JP2636499B2 - プラスミノーゲン活性化因子蛋白の薬学的組成物 - Google Patents
プラスミノーゲン活性化因子蛋白の薬学的組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、tPA（組織プラスミノーゲン活性化因子）
の血栓溶解変異型、特に下記の△FE1X変異型、を含む薬
学的組成物に関する。これと他のこのような血栓溶解蛋
白は、例えば米国特許出願連続番号（USSN）825104、19
86年１月31日付;USSN 853781、1986年４月18日付;USSN
861699、1986年５月９日付;USSN 882051、1986年７
月２日付；およびPCT/US87/00257、1987年１月30日付に
記載されている。
の血栓溶解変異型、特に下記の△FE1X変異型、を含む薬
学的組成物に関する。これと他のこのような血栓溶解蛋
白は、例えば米国特許出願連続番号（USSN）825104、19
86年１月31日付;USSN 853781、1986年４月18日付;USSN
861699、1986年５月９日付;USSN 882051、1986年７
月２日付；およびPCT/US87/00257、1987年１月30日付に
記載されている。
ヒトtPAは標準的な製剤学的に許容しうる賦形剤中で
低い溶解性を示すことが知られており、大部分の賦形剤
は1mg/mlより低い溶解度を与える。他のものもイオン濃
度の望ましくない増加なしでは評価できる溶解度（＞1m
g/ml）を与えないだろう。
低い溶解性を示すことが知られており、大部分の賦形剤
は1mg/mlより低い溶解度を与える。他のものもイオン濃
度の望ましくない増加なしでは評価できる溶解度（＞1m
g/ml）を与えないだろう。
この低い溶解度現象により、ヒトtPAを有効な薬学的
処方物へ調合することが問題となってくる。例えば、米
国特許第4777043号（Genentech）、英国特許第2176702
号および同第2176703号（Wellcome）、並びに欧州特許
第211592号（SmithKline）を参照されたい。Genentech
の特許は0.02−1Mのアルギニンを含むtPAの組成物に関
するものである。我々はクレアチニンもまたプラスミノ
ーゲン活性化因子蛋白に対して評価できる直接または間
接的（例えば、マトリックス形成性）可溶化効果（＞1m
g/ml）を示すことを見いだした。しかしながら、明らか
に、これらの賦形剤は両方とも0.1M以下の賦形剤濃度で
は低い溶解度（＜1mg/ml）を示す。上に挙げた他の特許
はtPAの低pH組成物に関するものである。tPAの溶解度を
高めることに関係した他のtPA組成物は、欧州特許第217
379号（Mochida）とPCT公開WO89/05347（Invitron）で
ある。
処方物へ調合することが問題となってくる。例えば、米
国特許第4777043号（Genentech）、英国特許第2176702
号および同第2176703号（Wellcome）、並びに欧州特許
第211592号（SmithKline）を参照されたい。Genentech
の特許は0.02−1Mのアルギニンを含むtPAの組成物に関
するものである。我々はクレアチニンもまたプラスミノ
ーゲン活性化因子蛋白に対して評価できる直接または間
接的（例えば、マトリックス形成性）可溶化効果（＞1m
g/ml）を示すことを見いだした。しかしながら、明らか
に、これらの賦形剤は両方とも0.1M以下の賦形剤濃度で
は低い溶解度（＜1mg/ml）を示す。上に挙げた他の特許
はtPAの低pH組成物に関するものである。tPAの溶解度を
高めることに関係した他のtPA組成物は、欧州特許第217
