KR20100031590A - 광학 활성 Ｎ-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일종의 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 즉, R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이나 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신과 그 제조방법 및 상기의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이나 에스테르를 함유한 약물제제 및 대사 개선제와 해독제의 제조에 사용하는 용도에 관한 것이다.
광학 활성, N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 대사 개선제, 해독제
Description
본 발명은 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신과 그 제조 방법, 대사 개선제와 해독제의 제조에 사용하는 용도 및 약물 제제를 제공하는 것에 관한 것이다.
통용명칭이 티오프로닌인 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신은 간질환의 치료에 효과적인 것으로 주로 급만성간염, 간경변증 등의 임상 치료에 사용되며 그 동안 그 제조방법과 약물제제들이 여러가지 발표된 바가 있다. 중국 특허출원CN02129300.7에는 티오프로닌 약물제제가 공개되었고, <중국약물화학지> 1997년3월 제7권 제1호 페이지 55~56에는 티오프로닌의 합성 공정이 발표되었으나 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 광학 활성, 즉 그의 좌, 우선체에 대해 아직 그 어떠한 보도도 알려지지 않았다. 대부분의 약물제제는 하나의 엔안티오머는 치료 효과가 좋고 부작용이 적어 '유토머'라고 하지만, 다른 하나의 엔안티오머는 활성이 없거나 낮아 '디스토머'라고 한다. 대부분의 경우에는 디스토머는 치료효과가 없을 뿐더러 부분적으로 엔안티오머의 작용을 상쇄시켜 심지어 심한 부작용을 일으킬 수도 있기 때문에 엔안티오머 약물은 체내에서의 약리활성과 대사 과정에 있어서는 현저 한 차이가 있어 서로 다른 생물 활성과 약효를 보일 수 있다. 임상에서 카이랄 의약품의 각 엔안티오머 간의 약효학과 약동학적인 차이를 인식하지 못해 실제 치료효과 및 부작용과 소견이 다른 경우가 있으며 심지어 임상적으로 약물이 잘못 투여될 수도 있으므로 약물의 광학 활성에 대한 연구는 중요한 의미를 가지고 있다.
본 발명은 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 제공하는 데 목적이 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 하나의 목적은 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 대사개선제와 해독제의 제조에 사용하는 용도을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 화합물을 함유한 약물제제를 제공하는 데 있다.
본 발명에서 제공하는 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신은 L-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이나 D-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신인데,
그중에서:
L-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신은 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신
R배위，혹은 그의 약학적으로 허용되는 염이나 에스테르이며 여기서의 염이 아미노산염이나 금속염에서 선택될 수 있다.
식중 아미노산염의 일반적 구조는
식중 금속염의 일반적 구조는
식중 에스테르의 일반적 구조는
D-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신은 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신
식중 아미노산염의 일반적 구조는
식중 금속염의 일반적 구조는
식중 에스테르의 일반적 구조는
본 발명은 또한 아래와 같이 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 제조 방법을 제공한다.
a. R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 제조방법:
1. R-(+)-2-클로로프로피온산과 티오닐디클로라이드를 반응시켜 R-(+)-2-클로로프로피오닐클로라이드를 수득하는 단계.
2. R-(+)-2-클로로프로피오닐클로라이드와 글라이신을 약알칼리성에서 반응시켜 R-(+)-2-클로로프로피오닐클로라이드 글라이신을 수득하는 단계.
3. 황산나트륨과 승화된 황을 반응시켜 나트륨디설파이드을 수득하고 다시 R-(+)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 글라이신과 나트륨디설파이드와의 반응에서 얻어진 결과물을 산화시켜 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 수득하는 단계.
상기의 단계를 통해 얻어진 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 다시 산, 알칼리나 알코올과 반응시켜 염이나 에스테르를 수득한다.
b. S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 제조방법:
1. S-(-)-2-클로로프로피온산과 티오닐디클로라이드를 반응시켜 S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드를 수득하는 단계.
2. S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드과 글라이신을 약알칼리성에서 반응시켜 S-(-)-2-클로로프로피오닐 글라이신을 수득하는 단계.
3. 황산나트륨과 승화된 황을 반응시켜 나트륨디설파이드를 수득하고 다시 S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 글라이신과 나트륨디설파이드를 반응시켜 얻어진 결과물을 산화시켜 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 수득하는 단계.
상기 단계에서 얻어진 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 다시 산, 알칼리나 알코올과 반응시켜 염이나 에스테르를 수득한다.
본 발명은 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 즉, R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이나 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 혹은 그들의 약학적으로 허용되는 염이나 에스테르를 대사개선제와 해독제의 제조에 사용하는 용도도 제공한다. 이들을 급만성간질환의 치료와 간 기능의 개선, 간 조직세포의 보호, 급만성간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 독성 간염, 중금속중독성 간염 등 각종 간염, 지방간, 급만성간손상, 간경변증 등의 치료에 사용할 수 있을 뿐만 아니라 방사선 치료나 화학요법 시 발생하는 외주 백혈구 감소증을 예방치료하고 간세포를 신속하게 회복시켜 화학요법으로 인한 불량반응을 감소시키는 역할도 할 수 있으며 노인성 조기백내장 및 유리체혼탁증 등을 예방치료하고 중금속 해독제로도 사용 가능하다.
약효학 실험에서 얻어진 결과에 따르면 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신과 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신은 간손상에서 상당히 좋은 보호 역할을 할 수 있으며 그 약효는 모두 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신보다 좋은 것으로 나타났다.
약물대사 동력학적 시험에서 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신과 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신은 체내에서 상호전화이 발생하지 않았음을 확인하였다. 구체적으로는 약물 투여 받은 동물의 체내에서 약물대사 동력학적 시험을 진행했으며 이 실험에는 고해상도 액체 크로마토그래피-질량분석법을 이용한 혈장 속 약물 분석도 포함되어 있다.
혈장 샘플의 처리방법에는 혈장 산화，재추출, 유도체화반응이 포함되어 있으며 혈장의 전처리 완료 후 주입용액을 배합할 수 있다. 구체적인 방법은 아래와 같다.
1.혈장 산화: 산화에 사용되는 산으로는 염산, 인산, 과염소산, 초산 등 모두 가능하며 염산, 특히 lmol/L염산을 사용하는 것이 가장 바람직하며 이때 산의 용량 대 혈장 샘플 량의 비는 (150㎕-250㎕): (2 ml-4ml)로, 특히 200㎕: 3 ml로 하는 것이 가장 바람직하다.
2. 산화된 혈장의 추출 단계: 추출용 유기용매로는 아세트산에틸, 클로로폼, 트리클로로메탄, 에틸에테르, 노말헥산 등 모두 가능하며 아세트산에틸을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
3. 추출물의 유도체화 반응 단계: 유도체화 반응 시약으로는 페닐아이소싸이오사이아네이트, 2，3，4，6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노오즈아이소싸이오사이아네이트(GITC) 용액 등 모두 가능하며 GITC용액을, 특히 2mg/mlGITC 용액 중에서도 2mg/mlGITC의 테트라하이드로퓨란 용액을 사용하는것이 가장 바람직하다. 유도체화 반응온도는 15-45℃로 하며 25-35℃, 특히 30℃로 하는 것이 가장 바람직하며, 유도체화 반응 시간은 10-30분으로 하며 15-25분, 특히 20분으로 하는 것이 가장 바람직하다.
