TWI838584B - 包含溶栓寡肽-四氫異喹啉綴合物的藥物組合物及凍乾藥物組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種藥物組合物，其包含二元綴合物DC009和藥學上可接受的載體，DC009是將溶栓肽(Pro-Ala-Lys)和具有兩個C1-4烷基的四氫異喹啉化合物藉由賴氨酸連接臂綴合的綴合物。所述組合物的pH值小於6.5，優選的pH值為約pH 2至5.5。所述組合物可以包含例如甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、乳糖或海藻糖等藥學上可接受的賦形劑。

Description

包含溶栓寡肽-四氫異喹啉綴合物的藥物組合物及凍乾藥物組合物
本發明涉及一種藥物組合物，包含溶栓肽-四氫異喹啉綴合物和藥學上可接受的載體，且其pH值小於pH 6.5。
本文公開了一種藥物組合物，其包含DC009或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。DC009也縮寫為LT3001，化學名稱為3S-6,7-二羥基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-3-甲醯基-Lys(Pro-Ala-Lys)，或N6-(L-脯氨醯基-L-丙氨醯基-L-賴氨醯基)-N2-[[(3S)-1,2,3,4-四氫-6,7-二羥基-1,1-二甲基-3-異喹啉基]羰基]-L-賴氨酸(CAS RN： 1639303-73-3)。DC009的結構示於圖1A，賴氨酸連接臂與Pro-Ala-Lys肽之間的醯胺鍵示於圖1B。DC009是二元綴合物，其可以通過將溶栓肽(Pro-Ala-Lys)和具有兩個C1-4烷基的四氫異喹啉化合物經由賴氨酸連接臂偶聯而形成。DC009化合物的製備公開於US 2016-0083423的實施例63，將其通過引用併入本文。DC009的藥學上可接受的鹽包括任何藥學上可接受的鹽；例如，鹽酸鹽，即N6-(L-脯氨醯基-L-丙氨醯基-L-賴氨醯基)-N2-[[(3S)-1,2,3,4-四氫-6,7-二羥基-1,1-二甲基-3-異喹啉基]羰基]-L-賴氨酸鹽酸鹽(1：3)(CAS RN：2419930-71-3)。
術語“藥學上可接受的”是指對於在動物或人類中體內使用是生物學或藥理學上相容的。在一些實施例中，“藥學上可接受的”是指由聯邦或州政府的監管機構批准或在美國藥典或其他普遍認可的藥典中列出供動物(尤其是人類)使用。
通常，藥物組合物如下製備：將活性成分與液體載體和/或均勻細切的固體載體均勻緊密地結合在一起，然後，必要時將產品成型為所需的製劑。在藥物組合物中，活性目標化合物的含量是足以對疾病的過程或狀況產生所需效果的量。因此，在一些實施例中，本發明的藥物組合物包括通過將0.1%至50%的活性成分與藥學上可接受的載體 混合而製成的任何組合物。在另一些實施例中，本發明的藥物組合物包括通過將0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%的活性成分與藥學上可接受的載體混合而製成的任何組合物。在某些實施例中，本發明的藥物組合物包括通過將0.2%至5%的活性成分與藥學上可接受的載體混合而製成的任何組合物。在其他實施例中，本發明的藥物組合物包括通過將0.5%至5%的活性成分與藥學上可接受的載體混合而製成的任何組合物。
作為非活性成分的藥學上可接受的載體可以由本領域技術人員使用常規標準來選擇。藥學上可接受的載體包括但不限於非水性溶液、懸浮液、乳化液、微乳化液、膠束溶液、凝膠和油膏。藥學上可接受的載體還可以包含以下組分，包括但不限於：食鹽水和電解質水溶液；離子和非離子滲透劑，例如氯化鈉、氯化鉀、甘油和右旋糖；pH調節劑和緩沖劑，例如氫氧根、磷酸根、檸檬酸根、乙酸根、硼酸根的鹽和三乙醇胺；抗氧化劑，例如二亞硫酸、亞硫酸、偏二亞硫酸、硫代亞硫酸、抗壞血酸、乙醯半胱氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、生育酚和抗壞血酸棕櫚酸酯的鹽、酸和/或鹼；界面活性劑，例如卵磷脂、磷脂，包括但不限於磷脂膽鹼、磷脂醯乙醇胺和磷脂醯肌醇；泊洛沙姆和泊洛沙胺 (ploxamine)，聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯20，聚乙烯基類，例如聚乙烯醇和聚維酮；纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素及它們的鹽；石油衍生物，例如礦物油和白凡士林；脂肪，例如羊毛脂、花生油、棕櫚油、大豆油；單、雙和三酸甘油酯；丙烯酸的聚合物，例如羧基聚亞甲基凝膠和疏水性修飾的交聯丙烯酸酯共聚物；多醣和醣胺聚醣，例如透明質酸鈉。可以使用眾所周知的防腐劑來保存這種藥學上可接受的載體以防止細菌污染，這些防腐劑包括但不限於苯扎氯銨、乙二胺四乙酸及其鹽、苄扎氯銨、氯己定、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、硫柳汞和苯乙醇，或可以配製成未防腐處理的製劑，用於單次使用或多次使用。