379号（Mochida）とPCT公開WO89/05347（Invitron）で
ある。
比較的濃厚な組成物（少なくとも約2.5mg/mlの蛋白も
含む）は血栓溶解蛋白のボーラス注射にとって特に望ま
しく、それ故に△FE1X（以下で説明する）のような“第
二世代”のtPA蛋白に特に適しているだろう。
含む）は血栓溶解蛋白のボーラス注射にとって特に望ま
しく、それ故に△FE1X（以下で説明する）のような“第
二世代”のtPA蛋白に特に適しているだろう。
このような“第二世代”化合物の１つの利点は、それ
らがヒトtPAより長いin vivo半減期を有し、従って静脈
内ボーラス注射として投与できる点にある。Hansen,et
al.,J.Biol.Chem.263（30）:15713−19（1988）を参照
されたい。これには数種類の我々のtPA変異型が開示さ
れており、それらは天然tPAと比較してかなり長い半減
期をもつと記載されている。対照的に、ずっと短い半減
期を有するヒトtPAは長時間にわたる連続輸液として投
与される。結果的に、第二世代プラスミノーゲン活性化
因子はより迅速に、より簡単に投与することができる。
これらの利点は、血栓溶解剤としてのこの治療薬の投与
が生死にかかわる問題である場合に、とりわけ重要とな
ってくる。
らがヒトtPAより長いin vivo半減期を有し、従って静脈
内ボーラス注射として投与できる点にある。Hansen,et
al.,J.Biol.Chem.263（30）:15713−19（1988）を参照
されたい。これには数種類の我々のtPA変異型が開示さ
れており、それらは天然tPAと比較してかなり長い半減
期をもつと記載されている。対照的に、ずっと短い半減
期を有するヒトtPAは長時間にわたる連続輸液として投
与される。結果的に、第二世代プラスミノーゲン活性化
因子はより迅速に、より簡単に投与することができる。
これらの利点は、血栓溶解剤としてのこの治療薬の投与
が生死にかかわる問題である場合に、とりわけ重要とな
ってくる。
ボーラス注射は活性物質の十分に濃縮された組成物が
入手できる場合にだけ実行可能である。さらに、濃縮組
成物は投与すべき容量を最小限となし、それ故にこの注
射を実施するのに要する時間を最小限に短縮することが
望ましい。
入手できる場合にだけ実行可能である。さらに、濃縮組
成物は投与すべき容量を最小限となし、それ故にこの注
射を実施するのに要する時間を最小限に短縮することが
望ましい。
また、IVポーラス注射用の組成物では、低い賦形剤濃
度が望ましい。高い賦形剤濃度は組成物の浸透圧と張度
を上昇させる。高張溶液は赤血球に有害であり、患者に
不快感を起こさせる。従って、それらはかなりゆっくり
投与されるべきである。Avis,et al.,Pharmaceutical D
osage Forms:Parenteral Medications（薬学的剤形：非
経口薬物治療）1:168ff（1984）を参照されたい。血液
に対して等浸透圧で等張である薬学的組成物は迅速な投
与にとって好適である。
度が望ましい。高い賦形剤濃度は組成物の浸透圧と張度
を上昇させる。高張溶液は赤血球に有害であり、患者に
不快感を起こさせる。従って、それらはかなりゆっくり
投与されるべきである。Avis,et al.,Pharmaceutical D
osage Forms:Parenteral Medications（薬学的剤形：非
経口薬物治療）1:168ff（1984）を参照されたい。血液
に対して等浸透圧で等張である薬学的組成物は迅速な投
与にとって好適である。
新しい血栓溶解蛋白の組成物が明らかに望まれてい
る。理想的には、このような組成物は比較的高濃度の治
療蛋白を低濃度の賦形剤と共に調合することを可能に
