CN105828808B - 包含溴醋茶碱及疏水性缓释剂的缓释型药学组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含溴醋茶碱并同时具有速效性和持续性的药学组合物。更详细地,涉及包含溴醋茶碱及疏水性缓释剂的缓释型药学组合物。
Description
技术领域
本发明涉及包含溴醋茶碱及疏水性缓释剂的缓释型药学组合物。
背景技术
溴醋茶碱(acebrophylline)作为利用7-茶碱(7-theophylline)使氨溴索(ambroxol)成盐(salifying)而合成的化合物,是由酸和碱组成的盐,当口服给药时,分离成氨溴索和7-茶碱而进行代谢。溴醋茶碱选择性地作用于支气管及肺组织,来抑制支气管肺泡的磷脂酶(phospholipase)的活性,并使肺泡的表面活性作用上升,从而发挥祛痰作用。并且,通过抑制白三烯(leukotrienes,LTs)及前列腺素(prostaglandins,PGs)的生成,来发挥高效的抗炎作用,因此通过使支气管过敏性降低,来使收缩的支气管恢复正常状态或扩张。
在韩国已被允许的溴醋茶碱制剂,例如,产品名为环丁砜(surfolase)(现代药品)的药物一日可服用两次且每次100mg,当与一日服用一次的药物或一日服用三次(饭前、饭后)的药物相比较时,存在如下问题:由于服用时间点不明确,使患者的用药顺应性降低,而且,给药时间(间隔)不规定,因此无法实现所希望的治疗效果。为了提高用药顺应性,优选地,开发可产生持续性药效的缓释性制剂,但是,在药效发挥慢而只产生持续性药效的情况下,在如呼吸道疾病等需要快速的效果发挥的疾病的情况下,由于服用后无法快速发挥效果,因此使患者更加痛苦,并且,相比于市场销售的制剂,无法期待所希望的治疗效果。因此,为了改善这种问题,需要开发同时具有服用后能够快速达到有效血液中浓度而发挥药效的速效性以及能够长久持续药效的持效性特征的溴醋茶碱制剂。
对此,本发明人为了开发同时具有服用后能够快速达到有效血液中浓度而发挥药效的快速释放特征以及能够长久持续药效的持续释放特征的溴醋茶碱制剂而进行研究,最终,通过开发如下溴醋茶碱制剂,来完成了本发明,上述溴醋茶碱制剂不仅维持快速药效发挥及持续性治疗效果,而且,通过对一日服用两次且每次100mg的溴醋茶碱进行制剂学上的改善,以便一日服用一次且每次200mg,从而增大服用便利性。
发明内容
要解决的问题
本发明的目的在于,提供包含同时具有速效性和持续性及服用便利性的溴醋茶碱的药学组合物。
本发明的另一目的在于,提供对溴醋茶碱药学组合物赋予初期速释性及后期缓释性的方法。
解决问题的方案
作为用于实现上述目的的一个技术方案,本发明涉及包含溴醋茶碱及疏水性缓释剂的缓释型药学组合物。
以下,更详细地说明本发明。
本发明人为了制备包含溴醋茶碱的药学组合物而进行实验,最终,确认到相对于包含速释层的制剂,根据本发明制备的制剂的初期洗脱率优秀,从而不仅可期待快速治疗效果(实验例1),而且,一日仅服用一次也可以呈现与一日服用两次的情况类似的血液中溴醋茶碱的浓度(实验例1至实验例4),因此,可使服用便利性增大,并能够期待得到提高的治疗效果,从而完成了本发明。
本发明的含有溴醋茶碱的药学组合物包含作为有效成分的溴醋茶碱,并包含疏水性缓释剂,但是,由于呈现出快速洗脱率,因此同时具有速效性和持续性。
在本发明中,溴醋茶碱作为利用7-茶碱使氨溴索成盐而合成的化合物(氨溴索[反式-4-2-氨基-3,5-二溴苄基]氨基环己醇与茶碱-7-乙酸[1,3二甲基黄嘌呤-7-乙酸](ambroxol[trans-4-2-amino-3,5-dibromobenzyl]amino cyclohexanol withtheophylline-7-acetic acid[1,3-dimethylxanthine-7-acetic acid])),是指由酸和碱组成的盐。