在一些實施例中，藥物組合物包含DC009和藥學上可接受的載體，其中該組合物的pH<7或pH<6.5。在一些實施例中，該組合物的pH值約為pH 1至pH 6。在一些實施例中，該組合物的pH值約為pH 2至pH 5.5。在一些實施例中，該組合物的pH值約為pH 3至pH 6。在一些實施例中，該組合物的pH值約為pH 3.5至pH 5.5。在一些實施例中，該組合物的pH值約為pH 3.5、pH 4、pH 4.5、pH 5或pH 5.5。在一些實施例中，該組合物的pH值約為4.5。
如在本申請中使用的，“約”是指所敘述的值的±5%。
在一些實施例中，藥物組合物包含DC009和藥學上可接受的賦形劑，其中藥學上可接受的賦形劑是雙醣或糖醇。
在一些實施例中，糖醇是甘露醇、山梨糖醇、乙二醇、甘油、赤蘚糖醇、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、半乳糖醇、海藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇或乳糖醇。在一些實施例中，糖醇是阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、海藻糖醇、艾杜糖醇或肌醇。在一些實施例中，糖醇為阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、海藻糖醇、艾杜糖醇或肌醇。優選的糖醇是甘露醇或山梨糖醇。
在一些實施例中，雙醣是蔗糖、乳糖、海藻糖(β,β-海藻糖、α,β-海藻糖)、乳果糖、麥芽糖、纖維雙糖、殼二糖、麴二糖、黑麴黴糖、槐糖、昆布二糖、龍膽二糖、松二糖、麥芽酮糖、巴拉金糖、龍膽二酮糖、甘露二糖、蜜二糖、車前二糖、芸香糖、芸香酮糖(rutinulose)或木二糖。在一些實施例中，雙糖是蔗糖、乳果糖、乳糖、海藻糖、纖維二糖或殼二糖。優選的雙糖是蔗糖、乳糖或海藻糖。
在本申請中，DC009與藥學上可接受的賦形劑的重量比(DC009/賦形劑之比)可以表示為例如9：1或9。例如，DC009/賦形劑之比表示為0.5：1，與DC009/賦形劑之比表示為0.5是相同的。例如，DC009/賦形劑之 比的範圍可以表示為1：1至9：1。
在一些實施例中，藥物組合物包含DC009和藥學上可接受的賦形劑，其中藥學上可接受的賦形劑是甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、乳糖或海藻糖，並且其中DC009與藥學上可接受的賦形劑的重量比為1：1至1：9。如果該比例小於1：1，則體積太小以至於不能凍乾；如果該比例大於1：9，則滲透壓太高而不能用於靜脈內使用。
在一些實施例中，DC009與藥學上可接受的賦形劑之比為1：9。在一個實施例中，藥物組合物包含約1%的DC009和約9%的藥學上可接受的賦形劑。例如，藥學上可接受的賦形劑是蔗糖、乳糖、山梨糖醇或海藻糖。
在一些實施例中，藥物組合物包含DC009和藥學上可接受的賦形劑，其中藥學上可接受的賦形劑是甘露醇，並且DC009與甘露醇的重量比為1：1至1：7，優選1：1至1：5。例如，DC009與甘露醇的重量比為約1：1、1：1.3、1：3.8或1：5。在各種實施例中，DC009與甘露醇的重量比為1：5。在一個實施例中，藥物組合物包含約1%的DC009和約5%的甘露醇。
在各種實施例中，DC009與藥學上可接受的賦形劑之比為約1：3.8。在某一實施例中，藥物組合物包含約1%的DC009和約3.8%的甘露醇。在某一實施例中，藥物組合物包含約4%的DC009和約14.8%的甘露醇。
在各種實施例中，DC009與藥學上可接受的賦形劑之比為約1：1.3。在一些實施例中，藥物組合物包含約 2%的DC009和約2.6%的甘露醇。
在一些實施例中，藥物組合物包含約1%的DC009和約3.8%的甘露醇，並且其中所述組合物的pH為約pH 3.5至pH 5.5，更優選地，所述組合物的pH為約pH 4.5。
在一些實施例中，藥物組合物包含約2%的DC009和約2.6%的甘露醇，並且其中所述組合物的pH為約pH 3.5至pH 5.5，更優選地，所述組合物的pH為約4.5。
下列實施例進一步闡明本發明。這些實施例僅意在說明本發明，而不應理解為是限制性的。
圖1A顯示了DC009的化學結構。
圖1B顯示了具有NH-Lys-Ala-Pro細節的DC009的化學結構。
實施例1. DC009的製備和純度測定
DC009是根據US 2016-0083423製備。將最終產物用DCM、THF和乙醚重複洗滌數次，以提高最終產物的純度。用HPLC在以下條件下測定溶液中DC009的濃度和純度。