し、蛋白の安定性の増加をもたらし、蛋白の生体利用可
能性を高め、蛋白の調合コストを低下させ、そして薬学
的組成物を容易に投与できるようにするであろう。
る。理想的には、このような組成物は比較的高濃度の治
療蛋白を低濃度の賦形剤と共に調合することを可能に
し、蛋白の安定性の増加をもたらし、蛋白の生体利用可
能性を高め、蛋白の調合コストを低下させ、そして薬学
的組成物を容易に投与できるようにするであろう。
本発明 我々は、意外なほどに低濃度の賦形剤の存在下で、比
較的高濃度の△FE1X“第二世代”血栓溶解蛋白を与え
る、一連の新しい組成物を見いだした。本発明の薬学的
組成物は、可溶化量のヒスチジンとクレアチニンを含む
水性非経口処方物中に治療上有効な量の△FE1Xプラスミ
ノーゲン活性化因子を含有してなる血栓溶解組成物を包
含する。有効な可溶化量は約0.01M−約0.5Mヒスチジ
ン；および約0.01M−約0.5Mクレアチニンの範囲であ
る。我々はさらに、治療上有効な量の△FE1Xプラスミノ
ーゲン活性化因子、約0.01M−約0.5Mクレアチニン、お
よび約0.01M−約0.5Mのプロリンとコリンより成る群か
ら選ばれる製剤学的に許容しうる賦形剤を含有する組成
物も意図している。△FE1Xについては以下で詳しく説明
する。
較的高濃度の△FE1X“第二世代”血栓溶解蛋白を与え
る、一連の新しい組成物を見いだした。本発明の薬学的
組成物は、可溶化量のヒスチジンとクレアチニンを含む
水性非経口処方物中に治療上有効な量の△FE1Xプラスミ
ノーゲン活性化因子を含有してなる血栓溶解組成物を包
含する。有効な可溶化量は約0.01M−約0.5Mヒスチジ
ン；および約0.01M−約0.5Mクレアチニンの範囲であ
る。我々はさらに、治療上有効な量の△FE1Xプラスミノ
ーゲン活性化因子、約0.01M−約0.5Mクレアチニン、お
よび約0.01M−約0.5Mのプロリンとコリンより成る群か
ら選ばれる製剤学的に許容しうる賦形剤を含有する組成
物も意図している。△FE1Xについては以下で詳しく説明
する。
本発明のための△FE1Xプラスミノーゲン活性化因子蛋
白のやや好適な治療有効量は少なくとも約2.5−6mg/ml
である。
白のやや好適な治療有効量は少なくとも約2.5−6mg/ml
である。
先に述べた賦形剤は製剤学的に許容しうる賦形剤であ
るばかりでなく、禁忌を示さない心臓血管系の治療に適
合しうる賦形剤であるべきである。
るばかりでなく、禁忌を示さない心臓血管系の治療に適
合しうる賦形剤であるべきである。
第二、第三または第四アミン官能基をもつ賦形剤の例
にはヒスチジン（his）、アルギニン、クレアチニン、
プロリン（pro）、ベタイン、コリン、イミダゾール、
およびトリプトファンが含まれる。さらに、目下のとこ
ろ製剤学的に許容しうる賦形剤ではないが、シトルリン
も効果的な可溶化剤である。第二、第三または第四アミ
ン官能基を含む好適な賦形剤はヒスチジンとクレアチニ
ンである。
にはヒスチジン（his）、アルギニン、クレアチニン、
プロリン（pro）、ベタイン、コリン、イミダゾール、
およびトリプトファンが含まれる。さらに、目下のとこ
ろ製剤学的に許容しうる賦形剤ではないが、シトルリン
も効果的な可溶化剤である。第二、第三または第四アミ
ン官能基を含む好適な賦形剤はヒスチジンとクレアチニ
ンである。
ほぼ中性のpH、すなわちpH6.0−7.5で負の正味電荷を
有する賦形剤の例にはグルタミン酸（plu［−１］）、
アスパラギン酸（−１）、コハク酸（−２）、クエン酸
（−３）、およびリン酸ナトリウム（NaPO4［−３］）
が含まれる。ほぼ中性のpH、すなわちpH6.0−7.5で負の
正味電荷を有する好適な賦形剤はクエン酸とグルタミン