当口服给药时,溴醋茶碱分离成氨溴索和7-茶碱而进行代谢,并选择性地作用于肺组织,来发挥祛痰作用,并且,通过抑制白三烯及前列腺素的生成,来发挥抗炎作用,因此可使用于急性呼吸道疾病、慢性呼吸道疾病、急性气管炎、慢性气管炎、支气管哮喘、副鼻窦炎或干性鼻炎的预防或治疗。
因此,优选地,在本发明中,通过实现溴醋茶碱的快速药效发挥及持续性的药效维持,可使用于预防或治疗选自由急性呼吸道疾病、慢性呼吸道疾病、急性气管炎、慢性气管炎、支气管哮喘、副鼻窦炎及干性鼻炎组成的组中的一种以上的疾病。
作为优选的一例,本发明所属技术领域的普通技术人员可根据患者的年龄、性别、疾病重症度、体重等,容易确定包含于本发明的组合物的溴醋茶碱的含量,但是,优选地,能够以20至250mg的总含量包含,更优选地,能够以200mg的总含量包含。在以小于20mg的含量包含溴醋茶碱的情况下,无法充分发挥所预料的药效,在以大于250mg的含量包含溴醋茶碱的情况下,有可能存在由过度药理作用引起的副作用,且组合物本身的质量增加,导致难以给药,从而存在作为药学组合物不实用的问题,因此并不优选。
在本发明中,疏水性缓释剂作为疏水性的物质,是指药物经过长时间被释放而被使用的物质。疏水性是指不能够与水分子相混合的特性,具有疏水性的物质一般没有极性,因此具有易于溶解于无极性的溶剂的特性。
作为疏水性缓释剂,可使用选自由如纤维素-系列疏水性聚合物[例如,醋酸纤维素(cellulose acetate)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(cellulose acetate phthalate)以及乙基纤维素(ethylcellulose)]、植物蜡(蜡)[例如,巴西棕榈蜡(carnauba wax)]、甘油-系列疏水性物质[例如,单硬脂酸甘油酯(glycerin monostearate)、甘油单油酸酯(glycerylmonooleate)、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、聚氧甘油酯(polyoxyglycerides)以及甘油二十二烷酸酯(glyceryl behenate)]、植物油[例如,氢化蓖麻油(hydrogenated castor oil)、氢化植物油型I(hydrogenated vegetable oil typeI)、疏水性脂肪酸[例如,硬脂酸(stearic acid)及棕榈酸异丙酯(isopropylpalmitate)]、乙酰柠檬酸三丁酯(acetyltributyl citrate)、柠檬酸三丁酯(tributylcitrate)、白蜡(white wax)、黄蜡(yellow wax)、玉米醇溶蛋白(zein)、乙酰基乙醇(acetyl alcohol)、乙酰酯蜡(acetyl esters wax)、癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate)、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylates)、紫胶(shellac)、硬脂醇(stearyl alcohol)及它们的混合物组成的组中的一种以上,但并不局限于此。
根据本发明的一实例,上述聚甲基丙烯酸酯为聚甲基丙烯酸烷基酯,具体地,上述聚甲基丙烯酸酯为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及具有季铵基的甲基丙烯酸酯的共聚物,更具体地,上述聚甲基丙烯酸酯为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及具有季铵基的甲基丙烯酸酯的共聚物。
在本发明中所使用的聚甲基丙烯酸酯的具体例选自由作为聚甲基丙烯酸甲酯共聚物在市场销售的丙烯酸树脂(Eudragit)RS100、RS PO、RS 30D、RL100、RL PO、RL 30D、NE30D、NE40D、FS30D及NM30D组成的组中,但并不局限于此。