크로마토그래피 조건:
이동상 A: 메탄올. 이동상B: 0.05-0.2Ommol/L의 염화나트륨과 5.0-6.0mmol/L의 폼산을 함유한 수용액을 적용하며 0.10mmo1/L의 염화나트륨과 5.3mmol/L의 폼산을 함유한 수용액을 적용하는 것이 가장 바람직하다. 이때 A:B는 (40-50: 50-60)으로 하며 특히 44: 56으로 하는 것이 가장 바람직하다.
질량분석 조건:
이온화방식: 전자분무이온화(ESI); 선택적인 이온측정; 곡형 용매제거장치(CDL); 온도: 200℃-300℃, 바람직하게는 250℃; 가열블록의 온도: 150℃-250℃, 바람직하게는 200℃. CDL전압: 20V-30V，바람직하게는 25V; 검출 전압: +1.2kV~+1.8 kV， 바람직하게는 +1.50kV; 무화기체 유속: 1.2L/min-1.8L/min, 바람직하게는 1.5L/min; 건조기체 유속: 1.5L/min-2.5 L/min, 바람직하게는 2.0L/min; 검출 이온: 시험 약물의 유도체 [M+Na]+(m/z): 575.20，내부표준 물질인 N-이소부티릴-D-시스테인(NIDC)의 유도체［M+Na］+(m/z): 603.05.
내부표준 물질은 NIDC로 하며 내부표준 물질의 피크와 분석 용액의 피크의 분리도는 <중화인민공화국 약전>의 규정에 부합하면 된다.
분석 결과에 따르면 각 시점에 단독적으로 기록한 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 크로마토그램에는 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이 현저하게 검출되지 않았으며 단독적으로 기록한 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 크로마토그램에도 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이 검출되지 않았으므로 양자는 동물 체내에서 상호 전화가 발생하지 않았음을 알 수 있다.
따라서, R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이나 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 임상적으로 사용되는 약물제제로 제조하는 것은 실용적인 의미를 가진다고 생각된다.
본 발명은 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 임상적으로 사용될 수 있는 약품제제의 제조를 제공한다. 이 제제에는 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이나 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 혹은 그들의 약학적으로 허용되는 염이나 에스테르를 활성 성분으로 하고 동시에 약학적으로 허용되는 부재료도 포함되어 있으며 여기서 말하는 제제로는 경구복용형 제제와 주사형 제제들이 있다.
상기 '경구복용형 제제'란 정제, 캡슐제, 과립제, 추어블정, 발포정 등을 포함한 일반 경구형 제제와 분산정제, 구강내붕해정 등을 포함한 속붕괴성 제제, 방출제어 정제, 방출제어 펠렛 등을 포함한 방출제어 제제 등을 의미하며, '주사형 제제'란 주사액, 주사용 농축액, 무균 분말주사제 등을 의미한다.
상기 경구형 제제의 부재료로는 먼저 충전제, 결합제, 붕해제를 들 수 있으며 이중 충전제와 붕해제의 중량 구성은 각각 10-60％, 2-30％이며, 그외의 부재료로는 유동화제, 윤활제, 계면활성제 등도 함유될 수 있는데 3자의 중량 함량은 각각 0.1-5％, 0.1-5％, 0.005-1％이다. 위에서 말하는 충전제는 녹말, 전호화분녹말, 카르복시메틸 녹말, 결정셀룰로스, 유당, 덱스트린, 자당, 포도당, 마니톨, 솔비톨, 칼슘황산염이수화물, 이차인산칼슘, 인산삼칼슘, 탄산칼슘 등에서 선택될 수 있으며, 결합제는 옥수수녹말, 전호화분 옥수수녹말, 전호화분녹말, 젤라틴, 자당, 아라비아검, 포비돈, 각종 점도의 메틸셀룰로스, 저점도 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 각종 점도의 에틸셀룰로스, 각종 점도의 폴리비닐알코올, 마크로골6000, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 수용액이나 알코올용액 등에서 선택될 수 있으며 붕해제는 녹말, 전호화분녹말, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스, 결정셀룰로스, 목질섬유소, 알긴산, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 구아검, 가교폴리비닐피로리돈, 이온교환수지, 메틸셀루로즈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 및 유기산(예를 들어, 시트르산, 타르타르산)과 탄산염(예를 들어 탄산나트륨, 탄화수소나트륨) 등으로 이루어진 발포 붕해제에서 선택될 수 있으며, 윤활제는 스테아르산, 스테아린산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 탤컴파우더, 마크로골4000, 마크로골6000, 마크로골8000, 로럴황산마그네슘, 벤조산나트륨, 초산나트륨, 염화나트륨, 올레산나트륨, 붕산, 류신, 헥사디오익산, 푸마르산, 트리아세틴, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 자당 모노러레이트, 로릴 에테르황산마그네슘, 로릴 에테르 황산 나트륨 등에서 선택될 수 있고, 유동화제는 기체 이산화실리콘, 합성 에어로질, 산화마그네슘에서 선택될 수 있으며, 계면활성제는 로릴황산나트륨, 폴록사머, 트윈계, 스팬계, 헥사데케인 트리메틸아민 브로민화물(HTAB), 로릴에테르 황산나트륨, 스테아르산황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트에서 선택될 수 있다. 처방에는 미각교정제와 습윤제도 포함될 수 있는데 미각교정제는 스테비오사이드, 과당, 자당, 포도당, 아스파탐, 당단백질, 자일리톨, 마니톨, 솔비톨, 유당, 말티톨, 글리시리진, 사이클라메이트, 바나나 에센스, 오렌지에센스, 파인애플에센스, 박하에센스, 아니시드, 바닐라 알데하이드, 레몬에센스, 체리에센스, 로즈에센스등에서 선택될 수 있으며 습윤제로는 물이나 각종 농도의 에탄올용액이 선택될 수 있다. 본 발명의 약물제제의 제조에 있어서 코팅 재료로는 셀룰로스 및 그 유도체, 아크릴산 수지, 폴리비닐 등은 사용될 수 있다.
상기의 주사형 제제에는 주사액, 주사용 농축액 및 무균 분말주사제 등이 포함되어 있으며 그 부재료로는 주사제의 제조 요구에 부합한 첨가제，즉, pH조절제, 등장조절제, 산화방지제, 킬레이트제 등이 있으며 무균 분말주사제의 경우는 부형제도 첨가할 수 있다. 그중 pH조절제는 염산, 유산, 메틸 황산, 수산화나트륨, 탄화수소나트륨, 인산 및 그의 염, 초산 및 그의 염, 시트르산 및 그의 염, 아미노산 및 그의 염 등에서 선택될 수 있으며 등장조절제는 포도당, 염화나트륨, 글리세린, 황산나트륨 등에서 선택될 수 있고, 부형제에는 솔비톨, 마니톨, 젠트란, 유당, 자당, 포도당, 가수분해 젤라틴, 염화나트륨 등이 포함되고, 산화방지제에는 메타중아황산나트륨이나 칼리암염0.01%-0.1％, 이드로설파이트나트륨0.01-0.5％, 산성아황산나트륨0.01%-0.5％, 싸이오황산나트륨0.01%-0.5％, 소듐설폭실레이트포름알데히드0.1-0.2％, 싸이오요소0.05%-0.1％, 아스코르브산0.05%-0.2％, 모노티오글리세롤0.1％-0.5％, 글루타티온0.01-0.2％, 알라닌0.01%-0.5％, 시스테인0.01％-0.5％, 갈산 및 그의 프로필이나 옥틸0.01-0.1％, 뷰틸하이드록시아니솔0.01-0.1％, 디-삼차-부틸파라크레졸0.01％-0.5％, 토코페롤 α, β, γ 0.01％-0.1％, 노르하이드로구아이아레틱산0.01％-0.5나 아스코르빌파르미테이트0.01％-0.5％ 등이 포함되고, 킬레이트제로는 에틸렌디아민사아세트 산 디나트륨 염, 에틸렌디아민사아세트산 칼슘디나트륨염이 있다.