管柱：烷基逆向結合管柱
流動相(MP)：MP A：含0.1%(體積)TFA的DI水/MP B：含0.1%(體積)TFA的乙腈
檢測波長：214和280nm
管柱溫度：20-25℃
樣品溫度：10-15℃
進樣體積：10-20μL
梯度：MP A和MP B。
在實施例2至6中，每種製劑的穩定性以“樣品回收率”或“相對純度值”表示。每個時間點的樣品使用上述HPLC方法分析。關於“樣品回收率”，百分比是通過將特定時間點的DC009濃度除以T=0時的DC009濃度計算得到的。對於“相對純度值”，百分比如下計算：(Tn時的DC009的峰面積%/T0時的DC009峰面積%)*100%。
實施例2. 不同pH的溶液中的製劑穩定性
製備了表1中列出的包含10mg/mL DC009的7種製劑，將DC009溶解在每各種緩衝液中，並用NaOH和HCl調整至所指示的pH。
Figure 109133160-A0305-02-0010-2
Figure 109133160-A0305-02-0011-3
將這些製劑在40℃和60℃下儲存以評估樣品回收率和總雜質。表2和表3中記錄了每種儲存條件下的外觀和穩定性。在任何樣品中均未觀察到沉澱。
Figure 109133160-A0305-02-0011-4
Figure 109133160-A0305-02-0011-5
Figure 109133160-A0305-02-0012-6
在加速穩定性研究中，在40℃的第4天，T-1(pH 4)和T-2(pH 5)的樣品回收率
Figure 109133160-A0305-02-0012-23
98%，在60℃為95%。在40℃的第7天，T-1和T-2在第7天的樣品同收率為95%和96%，在60℃均為90%(數據未示出)。而在pH為7至8(T-4至T-7)下，製劑在60℃儲存4天后的樣品回收率降至90%以下，這表示雜質百分比顯著增加。這些資料顯示，DC009在酸性條件下穩定，並且在4至5之間的pH下非常穩定。對於10mg/mL的DC-009溶液，5mM乙酸鈉足以維持pH 4至pH 5之間的穩定pH。
實施例3. 不同pH的溶液中的製劑穩定性
在另一獨立實驗中，製備了表4中所列的包含10mg/mL DC009的9種製劑，將DC009溶於每種緩衝液中，並用NaOH和HCl調整至所指示的pH。
Figure 109133160-A0305-02-0012-7
Figure 109133160-A0305-02-0013-9
將這些製劑在60℃下儲存以評估樣品在不同pH下的穩定性。所有製劑中的DC009的相對純度值記錄在表5中，DC009的純度定義為在T=0時為100%。數據顯示，DC009在所有酸性條件下(pH<7)都是穩定的，並且在60℃下持續10天保持純度>95%。在60℃下保存一個月(第38天)後，DC009在pH 1至pH 6下是穩定的，並保持>86%的純度值。在pH 2.0至5.5下顯示出最佳的穩定性。
Figure 109133160-A0305-02-0013-10
Figure 109133160-A0305-02-0014-11
實施例4A. 不同賦形劑中的製劑穩定性
製備了表6中列出的包含10mg/mL DC009和不同量的賦形劑(單位：mg/g)的6種製劑，每種製劑均用NaOH和HCl調整至pH 4.5。將這些製劑在40℃和60℃下儲存以評估樣品回收率和總雜質。穩定性數據總結在表7中。
Figure 109133160-A0305-02-0014-12
Figure 109133160-A0305-02-0015-13
Figure 109133160-A0305-02-0015-14
在加速穩定性研究中，60℃下2周時E2至E5的樣品回收率
Figure 109133160-A0305-02-0015-24
90%(表7)。E1的甘氨酸賦形劑與對照E6相比顯著降低了穩定性，而甘露醇、海藻糖、蔗糖和乳糖與對照E6相比改善了穩定性。
實施例4B. 不同賦形劑中的製劑穩定性
在單獨的實驗中，測試了表8中列出的不同賦形劑的DC009穩定化效果。關於製劑S1至S10，在5mM乙酸鈉緩衝液中製備10mg/mL DC009，每種賦形劑的 濃度為3.8%，並且將製劑的pH調整至pH 4.5。將這些製劑在60℃下儲存兩周。表8中記錄了全部製劑中DC009的相對純度值，將T=0時的DC009純度定義為100%。60℃下2周時S1和S3的純度值>80%。結果表明，甘露醇和山梨糖醇與其他賦形劑相比提供了更好的穩定性。
Figure 109133160-A0305-02-0016-15
結果顯示甘露醇與山梨糖醇相較於其他賦形劑有較佳的穩定性。
實施例5. 含有甘露醇的製劑的穩定性
製備了表9中列出的包含10mg/mL DC009的4種製劑，每種製劑用NaOH和HCl調整至pH 4.5。M1至M3包含50mg/g D-甘露醇，而M4不含D-甘露醇。將這些製劑在40℃和60℃下儲存以評估樣品回收率。表10記錄了每種儲存條件下的穩定性結果。
