JPH04503070A - プラスミノーゲン活性化因子蛋白の薬学的組成物 - Google Patents
プラスミノーゲン活性化因子蛋白の薬学的組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
プラスミノーゲン活性化因子蛋白の薬学的組成物本発明は、ｔＰＡ（組織プラス
ミノーゲン活性化因子）の血栓溶解変異型、特に下記の△ＦＥＩＸ変異型、を含
む薬学的組成物に関する。これと他のこのような血栓溶解蛋白は、例えば米国特
許出願連続番号（ＵＳＳＮ）８２５１０４．１９８６年１月３１日付、ＵＳＳＮ
８５３７８１．１９８６年４月１８日付；ＵＳＳＮ ８６１６９９．１９８６
年５月９日付、ＵＳＳＮ ８８２０５１．１９８６年７月２日付；およびＰＣＴ
／ＵＳ８７１００２５７．１９８７年１月３０日付に記載されている。
ヒトｔＰＡは標準的な製剤学的に許容しうる賦形剤中で低い溶解性を示すことが
知られており、大部分の賦形剤は１ｍｇ／ｍｌより低い溶解度を与える。他のも
のもイオン濃度の望ましくない増加なしでは評価できる溶解度０１ｍｇ／ｍ１）
を与えないだろう。
この低い溶解度現象により、ヒトｔＰＡを有効な薬学的処方物へ調合することが
問題となってくる。例えば、米国特許第４７７７０４３号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ
） 、英国特許第２１７６７０２号および同第２１７６７０３号（ｆｅｌｌｃｏ
ｍｅ） 、並びに欧州特許第２１１５９２号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）を参照さ
れたい。Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈの特許は０゜０２−ＬＭのアルギニンを含むｔＰＡ
の組成物に関するものである。我々はクレアチニンもまたプラスミノーゲン活性
化因子蛋白に対して評価できる直接または間接的（例えば、マトリックス形成性
）可溶化効果（＞１ｍｇ／ｍｌ）を示すことを見いだした。しかしながら、明ら
かに、これらの賦形剤は両方ともＯ，１Ｍ以下の賦形剤濃度では低い溶解度（＜
１ｍｇ／ｍｌ）を示す。上に挙げた他の特許はｔＰＡの低ｐＨＭ成物に関するも
のである。ｔＰＡの溶解度を高めることに関係した他のｔＰＡ組成物は、欧州特
許第２１７３７９号０１ｏｃｈｉｄａ）とＰＣＴ公開ＷＯ８９／ ０５３４７
（Ｉｎｖｉｔｒｏｎ）である。
比較的濃厚な組成物（少なくとも約２．５ｍｇ／ｍｌの蛋白を含む）は血栓溶解
蛋白のポーラス注射にとって特に望ましく、それ故に△ＦＥＩＸ （以下で説明
する）のような“第二世代”のｔＰＡ蛋白に特に適しているだろう。
このような“第二世代”化合物の１つの利点は、それらがヒトｔＰＡより長いｉ
ｎ ｖｉｖｏ’半減期を有し、従って静脈内ポーラス注射として投与できる点に
ある。
１１ａｎｓｅｎ、 ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｗ、 ２６３（
３０）：１５７１３−１９ （１９８８）を参照されたい。
これには数種類の我々のｔＰＡ変異型が開示されており、それらは天然ｔＰＡと
比較してかなり長い半減期をもつと記載されている。対照的に、ずっと短い半減
期を有するヒトｔＰＡは長時間にわたる連続輸液として投与される。結果的に、
第二世代プラスミノーゲン活性化因子はより迅速に、より簡単に投与することが
