JP7252963B2 - ダントロレンの生産物およびそれらの使用方法 - Google Patents
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Description
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(非特許文献)
(非特許文献1) WESSELS F L ET AL,"Synthesis and skeletal muscle relaxant activity of 3-(aminoacyl)-1-[[[5-(substituted phenyl)-2-furanyl]methylene]amino]-2,4-imidazolidinediones", DISSOLUTION PROFILE OF NOVEL COMPOSITE PELLET CORES BASED ON DIFFERENT RATIOS OF MICROCRYSTALLINE CELLULOSE AND ISOMALT, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL.101,NR.8,PAGE(S) 2675-2680,Vol.70,No.9,01 September 1981(1981-09-01),page 1088-1090
(非特許文献2) SNYDER H R ET AL,"1-[(5-arylfurfurylidene)amino]hydantoins.A new class of muscle relaxants",JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY,AMERICAN CHEMICAL SOCIETY,Vol.10,01 September 1967 (1967-09-01),page 807-809
-P(O)(OH)2または-P(O)(OR1)(OR2)であり、
R1はH、-C1-26アルキル、アリール、C1-6alkC(O)O-C1-26アルキル、-C1alkOC(O)C1-26アルキル、またはC1alkOC(O)OC1-26アルキルであり、および
R2は-C1-26アルキル、アリール、C1-6alkC(O)O-C1-26アルキル、-C1alkOC(O)C1-26アルキル、またはC1alkOC(O)OC1-26アルキルを対象とする。
-C1alkOC(O)C1-12アルキル、-C1alkOC(O)C13-16アルキル、-C1alkOC(O)C18-26アルキル、または-C1alkOC(O)C20-26アルキルである。
-C1alkOC(O)OC1-12アルキル、-C1alkOC(O)OC13-16アルキル、-C1alkOC(O)OC18-26アルキル、または-C1alkOC(O)OC20-26アルキルである。
R3はH、-C(O)-ZN(R4)(R5)、-C(O)Z-C(O)-OH、または-C(O)-Y-CH2-OC(O)-Z-C(O)-OHであり、
ZはC1-6alkであり、
Yはアリールであり、
R4はHまたはC1-6アルキルであり、
R5はHまたはC1-6アルキルであり、
またはR4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
ZはC1-6alkであり、
R4はHまたはC1-6アルキルであり、
R5はHまたはC1-6アルキルであり、
またはR4およびR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
またはその薬学的に許容される塩である。
Yはアリーレンであり、および
ZはC1-6alkである。
Yはアリーレンであり、および
ZはC1-6alkである。
アルカリホスファターゼとのインキュベーション
プロドラッグ2aを、25℃で精製アルカリホスファターゼとインキュベートした。最終的な反応混合物には、pH7.4の1X PBSに約20μg/mLのプロドラッグと50μU/μLのアルカリホスファターゼ(子牛の腸由来、Sigma#11097075001)が含まれた。pH7.4の1X PBSに酵素を含まない20μg/mLプロドラッグを含むコントロール混合物も調製した。酵素反応混合物を25℃で保存し、10Lアリコートを注入し、0.9時間、3.2時間、5.5時間、7.7時間、および19.9時間でHPLCにより分析した。対照混合物も25℃で保存し、10μLのアリコートをHPLCによる分析のために1.5時間、3.8時間、6.6時間、8.3時間、および20.4時間で注入した。
