivace totální plazmy /čerstvé plaz-1CZ 281431 B6 my, zmrazené čerstvé plazmy nebo supernatantu kryoprecipitátu/ nelze dosáhnout pasterizací.
Jelikož však trvá lékařská potřeba totální plazmy, snažil se přihlašovatel nalézt složení prostředku, umožňujícího současnou ochranu biologické aktivity všech požadovaných terapeutických faktorů proti denaturaci během pasterizace.
Poté, co přihlašovatel zjistil, že určitou míru ochrany před tepelnou denaturaci poskytuje sorbitol, avšak s výsledky, lišícími se od jednoho vzorku plazmy k druhému, a s nízkými výtěžky, rozhodl se hledat různé přísady, jejichž směs se sorbitolem by zvýšila jeho stabilizační schopnost.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob pasterizace krevního plazmového produktu, zvoleného ze souboru, zahrnujícího roztok plazmy pro terapeutické použití pro kompenzaci nedostatku krevních srážecích faktorů V, XI a XIII, totální plazmu pro terapeutické použití a supernatant kryoprecipitované plazmy, zbavené kryoproteinů, jehož podstata spočívá v tom, že se k plazmovému produktu přidají přísady, zahrnující 500 až 800 g sorbitolu, 100 až 1 000 j heparinu, 3 až 5 mmol chloridu vápenatého a 1 až 10 g lysinu, kde všechna množství jsou vztažena na jeden litr zpracovávaného plazmového produktu, vzniklá směs se pasterizuje a přidané přísady se odstraní dialýzou.
Na jeden litr plazmového produktu se s výhodou přidává 600 mg sorbitolu, 500 j heparinu, 4 mmol chloridu vápenatého a 4 g lysinu.
Pasterizace se obvykle provádí zahříváním na 60 ± 1 °C po dobu 10 hodin. Po pasterizaci se teplota postupně sníží na 20 ’C a potom se plazmový produkt podrobí dialýze. Dialýza se provádí při pH 7 proti roztoku pufru, obsahujícímu 4 až lOmM citrátu sodného, 4mM chloridu vápenatého, 0,13M chloridu sodného a lysin o koncentraci 4 g/litr. Podle potřeby je možno použít i dialyzačních pufrů odlišného složení. Roztok se pak zahustí k obnovení fyziologické dávky plazmových proteinů. Získaný roztok se podrobí sterilizační filtraci, kondicionuje a zmrazí nebo lyofilizuje.
Tento postup je velmi výhodný, poněvadž může být aplikován na velké dávky plazmy, získané z několika různých odběrů. Konkrétně pasterizací dávek po 100 až 200 1 nebo více je možno po provedení příslušných testů zaručit jejich konstantní kvalitu.
Předmětem vynálezu je dále také prostředek k provádění způsobu uvedeného výše, jehož podstata spočívá v tom, že je tvořen směsí sorbitolu, heparinu, chloridu vápenatého a lysinu v poměru 500 až 800 g : 100 až 1 000 j : 3 až 5 mmol : 1 až 10 g.
Poměr sorbitol : heparin : chlorid vápenatý : lysin v tomto prostředku je přednostně 600 g : 500 j : 4 mmol : 4 g.
-2CZ 281431 B6
Příklad provedení vynálezu
Ke 21 roztavené plazmy se přidá heparin /1000 U/, lysin /8 g/ a chlorid vápenatý /220 mg/. Tyto dva produkty se přidávají jako soli v práškové formě za mírného míchání plazmy. Pak se postupně přilije 1 200 g nerozpuštěného sorbitolu.
Pasterizace se provádí v 5 1 nádobě zahříváním po dobu 10 h s použitím vodní lázně nebo termostaticky kontrolované nádrže. Po pasterizaci se sorbitol a heparin odstraní dialýzou na umělé ledvině nebo na ultrafiltračním zařízení, jako je Pellicon, na kazetách, s použitím citrátového pufru, obsahujícího lysin o koncentraci 4 g/1, 4 mM CaCl2 a 0,13 M NaCl. Po dialýze je možno obnovit poměr koagulačních faktorů na přibližně 1 U/ml, odpovídající kvalitní terapeutické plazmě, zahuštěním na stejném zařízení Produkt se dialyzuje při osmolaritě 370 mOsmol/1 a pH 7. Pak se produkt podrobí sterilní filtraci, například s použitím filtru Millipack 40 /Millipore/ s póry 0,22 μιη. Produkt se vkládá do plastových sáčků v případě mrazení, nebo do lahví v případě lyofilizace.