できる。これらの利点は、血栓溶解剤としてのこの治療薬の投与が生死にかかわ
る問題である場合に、とりわけ重要となってくる。
ポーラス注射は活性物質の十分に濃縮された組成物が入手できる場合にだけ実行
可能である。さらに、濃縮組成物は投与すべき容量を最小限となし、それ故にこ
の注射を実施するのに要する時間を最小限に短縮することが望ましい。
また、Ｉｖポーラス注射用の組成物では、低い賦形剤濃度が望ましい。高い賦形
剤濃度は組成物の浸透圧と張度を上昇させる。高張溶液は赤血球に有害であり、
患者に不快感を起こさせる。従って、それらはかなりゆっくり投与されるべきで
ある。Ａｖｉｓ、ｅｔ ａｌ、 、 Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａ
ｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａ狽奄盾獅刀@（薬
的前影：非経ロ薬物治療’） １：１６８ｆｆ （１９８４）を参照されたい。
血液に対して等浸透圧で等張である薬学的組成物は迅速な投与にとって好適であ
る。
新しい血栓溶解蛋白の組成物が明らかに望まれている。理想的には、このような
組成物は比較的高濃度の治療蛋白を低濃度の賦形剤と共に調合することを可能に
し、蛋白の安定性の増加をもたらし、蛋白の生体利用可能性を高め、蛋白の調合
コストを低下させ、そして薬学的組成物を容易に投与できるようにするである我
々は、意外なほどに低濃度の賦形剤の存在下で、比較的高濃度のΔＦＥＩＸ゛第
二世代”血栓溶解蛋白を与える、一連の新しい組成物を見いだした。本発明の薬
学的組成物は、可溶化量のヒスチジンとクレアチニンを含む水性非経口処方物中
に治療上有効な量の△ＦＥＩＸプラスミノーゲン活性化因子を含有してなる血栓
溶解組成物を包含する。有効な可溶化量は約０．ＯＩＭ−約０．５Ｍヒスチジン
：および約０．ＯＩＭ−約０，５Ｍクレアチニンの範囲である。我々はさらに、
治療上有効な量の△ＦＥＩＸプラスミノーゲン活性化因子、約０．０１Ｍ−約０
．５Ｍクレアチニン、および約０．ＯＩＭ−約０．５Ｍのプロリンとコリンより
成る群から選ばれる製剤学的に許容しうる賦形剤を含有する組成物も意図してい
る。△ＦＥＩＸについては以下で詳しく説明する。
本発明のための△ＦＥＩＸプラスミノーゲン活性化因子蛋白のやや好適な治療有
効量は少なくとも約２．５−６ｍｇ／ｍｌである。
先に述べた賦形剤は製剤学的に許容しうる賦形剤であるばかりでなく、禁忌を示
さない心臓血管系の治療に適合しうる賦形剤であるべきである。
第二、第三または第四アミン官能基をもつ賦形剤の例にはヒスチジン（ｈｉｓ）
、アルギニン、クレアチニン、プロリン（ｐｒｏ）、ベタイン、コリン、イミダ
ゾール、およびトリプトファンが含まれる。さらに、目下のところ製剤学的に許
容しうる賦形剤ではないが、シトルリンも効果的な可溶化剤である。第二、第三
または第四アミン官能基を含む好適な賦形剤はヒスチジンとクレアチニンである
。
はぼ中性のｐＨ，すなわちｐＨ６，０−７，５で負の正味電荷を有する賦形剤の
例にはグルタミン酸（ｇｌｕ［−１１Ｌアスパラギン酸（−１Ｌコハク酸（−２
） 、クエン酸（−３）、およびリン酸ナトリウム（Ｎ ａ Ｐ Ｏａ ［−３
］ ）が含まれる。はぼ中性のｐＨ，すなわちｐＨ６，０−７，５で負の正味電
荷を有する好適な賦形剤はクエン酸とグルタミン酸である。
アミン官能基およびｐＨ６，０−７，５で正の正味電荷を有し、血栓溶解蛋白を