본 발명에서 제공하는 화합물은 대사개선제와 해독제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 고해상도 액체 크로마토그래피법을 이용하여 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 광학적 순도를 측정하는 방법도 제공한다. 그 방법은 구체적으로 다음과 같다.
1) 크로마토그래피 조건: 칼럼은 3，5-다이메틸 페닐-카밤산당펩티드를 키랄고정상으로 하고; 이동상은 헥세인-에탄올-빙초산(80~95: 5~20: 0.01~1.0), 바람직하게는 (90: 10: 0.1)로 하고, 검측 파장은 200nm-230nm, 바람직하게는 210nm으로 하며, 이동상 유속은 0.2-3.0ml/min, 바람직하게는 1.0ml/min으로 한다.
2) 샘플 용액의 배합: 유기용매를 이용하여 샘플을 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이나 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 함유한 0.1-20mg/m1 (바람직하게는 l mg/ml)농도의 용액으로 배합한다. 여기서 유기용매는 노말 프로필알코올, 아이소프로필 알코올, 에탄올, 노말뷰탄올과 메탄올에서 선택하며 에탄올로 하는 것이 가장 바람직하다.
3) 측정: 상기의 용액을 고해상도 액체크로마토그래피에 주입하여 크로마토그램을 기록하고 분석한다.
실시예1: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 제조
1) 54.3g(0.5mol)의 R-(+)-2-클로로 프로피온산과 60g(0.504mol)의 티오닐디클로라이드를 건조한 100ml 반응플라스크에 넣어，습기를 차단한 상태에서 4시간 동안 교반 환류하고 반응 완료 후 먼저 과량의 티오닐 디클로라이드를 증류 분리하 여 재이용하며 다시 bp 95～105℃의 증류물을 수집하여 무색액체인 86.6％의 R-(+)-2-클로로프로피오닐 클로라이드55g을 수득하였다.
2) 29.9g(0.40mol)의 글라이신과 21.2g(0.20mol)의 탄산나트륨 무수물 및 250ml의 물을 1000ml 반응플라스크에 넣어 교반 용해시킨 후 얼음/염 화합물로 냉각시키고 격렬히 교반하면서 50.6g(0.40mol)의 R-(+)-2-클로로프로피오닐 클로라이드를 적가하는 동시에 탄산나트륨 무수물 포화용액을 첨가하여 반응액을 약알칼리성을 띄게 하고 계속 3-5시간 교반, 반응시켰다. 농염산으로 pH값을 1로 맞추고 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘 무수물을 이용하여 건조시킨 후 여과하고 여과액을 결정체가 석출될 때까지 감압농축시킨 후 방치하다가 다시 여과, 건조시킴으로써 백색 바늘 형태의 결정체인 R-(+)-2-클로로프로피오닐 클로라이드글라이신 38.6g을 수득하였다. mp: 120-124℃， 
=+23.8℃(물)
3) 250ml 비커에 26.5g(0.11mol)의 황산나트륨(Na2S·H2O)과3.52g(0.11mol)의 승화된 황 및 물 120ml를 넣어 가열 교반 용해시켜 적갈색 나트륨디설파이드 용액을 수득하고 R-(+)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 글라이신 16.4g(0.10mol)과 탄산나트륨 무수물 5.6g을 250ml 반응플라스크에 넣고 기포가 빠져나오지 않도록 100ml의 물을 서서히 주입한 후 이를 0-10℃로 냉각시키고 상기의 나트륨 디설파이드용액을 적가했다. 적가 완료 후 5-15℃ 에서 10-15시간 반응시키고 반응 완료 후 0℃ 안팎으로 냉각시킨 후 고농도 황산용액을 적가함으로써 pH값을 1에 가깝게 맞췄다. 이렇게 하여 얻어진 것을 여과하고 여과액을 교반하면서 아연말 17g을 나누 어 넣고 상온에서 3시간을 반응시킨 후 얻어진 것을 여과하고 여과액을 아세트산에틸로 추출하고 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조시킨 후 다시 여과하고 감압농축 시킨 후 고체가 석출될 때까지 방치했다. 석출된 고체를 여과하고 수집한 후, 다시 아세트산에틸로 재결정시키고 진공 건조 시킨 후 백색 결정 고체인 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 8.4g을 수득하였다. Mp: 102-104℃, 
=-36.5℃(물), 함량: 99.3％ (아이오딘 용액 0.lmol/L로 적정), 관련 물질＜2％ (박층 크로마토그래피법: 실리카 겔 G 박층판, 클로로폼-아세톤-빙초산(9: 3: 1), 요오드 증기로 발색).
1HNMR(DMSO-D6)δppm: 1.35(d，3H); 2.79(d, 1H); 3.54(m, 1H); 3.77(m, 2H); 8.25(t, 1H); 12.5(bs, 1H); MS(m/z)163; 원소분석 C5H9NO3S(％): C 36.65, H 5.66, N 8.50, S 19.68.
실시예2: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐) 글라이신의 제조
1) 54.3g(0.5mol)의 S-(-)-2-클로로 프로피온산과 60g(0.504mol)의 티오닐 디클로라이드를 건조한 100ml 반응플라스크에 넣어 습기를 차단한 상태에서 4시간 교반 환류시키고 반응 완료 후 먼저 과량의 티오닐 디클로라이드를 증류 분리하여 재이용하고 다시 bp 95-105℃의 증류물을 수집하여 무색 액체인 S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 56g，88.2％를 얻었다.
2) 글라이신 29.9g(0.40mol)과 탄산나트륨 무수물 21.2g(0.20mol) 및 250m의 물을 l000ml 반응플라스크에 넣어 교반 용해시킨 후 얼음/염 혼합물로 냉각시키고 격렬히 교반하면서 S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 50.6g(0.40mol)를 적가하는 동시에 탄산나트륨 무수물 포화수용액을 첨가함으로써 반응액을 약알칼리성을 띄게 하고 3-5시간 동안 계속 교반 반응 시킨 후 농염산으로 pH값을 1이 되도록 맞추고 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘 무수물로 건조시킨 후 얻어진 것을 여과하고 여과액을 결정체가 석출될 때까지 감압농축시킨 후 방치하고 석출된 결정체를 다시 여과, 건조시킴으로써 백색 바늘 형태의 결정체인 S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드글라이신 37.8g을 수득하였다. mp: 120-124℃，
=-24.2℃(물).
3) 250ml 비커에 황산나트륨(Na2S·H20)26.5g(0.11mol)과 승화된 황 3.52g (0.11mol) 및 물 120ml를 넣어 가열 교반 용해하여 적갈색 나트륨 디설파이드 용액을 수득하였다. S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 글라이신 16.4g(0.10mol)과 탄산나트륨 무수물 5.6g을 250ml 반응플라스크에 넣고 기포가 빠져 나오지 않도록 100ml의 물을 서서히 첨가한 후 이를 0-10℃로 냉각시키고 상기의 나트륨디설파이드 용액을 적가했다. 적가 완료 후 5-15℃ 에서 10-15시간 동안 반응시키고 반응 완료 후 0℃ 안팎으로 냉각시키고 고농도 황산용액을 적가함으로써 pH를 1에 가깝게 맞춘 후 이를 여과하고 여과액을 교반하면서 아연말 17g을 나누어 첨가하여 상온에서 3시간동안 반응시킨 후 얻어진 결과물을 여과하고 여과액을 아세트산에틸로 추출, 염화나트륨 포화용액으로 세척, 황산마그네슘 무수물로 건조시킨 후 다시 여과하고 감압농축시킨 후 고체가 석출되도록 방치하고, 석출된 고체를 여과, 수집하여 다시 아세트산에틸로 재결정시킨 후 진공 건조 시킴으로써 백색 결정 고체인 S- (+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 8.2g을 수득하였다. Mp: 102-104℃，
=+37.5℃(물), 함량 99.l％(아이오딘 용액 0.lmol/L로 적정), 관련물질＜2％ (박층 크로마토그래피법: 실리카 겔 G 박층판, 클로로폼-아세톤-빙초산(9: 3: 1), 요오드증기로 발색).