Stabilizace plazmy během pasterizace přídavkem vápníku, heparinu a lysinu umožňuje ve srovnání /uvedeno jako proti/ s kontrolním produktem, obsahujícím pouze lysin a sorbitol, tyto výtěžky:
| FVIIIc | 87 % proti 66 % |
| FVc | 77 %.proti 35 % |
| FVIIc | 55 % proti 52 % |
| FIXc | 60 % proti 49 % |
| koagulovatelný fibrinogen | 81 % proti 57 % |
| FXIII | 77 % proti 71 % |
Při této koncentraci vápníku nebyly zjištěny známky aktivace koagulačních faktorů. Poměr hovězí FVII/koagulační FVII je 0,95 proti 1,09 u kontrolního produktu. Stabilita, zkoušená sledováním aktivity FVIII po 24 h uchovávání produktu v kapalném stavu a při teplotě místnosti, se proti kontrolnímu produktu nezměnila /získáno 100 % aktivity/. To je v souladu s poměrem PKA < 2 % pro pasterizovaný a kontrolní produkt.
Zkoušky na krysách intravenózní injekční aplikací takto pasterizované plazmy ukazují absenci hypertenzivního účinku a neindikují žádnou změnu srdečního rytmu.
Claims (7)
1. Způsob pasterizace krevního plazmového produktu, zvoleného ze souboru, zahrnujícího roztok plazmy pro terapeutické použití pro kompenzaci nedostatku krevních srážecích faktorů V, XI a XIII, totální plazmu pro terapeutické použití a supernatant kryoprecipitované plazmy, zbavené kryoproteinů, v y z n a č u jící se tím, žesek plazmovému produktu přidají přísady, zahrnující 500 až 800 g sorbitolu, 100 až 1 000 j heparinu, 3 až 5 mmol chloridu vápenatého a 1 až 10 g lysinu, kde všechna množství jsou vztažena na jeden litr zpracovávaného plazmového produktu, vzniklá směs se pasterizuje a přidané přísady se odstraní dialýzou.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se na jeden litr plazmového produktu přidá 600 mg sorbitolu.
Způsob podle tím, že se heparinu.
nároku 1 nebo 2, vyznačující se na jeden litr plazmového produktu přidá 500 j
4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se na jeden litr plazmového produktu přidají 4 mmol chloridu vápenatého.
5. Způsob tím, lysinu podle nároků l až 4, vyznačující že se na jeden litr plazmového produktu přidají
6. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se dialýza provádí při pH 7 proti roztoku pufru, obsahujícímu 4 až lOmM citrátu sodného, 4mM chloridu vápenatého, 0,13M chloridu sodného a lysin o koncentraci 4 g/litr.
7. Prostředek k provádění způsobu podle některého z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že je tvořen směsí sorbitolu, heparinu, chloridu vápenatého a lysinu v poměru 500 až 800 g : 100 až 1 000 j : 3 až 5 mmol : 1 až 10 g.
8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že poměr sorbitol : heparin : chlorid vápenatý : lysin činí 600 g : 500 j : 4 mmol : 4 g.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9008375A FR2664165B1 (fr) | 1990-07-03 | 1990-07-03 | Composition pour stabiliser le plasma sanguin en cours de pasteurisation. |
| PCT/FR1991/000493 WO1992000767A1 (fr) | 1990-07-03 | 1991-06-20 | Composition pour stabiliser le plasma sanguin en cours de pasteurisation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS57992A3 CS57992A3 (en) | 1992-08-12 |
| CZ281431B6 true CZ281431B6 (cs) | 1996-09-11 |
Family
ID=9398269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92579A CZ281431B6 (cs) | 1990-07-03 | 1992-02-27 | Prostředek ke stabilizaci krevní plasmy při pasterizaci |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0497929B1 (cs) |
| JP (1) | JP3132828B2 (cs) |
| AT (1) | ATE135238T1 (cs) |
| AU (1) | AU8062991A (cs) |
| CA (1) | CA2065284A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281431B6 (cs) |
| DE (1) | DE69117920T2 (cs) |
| DK (1) | DK0497929T3 (cs) |
| ES (1) | ES2084821T3 (cs) |
| FI (1) | FI96918C (cs) |
| FR (1) | FR2664165B1 (cs) |
| GR (1) | GR3020048T3 (cs) |
| HU (1) | HU208404B (cs) |
| LT (1) | LT3419B (cs) |
| LV (1) | LV10384B (cs) |
| NO (1) | NO179127C (cs) |
| PL (1) | PL166579B1 (cs) |
| PT (1) | PT98190B (cs) |
| RU (1) | RU2045902C1 (cs) |
| SK (1) | SK279031B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992000767A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA914848B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687317B1 (fr) | 1992-02-13 | 1995-06-23 | Aetsrn | Composition pour stabiliser le plasma sanguin en cour de pasteurisation et solution plasmatique pasteurisee a usage therapeutique. |
| DE4240103A1 (de) * | 1992-05-26 | 1993-12-02 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Inaktivierung von Viren in Präparationen von Proteinen |