効果的に可溶化する試薬の例はエチルグリシネートである。
さらに、本発明の薬学的組成物はグリシン（ｇ １ ｙ） 、プロピレングリコ
ール（ＰＧ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）より成る群から選ばれる
１種またはそれ以上の賦形剤を含んでいてもよい。
すべての賦形剤はＵＳＰ （米国薬局方）の規格品、すなわち医薬縁、または国
民医薬品集（ＮＦ）の規格品であるべきである。
治療上有効な量の△ＦＥＩＸプラスミノーゲン活性化因子を含む静脈内ポーラス
注射用の薬学的組成物は、一般に、その蛋白の比活性に応じて、少な（とも約２
．５−６ｍｇ／ｍｌの血栓溶解蛋白を含有する。より好ましくは、この種の組成
物は約６ｍｇ／ｍ＋またはそれ以上の血栓溶解蛋白を含有する。しかしながら、
これより低い濃度もポーラス注射以外の投与経路、例えばＩＶ点滴や長い持続期
間の他の投与方式で使用される。上記賦形剤の有効量は約０．ＯＩＭから約０゜
５Ｍまでである。これらの賦形剤の好適な量は約０．ＯＩＭから約０．１Ｍまで
である。例えば、特に好適な薬学的処方物は０．０５Ｍずつのヒスチジン、シト
レート、およびクレアチニンを含んでいる。この処方物中の△ＦＥＩＸの溶解度
は一般に約６ｍｇ／ｍｌである。
第二世代の血栓溶解蛋白を調合するためのその他の現在好適な薬学的処方物は次
のものである＝ （処方物＃１４７ ［Ｆ１４７コ）０．０５Ｍ ｈｉ ｓ、０
．０５Ｍ シトレートおよび０．０５Ｍ ｇｌｕ： （Ｆ２Ｏ）Ｏ，ＩＭ ｈｉ
ｓ、０゜１Ｍ シトレートおよびＯ，１Ｍ クレアチニン； （Ｆ１４３）０．
０５Ｍ シトレートおよび０．０５Ｍ クレアチニン： （Ｆ１２８）Ｏ，ＩＭ
ｈｉｓ、Ｏ。
ＩＭ ｇｌｕおよび０．１Ｍ クレアチニン； （Ｆ１３４）Ｏ，ＩＭ ｇｌｕ
および０．１Ｍ クレアチニン； （Ｆ１４６）０．０５Ｍ ｈｉｓ、０．０５
ＭｇＩＶおよび０．０５Ｍ シトレート： （Ｆ１３８）Ｏ，ＩＭ ｈｉｓおよ
び０゜１Ｍ クレアチニン。
第二世代の血栓溶解蛋白を調合するためのその他の処方物は表Ｉ−ＩＶに記載し
である。これらの処方物中の血栓溶解蛋白の表示した溶解度は最大溶解度である
とは限らず、その処方物が任意の目標濃度にかなっていることを示すにすぎない
。
我々は、糖（例、ショ糖）や糖アルコール（例、マンニトール）の配合が本発明
組成物中の血栓溶解蛋白の安定性を改良しうると考えている。このような糖安定
化組成物は約１−１０重量％の所望の糖または糖アルコールを含むだろう。
本発明の薬学的組成物中で用いられる好適な血栓溶解蛋白はΔＦＥＩＸと呼ばれ
、ＵＳＳＮ ８８２０５１ （１９８６年７月７日付）およびＰＣＴ／ＵＳ８７
１００２５７ （１９８７年１月３０日付）に記載される通りに製造される。Δ
ＦＥＩＸは、それがアミノ酸５−８６を欠き、１１７位のアスパラギンの代わり
にグルタミン酸残基を含み、そして２４５位のバリンの代わりにメチオニン残基
を含む点で、天然ヒトｔＰＡと相違している（天然ｔＰＡのアミノ酸番号付けに
従う）。また、△ＦＥＩＸは複合体を得るために誘導体化され、例えばアシル化
される。例えば、オーストラリア特許出願ＡＵ−Ａ−５５５１４／８６、ＥＰ
Ａ０１５５３８８、ＥＰ Ａ ０１５２７３６、ＥＰ ８５３０８５３３．Ｏ，
ＥＰ８５３０８５３４．８、およびＥＰ Ａ ０１９６９２０を参照されたい。
これらの複合体はその後本発明に従って処方される。これらの化合物はすべて十
