JP6177832B2 - アルギナーゼ阻害剤および使用方法 - Google Patents

アルギナーゼ阻害剤および使用方法 Download PDF

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Description

関連出願への相互参照
本出願はUS 61/147,270（2009年1月26日出願）の優先権を主張し、この出願の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
連邦政府によって支援される研究の陳述
本研究は、米国政府資金（米国国立衛生研究所契約番号GM49758）によって一部支援され、従って、米国政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
本発明は、一般的に、酵素阻害剤、特にアルギナーゼ阻害剤、これらのアルギナーゼ阻害剤を含有する組成物、ならびに異常に高いアルギナーゼ活性または異常に低い一酸化窒素シンターゼ活性のいずれかを特徴とする状態の治療および診断のためのそれらの使用方法に関する。
哺乳動物の組織における異常に高いアルギナーゼ活性または哺乳動物の組織における異常に低い一酸化窒素シンターゼ活性のいずれかを特徴とする疾患または障害の治療に有用である、アルギナーゼ活性の阻害剤についての必要性が存在する。本発明の方法、組成物、投薬形態、およびキットは、これらの、ならびに他の、重要な目的に向けられる。
従って、本発明は、哺乳動物の組織における異常に高いアルギナーゼ活性または哺乳動物の組織における異常に低い一酸化窒素シンターゼ活性のいずれかを特徴とする疾患または障害の治療に有用である、アルギナーゼ活性の阻害剤に関する。
本発明の態様は、新規のアルギナーゼ阻害剤、特に、α,α-二置換α-アミノカルボン酸、特にLアミノ酸を提供する。理論によって拘束されることを望まないが、α位での2つの置換基のうち、一方は酵素活性部位へ結合し、本明細書においてR1と呼ばれる他方のα位側鎖は化合物の薬理学的特徴に有利に影響することが、示唆される。本発明のいくつかのアルギナーゼ阻害剤の化学構造のいくつかの例示的な態様を、下記において議論する。
一態様において、本発明は、式IAまたは式IBの化合物、またはその立体異性体（特に、アミノ酸炭素でL立体異性体）、ラクトンプロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩に関し：
Figure 0006177832
式中、
点線は、任意の二重結合を示し；
Zは、
Figure 0006177832
であり；
X1は-(CH2)-であるか、または、該二重結合がX1とX2との間に存在する場合、X1は-(CH)-であり；
X2は-(CH2)-または-(NR2)-であるか、または、該二重結合がX1とX2との間にまたはX2とX3との間に存在する場合、X2は-(CH)-またはNであり；
X3は、-(CH2)-であるか、-S-、-O-および-(NR2)-からなる群より選択されるヘテロ原子部分であるか、または、該二重結合がX2とX3との間にまたはX3とX4との間に存在する場合、X3は-(CH)=またはNであり；
X4は-(CH2)-であるか、または、該二重結合がX3とX4との間に存在する場合、X4は-(CH)-であり、トランス立体配置にあり；
但し、X2およびX3の最大で1つが、該-(NR2)-または該ヘテロ原子部分であり；
但し、Zが
Figure 0006177832
である場合、X3は-(NR2)-であり；
但し、X1、X2、X3、およびX4の間に2つ以下の二重結合が存在し、2つの二重結合は共通の炭素原子を共有することはなく；
R1は、H以外の一価の部分であるか；または、R1および該α-カルボキシラートは、一緒になって、ラクトンを形成し；
R2は、独立して、H、メチル、またはエチルである。
ある好ましい態様において、式IAおよびIBの化合物は、それぞれ、式IaおよびIbの化合物として本明細書に定義される、化合物のL立体異性体形態（下記に説明される通り）である：
Figure 0006177832
本発明者らによって行われた構造および機能研究は、各アミノ酸の「L」立体化学（直上に定義される通り）が、酵素活性部位における強い結合のために必要とされ；「D」立体異性体は、それほど強くは結合しないかまたは効力がより低いことを確認した。
ある態様において、
R1は、(C1-C20)アルキル、ヒドロキシ(C1-C20)アルキル、ヒドロキシ(C2-C20)アルケニル、(C2-C20)アルケニル、(C2-C20)アルキニル、(C5-C50)アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C3-C50)ヘテロアリール；(C5-C50)アリール(C1-C20)アルキル、(C3-C50)ヘテロアリール(C1-C20)アルキル、(C2-C50)ヘテロシクロアルキル(C1-C50)アルキル、(C5-C50)アリールオキシ(C1-C20)アルキル、(C5-C50)アリールチオ(C1-C50)アルキル、(C3-C50)ヘテロアリールオキシ(C1-C20)アルキル、(C5-C50)アリールアミノ(C1-C20)アルキル、(C3-C50)ヘテロアリールアミノ(C1-C20)アルキル、アミノ(C1-C20)アルキル、-Rx-C(=O)-Ry、-Rx-O-Rz、-Rx-O-Rx-NR3R5、-Rx-NR3R5、-Rx-O-C(=O)-Ry、(C1-C6)アルキル-B-(OH)2、-L-Y、またはその標識された誘導体であるか；または、R1および前記α-カルボキシラートは、一緒になって、4〜7個の環原子を有するラクトンを形成し；
各Rxは、独立して、(C1-C20)アルキレニルであり；
Ryは、(C1-C6)アルキル、(C5-C50)アリール(C1-C6)アルキル、(C5-C50)アリールオキシ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、N(R3)2、(C5-C50)アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C3-C50)ヘテロアリール；ヘテロシクリル、(C5-C50)アリール(C1-C6)アルキル、または(C3-C50)ヘテロアリール(C1-C6)アルキルであり；
Rzは、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Rx-O-(C1-C6)アルキル、(C5-C50)アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C3-C50)ヘテロアリール；(C5-C50)アリール(C1-C6)アルキル、または(C3-C50)ヘテロアリール(C1-C6)アルキルであり；
R3は、独立して、H、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)アルキル-N(R4)2であり；
R4は、独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり；
R5は、-C(=O)-(C1-C6)アルキル、-C(=O)-(C5-C50)アリール、-SO2-(C5-C50)アリール、-C(=O)NR3R4、-C(=O)-NR4(C5-C50)アリール、または-C(=O)-ヘテロ環であり；
または、R3およびR5が一緒に(C2-C10)ヘテロシクロアルキルを形成し；
Lは、脂肪族または芳香族連結であり；
Yは、イメージング可能部分、ペプチド、ペプチド模倣物または炭水化物の残基である。
他の態様において、本発明は、
少なくとも1つの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および
薬学的に許容される担体
を含む組成物に関する。
さらに他の態様において、本発明は、哺乳動物においてアルギナーゼを阻害する方法であって：
有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む方法に関する。
さらに他の態様において、本発明は、哺乳動物においてアルギナーゼ関連障害を治療する方法であって：
有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む方法に関する。
他の態様において、本発明は、患者においてアルギナーゼ過剰発現を診断する方法であって：
診断有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者へ投与する工程であって；
ここで、R1は、その標識された誘導体である、工程；および
該患者をイメージングする工程
を含む方法に関する。
他の局面において、本発明は、患者においてアルギナーゼ過剰発現を診断する方法であって：
診断有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者へ投与する工程であって；
ここで、Yはイメージング可能部分である、工程；および
該患者をイメージングする工程
を含む方法に関する。
ある局面において、本発明は、患者を放射線イメージングするための方法であって：
有効量の本発明の化合物を該患者へ投与する工程であって；
ここで、Yはイメージング可能部分である、工程；および
放射線イメージング装置を使用して該患者をスキャンする工程
を含む方法に関する。
ある局面において、本発明は、アルギナーゼを阻害する方法であって：
該アルギナーゼと本発明の化合物またはその塩とを接触させる工程
を含む方法に関する。ある態様において、アルギナーゼは、酵母、細菌、寄生虫または哺乳動物アルギナーゼである。ある他の態様において、哺乳動物アルギナーゼは、ヒトI型アルギナーゼまたはヒトII型アルギナーゼ（例えば、ヒト陰茎アルギナーゼ）である。
ある局面において、本発明は、
診断有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および
薬学的に許容される担体
を含む、診断用組成物に関し、
ここで、R1はその標識された誘導体である。
ある局面において、本発明は、
診断有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および
薬学的に許容される担体
を含む、診断用組成物に関し、
ここで、Yはイメージング可能部分である。
ある態様において、本発明は、
哺乳動物においてアルギナーゼのアップレギュレーションに関連する疾患または状態を治療する方法であって：
有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む、方法に関し、
ここで、前記疾患または状態は、胃腸疾患、肺炎症性疾患、性的興奮障害、心血管障害、溶血性障害、自己免疫疾患、創傷治癒、寄生性原生動物によって引き起こされる疾患、細菌により引き起こされる疾患、癌、早期分娩、乾癬、またはその組み合わせである。
ある態様において、本発明は、哺乳動物において免疫抑制の軽減を提供する方法であって：
有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程；
を含む、方法に関し、
ここで、該哺乳動物は、慢性感染性疾患、細菌感染症、寄生虫感染症、外傷、ハンセン病、結核、肝移植、癌、およびその組み合わせからなる群より選択される疾患または状態を患っている。
ある態様において、本発明は、少なくとも1つの腫瘍を患う哺乳動物においてオルニチンの産生を阻害する方法であって：
有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む方法に関する。
ある態様において、本発明は、
式Iaまたは式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩；
ホスホジエステラーゼ1（PDE1）阻害剤、ホスホジエステラーゼ2（PDE2）阻害剤、ホスホジエステラーゼ5（PDE5）阻害剤、またはPDE1、PDE2、PDE5、もしくはそれらの組み合わせを阻害する非特異的PDE阻害剤；および
任意の薬学的に許容される賦形剤
を含む組成物に関する。
α,α-二置換アミノ酸の合成は、困難であることが周知であり、何故ならば、少なくとも一部分において、α窒素原子が求核剤として作用し得、従って、α炭素原子のアルキル化を妨げ得るためである。この官能性を一時的にマスクするために、窒素原子は、その後のアルキル化および場合によってはヒドロホウ素化を妨げないジフェニルメチレン基で保護される。従って、ある態様において、本発明は、下記の式Iの置換ボロン酸または、その立体異性体、ラクトンプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を調製するための方法に関し：
Figure 0006177832
該方法は、
溶液相において、イリジウム触媒、好ましくは[Ir(cod)Cl]2の存在下で、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランと、下記の式IIの化合物
Figure 0006177832
とを反応させ、ボロン酸エステル生成物を形成させる工程；および
該ボロン酸エステル生成物を、好ましくは強酸性水溶液を用いて、脱保護し、式Iの該化合物を形成させる工程
を含み；
式中、
Rは、メチル、エチル、またはt-ブチルであり；
Zは
Figure 0006177832
であり；
X1は-(CH2)-であり；
X2は-(CH2)-であり；
X3は-(CH2)-であり；
X4は-(CH2)-であり；
R1はH以外の一価の部分であるか；または、R1および該α-カルボキシラートは、一緒になって、ラクトンを形成する。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
［１］
下記の式IAまたは式IBの化合物、またはその立体異性体、ラクトンプロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩：
Figure 0006177832
式中、
点線は、任意の二重結合を示し；
Zは、
Figure 0006177832
であり；
X 1 は-(CH 2 )-であるか、または、二重結合がX 1 とX 2 との間に存在する場合、X 1 は-(CH)-であり；
X 2 は-(CH 2 )-または-(NR 2 )-であるか、または、二重結合がX 1 とX 2 との間にもしくはX 2 とX 3 との間に存在する場合、X 2 は-(CH)-もしくはNであり；
X 3 は、-(CH 2 )-であるか、-S-、-O-および-(NR 2 )-からなる群より選択されるヘテロ原子部分であるか、または、二重結合がX 2 とX 3 との間にもしくはX 3 とX 4 との間に存在する場合、X 3 は-(CH)-もしくはNであり；
X 4 は-(CH 2 )-であるか、または、二重結合がX 3 とX 4 との間に存在する場合、X 4 は-(CH)-であり、かつトランス立体配置にあり；
但し、X 2 およびX 3 の最大で1つが、該-(NR 2 )-または該ヘテロ原子部分であり；
但し、Zが
Figure 0006177832
である場合、X 3 は-(NR 2 )-であり；
但し、X 1 、X 2 、X 3 、およびX 4 の間に2つ以下の二重結合が存在し、かつ2つの二重結合が共通の炭素原子を共有することはなく；
R 1 は、H以外の一価の部分であるか；または、R 1 およびα-カルボキシラートは、一緒になって、ラクトンを形成し；かつ
R 2 は、独立して、H、メチル、またはエチルである。
［２］
L立体化学を有し、かつ
ここで、下記の構造（式Ia）：
Figure 0006177832
を有し；かつ
ここで、下記の構造（式Ib）：
Figure 0006177832
を有する、［1］記載の化合物。
［３］
R 1 が、(C 1 -C 20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1 -C 20 )アルキル、ヒドロキシ(C 2 -C 20 )アルケニル、(C 2 -C 20 )アルケニル、(C 2 -C 20 )アルキニル、(C 5 -C 50 )アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C 3 -C 50 )ヘテロアリール；(C 5 -C 50 )アリール(C 1 -C 20 )アルキル、(C 3 -C 50 )ヘテロアリール(C 1 -C 20 )アルキル、(C 2 -C 50 )ヘテロシクロアルキル(C 1 -C 20 )アルキル、(C 5 -C 50 )アリールオキシ(C 1 -C 20 )アルキル、(C 5 -C 50 )アリールチオ(C 1 -C 20 )アルキル、(C 3 -C 50 )ヘテロアリールオキシ(C 1 -C 20 )アルキル、(C 5 -C 50 )アリールアミノ(C 1 -C 20 )アルキル、(C 3 -C 50 )ヘテロアリールアミノ(C 1 -C 20 )アルキル、アミノ(C 1 -C 20 )アルキル、-R x -C(=O)-R y 、-R x -O-R z 、-R x -O-R x -NR 3 R 5 、-R x -NR 3 R 5 、-R x -O-C(=O)-R y 、(C 1 -C 6 )アルキル-B-(OH) 2 、-L-Y、またはその標識された誘導体であるか；または、R 1 および前記α-カルボキシラートは、一緒になって、4〜7個の環原子を有するラクトンを形成し；
各R x が、独立して、(C 1 -C 20 )アルキレニルであり；
R y が、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 5 -C 50 )アリール(C 1 -C 6 )アルキル、(C 5 -C 50 )アリールオキシ(C 1 -C 6 )アルキル、ヒドロキシル、(C 1 -C 6 )アルコキシ、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、N(R 3 ) 2 、(C 5 -C 50 )アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C 3 -C 50 )ヘテロアリール；ヘテロシクリル、(C 5 -C 50 )アリール(C 1 -C 6 )アルキル、または(C 3 -C 50 )ヘテロアリール(C 1 -C 6 )アルキルであり；
R z が、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、-R x -O-(C 1 -C 6 )アルキル、(C 5 -C 50 )アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C 3 -C 50 )ヘテロアリール；(C 5 -C 50 )アリール(C 1 -C 6 )アルキル、または(C 3 -C 50 )ヘテロアリール(C 1 -C 6 )アルキルであり；
R 3 が、独立して、H、(C 1 -C 6 )アルキル、または(C 1 -C 6 )アルキル-N(R 4 ) 2 であり；
R 4 が、独立して、Hまたは(C 1 -C 6 )アルキルであり；
R 5 が、-C(=O)-(C 1 -C 6 )アルキル、-C(=O)-(C 5 -C 50 )アリール、-SO 2 -(C 5 -C 50 )アリール、-C(=O)NR 3 R 4 、-C(=O)-NR 4 (C 5 -C 50 )アリール、または-C(=O)-ヘテロ環であり；
または、R 3 およびR 5 が一緒に(C 2 -C 10 )ヘテロシクロアルキルを形成し；
Lが、脂肪族または芳香族連結であり；Yが、イメージング可能部分、ペプチド、ペプチド模倣物または炭水化物の残基である、
［1］記載の化合物。
［４］
前記L脂肪族連結が、二価のアルキレニル基であり、前記芳香族連結が二価のアリール基である、［3］記載の化合物。
［５］
R 1 が、(C 1 -C 20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1 -C 20 )アルキル、ヒドロキシ(C 2 -C 20 )アルケニル、(C 2 -C 20 )アルケニル、(C 2 -C 20 )アルキニル、ハロ、(C 5 -C 50 )アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C 3 -C 50 )ヘテロアリール；(C 5 -C 50 )アリール(C 1 -C 20 )アルキル、(C 3 -C 50 )ヘテロアリール(C 1 -C 20 )アルキル、(C 5 -C 50 )アリールオキシ(C 1 -C 20 )アルキル、(C 3 -C 50 )ヘテロアリールオキシ(C 1 -C 20 )アルキル、(C 5 -C 50 )アリールアミノ(C 1 -C 20 )アルキル、ヘテロアリールアミノ(C 1 -C 20 )アルキル、アミノ(C 1 -C 20 )アルキル、-R x -C(=O)-R y 、-R x -C(=O)-O-R y 、-R x -O-R z 、-R x -O-R x -NR 3 R 5 、-L-Y、またはその標識された誘導体であるか；または、R 1 および前記α-カルボキシラートは、一緒になって、4〜7個の環原子を有するラクトンを形成し；
各R x が、独立して、(C 1 -C 6 )アルキレニルであり；
R y が、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、N(R 3 ) 2 、(C 5 -C 50 )アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C 3 -C 50 )ヘテロアリール；(C 5 -C 50 )アリール(C 1 -C 6 )アルキル、または(C 3 -C 50 )ヘテロアリール(C 1 -C 6 )アルキルであり；
R z が、(C 1 -C 6 )アルキル、(C 3 -C 8 )シクロアルキル、(C 5 -C 50 )アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C 3 -C 50 )ヘテロアリール；(C 5 -C 50 )アリール(C 1 -C 6 )アルキル、または(C 3 -C 50 )ヘテロアリール(C 1 -C 6 )アルキルであり；
R 3 が、独立して、Hまたは(C 1 -C 6 )アルキルであり；
Lが、脂肪族または芳香族連結であり；
Yが、イメージング可能部分、ペプチド、ペプチド模倣物または炭水化物の残基である、
［1］記載の化合物。
［６］
X 2 が-S-または-O-である、［1］記載の化合物。
［７］
X 2 が-S-である、［1］記載の化合物。
［８］
X 3 が-(NR 2 )-である、［1］記載の化合物。
［９］
R 2 がHである、［1］記載の化合物。
［１０］
Yが、γ線放出放射性同位体、陽電子放出放射性同位体、磁気共鳴イメージング造影剤、X線造影剤、または超音波造影剤からなる群より選択される機能的部分を含むイメージング可能部分の残基である、［1］記載の化合物。
［１１］
R 1 がその蛍光標識された誘導体である、［4］記載の化合物。
［１２］
R 1 が、(C 1 -C 20 )アルキル、ヒドロキシ(C 1 -C 20 )アルキル、(C 2 -C 20 )アルケニル、(C 5 -C 50 )アリール、(C 5 -C 50 )アリール(C 1 -C 20 )アルキル、(C 3 -C 50 )ヘテロアリール(C 1 -C 20 )アルキル、(C 5 -C 50 )アリールオキシ(C 1 -C 20 )アルキル、アミノ(C 1 -C 20 )アルキル、-R x -C(=O)-R y 、-R x -O-R z 、-R x -NR 3 R 5 、-R x -O-C(=O)-R y 、(C 1 -C 6 )アルキル-B-(OH) 2 、-L-Y、またはその標識された誘導体であるか；または、R 1 および前記α-カルボキシラートが、一緒になって、4〜7個の環原子を有するラクトンを形成する、［4］記載の化合物。
［１３］
R x が(C 1 -C 6 )アルキレニルである、［4］記載の化合物。
［１４］
R y が、ヒドロキシル、(C 1 -C 6 )アルコキシ、N(R 3 ) 2 、またはヘテロシクリルである、［4］記載の化合物。
［１５］
R z が-R x -O-(C 1 -C 6 )アルキルである、［4］記載の化合物。
［１６］
R 4 が、独立して、Hまたは(C 1 -C 4 )アルキルである、［4］記載の化合物。
［１７］
R 5 が、-C(=O)-(C 1 -C 6 )アルキル、-C(=O)-(C 5 -C 10 )アリール、-SO 2 -(C 5 -C 10 )アリール、-C(=O)NR 3 R 4 、-C(=O)-NR 4 (C 5 -C 10 )アリール、または-C(=O)-ヘテロ環である、［4］記載の化合物。
［１８］
R 1 が、添付の図面中の図19〜24に示される側鎖からなる群より選択される、［4］記載の化合物。
［１９］
以下からなる群より選択される、［1］記載の化合物：
2-アミノ-2-ベンジル-6-ボロノヘキサン酸；
2-アリル-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)コハク酸；
2-アミノ-6-(ボロノ-2-(3-フェノキシプロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-フェニルブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3-メトキシフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3-フェノキシフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3-イソプロピルフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(3-(ビフェニル-4-イルオキシ)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-2-(3-(ビフェニル-3-イルオキシ)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(トリフルオロメチルチオ)フェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(o-トリルオキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(p-トリルオキシ)プロピル)ヘキサン酸；
4-(4-アミノ-8-ボロノ-4カルボキシオクチルオキシ)安息香酸；
2-アミノ-2-(3-(4-アミノフェノキシプロピル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-(ボロノ-2-(ピリジン-3-イルメチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(ベンジルオキシエチル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-メトキシエチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(p-トリオキシ（tolyoxy）)エチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イルオキシ)エチルヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル)メチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-メトキシフェノキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-ニトロフェノキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(モルホリノスルホニル)フェノキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(2-(3-アミノフェノキシ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-ヒドロキシプロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサ-4-エン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-メチルヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-イソブチルヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸；
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸；
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(シアノメチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-オキソブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピルヘキサン酸；
2,6-ジアミノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(4-シアノベンズアミド)エトキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-(2-(2-アセトアミドエトキシ)エチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(3-(3-メトキシフェニル)ウレイド)エトキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-(3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)プロピル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(1-(3-メトキシフェニルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)プロピル)ヘキサン酸；
2-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(4-シアノベンゾイル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(3-メトキシフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(4-メチルフェニルスルホンアミド)ブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(3,5-ジフルオロベンズアミド)ブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(4-ボロノブチル)ヘキサン酸；
6-アセトアミド-2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(3-(3-メトキシフェニル)ウレイド)ブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-4-(2-ヒドロキシグアニジノ)-2-メチルブタン酸；および