更具体地,适用于本发明的疏水性缓释剂为纤维素-系列疏水性聚合物(在实施例1中例示,更具体地为C1-C5烷基纤维素,尤其具体地为乙基纤维素)、植物蜡(在实施例2中例示,更具体地为巴西棕榈蜡)、甘油-系列疏水性物质(在实施例3中例示,更具体地为甘油与C14-C22脂肪酸相结合的甘油酯,尤其具体地为甘油二十二烷酸酯)或聚甲基丙烯酸酯(在实施例4中例示,更具体地为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及具有季铵基的甲基丙烯酸酯的共聚物,尤其具体地为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及具有季铵基的甲基丙烯酸酯的共聚物)。
尤其具体地,适用于本发明的疏水性缓释剂为纤维素-系列疏水性聚合物或植物蜡,进而具体地,上述疏水性缓释剂为纤维素-系列疏水性聚合物,最具体地,上述疏水性缓释剂为乙基纤维素。
并且,以单位剂型的总重量为基准,优选地,上述疏水性缓释剂的含量为10~50重量百分比(更优选为15~40重量百分比),但并不局限于此。上述疏水性缓释剂可使本发明的药学组合物在6个小时内释放80%以上的活性成分,能够以一天仅一次的给药基准也可以达到药效,在小于上述含量的情况下,无法充分发挥如上所述的效果,在大于上述含量的情况下,因不经济且单位剂型的总重量变大而导致服用不便,因此并不优选。
作为优选的再一技术方案,本发明的组合物还可包含涂敷剂。作为其例,可例举选自由羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙二醇、丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯及它们的混合物组成的组中的一种以上,但并不局限于此。
并且,上述组合物还可包含药学上接受的添加剂,在不抑制药物的生物学活性及特性的范围内,可使用能够提高药物的制备、外观、压缩等的一般的添加剂。其具体的含量不仅可根据活性成分的溶解度和化学特性、所选择的给药途径而确定,而且还可根据标准药剂学惯例而确定。作为这种药学上接受的添加剂,可例示在药学领域通常使用的赋形剂、稀释剂、结合剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、抗粘结剂、流动剂或着色剂等。
更详细地,作为稀释剂,可使用淀粉、微晶纤维素、乳糖,葡萄糖、甘露醇、磷酸二钙等,作为结合剂,可使用羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、共聚维酮等聚乙烯吡咯烷酮衍生物、天然树胶、合成树胶及明胶等,并且,作为润滑剂,可使用轻质无水硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠等,但并不局限于此。此外,可根据本发明所属技术领域的普通技术人员的选择,能够以常规范围的用量使用抗氧化剂、着色剂、香味剂、保鲜剂、掩味剂等多种添加剂。
根据本发明的一实例,在本发明的药学组合物中,洗脱后在1时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为20~52重量百分比(更具体地为20~50重量百分比,尤其具体地为30~50重量百分比),洗脱后在6个小时时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为75~100重量百分比(更具体地为80~100重量百分比,尤其具体地为85~100重量百分比)。由此,当将上述药学组合物给药到体内时,例如,即使减少一日一次的服用次数,也可以发挥优选的药效。因此,可利用上述药学组合物来提高患者的服用便利性。