酸である。
有する賦形剤の例にはグルタミン酸（plu［−１］）、
アスパラギン酸（−１）、コハク酸（−２）、クエン酸
（−３）、およびリン酸ナトリウム（NaPO4［−３］）
が含まれる。ほぼ中性のpH、すなわちpH6.0−7.5で負の
正味電荷を有する好適な賦形剤はクエン酸とグルタミン
酸である。
アミン官能基およびpH6.0−7.5で正の正味電荷を有
し、血栓溶解蛋白を効果的に可溶化する試薬の例はエチ
ルグリシネートである。
し、血栓溶解蛋白を効果的に可溶化する試薬の例はエチ
ルグリシネートである。
さらに、本発明の薬学的組成物はグリシン（ply）、
プロピレングリコール（PG）およびポリエチレングリコ
ール（PEG）より成る群から選ばれる１種またはそれ以
上の賦形剤を含んでいてもよい。
プロピレングリコール（PG）およびポリエチレングリコ
ール（PEG）より成る群から選ばれる１種またはそれ以
上の賦形剤を含んでいてもよい。
すべての賦形剤はUSP（米国薬局方）の規格品、すな
わち医薬級、または国民医薬品集（NF）の規格品である
べきである。
わち医薬級、または国民医薬品集（NF）の規格品である
べきである。
治療上有効な量の△FE1Xプラスミノーゲン活性化因子
を含む静脈内ボーラス注射用の薬学的組成物は、一般
に、その蛋白の比活性に応じて、少なくとも約2.5−6mg
/mlの血栓溶解蛋白を含有する。より好ましくは、この
種の組成物は約6mg/mlまたはそれ以上の血栓溶解蛋白を
含有する。しかしながら、これより低い濃度もボーラス
注射以外の投与経路、例えばIV点滴や長い持続期間の他
の投与方式で使用される。上記賦形剤の有効量は約0.01
Mから約0.5Mまでである。これらの賦形剤の好適な量は
約0.01Mから約0.1Mまでである。例えば、特に好適な薬
学的処方物は0.05Mずつのヒスチジン、シトレート、お
よびクレアチニンを含んでいる。この処方物中の△FE1X
の溶解度は一般に約6mg/mlである。
を含む静脈内ボーラス注射用の薬学的組成物は、一般
に、その蛋白の比活性に応じて、少なくとも約2.5−6mg
/mlの血栓溶解蛋白を含有する。より好ましくは、この
種の組成物は約6mg/mlまたはそれ以上の血栓溶解蛋白を
含有する。しかしながら、これより低い濃度もボーラス
注射以外の投与経路、例えばIV点滴や長い持続期間の他
の投与方式で使用される。上記賦形剤の有効量は約0.01
Mから約0.5Mまでである。これらの賦形剤の好適な量は
約0.01Mから約0.1Mまでである。例えば、特に好適な薬
学的処方物は0.05Mずつのヒスチジン、シトレート、お
よびクレアチニンを含んでいる。この処方物中の△FE1X
の溶解度は一般に約6mg/mlである。
第二世代の血栓溶解蛋白を調合するためのその他の現
在好適な薬学的処方物は次のものである：（処方物＃14
7［F147］）0.05M his、0.05M シトレートおよび0.05
M glu;（F70）0.1M his、0.1M シトレートおよび0.1
M クレアチニン；（F143）0.05M シトレートおよび0.
05M クレアチニン；（F128）0.1M his、0.1M gluお
よび0.1M クレアチニン；（F134）0.1M gluおよび0.1
M クレアチニン；（F146）0.05M his、0.05M glyお
よび0.05M シトレート；（F138）0.1M hisおよび0.1M
クレアチニン。
在好適な薬学的処方物は次のものである：（処方物＃14
7［F147］）0.05M his、0.05M シトレートおよび0.05
M glu;（F70）0.1M his、0.1M シトレートおよび0.1
M クレアチニン；（F143）0.05M シトレートおよび0.