それらの薬学的に許容される塩。
［２０］
前記薬学的に許容される塩が、前記化合物の少なくとも1つの塩酸およびトリフルオロ酢酸付加塩を含む、［19］記載の化合物。
［２１］
少なくとも1つの［1］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および
薬学的に許容される担体
を含む、組成物。
［２２］
哺乳動物においてアルギナーゼを阻害する方法であって：
有効量の［1］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む、方法。
［２３］
哺乳動物においてアルギナーゼ関連障害を治療する方法であって：
有効量の［1］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む、方法。
［２４］
前記アルギナーゼ関連障害が、ヒトの組織における一酸化窒素シンターゼ活性の異常に低いレベルに関連する障害、ヒトの組織におけるアルギナーゼ活性の異常に高いレベルに関連する障害、またはそれらの組み合わせである、［23］記載の方法。
［２５］
前記アルギナーゼ関連障害が、心疾患、全身性高血圧症、肺高血圧症、虚血再灌流傷害、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、くも膜下出血、勃起機能不全、自己免疫性脳脊髄炎、慢性腎不全、胃腸運動障害、胃癌、肝血流量減少、肝血流量不足（insufficient hepatic blood flow）、脳血管攣縮、またはそれらの組み合わせである、［24］記載の方法。
［２６］
哺乳動物において平滑筋を弛緩させる方法であって：
有効量の［1］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む、方法。
［２７］
この方法に従って弛緩される平滑筋が、胃腸平滑筋、肛門括約筋平滑筋、食道括約筋、海綿体、オッディ括約筋、動脈平滑筋、心臓平滑筋、肺平滑筋、腎臓平滑筋、子宮平滑筋、膣平滑筋、頸部平滑筋、胎盤平滑筋、および眼平滑筋からなる群より選択される少なくとも1つである、［26］記載の方法。
［２８］
患者においてアルギナーゼ過剰発現を診断する方法であって：
診断有効量の［3］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者へ投与する工程であって；
ここで、R 1 は、その標識された誘導体である、工程；および
該患者をイメージングする工程
を含む、方法。
［２９］
前記アルギナーゼ過剰発現が、喘息、癌、細菌感染症、またはそれらの組み合わせに関連する、［28］記載の方法。
［３０］
患者においてアルギナーゼ過剰発現を診断する方法であって：
診断有効量の［3］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者へ投与する工程であって；
ここで、Yはイメージング可能部分である、工程；および
該患者をイメージングする工程
を含む、方法。
［３１］
前記アルギナーゼ過剰発現が、喘息、癌、細菌感染症、またはそれらの組み合わせに関連する、［30］記載の方法。
［３２］
患者を放射線イメージングするための方法であって：
有効量の［3］記載の化合物を該患者へ投与する工程であって、ここで、Yはイメージング可能部分である、工程；および
放射線イメージング装置を使用して該患者をスキャンする工程
を含む、方法。
［３３］
アルギナーゼを阻害する方法であって：
該アルギナーゼと［1］記載の化合物またはその塩とを接触させる工程
を含む、方法。
［３４］
前記アルギナーゼが、酵母アルギナーゼ、細菌アルギナーゼ、寄生虫アルギナーゼ、または哺乳動物アルギナーゼである、［33］記載の方法。
［３５］
前記哺乳動物アルギナーゼが、ヒトI型アルギナーゼまたはヒトII型アルギナーゼである、［34］記載の方法。
［３６］
診断有効量の［3］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、R 1 はその標識された誘導体である、化合物またはその薬学的に許容される塩；および
薬学的に許容される担体
を含む、診断用組成物。
［３７］
診断有効量の［3］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、Yはイメージング可能部分である、化合物またはその薬学的に許容される塩；および
薬学的に許容される担体
を含む、診断用組成物。
［３８］
哺乳動物においてアルギナーゼのアップレギュレーションに関連する疾患または状態を治療する方法であって：
有効量の［1］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含み、
ここで、該疾患または状態は、胃腸疾患、肺炎症性疾患、性的興奮障害、心血管障害、溶血性障害、自己免疫疾患、創傷治癒、寄生性原生動物によって引き起こされる疾患、細菌により引き起こされる疾患、癌、早期分娩、乾癬、またはそれらの組み合わせである
方法。
［３９］
前記胃腸疾患が、胃腸運動障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、アデノイド口蓋扁桃疾患、またはそれらの組み合わせである、［38］記載の方法。
［４０］
前記肺炎症性疾患が、喘息、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、またはそれらの組み合わせである、［38］記載の方法。
［４１］
前記性的興奮障害が、男性の勃起機能不全、ペイロニー病、または女性の性的興奮障害である、［38］記載の方法。
［４２］
前記心血管障害が、アテローム性動脈硬化症における血管内皮機能不全、高血圧症、虚血再灌流傷害、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、くも膜下出血、高コレステロール血症、糖尿病、またはそれらの組み合わせ、糖尿病性心血管疾患、肺動脈高血圧症、レイノー病、またはそれらの組み合わせである、［38］記載の方法。
［４３］
前記溶血性障害が、発作性夜間血色素尿症（PNH）、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性球状赤血球症および有口赤血球症、細血管障害性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠損症、ABO不整合輸血反応、発作性寒冷血色素尿症、重篤な特発性自己免疫性溶血性貧血、感染誘発性貧血、マラリア、心肺バイパス、人工心臓弁誘発性貧血、化学物質誘発性貧血、またはそれらの組み合わせである、［38］記載の方法。
［４４］
前記自己免疫疾患が、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、スティッフパーソン症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、またはそれらの組み合わせである、［38］記載の方法。
［４５］
前記状態が創傷治癒である、［38］記載の方法。
［４６］
前記寄生性原生動物によって引き起こされる疾患が、アフリカ睡眠病、シャーガス病、リーシュマニア症、マラリア、またはそれらの組み合わせである、［38］記載の方法。
［４７］
前記癌が、腎細胞癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、またはそれらの組み合わせである、［38］記載の方法。
［４８］
前記皮膚癌が、扁平上皮癌、基底細胞癌、またはそれらの組み合わせである、［47］記載の方法。
［４９］
前記状態が早期分娩である、［38］記載の方法。
［５０］
前記状態が乾癬である、［38］記載の方法。
［５１］
哺乳動物において免疫抑制の軽減を提供する方法であって：
有効量の［1］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含み、
ここで、該哺乳動物は、慢性感染性疾患、細菌感染症、寄生虫感染症、外傷、ハンセン病、結核、肝移植、癌、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患または状態を患っている、
方法。
［５２］
少なくとも1つの腫瘍を患う哺乳動物においてオルニチンの産生を阻害する方法であって：
有効量の［1］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む、方法。
［５３］
［1］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ホスホジエステラーゼ1（PDE1）阻害剤、ホスホジエステラーゼ2（PDE2）阻害剤、ホスホジエステラーゼ5（PDE5）阻害剤、またはPDE1、PDE2、PDE5、もしくはそれらの組み合わせを阻害する非特異的PDE阻害剤；および
任意の薬学的に許容される賦形剤
を含む、組成物。
［５４］
下記の式Iの置換ボロン酸、またはその立体異性体、ラクトンプロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩を調製するための方法であって：
Figure 0006177832
溶液相において、イリジウム触媒の存在下で、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランと、下記の式IIの化合物
Figure 0006177832
とを反応させ、ボロン酸エステル生成物を形成させる工程；および
式Iの化合物を形成させるように、該ボロン酸エステル生成物を脱保護する工程
を含み；
式中、
Rは、メチル、エチル、またはt-ブチルであり；
Zは
Figure 0006177832
であり；
X 1 は-(CH 2 )-であり；
X 2 は-(CH 2 )-であり；
X 3 は-(CH 2 )-であり；
X 4 は-(CH 2 )-であり；
R 1 はH以外の一価の部分であるか；または、R 1 およびα-カルボキシラートは、一緒になって、ラクトンを形成する、
方法。
［５５］
前記イリジウム触媒が[Ir(cod)Cl] 2 である、［54］記載の方法。
［５６］
前記脱保護する工程を強酸性水溶液の存在下で行う、［54］記載の方法。
［５７］
その必要がある患者においてアルギナーゼを阻害する方法であって：
有効量のボロノ置換α,α-二置換α-アミノカルボン酸またはその薬学的に許容される塩を該患者へ投与する工程
を含む、方法。
［５８］
その必要がある患者においてアルギナーゼ媒介疾病を治療または予防する方法であって：
該疾患が治療または予防されるように、有効量のボロノ置換α,α-二置換α-アミノカルボン酸またはその薬学的に許容される塩を該患者へ投与する工程
を含む、方法。
［５９］
その必要がある患者においてアルギナーゼを阻害する方法であって：
有効量のグアニジノ置換α,α-二置換α-アミノカルボン酸またはその薬学的に許容される塩を該患者へ投与する工程
を含む、方法。
［６０］
その必要がある患者においてアルギナーゼ媒介疾病を治療または予防する方法であって：
該疾患が治療または予防されるように、有効量のグアニジノ置換α,α-二置換α-アミノカルボン酸またはその薬学的に許容される塩を該患者へ投与する工程
を含む、方法。
［６１］
X 1 、X 2 およびX 3 が一緒に-(CH 2 ) n -となり、nが1〜6の整数であり、かつZが-B(OH) 2 である、［1］記載の化合物。
［６２］
L立体化学を有する、［61］記載の化合物。
［６３］
nが4である、［61］記載の化合物。
［６４］
X 1 、X 2 およびX 3 が一緒に-(CH 2 ) n (NH)-となり、nが1〜6の整数であり、かつZが
Figure 0006177832
である、［1］記載の化合物。
［６５］
L立体化学を有する、［64］記載の化合物。
［６６］
nが2である、［64］記載の化合物。
［６７］
前記R 1 基が、1つまたは複数のR a 基で置換されているアミノ窒素原子を含む、［3］記載の化合物。
本発明のある例示的な態様に従うプロドラッグ形態のいくつかの例示的なアルギナーゼ阻害剤を示す。 本発明のある例示的な態様に従うプロドラッグ形態のいくつかの例示的なアルギナーゼ阻害剤を示す。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 本発明のいくつかの例示的な化合物の合成を図示する。 いくつかの公知のアルギナーゼ阻害剤、および本発明のある態様に従ういくつかの改善されたそのアナログを示す。 本発明のある態様に従ういくつかの例示的なR1側鎖を示す。 本発明のある態様に従ういくつかの例示的なR1側鎖を示す。 本発明のある態様に従ういくつかの例示的なR1側鎖を示す。 本発明のある態様に従ういくつかの例示的なR1側鎖を示す。 本発明のある態様に従ういくつかの例示的なR1側鎖を示す。 本発明のある態様に従ういくつかの例示的なR1側鎖を示す。
発明の詳細な説明
本発明の態様は、酵素阻害剤、特にアルギナーゼ阻害剤、その組成物、ならびに異常に高いアルギナーゼ活性または異常に低い一酸化窒素シンターゼ活性のいずれかを特徴とする状態の治療および診断のためのそれらの使用方法に関する。
定義
上記においておよび開示にわたって使用される場合、特に指示されない限り、下記の用語は、下記の意味を有するように理解される。
本明細書において使用される場合、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈において明確に指示されない限り、複数参照を含む。
本明細書において使用される場合、用語「約」は、量、期間などの測定可能な値を参照する場合、明記された値からの±20%、好ましくは±10%、より好ましくは±5%、なおより好ましくは±1%、さらにより好ましくは±0.1%の変動を包含するように意味され、何故ならば、このような変動は、開示される方法および組成物を実施するために好適であるためである。
本明細書において使用される場合、「投与する」は、組成物または化合物がその効果を発揮し得る患者による摂取または患者への適用などの行為を含む、患者自身によってまたは医療専門家などの介護者によって患者へ組成物または化合物を与えるかまたは提供する行為を指す。
本明細書において使用される場合、「有効量」は、症状または状態を予防、軽減または排除するに有効であり得る、本明細書に記載の有効成分の量を指す。
本明細書において使用される場合、「治療する」および「治療」は、特にこのような治療の必要があるヒト患者における、状態、疾患または苦痛の予防的、治癒的、および緩和的処置を指す。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題になる合併症の無い、ヒトおよび動物の組織との接触に適している、化合物、材料、組成物、または投薬形態を指す。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示の化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、酸付加塩および塩基付加塩を含む、その酸または塩基塩を作製することによって改変されている。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。用語「酸付加塩」は、酸の付加によって作製された、親化合物の対応する塩誘導体を指す。薬学的に許容される塩は、例えば無機酸または有機酸から形成された、親化合物の通常の塩または第4級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの、無機酸から誘導されるもの；ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸（2-napthalensulfonic）、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、セミスルファン酸（hemisulfanic）、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ペクチン酸、リン酸、硫酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、重硫酸（bisulfuric）、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、およびウンデカン酸などの、有機酸から作製される塩。従って、用語「塩基付加塩」は、塩基の付加によって作製された、親化合物の対応の塩誘導体を指す。また、塩基性窒素含有基は、以下などの薬剤で4級化され得る：ハロゲン化低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど。薬学的に許容される塩としては、例えば無機または有機塩基から形成される、親化合物の通常の塩または第4級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような通常の塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化アンモニウムなどの、無機塩基から誘導されるもの、ならびに、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ピペリジン、ピペリジン（piperizine）、ピロリジン、エタノールアミン、モルホリン、ジアザピン、エチレンジアミン、ピリジン、キノリン、キヌクリジンなどの、有機アミンから作製される塩。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、薬投与と適合性である、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含むように意図される。薬学的に活性な物質についてのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。通常の媒体または薬剤が活性化合物と不適合性である場合を除いて、組成物中におけるその使用が考えられる。補足の活性化合物もまた、組成物中へ組み込まれ得る。
本明細書において使用される場合、「投薬単位」は、治療される特定の患者についての単位投薬量として適している物理的に分離した単位を指す。各単位は、必要とされる薬学的担体と共に所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有し得る。本発明の投薬単位形態についての詳述は、（a）活性化合物の特有の性質および達成される特定の治療効果、ならびに（b）このような活性化合物を混合する技術に固有の制限によって、規定され得る。
本明細書において使用される場合、「患者」は、哺乳動物を含む、動物、好ましくはヒトを指す。
Raは、本明細書において使用される場合、独立して、H、OH、アルキル（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、アルコキシ（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、ハロ、トリフルオロメチル、アルカノイルオキシ（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、メチレンジオキシ、ベンジルオキシ（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、フェニルオキシ（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、ナフチルオキシ（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、アルケニル（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、アルキニル、スルホキシド、スルホニル、スルホンアミド、アリール（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、アリールオイル（aryloyl）（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、ヘテロアリールオイル（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、ヘテロアリールオキシ（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、ヘテロアリールメチルオキシ（1つまたは複数のR4で置換されていてもよい）、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、またはアミノである。R4は、(C1-C20)アルキル、(C2-C20)アルケニル、(C2-C20)アルキニル、ハロ、ニトリル、ニトロ、(C5-C50)アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C3-C50)ヘテロアリール；(C5-C50)アリール(C1-C20)アルキル、ヘテロアリール(C1-C20)アルキル、(C5-C50)アリールオキシ(C1-C20)アルキル、ヘテロアリールオキシ(C1-C20)アルキル、(C5-C50)アリールアミノ(C1-C20)アルキル、ヘテロアリールアミノ(C1-C20)アルキル、アミノ(C1-C20)アルキル、-Rx-C(=O)-Ry、または-Rx-O-Rz、-L-Yである。
「アルキル」は、本明細書において使用される場合、1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子、さらにより好ましくは1〜4個の炭素原子の脂肪族炭化水素鎖を指し、直鎖および分岐鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、n-ヘキシル、およびイソヘキシルを含む。低級アルキルは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルを指す。アルキル基は、本明細書において定義されるような、1つまたは複数のRaで置換されていてもよい。
「アルキレニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書において定義されるような「アルキル」の二価の対応物（例えば、メチレンイル（methyleneyl）、エチレンイル（ethyleneyl）、プロピレンイル（propyleneyl）など）を指す。アルキレニル基は、本明細書において定義されるような、1つまたは複数のRaで置換されていてもよい。
「アルケニル」または「オレフィンの」は、本明細書において使用される場合、1つまたは複数の二重結合を有する少なくとも2つの炭素原子のアルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りである。アルケニル基は、本明細書に定義されるような、1つまたは複数のRaで置換されていてもよい。
「ヒドロキシ(C1-C20)アルキル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換された、本明細書に定義されるような、アルキル基を指す。
「ヒドロキシ(C2-C20)アルケニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換された、本明細書に定義されるような、アルケニル基を指す。
「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、1つまたは複数の三重結合を有する少なくとも2つの炭素原子のアルキル基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りである。アルキニル基は、本明細書に定義されるような、1つまたは複数のRaで置換されていてもよい。
「アリール」は、本明細書において使用される場合、約5〜約50個の炭素原子（ならびにその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組み合わせおよびサブコンビネーション）、好ましくは約6〜約10個の炭素を有する、置換されていてもよい、単環式、二環式、三環式、または他の多環式芳香族環系を指す。非限定的な例としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニルが挙げられる。アリール基は、本明細書に定義されるような、1つまたは複数のRaで置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、少なくとも1個の、好ましくは1〜約4個の硫黄、酸素、または窒素ヘテロ原子環員を含む、置換されていてもよい、単環式、二環式、三環式、または他の多環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール基は、例えば、約3〜約50個の炭素原子（ならびにその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組み合わせおよびサブコンビネーション）、好ましくは約4〜約10個の炭素を有し得る。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、例えば、ピリル、フリル、ピリジル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は、本明細書に定義されるような、1つまたは複数のRaで置換されていてもよい。
「(C5-C50)アリール(C1-C20)アルキル」は、本明細書において使用される場合、基R-R'-を指し、式中、本明細書に定義されるように、Rはアリール基であり、R'はアルキレニルである。
「ヘテロアリール(C1-C20)アルキル」は、本明細書において使用される場合、基R-R'-を指し、式中、本明細書に定義されるように、Rはヘテロアリール基であり、R'はアルキレニルである。
「(C5-C50)アリールオキシ(C1-C20)アルキル」は、本明細書において使用される場合、基R-O-R'-を指し、式中、本明細書に定義されるように、Rはアリール基であり、R'はアルキレニルである。
「ヘテロアリールオキシ(C1-C20)アルキル」は、本明細書において使用される場合、基R-O-R'-を指し、式中、本明細書に定義されるように、Rはヘテロアリール基であり、R'はアルキレニルである。
「(C5-C50)アリールアミノ(C1-C20)アルキル」は、本明細書において使用される場合、基R-NH-R'-を指し、式中、本明細書に定義されるように、Rはアリール基であり、R'はアルキレニルである。
「ヘテロアリールオキシアミノ(C1-C20)アルキル」は、本明細書において使用される場合、基R-NH-R'-を指し、式中、本明細書に定義されるように、Rはヘテロアリール基であり、R'はアルキレニルである。
「アミノ(C1-C20)アルキル」は、本明細書において使用される場合、基N(R")-R'-を指し、式中、本明細書に定義されるように、R"は水素または(C1-C6)アルキル基であり、R'はアルキレニルである。
「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、3〜約20個の炭素原子（ならびにその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組み合わせおよびサブコンビネーション）、好ましくは3〜約10個の炭素原子を有する、それらの構造において1つまたは複数の環を有する、置換されていてもよい、アルキル基を指す。多環構造は、架橋環または縮合環構造であり得る。基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、2-[4-イソプロピル-1-メチル-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル]、2-[1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレニル]、およびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、N、OおよびSからなる群より独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子に加えて、2〜約20個の炭素原子（ならびにその中の炭素原子の範囲および特定数の全ての組み合わせおよびサブコンビネーション）、好ましくは2〜約10個の炭素原子を有する、それらの構造において1つまたは複数の環を有する、置換されていてもよい、シクロアルキル基を指す。多環構造は、架橋環または縮合環構造であり得る。基としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を指す。
「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、基R-O-を指し、式中、Rは、1〜6個の炭素原子のアルキル基である。
「アルコキシカルボニル」は、本明細書において使用される場合、基R-O-C(=O)-を指し、式中、Rは、1〜6個の炭素原子のアルキル基である。
「アルカノイル」は、本明細書において使用される場合、基R-C(=O)-を指し、式中、Rは、1〜6個の炭素原子のアルキル基である。
「アルカノイルオキシ」は、本明細書において使用される場合、基R-C(=O)-O-を指し、式中、Rは、1〜6個の炭素原子のアルキル基である。
「アルキルアミノカルボニル」は、本明細書において使用される場合、基R-NH-C(=O)-を指し、式中、Rは、1〜6個の炭素原子のアルキル基である。
「アルキルカルボニルアミノ」は、本明細書において使用される場合、基R-C(=O)-NHを指し、式中、Rは、1〜6個の炭素原子のアルキル基である。
「ヘテロアリールメチル」は、本明細書において使用される場合、基R-CH2-を指し、式中、Rは、本明細書に定義されるような、ヘテロアリール基である。
「ヘテロアリールメチルオキシ」は、本明細書において使用される場合、基R-CH2-O-を指し、式中、Rは、本明細書に定義されるような、ヘテロアリール基である。
「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書において使用される場合、基R-O-を指し、式中、Rは、本明細書に定義されるような、ヘテロアリール基である。
「ヘテロアリールメチルオキシ」は、本明細書において使用される場合、基R-CH2-O-を指し、式中、Rは、本明細書に定義されるような、ヘテロアリール基である。