在本说明书中,对术语“洗脱率”若无其他特别解释,所指的含义为如下:使用韩国药典(Korean Pharmacopia)第二法(即,paddle方法)在pH为1.2的500mL的洗脱液(韩国药典的洗脱试验法中第一液)中以37±0.5℃的温度且50rpm的转速开始洗脱试验,开始洗脱试验2小时后,向pH为1.2的洗脱液小心地添加400mL的试验液2(0.235M的无水磷酸氢二钠液(Na2HPO4anhydrous)),来使pH变成6.8,然后,继续进行洗脱试验。向2.0g的氯化钠放入7.0mL的盐酸及水,并进行溶解,来制备1000mL的上述第一液,向250mL的磷酸二氢钾液(0.2mol/L)添加118mL的氢氧化钠液(0.2mol/L)及水,来制备100mL的上述第二液。
本发明的药学组合物并不局限于此,但优选地,能够以适合口服的给药的形态实现制剂化,优选地,可考虑生产商的生产率及患者的服用便利性和携带性而以固体口服用制剂形态来提供。
作为具体的一例,上述固体口服用制剂可以为如单一片剂、双层片剂及三层片剂等多层片剂、有核片剂、涂敷片剂或胶囊剂,但并不局限于此。作为优选的一例,上述固体口服用制剂可以为包含疏水性缓释剂、添加剂、涂敷剂的单一基质型缓释性片剂,上述疏水性缓释剂用于抑制包含溴醋茶碱或其盐的活性成分和活性成分的洗脱。
根据本发明的一实例,本发明的组合物为单一基质型片剂形态。
根据本发明的一实例,本发明的组合物同时具有速释性及缓释性。在本说明书中,若无其他特别解释,提及本发明的组合物时所使用的术语“速释性”所指的含义为如下:在向人体给药后的初期(例如,给药后2~4.5小时时间点、2~4小时时间点、2.5~4小时时间点或3~4小时时间点)上,药物迅速释放。本发明的组合物同时具有给药(例如,口服给药)后能够快速达到有效血液中浓度而发挥药效的快速释放特征以及能够长久持续药效的持续释放特征。
根据本发明的一实例,本发明的组合物在一日一次向人体口服给药后,在2~4.5小时时间点(更具体地,2~4小时时间点、2.5~4小时时间点或3~4小时时间点)上,呈现氨溴索的最大血液中浓度,从而呈现速释性,接着呈现缓释性。
根据本发明的一实例,在本发明的组合物中,在一日一次向人体口服给药200mg的溴醋茶碱的情况下,氨溴索的最大血液中浓度为90~250ng/mL(更具体地为100~250ng/mL、150~250ng/mL、200~250ng/mL、100~220ng/mL、150~220ng/mL或200~220ng/mL)。
根据本发明的一实例,在本发明的组合物中,在一日一次向人体口服给药200mg的溴醋茶碱的情况下,在血液中对氨溴索的曲线下面积(0-36hr)(AUC(0-36hr))值为1600~2700ng·hr/mL。术语“曲线下面积(0-36hr)值”是指测定口服给药后36小时内的血液中氨溴索浓度的情况的曲线下面积值。
本发明的制剂给药的特定形式及给药量可根据患者的特性,尤其,年龄、体重、生活方式、症状的水平及情况由主治医生选择,优选地,为了改善服用顺应性,可制备一日服用一次且每次200mg的溴醋茶碱。
可通过本发明所属技术领域的普通技术人员知悉的方法来得到在本发明中可使用的各个制剂形态。例如,可使用干法制粒、湿法制粒、熔融制粒、流化床制粒、直接压缩、注塑及压缩成型等方法来执行。优选地,可使用干法制粒、湿法制粒、熔融制粒的方法来执行。例如,在使用直接压片方法来制备的情况下,将溴醋茶碱与药学上接受的添加剂相混合后,进行压片及涂敷,从而可实现口服制剂化。并且,在使用压缩制粒方法来制备的情况下,将溴醋茶碱与药学上接受的添加剂相混合后,可利用压缩制粒机来制备颗粒进行筛滤后,并进行压片及涂敷来制备。并且,在使用湿法制粒方法来制备的情况下,将溴醋茶碱与药学上接受的添加剂相混合后,利用结合液来制备湿式颗粒后,进行干燥及筛滤,之后,进行压片及涂敷来制备。
含有本发明的溴醋茶碱的制剂经口服给药后,不仅立即发挥治疗效果,而且,活性成分在血浆中以规定浓度持续性地维持相当长的时间,并且,不仅可以将给药次数减少为一日一次,而且,最终提高对患者的药物适应性,来提高给药顺应性,因此非常实用。