分析は、PDA検出器および25℃に維持されたRestek Ultra C18カラム(5um、250×4.6mm)を備えたWaters 2695 Alliance Systemを使用して行われた。サンプルは、アセトニトリルを含む移動相Aと、33:67のアセトニトリル:リン酸バッファーpH6.9を含む移動相Bのグラジエントメソッドを使用して分析した。カラムを100%移動相Bで平衡化し、この組成で19分間保持した。次に、移動相Aを5分かけて55%に増やした。カラムを55%Aで2分間洗浄し、2分間で100%Bに戻した後、100%Bで5分間再平衡化して、合計実行時間を33分間にした。10uLのサンプルを注入し、検体を375nmのUVで検出した。プロドラッグは約3.1分で溶出し、ダントロレンは約15.4分で溶出した。ピーク面積の変化を経時的に監視して、プロドラッグのダントロレンへの変換を決定した。経時的なピーク面積のプロットを図1および図2に示す。
血漿とのインキュベーション
DMFに溶解した40μLの約10mg/mL 2aの40μLを、22℃でオスのスプラーグドーリーラットからの360μLの以前に凍結したラット血漿に加えることにより、インビトロ実験を行った。スパイクした血漿を22℃で保存し、スパイク後25分、3時間、20時間で50μLのアリコートを採取した。アリコットをすぐに50μLのアセトニトリルで処理し、ボルテックスで混合した後、4000rpmで5分間25℃で遠心分離した。50μLの上清を33:67アセトニトリル:リン酸緩衝液pH6.9で50倍に希釈し、HPLCで分析するためにガラスバイアルに移した。
分析は、PDA検出器および25℃に維持されたRestek Ultra C18カラム(5um、250×4.6mm)を備えたWaters 2695 Alliance Systemを使用して行われた。サンプルは、アセトニトリルを含む移動相Aと、33:67のアセトニトリル:リン酸バッファーpH6.9を含む移動相Bのグラジエントメソッドを使用して分析した。カラムを100%移動相Bで平衡化し、この組成で19分間保持した。次に、移動相Aを5分かけて55%に増やした。カラムを55%Aで2分間洗浄し、2分間で100%Bに戻した後、100%Bで5分間再平衡化して、合計実行時間を33分間にした。10uLのサンプルを注入し、検体を375nmのUVで検出した。プロドラッグは約3.1分で溶出し、ダントロレンは約15.4分で溶出した。ピーク面積の変化を経時的に監視して、プロドラッグのダントロレンへの変換を決定した。図3を参照。
血漿とのインキュベーション
インビトロ実験は、DMFに溶解した約10mg/mLのプロドラッグ60μLを、37℃でオスのスプラーグドーリーラットからの690μLの以前に凍結されたラット血漿に加えることによって行われた。スパイクされた血漿を37℃で保存し、50μLのアリコートを5、10分、20分、30分、40分、50分、60分、100分、2.5時間、3.5時間、4時間、5h、および6.5hのポストスパイクで採取した。アリコットをすぐに50μLのアセトニトリルで処理し、ボルテックスで混合した後、4000rpmで5分間25℃で遠心分離した。50μLの上清を、HPLCによる分析のためにガラスバイアルに移した。
分析は、PDA検出器および25℃に維持されたRestek Ultra C18カラム(5um、250×4.6mm)を備えたWaters 2695 Alliance Systemを使用して行われた。グラジエントメソッドを使用して、0.1mLのトリフルオロ酢酸を含む移動相Aと0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルを含む移動相Bを1.0mL/minの流速で使用してサンプルを分析した。カラムを67%の移動相A/33%の移動相Bで平衡化し、この組成で19分間保持した。次に、移動相Bを5分間で70%に増やした。カラムを70%Bで2分間洗浄し、2分で33%Bに戻し、その後、合計実行時間47分で、33%Bで15分かけて再平衡化した。5uLのサンプルを注入し、検体を375nmのUVで検出した。プロドラッグは約6.5分で溶出し、ダントロレンは約18.5分で溶出した。ピーク面積の変化を経時的に監視して、プロドラッグのダントロレンへの変換を決定した。時間の経過に伴うプロドラッグのピーク面積のプロットを図4に示す。
方法