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書において使用される場合、N、OおよびSからなる群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子と炭素原子とを含有する、飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）の、安定な5〜7員単環式もしくは二環式または7〜10員二環式ヘテロ環式環、またはその基を指し、上記に定義されるヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環へ縮合されている二環式基を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意で酸化され得る。ヘテロ環式環は、ヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基へ結合され得、安定な構造が生じる。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換され得る。具体的に記載すると、ヘテロ環中の窒素原子は、任意で4級化され得る。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数は1以下であることが好ましい。ヘテロ環の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル（benzimidazalonyl）、カルバゾリル、4H-カルバゾリル、α-、β-もしくはγ-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニル。好ましいヘテロ環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、1H-インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、またはイサチニル。例えば上記のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
「スルホキシド」は、本明細書において使用される場合、基-S(=O)-を含む合物または部分を指す。
「スルホンアミド」は、本明細書において使用される場合、基-S(O)2-NH-を含む部分を指す。
「スルホニル」は、本明細書において使用される場合、基-S(O)2-を含む部分を指す。
「脂肪族連結」は、本明細書において使用される場合、二価のアルキレニル基（例えば、メチレンイル、エチレンイル、プロピレンイルなど）を指し、これとしては一般式式-(CH2)m-を有する基が挙げられ、式中、mは1〜6の整数（interger）である。
「芳香族連結」は、本明細書において使用される場合、二価のアリール基、例えば、-(C4H4)-基を指す。
「イメージング可能部分の残基」、または単に「イメージング可能部分」は、本明細書において使用される場合、当技術分野において一般的に公知であるようなおよび本明細書において具体的に定義されるような、部分を指し、これは、インビボまたはインビトロ画像診断手順において直接的にまたは間接的に検出することができる1つまたは複数の基を含み、例えば、（例えば、放射性崩壊、蛍光励起、スピン共鳴励起などによって）検出可能な放射線を放射するかまたは放射させられ得る部分、局所電磁場に影響を与える基（例えば、常磁性、超常磁性、強磁性、または強磁性種）、放射エネルギーを吸収するかまたは散乱させる基（例えば、発色団、粒子（ガスまたは液体含有小胞を含む）、重元素およびその化合物など）、および検出可能な物質を生じさせる基（例えば、ガスマイクロバブルジェネレーター）を1つまたは複数含む。イメージング可能部分の例は、γ線放出放射性同位体、陽電子放出放射性同位体、磁気共鳴イメージング造影剤（例えば、ガドリニウムキレート）、X線造影剤（例えば、ヨウ素化放射線不透過性芳香族化合物）、または超音波造影剤（例えば、エコー源性化合物を含むリポソーム）からなる群より選択され得る。
「ペプチド」は、本明細書において使用される場合、ペプチド結合によって連結されている2個またはそれ以上のアミノ酸（本明細書に定義される通り）からなる線形化合物を意味する。「ペプチド」は、本発明において使用される場合、約10,000ダルトン未満、好ましくは約5,000ダルトン未満、より好ましくは約2,500ダルトン未満の分子量を有する部分を指すように意図される。用語「ペプチド」はまた、ペプチド成分と、シュードペプチドまたはペプチド模倣物残基または他の非アミノ酸成分などの非ペプチド成分との両方を含む化合物を含む。このようなペプチド成分および非ペプチド成分の両方を含む化合物はまた、「ペプチドアナログ」と呼ばれ得る。「ペプチドの残基」は、本発明の化合物のR1基におけるように、ペプチドの一部が、別の分子への結合を提供するために除去されている分子を意味する。
「シュードペプチド」または「ペプチド模倣物」は、本明細書において使用される場合、例えば、ペプチド模倣物とアミノ酸残基との間にアミド結合以外の連結基（シュードペプチド結合）を使用することによって、または非アミノ酸置換基もしくは修飾アミノ酸残基を使用することによって、アミノ酸残基またはペプチドの構造を模倣する化合物を意味する。「ペプチド模倣物の残基」は、本発明の化合物のR1基におけるように、シュードペプチドまたはペプチド模倣物の一部が、別の分子への結合を提供するために除去されている分子を意味する。
「炭水化物」は、本明細書において使用される場合、アルデヒドまたはケトン官能基の一部ではない各炭素原子上に通常1個ずつの、多くのヒドロキシル基が付加されている、アルデヒドまたはケトンを有する有機化合物を意味し、これとしては、糖類、デンプン、セルロース、およびゴムが挙げられる。「炭水化物の残基」は、本発明の化合物のR1基におけるように、炭水化物の一部が、別の分子への結合を提供するために除去されている分子を意味する。
アルギナーゼの生物学的活性
各個体は、尿素回路の最終細胞質ゾル工程におけるアルギニンの加水分解の結果として、1年当たりおよそ10キログラムの尿素を排出する。肝臓酵素アルギナーゼの活性により、タンパク質異化から生じる窒素廃棄物の処分が可能となっている。尿素回路の反応を触媒する酵素の必要な量が不足している組織において、アルギナーゼは、生合成反応のために使用されるアルギニンおよびオルニチンの細胞内濃度を調節する。アルギニンは、例えば、一酸化窒素の合成において使用される。マクロファージにおいて、アルギナーゼ活性は、酵素、一酸化窒素シンターゼの活性で相互に調整される。アルギナーゼおよび一酸化窒素シンターゼ（NOS）の活性の相互調整は、NO依存細胞傷害性を調節する。
アルギナーゼは、L-アルギニンの二価カチオン依存性加水分解を触媒し、L-オルニチンおよび尿素を形成させる。前記酵素は、3つの重要な機能に役立つことが現在公知である：（1）尿素の生成、（2）オルニチンの生成、および（3）一酸化窒素シンターゼのための基質アルギニンレベルの調節。尿素生成は、高溶解性非毒性化合物の形態で窒素を排出するための機構を提供し、従って、高アンモニアレベルの潜在的に危険な結果を回避する。L-オルニチンは、細胞増殖および分化において重要な役割を有する、ポリアミン、スペルミンおよびスペルミジンの生合成についての前駆体である。最後に、アルギナーゼは、組織内に存在するアルギニンのレベルを調節することによって、一酸化窒素の生成を調節する。
酵素阻害剤または受容体アンタゴニストとしての使用のための非反応性アルギニンアナログの合成および評価は、医薬化学研究の急速に成長している分野である。NOシンターゼおよびアルギナーゼの両方は、同一の基質について競合するので、両方のアルギニン代謝経路の相互調節の可能性が探究された。さらに、NOシンターゼ反応における中間体である、Nω-ヒドロキシ-L-アルギニン（L-HO-Arg）は、内因性のアルギナーゼ阻害剤である。アルギナーゼおよびNOシンターゼ間の相互調節の現象は、最近になってやっと調べられた。内肛門括約筋（IAS）において、アルギナーゼの外因性投与は、NOシンターゼ媒介非アドレナリン作動性非コリン作動性（NANC）神経媒介弛緩を弱めることが示された。
下記においてより詳細に議論するように、過剰のアルギナーゼはまた、最近、胃癌、ある形態の肝損傷、および同所性肝移植後の肺高血圧症を含む多数の病的状態と関連付けられた。さらに、高レベルのアルギナーゼは、IASのNANC媒介弛緩の障害を引き起こし得る。以前の研究は、アルギナーゼ前処理が、L-アルギニン-NOシンターゼ経路によって主に媒介されるIASのNANC神経媒介弛緩の著しい抑制を引き起こすことを実証した。過剰のアルギナーゼによるNANC弛緩の障害は、L-アルギニン枯渇に関連し得る。さらに、抑制された弛緩は、アルギナーゼ阻害剤L-HO-Argによって回復され得る。従って、アルギナーゼ活性の増加に関連するある状態を有する患者が、アルギナーゼ阻害剤での治療から利益を得ることが可能である。しかし、L-OH-Argなどのアルギナーゼ阻害剤は、NOシンターゼ基質としても役立つために、選択的ではあり得ない。このために、病態生理学におけるアルギナーゼの正確な役割およびアルギナーゼ阻害剤の潜在的な治療作用は、不明のままである。
ラット肝臓アルギナーゼのX線結晶構造は入手可能である。ラット肝臓アルギナーゼは、各サブユニットの活性部位に二核マンガンクラスターを含む三量体金属酵素である。この二核クラスターは、最大触媒活性に必要である。ヒトアルギナーゼIおよびヒトアルギナーゼIIのX線結晶構造もまた入手可能である。例えば、Di Costanzo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 102, 13058 (2005)（ヒトアルギナーゼIのX線結晶構造）；およびCama et al., Biochemistry 42, 8445 (2003)（ヒトアルギナーゼIIのX線結晶構造）を参照のこと。同様に、いくつかの構造解析およびモデルリング研究が、図18に示される阻害剤を含む、アルギナーゼ−阻害剤複合体の三次元結晶構造を使用して行われた。例えば、Cox et al., Nat. Struct. Biol. 6, 1043 (1999)（2(S)-アミノ-6-ボロノ-ヘキサン酸（「ABH」）と複合体化されたラットアルギナーゼI）；Kim et al., Biochemistry 40, 2678 (2001)（S-(2-ボロノエチル)-1-システイン（「BEC」）と複合体化されたラットアルギナーゼI）；Cox et al., Biochemistry 40, 2689 (2001)（Nω-ヒドロキシ-nor-1-アルギニン（「nor-NOHA」）と複合体化されたラットアルギナーゼI）；DiConstanzo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 102, 13058 (2005)（ABHおよびBECと複合体化されたヒトアルギナーゼI）；およびCama et al., Biochemistry 42, 8445 (2003)（BECと複合体化されたヒトアルギナーゼII）を参照のこと。
アルギナーゼ阻害剤
前述のモデリング研究を考慮しかつ本明細書に記載の発見に基づいて、Cα位で修飾されており、それによって、ヒトアルギナーゼを含むアルギナーゼIおよびアルギナーゼIIへ結合する今まで知られていない分子エンティティーを生じさせる、新規のα-アミノ酸アルギナーゼ阻害剤を、本明細書に提供する。本発明のCα-R1基は、図18に示されている、親化合物、即ち、ABH、BEC、およびnor-NOHAの、Cα-H基に取って代わる。R1基の付加は、寄生虫アルギナーゼ、細菌アルギナーゼ、ならびにアルギナーゼIおよびIIの、外部活性部位クレフトおよび外部活性部位クレフトに隣接する領域における結合相互作用を標的化するように選択され得ることが、認識されるべきである。理論に拘束されるようには意図されないが、本発明者らは、これらのR1置換化合物は、先行技術における化合物よりも増加した効力または選択性（または両方）をもたらす、標的タンパク質との増加した相互作用を有することを示唆する。
従って、本発明の態様は、一部には、下記の式IAまたは式IBの化合物またはその立体異性体（特に、アミノ酸のL立体異性体）、ラクトンプロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩に関し：
Figure 0006177832
式中、
点線は、任意の二重結合を示し；
Zは、
Figure 0006177832
であり；
X1は-(CH2)-であるか、または、該二重結合がX1とX2との間に存在する場合、X1は-(CH)-であり；
X2は-(CH2)-または-(NR2)-であるか、または、該二重結合がX1とX2との間にまたはX2とX3との間に存在する場合、X2は-(CH)-またはNであり；
X3は、-(CH2)-であるか、-S-、-O-および-(NR2)-からなる群より選択されるヘテロ原子部分であるか、または、該二重結合がX2とX3との間にまたはX3とX4との間に存在する場合、X3は-(CH)-またはNであり；
X4は-(CH2)-であるか、または、該二重結合がX3とX4との間に存在する場合、X4は-(CH)-であり、トランス立体配置にあり；
但し、X2およびX3の1つ以下が、該-(NR2)-または該ヘテロ原子部分であり；
但し、Zが
Figure 0006177832
である場合、X3は-(NR2)-であり；
但し、X1、X2、X3、およびX4の間に2つ以下の二重結合が存在し、2つの二重結合は共通の炭素原子を共有せず；
R1は、H以外の一価の部分であるか；または、R1および該α-カルボキシラートは、一緒になって、ラクトンを形成し；
R2は、独立して、H、メチル、またはエチルである。
好適なR1基のいくつかの例を添付の図面中の図19〜24に示す。
ある好ましい態様において、式IAおよびIBの化合物は、それぞれ、式IaおよびIbの化合物として本明細書において定義される、化合物の「L立体異性体」形態（下記に示される通り）と本明細書において呼ばれる。いわゆる「D立体異性体」に対応する化合物は、これらの図においてα炭素で反対の立体化学的立体配置を有する：
Figure 0006177832
本発明者らによって行われた構造および機能研究は、各アミノ酸の「L」立体化学（直上に定義される通り）が、酵素活性部位における強い結合のために必要とされ；「D」立体異性体は、それほど強くは結合しないかまたは効力がより低いことを確認した。代替的に述べると、好ましい立体化学は、R1によるABH（図18を参照のこと）の(R)-水素の立体特異的置換に類似している。当然ながら、第4級Cαでの2つの置換基の相対的優先度に応じて、化合物は、RまたはS立体化学のいずれかを有し得る。好ましい化合物において、S立体化学は、限られた場合にのみ、典型的に、R1がメチル、エチル、プロピル、およびn-ブチルなどのより低い優先度の基である場合に、一般的に生じる。n-ブチルよりも全般的に大きな基について、立体化学はRである。典型的に、RおよびS立体異性体の阻害活性を比較する場合、一方が他方よりも活性であり、従って、好ましい立体化学は、分子がアルギナーゼ阻害剤として機能することをより効果的に可能にする形態である。実際に、構造および機能研究は、直上に定義されるようなαC立体化学が、酵素活性部位における強い結合のために好ましく；一方、反対の立体配置を有する立体異性体は、それほど強くは結合しないかまたは効力がより低いことを確認した。
あるいは、立体異性体が定義され得、ここで、下記に示されるグリシンのProS水素が、酵素活性部位に適合するR1側鎖によって置き換えられている。式IAおよびIBの化合物において、R1はグリシンのProR水素に取って代わる。Cahn-Ingold-Prelog規則によれば、立体異性体についての名称RまたはSは、キラル炭素へ結合された原子に基づく序列に依存する。例えば、R1がメチルでありかつX1...が-(CH2)4B(OH)2である場合、キラリティーはSである。しかし、R1がメチルでありかつX1...が-(CH2)S(CH2)2B(OH)2である場合、キラリティーはRである。さらに、R1が(CH2)OHでありかつX1...が-(CH2)4B(OH)2である場合、キラリティーはRである。
Figure 0006177832
当業者は、市販のα,α-二置換アミノ酸が無いことから判断されるように、アミノ酸のα位でのこのようなR1基の合成は、困難な合成プロセスであることを認識する。例えば、Vogt et al., Org. Biomol. Chem. 5, 406-30 (2007) を参照のこと。本明細書に記載の合成スキームに示されているように、R1およびボロノアルキル側鎖の一方または両方が、適切に保護されたアミノ酸足場上へアルキル化反応によって導入される必要がある。実際に、本明細書に記載の化学は、アミノ酸足場において必要な末端ボロン酸を生成するためのクロチル基のヒドロホウ素化の新規の方法を開示している。Yamamoto et al., Tetrahedron 60, 10695-700 (2004) を参照のこと。
公知のボロン酸型およびN-ヒドロキシグアニジン型阻害剤へのR1基の付加は、寄生虫アルギナーゼ、細菌アルギナーゼ、ならびにアルギナーゼIおよびIIの、外部活性部位クレフトおよび外部活性部位クレフトに隣接する領域おける結合相互作用を標的化するように選択され得ることも認識されるべきである。これらのR1置換化合物は、先行技術よりも増加した効力または選択性をもたらす、標的タンパク質との増加した相互作用を有する。さらに、市販のα,α-二置換アミノ酸が無いことから判断されるように、アミノ酸のα位でのこれらのR1基の合成は、困難な合成プロセスであることが認識されるべきである。Vogt et al., Org. Biomol. Chem. 5, 406-30 (2007) を参照のこと。
下記に議論される合成スキームにおいて示されるように、R1およびボロノアルキル側鎖の一方または両方が、適切に保護されたアミノ酸足場上へアルキル化反応によって導入される必要がある。実際に、本明細書に記載の化学は、アミノ酸足場において必要な末端ボロン酸を生成するためのクロチル基のヒドロホウ素化の新規の方法を開示している。Yamamoto et al., Tetrahedron 60, 10695-700 (2004) を参照のこと。
ある特定の態様において、
R1は、(C1-C20)アルキル、ヒドロキシ(C1-C20)アルキル、ヒドロキシ(C2-C20)アルケニル、(C2-C20)アルケニル、(C2-C20)アルキニル、(C5-C50)アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C3-C50)ヘテロアリール；(C5-C50)アリール(C1-C20)アルキル、(C3-C50)ヘテロアリール(C1-C20)アルキル、(C2-C50)ヘテロシクロアルキル(C1-C20)アルキル、(C5-C50)アリールオキシ(C1-C20)アルキル、(C5-C50)アリールチオ(C1-C20)アルキル、(C3-C50)ヘテロアリールオキシ(C1-C20)アルキル、(C5-C50)アリールアミノ(C1-C20)アルキル、(C3-C50)ヘテロアリールアミノ(C1-C20)アルキル、アミノ(C1-C20)アルキル、-Rx-C(=O)-Ry、-Rx-O-Rz、-Rx-O-Rx-NR3R5、-Rx-NR3R5、-Rx-O-C(=O)-Ry、(C1-C6)アルキル-B-(OH)2、-L-Y、またはその標識された誘導体であるか；または、R1および前記α-カルボキシラートは、一緒になって、4〜7個の環原子を有するラクトンを形成し；
各Rxは、独立して、(C1-C20)アルキレニルであり；
Ryは、(C1-C6)アルキル、(C5-C50)アリール(C1-C6)アルキル、(C5-C50)アリールオキシ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、N(R3)2、(C5-C50)アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C3-C50)ヘテロアリール；ヘテロシクリル、(C5-C50)アリール(C1-C6)アルキル、または(C3-C50)ヘテロアリール(C1-C6)アルキルであり；
Rzは、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、-Rx-O-(C1-C6)アルキル、(C5-C50)アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C3-C50)ヘテロアリール；(C5-C50)アリール(C1-C6)アルキル、または(C3-C50)ヘテロアリール(C1-C6)アルキルであり；
R3は、独立して、H、(C1-C6)アルキル、または(C1-C6)アルキル-N(R4)2であり；
R4は、独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり；
R5は、-C(=O)-(C1-C6)アルキル、-C(=O)-(C5-C50)アリール、-SO2-(C5-C50)アリール、-C(=O)NR3R4、-C(=O)-NR4(C5-C50)アリール、または-C(=O)-ヘテロ環であり；
または、R3およびR5が一緒に(C2-C10)ヘテロシクロアルキルを形成し；
Lは、脂肪族または芳香族連結であり；
Yは、イメージング可能部分、ペプチド、ペプチド模倣物または炭水化物の残基である。
あるより特定の態様において、
R1は、(C1-C20)アルキル、ヒドロキシ(C1-C20)アルキル、ヒドロキシ(C2-C20)アルケニル、(C2-C20)アルケニル、(C2-C20)アルキニル、ハロ、(C5-C50)アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C3-C50)ヘテロアリール；(C5-C50)アリール(C1-C20)アルキル、(C3-C50)ヘテロアリール(C1-C20)アルキル、(C5-C50)アリールオキシ(C1-C20)アルキル、(C3-C50)ヘテロアリールオキシ(C1-C20)アルキル、(C5-C50)アリールアミノ(C1-C20)アルキル、ヘテロアリールアミノ(C1-C20)アルキル、アミノ(C1-C20)アルキル、-Rx-C(=O)-Ry、-Rx-C(=O)-O-Ry、-Rx-O-Rz、-Rx-O-Rx-NR3R5、-L-Y、またはその標識された誘導体であるか；または、R1および前記α-カルボキシラートは、一緒になって、4〜7個の環原子を有するラクトンを形成し；
各Rxは、独立して、(C1-C6)アルキレニルであり；
Ryは、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、N(R3)2、(C5-C50)アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C3-C50)ヘテロアリール；(C5-C50)アリール(C1-C6)アルキル、または(C3-C50)ヘテロアリール(C1-C6)アルキルであり；
Rzは、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C50)アリール、N、O、およびSより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する(C3-C50)ヘテロアリール；(C5-C50)アリール(C1-C6)アルキル、または(C3-C50)ヘテロアリール(C1-C6)アルキルであり；
R3は、独立して、Hまたは(C1-C6)アルキルであり；
Lは、脂肪族または芳香族連結であり；
Yは、イメージング可能部分、ペプチド、ペプチド模倣物または炭水化物の残基である。
ある他の態様において、
R1は、(C1-C20)アルキル、ヒドロキシ(C1-C20)アルキル、(C2-C20)アルケニル、(C5-C50)アリール、(C5-C50)アリール(C1-C20)アルキル、(C3-C50)ヘテロアリール(C1-C20)アルキル、(C5-C50)アリールオキシ(C1-C20)アルキル、アミノ(C1-C20)アルキル、-Rx-C(=O)-Ry、-Rx-C(=O)-O-Ry、-Rx-O-Rz、-Rx-O-Rx-NR3R5、-Rx-NR3R5、-Rx-O-C(=O)-Ry、(C1-C6)アルキル-B-(OH)2、-L-Y、またはその標識された誘導体であるか；または、R1および前記α-カルボキシラートが、一緒になって、4〜7個の環原子を有するラクトンを形成する。
前述のR1基は、非置換であってもよく、または上記に定義される1つまたは複数のRa基によって置換されていてもよい（例えば、1つまたは複数の水素原子が、Ra基で置き換えられている）。
さらに他のある態様において、
Rxは(C1-C6)アルキレニルである。
なおさらに他のある態様において、
Ryは、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、N(R3)2、またはヘテロシクリルである。
なおさらに他のある態様において、
Rzは、-Rx-O-(C1-C6)アルキルである。
なおさらに他のある態様において、
R4は、独立して、Hまたは(C1-C4)アルキルである。
なおさらに他のある態様において、
R5は、-C(=O)-(C1-C6)アルキル、-C(=O)-(C5-C10)アリール、-SO2-(C5-C10)アリール、-C(=O)NR3R4、-C(=O)-NR4(C5-C10)アリール、または-C(=O)-ヘテロ環である。
本発明の化合物のある好ましい態様において、R1は、α炭素原子に隣接する、-(CH2)x-基を好ましくは含み、式中、xは1〜3の整数、好ましくは1であり、その結果、アミノ酸の立体中心にすぐ隣接する実質的な立体バルクは存在しない。
本発明の化合物のある好ましい態様において、R1は、ヒドロキシ(C1-C20)アルキル、好ましくはヒドロキシ(C1-C6)アルキル、より好ましくはヒドロキシ(C1-C4)アルキルである。
本発明の化合物のある好ましい態様において、R1は、ヒドロキシ(C2-C20)アルケニル、好ましくはヒドロキシ(C2-C6)アルケニル、より好ましくはヒドロキシ(C2-C4)アルケニルである。
ある好ましい態様において、本発明の化合物は、以下からなる群より選択される：
2-アミノ-2-ベンジル-6-ボロノヘキサン酸；
2-アリル-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)コハク酸；
2-アミノ-6-(ボロノ-2-(3-フェノキシプロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-フェニルブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3-メトキシフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3-フェノキシフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3-イソプロピルフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(3-(ビフェニル-4-イルオキシ)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-2-(3-(ビフェニル-3-イルオキシ)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(トリフルオロメチルチオ)フェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(o-トリルオキシ)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(p-トリルオキシ)プロピル)ヘキサン酸；
4-(4-アミノ-8-ボロノ-4カルボキシオクチルオキシ)安息香酸；
2-アミノ-2-(3-(4-アミノフェノキシプロピル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-(ボロノ-2-(ピリジン-3-イルメチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(ベンジルオキシエチル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-メトキシエチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(p-トリオキシ（tolyoxy）)エチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イルオキシ)エチルヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-2-イル)メチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-メトキシフェノキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-ニトロフェノキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(モルホリノスルホニル)フェノキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(2-(3-アミノフェノキシ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-ヒドロキシプロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサ-4-エン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-メチルヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-イソブチルヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸；
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸；
(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(シアノメチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-オキソブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-2-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピルヘキサン酸；
2,6-ジアミノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(4-シアノベンズアミド)エトキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-(2-(2-アセトアミドエトキシ)エチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(3-(3-メトキシフェニル)ウレイド)エトキシ)エチル)ヘキサン酸；
2-(3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)プロピル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(1-(3-メトキシフェニルカルバモイル)ピペリジン-4-イル)プロピル)ヘキサン酸；
2-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(4-シアノベンゾイル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(3-メトキシフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(4-メチルフェニルスルホンアミド)ブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(3,5-ジフルオロベンズアミド)ブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(4-ボロノブチル)ヘキサン酸；