05M クレアチニン；（F128）0.1M his、0.1M gluお
よび0.1M クレアチニン；（F134）0.1M gluおよび0.1
M クレアチニン；（F146）0.05M his、0.05M glyお
よび0.05M シトレート；（F138）0.1M hisおよび0.1M
クレアチニン。
第二世代の血栓溶解蛋白を調合するためのその他の処
方物は表Ｉ−IVに記載してある。これらの処方物中の血
栓溶解蛋白の表示した溶解度は最大溶解度であるとは限
らず、その処方物が任意の目標濃度にかなっていること
を示すにすぎない。
方物は表Ｉ−IVに記載してある。これらの処方物中の血
栓溶解蛋白の表示した溶解度は最大溶解度であるとは限
らず、その処方物が任意の目標濃度にかなっていること
を示すにすぎない。
我々は、糖（例．ショ糖）や糖アルコール（例．マン
ニトール）の配合が本発明組成物中の血栓溶解蛋白の安
定性を改良しうると考えている。このような糖安定化組
成物は約１−10重量％の所望の糖または糖アルコールを
含むだろう。
ニトール）の配合が本発明組成物中の血栓溶解蛋白の安
定性を改良しうると考えている。このような糖安定化組
成物は約１−10重量％の所望の糖または糖アルコールを
含むだろう。
本発明の薬学的組成物中で用いられる好適な血栓溶解
蛋白は△FE1Xと呼ばれ、USSN 882051（1986年７月７日
付）およびPCT/US87/00257（1987年１月30日付）に記載
される通りに製造される。△FE1Xは、それがアミノ酸５
−86を欠き、117位のアスパラギンの代わりにグルタミ
ン酸残基を含み、そして245位のバリンの代わりにメチ
オニン残基を含む点で、天然ヒトtPAと相違している
（天然tPAのアミノ酸番号付けに従う）。また、△FE1X
は複合体を得るために誘導体化され、例えばアシル化さ
れる。例えば、オーストラリア特許出願AU−Ａ−55514/
86、EP A0155388、EP Ａ 0152736、EP 85308533.
0、EP 85308534.8、およびEP Ａ 0196920を参照され
たい。これらの複合体はその後本発明に従って処方され
る。これらの化合物はすべて十分に共通した構造的特徴
を共有し、ここに記載した材料と方法を使う処方を受け
入れると考えられる。
蛋白は△FE1Xと呼ばれ、USSN 882051（1986年７月７日
付）およびPCT/US87/00257（1987年１月30日付）に記載
される通りに製造される。△FE1Xは、それがアミノ酸５
−86を欠き、117位のアスパラギンの代わりにグルタミ
ン酸残基を含み、そして245位のバリンの代わりにメチ
オニン残基を含む点で、天然ヒトtPAと相違している
（天然tPAのアミノ酸番号付けに従う）。また、△FE1X
は複合体を得るために誘導体化され、例えばアシル化さ
れる。例えば、オーストラリア特許出願AU−Ａ−55514/
86、EP A0155388、EP Ａ 0152736、EP 85308533.
0、EP 85308534.8、およびEP Ａ 0196920を参照され
たい。これらの複合体はその後本発明に従って処方され
る。これらの化合物はすべて十分に共通した構造的特徴
を共有し、ここに記載した材料と方法を使う処方を受け
入れると考えられる。
本発明に従って血栓溶解蛋白を調合するために、この
蛋白は緩衝化水溶液として得られる。このような緩衝液
は、蛋白を調製する際に使うもの、例えば当分野で知ら
れている比較的濃厚な塩溶液またはアルギニンでありう
る。その後、血栓溶解蛋白は選ばれた処方溶液へ透析に
より移される。
蛋白は緩衝化水溶液として得られる。このような緩衝液
は、蛋白を調製する際に使うもの、例えば当分野で知ら
れている比較的濃厚な塩溶液またはアルギニンでありう
る。その後、血栓溶解蛋白は選ばれた処方溶液へ透析に
より移される。
本発明の処方物へ△FE1Xを調合するために、３つの目
標をかなえねばならない：（１）緩衝化蛋白溶液（この
溶液は例えば0.5Mアルギニンおよび10mMリン酸塩pH7.5
を含む）へ賦形剤を導入すること、（２）生成した溶液
から賦形剤を除去せずにアルギニンを除くこと、および
（３）全部でないにしても、実質的に全部のアルギニン
が確実に除かれるようにすること。
標をかなえねばならない：（１）緩衝化蛋白溶液（この
溶液は例えば0.5Mアルギニンおよび10mMリン酸塩pH7.5
を含む）へ賦形剤を導入すること、（２）生成した溶液
から賦形剤を除去せずにアルギニンを除くこと、および
（３）全部でないにしても、実質的に全部のアルギニン
が確実に除かれるようにすること。
これらの目標は次の代表的な方法を採用することによ
りかなえられる：工程I:0.5M−0.6MアルギニンおよびpH
6.0−7.5に緩衝化したリン酸塩またはトリス中に５−6m
g/mlの△FE1Xを含む血栓溶解蛋白溶液5mlを、下記処方
物のいずれか１つのための賦形剤および0.2−0.5Mアル