1HNMR(DMSO-D6)δppm: 1.40(d，3H); 2.80(d, 1H); 3.60(m, 1H); 3.81(m, 2H);8.28(t, 1H); 12.8(bs, 1H); MS(m/z)163: 원소분석 C5H9NO3S(％): C 36.68, H 5.65, N 8.53, S 19.65
실시예3: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 제조
1) 54.3g(0.5mol)의 S-(-)-2-클로로 프로피온산과 60g(0.504mol)의 티오닐 디클로라이드를 건조한 100ml 반응플라스크에 넣어 습기를 차단한 상태에서 4시간 동안 교반 반응시킨 후 먼저 과량의 티오닐 디클로라이드를 증류 분리하여 재이용하고 다시 bp 95~105℃의 증류물을 수집하여 무색 액체인 S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 54.6g을 수득하였다.
2) 글라이신 29.9g(0.40mol)，탄산나트륨 무수물 21.2g(0.20mol) 및 250ml의 물을 l000ml 반응플라스크에 넣어 교반 용해시킨 후 얼음/염 혼합물로 냉각시키고 이를 격렬히 교반하면서 S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 50.6g(0.40mol)을 적가하는 동시에 탄산나트륨 무수물 포화용액을 첨가함으로써 반응액을 약알칼리성을 띄게 하고 3-5시간 동안 계속 교반 반응시킨 후 얻어진 결과물을 농염산으로 pH＝1이 되도록 산화시키고, 아세트산에틸로 추출, 황산마그네슘 무수물로 건조시켰 다. 이렇게 하여 얻어진 것을 다시 여과하고 여과액을 감압농축시킴으로써 결정체가 석출되도록 하고 석출된 결정체를 방치하다가 여과, 건조를 통해 백색 바늘 형태의 결정체인 S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 글라이신 38g을 수득하였다.
3) 250ml비커에 28.8g(0.12mol)의 황산나트륨(Na2S·H2O)과 3.84g(0.12mol)의 승화된 황 및 에탄올 150ml를 넣어 가열 교반 용해하여 적갈색의 나트륨디설파이드 용액을 수득하였다. S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 글라이신 18.3g (0.11 mol)과 탄산나트륨 무수물 6.3g을 250ml 반응플라스크에 넣고 기포가 빠져나오지 않도록 100ml의 물을 서서히 첨가한 후 이를 0-10℃로 냉각시키고 상기의 나트륨디설파이드 용액을 적가한 후 0-10℃ 에서 12시간 반응시키고 반응 완료 후 같은 온도에서 고농도 황산용액을 첨가하여 pH=1이 되도록 맞추고 이렇게 얻어진 결과물을 여과하고 여과액을 교반하면서 아연말 17g을 나누어 넣은 후 상온에서 3시간 반응시켰다. 반응에서 얻어진 것을 여과하고 여과액을 아세트산에틸로 추출, 염화나트륨 포화 용액으로 세척, 황산마그네슘 무수물로 건조시키고 다시 여과하고 감압 농축시켜 고체가 석출되도록 방치하고 석출된 고체를 여과, 수집하여 아세트산에틸로 재결정시킨 후 진공 건조시킴으로써 백색 결정 고체인 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 8.1g을 수득하였다. 그 함량은 99.3％(아이오딘 용액0.1mol/L로 적정)이며, 관련 물질은 ＜2％(박층 크로마토그래피: 실리카 겔G박층판, 클로로폼-아세톤-빙초산(9: 3: 1), 요오드증기로 발색)이다.
실시예4: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 광학적 순도의 측정.
측정기: 고해상도 크로마토그래피，SPD-10Avp 자외선검출기, LC-10AD 펌프
이동상: 헥세인-에탄올-빙초산 (90: 10: 0.1)
유속: 1.0ml/min
칼럼: CHIRALPAK AD-H(3, 5-다이메틸 페닐-카밤산당펩티드를 고정상으로 함)
칼럼온도: 25℃
검측파장: 210nm
샘플농도: 0.5mg/ml
상기의 조건에서 실시예1에서 얻어진 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 광학적 순도는 99.3％로 측정되었다.
실시예5: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 광학적 순도의 측정
측정기: 고해상도 크로마토 그래피, SPD-10Avp 자외선검출기, LC-10AD 펌프
이동상: 헥세인-에탄올-빙초산(90: 10: 0.1)
유속: 1.0ml/min
칼럼: CHIRALPAK AD-H(3, 5-다이메틸 페닐-카밤산당펩티드를 고정상으로 함
칼럼 온도: 25℃
검측파장: 210nm
샘플농도: 0.5mg/ml
상기의 조건에서 실시예2에서 얻어진 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 광학적 순도는 99.2％로 측정되었다.
실시예6: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐) 글라이신 아르기닌염의 제조
실시예1에서 수득된 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 10g, L-아르지닌 11.2g, 95％의 메탄올 60ml를 반응플라스크에 넣어 환류배출이 되도록 교반 가열하여 3시간 동안 반응시키고 반응 완료 후 뜨거운 상태에서 여과하고 여과액을 실온으로 되도록 방치하다가 냉장고에 넣어 결정체를 석출하게 하고 석출된 결정체를 다시 여과, 수집하여 건조시킴으로써 백색 결정 고체 19.2g을 수득하고 수율은 92.8％이었다.
실시예7: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 라이신염의 제조
실시예2에서 얻어진 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 10g, L-라이신 9.4g, 95％의 메탄올 60ml를 반응플라스크에 넣어 환류 배출 되도록 교반 가열하여 3시간동안 반응시키고 반응 완료 후 뜨거운 상태에서 여과하고 여과액이 실온으로 될 때까지 방치하다가 결정체가 석출되도록 냉장고에 넣었다. 석출된 결정체를 여과 수집한 후 건조시킴으로써 백색 결정 고체 16.8g을 수득하고 이때의 수율은 88.6％이었다.
실시예8: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글리신산나트륨의 제조
1) R-(-)-N(α-머캅토프로피오닐)글라이신 16.3g(0.10mol), 45ml의 메탄올을 반응플라스크에 넣어 15℃에서 디티오트레이톨 0.15g을 첨가하고 15분간 교반하고 분자체5g을 넣어주었다.
2) NaOH 4.65g을 6번으로 나누어 상기의 메탄올 용액에 서서히 주입하였다.
3) 15℃에서 교반하면서 1시간 동안 반응시키고 다시 20-25℃에서 1시간 동안 교반 반응시키고 반응 완료 후 얻어진 반응액을 여과에 의해 분자체를 분리해내 고 여과액을 130mL의 아세톤에 넣어 균일하게 혼합되도록 충분히 진탕시켰다.
4) 반응액에서 백색 침전이 대량으로 생긴 후 침절물을 걸러내어 필터 케이크를 80℃에서 건조시킴으로써 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글리신산나트륨 무수물 12.8g을 수득하였다.