6-アセトアミド-2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(3-(3-メトキシフェニル)ウレイド)ブチル)ヘキサン酸；
2-アミノ-4-(2-ヒドロキシグアニジノ)-2-メチルブタン酸；および
その薬学的に許容される塩。薬学的に許容される塩の例としては、塩酸およびトリフルオロ酢酸の付加塩が挙げられる。
前述の化合物のL立体異性体が、本発明の好ましい態様である。より具体的には、本発明の好ましい態様は、(S)-ABHまたは(S)-norNOHA（図18を参照のこと）に類似している化合物を含み、ここで、(R)-プロトンが、本明細書に記載のR1基で立体特異的に置き換えられている。これらの特異的誘導体は、アルギナーゼの阻害について最も高い効力を有する（より低いKi値、下記の実施例69を参照のこと）。アルギナーゼの結晶構造への両方のエナンチオマーの分子ドッキングは、(R)-H基の立体特異的置換が、重要な活性部位相互作用の破壊無しに、ボロノブチル側鎖が酵素の活性部位中の二マンガンイオンの近くに結合し得る化合物を生じさせることを示した。しかし、(R)-H基の立体特異的置換の生成物は、α炭素上の4つの置換基の優先順位についての慣習に応じて、R-またはS-立体化学的立体配置のいずれかを有すると記載され得る。例として、化合物1aoの好ましい態様（下記の実施例41を参照のこと）は、最も低い優先度を有するメチル基のためにS生成物である。他方では、化合物1dの好ましい態様（下記の実施例4を参照のこと）は、α炭素上のボロノブチル側鎖よりもフェノキシプロピル側鎖のより高い優先度のためにR生成物である。
分子ドッキング研究からのデータに加えて、単一エナンチオマー1arおよび1as（下記の実施例44、45、および69を参照のこと）についての実験室データは、立体化学の重要性を示している。化合物1arおよび1asの合成におけるラセミ中間体を、キラルクロマトグラフィーによって単一エナンチオマー化合物47aおよび47bへ分割した。絶対立体化学が証明された以前の文献に基づいて、後者の溶出ピークを化合物についてのR立体配置とした。Lee et al., Org Lett. 7, 1557-60 (2005)；Jew et al., Agnew. Chem. Int. Ed. 43, 2382-85 (2004) を参照のこと。単一エナンチオマー化合物47aおよび47bの各々を、明白な化学によって、それぞれ、最終単一エナンチオマー化合物1arおよび1asへ変換した。最終化合物1arおよび1asをアルギナーゼ阻害についてテストした。提案されるR立体配置を有するエナンチオマー、化合物1arは、化合物1asと比較して2桁、アルギナーゼ阻害剤として最も高い効力を有した。これらの生物学的データは、好ましい態様についての分子ドッキングと一致した。
本発明の化合物のある好ましい態様において、X2は-S-または-O-である。
本発明の化合物のある好ましい態様において、X2は-S-である。
本発明の化合物のある好ましい態様において、X2は-O-である。
本発明の化合物のある好ましい態様において、X2は-(NR2)-である。
本発明の化合物のある好ましい態様において、X3は-S-である。
本発明の化合物のある好ましい態様において、X3は-O-である。
本発明の化合物のある好ましい態様において、X3は-(NR2)-である。
本発明の化合物のある好ましい態様において、R2はHである。
本発明の化合物のある好ましい態様において、R2はメチルである。
本発明の化合物のある好ましい態様において、R2はエチルである。
本発明の化合物のある好ましい態様において、R3は、独立して、H、メチル、またはエチルである。
本発明の化合物のある好ましい態様において、R3はHである。
本発明の化合物のある好ましい態様において、R3はメチルである。
本発明の化合物のある好ましい態様において、R3はエチルである。
アルギナーゼ阻害剤のプロドラッグ
本発明の化合物のある好ましい態様において、R1およびα-カルボキシラートは、一緒になって、4〜7個の環原子を有するラクトン、好ましくは4〜7員環のラクトンを形成する。ラクトンはインビボで加水分解を受け、アルギナーゼ阻害剤の活性形態が放出される。例えば、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤ロバスタチンは、6員環のラクトンを含み、これは、胃内pHおよび温度で加水分解を受け（約1時間の半減期）、薬理学的に活性なヒドロキシ酸が形成される。例えば、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology, Testa and Mayer, Eds. Wiley Interscience (2003) を参照のこと。従って、ラクトン形態は、本質的に、本発明の化合物のプロドラッグである。
本発明の化合物のある態様において、R1は、ヒドロキシアルケニルであり得、α-カルボキシラートと一緒に、環状ラクトン、好ましくは6および7員環を形成し得、二重結合は、図1〜2に示されるように、芳香族環の一部であり得る。芳香族環は、そうでなければ非置換（M＝H）であり得、またはそれは、-NH2もしくは-CH3などの電子供与基で、または-NO2もしくは-Clなどの電子求引基で置換され得、インビボでの加水分解についてのラクトンのエステル結合の安定性が変化する。この置換は、芳香族環上の任意の位置で行われ得；フェノール酸素に対してオルトまたはパラ位での置換は、特定のM基（例えば、-NH2または-NO2）との直接の共鳴効果を可能にし、エステル結合の反応性を調節する。M＝Hである、6員環の場合、二環式環系の骨格は、ジヒドロクマリンのものである。非置換ジヒドロクマリンは、胃において37℃で約1時間の半減期を有し、従って、インビボでのジヒドロクマリンの加水分解は、治療に適切な時間スケールでアルギナーゼ阻害剤の活性形態を放出する。3-置換および3,3-二置換ジヒドロクマリン誘導体の作製は、Murakata et al., Chem. Pharm. Bull 47, 1380-83 (1999) に開示されるものなどの従来技術によって行われ得、これは参照により本明細書に組み入れられる。環状ラクトンプロドラッグはまた、米国特許第3,161,655号（1964年12月15日）に記載の一般合成、例えばその実施例11に従って作製され得、これは参照により本明細書に組み入れられる。
アルギナーゼ阻害剤の薬学的組成物
ある態様において、本発明は、以下を含む、組成物に関する：
少なくとも1つの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および
薬学的に許容される担体。
他の態様において、本発明は、以下を含む、薬学的組成物に関する：
少なくとも本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および
少なくとも1つの薬学的に許容される担体。一般的に、化合物またはその薬学的に許容される塩は、有効量で存在する。一般的に、化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物の総重量に基づいて、約0.1重量%〜約90重量%のレベルで存在する。好ましくは、化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物の総重量に基づいて、少なくとも約1重量%のレベルで存在する。より好ましくは、化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物の総重量に基づいて、少なくとも約5重量%のレベルで存在する。さらにより好ましくは、化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物の総重量に基づいて、少なくとも約10重量%のレベルで存在する。なおさらにより好ましくは、化合物またはその薬学的に許容される塩は、薬学的組成物の総重量に基づいて、少なくとも約25重量%のレベルで存在する。
本明細書の態様はまた、本発明のアルギナーゼ阻害剤と別の薬との同時投与を含む、併用療法を含む。より特には、用語「併用療法」は、本開示に記載の治療状態または障害を治療するための2つまたはそれ以上の治療薬剤または化合物の投与を指す。このような投与は、並行または同時様式での各タイプの治療薬剤の使用を含む。このような投与は、同一の単位投薬形態でのまたは別個の単位投薬形態での各タイプの治療薬剤の使用を含む。どちらの場合においても、治療レジメンは、本明細書に記載の状態または障害の治療において薬物コンビネーションの有利な効果を提供する。
従って、ある態様において、本発明は、
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ホスホジエステラーゼ1（PDE1）阻害剤、ホスホジエステラーゼ2（PDE2）阻害剤、ホスホジエステラーゼ5（PDE5）阻害剤、またはPDE1、PDE2、PDE5、もしくはそれらの組み合わせを阻害する非特異的PDE阻害剤；および
任意の薬学的に許容される賦形剤
を含む組成物に関する。アルギナーゼは、性的興奮のために必要とされる生殖器平滑筋組織のNO依存弛緩へ至る経路の初期段階で作用するため、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、PDE5阻害剤に応答しない患者の治療に有用である。
好適なホスホジエステラーゼ1（PDE1）阻害剤としては、5E3623（Eisai製）、BAY 383045（Bayer製）、HFV 1017（Daiichi Fine Chemical製の7-ベンゼンスルホニルアミノ-3a-エチル-1,2,3,3a,10,11b-ヘキサヒドロ-11H-5a,11a-ジアザ-ベンゾ[cd]フルオランテン-5-カルボン酸エチルエステル2,3-ジヒドロキシ-スクシネート）、KF 19514（Kyowa Hakko製の5-フェニル-3-(3-ピリジル)メチル-3H-イミダゾ[4,5-c][1,8]ナフチリジン-4(5H)-オン）、およびSCH 51866（Schering-Plough製の（cis-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニルメチル]-5-メチル-シクロペンタ[4,5]イミダゾ[2,1-b]プリン-4(3H)-オン））が挙げられる。
好適なホスホジエステラーゼ2（PDE2）阻害剤としては、BAY 607550（Bayer製の2-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-[1-(1-ヒドロキシ-エチル)-4-フェニル-ブチル]-5-メチル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン）が挙げられる。
好適なホスホジエステラーゼ5（PDE5）阻害剤としては、シルデナフィル（商品名Viagra（商標）で販売）、バルデナフィル（商品名Levitra（商標）で販売）、タダラフィル（商品名Cialis（商標）で販売）、ミロデナフィル、ウデナフィル、アバナフィル（avanafil）、ダサンタフィル（dasantafil）、NM 702（Nissan Chemical Industries製の4-ブロモ-6-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロポキシ]-5-[(ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-2H-ピリダジン-3-オン塩酸塩）、SLx-2101（Surface Logix製）、およびUK 369003（Pfizer製）が挙げられる。
PDE1、PDE2、PDE5、またはそれらの組み合わせを阻害する好適な非特異的PDE阻害剤としては、アンレキサノクス、クエン酸カフェイン、ドキソフィリン、レボシメンダン、モピダモール、ペントキシフィリン、ペモベンダン（pemobendan）、プロペントフィリン、ベスナリノン、およびイブジラストが挙げられる。
このような組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) に記載されるような、許容される製薬手順に従って作製される。薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合性でありかつ生物学的に許容されるであるものである。
ある態様において、本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に、ストレートでまたは従来の薬学的担体と組み合わせて、投与され得る。適用可能な固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る1つまたは複数の物質を含み得る。散剤において、担体は、微細な有効成分と混合されている微細な固体である。錠剤において、有効成分は、好適な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは、99%までの有効成分を含有する。好適な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、およびエリキシル剤の調製において使用され得る。本発明の有効成分は、薬学的に許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪中に、溶解または懸濁され得る。液体担体は、他の好適な薬学的添加剤、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤を含有し得る。経口および非経口投与用の液体担体の好適な例としては、水（特に、上記のような添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与について、担体はまた、油状エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであり得る。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態組成物において使用される。
滅菌液剤または懸濁剤である、液体薬学的組成物は、例えば、筋内、腹腔内、皮下注射によって、投与され得る。滅菌液剤はまた、静脈内投与され得る。経口投与は、液体または固体組成物形態のいずれかであり得る。
好ましくは、薬学的組成物は、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、果粒剤、または坐剤である。このような形態において、組成物は、好適な量の有効成分を含有する単位用量に再分割され；単位投薬形態は、パッケージ化された組成物、例えば、小包にされた散剤、バイアル、アンプル、予め充填された注射器、または液体を含有するサシェであり得る。単位投薬形態は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であり得、またはそれは、パッケージ形態の適切な数のこのような組成物であり得る。
本発明の他の態様において、本発明に有用な化合物は、1つまたは複数の他の薬学的に活性な薬剤、例えば、哺乳動物に存在する他の医学的状態を治療するために使用される薬剤と共に、哺乳動物へ同時投与され得る。このような併用療法に有用なこのような薬学的に活性な薬剤の例としては、鎮痛薬、抗血管新生薬、抗腫瘍薬、抗糖尿病薬、抗感染薬または胃腸薬、またはその組み合わせが挙げられる。
1つまたは複数の他の薬学的に活性な薬剤は、1つまたは複数の本発明の化合物と同時に（例えば、個々に同時に、または薬学的組成物で一緒に）または連続的に、治療有効量で投与され得る。
投与経路は、本発明の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位へ効果的に輸送する、任意の経路、例えば、経口、経鼻、経肺、経皮、例えば、受動もしくはイオン導入送達、または非経口、例えば、経直腸、デポ、皮下、静脈内、尿道内、筋内、鼻腔内、点眼液もしくは軟膏剤であり得る。さらに、他の有効成分と共の式Iaまたは式Ibの化合物の投与は、並行または同時であり得る。
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、組成物を投薬単位形態に処方することが、特に有利である。投薬単位形態は、本明細書において使用される場合、治療される患者についての単位投薬量として適している物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量のペプチドを含有する。本発明の投薬単位形態についての詳述は、活性化合物の特有の性質および達成される特定の治療効果、ならびに患者の治療についてこのような活性化合物を混合する技術に固有の制限によって規定されるかまたはこれらに直接依存する。
薬学的組成物は、投与説明書と共に、容器、パック、またはディスペンサー中に含まれ得る。
典型的に、動物、好ましくはヒトへ投与され得る本発明の化合物の投薬量は、動物の体重1キログラム当たり1マイクログラム〜約100ミリグラムの量の範囲にある。投与される正確な投薬量は、治療される動物のタイプおよび障害のタイプ、動物の年齢、ならびに投与経路を含むが、これらに限定されない、任意の数の因子に応じて、変化する。好ましくは、化合物の投薬量は、動物の体重1キログラム当たり約10マイクログラムから約10ミリグラムまで変化する。より好ましくは、投薬量は、動物の体重1キログラム当たり約100マイクログラムから約5ミリグラムまで変化する。
典型的に、本発明の化合物は、1日数回の頻度で（例えば、1日1回、2回、または3回、必要に応じてまたは医療提供者によって指示される通りに動物へ投与され得るか、またはそれは、より少ない頻度で、例えば、1日1回、週1回、2週毎に1回、月1回、またはより少ない頻度でさえ、例えば、数ヶ月毎に1回、または1年1回またはそれ以下でさえ、投与され得る。投薬の頻度は、当業者に容易に明らかとなり、任意の数の因子、例えば、これらに限定されないが、治療される障害のタイプおよび重篤度、動物のタイプおよび年齢などに依存する。
アルギナーゼ阻害剤の診断的使用
医用画像診断は、現代医療の重大な要素となった。超音波、放射性核種、X線、および磁気共鳴イメージング技術は、疾患の診断を容易にする。造影剤としばしば呼ばれる、診断薬は、治療用アルギナーゼ阻害剤の代わりに患者へ投与され得るか、またはそれらは、イメージング技術自体の有用性を高めるために患者へ治療薬剤と同時に投与され得る。このようなイメージング剤は、エネルギー、またはエネルギーが組織と相互作用する様式を変えることによって作用する。医用画像診断は、体内の部位での選択的な結合または局在化において、診断的関心対象の画像を分析するに役立つ、標的化された造影剤をしばしば使用する。
標的化された画像診断造影剤は、一般的に、追跡可能なイメージング部分で標識された標的化部分からなる。このような追跡可能なイメージング部分としては、蛍光タグ；放射線不透過性色素（例えば、ヨウ素化芳香族）、放射性元素、例えば、3H、18F、125I、129I；または、診断的に有用なキレート化された放射性もしくは常磁性金属、例えば、Gd(III)、Mn(II)、Tc-99m、Re-186、Re-188、In-111、またはGa-67が挙げられる。本発明の有用な画像診断剤の例としては、R1基の少なくとも1つの水素原子が前述のイメージング部分の1つで置換されている、式IA、IB、Ia、およびIbに従う化合物が挙げられる。
標的化部分は、診断的関心対象の部位へと標識を運び、ここで、それは、例えば、MRI、US、CT、または放射性核種イメージング（SPECTおよびPETを含む）によって検出される。式IAまたは式IBの化合物のある好ましい態様において、Yは、γ線放出放射性同位体、陽電子放出放射性同位体、磁気共鳴イメージング造影剤、X線造影剤、または超音波造影剤からなる群より選択されるイメージング可能部分の残基である。
イメージング可能部分へ適切に結合されたこのようなアルギナーゼ阻害剤を使用することによって、内因性アルギナーゼ活性が、リアルタイムで患者の体内において視覚的に観察され得る。有効であるためには、イメージング可能部分は、誘導アルギナーゼ阻害剤のその基質への結合に顕著には干渉しないべきである。例えば、アルギナーゼ−阻害剤イメージング可能部分結合体は、一般的に、約1000 nM未満のKiを有する。
式IAまたは式IBの化合物のある好ましい態様において、R1は、その蛍光標識された誘導体である。
本発明のある態様において、分光学的プローブ、例えば、蛍光性部分またはNMRもしくはMRI感受性部分もしくは複合体が、プローブがタンパク質表面との不都合な相互作用を生じさせないように十分に長くフレキシブルなリンカーによってR1基として共有結合される。このような分光学的プローブは、ある特定の疾患状態、例えば、喘息（気道アルギナーゼの過剰発現）、癌（ある特定の乳癌、結腸癌などにおけるアルギナーゼの過剰発現）、またはある特定の内部細菌感染症（例えば、H．ピロリ（H. pylori）は、ヒト胃潰瘍における免疫反応を逃れるために細菌アルギナーゼを過剰発現する）において観察されるような、アルギナーゼ過剰発現の非侵襲的測定についての有用な診断ツールである。
他の態様において、本発明は、患者においてアルギナーゼ過剰発現を診断する方法であって：
診断有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者へ投与する工程であって；
ここで、R1は、その標識された誘導体である、工程；および
該患者をイメージングする工程
を含む方法に関する。ある好ましい態様において、アルギナーゼ過剰発現は、喘息、癌、細菌感染症、またはその組み合わせに関連する。
他の局面において、本発明は、患者においてアルギナーゼ過剰発現を診断する方法であって：
診断有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を該患者へ投与する工程であって；
ここで、Yはイメージング可能部分である、工程；および
該患者をイメージングする工程
を含む方法に関する。ある好ましい態様において、アルギナーゼ過剰発現は、喘息、癌、細菌感染症、またはその組み合わせに関連する。
ある局面において、本発明は、患者を放射線イメージングするための方法であって：
有効量の本発明の化合物を該患者へ投与する工程であって；
ここで、Yはイメージング可能部分である、工程；および
放射線イメージング装置を使用して該患者をスキャンする工程
を含む方法に関する。
ある局面において、本発明は、アルギナーゼを阻害する方法であって：
該アルギナーゼと本発明の化合物またはその塩とを接触させる工程
を含む方法に関する。ある態様において、アルギナーゼは、酵母、細菌、寄生虫、または哺乳動物のものである。ある他の態様において、哺乳動物アルギナーゼは、ヒトI型アルギナーゼまたはヒトII型アルギナーゼ（例えば、ヒト陰茎アルギナーゼ）である。
ある局面において、本発明は、
診断有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および
薬学的に許容される担体
を含む診断用組成物に関し、
ここで、R1はその標識された誘導体である。
ある局面において、本発明は、
診断有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および
薬学的に許容される担体
を含む診断用組成物に関し、
ここで、Yはイメージング可能部分である。
アルギナーゼ阻害剤の治療的使用
本発明は、アルギナーゼの酵素活性を阻害する化合物の発見に基づく。この酵素を阻害することが以前は公知でなかった（および用途を有することが以前は公知でなかった）、これらの化合物は、医学および研究における様々な適用について有用である。
本発明の化合物、組成物および方法は、哺乳動物（例えば、ヒト）、酵母、および細菌（例えば、H．ピロリ）アルギナーゼを含むがこれらに限定されない、アルギナーゼの活性を阻害するために有用である。本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、インビトロでまたはインビボで、例えばヒトにおいて、アルギナーゼ活性を阻害するために使用され得る。これらの組成物はまた、哺乳動物の組織における異常に高いアルギナーゼ活性または哺乳動物、好ましくヒトの組織における異常に低い一酸化窒素シンターゼ活性のいずれかを特徴とする障害を治療するために使用され得る。アルギナーゼ阻害剤によるアルギナーゼの「阻害」は、本明細書において使用される場合、阻害剤の非存在下でのアルギナーゼ活性のレベルと比較した場合の、阻害剤の存在下でのアルギナーゼ活性のレベルの減少を意味する。
多数のアルギナーゼ関連疾患が存在し、これらの一部を下記に列挙する。それらは、上述の構成的なまたはアップレギュレートされたアルギナーゼ活性に関連する3つの現象のうちの1つ、2つ、または全部と関連付けられる。これらの疾患のうちの多くは、同時にまたは連続して現象のうちの2つまたは3つさえ特徴とし、例えば、細胞増殖および線維性組織の蓄積は、収縮した状態に気道または血管組織を硬直させ得、その結果、NO依存弛緩を達成することがより困難となる。従って、本発明の化合物は、アルギナーゼ活性の異常に高いレベルまたはNOシンターゼ活性の異常に低いレベルに関連する状態を治療するために使用され得る。「アルギナーゼ活性の異常に高いレベル」は、本明細書において使用される場合、正常組織がアルギナーゼ関連障害表現型を示さない場合に正常組織において見られるレベルを超えるアルギナーゼ活性のレベルを意味する。「NOシンターゼ活性の異常に低いレベル」は、本明細書において使用される場合、正常組織がNOシンターゼ関連障害表現型を示さない場合に正常組織において見られるそれより低いNOシンターゼ活性のレベルを意味する。
例えば、本明細書に開示されるアルギナーゼ阻害剤は、下記の疾患、状態、または疾病の1つまたは複数の治療、予防、管理、または診断に有用であり得、これらの各々を下記において個々に議論する：特に、（1）胃腸疾患、（2）肺炎症性疾患、（3）性的興奮障害、（4）心血管障害、（5）病原性微生物によって引き起こされる疾患、（6）免疫学的障害、（7）癌、（8）早期分娩、（9）レイノー病、（10）乾癬、（11）関節リウマチ、および（12）ペイロニー病。これらの状態の各々を下記において議論する。
1．胃腸疾患
アルギナーゼ活性の増加は、胃腸平滑筋の非アドレナリン作動性非コリン作動性（NANC）神経媒介弛緩の障害を含む多数の状態の病態生理学と関連付けられた。アルギナーゼ阻害剤は、このような障害を経験している哺乳動物またはこのような障害を経験すると予想される哺乳動物（例えば、胃腸運動障害を患うヒト）へ阻害剤を投与することによって、このような障害を緩和するために使用され得る。
従って、本発明の化合物は、胃腸運動障害の治療または予防に有用であり得、これは、アルギナーゼがオポッサム内肛門括約筋中に存在するという観察に基づき、公知のアルギナーゼ阻害剤、ABHが、この筋肉を弛緩させることが示された。例えば、Baggio et al., J. Pharm. Exp. Ther. 290, 1409-16 (1999) を参照のこと。
本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）の治療または予防に有用であり得る。実際に、IBDは、増加したアルギナーゼ活性および内皮機能不全を特徴とすることが示された。例えば、Horowitz et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 292, G1323-36 (2007) を参照のこと。
同様に、本発明の化合物は、胃潰瘍の治療または予防に有用であり得、何故ならば、胃潰瘍を引き起こす細菌、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）は、ヒト免疫反応を逃れるためにコロニー形成時に、増加したアルギナーゼ活性を示すためである。例えば、Gobert et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 98, 13844-49 (2001) を参照のこと。
2．肺炎症性疾患
本発明の化合物は、アルギナーゼが喘息性気道においてアップレギュレートされるという観察に基づいて、喘息の治療または予防に有用であり得る。例えば、Zimmermann and Rothenberg, Eur. J. Pharmacol. 533, 253-62 (2006) を参照のこと。さらに、アレルギー性喘息モデルにおけるABHでのモルモットのネブライザー処置は、気道過敏症を予防した。例えば、Maarsingh, "Arginase: A Novel Key Enzyme in the Pathophysiology of Allergic Asthma," Ph.D. dissertation, Chapter 9, University of Groningen, Netherlands (2006)；Maarsingh et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 178, 565-73 (2008) を参照のこと。喘息表現型は、気道狭窄、気道平滑筋過形成、および線維性組織の慢性蓄積を特徴とし；アルギナーゼ阻害剤は、気道平滑筋を弛緩させ得、細胞過形成および線維症を和らげ得る。
さらに、本発明の化合物は、化学物質誘発性肺線維症の治療または予防に有用であり得、何故ならば、アルギナーゼIおよびIIが、コラーゲン生合成についてより多くのL-オルニチンを提供するために、ブレオマイシン誘発性肺線維症において誘導されるためである。例えば、Endo et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 285, L313-21 (2003) を参照のこと。
本発明の化合物はまた、アルギナーゼIのウイルス誘発アップレギュレーションが動物モデルにおいて観察されるという観察に基づいて、特発性肺線維症の治療または予防に有用であり得る。例えば、Mora et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 35, 466-73 (2006) を参照のこと。
さらに、本発明の化合物は、嚢胞性線維症の治療または予防に有用であり得る。増加した痰アルギナーゼ活性は、嚢胞性線維症肺疾患におけるNO欠乏症の原因となり；アルギナーゼ活性はまた、線維症の原因となる。例えば、Graseman et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 172, 1523-28 (2005) を参照のこと。
3．性的興奮障害
勃起機能不全は、40歳以上の男性人口の半分を苦しめる。この疾患は、勃起した陰茎中において充血する筋肉海綿状組織の区画である海綿体内へのおよび海綿体外への血流を支配する、酵素触媒反応の複雑なカスケードにおける欠陥からしばしば生じる。海綿体血流を損なう欠陥は、心疾患、高血圧症、糖尿病、特定の薬の使用などの、他の健康状態に関連する続発性合併症としてしばしば生じる。