分に共通した構造的特徴を共有し、ここに記載した材料と方法を使う処方を受け
入れると考えられる。
本発明に従って血栓溶解蛋白を調合するために、この蛋白は緩衝化水溶液として
得られる。このような緩衝液は、蛋白を精製する際に使うもの、例えば当分針で
知られている比較的濃厚な塩溶液またはアルギニンでありうる。その後、血栓溶
解蛋白は選ばれた処方溶液へ透析により移される。
本発明の処方物へ△ＦＥＩＸを調合するために、３つの目標をかなえねばならな
い： （１）緩衝化蛋白溶液（この溶液は例えば０．５Ｍアルギニンおよび１０
ｍＭリン酸塩ｐＨ７，５を含む）へ賦形剤を導入すること、（２）生成した溶液
から賦形剤を除去せずにアルギニンを除くこと、および（３）全部でないにして
も、実質的に全部のアルギニンが確実に除かれるようにすること。
これらの目標は次の代表的な方法を採用することによりかなえられる：工程ｌ：
０．５Ｍ−０．６ＭアルギニンおよびｐＨ５，０−７，５に緩衝化したリン酸塩
またはトリス中に５−６ｍｇ／ｍｌの△ＦＥＩＸを含む血栓溶解蛋白溶液５ｍｌ
を、下記処方物のいずれか１つのための賦形剤および０．２−０．５Ｍアルギニ
ンを含む緩衝液（ｐＨ６，０−７，５）５００−１０００ｍｌに対して透析する
。この透析は室温または４°Ｃで実施する。工程工Ｉ：工ｆｉｌの賦形剤を蛋白
溶液と平衡化させる。その後、工程Ｉの緩衝液の組成と同じ組成のアルギニン不
含緩衝溶液１０１００Ｏ−２０００に対して透析してアルギニンを除く。工程Ｉ
ＩＩ：新鮮なアルギニン不含緩衝溶液１０１００Ｏ−２０００を用いて工程ＩＩ
を繰り返す。この方法はもちろん、ここに記載する他の方法もより大きな規模で
実施することができる。
別法として、緩衝液の交換はゲル濾過、ダイアフィルトレージョンまたは疎水的
相互作用クロマトグラフィーにより当分野で知られた方法に従って行われる。
例えば、ゲル濾過による緩衝液の交換は選択した処方物で平衡化したゲルカラム
にアルギニン緩衝液中の△ＦＥＩＸの溶液を通すことにより達成される。疎水的
相互作用クロマトグラフィーは次のように実施される：０．５Ｍアルギニンーリ
ン酸塩（ｐＨ７，５）中の蛋白を疎水性の樹脂（例えば、Ｔｏｙｏ Ｐｅａｒｌ
Ｂｕｔｙｌ［ＴＳＫ Ｃｏｒｐ、コおよびフェニル−セファ０−ス［Ｐｈｅｎ
ｙｌ−３ｅｐｈａｒｏｓｅ ； Ｐｈａｒｍａｃｉａ］ ）に結合させる。その
後、樹脂を洗ってアルギニンを除き、処方緩衝液を使ってカラムから蛋白を分離
する。
得られた血栓溶解薬学的組成物は凍結乾燥し、後で注射用の水を使って再調製す
るための凍結乾燥ケークとする。凍結乾燥はＵＳＳＮ １９７４９９ （１９８
８年５月２３日付、参照によりここに引用される）に記載される方法に従って行
うことができる。組成物の凍結乾燥を予定しているときは、増量剤のような補助
賦形剤を添加した方がよい。このような補助賦形剤にはグリシン、クレアチニン
、およびリン酸ナトリウムが含まれる。
本発明の薬学的処方物への△ＦＥＩＸの調合は、次の実施例に記載するような透
析により達成することができる。
実施例
透析による血栓溶解蛋白の調合
工程１：０．５ＭアルギニンおよびｐＨ７，５に緩衝化したリン酸塩中に４．５
ｍｇ／ｍｌの△ＦＥＩＸを含む血栓溶解蛋白溶液５ｍｌを、０．１Ｍヒスチジン
、０．１Ｍシトレート、０．１Ｍクレアチニンおよび０．２Ｍアルギニンを含む
緩衝液（ｐＨ６，０）１０００ｍｌに対して透析した。
工程Ｉｌ：工程Ｉの賦形剤を蛋白溶液と平衡化させた。その後、その他の点では