실시예9: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글리신산나트륨의 제조
1) S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 16.3g(0.10mol)과 45ml의 메탄올을 반응 플라스크에 넣어 15℃에서 디티오트레이톨 0.15g을 첨가하고 15분간 교반하며 분자체 5g을 첨가하였다.
2) NaOH 4.65g을 6번으로 나누어 상기의 메탄올 용액에 서서히 넣어주었다.
3) 15℃에서 1시간 동안 반응시킨 후 다시 20-25℃에서 1시간 동안 교반 반응 시키고 반응 완료 후 여과에 의해 분자체를 분리 제거한 여과액을 130mL의 아세톤에 넣어 균일하게 혼합되도록 충분히 진탕시켰다.
4) 반응액에서 백색 침전이 대량으로 생긴 후 침절물을 걸러내어 필터 케이크를 80℃에서 건조시킴으로써 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글리신산나트륨 13.1g을 수득하였다.
실시예10: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 정제의 제조
처방 구성은 다음과 같다.
R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 100g
결정셀룰로스 170g
전호화분녹말 60g
8％의 전분슬러리 적당량
카르복시메틸스타치나트륨 7g
스테아린산마그네슘 3g
제조 프로세스: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 정제 1000정을 제조하는 것을 예로 하면, 원부재료를 각각 100 메시체를 통과하는 입자를 가지도록 분쇄하여 준비하고 처방량의 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 결정셀룰로스, 전호화분녹말을 취하여 균일하게 혼합한 후 8％의 전분슬러리를 이용하여 과립을 만들어 20메시체로 조립한 후 건조시키고 건조된 과립을 18메시체를 이용하여 정립하고 이에 처방량의 카르복시메틸스타치나트륨과 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 균일하게 혼합한 후 타정과정을 거쳐 정제를 만들었다. (정당 무게: 약 345mg).
실시예11: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 필름코팅정의 제조
실시예10에서 만들어진 정제를 취하고, 8％의 위용성 오파드라이(0Y-C-7000A)에탄올 용액을 제조한 후 이들을 고속코터에 넣어 코팅시켰으며 이때 코팅 분말을 정제 중량의 2.0-3.0％를 사용하였다.
실시예12: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 장용성 정제의 제조
실시예10에서 만들어진 정제를 취하고 8％의 장용성 오파드라이 에탄올용액을 제조한 후 이들을 고속코터에 넣어 코팅시켰다. 이때 코팅 분말을 정제 중량의4.0-5.0％를 사용하였다.
실시예13: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 방출제어 정제의 제조처방 구성은 다음과 같다.
R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐) 글라이신 150g
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(K15M) 150g
유당 50g
3％ 포비돈80％ 에탄올용액 적당량
스테아린산마그네슘 5g
제조 프로세스: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 방출제어 정제 1000정을제조하는 것을 예로 하면, 원부재료를 각각 100 메시체를 통과하는 입자를 가지도록 분쇄하여 준비하고, 처방량의 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 유당을 취하여 균일하게 혼합한 후 3％ 포비돈80％ 에탄올용액을 이용하여 과립을 만들어 20메시 체로 조립하고 건조시킨 후 건조된 과립을 18메시체로 정립하고 처방량의 스테아린산마그네슘을 가하여 균일하게 혼합한 후 타정 과정을 거쳐 정제를 만들었다. (정당 무게: 360mg)
실시예14: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐) 글라이신 분산정제의 제조
처방 구성은 다음과 같다.
R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 100g
가교폴리비닐피로리돈 15g
결정셀룰로스 180g
마니톨 50g60％의 에탄올용액 적당량
로릴황산나트륨 0.2g
에어로질 5g
스테아린산마그네슘 3g
스테비오사이드 5g
제조 프로세스: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 분산정제 1000정을 제조하는 것을 예로 하면 원부재료를 각각 100 메시체를 통과하는 입자를 가지도록 분쇄하여 준비하고, 처방량의 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐) 글라이신, 결정셀룰로스과 마니톨을 취하여 균일하게 혼합한 후 60％의 에탄올용액을 이용하여 과립을 만들어 조립, 건조, 정립한 후 처방량의 가교폴리비닐피로리돈, 로릴황산나트륨, 에어로질, 스테아린산마그네슘, 스테비오사이드를 첨가하여 균일하게 혼합한 후 타정 과정을 거쳐 정제를 만들었다. (정당 무게: 360mg)
실시예15: R-(-)-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 캡슐제의 제조
처방 구성은 다음과 같다.
R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 150g
녹말 45g
5％포비돈 60％에탄올용액 적당
스테아린산마그네슘 2g
제조 프로세스: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 캡슐제 1000정을 제조하는 것을 예로 하면 원부재료를 각각 100 메시체를 통과하는 입자를 가지도록 분쇄하여 준비하고, 처방량의 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 녹말을 취하여 균일하게 혼합한 후 5％ 포비돈 60％에탄올 용액으로 과립을 만들어 조립，건조, 정립한 후 처방량의 스테아린산마그네슘을 첨가하여 균일하게 혼합한 후 이를 캡슐에 충전하여 캡슐제를 만들었다.
실시예16: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 과립제의 제조
처방 구성은 다음과 같다.
R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 100g
마니톨 350g
자당 350g
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 50g
아스파탐 10g
말토덱스트린 140g
5％ 포비돈 80％ 에탄올용액 적당량
에센스 1g
제조 프로세스: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 과립제 1000봉지를 제조하는 것을 예로 들면 원부재료 각 100 메시체를 통과하는 입자를 가지도록 분쇄하여 준비하고 에센스를 5％ 포비돈 80％ 에탄올 용액에 첨가하고, 처방량의 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 자당, 마니톨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 아스파탐, 말토덱스트린을 취하여 5％ 포비돈 80％ 에탄올 용액으로 과립을 만들어 16메시체를 이용하여 조립하고 건조시킨 후 14메시체로 정립하고 60 메시체로 가루를 제거한 후에 봉지에 포장하였다(봉지 당 무게 약1g).
실시예17: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 주사액의 제조
처방 구성은 다음과 같다. :
R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 100 g
주사용 물 2000ml까지
제조 프로세스: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 주사액 1000개를 제조하는 것을 예로 하면 처방량의 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 1600ml의 주사용 물에 주입하여 완전히 용해가 되도록 교반시키고 주사용 물을 전 사용량인 2000ml가 모두 사용될 때까지 계속 추가하면서 균일하게 혼합한 후 0.1％의 주사용 활성탄을 첨가하며 다시 균일하게 교반시키고 약물 용액을 티타늄바로 탈탄시킨 후 다시 0.45㎛와 0.22㎛의 밀리포아 필터에 차례로 요구된 투명도가 될 때까지 정밀여과시킨 후 중간체를 검사하고 검사에 합격한 약액을 약 2ml씩 2ml의 앰플에 건조 질소로 충전 밀봉한 후 멸균처리하여 최종 주사액을 만들었다.
실시예18: R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 주사제의 제조
처방 구성은 다음과 같다.