重要な態様において、本発明は、哺乳動物（好ましくは、男性のヒト）における陰茎勃起機能を増強するための、または哺乳動物における勃起機能不全を緩和するための、本明細書に記載のアルギナーゼ阻害剤の使用に関する。NOは、勃起機能の重要な調節因子であり、陰茎海綿体平滑筋におけるNANC神経伝達を媒介し、急速な弛緩をもたらし、これは、次に勃起をもたらす。L-アルギニンの酸化を触媒しL-シトルリンおよびNOを形成させるNOシンターゼは、このために、陰茎平滑筋生理において重要な酵素である。アルギナーゼは、L-アルギニンの加水分解を触媒し、L-オルニチンおよび尿素を形成させる。アルギナーゼは、NOシンターゼ活性によって触媒される酸化に利用可能なL-アルギニンの量に影響を与えることによってNOシンターゼ活性を調節する。従って、アルギナーゼ活性の阻害は、NOシンターゼ活性を増強し得、それによって、海綿体におけるNO依存平滑筋弛緩を増強し、陰茎勃起を増強する。
アルギナーゼはウサギおよびヒト陰茎海綿体中に存在し、ABHはこの組織のNO依存弛緩を増強する。例えば、Cox et al., Nature Struct. Biol. 6, 1043-47 (1999) を参照のこと。アルギナーゼ阻害剤、ABHは、生きている雄性ウサギにおいて勃起反応を増強する。例えば、Cama et al., Biochemistry 42, 8445-51 (2003) を参照のこと。アルギナーゼIIは、糖尿病の男性の海綿体においてアップレギュレートされ、NO生合成の減少を生じさせ、これは、次に、勃起機能不全をもたらし；エクスビボ実験におけるABHの投与は、NO生合成を回復させる。例えば、Bivalacqua et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 283, 923-27 (2001) を参照のこと。アルギナーゼIは、高齢のマウスの陰茎においてアップレギュレートされ、勃起機能を害する。例えば、Bivalacqua et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292, H1340-51 (2007) を参照のこと。
本発明の化合物はまた、女性の性的興奮障害の治療または予防に有用であり得る。アルギナーゼ阻害剤、ABHは、生きている雌性ウサギの生殖器において充血反応を増強する。例えば、Cama et al., Biochemistry 42, 8445-51 (2003) を参照のこと。
4．心血管障害
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症における血管内皮機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、および糖尿病の治療または予防に有用であり得る。アルギナーゼは、L-アルギニン利用可能性の調節によってNOS活性を調節し、アルギナーゼの有害な効果は、アルギナーゼ阻害剤によって遮断され得る。例えば、Berkowitz et al., Circulation 108, 2000-06 (2003)；Yang and Ming, Clin. Med. Res. 4, 53-65 (2006) を参照のこと。糖尿病における増強されたアルギナーゼ活性は、NOシンターゼへのL-アルギニン利用可能性を減少させることによって、血管内皮機能不全の原因となる。例えば、Romero et al., Circ. Res. 102, 95-102 (2008) を参照のこと。アルギナーゼ阻害は、自然発症高血圧ラットにおいて高血圧症を和らげる。例えば、Demougeot et al., J. Hypertens. 23, 971-78 (2005) を参照のこと。他の関連状態としては、虚血再灌流傷害、末梢血管疾患（PVD）、末梢動脈疾患（PAD）、およびくも膜下出血が挙げられる。アルギナーゼは、アテローム性動脈硬化症の治療についての新規の薬物標的として確認された。例えば、Yang and Ming, Curr. Hypertension Rep. 8, 54-59 (2006) を参照のこと。
本発明の化合物は、肺動脈高血圧症の治療または予防に有用であり得る。上昇したアルギナーゼ活性は、NOシンターゼへのL-アルギニン利用可能性を損なうことにより血管内皮機能不全の原因となる。例えば、Morris et al., Adv. Pulmonary Hypertension 5, 31-36 (2007) を参照のこと。
5．病原性微生物によって引き起こされる疾患
本発明の化合物は、アフリカ睡眠病、シャーガス病、リーシュマニア症、マラリア、および病原性微生物によって引き起こされる他の疾患の治療または予防において有用であり得る。ポリアミン生合成酵素は、原生動物の増殖および生存に必須である。例えば、Heby et al., Biochem. Soc. Trans. 31, 415-19 (2003) を参照のこと。アルギナーゼは、生存能力について必須である。例えば、Roberts et al., J. Biol. Chem. 279, 23668-78 (2004) を参照のこと。従って、原生動物アルギナーゼの阻害剤は、原生動物を死滅させ得る。
さらに、ある細菌は、グアニジノブチラーゼ、Arakawa et al., J. Biochem. 133, 33-42 (2003)としても公知の、D-アルギナーゼとして公知の酵素を用いてD-アルギニンを加水分解し、式IAおよびIBの化合物のD立体異性体は、この加水分解の有効な阻害剤であると予想される。さらに、式IAおよびIBの化合物はまた、抗菌剤として適しており、何故ならば、それらは、例えば、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）のグアニジノブチラーゼに対して、抗菌特性を示すことが予想されるためである。Nakada and Itoh, J. Bacteriol. 184, 3377-84 (2002) を参照のこと。
アルギナーゼは、酵母と本発明の組成物とを接触させることによって、酵母において阻害され得る。酵母におけるアルギナーゼの阻害は、アルコール飲料の発酵の間の尿素生成を最小限にするのに役立つ。
6．免疫学的障害
アルギナーゼIが多発性硬化症（実験的自己免疫性脳脊髄炎）の動物モデルにおいてアップレギュレートされ、アルギナーゼ阻害剤ABHの投与が動物の疾患スコアを改善するという観察に基づいて、本発明の化合物は、多発性硬化症、および恐らく他の自己免疫疾患の治療または予防に有用であり得る。例えば、Xu et al., Immunology 110, 141-48 (2003) を参照のこと。
7．癌
腫瘍誘発寛容は、免疫療法の治療効果を損なう。T細胞寛容へ至る1つの機構は、アルギナーゼを産生する骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）の生成であり、それによって、腫瘍微小環境からL-アルギニンが激減し、これは、T細胞シグナル伝達および機能を損なう。結果として、T細胞アネルギーが生じる。特に、アルギナーゼ活性は、ある特定の細菌、例えば、ヘリコバクター・ピロリによっても共有される免疫システム回避の機構である。MDSCは、「免疫攻撃に対する癌の防壁」とみなされる。例えば、Marx, Science 319, 154-56 (2008) を参照のこと。
従って、アルギナーゼは、以下のタイプの癌においてアップレギュレートされ、これらは、本明細書に記載のアルギナーゼ阻害剤で治療され得る：特に、腎細胞癌（例えば、Zea et al., Cancer Res. 65, 3044-48 (2005)；Ochoa et al., Clin. Cancer Res. 13, 721s-26s (2007) を参照のこと）；前立腺癌（例えば、Bronte et al., J. Exp. Med. 201, 1257-68 (2005) (arginase inhibition with N-hydroxy-L-arginine facilitates tumor immunotherapy) を参照のこと）；結腸直腸癌（例えば、Leu and Wang, Cancer 70, 733-36 (1992)；Bronte and Zanovello, Nature Rev. Immunol. 5, 641-54 (2005) を参照のこと）；乳癌（例えば、Singh et al., Cancer Res. 60,3305-12 (2000)；Bronte and Zanovello, Nature Rev. Immunol. 5, 641-54 (2005) (the arginase inhibitor, N-hydroxy-L-arginine, inhibits cell proliferation and induces apoptosis) を参照のこと）；皮膚癌（扁平上皮癌および基底細胞癌）（例えば、Gokmen et al., J. Lab. Clin. Med. 137, 340-44 (2001)；Bronte and Zanovello, Nature Rev. Immunol. 5, 641-54 (2005) を参照のこと）；肺癌（例えば、Rodriguez et al., J. Exp. Med. 202, 931-39 (2005)；Bronte and Zanovello, Nature Rev. Immunol. 5, 641-54 (2005) を参照のこと）；卵巣癌（例えば、Melichar et al., J. Translational Med. 1, 1-5 (2003) (doi:10.11861479-5876-1-5) を参照のこと）；および胃癌（例えば、Wu et al., Life Sci. 51, 1355-61 (1992) を参照のこと）。
8．早期分娩の管理
アルギナーゼ阻害剤を用いての子宮平滑筋弛緩の増強は、早期分娩の管理において有用であり得る。
9．レイノー病
レイノー病は、微小血管系の疾患である。ヒトにおけるアルギナーゼ阻害剤BEC（これは、ABHのアナログである）の皮下投与は、血管拡張性であり、循環を増強するため、アルギナーゼ阻害剤は、レイノー病の治療に有用であり得る。例えば、Holowatz et al., J. Physiol. 574, 573-81 (2006) を参照のこと。
10．乾癬
アルギナーゼIは、ヒト皮膚における過剰増殖性乾癬表皮において高度に過剰発現され、従って、アルギナーゼ阻害剤は、乾癬の治療に有用であり得る。例えば、Bruch-Gerharz et al., Am. J. Pathology 162, 203-11 (2003) を参照のこと。
11．関節リウマチ
アルギナーゼIIは、ヒト患者由来の滑液においてアップレギュレートされ、従って、アルギナーゼ阻害剤は、関節炎の治療に有用であり得る。例えば、Huang et al., Kaohsiung J. Med. Sci. 17, 358-63 (2001)；Corraliza and Moncada, J. Rheumatol. 29, 2261-65 (2002) を参照のこと。
12．ペイロニー病
本発明の化合物は、ペイロニー病の治療または予防に有用であり得る。アルギナーゼIIは、この疾患についての動物モデルにおけるラット陰茎においてアップレギュレートされる。例えば、Bivalacqua et al., J. Andrology 22, 497-506 (2001) を参照のこと。この障害は勃起機能不全の原因となり得るが、第一には、線維性組織が陰茎において増大する炎症状態である。
13．一般
本発明の組成物は、哺乳動物における障害を治療するために使用され得、ここで、障害は、哺乳動物の組織におけるアルギナーゼ活性の異常に高いレベルの発現に関連する。NOシンターゼ活性は、哺乳動物、より特にはヒトにおけるアルギナーゼ活性に関して相互様式で調節されるので、本発明の化合物および組成物は、哺乳動物における障害を治療するために使用され得、ここで、障害は、哺乳動物の組織におけるNOシンターゼ活性の異常に低いレベルの発現に関連する。アルギナーゼおよびNOシンターゼの互恵的な相互作用は、平滑筋の機能について密接な関係を有するので、動物における平滑筋活性の調節のための本明細書に記載の化合物の使用もまた、本発明において考えられる。当然ながら、本発明の化合物、または本明細書に記載のアルギナーゼ阻害剤を含む本発明の化合物を含む組成物はまた、アルギナーゼおよびNOシンターゼ活性の正常なレベルを有する哺乳動物においてアルギナーゼを阻害するために使用され得、特にここで、もたらされることが望まれる生理機能は、アルギナーゼまたはNOシンターゼ活性によって影響されるものであり、またはここで、異常なアルギナーゼまたはNOシンターゼ活性レベルによって引き起こされない障害が、それにもかかわらず、アルギナーゼ活性を阻害することによって緩和または阻害され得る（例えば、勃起機能不全のある形態）。
本発明はまた、平滑筋とアルギナーゼ阻害剤とを接触させることを含む、平滑筋弛緩を増強する方法を含む。平滑筋は、好ましくは、動物の体内にある。弛緩される平滑筋のタイプとしては、胃腸平滑筋、肛門括約筋平滑筋、食道括約筋、オッディ括約筋、動脈平滑筋、心臓平滑筋、肺平滑筋、腎臓平滑筋、子宮平滑筋、膣平滑筋、頸部平滑筋、胎盤平滑筋、および眼平滑筋が挙げられるが、これらに限定されない。平滑筋が胃腸平滑筋である場合、胃腸平滑筋のタイプとしては、内肛門括約筋が挙げられるが、これに限定されない。
平滑筋が動物の身体内にある場合、本発明は、動物におけるアルギナーゼ関連障害を緩和する（例えば、発生率または重篤度を減らす）または抑制する（例えば、発症の可能性を減らす、または予防する）方法を含む。好ましい態様において、動物はヒトである。
哺乳動物におけるアルギナーゼ関連障害を緩和するために、本明細書に記載のアルギニン阻害剤が、障害を患う哺乳動物へ投与される。阻害剤は、本明細書においてさらに詳細に記載されるように、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて好ましくは投与される。阻害剤はまた（好ましくは担体と組み合わせて）、異常なNOシンターゼ活性を特徴とする障害を患う哺乳動物へ、またはアルギナーゼおよびNOシンターゼ活性の正常な（即ち、病気でない）レベルを示すが、アルギナーゼ活性の阻害が望まれるものへ、投与され得る。本発明はまた、平滑筋機能に影響を与える化合物を同定するための、インビトロアルギナーゼ阻害／平滑筋弛緩機能アッセイにおけるアルギナーゼ阻害剤の使用を考える。そのように同定された化合物は、これらの化合物がアルギナーゼ活性の阻害を打ち消すそれらの能力によって同定される点で、候補アルギナーゼ阻害剤アンタゴニストであると考えられる。例えば、これらの化合物は、本発明のアルギナーゼ阻害剤のうちの1つおよび内肛門括約筋を使用しての平滑筋活性についてのアッセイを使用して同定される。このアッセイにおいて、哺乳動物（例えば、成体オポッサム）から得られた内肛門括約筋のストリップが、電場刺激（EFS）を使用してNANC神経媒介弛緩によって弛緩するように誘導され；弛緩は、筋肉ストリップとアルギナーゼとを接触させることによって逆転され；弛緩の逆転は、筋肉とアルギナーゼ阻害剤とを接触させることによって達成される。アルギナーゼ阻害剤アンタゴニストを同定するために、次いで続いて、筋肉ストリップをテスト化合物と接触させる。筋肉弛緩の続いての逆転に対するテスト化合物の効果を評価する。テスト化合物の非存在下での筋肉の弛緩状態と比較しての、テスト化合物の存在下での筋肉の弛緩状態の顕著な逆転は、テスト化合物がアルギナーゼ阻害剤アンタゴニストであるという表示である。
従って、ある態様において、本発明は、哺乳動物においてアルギナーゼを阻害する方法であって：
有効量の式Iaもしくは式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む方法に関する。
従って、ある態様において、本発明は、哺乳動物においてアルギナーゼ関連障害を治療する方法であって：
有効量の式Iaもしくは式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む方法に関する。ある好ましい態様において、アルギナーゼ関連障害は、ヒトの組織における一酸化窒素シンターゼ活性の異常に低いレベルに関連する障害、ヒトの組織におけるアルギナーゼ活性の異常に高いレベルに関連する障害、またはその組み合わせであり、これとしては、心疾患、全身性高血圧症、肺高血圧症、勃起機能不全、自己免疫性脳脊髄炎、慢性腎不全、胃腸運動障害、胃癌、肝血流量減少、肝血流量不足（insufficient hepatic blood flow）、脳血管攣縮、またはその組み合わせが挙げられる。
さらに他のある態様において、本発明は、哺乳動物において平滑筋を弛緩させる方法であって：
有効量の式Iaもしくは式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む方法に関する。ある好ましい態様において、この方法に従って弛緩される平滑筋は、胃腸平滑筋、肛門括約筋平滑筋、食道括約筋、海綿体、オッディ括約筋、動脈平滑筋、心臓平滑筋、肺平滑筋、腎臓平滑筋、子宮平滑筋、膣平滑筋、頸部平滑筋、胎盤平滑筋、および眼平滑筋からなる群より選択される少なくとも1つである。
ある態様において、本発明は、哺乳動物においてアルギナーゼのアップレギュレーションに関連する疾患または状態を治療する方法であって：
有効量の式Iaもしくは式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む方法に関し、
ここで、前記疾患または状態は、胃腸疾患、肺炎症性疾患、性的興奮障害、心血管障害、溶血性障害、自己免疫疾患、創傷治癒、寄生性原生動物によって引き起こされる疾患、細菌により引き起こされる疾患、癌、早期分娩、乾癬、またはその組み合わせである。
アルギナーゼを阻害することは、2つの様式で癌に影響を与える。第1の様式は、腫瘍の寛容へ導く免疫抑制の軽減であり、第2の様式は、増殖において役割を有する、オルニチンおよびその後のポリアミンの産生を制限することによる。
ある好ましい態様において、胃腸疾患は、胃腸運動障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、アデノイド口蓋扁桃疾患、またはその組み合わせである。
ある好ましい態様において、肺炎症性疾患は、喘息、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、またはその組み合わせである。
ある好ましい態様において、性的興奮障害は、男性の勃起機能不全、ペイロニー病、または女性の性的興奮障害である。
ある好ましい態様において、心血管障害は、アテローム性動脈硬化症における血管内皮機能不全、高血圧症、虚血再灌流傷害、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、くも膜下出血、高コレステロール血症、糖尿病、またはその組み合わせ、糖尿病性心血管疾患、肺動脈高血圧症、レイノー病、またはその組み合わせである。
ある好ましい態様において、溶血性障害は、発作性夜間血色素尿症（PNH）、鎌状赤血球症、サラセミア、遺伝性球状赤血球症および有口赤血球症、細血管障害性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠損症、ABO不整合輸血反応、発作性寒冷血色素尿症、重篤な特発性自己免疫性溶血性貧血、感染誘発性貧血、マラリア、心肺バイパス、人工心臓弁誘発性貧血、化学物質誘発性貧血、またはその組み合わせである。
ある好ましい態様において、自己免疫疾患は、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎（「セリアック病」）、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、スティッフパーソン症候群、1型糖尿病、強直性脊椎炎、またはその組み合わせである。
ある好ましい態様において、状態は創傷治癒である。
ある好ましい態様において、寄生性原生動物によって引き起こされる疾患は、アフリカ睡眠病、シャーガス病、リーシュマニア症、マラリア、またはその組み合わせである。
ある好ましい態様において、癌は、腎細胞癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、胃癌、またはその組み合わせである。ある態様において、皮膚癌は、扁平上皮癌、基底細胞癌、またはその組み合わせである。
ある好ましい態様において、状態は早期分娩である。
ある好ましい態様において、状態はレイノー病である。
ある態様において、本発明は、哺乳動物において免疫抑制の軽減を提供する方法であって：
有効量の式Iaもしくは式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む方法に関し、
ここで、該哺乳動物は、慢性感染性疾患、細菌感染症、寄生虫感染症、外傷、ハンセン病、結核、肝移植、癌、およびその組み合わせからなる群より選択される疾患または状態を患っている。
ある態様において、本発明は、少なくとも1つの腫瘍を患う哺乳動物においてオルニチンの産生を阻害する方法であって：
有効量の式Iaもしくは式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩を該哺乳動物へ投与する工程
を含む方法に関する。
さらに、本発明の化合物および組成物は、農業的にまたはそうでなければ経済的に重要な植物生活における抗殺菌剤（anti-fungicide）として有用である。本発明の化合物および組成物は、噴霧または植物生物学の技術分野において周知の他の手段によって、植物へ治療的に投与され得る。
アルギナーゼ阻害剤の合成
本発明の化合物は、当業者に周知の多数の方法で作製され得る。化合物は、例えば、下記の方法、または当業者によって認識されるようなその変形法によって、合成され得る。使用される変数は、特に記載されない限り、式Iaまたは式Ibについて定義される通りである。本発明の化合物の作製において使用される試薬は、商業的に得ることができるか、または文献に記載の標準手順によって作製することができる。本発明に関連して開示される全てのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラム、または商工業規模を含む、任意の規模で実施されることが考えられる。
本発明によれば、ボロン酸誘導体（ここで、式Iaまたは式Ibの化合物において、Zは、
Figure 0006177832
である）が、下記において議論される、図3〜17に一般的に記載されるように作製され得る。
X3とX4との間に二重結合を含む式IAまたは式IBの化合物は、適切に置換されたR1基を用いて、Collet, et al. (2000) J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 177-182に記載の合成スキームに従って作製され得、これは参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本発明によれば、N-ヒドロキシグアニジン誘導体（ここで、式IAまたは式IBの化合物において、Zは、
Figure 0006177832
であり、X3は-(NR2)-であり、Cαは、R1によって置換されている）は、本明細書において一般的に記載されるように作製され得る。
添付の図面において、図3は、本発明の化合物1の固相合成を図示しており、ここで、R1は、臭化ベンジルなどの「活性化」ハロゲン化アルキルである試薬から作製される。Fmoc-Gly-Wang樹脂のFmoc基は、当技術分野において周知の方法によって除去される。Atherton and Sheppard, "The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group," in The Peptides, Udenfriend and Meienhofer, Eds., Academic Press, New York (1987), vol.9, p.1。アミンは、樹脂結合された遊離アミンをNMP中において過剰のベンゾフェノンイミンおよび氷酢酸で処理することによって、N-ジフェニルメチレンアミンとして保護される。O'Donnell et al., Tetrahedron Lett., 38, 7163 (1997) を参照のこと。化合物3が得られる。この保護されたグリシンを、NMP中においてBEMPまたはBTPPなどの有機非求核性塩基の存在下で過剰の2-(4-ブロモブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（4a）と反応させ、化合物5が得られる。反応は、ヨウ化テトラブチルアンモニウムの添加によって促進され得、なおより好ましくは、アルキル化試薬は、ブロモ化合物の代わりにヨード誘導体であり得る。無水条件下でn-BuLi、LDA、または好ましい塩基KHMDSなどの強塩基で5を処理し、次いで、臭化ベンジルなどの別のハロゲン化アルキルを添加することによって、第2側鎖が導入され得、化合物6が得られる。Griffith et al., Tetrahedron Lett. 38, 8821 (1997) を参照のこと。所望のアミノ酸（1、ここで、R1は、本明細書に記載されるような多数の側鎖のものであり得る）は、高温にて強酸性水溶液で処理することによって樹脂から放出され得る（示さず）か、あるいは、化合物1の制御脱保護および放出は、図3に示される段階的な方法で完了され得る。
図4は、本発明の化合物1dの例示的な固相合成を概説し、ここで、R1は、ブロモエタンなどの「不活性化」ハロゲン化アルキルである試薬から作製される。化合物3を、NMP中においてBEMPまたはBTPPなどの有機非求核性塩基の存在下で過剰のハロゲン化アルキルと反応させ、化合物7が得られる。反応は、ヨウ化テトラブチルアンモニウムの添加によって促進され得るか、またはなおより好ましくは、アルキル化試薬は、ブロモ化合物の代わりにヨード誘導体であり得る。先ず弱酸水溶液下で化合物7を処理し、塩酸塩を中和し、次いで脱水条件下で化合物8とベンズアルデヒドとを反応させることにより化合物9を得ることによって、図4に示されるように、アミン保護基がケチミンからアルジミンへ変えられた後に、第2側鎖が導入され得る。この中間体を2-(4-ヨードブチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（4b）およびBTPPとNMP中において反応させ、化合物10が得られた。Scott, Tetrahedron Lett. 38, 3695 (1997) を参照のこと。アミノ酸1dは、高温にて強酸性水溶液で処理することによって（示さず）、あるいは、図4に示される段階的なプロセスによる化合物1dの制御脱保護および放出よって、樹脂から放出され得る。
図5は、いくつかの本発明の化合物の固相合成を概説し、ここで、R1は、KHMDSまたは他の非常に強い強塩基に対して不安定であり得るブロモメチルピリジンなどの試薬から作製される。この方法によれば、化合物5は、弱酸水溶液で処理され、続いて塩酸塩が中和され、11が得られる。この中間体は、アルジミン12として保護され、これは次いで、過剰のアルキル化剤およびBTPPでNMP中において処理され、中間体13が得られる（Scott, W. L., Tetrahedron Lett. 1997, 38:3695）。所望のアミノ酸（1e）は、高温にて強酸性水溶液で処理することによって樹脂から放出される（示さず）か、あるいは、1eの制御脱保護および放出は、図5に示されるように段階的に行われ得る。
図6は、有用な出発材料16a（ここで、R＝メチル）、16b（ここで、R＝エチル）、および16c（ここで、R＝tert-ブチル）、ならびにアルキル化試薬4aおよび4bの溶液相合成を図示している。図6の上部での第1の反応において、グリシンアルキルエステル14a-cの塩酸塩を、室温でベンゾフェノンイミン、O'Donnell, et al., J. Org. Chem. 47, 2663 (1982) と反応させ、対応のケチミン保護グリシンエステル16a-cが得られる。このトランスイミネーション（transimination）は、tert-ブチルエステル16cについて特に有用である。あるいは、α-ブロモ酢酸のアルキルエステル15a-cを、第2の反応に示されるように、還流アセトニトリル中においてベンゾフェノンと反応させ得、16a-cが得られる。O'Donnell, Ace. Chem. Res. 37, 506 (2004)。
図7は、本発明の化合物1の溶液相合成を示し、ここで、R1が、臭化ベンジルなどの「活性化」ハロゲン化アルキルである試薬から作製される。化合物16を、Reddy et al., Org. Biomol. Chem. 5, 889 (2007) に記載されるように低温でLiHMDSと反応させ、次いで、1当量の試薬4bを添加し、数時間室温で反応させ、中間体化合物18が得られる。低温にて無水条件下でn-BuLi、LDA、または好ましい塩基KHMDSなどの強塩基で化合物18を処理し、次いで、臭化ベンジルなどの別のハロゲン化アルキルを添加することによって、第2側鎖を導入し、化合物19が得られる。強酸性水溶液で処理することによって、化合物19を全体的に脱保護し、化合物1（ここで、R1は、本明細書に記載されるような多数の側鎖のものであり得る）が得られる。
図8は、本発明の化合物1の例示的な溶液相合成を概説し、ここで、R1は、反応性が低い試薬を含む様々なハロゲン化アルキルから作製される。化合物16を、Reddy et al., Org. Biomol. Chem. 5, 889 (2007) に記載されるように低温にてLiHMDSと反応させ、次いで、1当量のR1-X（ここで、R1は、本明細書に記載されるような多数の側鎖のものであり得る）を添加し、室温で数時間反応させ、化合物20が得られる。低温にて無水条件下でn-BuLi、LDA、または好ましい塩基KHMDSなどの強塩基で中間体化合物20を処理し、次いで、1当量の臭化クロチルを添加することによって、第2側鎖（R1）が導入され得、化合物21が得られる。ボロン酸エステル側鎖を与えるためのクロチル側鎖のヒドロホウ素化は、Yamamoto et al., Tetrahedron 60, 10695 (2004) によって報告されるものと同様のイリジウム触媒の存在下でのピナコールボランでの処理によって達成され、化合物19が得られ、これを強酸性水溶液での処理によって全体的に脱保護し、化合物1が得られる。
図9は、本発明の化合物1の例示的な溶液相合成を示し、ここで、R1は、α-ハロ酢酸エステルなどのハロゲン化アルキルのセットから作製される。このタイプの官能性は、次の反応についてアルキル化の多数の部位を中間体に提供する。従って、先ずクロチル側鎖を導入することが、この化合物クラスについて好ましい。化合物16を室温にて数時間1.5 eqのBTPP（またはBEMP）および臭化クロチルで処理し、O'Donnell, J. Acc. Chem. Res. 37, 506 (2004)、化合物22が得られる。低温にて無水条件下でn-BuLi、LDA、または好ましい塩基KHMDSなどの強塩基で化合物22を処理し、次いで、1当量のR1-Xを添加することによって、R1側鎖が導入され得、化合物21が得られる。ボロン酸エステル側鎖を提供するためのクロチル側鎖のヒドロホウ素化は、Yamamoto et al., Tetrahedron 60, 10695 (2004) によって報告されるものと同様のイリジウム触媒の存在下でのピナコールボランでの処理によって達成され、化合物19が得られ、これを強酸性水溶液での処理によって全体的に脱保護し、化合物1が得られる（ここで、R1は、本明細書に記載されるような多数の側鎖のものであり得る）。