根据本发明的另一技术方案,本发明提供对溴醋茶碱药学组合物赋予初期速释性及后期缓释性的方法,上述方法包括向包含溴醋茶碱的药学组合物添加疏水性缓释剂,并进行混合的步骤。
本发明的方法实际上直接与上述的本发明的药学组合物相关,因此,为了避免本说明书过于复杂,省略有关两者之间的共同内容的记载。
在本说明书中,术语“初期速释性”所指的含义为如下:在按照上述的paddle方法分析洗脱率的情况下,在pH为1.2的洗脱液中,在1小时时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为20~52重量百分比,或者,在向人体给药(例如,口服给药)药学组合物(例如,片剂)的情况下,例如,在给药后2~4.5小时时间点、2~4小时时间点、2.5~4小时时间点或3~4小时时间点上,药物快速释放(例如,呈现最大血液中浓度)。
在本说明书中,术语“后期缓释性”是指根据上述的初期速释性溴醋茶碱洗脱之后的持续释放。例如,在本发明的药学组合物中,在实现初期快速释放之后,释放率急剧下降,接着能够以下降的释放率来实现持续释放。择一性地,在本发明的药学组合物中,在实现初期快速释放之后,释放率缓慢地下降,能够以这种下降的释放率来实现持续释放。
能够以多种方式实施本发明的方法。
例如,在为了制备片剂而实施本发明的情况下,本发明的方法可根据包括如下步骤的过程来实施,即:步骤a,将作为活性成分的溴醋茶碱与稀释剂及结合剂相混合(选择性地,可添加润滑剂),并进行制粒;以及步骤b,向上述步骤a的结果物添加能够赋予初期速释性及后期缓释性的疏水性缓释剂及赋形剂来进行混合(选择性地,可添加润滑剂),并进行压片。选择性地,可对压片后制备而成的片剂进行涂敷。
根据本发明的一实例,在混合有上述疏水性缓释剂的药物组合物中,洗脱后1个小时时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为20~52重量百分比,洗脱后6个小时时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为75~100重量百分比。
根据本发明的一实例,在本发明中利用的疏水性缓释剂为选自由乙酰柠檬酸三丁酯、巴西棕榈蜡、醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、甘油单油酸酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、聚氧甘油酯、硬脂酸、柠檬酸三丁酯、白蜡、黄蜡、玉米醇溶蛋白、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酰基乙醇、乙酰酯蜡、癸二酸二丁酯、乙基纤维素、甘油二十二烷酸酯、氢化植物油型I、棕榈酸异丙酯、聚甲基丙烯酸酯、紫胶、硬脂醇及它们的混合物组成的组中的一种以上。
根据本发明的一实例,混合有上述疏水性缓释剂的药学组合物为固体口服用制剂形态。
根据本发明的一实例,混合有上述疏水性缓释剂的药学组合物为单一基质型片剂形态。
根据本发明的一实例,在一日一次向人体口服给药混合有上述疏水性缓释剂的药学组合物后,在2~4.5小时时间点上,呈现氨溴索的最大血液中浓度,从而呈现速释性,接着呈现缓释性。
根据本发明的一实例,在混合有上述疏水性缓释剂的药学组合物中,在一日一次向人体口服给药200mg的溴醋茶碱的情况下,氨溴索的最大血液中浓度为90~250ng/mL。
根据本发明的一实例,在混合有上述疏水性缓释剂的药物组合物中,在一日一次向人体口服给药200mg的溴醋茶碱的情况下,在血液中对氨溴索的曲线下面积(0-36hr)值为1600~2700ng·hr/mL。
发明的效果