R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 100g
젠트란40 50g
산성아황산나트륨 1g
에틸렌디아민사아세트 산 디나트륨 0.2g
제조 프로세스: 주사용 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 1000개를 제조하는 것을 예로 하면 처방량의R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 젠트란40, 산성아황산나트륨과 에틸렌디아민사아세트 산 디나트륨을 1600ml의 주사용 물에 넣어 이들이 완전히 용해되도록 교반시켰다. 1mol/L의 염산을 이용하여 용액의 pH값을 1.5-2.5로 맞추고 주사용 물을 전 사용량인 2000ml가 모두 사용될 때까지 계속 추가하면서 균일하게 교반하고 0.1％의 주사용 활성탄을 첨가하여 다시 균일하게 교반한 후 티타늄바를 이용하여 탈탄시킨 후 무균 상태에서 약액을 차례로 0.45㎛와 0.22㎛의 밀리포아 필터에 제균 여과시키고 중간체의 pH값, 함량과 투명도를 검사하고 합격한 약액을 바이얼 하나에 2ml씩 담고 속마개가 반정도 들어가도록 덮은 상태에서 동결 건조시킨 후 속마개 덮고 금속 마개로 봉한 후 라이트에 비추어 검사를 함으로써 최종 주사제를 완성하였다.
실시예19: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 정제의 제조
처방 구성은 다음과 같다. :
S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 100g
결정셀룰로스 170g
전호화분녹말 60g
8％전분 슬러리 적당량
카르복시메틸스타치나트륨 7g
스테아린산마그네슘 3g
제조 프로세스: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐) 글라이신 정제 1000정을 제조하는 것을 예로 하면 원부재료를 각각 100 메시 체를 통과하는 입자를 가지도록 분쇄하여 준비하고 처방량의 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 결정셀룰로스, 전호화분녹말을 균일하게 혼합하고 8％의 전분슬러리로 과립을 만들어 만들어진 과립을 20메시체로 조립, 건조시키고 건조된 과립을 18메시체로 정립하고 다시 처방량의 카르복시메틸스타치나트륨과 스테아린산마그네슘을 가하여 균일하게 혼합한 후 타정 과정을 거쳐 정제를 만들었다. (정당무게: 345mg)
실시예20: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 필름코팅정의 제조
실시예19에서 얻어진 정제와 8％의 위용성 오파드라이(OY-C-7000A) 에탄올용액을 고속코터에 넣고 코팅시키며 이때 코팅 분말은 정제 무게의 2.0-3.0％를 사용하였다.
실시예21: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 장용성 정제의 제조
실시예19에서 얻어진 정제와 8％ 장용성 오파드라이에탄올 용액을 고속코터에 넣어 코팅하며 이때 코팅 분말은 정제 중량의 4.0-5.0％를 사용하였다.
실시예22: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 방출제어 정제의 제조처방 구성은 다음과 같다.
S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 150g
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(K15M) 150g
유당 50g
3％포비돈80％에탄올 용액 적당량
스테아린산마그네슘 5g
제조 프로세스: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 방출제어 정제 1000정을 제조하는 것을 예로 하면 원부재료를 각각 100 메시 체를 통과하는 입자를 가지도록 분쇄하여 준비하고 처방량의 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 유당을 균일하게 혼합한 후 3％포비돈80％에탄올 용 액으로 과립을 만들어 20메시체로 조립한 후 건조시키고 건조된 과립은 다시 18메시체로 정립하고 이에 처방량의 스테아린산마그네슘을 넣어 균일하게 혼합한 후 타정 과정을 거쳐 정제를 만들었다. (정당 무게: 약 360mg)
실시예23: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 분산정제의 제조
처방 구성은 다음과 같다.
S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 100g
가교폴리비닐피로리돈 15g
결정셀룰로스 180g
마니톨 50g
60％에탄올용액 적당량
로릴황산나트륨 0.2g
에어로질 5g
스테아린산마그네슘 3g
스테비오사이드 5g
제조 프로세스: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 분산정제 1000정을 제조하는 것을 예로 하면, 원부재료를 각각 100 메시체를 통과하는 입자를 가지도록 분쇄하여 준비하며, 처방량의 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 결정셀룰로스, 마니톨를 취하여 균일하게 혼합한 후 60％의 에탄올용액으로 과립을 만들어 조립，건조, 정립하고 처방량의 가교폴리비닐피로리돈, 로릴황산나트륨, 에어로질, 스테아린산마그네슘, 스테비오사이드를 첨가하여 균일하게 혼합한 후 타정 과 정을 거쳐 정제를 완성하였다. (정당 무게: 360mg)
실시예24: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 캡슐제의 제조
처방 구성은 다음과 같다.
S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 150g
녹말 45g
5％포비돈60％에탄올 용액 적당량
스테아린산마그네슘 2g
제조 프로세스: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐) 글라이신 캡슐제 1000정을 제조하는 것을 예로 하면 원부재료를 각각 100 메시 체를 통과하는 입자를 가지도록 분쇄하여 준비하고, 처방량의 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신과 녹말을 취하여 균일하게 혼합한 후 5％포비돈60％에탄올 용액으로 과립을 만들어 조립，건조, 정립하고 이에 처방량의 스테아린산마그네슘을 가하며 균일하게 혼합한 후 캡슐에 충전하여 캡슐제를 완성하였다.
실시예25: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 과립제의 제조
처방 구성은 다음과 같다.
S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 100g
마니톨 350g
자당 350g
카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 50g
아스파탐 10g
말토덱스트린 140g
5％포비돈80％ 에탄올 용액 적당량
에센스 1g
제조 프로세스: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 과립제 1000봉지를 제조하는 것을 예로 하면 원부재료를 각각 100 메시 체를 통과하는 입자를 가지도록 분쇄하여 준비하고, 에센스를 5％포비돈80％에탄올 용액에 넣고 처방량의S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 마니톨, 자당, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 아스파탐, 말토덱스트린을 취하여 5％포비돈 80％에탄올 용액에 가하여 과립을 만들고 만들어진 과립을 16메시체로 조립, 건조시키고 14메시체로 정립, 60메시 체로 분말 가루를 제거한 후 봉지에 포장하여 과립제를 완성하였다. (봉지 당 무게: 약 1g)
실시예26: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 주사액의 제조
처방 구성은 다음과 같다.
S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 100g
메타중아황산나트륨 1g
에틸렌디아민사아세트 산 디나트륨 0.2g
주사용 물 2000ml까지
제조 프로세스: S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 주사액 1000개를 제조하는 것을 예로 하면 처방량의 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 메타중아황산나트륨과 에틸렌디아민사아세트 산 디나트륨을 1600ml의 주사용 물에 넣어 이들이 완전히 용해되도록 교반하면서 주사용 물을 전 사용량인 2000ml가 모두 사용될 때까지 계속 첨가하면서 균일하게 교반하며 0.1％의 주사용 활성탄을 가하여 다시 균일하게 교반하고, 티타늄바를 이용하여 약액을 탈탄시킨 후 차례로 0.45㎛와 0.22㎛의 밀리포아 필터에 요구된 투명도가 나올 때까지 정밀 여과시킨 후 중간체를 검사하고 검사에 합격한 약액을 건조 질소로 2mL의 앰플 하나에 약 2mL씩을 충전밀봉한 후 멸균 처리를 거쳐 주사액을 완성하였다.
실시예27: 주사용 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 제조
처방 구성은 다음과 같다.
S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 100g
젠트란 40 50g
제조 프로세스: 주사용 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 1000병을 제조하는 것을 예로 하면 처방량의 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신과 젠트란40을 1600ml의 주사용 물에 넣어 이들이 완전히 용해가 되도록 교반시키며 1mol/L의 염산이나 1mol/L의 수산화나트륨 용액으로 용액의 pH값을 1.5-2.5로 맞춘 후 주사용 물을 전체 용량인 2000ml가 완전히 사용될 때까지 계속 주입하면서 균일하게 교반하고 다시 0.1％의 주사용 활성탄을 가하여 균일하게 교반시킨 후 약액을 티타늄바를 이용하여 탈탄시키고 다시 무균 상태에서 약액을 차례로 0.45㎛와 0.22㎛의 밀리포아 필터에 제균 여과시킨 후 중간체의 pH값, 함량과 투명도를 검사하고 검사에 합격한 약액을 바이얼 하나에 2mL씩을 충전하고 속마개를 반정도 들어가도록 덮은 다음에 동결 건조시킨 후 마개를 완전히 덮고 금속 마개로 봉한 후 라이트에 비 춰 검사를 함으로써 주사제를 완성하였다.