Figure 109133160-A0305-02-0017-16
Figure 109133160-A0305-02-0017-17
在加速穩定性研究中，60℃下2周時M1至M3的樣品回收率
Figure 109133160-A0305-02-0017-25
90。資料表明，與沒有甘露醇的M4製劑 相比，添加甘露醇改善了製劑穩定性。
實施例6. 凍乾製劑的製劑穩定性研究
製備了表11中列出的2種製劑。將每種製劑在凍乾機中凍乾，並在25℃和40℃下儲存以評估樣品回收率。表12總結了每種儲存條件下的穩定性結果。
Figure 109133160-A0305-02-0018-18
Figure 109133160-A0305-02-0018-19
分別開發了10mg/mL和20mg/mL DC009的2種穩定的靜脈注射用溶液凍乾製劑(F-1和F-1H)。根據所進行的穩定性測試，F-1和F-1H在25℃和40℃ 下物理和化學穩定3個月。這些凍乾製劑可以在靜脈內注射之前用生理鹽水回溶。
現以完整、清楚、簡要並準確的術語描述了本發明及其製造和使用的方式和過程，以使所屬領域的技術人員能夠製造和使用本發明。應當理解，前述內容描述了本發明的優選實施例，並且可以在不脫離申請專利範圍所述的本發明範圍的情況下對其進行修改。為了特別指出並清楚地要求保護被視為發明的主題，以下申請專利範圍總結了本說明書。
Figure 109133160-A0305-02-0002-1

Claims (14)

  1. 一種藥物組合物，包含：(a)一具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 109133160-A0305-02-0020-22
     以及(b)一藥學上可接受的賦形劑，選自於由甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、乳糖或海藻糖組成的群組，其中，所述藥物組合物具有約pH 2至pH 5.5的pH值，以及所述化合物與所述藥學上可接受的賦形劑的重量比為約1：1至1：9。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述藥學上可接受的賦形劑是甘露醇。
  3. 如請求項2所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物的pH值為約pH 3.5至pH 5.5。
  4. 如請求項2所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物的pH值為約pH 4.5。
  5. 如請求項2所述的藥物組合物，其中，所述藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
  6. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物的pH值為約pH 3.5至pH 5.5。
  7. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物的pH值為約pH 4.5。
  8. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
  9. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述化合物與所述藥學上可接受的賦形劑的重量比為約1：1.3至1：1.5。
  10. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述藥學上可接受的賦形劑是山梨糖醇。
  11. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述藥學上可接受的賦形劑是蔗糖。
  12. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述藥學上可接受的賦形劑是乳糖。
  13. 如請求項1所述的藥物組合物，其中，所述藥學上可接受的賦形劑是海藻糖。
  14. 一種凍乾藥物組合物，其包含：(a)一具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 109133160-A0305-02-0021-21
     以及(b)甘露醇，其中，所述化合物與所述甘露醇的重量比為約1：1.3 至1：3.8，並且，在經由生理鹽水回溶為10mg/mL至20mg/mL之後，該凍乾藥物組合物的pH值為約4.5。
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