ギニンを含む緩衝液（pH6.0−7.5）500−1000mlに対し
て透析する。この透析は室温または４℃で実施する。工
程II:工程Ｉの賦形剤を蛋白溶液と平衡化させる。その
後、工程Ｉの緩衝液の組成と同じ組成のアルギニン不含
緩衝溶液1000−2000mlに対して透析してアルギニンを除
く。工程III:新鮮なアルギニン不含緩衝溶液1000−2000
mlを用いて工程IIを繰り返す。この方法はもちろん、こ
こに記載する他の方法もより大きな規模で実施すること
ができる。
りかなえられる：工程I:0.5M−0.6MアルギニンおよびpH
6.0−7.5に緩衝化したリン酸塩またはトリス中に５−6m
g/mlの△FE1Xを含む血栓溶解蛋白溶液5mlを、下記処方
物のいずれか１つのための賦形剤および0.2−0.5Mアル
ギニンを含む緩衝液（pH6.0−7.5）500−1000mlに対し
て透析する。この透析は室温または４℃で実施する。工
程II:工程Ｉの賦形剤を蛋白溶液と平衡化させる。その
後、工程Ｉの緩衝液の組成と同じ組成のアルギニン不含
緩衝溶液1000−2000mlに対して透析してアルギニンを除
く。工程III:新鮮なアルギニン不含緩衝溶液1000−2000
mlを用いて工程IIを繰り返す。この方法はもちろん、こ
こに記載する他の方法もより大きな規模で実施すること
ができる。
別法として、緩衝液の交換はゲル濾過、ダイアフィル
トレーションまたは疎水的相互作用クロマトグラフィー
により当分野で知られた方法に従って行われる。例え
ば、ゲル濾過による緩衝液の交換は選択した処方物で平
衡化したゲルカラムにアルギニン緩衝液中の△FE1Xの溶
液を通すことにより達成される。疎水的相互作用クロマ
トグラフィーは次のように実施される:0.5Mアルギニン
−リン酸塩（pH7.5）中の蛋白を疎水性の樹脂（例え
ば、Toyo Pearl Butyl［TSK Corp.］およびフェニル−
セファロース［Phenyl−Sepharose;Pharmacia］）に結
合させる。その後、樹脂を洗ってアルギニンを除き、処
方緩衝液を使ってカラムから蛋白を分離する。
トレーションまたは疎水的相互作用クロマトグラフィー
により当分野で知られた方法に従って行われる。例え
ば、ゲル濾過による緩衝液の交換は選択した処方物で平
衡化したゲルカラムにアルギニン緩衝液中の△FE1Xの溶
液を通すことにより達成される。疎水的相互作用クロマ
トグラフィーは次のように実施される:0.5Mアルギニン
−リン酸塩（pH7.5）中の蛋白を疎水性の樹脂（例え
ば、Toyo Pearl Butyl［TSK Corp.］およびフェニル−
セファロース［Phenyl−Sepharose;Pharmacia］）に結
合させる。その後、樹脂を洗ってアルギニンを除き、処
方緩衝液を使ってカラムから蛋白を分離する。
得られた血栓溶解薬学的組成物は凍結乾燥し、後で注
射用の水を使って再調製するための凍結乾燥ケークとす
る。凍結乾燥はUSSN 197499（1988年５月23日付、参照
によりここに引用される）に記載される方法に従って行
うことができる。組成物の凍結乾燥を予定しているとき
は、増量剤のような補助賦形剤を添加した方がよい。こ
のような補助賦形剤にはグリシン、クレアチニン、およ
びリン酸ナトリウムが含まれる。
射用の水を使って再調製するための凍結乾燥ケークとす
る。凍結乾燥はUSSN 197499（1988年５月23日付、参照
によりここに引用される）に記載される方法に従って行
うことができる。組成物の凍結乾燥を予定しているとき
は、増量剤のような補助賦形剤を添加した方がよい。こ
のような補助賦形剤にはグリシン、クレアチニン、およ
びリン酸ナトリウムが含まれる。
本発明の薬学的処方物への△FE1Xの調合は、次の実施
例に記載するような透析により達成することができる。
例に記載するような透析により達成することができる。
実施例 透析による血栓溶解蛋白の調合 工程I:0.5MアルギニンおよびpH7.5に緩衝化したリン酸
塩中に4.5mg/mlの△FE1Xを含む血栓溶解蛋白溶液5ml
を、0.1Mヒスチジン、0.1Mシトレート、0.1Mクレアチニ
ンおよび0.2Mアルギニンを含む緩衝液（pH6.0）1000ml
に対して透析した。
塩中に4.5mg/mlの△FE1Xを含む血栓溶解蛋白溶液5ml
を、0.1Mヒスチジン、0.1Mシトレート、0.1Mクレアチニ
ンおよび0.2Mアルギニンを含む緩衝液（pH6.0）1000ml
に対して透析した。
工程II:工程Ｉの賦形剤を蛋白溶液と平衡化させた。そ
の後、その他の点では工程Ｉのそれと同じ組成のアルギ
ニン不含緩衝溶液（pH6.0）2000mlに対して透析した。
の後、その他の点では工程Ｉのそれと同じ組成のアルギ
ニン不含緩衝溶液（pH6.0）2000mlに対して透析した。
工程III:新鮮なアルギニン不含緩衝液2000mlを用いて工