図10は、本発明の化合物1の例示的な溶液相合成を概説し、ここで、R1は、市販のアミノ酸またはエステル、例えば、L-ロイシン-tert-ブチルエステルHClから作製される。化合物20は、図6に記載されるように、これらの市販のアミノエステルから作製される。低温にて無水条件下でn-BuLi、LDA、または好ましい塩基KHMDSなどの強塩基で化合物20を処理し、次いで、1当量の臭化クロチルを添加することによって、第2側鎖（R1）が導入され得、中間体化合物21が得られる。ボロン酸エステル側鎖を提供するためのクロチル側鎖のヒドロホウ素化は、Yamamoto et al., Tetrahedron 60, 10695 (2004) によって報告されるものと同様のイリジウム触媒の存在下でのピナコールボランでの処理によって達成され、化合物19が得られ、これを強酸性水溶液での処理によって全体的に脱保護し、化合物1が得られる（ここで、R1は、本明細書に記載されるような多数の側鎖のものであり得る）。
図3〜10の合成化学において使用される多くのR1-X試薬は市販されていないことが注意されるべきである。このような場合、他の方法の中でも、例えば、図11に概説される例示的な反応によって、それらを作製した。例えば、図11はフェノール出発材料の使用を示しているが、合成は、他の同様の出発材料、例えば、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリン化合物へ容易に適応され得る。同様に、化合物27はまた、様々な同族の化合物のいずれでもあり得る。
図11の上部を参照して、化合物25は、高温にて数時間、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で置換または非置換フェノールと3-ブロモ-1-プロパノールとを反応させることによって作製される。生成物25の単離後、それは、イミダゾールおよびトリフェニルホスフィンの存在下でのヨウ素との反応によって、ヨウ化アルキルへ変換される。あるいは、樹脂結合トリフェニルホスフィンがまた、化合物25を得るために使用され得、これは、本明細書の方法に従うR1-Xとして種々のアルキル化工程において使用され得る。
図11の下部において示されるように、先ず出発材料26とジ-tert-ブチルジカーボネートとを反応させ化合物27を得、これを続いてTBS-Clおよびイミダゾールでそれを処理することによってO保護し、二保護された中間体28を得ることによって、化合物31などのR1-Xアルキル化試薬を作製することによって、アミン含有R1側鎖は化合物1中へ導入され得る。塩基に不安定なカルバメートを、ジメチルアミノピリジンの存在下でのジ-tert-ブチルジカーボネートでの別の処理によってさらに保護し、三保護された中間体29が得られる。有機溶媒中のフッ化物イオンで処理することによってTBSエーテルを除去し、アルコール30が得られる。最後に、ヨウ化アルキル31を、化合物25の合成について上述したのと類似の方法で作製する。
図12は、本発明の例示的な化合物38、39、および40の合成を概説し、ここで、R1側鎖は、第1級アミン対して行われる選択的化学およびR1におけるこのアミンのその後の操作によって、作製される。図12の上部を参照して、化合物33は、図8および11に概説される方法によって作製される。Boc保護基の無水切断は、第1級アミン33を生じさせる。この第1級アミンは、酸塩化物と反応させることによってアシル基でキャップされ得、化合物34が得られる。あるいは、化合物33を第3級アミンの存在下でイソシアネートと反応させ得、尿素35が得られる。さらに、化合物33を第3級アミンの存在下で塩化スルホニルと反応させ得、スルホンアミド36が得られる。中間体33〜36の各々は、ケチミンの加水分解、および次いで二相混合物中において過剰のフェニルボロン酸で処理することによるピナコールボロン酸エステルのエステル交換を含む、2段階プロセスによってさらに脱保護され得、最終生成物37〜41が得られる。
図13は、本発明におけるN-アルキル化化合物63および64の合成を概説し、ここで、R1は、第2級または第3級アミンへ変換される第1級アミンを含む。この方法はまた、ピペリジンまたはピペラジンなどの環状アミンを含む側鎖を有する化合物を作製するために使用され得、末端アミンは同様にアルキル化される。図12からの化合物33は臭化ベンジルなどの1当量のハロゲン化アルキルで処理され得、化合物61が得られるか、あるいはそれは2当量のハロゲン化アルキルで処理され得、化合物62が得られる。これらの化合物は両方とも、全体的に脱保護する手順のいずれかによって脱保護され得、化合物1の誘導体である、化合物63および64がそれぞれ得られる。この反応スキームはまた、ピペリジンおよびピペラジン含有化合物のアルキル化についても機能する。
図14は、本発明におけるABH化合物1の例示的な不斉合成を概説し、ここで、R1は、様々なハロゲン化アルキルに由来する。化合物41を相間移動条件下で45の存在下において不斉的にアルキル化し、＞95%の高%ee（エナンチオマー過剰率）で所望のキラリティーを有する42が得られる。Ooi et al., J. Am. Chem. Soc. 122, 5228 (2000)；およびJiang et al., Org. Proc. Res. Dev. 12, 1164 (2008) を参照のこと。イミン42のアセテート43への変換は、図8に記載の条件下でヒドロホウ素化され得る中間体を生じさせる。次いで、所望のキラリティーを有する化合物1が、全てのマスキング官能性の脱保護によって生成される。あるいは、キラル化合物1は、キラルクロマトグラフィーによって二置換中間体を分離することによって作製され得る。
図15は、化合物1arの例示的な不斉合成を示し、ここで、R1側鎖は、具体的にはCH2OH基である。2-ナフトエ酸塩化物などのアリール酸塩化物でセリン誘導体をアシル化し、次いで中間体をDAST（(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド）で脱水することによって、オキサゾリン46を作製する。化合物46をCsOHなどの塩基の存在下にて臭化クロチルで処理することによってアルキル化し、キラル中間体47が得られる。この中間体は、エナンチオマー濃縮の量を確認するためにキラルクロマトグラフィーによって分析され得る。ボロン酸エステル48を上述のヒドロホウ素化プロセスによって導入し、最終生成物を保護基の強酸切断によって単離する。あるいは、化合物47のラセミアナログは、キラル触媒45の非存在下でBTPPなどの強塩基の反応によって得ることができる。その後、所望のエナンチオマーが、キラルクロマトグラフィーによって得られる。
図16は、本発明におけるnorNOHA化合物47の合成を概説し、ここで、R1は、様々なハロゲン化アルキルに由来する。これらの化合物の合成の間のラクタム形成を回避するために、出発材料16cが好ましい。化合物16cをアルゴン雰囲気下で低温にて塩基、例えばLiHMDSで処理し、1当量のR1-Xを添加し、化合物20が得られる。続いて、これを低温にて無水条件下でn-BuLi、LDA、または好ましい塩基KHMDSなどの強塩基で処理し、次いで、1当量のα-ブロモアセトニトリルを添加し、49が得られる。アミンを脱保護し、Boc基で再保護し、中間体50が得られる。ニトリルを、PtO2を使用する接触水素化によって還元し、Xue et al., J. Org. Chem. 60, 946 (1995)、第1級アミン51が得られる。この第1級アミンを、Custot et. al., J. Am. Chem. Soc. 119, 4086 (1997) によって報告されるようなシアナミド形成およびヒドロキシルアミンとの反応の一連の合成工程によって、N-ヒドロキシグアニジン基へ変換する。最終生成物54への脱保護は、HCl/H2Oでの処理によって進行する。
図17は、本発明におけるnor-NOHA化合物54の不斉合成を概説し、ここで、R1は、様々なハロゲン化アルキルに由来する。化合物41を相間移動条件下において触媒45の存在下で不斉的にアルキル化し、高%ee（＞95%）で所望のキラリティーを有する化合物55が得られる。Ooi et al., J. Am. Chem. Soc. 122, 5228 (2000)；およびJiang et al., Org. Proc. Res. Dev. 12, 1164 (2008) を参照のこと。アミン55を脱保護し、Boc基で再保護し、化合物56が得られる。ニトリル56を、PtO2を使用する接触水素化によって還元し（Xue et al., J. Org. Chem. 60, 946 (1995)）、第1級アミン57が得られる。第1級アミンを、Custot et. al., J. Am. Chem. Soc. 119, 4086 (1997) によって報告されるようなシアナミド形成およびヒドロキシルアミンとの反応の一連の合成工程によって、N-ヒドロキシグアニジン基へ変換する。所望のキラリティーを有する最終生成物54への脱保護は、強酸での処理によって進行し、Boc基が切断される。
好適なR1基のいくつかの例を、添付の図面の図19〜24に示す。本明細書上記において議論される合成化学方法を使用して、これらおよび他のR1側鎖を有する本発明のアルギナーゼ阻害剤が、これらの原理に従って容易に作製される。
容易に理解されるように、存在する官能基は、合成の過程の間、保護基を含み得る。保護基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの官能性へ選択的に付加されそして官能性から除去され得る化学的官能基としてそれ自体公知である。これらの基は、化合物中に存在し、このような官能性を、化合物が曝露される化学反応条件に対して不活性にする。様々な保護基のいずれもが本発明で使用され得る。本発明に従って使用され得る保護基は、Greene, T.W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991に記載され得る。
本発明の化合物は、キラル中心を含み、種々の立体異性形態、例えば、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー混合物、ならびに光学異性体を提供する。個々の光学異性体は、不斉または立体特異的合成によって直接、またはエナンチオマー混合物からの光学異性体の従来のキラル分離によって、作製され得る。
本発明の化合物のいくつかは、キラル中心（Cα以外）を含み得、このような化合物は、立体異性体（即ち、エナンチオマー）の形態で存在し得る。本発明は、全てのこのような立体異性体、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物を含む。立体異性体のラセミ混合物ならびに実質的に純粋な立体異性体は、本発明の範囲内にある。用語「実質的に純粋な」は、本明細書において使用される場合、他の可能性のある立体異性体に比べて少なくとも約90モル%、より好ましくは少なくとも約95モル%、最も好ましくは少なくとも約98モル%の所望の立体異性体が存在することを指す。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の任意の方法によって、ラセミ混合物から単離され得るか、または本明細書に記載の方法によって作製され得る。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen, S.H., et al., Tetrahedron, 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds, (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p.268 (E.L. Eliel, Ed., University of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) を参照のこと。
本発明は、式Iaまたは式Ibの化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、式Iaまたは式Ibの化合物へ代謝的手段によって（例えば、加水分解によって）インビボで変換可能である化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態が、例えば以下に議論されるように、当技術分野において公知である：Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen,, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs," Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991)、Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 1992, 8:1-38、Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77:285 et seq.；およびHiguchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)。
さらに、式IAまたは式IBの化合物は、非溶媒和形態で、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で、存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的について非溶媒和形態と等価と考えられる。
本発明の化合物は、以下の一般的な方法の1つまたは複数によって作製され得る。全ての部およびパーセンテージは、特に記載されない限り、重量による。分子量などの物理的性質、または化学式などの化学的性質について範囲が本明細書において使用される場合、その中のこのような範囲の全ての組み合わせおよびサブコンビネーションが、本発明の特定の態様として含まれるように意図される。これらの例は、本発明の好ましい態様を示す一方、例として与えられるに過ぎないことが、理解されるべきである。上記の議論およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的特徴を確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な用途および条件に適応させるように本発明の種々の変形物および修飾物を作製することができる。これらの合成法がより完全に理解され得るように、特定の化合物を作製するための固相および溶液相プロトコルのいくつかの例をまた示す。全ての出発材料は、市販されているか、または、これらのスキームに記載の手順によってまたは有機化学の当業者に周知である手順によって、作製され得る。
一般手順A．アミノエステル塩酸塩からのアミノエステルケチミンの作製
添付の図面の図6を参照して、グリシンエチルエステル塩酸塩14b（2.015 g, 14.4 mmol）を、25 mL乾燥DCM（ジクロロメタン）に懸濁し、ベンゾフェノンイミン（2.42 mL, 14.4 mmol）を添加し、室温で8〜16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、5 mL DCMで洗浄し、有機溶液を、H2Oで1回および鹹水（塩化ナトリウムの飽和水溶液）で1回洗浄した。Hydromatrixブランド珪藻土の床において濾過し真空下で濃縮乾固することによって、DCMを乾燥させた。オイルである、生成物16b（2.83 g, 74%）をさらなる精製無しに使用した。
Figure 0006177832
O'Donnell, et al., J. Org. Chem. 47, 2663 (1982)を参照のこと。
この合成はエチルエステルを参照して記載されているが、図6に示されるように、対応のメチルおよびtert-ブチルエステルも、この手順を適応させることによって作製され得る。
一般手順B．不活性化ハロゲン化アルキルでのグリシンケチミンのアルキル化
図7を参照して、化合物16（1 mmol）を、アルゴン下で5 mL乾燥THF（テトラヒドロフラン）に溶解し、-78℃へ冷却した。THF（1.05 mL）中の塩基、LiHMDS（リチウムヘキサメチルジシラザン）の1 M溶液を、反応混合物へ添加し、-78℃で45分間撹拌し、次いで、3 mL乾燥THF中の化合物4b（1.05 mmol）などのハロゲン化アルキルを添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで、室温へ加温し、8〜18時間撹拌した。反応混合物を20 mL EtOAc（酢酸エチル）で希釈し、この有機溶液を水および次いで鹹水で洗浄することによって、所望の生成物（化合物18）を単離した。Hydromatrixブランド珪藻土の床において濾過し濃縮乾固することによって、有機溶液を乾燥させた。この残渣を少量のDCMに溶解し、乾燥シリカゲルカラムへ適用し、EtOAc／ヘキサン（1〜5%）の混合物で溶出した。
一般手順C．ハロゲン化アルキルでのアミノエステルケチミンのアルキル化
図7を依然として参照して、化合物18（1 mmol）をアルゴン下で5 mL乾燥THFに溶解し、-78℃へ冷却した。トルエン（1.05 mL）中のKHMDS（カリウムヘキサメチルジシラザン）の0.5 M溶液を反応混合物へ添加し、-78℃で45分間撹拌し、次いで、3 mL乾燥THF中の臭化ベンジルなどのハロゲン化アルキルRl-X（1.05 mmol）を添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで室温へ加温し、8〜18時間撹拌した。反応混合物を20 mL EtOAcで希釈し、この有機溶液を水および次いで鹹水で洗浄することによって、所望の生成物（化合物19)を単離した。Hydromatrixブランド珪藻土の床において濾過し濃縮乾固することによって、有機溶液を乾燥させた。この残渣をDCMに溶解し、乾燥シリカゲルカラムへ適用し、EtOAc/ヘキサン（1〜5%）の混合物で溶出した。
一般手順D．活性化ハロゲン化アルキルでのグリシンケチミンのアルキル化
図9を参照して、化合物16（1 mmol）をアルゴン下で5 mL乾燥DCMに溶解した。臭化クロチル（1.5 mmol）およびBTPP（tert-ブチルイミノ-トリ(ピロリジノ)ホスホラン、1.5 mmol）を反応混合物へ添加し、室温で4〜18時間撹拌した。反応混合物をパドル（puddle）まで濃縮し、少量のDCMに再溶解し、それを乾燥シリカゲルカラムへ適用し、EtOAc／ヘキサン（0.5〜2%）の混合物で溶出することによって、所望の生成物（化合物22）を精製した。
一般手順E．クロチル側鎖のヒドロホウ素化
図9を依然として参照して、アルゴン雰囲気下で[Ir(cod)Cl]2（34 mg、0.05 mmol、5 mol%）およびDPPM（ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン、38 mg、0.10 mmol、10 mol%）を5 mL乾燥DCMに溶解した。ピナコールボラン（175 μL、1.20 mmol）および化合物21（1 mmol）を5 mL乾燥DCMに溶解し、添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。1 mLのMeOH／H2O（1：1）を添加し、真空下で反応混合物を濃縮し、反応混合物を20 mL EtOAcで希釈し、この有機溶液を水および次いで鹹水で洗浄することによって、反応をクエンチした。Hydromatrixブランド珪藻土の床において濾過しそれを濃縮乾固することによって、有機溶液を乾燥した。この残渣を少量のDCMに溶解し、乾燥シリカゲルカラムへ適用し、EtOAc／ヘキサン（5〜10%）の混合物で溶出し、純粋な化合物19が得られた。
一般手順F．窒素保護基の除去のための全体的脱保護手順
図9（図7にも示される）を依然として参照して、化合物19を6N HCl／THF 2：1に溶解し、70℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、EtOAcで3回抽出した。水層をパドルまで濃縮し、5 mL 1N HClに再溶解し、酸形態でDowex 50WX8 イオン交換樹脂のプラグにおいて濾過した。このプラグをH2Oで洗浄し、次いで、所望の生成物を2N NH4OHで溶出した。塩基性溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣を10 mL 1N HClに溶解し、凍結乾燥し、精製化合物1が生成された。
一般手順G．代替の脱保護手順
イミン保護基の除去についての代替法を図12に例示する。この手順に従って、化合物33を1N HClに溶解し、室温で2時間撹拌した。この反応混合物へ10当量のフェニルボロン酸およびジエチルエーテルを添加した。反応混合物を室温で12〜18時間迅速に撹拌した。層を分離し、水溶液をジエチルエーテルで2回洗浄した。水溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣を1N HClに溶解し、凍結乾燥し、精製アミン37が生成された。
一般手順H．ヨウ化アリールエーテルアルキル25の合成
図11を参照して、フェノール23（3.0 mmol）および3-ブロモ-1-プロパノール（3.75 mmol）を15 mLの2-ブタノンに溶解した。固体K2CO3（6.0 mmol）を添加し、反応物を還流温度で18〜24時間撹拌した。混合物を室温へ冷却させ、EtOAcで希釈し、水で3回、鹹水で1回洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、オイル24が得られた。生成物、化合物24をLC/MSおよび1H NMRによって分析し、それをさらなる精製無しに使用した。
図11を依然として参照して、イミダゾール（6.0 mmol）およびトリフェニルホスフィン（3.3 mmol）を15 mL DCMに溶解し、アルゴン下で0℃へ冷却した。ヨウ素（3.3 mmol）をこの混合物へ添加し、10〜15分間撹拌した。アルキルアルコール24を10 mL DCMに添加し、反応混合物を室温へ加温し、次いで12〜18時間撹拌した。数mLの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を、10〜15 mLの水と共に添加し、混合物を10〜15分間撹拌した。混合物を分離し、有機層を水で3回、鹹水で1回洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、固体残渣が得られた。この残渣を少量のDCMに溶解し、乾燥シリカゲルカラムへ適用し、EtOAc／ヘキサン（5〜10%）の混合物で溶出し、精製化合物25が得られた。この化合物は、本明細書に記載の合成法に従うアルキル化試薬として有用である。
前述の反応をまた、同様の手順で僅かにモル過剰の樹脂結合トリフェニルホスフィンを使用して行った。この場合において、これらの生成物25を、通常、シリカゲルで精製せずに使用した。
一般手順I．Boc保護ヨウ化アミノアルキル31の合成
図11を参照して、室温で2〜4時間、DCM中の1.1当量のジ-tert-ブチルカーボネートで処理することによって、アミノアルコール26をBoc保護した。混合物を1N HClで2回、鹹水で1回洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、化合物27が得られ、これをさらなる精製無しに使用した。
図11を依然として参照して、化合物27を、室温で12〜18時間、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）中において2.5当量のイミダゾールおよび1.1当量のtert-ブチル(クロロ)ジメチルシランで処理した。反応混合物をEtOAcで希釈し、この有機混合物を水で3回、鹹水で1回洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、二保護された化合物28が得られ、これをさらなる精製無しに使用した。
次に、室温で36〜48時間撹拌しながら、化合物28をアセトニトリル中において2当量のジ-tert-ブチルカーボネートおよび0.2当量のジメチルアミノピリジンで処理した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をEtOAcに溶解した。この溶液を0.1N HClで3回、鹹水で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、化合物29が得られ、これをさらなる精製無しに使用した。
続いて、化合物29を、室温で3〜5時間、アルゴン下で、THF中において1.5当量のTBAF（フッ化テトラブチルアンモニウム）で処理した。この混合物をEtOAcで希釈し、水で3回、鹹水で1回洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、ジ-Boc化合物30が得られ、これをさらなる精製無しに使用した。
最後に、イミダゾール（6.0 mmol）およびトリフェニルホスフィン（3.3 mmol）を15 mL DCMに溶解し、アルゴン下で0℃へ冷却した。ヨウ素（3.3 mmol）をこの混合物へ添加し、10〜15分間撹拌した。アルキルアルコール30を10 mL DCMに添加し、反応混合物を室温へ加温し、次いで12〜18時間撹拌した。数mLの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を、10〜15 mLの水と共に添加し、混合物を10〜15分間撹拌した。混合物を分離し、有機層を水で3回、鹹水で1回洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、化合物31が得られた。この残渣を少量のDCMに溶解し、乾燥シリカゲルカラムへ適用し、EtOAc／ヘキサン（5〜10%）の混合物で溶出し、精製化合物31が得られた。この化合物は、本明細書に記載の合成法に従うアルキル化試薬として有用である。
一般手順J．選択的Boc除去および得られる第1級アミンのアシル化
図12を参照して、アルゴン下にて12〜16時間25〜50% TFA（トリフルオロ酢酸）／DCMで処理することによって、化合物32を化合物33へ変換する。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、数mLのDCMを添加し、この溶液を再濃縮乾固し、次いで残渣を数時間真空下で乾燥し、次いでアルゴン雰囲気下に置く。
図12を依然として参照して、この残渣を、DCM中のPS-DIEA（ジイソプロピルエチルアミン）などの樹脂結合アミン塩基2〜3当量へ添加した。これに1当量のアシル化剤、例えば、無水酢酸または塩化ベンゾイルを添加し、反応混合物を12〜16時間撹拌または振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂を数mLのDCM、次いで数mLの1N HCl／THF（1：2）で洗浄した。濾液を合わせ、追加の1N HClを添加した。この混合物を室温で12〜16時間激しく撹拌し、有機層を水層から分離した。水溶液を酢酸エチルで2回洗浄した。ピナコールエステルを上述の一般手順Gによって除去し、得られた粗生成物（化合物38、39、および40）を、0.075% TFAを含むアセトニトリル／水勾配でのC18カラムにおける溶出によって精製した。
一般手順K．α-ブロモアセテートからのアミノエステルケチミンの作製
図6を参照して、ベンゾフェノンイミン（6.68 mL, 40.0 mmol）およびtert-ブチルブロモアセテート15c（5.9 mL, 40.0 mmol）を40 mLアセトニトリルに溶解した。DIEA（6.95 mL, 40.0 mmol）を添加し、反応混合物を14時間加熱還流した。反応混合物を室温へ冷却し、50%酢酸水溶液の添加によって中和し、0℃へ冷却した。得られた固体を、濾過によって回収し、次いで冷エタノールで洗浄した。生成物16cを真空乾燥し、9.05 g（77%）が得られ、これをさらなる精製無しに使用した。
Figure 0006177832
O'Donnell, Acc. Chem. Res. 37, 506 (2004) を参照のこと。
一般手順L．化合物4aの作製
図6を参照して、2-(4-ブロモブチル)ベンゾ[d][1,3,2]ジオキサボロール17（5.09 g, 20.0 mmol）を20 mL乾燥THFに溶解し、ピナコール（2.39 g, 20.1 mmol）を添加し、反応混合物をアルゴン下にて室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、50 mLのヘキサンを残渣へ添加し、それを0℃で2時間冷却した。固体を濾過し、25 mLヘキサンで洗浄し、濾液を300 mLヘキサンでさらに希釈し、0℃で一晩冷却した。再び、固体を濾過し、25 mLヘキサンで洗浄し、別の300 mLヘキサンを濾液へ添加し、0℃で2時間冷却した。さらなる固体は形成されず、この溶液を真空下で濃縮し、真空乾燥し、得られた透明オイル4a（5.24g, 99%）をアルゴン下にて0℃で保存した。
Figure 0006177832
一般手順M．化合物4bの作製
図6を依然として参照して、化合物4a（5.0 g, 19.0 mmol）を40 mL乾燥アセトンに溶解し、ヨウ化ナトリウム（4.65 g, 31.0 mmol）を添加し、反応混合物をアルゴン下にて室温で一晩撹拌した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を粘着性オイルまで濃縮し、これを150 mLジエチルエーテルで希釈し、H2Oで2回、鹹水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で透明無色オイル4b（5.86g, 99%）まで濃縮した。
Figure 0006177832
実施例1．2-アミノ-2-ベンジル-6-ボロノヘキサン酸塩酸塩（1a）
Figure 0006177832
上記に示される化合物1aを、図3に示される反応スキームによって合成した（ここで、R1はベンジルである）。5.0 g（0.85 mmol/g, 4.25 mmol）の樹脂2を無水酢酸（1.0 mL, 10.6 mmol）およびDMAP（4-ジメチルアミノピリジン, 100 mg, 0.82 mmol）で50 mLのNMP（N-メチル-2-ピロリドン）中において1時間処理することによって、Fmoc-Gly-Wang樹脂2上の残存する遊離ヒドロキシル基をアセチル化した。樹脂を濾過し、DCMで3回、MeOH（メタノール）およびDCMで交互に3回、MeOHで3回、次いでDCMで4回洗浄した。次いで、この樹脂を、75 mL 20%ピペリジン／DMFで30分処理し、続いて上述のように濾過し樹脂を洗浄した。60 mL NMP中においてベンゾフェノンイミン（8.6 mL, 51.2 mmol）および氷酢酸（2.2 mL, 38.4 mmol）で一晩処理し、続いて上述のように濾過し樹脂を洗浄することによって、樹脂結合アミンをケチミン3へ変換した。