含有根据本发明提供的溴醋茶碱的单一基质型缓释性制剂的制备工序简单,并且,设计成可同时呈现速效性和持效性,因此,一日仅服用一次也可以确保优秀的治疗效果,通过增大服用便利性,可期待得到显著提高的服药顺应性和治疗效果。
附图说明
图1表示根据实施例1~4、实施例2~4及比较例1制备的制剂的洗脱试验结果。
图2表示市场销售的环丁砜胶囊和根据比较例1制备的制剂的在人体内的(invivo human)药物代谢动力学(PK,pharmacokinetics)实验结果。
图3表示市场销售的环丁砜胶囊和根据实施例1~4制备的制剂的在人体内的药物代谢动力学实验结果。
图4表示市场销售的环丁砜胶囊和根据实施例2~4制备的制剂的在人体内的药物代谢动力学实验结果。
具体实施方式
以下,根据实施例详细说明本发明。但是,以下实施例仅用于例示本发明,本发明并不局限于以下实施例。
实施例1:包含乙基纤维素的疏水性缓释型制剂的制备
分别混合表1的1至4的成分并进行制粒。在已制粒的上述制粒物中添加表1的5至7的成分进行混合,并进行压片。压片后,利用表1的8的涂敷剂来进行涂敷。
表1
实施例2:包含蜡类的疏水性缓释型制剂的制备
分别混合表2的1至4的成分并进行制粒。在已制粒的上述制粒物添加表2的5至6的成分进行混合,并进行压片。压片后,利用表2的7的涂敷剂来进行涂敷。
表2
实施例3:包含单甘油二十二烷酸酯的疏水性缓释型制剂的制备
分别混合表3的1至4的成分并进行制粒。在已制粒的上述制粒物添加表3的5至6的成分进行混合,并进行压片。压片后,利用表3中7的涂敷剂来进行涂敷。
表3
实施例4:包含聚甲基丙烯酸酯的含有溴醋茶碱的疏水性缓释型制剂的制备
分别混合表4的1至3的成分并进行制粒。在已制粒的上述制粒物添加表4的4至6的成分进行混合,并进行压片。压片后,利用表4中7的涂敷剂来进行涂敷。
表4
*丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及具有季铵基的甲基丙烯酸酯的共聚物
比较例1:由速释层和缓释层组成的双片的制备
利用表5的组成成分分别对缓释层进行混合,并使用辊压机进行压缩来形成了干式颗粒。利用表5的组成成分对速释层进行混合来形成了颗粒。将缓释层和速释层的已制备的颗粒压片成双片。压片后,利用表5的涂敷剂(欧巴代)来对双片重量的6%进行了涂敷。
表5
实验例1:本发明的制剂和比较例的洗脱率的比较实验
针对实施例1~4、实施例2~4及比较例1的制剂,分别使用韩国药典第二法(即,paddle方法)在pH为1.2的500mL的洗脱液(韩国药典的洗脱试验法中的第一液)中以37±0.5℃的温度且50rpm的转速开始洗脱试验。开始洗脱试验2小时后,向pH为1.2的洗脱液小心地添加400mL的试验液2(0.235M的无水磷酸氢二钠液(Na2HPO4anhydrous)),来使pH变成6.8,然后,继续进行了洗脱试验。在规定的洗脱时间提取洗脱液,利用高效液相色谱法(HPLC)确认溴醋茶碱的浓度,并分析了洗脱率。在图1中示出了随着时间的经过的洗脱率试验结果。
高效液相色谱法分析条件
-流动相:乙腈:0.1%碳酸铵溶液=570:430
-柱:C18,5μm 4.0mm×125mm或与其类似的柱
-流速:1.0mL/min
-分析波长:紫外分光光度计(244nm)
实验结果显示,如图1所示,相比于包含速释层的比较例1(洗脱率为约34%)的制剂,在作为本发明的制剂的实施例2~4、实施例3及实施例4中,不仅初期洗脱率(洗脱1小时时间点上的洗脱率)类似(洗脱率分别为35%、41%及37%),而且,随着时间的经过,比包含缓释层的比较例1更好地洗脱。比较例1、实施例2~4、实施例3及实施例4的洗脱6小时时间点上的洗脱率分别为65%、82%、80%及78%。
尤其,在本发明的实施例1~4制剂(洗脱率为约47%)的情况下,初期洗脱率不仅比比较例1优秀,而且,时间经过后,比比较例1更好地洗脱。实施例1~4的洗脱6小时时间点上的洗脱率为约92%。