化合物2aは、pH8.0で、(張度調整剤として)5%水性マンニトール中に8mg/mLで処方される。製剤は、Envigo RMS、Inc.(インディアナポリス、IN)からのカニューレ挿入されたHarlan Sprague Dawleyラット(3ラット/グループ)にIV、SC、またはIMで投与される。各グループには7.5mg/kgの2aが投与される。これは、5mg/kgのダントロレン当量(DE)に相当する。全血(0.1mL)は、0、0.033(IVのみ)、0.083、0.167、0.33、0.66、1、3、6、および9時間に頸静脈カテーテルを介して収集される。採取後すぐに、0.1mLの全血を0.3mLのアセトニトリルに加えて、プロドラッグ生物変換反応を停止させる。次に、沈殿物を除去するための遠心分離まで、サンプルを湿った氷の上に置く。Applied Biosystems/MDS Sciex API 6500 LC/MS/MSシステムに接続されたWaters Acquity UPLCシステムのPhenomenex Synergi 4μm Polar RP80オングストローム、75x2mmカラムを使用して、沈殿した全血マトリックスを2a、ダントロレン、代謝物5-OHダントロレンについて分析する。サンプルは、沈殿した全血マトリックス中の各分析物で作成された標準曲線に基づいて定量化される。
IV、IM、およびSC経路によるラットへの2aの投与は、血液中のダントロレンの迅速な出現をもたらす。
方法
本開示の化合物は、5%水性マンニトール中に(等張調節剤として)処方される。製剤は、Envigo RMS、Inc.(インディアナポリス、IN)からのカニューレ挿入されたHarlan Sprague Dawleyラット(3ラット/グループ)にIV、SC、またはIMで投与される。各グループには、5mg/kgのダントロレン当量(DE)が投与される。全血(0.1mL)は、0、0.033(IVのみ)、0.083、0.167、0.33、0.66、1、3、6、および9時間に頸静脈カテーテルを介して収集される。採取後すぐに、0.1mLの全血を0.3mLのアセトニトリルに加えて、プロドラッグ生物変換反応を停止させる。次に、沈殿物を除去するための遠心分離まで、サンプルを湿った氷の上に置く。Applied Biosystems/MDS Sciex API 6500 LC/MS/MSシステムに接続されたWaters Acquity UPLCシステムのPhenomenex Synergi 4μm Polar RP80オングストローム、75x2mmカラムを使用して、親プロドラッグ、ダントロレン、および代謝物5-OHダントロレンについて、沈殿した全血マトリックスを分析する。サンプルは、沈殿した全血マトリックス中の各分析物で作成された標準曲線に基づいて定量化される。
IV、IM、およびSC経路による本開示の化合物のラットへの投与は、血液中のダントロレンの急速な出現をもたらす。
研究目的は、本開示の化合物(例えば、化合物2a)が哺乳動物、例えば、イヌ、ブタ、ウサギ、げっ歯類(例えば、ラット、マウス、モルモット)、および霊長類(サル、チンパンジーなど)の生存モデルにおいて神経保護効果を有するかどうかを決定することである。1つの例示的なモデルは、ラットにおけるGD(ソマン)生存モデルである。
ソマン(GD)-0.9%塩化ナトリウムで希釈。Somanは、酵素との付加物を形成することによりアセチルコリンエステラーゼ(AChE)を不活性化する有機リン神経剤である。
・化学名:ピナコリルメチルホスホノフルオリデート
・フォーミュラ:C7H16FO2P
・分子量:182.17
・MRIGlobal Lot#:GD090415-DOC-1
・一次標準ID:13972-49-3
・純度:100%
・保管条件:<4℃
構造:
分子量:359.207
構造:
分子量:366.414
HI-6、ソマン、硝酸アトロピンメチル、およびミダゾラム:HI-6の単回投与(IP、125mg/kg)。ソマン(SC、154μg/kg、1.4xLD50)、硝酸アトロピンメチル(IM、2mg/kg);ミダゾラム(IM、2mg/kg)を選択できる。このレジメンは、少なくとも3のラシーンスコアと追跡調査のための許容可能な生存者数を達成する痙攣を引き起こすと予想される。
GDを使用するこれらの実験では、SOP MRI-5821「研究開発および試験評価(RDTE)希釈溶液からの標準およびサンプルの調製」に従って、氷冷0.9%塩化ナトリウム中でGDを調製する。
ラシーンスケール
1=不動化および凝視
2=頭からうなずく、「ウェットドッグシェイク」
3=前肢クローヌス
4=両側前肢クローヌス
5=両側前肢クローヌス、飼育およびバランスの喪失
神経行動検査
ショ糖選好試験(SPT)は、ラットの自然な傾向を利用して、通常の水よりも砂糖水を好む。これは、快楽を求める行動(ヘドニア)またはそれの欠如(無快感)を測定する確立されたテストであり、水道水と1%スクロース水を含むボトルの左右の配置の変化に動物が順応する必要がある。