図3を依然として参照して、樹脂3を、45 mLのNMP中の、化合物4a（11.2 g, 42.6 mmol, 10 eq）、TBAI（ヨウ化テトラブチルアンモニウム, 15.7 g, 42.5 mmol, 10 eq）およびBTPP（13.0 mL, 42.5 mmol, 10 eq）の混合物で一晩処理し、続いて上述のように濾過し樹脂を洗浄し、樹脂5が得られ、これを真空乾燥し、5.39 gが得られた。続いて、305 mgの樹脂5（0.60 mmol/g, 0.18 mmol）を、アルゴン雰囲気下にて5 mLの乾燥THFで4回洗浄した。3.5 mLの乾燥THF、続いてトルエン中のKHMDS（0.5 M, 1.8 mL, 0.90 mmol）を、この樹脂へ添加し、室温で45分間穏やかに混合した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で迅速に濾過し、5 mL乾燥THF中の臭化ベンジル（214 μL, 1.8 mmol）を添加し、24時間穏やかに混合した。この反応混合物を濾過し、THF／H2O 2：1で3回、THFで3回、DCMで3回、MeOHおよびDCMで交互に3回、DCMで4回洗浄し、R1がベンジルである化合物6が得られた。
図3を依然として参照して、樹脂6をTHF／H2O 2：1で3回洗浄し、次いでそれを室温にて4時間1N HCl／THF 1：2で処理し、続いてTHF／H2O 2：1で3回、THFで3回、DCMで4回洗浄した。この樹脂を直ちに95% TFA／H2Oで2時間処理し、濾液を回収し、樹脂をTFAおよびDCMで洗浄した。洗浄物を反応濾液と合わせ、真空下で濃縮した。この残渣を直ちに6N HCl／THF 2：1に溶解し、70℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、EtOAcで3回抽出した。水層をパドルまで濃縮し、5 mL 1N HClに再溶解し、酸形態でDowex 50WX8イオン交換樹脂のプラグで濾過した。このプラグをH2Oで洗浄し、次いで、所望の生成物を2N NH4OHで溶出した。塩基性溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣を10 mL 1N HClに溶解し、凍結乾燥し、化学構造が上記に示されている化合物1a 44 mgが得られた。
Figure 0006177832
実施例2．2-アリル-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸塩酸塩（1b）
Figure 0006177832
図3（ここでR1はアリルである）を再び参照して、300 mgの樹脂5（0.60 mmol/g, 0.18 mmol）をアルゴン雰囲気下にて5 mLの乾燥THFで4回洗浄した。3.5 mLの乾燥THF、続いてトルエン中のKHMDS（0.5 M, 1.8 mL, 0.90 mmol）を、この樹脂へ添加し、室温で45分間穏やかに混合した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で迅速に濾過し、5 mL乾燥THF中の、アルキル化剤、臭化アリル（155 μL, 1.8 mmol）を添加し、24時間穏やかに混合した。この反応混合物を濾過し、THF／H2O 2：1で3回、THFで3回、DCMで3回、MeOHおよびDCMで交互に3回、DCMで4回洗浄し、R1がアリルである樹脂6が得られた。
図3を依然として参照して、樹脂6をTHF／H2O 2：1で3回洗浄し、次いで室温にて4時間1N HCl／THF 1：2で処理し、続いてTHF／H2O 2：1で3回、THFで3回、DCMで4回洗浄した。この樹脂を直ちに95% TFA／H2Oで2時間処理し、濾液を回収し、樹脂をTFAおよびDCMで洗浄した。洗浄物を反応濾液と合わせ、真空下で濃縮した。この残渣を直ちに6N HCl／THF 2：1に溶解し、70℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、EtOAcで3回抽出した。水層をパドルまで濃縮し、5 mL 1N HClに再溶解し、酸形態でDowex 50WX8イオン交換樹脂のプラグで濾過した。このプラグをH2Oで洗浄し、次いで、所望の生成物を2N NH4OHで溶出した。塩基性溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣を10 mL 1N HClに溶解し、凍結乾燥し、化学構造が上記に示されている化合物1b 11 mgが得られた。
Figure 0006177832
実施例3．2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)コハク酸塩酸塩（1c）
Figure 0006177832
図3（ここで、R1＝カルボキシメチル）を再び参照して、300 mgの樹脂5（0.60 mmol/g, 0.18 mmol）を、アルゴン雰囲気下で5 mLの乾燥THFで4回洗浄した。3.5 mLの乾燥THF、続いてトルエン中のKHMDS（0.5 M, 1.8 mL, 0.90 mmol）を、この樹脂へ添加し、室温で45分間穏やかに混合した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で迅速に濾過し、5 mL乾燥THF中の臭化アリル（265 μL, 1.8 mmol）を添加し、24時間穏やかに混合した。この反応混合物を濾過し、THF／H2O 2：1で3回、THFで3回、DCMで3回、MeOHおよびDCMで交互に3回、DCMで4回洗浄し、樹脂6が得られた。
図3を依然として参照して、樹脂6をTHF／H2O 2：1で3回洗浄し、次いで室温にて4時間1N HCl／THF 1：2で処理し、続いてTHF／H2O 2：1で3回、THFで3回、DCMで4回洗浄した。この樹脂を直ちに95% TFA／H2Oで2時間処理し、濾液を回収し、樹脂をTFAおよびDCMで洗浄した。洗浄物を反応濾液と合わせ、真空下で濃縮した。この残渣を直ちに6N HCl／THF 2：1に溶解し、70℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、EtOAcで3回抽出した。水層をパドルまで濃縮し、5 mL 1N HClに再溶解し、酸形態でDowex 50WX8イオン交換樹脂のプラグで濾過した。このプラグをH2Oで洗浄し、次いで、所望の生成物を2N NH4OHで溶出した。塩基性溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣を10 mL 1N HClに溶解し、凍結乾燥し、化学構造が上記に示されている化合物1c 24 mgが得られた。
Figure 0006177832
実施例4a．2-アミノ-6-(ボロノ-2-(3-フェノキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩（1d）の固相合成
Figure 0006177832
上記に示される化合物1dを、図4に示されるように樹脂3から合成した。樹脂3（502 mg, 0.33 mmol）を、室温で24時間、5 mL NMP中の、3-フェノキシプロピルブロミド（0.525 μL, 3.3 mmol）、TBAI（1.23 g, 3.3 mmol）、およびBTPP（1.01 mL, 3.3 mmol）で処理した。樹脂を濾過し、DCMで3回、MeOHおよびDCMで交互に3回、MeOHで3回、次いでDCMで4回洗浄し、樹脂7が得られた。これをTHF／H2O 2：1で3回さらに洗浄し、次いで、室温にて4時間1N HCl／THF 1：2で処理し、続いて、THF／H2O (2：1)で3回、THFで3回、DCMで4回洗浄した。得られた塩酸塩を、5分間10% DIEA／DCMで樹脂を処理することによって中和し、樹脂8をDCMで3回、MeOHおよびDCMで交互に3回、MeOHで3回、次いでDCMで4回洗浄した。
図4を依然として参照して、3,4-ジクロロベンズアルデヒド（0.87 g, 5.0 mmol）を6 mLのトリメチルオルトホルマート／NMP（2：1）に溶解し、樹脂8へ添加し、一晩混合した。樹脂を濾過し、DCMで3回、MeOHおよびDCMで交互に3回、DCMで3回洗浄し、樹脂9が得られた。これを、24時間、5 mL NMP中において、化合物4a（1.02 g, 3.3 mmol）およびBTPP（1.01 mL, 3.3 mmol）でさらに処理した。この樹脂を濾過し、DCMで3回、MeOHおよびDCMで交互に3回、MeOHで3回、次いでDCMで4回洗浄し、樹脂10が得られた。
次に、樹脂10をTHF／H2O 2：1で3回洗浄し、次いで室温にて4時間1N HCl／THF 1：2で処理し、続いてTHF／H2O 2：1で3回、THFで3回、DCMで4回洗浄した。この樹脂を直ちに95% TFA／H2Oで2時間処理し、濾液を回収し、樹脂をTFAおよびDCMで洗浄した。洗浄物を反応濾液と合わせ、真空下で濃縮した。この残渣を直ちに6N HCl／THF 2:1に溶解し、70℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、EtOAcで3回抽出した。水層をパドルまで濃縮し、5 mL 1N HClに再溶解し、酸形態でDowex 50WX8イオン交換樹脂のプラグで濾過した。このプラグをH2Oで洗浄し、次いで、所望の生成物、化合物1dを2N NH4OHで溶出した。塩基性溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣を10 mL 1N HClに溶解し、凍結乾燥し、化学構造が上記に示されている化合物1d 23 mgが得られた。
Figure 0006177832
実施例4b．2-アミノ-6-(ボロノ-2-(3-フェノキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩（1d）の溶液相合成
上述の化合物1dの固相合成の代替法として、それをまた、図8（ここで、R1＝フェノキシプロピル）に概説される反応スキームによって作製した。
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-5-フェノキシペンタノアート（20d）
Figure 0006177832
図8を参照して、化合物20d、0.60 g（69%）を上述の一般手順Bを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(3-フェノキシプロピル)ヘキサ-4-エノアート（21d）
Figure 0006177832
次に、化合物21d、0.56 g（83%）を上述の一般手順Cを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(3-フェノキシプロピル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノアート（19d）
Figure 0006177832
その後、0.08 g（40%）の19dを、上述の一般手順Eを使用して得た。
Figure 0006177832
最後に、図8に示されるものと同様の方法で、ボロン酸エステル19dを加水分解し、2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-フェノキシプロピル)ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩を生成した。透明ガラスとしてこの化合物10 mgが、以下の修飾を伴って、一般手順Fを使用して得られた：0.075%の添加されたTFAを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出することによる、C18カラム上での逆相HPLCによって、最終化合物を精製した。従って、トリフルオロ酢酸塩が単離された（塩酸塩ではない）。
Figure 0006177832
TFA付加塩は、従来の酸／塩基抽出法を使用して、塩酸塩、即ち、化合物1dへ容易に変換され得る。
実施例5〜23
下記の表1に列挙される以下の化合物を、化合物1dについて上述されるのと類似の方法で合成した。表1において、各化合物は、以下の化学構造を有する（表中の各例は、異なるR1基を有する）：
Figure 0006177832
Figure 0006177832
Figure 0006177832
実施例24．4-(4-アミノ-8-ボロノ-4-カルボキシオクチルオキシ)安息香酸塩酸塩（1x）
Figure 0006177832
透明ガラスとして化合物1x、100 mgを、上述の一般手順Fを使用して合成した。MS (LC/MS, ESI): 336 (M-H2O+H), 354 (M+H)。
実施例25．2-アミノ-2-(3-(4-アミノフェノキシプロピル)-6-ボロノヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩（1y）
Figure 0006177832
下記の150 mgの化合物19iを1時間HOAc／H2O／THF（1：1：1）で処理することによって、化合物1yを得た。次に、90 mgの中間体を、室温で15分間、25 mg 10% Pd/Cおよび0.6 gギ酸アンモニウムを含むメタノール中においての接触移動水素化（ニトロ基をアミノ基へ還元するため）へ供した。
Figure 0006177832
触媒を濾過し、溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣が得られ、これを70℃で5時間6N HClへ供した。この反応混合物を濃縮乾固し、化合物1yを、0.075% TFAが存在するアセトニトリル／水勾配を用いてC18カラム上で溶出した。フラクションを凍結乾燥した後、27 mgの化合物1yが、淡黄褐色粉末として得られた。MS (LC/MS, ESI): 307 (M-H2O+H), 325 (M+H)。
実施例26．2-アミノ-6-(ボロノ-2-(ピリジン-3-イルメチル)ヘキサン酸塩酸塩（1z）
Figure 0006177832
図5（ここで、R1＝ピリジルメチル）に示されるように、樹脂5から化合物1zを合成した。樹脂5（0.504 g, 0.30 mmol）をTHF／H2O 2：1で3回洗浄し、次いで室温にて4時間1N HCl／THF 1：2で処理し、続いてTHF／H2O (2：1)で3回、THFで3回、DCMで4回洗浄した。得られた塩酸塩を、樹脂を10% DIEA／DCMで5分間処理することによって中和し、樹脂11を、DCMで3回、MeOHおよびDCMで交互に3回、MeOHで3回、次いでDCMで4回洗浄した。
次に、3,4-ジクロロベンズアルデヒド（0.71 g, 4.1 mmol）を6 mLのトリメチルオルトホルマート／NMP（2：1）に溶解し、それを樹脂11へ添加し、一晩混合した。樹脂を濾過し、DCMで3回、MeOHおよびDCMで交互に3回、DCMで3回洗浄し、図5に示されるように、樹脂12が得られた。これを、24時間、5 mL NMP中において、3-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド（0.152 g, 0.60 mmol）およびBTPP（0.36 mL, 1.20 mmol）でさらに処理した。この樹脂を濾過し、DCMで3回、MeOHおよびDCMで交互に3回、MeOHで3回、次いでDCMで4回洗浄し、樹脂13が得られた。
図5を依然として参照して、樹脂13をTHF／H2O 2：1で3回洗浄し、次いで室温にて4時間1N HCl／THF 1：2で処理し、続いてTHF／H2O 2：1で3回、THFで3回、DCMで4回洗浄した。この樹脂を直ちに95% TFA／H2Oで2時間処理し、濾液を回収し、樹脂をTFAおよびDCMで洗浄した。洗浄物を反応濾液と合わせ、真空下で濃縮した。この残渣を直ちに6N HCl／THF 2：1に溶解し、70℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、EtOAcで3回抽出した。水層をパドルまで濃縮し、5 mL 1N HClに再溶解し、酸形態でDowex 50WX8イオン交換樹脂のプラグで濾過した。このプラグをH2Oで洗浄し、次いで、所望の生成物を2N NH4OHで溶出した。塩基性溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣を10 mL 1N HClに溶解し、凍結乾燥し、50 mgの化合物1zが得られた。
Figure 0006177832
実施例27．2-アミノ-2-(ベンジルオキシエチル)-6-ボロノヘキサン酸塩酸塩（1aa）
Figure 0006177832
上記に示される化合物1aaを、以下の手順によって合成した。
tert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ブタノアート（20aa）
Figure 0006177832
化合物20aa、0.37 g（86%）を、上述の一般手順Bを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ベンジルオキシエチル)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-4-エノアート（21aa）
Figure 0006177832
化合物21aa、0.37 g（80%）を、上述の一般手順Cを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ベンジルオキシエチル)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノアート（19aa）
Figure 0006177832
化合物19aa、0.23 g（47%）を、上述の一般手順Eを使用して得た。
Figure 0006177832
最後に、構造が上記に示されている化合物1aa、68 mg（53%）を、上述の一般手順Fを使用して得た。
Figure 0006177832
実施例28〜35
下記の表2に列挙される以下の化合物を、化合物1aaについて上述されるのと類似の方法で合成した。表2において、各化合物は、以下の化学構造を有する（表中の各例は、異なるR1基を有する）：
Figure 0006177832
Figure 0006177832
実施例36．2-アミノ-2-(2-(3-アミノフェノキシ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸塩酸塩（1aj）
Figure 0006177832
下記に示される化合物19aj（88 mg）を3 mLのTHFに溶解し、20 mgの10% Pd/Cを添加し、続いて、反応混合物上にH2雰囲気を導入した。
Figure 0006177832
これを室温で4時間撹拌した。水素化反応によって、イミンを第2級アミンへ、ニトロ基をアミノ基へ還元した。反応混合物をCeliteブランド珪藻土で濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を0.5 mLの1N HClが添加されたTHFに再溶解し、50 mgの10% Pd/Cを含むParr水素化装置中に置いた。50 psiのH2ガスを導入し、反応混合物を18時間激しく振盪した。反応混合物をCeliteブランド珪藻土で再び濾過し、溶媒を真空下で濃縮し、4時間加熱しながら残渣を6 M HClに溶解し、20 mgの化合物1ajが淡黄褐色固体として得られた。MS (LC/MS, ESI): 293 (M-H2O+H) 311 (M+H)。
実施例37．2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-ヒドロキシプロピル)ヘキサン酸塩酸塩（1ak）
Figure 0006177832
上記に示される化合物1akを以下の手順によって合成した。
tert-ブチル3-(ベンジルオキシ)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ペンタノアート（20ak）
Figure 0006177832
化合物20ak、0.44 g（50%）を、上述の一般手順Bを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピルヘキサ-4-エノアート（21ak）
Figure 0006177832
化合物21ak、0.44 g（90%）を、上述の一般手順Cを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(3-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ(プロピル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノアート（19ak）
Figure 0006177832
化合物19ak、0.32 g（58%）を、上述の一般手順Eを使用して得た。
Figure 0006177832
最後に、構造が上記に示されている化合物1ak 75 mg（54%）を、上述の一般手順Fを使用して得た。
Figure 0006177832
実施例38．2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサン酸（1al）
Figure 0006177832
上記に示される化合物1alを以下の手順によって合成した。
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノアート（20al）
Figure 0006177832
化合物18al、0.66g（69%）を、上述の一般手順Bを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサ-4-エノアート（21al）
Figure 0006177832
化合物21al、0.36g（49%）を、上述の一般手順Cを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ブチル)ヘキサノアート（19al）
Figure 0006177832
化合物19al、75 mg（34%）を、上述の一般手順Eを使用して得た。
Figure 0006177832
最後に、12 mg（35%）の化合物1alを、上述の一般手順Fを使用して得た。
Figure 0006177832
実施例39．2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサ-4-エン酸塩酸塩（1am）
Figure 0006177832
化合物1am、15 mg（20%）を、上述の一般手順Fを使用して、上述の21alから得た。
Figure 0006177832
実施例40．2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)ヘキサン酸塩酸塩（1an）
Figure 0006177832
上記に示される化合物1anを以下の手順によって合成した。
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-4-(2-メトキシエトキシ)ブタノアート（20an）
Figure 0006177832
化合物20an、0.58 g（36%）を、上述の一般手順Bを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)ヘキサ-4-エノアート（21an）
Figure 0006177832
化合物21an、0.40 g（61%）を、上述の一般手順Cを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノアート（19an）
Figure 0006177832
化合物19an、0.31 g（60%）を、上述の一般手順Dを使用して得た。
Figure 0006177832
最後に、35 mg（21%）の化合物1anを、上述の一般手順Fを使用して得た。
Figure 0006177832
実施例41．2-アミノ-6-ボロノ-2-メチルヘキサン酸塩酸塩（1ao）
Figure 0006177832
上記に示される化合物1aoを以下の手順によって合成した。
(S)-tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)プロパノアート（20ao）
Figure 0006177832
化合物20ao、1.76 g（91%）を、上述の一般手順Aを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-メチルヘキサ-4-エノアート（21ao）
Figure 0006177832
化合物21ao、0.61 g（82%）を、上述の一般手順Cを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノアート（19ao）
Figure 0006177832
化合物19ao、0.49 g（59%）を、上述の一般手順Eを使用して得た。
Figure 0006177832
最後に、化合物1ao、82 mg（38%）を、上述の一般手順Fを使用して得た。
Figure 0006177832
実施例42．2-アミノ-6-ボロノ-2-イソブチルヘキサン酸塩酸塩（1ap）
Figure 0006177832
上記に示される化合物1apを以下の手順によって合成した。
(S)-tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-4-メチルペンタノアート（20ap）
Figure 0006177832
化合物20ap、0.79 g（100%）を、上述の一般手順Aを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-イソブチ（isobuty）ヘキサ-4-エノアート（21ap）
Figure 0006177832
化合物21ap、0.70 g（81%）を、上述の一般手順Cを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-イソブチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノアート（19ap）
Figure 0006177832
化合物19ap、0.51 g（58%）を、上述の一般手順Eを使用して得た。
Figure 0006177832
最後に、化合物1ap、0.16 g（63%）を、上述の一般手順Fを使用して得た。
Figure 0006177832
実施例43．2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸塩酸塩（1aq）
Figure 0006177832
上記に示される化合物1aqを以下の手順によって合成した。
(S)-メチル3-tert-ブトキシ-2-(ジフェニルメチレンアミノ)プロパノアート（20aq）
Figure 0006177832
化合物20aq、0.71 g（88%）を、上述の一般手順Aを使用して得た。
Figure 0006177832
メチル2-(tert-ブチオキシ（butyoxy）メチル)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-4-エノアート（21aq）
Figure 0006177832
化合物21aq、0.67 g（82%）を、上述の一般手順Cを使用して得た。
Figure 0006177832
メチル2-(tert-ブチオキシ（butyoxy）メチル)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノアート（19aq）
Figure 0006177832
化合物19aq、0.55 g（63%）を、上述の一般手順Eを使用して得た。
Figure 0006177832
最後に、化合物1aq、29 mg（56%）を、上述の一般手順Fを使用して得た。
Figure 0006177832
実施例44および45
(R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸（1ar）および(S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸（1as）
Figure 0006177832
化合物1arおよび1asの両方を、下記に詳細に示されるように、図15において合成される化合物と類似の方法で作製した。
(S)-tert-ブチル2-(ナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒド（dihydo）オキサゾール-4-カルボキシラート（46）
Figure 0006177832
1-ナフトイルクロリド（0.97 g, 5.1 mmol）およびser-OtBu HCl（1.00 g, 5.06 mmol）を30 mLの乾燥DCMに溶解し、Et3N（1.5 mL, 10.76 mmol）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、DCMで希釈し、1N HClで3回、鹹水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固し、1.51 g（100%）の白色固体が得られた。MS (LC/MS, ESI): 316 (M+H), 250 (M-tBu+H)。
この反応生成物を、アルゴン下において-78℃で2〜8時間、20 mL乾燥DCM中の(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド（0.79 mL, 6.0 mmol）で処理した。冷溶液を追加の乾燥DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液中へ注ぎ、室温で30分間撹拌した。層を分離し、水層をDCMで3回洗浄し、有機層を鹹水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。1〜10%酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによりシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、0.99 g（66%）の化合物46がオイルとして得られた。MS (LC/MS, ESI): 298 (M+H), 242 (M-tBu+H)。
(R)-tert-ブチル4-(ブタ-2-エニル)-2-(ナフタレン-1-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボキシラート（47b）
Figure 0006177832
化合物46（0.46 g, 1.5 mmol）をアルゴン下で4 mL乾燥DCMに溶解し、25 mg（0.033 mmol）の化合物45および0.93 g（7.68 mmol）臭化クロチルを添加し、混合物を0℃へ冷却した。この混合物へ1.25 g（7.50 mmol）CsOH水和物を添加し、混合物を0℃で12〜16時間激しく撹拌した。反応を5 mL 1N HClの添加でクエンチし、追加のDCMで希釈した。層を分離し、有機層を1N HClで1回、鹹水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。1〜3%酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによりシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、0.24 g（46%）の化合物47bが透明オイルとして得られた。
Figure 0006177832
この生成物のキラリティー分析によって、エナンチオマー過剰率は40%であったことが示された。触媒について逆の対掌体を使用したことを除いては同一の手順によって、逆のエナンチオマーをまた得た。