如上所述,本发明的药学组合物与比较例的速释层相比,初期洗脱率优秀而呈现快速药效,时间经过后,也比比较例的缓释层的洗脱率优秀,从而一日可服用一次,同时可增大服用便利性,因此,可期待得到改善的治疗效果。
实验例2:在人体内的药物代谢动力学比较(环丁砜胶囊和比较例1)
以健康的成年男性(n=24名)为对象,通过2×2交叉实验,对以12小时为间隔服用两次市场销售的100mg的环丁砜胶囊(现代药品)时的血液中氨溴索浓度和一日一次服用比较例1的制剂(200mg)时的血液中氨溴索浓度进行了比较(表6)。在图2中示出了上述比较实验结果。在口服给药溴醋茶碱的情况下,由于以氨溴索和7-茶碱代谢,因此测定了血液中氨溴索浓度。
作为用于测定血液中氨溴索浓度的预处理过程,将50mL的血浆试样放入微型管(micro tube),其中添加作为内部标准物质的10mL的枸橼酸西地那非(sildenafilcitrate)溶液(50%的甲醇(methanol)中含有10ug/mL)和100mL的NaOH溶液(0.05M),并进行了5秒钟的涡旋混合(vortex mixing)。其中添加2mL的提取溶剂(甲基叔丁基醚(methyltert-butyl ether))来进行涡旋混合2分钟后,以4000rpm进行了5分钟的离心分离。提取上清液,并在氮浓缩机(nitrogen evaporator)进行完全浓缩、干燥后,在由0.1%的甲酸(formic acid)和50%的甲醇以1:1(v/v)的比例混合而成的300mL的溶液中再次进行溶解,并在其中提取5mL来注入于液相色谱串联质谱仪(LC-MS/MS)中。
<液相色谱串联质谱仪分析条件>
-检测仪:串联质谱(电喷雾(ESI)负离子,质谱多反应监测(MRM)模式)
氨溴索:m/z 378.99>263.91
枸橼酸西地那非(内部标准物质):m/z 475.22>100.19
脱溶剂温度(Desolvation temp.):500℃
脱溶剂气体流量(Desolvation gas flow):600L/hr
毛细管电压(Capillary voltage):1000V
碰撞气体(Collision gas):氩(Argon)
雾化气体(Nebulizing gas):氮(Nitrogen)
柱:Fortis C18(2.1×5.0mm,1.7mm粒径(particle size),For tis)
数据处理装置:Target Lynx 4.1
流动相:0.1%的甲酸:甲醇=30:70(v/v)
流速:0.2mL/min
注入量:5mL
表6
其结果显示,相比于由速释层和缓释层组成的比较例1的双片,服用两次环丁砜胶囊的情况下的血液中氨溴索浓度更高。
实验例3:在人体内的药物代谢动力学实验(环丁砜胶囊和实施例1~4)
以健康的成年男性(n=24名)为对象,通过2×2交叉实验,对以12小时为间隔服用两次市场销售的环丁砜胶囊(100mg)时的血液中氨溴索浓度和服用一次本发明的实施例1~4制剂(200mg)时的血液中氨溴索浓度进行了比较(表7)。在图3中示出了上述比较实验结果。
表7
根据其结果,确认到相比于需要一日服用两次的市场销售的环丁砜胶囊,仅需服用一次本发明的实施例1~4制剂的血液中氨溴索浓度类似。由此证明了通过一日服用一次,来增大服用便利性,进而可优秀地改善治疗效果。
并且,可确认到实施例1~4制剂在给药3小时时间点上达到约215ng/mL的血液中浓度而呈现初期速释性,接着呈现缓释性,这是与实验例1的洗脱率实验几乎相符的结果。
实验例4:在人体内的药物代谢动力学实验(环丁砜胶囊和实施例2~4)
以健康的成年男性(n=24名)为对象,通过2×2交叉实验,对以12小时为间隔服用两次市场销售的环丁砜胶囊(100mg)时的血液中氨溴索浓度和一日服用一次本发明的实施例2~4制剂(200mg)时的血液中氨溴索浓度进行了比较(表8)。在图4中示出了上述比较实验结果。
表8