| DE19508192A1 (de) * | 1995-03-09 | 1996-09-12 | Behringwerke Ag | Stabile Transglutaminasepräparate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20060019234A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Shanbrom Technologies, Llc | Modern blood banking employing improved cell preservation composition |
| WO2017155678A1 (en) * | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Kindheart, Inc | Fake blood for use in simulated surgical procedures |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2916711A1 (de) | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0035204B2 (en) | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| DE3045153A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x |
| DE3336631A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von plasma oder von konzentraten der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x |
| US4543210A (en) * | 1984-10-04 | 1985-09-24 | Miles Laboratories, Inc. | Process for producing a high purity antihemophilic factor concentrate |
| DK18288D0 (da) * | 1988-01-15 | 1988-01-15 | Nordisk Gentofte | Fremgangsmaade til pasteurisering af vandige oploesninger af faktor viii |
-
1990
- 1990-07-03 FR FR9008375A patent/FR2664165B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-20 JP JP03511111A patent/JP3132828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-20 WO PCT/FR1991/000493 patent/WO1992000767A1/fr active IP Right Grant
- 1991-06-20 RU SU915011827A patent/RU2045902C1/ru active
- 1991-06-20 AU AU80629/91A patent/AU8062991A/en not_active Abandoned
- 1991-06-20 ES ES91912152T patent/ES2084821T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-20 PL PL91294037A patent/PL166579B1/pl unknown
- 1991-06-20 SK SK579-92A patent/SK279031B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-06-20 CA CA002065284A patent/CA2065284A1/fr not_active Abandoned
- 1991-06-20 HU HU92701A patent/HU208404B/hu unknown
- 1991-06-20 AT AT91912152T patent/ATE135238T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-20 DE DE69117920T patent/DE69117920T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-20 EP EP91912152A patent/EP0497929B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-20 DK DK91912152.5T patent/DK0497929T3/da active
- 1991-06-24 ZA ZA914848A patent/ZA914848B/xx unknown
- 1991-07-02 PT PT98190A patent/PT98190B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-27 CZ CS92579A patent/CZ281431B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-28 NO NO920791A patent/NO179127C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-02 FI FI920934A patent/FI96918C/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-12-24 LV LVP-92-497A patent/LV10384B/xx unknown
- 1992-12-29 LT LTIP264A patent/LT3419B/lt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-27 GR GR960401411T patent/GR3020048T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003234743B2 (en) | Storage-stable, liquid fibrinogen formulation | |
| US5260420A (en) | Concentrate of thrombin coagulable proteins, the method of obtaining same and therapeutical use thereof | |
| EP0123304B1 (en) | A method for stabilizing tissue plasminogen activator and a stable aqueous solution or powder containing the same | |
| DK156698B (da) | Fremgangsmaade til pasteurisering af et materiale indeholdende et termisk foelsomt, terapeutisk aktivtprotein valgt blandt alfa-l-antitrypsin, antithrombin-iii, praekallikrein, antihaemofil faktor (faktorviii) og fibronectin | |
| IE55008B1 (en) | Heat treatment of lyophilized plasma fractions | |
| JPH08512058A (ja) | 局所フィブリノーゲン複合体 | |
| RU2112522C1 (ru) | Состав для стабилизации плазмы крови, способ пастеризации плазмы и использование стабилизированной плазмы в терапии | |
| HRP931496A2 (en) | Process for the preparation of biological preparations not containing (active) viruses | |
| Ng et al. | Pasteurization of antihemophilic factor and model virus inactivation studies | |
| CZ281431B6 (cs) | Prostředek ke stabilizaci krevní plasmy při pasterizaci | |
| IE902766A1 (en) | Pasteurized glue for joining human or animal tissues | |
| EP1057490A2 (en) | Use of tranexamic acid for the preparation of a human fibrinogen composition | |
| EP4387993A1 (en) | Dry heat treatment of plasma-derived factor viii | |
| CZ20001909A3 (cs) | Použití tranexamové kyseliny pro výrobu prostředku lidského fibrinogenu a lidský fíbrinogenový prostředek | |
| de Lille | llllllllllllllllllllllIlllllwglllllllllIllllllllllllllllllllllllllllllll | |
| IE55182B1 (en) | Heat treatment of plasma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110620 |