強制水泳試験(FST)は、げっ歯類における抗うつ薬の有効性をスクリーニングするための迅速な方法として、1970年代後半にポルソルトによって開発された。未処理(「正常」)げっ歯類で5分間のFSTの終わり近くに生じる不動の増加は、「行動的絶望」を反映していると解釈され、抗うつ薬によるその逆転は、人々におけるこれらの薬剤の抗うつ効果と相関した。ただし、このテストの構成要素の妥当性は、1)FSTで抗うつ薬の急性作用がテストされているのに対し、臨床的にうつ病の患者では、薬の臨床改善に4~6週間かかること、2)FSTの従属変数は、試験に対する動物の急性反応であり、動物の特性ではないこと、および3)浮遊行動を「行動的絶望」として解釈することは擬人化されること、という理由を含む多くの理由で問題になっている。現在、未処理のラットに見られる進行性の不動は、逃げる可能性のない容器に入れられた急性ストレスに対する適応反応を反映していると考えられる。
各動物からの7つの脳切片は、6点半定量的スコアリングシステムを使用して顕微鏡で評価される。微視的病変は6段階のスケールで等級付けされる。
0=通常
1=40Xの顕微鏡視野あたり1~5細胞に影響を受ける。
2=40Xの顕微鏡視野あたり6~20個の細胞が影響を受ける
3=40Xの顕微鏡視野あたり21~50個の細胞が影響を受ける
4=40Xの顕微鏡視野あたり50%~80%の細胞が影響を受ける
5=40Xの顕微鏡視野あたり80%以上の細胞が影響を受ける
LC-MS分析は、Agilent Zorbax Eclipse Plus C18カラム(2.1x50mm、1.8μm)を備えたAgilent 1290 Infinity II Ultra Performance Liquid Chromatographyシステムを使用して行われた。ダイオードアレイ検出器を使用して、溶出を210 nmおよび385 nmでモニターした。移動相Aは0.1%(v/v)のトリフルオロ酢酸を含む水であり、移動相Bは0.1%のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルだった。各サンプルについて、10μLを注入し、25%Bから始まり、0.5mL/minの流量で4分間で43%Bに増加する直線勾配を使用して溶出を行った。液体クロマトグラフィーシステムは、Agilent 6420トリプル四重極質量分析計に接続された。
約1mgの目的の化合物を秤量し、25%アセトニトリル(水中v/v)を使用して1mg/mLに溶解した。プロドラッグの25%アセトニトリルを使用して10倍希釈液を調製し、100μg/mLの溶液を得た。25%アセトニトリルを使用して一連の2倍希釈を行い、50、25、12.5、6.25μg/mLの溶液を得た。各サンプルについて、一般的なUPLCの材料と方法のセクションで説明されている機器と勾配を使用して10μLを分析した。385nmのクロマトグラムを手動で積分し、ピーク面積を濃度の関数としてプロットすることにより、濃度の標準曲線を作成した。
各時点で、400μLの血液をK2EDTAチューブに採取し、遠心分離する前に氷上に置いた。遠心分離後、100μLの血漿を300μLのアセトニトリルと混合してから、遠心分離して沈殿した物質を除去した。サンプルは、一般的なUPLCの材料と方法のセクションの勾配を使用して分析した。ダントロレン標準曲線は、ダントリウム3.8mgを水中の50%メタノール(v/v)14.9mLに溶解することにより、各実験で作成された。ダントリウムを1:3沈殿ラット血液:アセトニトリルの上清に希釈して、標準曲線のサンプルを作成した。標準曲線の範囲は5000~5ng/mLだった。ダントロレンは、ダイオードアレイ検出器と質量分析計の多重反応モニタリング機能を使用して、385nmで吸光度をモニタリングした。
ラット血漿中の化合物2aのダントロレンへの変換を測定するために、1mgの化合物2aを1mg/mLの水に溶解した。化合物2aの100μLアリコートをSprague Dawleyラットから採取した900μL血漿と混合した。次に、血漿反応物を37℃の水浴に置いた。血漿中の化合物2aの初期濃度は100μg/mLでした。最初のサンプルは、血漿反応から100μLをすぐに除去し、100μLのアセトニトリルと混合して反応を停止させ、沈殿を引き起こして調製した。不溶性物質を、15000rpmで5分間、25℃で遠心分離してペレット化した。LC-MS分析用のサンプルは、75μLの上澄みと75μLの水を組み合わせて調製した。LC-MS分析は、10μLを注入することによって行われ、サンプルは、一般的なUPLCの材料と方法のセクションで説明されている機器と勾配を使用して溶出された。追加のサンプルは、10、30、45、60、120、180、および240分後に準備された。テスト化合物の損失とダントロレンの増加は、385nmクロマトグラムのピークを手動で積分することで定量化しました(図5)。これらの条件下での化合物2aの半減期は、指数関数をデータに適合させることによって得られた。化合物2aの半減期は82分でした。ラット血漿の代わりにリン酸緩衝生理食塩水を使用した陰性対照も実施され、変換は観察されなかった。