根据其结果,确认到相比于需要一日服用两次的市场销售的环丁砜胶囊,仅需服用一次本发明的实施例2~4制剂的血液中氨溴索浓度类似。由此证明了通过一日服用一次,来增大服用便利性,进而可优秀地改善治疗效果。
并且,可确认到实施例2~4制剂在给药4.5小时时间点上达到约95ng/mL的血液中浓度而呈现初期速释性,接着呈现缓释性,这是与实验例1的洗脱率实验几乎相符的结果。
Claims (12)
1.一种同时具有速释性及缓释性的缓释型药学组合物,其包含溴醋茶碱及疏水性缓释剂,
其中所述疏水性缓释剂为选自下列中的一种以上:巴西棕榈蜡、乙基纤维素、甘油二十二烷酸酯、聚甲基丙烯酸酯及它们的混合物;
其中所述药学组合物为单一基质型片剂形态;
其中所述药学组合物如下制成:
(a)将溴醋茶碱与稀释剂及结合剂相混合,并进行制粒;
(b)向上述步骤(a)的结果物添加疏水性缓释剂来进行混合,并进行压片;以及
(c)选择性地对步骤(b)中压片后制备而成的片剂进行涂敷;且
其中在上述药学组合物中,洗脱后1小时时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为20~52重量百分比,洗脱后6小时时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为75~100重量百分比。
2.根据权利要求1所述的药学组合物,其中一日服用一次上述药学组合物。
3.根据权利要求1所述的药学组合物,其中所述药学组合物为固体口服用制剂形态。
4.根据权利要求1所述的药学组合物,其中所述药学组合物用于预防或治疗选自下列中的一种以上:急性呼吸道疾病、慢性呼吸道疾病、急性气管炎、慢性气管炎、支气管哮喘、副鼻窦炎及干性鼻炎。
5.根据权利要求1所述的药学组合物,其中一日一次向人体口服给药上述药学组合物后,在2~4.5小时时间点上,呈现氨溴索的最大血液中浓度,从而呈现速释性,接着呈现缓释性。
6.根据权利要求1所述的药学组合物,其中在上述药学组合物中,在一日一次向人体口服给药200mg的溴醋茶碱的情况下,氨溴索的最大血液中浓度为90~250ng/mL。
7.根据权利要求1所述的药学组合物,其中在上述药学组合物中,在一日一次向人体口服给药200mg的溴醋茶碱的情况下,在血液中氨溴索的曲线下面积(0-36hr)值为1600~2700ng·hr/mL。
8.一种对包含溴醋茶碱的药学组合物赋予初期速释性及后期缓释性的方法,包括:
向已制粒的包含溴醋茶碱的药学组合物添加疏水性缓释剂,并进行混合和压片,以及
选择性地对压片后制备而成的片剂进行涂敷的步骤,
其中所述疏水性缓释剂为选自下列中的一种以上:巴西棕榈蜡、乙基纤维素、甘油二十二烷酸酯、聚甲基丙烯酸酯及它们的混合物;
其中混合有上述疏水性缓释剂的药学组合物为单一基质型片剂形态;且
其中在混合有上述疏水性缓释剂的药学组合物中,洗脱后1小时时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为20~52重量百分比,洗脱后6小时时间点上的溴醋茶碱的洗脱率为75~100重量百分比。
9.根据权利要求8所述的方法,其中混合有上述疏水性缓释剂的药学组合物为固体口服用制剂形态。
10.根据权利要求8所述的方法,其中一日一次向人体口服给药混合有上述疏水性缓释剂的药学组合物后,在2~4.5小时时间点上,呈现氨溴索的最大血液中浓度,从而呈现速释性,接着呈现缓释性。
11.根据权利要求8所述的方法,其中在混合有上述疏水性缓释剂的药学组合物中,在一日一次向人体口服给药200mg的溴醋茶碱的情况下,氨溴索的最大血液中浓度为90~250ng/mL。
12.根据权利要求8所述的方法,其中在混合有上述疏水性缓释剂的药学组合物中,在一日一次向人体口服给药200mg的溴醋茶碱的情况下,在血液中氨溴索的曲线下面积(0-36hr)值为1600~2700ng·hr/mL。
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