程IIを繰り返した。
程IIを繰り返した。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−317083（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−501335（ＪＰ，Ａ) 化学大辞典編集委員会編「化学大辞典 ３」（昭38年９月15日）共立出版、「ク レアチニン」の項 「医薬品開発基礎講座Ｘ▲Ｉ▼製剤製 造法（下）」（昭和46年11月15日）地人 書館、Ｐ．641
Claims (4)
- 【請求項１】可溶化濃度のヒスチジンとクレアチニンを
含む水性非経口処方物中に治療上有効な量の△FE1Xプラ
スミノーゲン活性化因子を含有してなる血栓溶解組成
物。 - 【請求項２】前記処方物はさらに可溶化濃度のシトレー
トイオンを含む、請求項１の組成物。 - 【請求項３】前記濃度は0.01M−0.5Mずつのヒスチジ
ン、シトレートイオンおよびクレアチニンである、請求
項２の組成物。 - 【請求項４】前記濃度は0.05Mずつのヒスチジン、シト
レートイオンおよびクレアチニンである、請求項２の組
成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US302846 | 1981-09-16 | ||
| US302,846 | 1989-01-27 | ||
| US07/302,846 US4980165A (en) | 1989-01-27 | 1989-01-27 | Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04503070A JPH04503070A (ja) | 1992-06-04 |
| JP2636499B2 true JP2636499B2 (ja) | 1997-07-30 |
Family
ID=23169461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2503262A Expired - Fee Related JP2636499B2 (ja) | 1989-01-27 | 1990-01-26 | プラスミノーゲン活性化因子蛋白の薬学的組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4980165A (ja) |
| EP (1) | EP0455725B1 (ja) |
| JP (1) | JP2636499B2 (ja) |
| AT (1) | ATE104863T1 (ja) |
| CA (1) | CA2045562A1 (ja) |
| DE (1) | DE69008513T2 (ja) |
| DK (1) | DK0455725T3 (ja) |
| ES (1) | ES2055902T3 (ja) |
| WO (1) | WO1990008557A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270198A (en) * | 1988-05-20 | 1993-12-14 | Genentech, Inc. | DNA molecules encoding variants of tissue plasminogen activators, vectors, and host cells |
| US5262170A (en) * | 1988-09-02 | 1993-11-16 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator having zymogenic or fibrin specific properties and substituted at amino acid positions 296-299, DNA molecules encoding them, vectors, and host cells |
| US5714145A (en) * | 1988-09-02 | 1998-02-03 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator having zymogenic or fibrin specific properties |
| JP2520975B2 (ja) * | 1989-09-21 | 1996-07-31 | 三井東圧化学株式会社 | 組織プラスミノ―ゲンアクチベ―タ―若しくはその誘導体を含有する血栓溶解剤 |
| DE3942143A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | T-pa pro stabilisierung |
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