あるいは、化合物47のRおよびSエナンチオマーの両方を、以下のように、化合物46のアルキル化によって得た。化合物46（0.82 g, 2.8 mmol）をアルゴン下で10 mL乾燥DCMに溶解した。0.42 mL（3.5 mmol）臭化クロチル、および1.07 mL（3.5 mmol）BTPPを添加した。混合物を室温で12〜16時間撹拌し、次いで真空下で濃縮乾固した。1〜3%酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによりシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製し、0.93 g（96%）のラセミ化合物47が透明オイルとして得られた。化合物47のエナンチオマーを、10%エタノール／二酸化炭素で500 mgの化合物47を溶出することによってChiralPak AD-Hクロマトグラフィーカラム上で分離し、79 mgのピーク1（47a）および150 mgのピーク2（47b）が得られた。これらの2つの生成物のキラル分析によって、エナンチオマー過剰率は各々について＞98%であったことが示された。
Figure 0006177832
化合物47b（150 mg）を上述の一般手順Eに記載されるように処理し、120 mgの化合物48bが得られた。
Figure 0006177832
次に、120 mg（0.085 mmol）の化合物48bを100℃にて12〜16時間6N HClで処理した。溶液を凍結乾燥し、57 mgの化合物1arが透明ガラスとして得られた。MS (LC/MS, ESI): 234 (M+H), 216 (M-H2O+H)。
化合物1as（24 mg）が、化合物47aから出発して同様の様式で透明ガラスとして得られた。
実施例46．2-アミノ-2-(2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル)-6-ボロノヘキサン酸塩酸塩（1at）
Figure 0006177832
上記に示される化合物1atを、化合物16c（ここで、R＝tert-ブチル）から出発して、図9に示される原理に従って合成した。化合物16c（1.50 g, 5.10 mmol）をアルゴン下で25 mL無水DCMに溶解した。臭化クロチル（1.00 mL, 8.26 mmol）およびBTPP（2.30 mL, 7.50 mL）を反応混合物へ添加し、続いて室温で一晩撹拌した。反応混合物をパドルまで濃縮し、それを少量のDCMに再溶解し、それを乾燥シリカゲルカラムへ適用し、それをEtOAc／ヘキサン（0.5〜2%）の混合物で溶出することによって、生成物22を精製した。
Figure 0006177832
Figure 0006177832
化合物21at（上述される）、0.205 g（44%）を、同様に上述される一般手順Cを使用して得た。
Figure 0006177832
Figure 0006177832
図9を依然として参照して、化合物19at（上述される）、0.130 g（51%）を、同様に上述される一般手順Eを使用して得た。
Figure 0006177832
最後に、29 mg（39%）の化合物1atを、上述の一般手順Gを使用して得た。
Figure 0006177832
実施例47〜48
下記の表3に列挙される以下の化合物を、化合物1atについて上述されるのと類似の方法で合成した。表3において、各化合物は、以下の化学構造を有する（表中の各例は、異なるR1基を有する）：
Figure 0006177832
Figure 0006177832
実施例49．2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-オキソブチル)ヘキサン酸塩酸塩（1aw）
Figure 0006177832
化合物1awを、図7に示される原理に従って合成した。
Figure 0006177832
図7を参照して、化合物18（ここで、R＝tBu, 240 mg, 0.50 mmol）を、上述の一般手順Cを使用して1-ブロモブタン-2-オン（80 mg, 0.525 mmol）と反応させ、化合物19aw（50 mg, 18%）が得られた。
Figure 0006177832
最後に、7 mgの化合物1awを、上述の一般手順Gを使用して得た。
Figure 0006177832
実施例50．2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ヘキサン酸塩酸塩（1ax）
Figure 0006177832
化合物1ax（28 mg）が、化合物1awについて上記に概説されたのと類似の手順を使用して、透明ガラスとして得られた。MS (LC/MS, ESI): 276 (M-H2O+H)。
実施例51．2-アミノ-2-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸二塩酸塩（1ay）
Figure 0006177832
化合物1ayを、下記に詳細に示すように、図8および11に示される原理に従って合成した。
tert-ブチル4-(2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ブタノアート（20ay）
Figure 0006177832
化合物20ay、0.99 g（85%）を、上述の一般手順Bを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(2-(2-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ-2-(ジフェニルメチレンアミノ)ヘキサ-4-エノアート（21ay）
Figure 0006177832
化合物21ay、0.90 g（83%）を、上述の一般手順Cを使用して得た。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(2-(2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)エチル)-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ヘキサノアート（19ay）
Figure 0006177832
化合物19ay、0.25 g（28%）を、上述の一般手順Eを使用して得た。
Figure 0006177832
最後に、16 mg（73%）の化合物1ayが透明ガラスとして、上述の一般手順Fを使用して得られた。MS (LC/MS, ESI): 263 (M+H), 245 (M-H2O+H)。
実施例52〜54
下記の表4に列挙される以下の化合物を、化合物1ayについて上述されるのと類似の方法で合成した。表4において、各化合物は、以下の化学構造を有する（表中の各例は、異なるR1基を有する）：
Figure 0006177832
Figure 0006177832
実施例55．2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(4-シアノベンズアミド)エトキシ)エチル)ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩（38a）
Figure 0006177832
化合物38a（白色粉末として8 mg）を、上述の一般手順Jに示され図12に示される原理に従って、化合物19ayから作製した。MS (LC/MS, ESI): 392 (M+H), 374 (M-H2O+H)。
実施例56〜67
下記の表5に列挙される以下の化合物を、化合物38aについて上述されるのと類似の方法で合成した。表5において、各化合物は、以下の化学構造を有する（表中の各例は、異なるR1基を有する）：
Figure 0006177832
Figure 0006177832
実施例68．2-アミノ-4-(2-ヒドロキシグアニジノ)-2-メチルブタン酸二塩酸塩（54a）
Figure 0006177832
化合物54aを、図16に示される合成に従って作製し、ここで、R1はメチル基である。
tert-ブチル3-シアノ-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-2-メチルプロパノアート（49a）
Figure 0006177832
化合物49a、0.90 g（80%）が、上述の一般手順Cを使用して化合物20aoから得られた。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-シアノ-2-メチルプロパノアート（50a）
Figure 0006177832
化合物49a、500 mg（1.4 mmol）を、室温にて2時間、2.5 mL 1N HCl／THF（1：2）で処理した。酢酸エチルを反応混合物へ添加し、層を分離した。水層を、EtOAcでさらに2回洗浄し、次いで水層のpHを1N NaOHの添加によって約10へ調節した。この水溶液をDCMで3回洗浄し、DCMを真空下で濃縮乾固し、250 mgのオイルが得られた。これを直ちに3 mL THFに溶解し340 mg（1.5 mmol）のジ-tert-ブチルジカーボネートを添加した。この混合物を48時間撹拌し、酢酸エチルおよび0.1N HClを混合物へ添加した。層を分離し、有機層を鹹水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固し、オイルが得られた。EtOAc／ヘキサンの混合物（5〜10%）で溶出することによりシリカゲルクロマトグラフィーによってこのオイルを精製し、精製化合物50a（275 mg, 70%）が得られた。
Figure 0006177832
tert-ブチル4-アミノ-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルブタノアート塩酸塩（51a）
Figure 0006177832
Parr水素化ボトル中において、240 mgの化合物50a（0.84 mmol）を10 mL乾燥メタノールに溶解し、0.84 mLの1N HClを溶液へ添加した。PtO2（50 mg）を添加し、水素ガス雰囲気（60 psi）を導入した。圧力を維持するために必要に応じて水素雰囲気を再充填し、反応混合物を24時間激しく混合した。反応混合物をCeliteブランド珪藻土で再び濾過し、溶媒を真空下で濃縮し、化合物51a（270 mg, 100%）が淡褐色固体として得られた。
Figure 0006177832
tert-ブチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-シアナミド-2-メチルブタノアート（52a）
Figure 0006177832
化合物51a、150 mg（0.462 mmol）を5 mL乾燥メタノールに溶解し、CNBr（53 mg, 0.51 mmol）およびNaOAc（100 mg, 1.20 mmol）をこの溶液へ添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、室温で24時間撹拌を継続しながら追加の10 mgのCNBrを添加した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよび水を固体残渣へ添加し、層を分離し、水溶液を酢酸エチルで2回洗浄した。有機溶液を鹹水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固し、化合物52a（140 mg, 99%）が淡褐色固体として得られた。MS (LC/MS, ESI): 314 (M+H), 258 (M-tBu+H)。
tert-ブチル2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-(2-ヒドロキシグアニジノ)-2-メチルブタノアート（53a）
Figure 0006177832
化合物52a、94 mg（0.30 mmol）を4 mLジオキサンに溶解し、40 mgのヒドロキシルアミン塩酸塩（0.58 mmol）および100 mgのNa2CO3（1.20 mmol）をこの溶液へ添加した。反応混合物を70℃で4時間加熱し、室温へ冷却し、酢酸エチルおよび水を反応混合物へ添加した。層を分離し、水層をEtOAcで2回洗浄した。有機溶液を鹹水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固し、ガラス状残渣が得られた。3% MeOH／DCMで溶出することによりシリカゲルクロマトグラフィーによって、この生成物を精製し、化合物53a（60 mg, 58%）が白色ガラスとして得られた。
Figure 0006177832
最後に、化合物53aを室温にて4時間6N HCl／THF（1：1）で処理することによって、化合物54a（40 mg）が得られた。溶媒を真空下で除去し、白色ガラスが得られた。
Figure 0006177832
実施例69．アルギナーゼ阻害の生物学的アッセイ
アルギナーゼ活性の定量的測定を、BioAssay Systems（Hayward, California、カタログ番号DARG-200）から入手可能なQuantiChrom（商標）アルギナーゼアッセイキットを使用して比色法によって行い、これを製造業者のプロトコルに従って使用した。簡潔に記載すると、前記方法は、アルギナーゼ反応において生成される尿素と特異的に着色複合体を形成する色原体を使用する。Mellerup, "Colorimetric method for rapid determination of serum arginase," Clin. Chem. 13, 900-08 (1967) を参照のこと。色の強度は、サンプル中のアルギナーゼ活性に直接的に比例する。
尿素生成の速度を、12の異なる濃度の各々の潜在的な阻害剤化合物の存在下で測定した。半数阻害濃度（IC50）を、用量応答曲線を構築することによって決定した。IC50値は測定条件に依存し、IC50値は、Cheng-Prusoff式およびL-アルギニンの測定される親和性定数（Km）を使用して阻害剤結合親和性（Ki）へ変換される。例えば、Cheng et al., "Relationship between the inhibition constant (K1) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction," Biochem. Pharmacol. 22, 3099-108 (1973) を参照のこと。
ヒトアルギナーゼIおよびII（それぞれ、「hArgI」および「hArgII」）の両方についての阻害剤結合親和性を、下記の表6に列挙する。
Figure 0006177832
 「+++」＝10-10＜Ki＜10-8 M；「++」＝10-8＜Ki＜10-7 M；および「+」＝10-7＜Ki＜5×10-7 M。「ABH」および「nor-NOHA」（図18に示す）ならびにRac-ABH（ラセミABH）はコントロールサンプルである。
表6において、Ki値は、基質L-アルギニンから尿素を生成するアルギナーゼの触媒活性を阻害するこれらの分子の効力を反映する。より低いKi値は、より有効な酵素阻害を表す。最も低い（最も強力である）〜最も高いKi値（最も強力でない）を有する化合物は、それぞれ、「+++」、「++」および「+」で識別される。これらの例（非ラセミ化合物である化合物1arおよび1asを除く）の効力は、最も近い先行技術である、表6中のラセミ-ABH（「Rac-ABH」）のそれと比較されるべきである。即ち、ラセミ物質をラセミコントロールと比較した。従って、Rac-ABHと同様の効力を有するいくつかの例がある。さらに、これらの例のうちの1つである化合物1aqの単一のエナンチオマーを合成し、ABHの活性エナンチオマーと効力を比較する場合、一方のエナンチオマー（即ち、化合物1ar）は、ABHと同じぐらい強力であるだけでなく、他のエナンチオマー（化合物1as）と比べて顕著に（ほぼ2桁）より強力であることが観察される。
フェノキシプロピル誘導体がRac-ABHと同じぐらい強力であるので、化合物1dについての構造活性相関は注目すべきである。しかし、アリール環を有さない化合物1akは、あまり強力でない。化合物1aaのベンジルエーテルにおけるように、同一の原子距離を維持しながら、化合物1dのフェノキシ酸素原子が1原子だけα-Cのより近くへ移動される場合、効力は失われる。さらに、化合物1eにおけるように炭素原子によって化合物1dのフェノキシ酸素を置き換えることも、効力を失わせる。フェノキシエチル化合物1adにおけるように1つの炭素原子だけアルキル鎖を短くすることもまた、効力を失わせる。従って、これらのα,α-二置換誘導体において、分子標的であるアルギナーゼでの効力を増加させる決定的な構造活性特徴があるようである。
前述の観察に従って、R1基は、アルギナーゼIおよびIIの外部活性部位クレフトおよび外部活性部位クレフトに隣接する領域おける結合相互作用を標的するように選択され得、その結果、新規の化合物は、それらのそれぞれの親化合物よりもより強く結合する。さらに、本発明の式Iaまたは式Ibの化合物中のCα-R1基は、結晶相もしくはシェルフ安定性、吸収、生体分布、代謝、排出、水溶性、親油性などの、薬学的に重要な特性を変化させるために変えられ得る。本発明のCα-R1基はまた、細胞輸送タンパク質による化合物の流入を増強するかまたは流出を防止するように変えられ得る。
従って、当業者は、多数の変化および修飾が、本発明のこれらの例示的な態様に対して行われ得ること、ならびにこのような変化および修飾は、本発明の精神を逸脱することなく行われ得ることを認識する。本明細書に記載の化合物の考えられる均等物は、化合物の治療または診断効力に悪影響を与えない、置換基の1つまたは複数の単純な変更がなされており、その他の点ではそれに対応し、かつ、その同一の一般的特性（例えば、アルギナーゼ阻害剤としての機能）を有する化合物を含む。一般的に、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬、および従来の合成手順を使用して、例えば、本明細書に記載されるような、反応スキームに示される方法によって、またはその改変法によって、作製され得る。これらの反応において、それら自体公知であるが、本明細書に記載されていない、変形を使用することも可能である。
本発明の化合物はキラル中心を含み得、それらは光学活性またはラセミ形態で単離され得ることが、当業者によって認識される。一部の化合物はまた、多形性を示し得る。従って、本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する、本発明の化合物の、ラセミ、光学活性、多形性、互変異性、両性イオンまたは立体異性形態、またはその混合物を包含することが、理解される。
従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲に入るような全ての均等の変形物を包含することが意図される。

Claims (26)

  1. 下記の式IAの化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩：
    Figure 0006177832
    式中、
    点線は、任意の二重結合を示し；
    Zは、
    Figure 0006177832
    であり；
    X1は-(CH2)-であり；
    X2は-(CH2)-であり；
    X3は、-(CH2)-であり；
    X4は-(CH2)-であり；
    R1は、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C6-C10)アリール(C1-C4)アルキル、(C4-C10)ヘテロアリール(C1-C4)アルキル、(C2-C10)ヘテロシクロアルキル(C1-C4)アルキル、(C6-C10)アリールオキシ(C1-C4)アルキル、(C4-C10)ヘテロアリールオキシ(C1-C4)アルキル、-Rx-C(=O)-Ry、-Rx-O-Rz、-Rx-O-Rx-NR3R5、-Rx-NR3R5、または(OH)2-B-(C1-C4)アルキルであり；
    各Rxが、独立して、(C1-C4)アルキレンであり；
    Ryが、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、または(C6-C10)アリールであり；
    Rzが、(C1-C4)アルキルであり；
    R3が、Hであり；
    R4が、Hまたは(C1-C4)アルキルであり；
    R5が、-C(=O)-(C1-C4)アルキル、-C(=O)-(C6-C10)アリール、-SO2-(C6-C10)アリール、-C(=O)NR3R4、または-C(=O)-NR4(C6-C10)アリールである。
  2. 前記式IAの化合物が、下記の式Ia：
    Figure 0006177832
    で表される、請求項1記載の化合物。
  3. R1が、 R1は、(C1-C4)アルキル、ヒドロキシ(C1-C3)アルキル、(C3-C4)アルケニル、(C6)アリール(C1-C4)アルキル、(C5)ヘテロアリール(C1)アルキル、(C4-C5)ヘテロシクロアルキル(C3)アルキル、(C6)アリールオキシ(C2-C3)アルキル、(C6)ヘテロアリールオキシ(C3)アルキル、-Rx-C(=O)-Ry、-Rx-O-Rz、-Rx-O-Rx-NR3R5、-Rx-NR3R5、または(OH)2-B-(C1-C4)アルキルであり
    各Rxが、独立して、(C1-C4)アルキレンであり；
    Ryが、(C2)アルキル、ヒドロキシル、(C1)アルコキシ、または(C6)アリールであり；
    Rzが、(C2)アルキルであり；
    R3が、Hであり；
    R4が、Hまたは(C1)アルキルであり；
    R5が、-C(=O)-(C1)アルキル、-C(=O)-(C6)アリール、-SO2-(C6)アリール、-C(=O)NR3R4、または-C(=O)-NR4(C6)アリールである、
    請求項1記載の化合物。
  4. R1が、(C1)アルキルである、請求項3記載の化合物。
  5. R1が、(C2)アルキルである、請求項3記載の化合物。
  6. R1が、(C4)アルキルである、請求項3記載の化合物。
  7. R1が、(C3)アルケニルである、請求項3記載の化合物。
  8. R1が、(C4)アルケニルである、請求項3記載の化合物。
  9. R1が、ヒドロキシ(C1)アルキルである、請求項3記載の化合物。
  10. R1が、ヒドロキシ(C3)アルキルである、請求項3記載の化合物。
  11. R1が、(C6)アリール(C1)アルキルである、請求項3記載の化合物。
  12. R1が、(C6)アリール(C4)アルキルである、請求項3記載の化合物。
  13. R1が、(C4)ヘテロシクロアルキル(C3)アルキルである、請求項3記載の化合物。
  14. R1が、(C5)ヘテロシクロアルキル(C3)アルキルである、請求項3記載の化合物。
  15. R1が、(C6)アリールオキシ(C2)アルキルである、請求項3記載の化合物。
  16. R1が、(C6)アリールオキシ(C3)アルキルである、請求項3記載の化合物。
  17. Rxが、独立して、(C1)アルキレンである、請求項3記載の化合物。
  18. Rxが、独立して、(C2)アルキレンである、請求項3記載の化合物。
  19. Rxが、独立して、(C4)アルキレンである、請求項3記載の化合物。
  20. 以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
    2-アミノ-2-ベンジル-6-ボロノヘキサン酸；
    2-アリル-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸；
    2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)コハク酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-フェノキシプロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-フェニルブチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-ニトロフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-2-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3-メトキシフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3-フェノキシフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3-イソプロピルフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-2-(3-(ビフェニル-4-イルオキシ)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸；
    2-アミノ-2-(3-(ビフェニル-3-イルオキシ)プロピル)-6-ボロノヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(トリフルオロメチルチオ)フェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(o-トロキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(p-トロキシ)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-2-(3-(4-アミノフェノキシプロピル)-6-ボロノヘキサン酸；
    2-アミノ-6-(ボロノ-2-(ピリジン-3-イルメチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-2-(ベンジルオキシエチル)-6-ボロノヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-メトキシエチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(p-トロキシ)エチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-メトキシフェノキシ)エチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-ニトロフェノキシ)エチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(3-(モルホリノスルホニル)フェノキシ)エチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-2-(2-(3-アミノフェノキシ)エチル)-6-ボロノヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-ヒドロキシプロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサ-4-エン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-メチルヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-イソブチルヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸；
    (R)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸；
    (S)-2-アミノ-6-ボロノ-2-(ヒドロキシメチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-オキソブチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピルヘキサン酸；
    2,6-ジアミノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(2-(2-(4-シアノベンズアミド)エトキシ)エチル)ヘキサン酸；
    2-(2-(2-アセトアミドエトキシ)エチル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸；
    2-(3-(1-アセチルピペリジン-4-イル)プロピル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸；
    2-(3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル)-2-アミノ-6-ボロノヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(4-シアノベンゾイル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(3-(4-(3-メトキシフェニルカルバモイル)ピペラジン-1-イル)プロピル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(4-メチルフェニルスルホンアミド)ブチル)ヘキサン酸；
    2-アミノ-6-ボロノ-2-(4-(3,5-ジフルオロベンズアミド)ブチル)ヘキサン酸；
    6-アセトアミド-2-アミノ-2-(4-ボロノブチル)ヘキサン酸；および
    それらの薬学的に許容される塩。
  21. 前記薬学的に許容される塩が、前記化合物の少なくとも1つの塩酸、またはトリフルオロ酢酸付加塩を含む、請求項19記載の化合物。
  22. 少なくとも1つの請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および
    薬学的に許容される担体
    を含む、組成物。
  23. 有効量の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、哺乳動物においてアルギナーゼを阻害するための薬学的組成物。
  24. 有効量の請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、哺乳動物においてアルギナーゼ関連障害を治療するための薬学的組成物。
  25. 前記アルギナーゼ関連障害が、ヒトの組織における一酸化窒素シンターゼ活性の異常に低いレベルに関連する障害、ヒトの組織におけるアルギナーゼ活性の異常に高いレベルに関連する障害、またはそれらの組み合わせである、請求項24記載の組成物。
  26. 前記アルギナーゼ関連障害が、心疾患、全身性高血圧症、肺高血圧症、虚血再灌流傷害、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、くも膜下出血、勃起機能不全、自己免疫性脳脊髄炎、慢性腎不全、胃腸運動障害、胃癌、肝血流量減少、肝血流量不足（insufficient hepatic blood flow）、脳血管攣縮、またはそれらの組み合わせである、請求項25記載の組成物。
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