실시예28: 아세트아미노펜으로 유발한 작은쥐의 간손상에서는 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 정맥주사가 혈청의 생화학적지표 및 간기능수치에 미치는 영향. 실험 동물들은 체중에 따라 무작위로 용매대조군, 모델군(아세트아미노펜400mg/kg, 10ml/kg, 복강주사), 티오프로닌 투여군(MPG), R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군, S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군 등 5의 군으로 나눠져 있으며 한 군에 10마리를 기준으로 하였다. 금식 12시간 후 용매대조군과 모델군에게 생리염수를 정맥주사하고 나머지는 각각의 실험 약물을 정매 주사한 후 곧바로 400/mg/kg의 아세트아미노펜을 복강주사함으로써 간세포 급성손상을 일으킨 후 모델 제조하고 6시간 뒤에 급식을 한 후 16시간 동안 금식시키고 모델 제조 24시간 후에 안구를 적출하고 채혈하고 채집된 혈액을 원심분리시켜 혈청 채취하였다. 시약 키트에 의해 ALT, AST를 측정하고 10％의 간 호모제네이트를 준비하여 간의 GSH를 측정하는 동시에 간과 비장의 무게를 측정하여 장기대체중비를 계산하였으며 그 결과는 표1, 2와 같다.
표1은 아세트아미노펜으로 유발한 작은쥐의 간손상에서는 MPG 및 그의 광학적 엔안티오머의 정맥주사가 혈청의 생화학적지표에 미치는 영향이다.
표1에서 알 수 있듯이, 용매대조군에 비해 모델군 작은쥐들의 간기능수치는 통계학적으로 증가되었으며 약물투여군에서는 혈청 ALT의 상승이 억제되는 것으로 나타났는데 그중에서 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군은 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군에 비해 그 억제 작용이 더 강했다. 티오프로닌 투여군은 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군에 비해 ALT의 수치는 낮았으나 실험 과정에서 모델 제조 후 티오프로닌 투여 받은 쥐 중에서 4마리가 죽었으며 모델군에서 2마리가 죽은 반면에 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군의 작은쥐들이 모두 살아있으므로 아세트아미노펜으로 유발한 작은쥐의 간손상에 대한 보호 작용에 있어서는R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군은 티오프로닌 투여군에 비해 더 좋은 결과를 나타냈다고 할 수 있다.
표2는 아세트아미노펜으로 유발한 작은쥐의 간손상에서 MPG 및 그의 광학적 엔안티오머의 정맥주사가 간기능수치에 미치는 영향이다.
표2에서 알 수 있듯이 모델군과 비교하면 각 약물 투여군에서는 간 총단백질의 함량이 모두 통계학적으로 증가된 것으로 나타났으며 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군에서는 간 GSH 함량의 증가와 MDA 함량의 감소가 확인되었으나 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군과 티오프로닌 투여군에는 이러한 작용이 일어나지 않았음으로 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신은 간손상에 대한 보호 작용이 상당히 우수한 것이라고 할 수 있다.
실시예29: 사염화탄소로 유발한 큰쥐의 간손상에 대한 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 및 그의 광학적인 엔안티오머의 보호기능
실험동물들은 체중에 따라 무작위로 한 군에 10마리를 기준으로 각각 용매대조군, 모델군(50%CCl4, 2ml/kg, 복강주사), 티오프로닌 투여군(MPG), R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군, S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군 등 총 5군으로 나누어졌다. 용매대조군에 올리브유를 복강주사하는 것을 제외한 나머지 실험군에 4일동안 매일 한번씩 위세척 후 약물 투여를 하고 다섯째 날에 CCl4를 1회 복강주사해줌으로써 간세포의 급성손상을 일으키고 모델 제조 30분 전에 약물 치료하고 (모델대조군 제외)，모델 제조 2시간 후에 다시 한번 약물투여하고 16시간 동안 금식시키고 CCl4 주사 24시간 후 안구 뒤쪽의 정맥얼기에서 채집된 혈액을 원심분리시켜 혈청을 채취하여 이를 시약키트를 이용하여 ALT, AST, 알부민을 측정하였으며 그 결과는 표3, 4와 같다. 간좌엽을 취하여 10％의 간 호모제네이트를 제조하여 GSH와 MDA 함량을 측정한 결과는 표5와 같다.
표3은 CCl4로 유발한 큰쥐의 간손상에서 MPG 및 그 광학적 엔안티오머가 ALT, AST에 미치는 영향이다.
표3에서 알 수 있듯이 3가지의 약물은 모두 AST, ALT의 수치를 현저하게 낮출 수 있으며 그중에서 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군과 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 투여군은 티오프로닌 투여군에 비해 그 수치의 감소는 더 현저하게 나타났다.
표4는 CCl4로 유발한 큰쥐의 간손상에서 MPG 및 그의 광학적 엔안티오머가 혈청 단백질함량에 미치는 영향이다.
표4에서 알 수 있듯이 모델군과 비교하면 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신은 혈청의 총단백질, 알부민과 글로불린의 함량을 현저하게 증가시키고 A/G비를 감소시킬 수 있으며 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신도 A/G비를 감소시킬 수 있으나 티오프로닌군에서는 상기의 지표에 대한 영향이 현저하게 나타나지 않고 모델군의 결과와 일치한다.
본 발명은 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신, 즉, R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이나 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 혹은 그들의 약학적으로 허용되는 염이나 에스테르를 대사개선제와 해독제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
Claims (12)
- 글라이신은 L-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이나 D-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이며, 그중,L-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신은 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이고,R배위, 혹은 그의 약학적으로 허용되는 염이나 에스테이며,
D-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신은 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이고,S배위, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이나 에스테르인 것을 특징으로 하는 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신.
- 청구항1에 있어서,염은 아미노산염이나 금속염이며, 그중 아미노산염의 일반적 구조는 다음과 같은바, 즉,이나
이며, 식중 R은 아미노산이며 여기서 아미노산은 아르지닌, 라이신, 글라이신, 아스파트산, 알라닌, 페닐알라닌, 류신, 아이소루신, 오르니틴, 시스틴, 시스테인, 타이로신, 발린, 세린, 히스티딘, 트레오닌, 트립토판, 메싸이오닌, 프롤린, 글루탐산 및 하이드록시프롤린이 이루어진 그룹에서 선택될 수 있고,
금속염의 일반적 구조는 아래와 같은바, 즉,이나
식중 R0은 칼륨이나 나트륨인 것을 특징으로 하는 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신.
- 청구항1에 있어서,에스테르의 일반적 구조가이나
, 식중 R1은 C1-C5 직쇄알킬인 것을 특징으로 하는 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신.