ラット血漿における化合物2bのダントロレンへの変換を測定するために、1mgの化合物2bを水に1mg/mLに溶解した。化合物2bの100μLアリコートを、900μLの血漿採取Sprague Dawleyラットと組み合わせた。次に、血漿反応物を37℃の水浴に置いた。血漿中の化合物2bの初期濃度は100μg/mLだった。最初のサンプルは、血漿反応からすぐに100μLを取り除き、100μLのアセトニトリルと混合して反応を停止させ、沈殿を引き起こした。不溶性物質を、15000rpmで5分間、25℃で遠心分離してペレット化した。LC-MS分析用のサンプルは、75μLの上澄みと75μLの水を組み合わせて調製した。LC-MS分析は、10μLを注入することによって行われ、サンプルは、一般的なUPLCの材料と方法のセクションで説明されている機器と勾配を使用して溶出された。15、30、45、60、120、180、および240分後に追加のサンプルを準備した。化合物2の損失とダントロレンの増加は、385nmクロマトグラムのピークを手動で積分することで定量化した(図10)。これらの条件下での化合物2bの半減期は、指数関数をデータに適合させることによって得られた。化合物2bの半減期は77分だった。ラット血漿の代わりにリン酸緩衝生理食塩水を使用した陰性対照も実施され、変換は観察されなかった。
ラット血漿中の10cからダントロレンへの変換を測定するために、0.9mgの10cを水に1mg/mLに溶解した。10cの100μLアリコートを血漿採取Sprague Dawleyラットと組み合わせた。次に、血漿反応物を37℃の水浴に置いた。血漿中の10cの初期濃度は100μL/mLだった。最初のサンプルは、血漿反応から100μLをすぐに除去し、100μLのアセトニトリルと混合して反応を停止させ、沈殿を引き起こして調製した。不溶性物質を、15000rpmで5分間、25℃で遠心分離してペレット化した。LC-MS分析用のサンプルは、75μLの上澄みと75μLの水を組み合わせて調製した。LC-MS分析は、10μLを注入することによって行われ、サンプルは、一般的なUPLCの材料と方法のセクションで説明されている機器と勾配を使用して溶出された。追加のサンプルは、10、20、35、45、および60分後に準備された。10cの損失とダントロレンの増加は、385nmクロマトグラムのピークを手動で積分することで定量化された。これらの条件下での10cの半減期は、データに指数関数を当てはめることによって得られた。血漿とのインキュベーションの最初の10分以内に、10cは完全にダントロレンに変換された。半減期は1.9分と推定された。ラット血漿の代わりにリン酸緩衝生理食塩水を使用したネガティブコントロールも行われ、ダントロレンへのゆっくりとした変換が観察された。リン酸緩衝生理食塩水中の10cの半減期は294分だった。図12を参照ください。
ラット血漿中の12aのダントロレンへの変換を測定するために、12aの1mg/mL溶液を水中で調製した。12aの100μLアリコートをSprague Dawleyラットから採取した血漿と混合した。次に、血漿反応物を37℃の水浴に置いた。血漿中の12aの初期濃度は100μg/mLだった。最初のサンプルは、血漿反応から100μLをすぐに除去し、100μLのアセトニトリルと混合して反応を停止させ、沈殿を引き起こして調製した。不溶性物質を、15000rpmで5分間、25℃で遠心分離してペレット化した。LC-MS分析用のサンプルは、75μLの上澄みと75μLの水を組み合わせて調製した。LC-MS分析は、10μLを注入することによって行われ、サンプルは、一般的なUPLCの材料と方法のセクションで説明される機器と勾配を使用して溶出された。追加のサンプルは、10、20、35、45、60、75、および150分後に準備された。12aの損失とダントロレンの増加は、385nmクロマトグラムのピークを手動で積分することで定量化した(図13)。これらの条件下での12aの半減期は、指数関数をデータに適合させることによって得られた。半減期は12.2分と計算されました。ラット血漿の代わりにリン酸緩衝生理食塩水を使用した陰性対照も実施し、半減期は150分を超えた。
17bの濃度を計算するための標準曲線を作成するために、我々は、1mgの化合物を200μLのジメチルホルムアミドに溶解し、5mg/mLの溶液を得た。5mg/mLの溶液を水で5倍に希釈し、15000rpm、25℃、5分間遠心分離した。上清を使用して、水中25%アセトニトリルを10倍に希釈し、100μg/mLの溶液を得た。25%アセトニトリルを使用して一連の2倍希釈を行い、50、25、12.5、6.25μg/mLの溶液を得た。これらの溶液は、UPLCの一般的な材料と方法のセクションで説明されているように分析されたが、グラジエントが14.4分後に90%アセトニトリルで終了するように延長された。