工程Ｉのそれと同じ組成のアルギニン不含緩衝溶液（ｐＨ６，０）２０００ｍｌ
に対して透析した。
工程ＩＩＩ ：新鮮なアルギニン不含緩衝液２０００ｍ１を用いて工程ＩＩを繰
り返した。
表Ｉ △ＦＥＩＸのための代表的な処方物Ｆ１４１ ０．０５Ｍずつのｈｉｓお
よびシトｌ／−ト５．６Ｆ１５４ ０．０５Ｍずつのｈｉｓおよびシトレートお
よび０．１Ｍクレアチニン ５．８
Ｆ１３５ ０．ＩＭずつのｈｉｓおよびシトレートおよび０．１Ｍのｇｌｕ ５
．７
Ｆ１４７ ０．０５Ｍずつのｈｉｓおよびシトレートおよび０．０５Ｍのｇｌｕ
５．８
Ｆ１１３ ０．ＩＭずつのｈｉｓおよびシトレートおよび０．ＯＩＭのクレアチ
ニン ６．２Ｆ７０ ０．ＩＭずつのｈｉｓおよびシトレートおよびクレアチニ
ン ６．４
Ｆ１３２ ０．０５Ｍずつのｈｉｓおよびシトレートおよびクレアチニン ６．
０
Ｆ１３６ ０．ＩＭずつのシトレートおよびクレアチニン ５．０ｈｉｓ＝１−
ヒスチジン；ｇｌｕ＝１−グルタミン酸：およびｇｉｙ＝１−グリシン
＊溶解度データは最大溶解度とは限らない。
表エエ：△ＦＥＩＸのための代表的な処方物処方物 溶解度＊
＃ 内容物 （ｍｇ／ｍ１）
Ｆ２Ｏ３０，ＩＭずつのｈｉｓおよびｇｌｕ ５．６Ｆ１４２ ０．０５Ｍずつ
のｈｉｓおよびｇｌｕ １．０Ｆ１００ ０．ＩＭずつのｈｉｓおよびｇｌｕお
よび０．ＩＭのｇｌｙ ５．０
Ｆ１４５ ０．０５Ｍずつのｈｉｓ、ｇｌｕおよびｇａｙ ２．５Ｆ１５３ ０
．ＩＭずつのｈｉｓおよびｇｌｕおよび０．０１Ｍのクレアチニン ５．４
Ｆ１２８ ０．ＩＭずつのｈｉｓおよびｇｌｕおよびクレアチニン ６．０
Ｆ１３３ ０．０５Ｍずつのｈｉｓおよびｇｌｕおよびクレアチニン ３．０
Ｆ１３４ ０．ＩＭずつのｇｌｕおよびクレアチニン５．７Ｆ１５２ ０．０５
Ｍずつのｇｌｕおよびクレアチニン ５．０表ＩＩＩ 二△ＦＥＩＸのための代
表的な処方物処方物 溶解度＊
Ｆ１０９ ０．ＩＭずつのｈｉｓ、ｇｌｙおよびシトレート ５．０
Ｆ１４６ ０．０５ＭずつのｈｉｓＳｇｌｙおよびシトレート ５．０
Ｆ１３８ ０．ＩＭずつのｈｉｓおよびりｌ／アチニ：／ ５． ０Ｆ１３１
０．ＩＭずつのｈｉｓ、ｇｌｙおヨヒクレアチニン ２．８
Ｆ１５５ ０．ＩＭずつのプロリンおよびシトレート ４．５表ｒｖ：△ＦＥＩ
Ｘのための代表的な処方物処方物 溶解度＊
＃ 内容物 （＋ａｇ／ｍ１）
Ｆ１４９ ０．ＩＭずつのｈｉ ｓ、ｇａｙ、ｇｌｕおよびＰＯ４５，０
Ｆ１５０ ０．０５Ｍずつのｈｉ ５５ｇ１ｙ、、ｇｌｕおよびＰＯ４５，０
Ｆ８９ ０．ＩＭずつのｈｉｓＳｇｌｙ、 シトレートおよびＰＯ４５，０
Ｆ１５１ ０．０５ＭずつのｈｉｓＳｇｌｙ、シトレート ゛およびＰＯ４５，
０
ＰＯ４＝リン酸ナトリウム
国際調査報告
国際調査報告
υＳ ９０００４６７
Ｓ＾ ３４３５６
Claims (4)
- １．可溶化濃度のヒスチジンとクレアチニンを含む水性非経口処方物中に治療上 有効な量のΔＦＥ１Ｘプラスミノーゲン活性化因子を含有してなる血栓溶解組成 物。
- ２．前記処方物はさらに可溶化濃度のシトレートイオンを含む、請求項１の組成 物。
- ３．前記濃度は約０．０１Ｍ−約０．５Ｍずつのヒスチジン、シトレートイオン およびクレアチニンである、請求項２の組成物。
- ４．前記濃度は０．０５Ｍずつのヒスチジン、シトレートイオンおよびクレアチ ニンである、請求項２の組成物。
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