- 청구항1에 있어서,R-(+)-2-클로로 프로피온산을 티오닐디클로라이드과 반응시켜 R-(+)-2-클로로프로피오닐 클로라이드를 수득하고, 다시 R-(+)-2-클로로프로피오닐클로라이드를 글라이신과 약알칼리성 조건에서 반응시켜 R-(+)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 글라이신을 수득하고, 다시 R-(+)-2-클로로프로피오닐클로라이드 글라이신을 나트륨 디설파이드와 반응시킨 후 산화시켜 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 수득하는 단계 또는,S-(-)-2-클로로프로피온산을 티오닐디클로라이드와 반응시켜 S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드를 수득하고, S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드를 글라이신과 약알칼리성 조건에서 반응시켜 S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 글라이신을 수득하고, 다시 S-(-)-2-클로로프로피오닐 클로라이드 글라이신을 나트륨 디설파이드와 반응시킨 후 산화시켜 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 수득하는 단계를 거치며, 상기 나트륨 디설파이드는 황산나트륨과 승화된 황과의 반응에서 얻어진 것을 특징으로 하는 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 제조공정.
- 청구항1에 있어서,급만성간질환, 방사선과 화학요법시 발생하는 외주 백혈구 감수증, 노인성 조기 백내장이나 유리체혼탁증 등을 포함한 질병의 치료하며, 여기서 급만성간질환에는 급만성간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염이나 독성간염, 중금속 중독성 간염, 지방간, 급만성간손상, 간경변증 등이 포함되며 여기서 약물은 경구복용 형 제제나 주사형 제제를 의미하는 것을 특징으로 하는 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이나 그의 약학적으로 허용되는 염이나 에스테르의 약물 용도.
- 청구항5에 있어서,상기의 약물에는 활성 성분이 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이나 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신 및 그들의 약학적으로 허용되는 염이나 에스테르와 약학적으로 허용되는 부재료들이 들어 있음을 특징으로 하는 약물 용도.
- 청구항5에 있어서,상기 제제는 경구복용 형 제제이며, 그중 일반 경구복용형 제제, 속붕해성 제제나 방출제어 제제를 포함하며, 그중 '일반 경구복용형 제제'는 정제, 캡슐제，과립제, 추어블정이나 발포정을 의미하며, '속붕해성 제제'는 분산정제나 구강붕해정등을 의미하며, '방출제어 제제'는 방출제어 정제나 방출제어 펠릿을 의미하는 것을 특징으로 하는 약물용도.
- 청구항5에 있어서,그 제제들이 주사액, 주사용 농축액, 무균 분말주사제를 포함한 주사형 제제인 것을특징으로 하는 약물 용도.
- 청구항6 또는 청구항7에 있어서,상기 경구 복용 제제의 부재료로는 충전제, 결합제나 붕해제가 들어 있고, 충전제와 붕해제의 중량 함량은 각각 10-60％, 2-30％이며 그외에도 유동화제, 윤 활제 및/또는 계면활성제를 함유할 수 있는데 상기 세 가지 부재료의 중량함량은 각각 0.1-5％, 0.1-5％, 0.005-1％인 것을 특징으로 하는 약물 용도.
- 청구항6 또는 청구항8에 있어서,주사형 제제의 부재료로는 주사형 제제의 제조요구에 부합되는 pH조절제, 등장조절제, 산화방지제, 킬레이트제 또는/및 부형제 등이 포함되어 있는 첨가제들이 들어 있음을 특징으로 하는 약물 용도.
- (1) 크로마토그래피 분석조건: 칼럼은 3,5-다이메틸 페닐-카밤산당펩티드를 키랄 고정상으로 하고, 이동상은 헥세인-에탄올-빙초산(80-95: 5-20: 0.01-1.0), 바람직하게는 (90: 10: 0.1)로 하며, 검측파장은 200nm～230nm, 바람직하게는 210nm으로 하고, 이동상 유속은 0.2-3.0ml/min, 바람직하게는 1.0ml/min으로 하며;(2) 샘플용액의 배합: 샘플 R-(-)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신이나 S-(+)-N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신을 유기 용매로 0.1-20mg/ml(바람직하게는 1mg/ml) 농도의 용액을 배합하며, 여기서 유기용매는 프로필알코올, 아이소프로필 알코올, 에탄올,노말뷰탄올과 메탄올 중에서 선택될 수 있으며 에탄올을 선택하는 것이 가장 바람직하하며;(3) 측정: 용액을 고해상도 액체크로마토그래피에 주입하여 크로마토그램을 기록하고 분석하는 것을 특징으로 하는 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 광학적 순도를 측정하는 액체크로마토그래피법.
- 혈장 샘플은 산화, 재추출과 유도체화반응의 과정을 거친 후 분석용 용액을 배합할 수 있고, 혈장 샘플의 처리방법은 구체적으로,(1) 혈장산화 단계: 산화에 사용되는 산으로는 염산, 인산, 과염소산, 초산 등에서 선택될 수 있으며 이중에서 염산, 특히 1mol/L염산을 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 산의 용량 대 혈장 샘플 량의 비는 (150㎕-250㎕): (2ml-4ml), 특히 200㎕: 3 ml로 하는 것이 가장 바람직하며;(2) 산화된 혈장의 추출 단계: 추출용 유기 용매로는 아세트산에틸, 클로로폼,트리클로로메탄, 에틸에테르, 노말헥산 등을 사용할 수 있는데 이중 아세트산에틸을 사용하는 것이 가장 바람직하며;(3) 상기 추출물의 유도체화 반응 단계: 유도체화 반응 시약으로는 페닐아이소싸이오사이아네이트, 2，3，4，6-테트라-0-아세틸-β-D-글루코피라노오즈 아이소싸이오사이아네이트(GITC)용매 등을 사용할 수 있는데 이들 중에서는 GITC용매, 특히 2mg/ml GITC용매 중에서도 2mg/ml GITC의 테트라하이드로퓨란 용매를 사용하는 것이 가장 바람직하며, 유도체화 반응온도를 15-45℃, 특히 25-35℃, 그중에서도 30℃로 하는 것이 가장 바람직하며 유도체화 반응시간을 10-30분, 그중에서도 15-25분，특히 20분으로 하는 것이 가장 바람직하하며;크로마토그래피 분석조건:이동상 A: 메탄올; 이동상 B: 0.05-0.20mmol/L 염화나트륨과 5.0-6.0mmol/L 폼산, 더 바람직하게는 0.10 mmol/L염화나트륨과 5.3mmol/L폼산을 함유한 수용액; 그리고 A:B를 (40-50: 50-60)으로 하고 특히 (44: 56)으로 하는 것이 가장 바람직하며;질량분석조건 : 이온화기법 : 전자분무이온화(ESI); 선택적으로 이온 측정, 곡형 용매 제거장치(CDL); 온도: 200℃-300℃, 바람직하게는 250℃; 가열블록 온도: 150℃-25O℃, 바람직하게는 200℃; CDL전압: 20V-30V, 바람직하게는 25V; 검출전압: +1.2 kV~+1.8 kV, 바람직하게는 +1.50 kV; 무화기체 유속: 1.2 L/min-1.8L/min, 바람직하게는 1.5L/min; 건조기체 유속: 1.5L/min-2.5L/min, 바람직하게는 2.0L/min; 측정된 이온: 시험 약물의 유도체 ［M+Na]+(m/z): 575.20, 내부표준물질인 N-이소부티릴-D-시스테인(NIDC)유도체 [M+Na]+(m/z): 603.05 ; 내부표준 물질의 피크와 분석 물질의 피크의 분리도는 <중화인민공화국약전>의 요구에 부합해야 하는 것을 특징으로 하는 고해상도 액체 크로마토그래피(HPLC)-질량 분석법을 이용하여 약물 투여 받은 동물의 혈장 중 약물농도를 분석하는 것을 포함한 광학 활성 N-(α-머캅토프로피오닐)글라이신의 약물대사속도론적 특성을 측정하는 방법.
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