ラット血漿中の22cのダントロレンへの変換を測定するために、22cの1mg/mL溶液を水中で調製した。22cの100μLアリコートをSprague Dawleyラットから採取した900μLの血漿と混合した。次に、血漿反応物を37℃の水浴に置いた。血漿中の22cの初期濃度は100μg/mLだった。最初のサンプルは、血漿反応から100μLをすぐに除去し、100μLのアセトニトリルと混合して反応を停止させ、沈殿を引き起こして調製した。不溶性物質を、15000rpmで5分間、25℃で遠心分離してペレット化した。LC-MS分析用のサンプルは、75μLの上澄みと75μLの水を組み合わせて調製した。LC-MS分析は、10μLを注入することによって行われ、サンプルは、一般的なUPLCの材料と方法のセクションで説明されている機器と勾配を使用して溶出された。追加のサンプルは、10、20、35、45、60、75、および150分後に準備された。22cの損失とダントロレンの増加は、385nmのクロマトグラムのピークを手動で積分することで定量化した(図16)。これらの条件下での22cの半減期は、指数関数をデータに当てはめることで得られた。血漿とのインキュベーションの最初の10分以内に22cは完全にダントロレンに変換された。半減期は3.2分と推定された。ラット血漿の代わりにリン酸緩衝生理食塩水を使用した陰性対照も実施し、150分後に85%の再変換が観察された。
Claims (24)
- 請求項1記載の化合物において、前記Rが-P(O)(OH)2である、化合物。
- 請求項1記載の化合物において、前記RがP(O)(OR1)(OR2)である、化合物。
- 請求項3記載の化合物において、前記R1がHである、化合物。
- 請求項3記載の化合物において、前記R1が-C1-26アルキルである、化合物。
- 請求項3記載の化合物において、前記R1がアリールである、化合物。
- 請求項3記載の化合物において、前記R1がC1-6alkC(O)O-C1-26アルキルである、化合物。
- 請求項3記載の化合物において、前記R1が-C1alkOC(O)C1-26アルキルである、化合物。
- 請求項3記載の化合物において、前記R1がC1alkOC(O)OC1-26アルキルである、化合物。
- 請求項4~9のいずれか1項記載の化合物において、前記R2が-C1-26アルキル、アリールである、化合物。
- 請求項4~9のいずれか1項記載の化合物において、前記R2がC1-6alkC(O)O-C1-26アルキルである、化合物。
- 請求項4~9のいずれか1項記載の化合物において、前記R2が-C1alkOC(O)C1-26アルキルである、化合物。
- 請求項4~9のいずれか1項記載の化合物において、前記R2がC1alkOC(O)OC1-26アルキルである、化合物。
- 請求項1~13のいずれか1項記載の化合物において、薬学的に許容される塩の形態の、化合物。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩において、治療有効量の前記化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することによって、前記対象におけるダントロレンに反応する疾患を治療する、化合物。
- 請求項16記載の化合物において、前記疾患は、悪性高熱症、慢性痙性、労作性熱射病、心不整脈、頻脈、心房細動、心停止、心筋梗塞、心不全、心筋損傷、心筋症、中枢性コア疾患、筋萎縮性側索硬化症、横紋筋融解症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、運動失調、排尿筋過活動、過活動膀胱、痙攣性疾患、てんかん、神経弛緩性悪性症候群、ヒトストレス障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、パーキンソン病、虚血再灌流障害、神経再灌流障害、低酸素症、脳動脈瘤、くも膜下出血、脳卒中、薬物乱用に伴う高体温、薬物の過剰摂取に伴う高体温、神経剤曝露、神経ガス曝露、またはアセチルコリン蓄積である、化合物。
- 請求項16または請求項17記載の化合物において、前記投与は静脈内投与である、化合物。
- 請求項16または請求項17記載の化合物において、前記投与は筋肉内投与である、化合物。
- 請求項16または請求項17記載の化合物において、前記投与は経口投与である、化合物。
- 請求項16または請求項17記載の化合物において、前記投与は皮下である、化合物。
- 請求項16または請求項17記載の化合物において、前記投与は鼻腔内である、化合物。
- 請求項16または請求項17記載の化合物において、前記投与は骨内である、化合物。
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