KR102652642B1 - 단트롤렌 전구약물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

단트롤렌 전구약물 및 그의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102652642B1
KR102652642B1 KR1020207013964A KR20207013964A KR102652642B1 KR 102652642 B1 KR102652642 B1 KR 102652642B1 KR 1020207013964 A KR1020207013964 A KR 1020207013964A KR 20207013964 A KR20207013964 A KR 20207013964A KR 102652642 B1 KR102652642 B1 KR 102652642B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
dantrolene
formula
aspects
Prior art date
Application number
KR1020207013964A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200072514A (ko
Inventor
찰스 웨스코트
아드리안 헤프너
앨리사 라르손
Original Assignee
이글 리서치 랩스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이글 리서치 랩스 리미티드 filed Critical 이글 리서치 랩스 리미티드
Publication of KR20200072514A publication Critical patent/KR20200072514A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102652642B1 publication Critical patent/KR102652642B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 개시내용은 단트롤렌 전구약물, 그의 조성물, 및 질환의 치료에서 그의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

단트롤렌 전구약물 및 그의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 10월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 62/575,124, 및 2018년 5월 21일에 출원된 미국 가출원 62/674,422를 우선권 주장하며, 이(들) 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 단트롤렌 전구약물, 그의 조성물, 및 질환의 치료에서 그의 사용 방법에 관한 것이다.
전구약물은 전형적으로 전구약물을 불활성화시키거나, 용해도, 안정성, 또는 생체이용성을 부여하거나, 활성 약물의 일부 다른 특성을 변경시키는 화학적 기로 가역적으로 변형되거나 유도체화된 활성 약물의 대안적인 형태이다. 전형적으로, 전구약물의 화학적 기는 전구약물에 작용하는, 열, 공동현상(cavitation), 압력, pH 변화, 환원-산화, 및/또는 효소 활성에 의해 전구약물로부터 절단되어, 활성 약물을 방출한다. 전구약물의 화학적 기의 절단은 대상체에게 약물 전달 전에 발생할 수 있으나, 일반적으로 대상체에서 효소 과정에 의해 생체내에서 발생한다.
단트롤렌 (1-{[5-(4-니트로페닐)-2-푸릴]메틸리덴아미노}이미다졸리딘-2,4-디온)은, 화학식 (1)의 구조를 갖는다:
Figure 112020049122677-pct00001
단트롤렌은 악성 고열 ("MH")의 치료에서 선택되는 구조제(rescue agent)이며 마취제가 전달되는 대부분의 부위에서 널리 이용 가능하다. 1967년에 처음 합성되어, 단트롤렌은 1975년에 근육 경련의 치료에서 처음에 사용되었으며 1979년에 MH 치료를 위해 FDA 승인을 받았다. 단트롤렌은 강력한 근육 이완제로서 그리고 신경 경직(nerve spasticity)에 대한 치료제로서 인정된다. 단트롤렌은 그의 처음의 발견 이래로, 다른 생명-위협 병태 예컨대 기분전환 약물 예컨대 엑스터시 (N-메틸-3,4-메틸렌-디옥시페닐이소프로필아민)로부터의 과다복용, 열사병, 신경이완제 악성 증후군, 및 말초 신경계에 대한 허혈성 손상의 예방 및 치료에 대해 탐구되어 왔으며, 영아 돌연사 증후군 (SIDS)의 예방에서 중요할 수 있다.
단트롤렌은 물에 매우 잘 녹지 않는다. 단트롤렌의 저조한 용해도는 그의 투여를 크게 손상시킨다. 예를 들어, 단트리움(DANTRIUM)™은 정맥내 투여 전에 60 mL의 멸균수로 재구성되어야 하는 20 mg 바이알로 공급되는 단트롤렌 소듐이다. MH 치료를 위한 단트롤렌의 권장 용량은 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 이와 같이, 체중이 80 kg인 대상체는 MH를 치료하기 위해 최대 2400 mL의 급속 주입을 필요로 할 것이다.
단트롤렌 용액은, 그의 저조한 용해도에 더하여, 높은 pH를 갖는다. 단트리움™의 pH는 약 9.5이다. 50 mg/mL로 재구성될 수 있는 개선된 단트롤렌 소듐 제제인 리아노덱스(RYANODEX)®는 단트롤렌 소듐이 투여될 수 있는 속도를 크게 개선시킨다. 그러나 재구성된 리아노덱스®는 또한 높은 pH - 약 10.3을 갖는다. 그의 높은 pH 때문에, 현재 단트롤렌 제제는 피하 또는 근육내로 투여될 수 없고 - 단지 정맥내로 투여될 수 있다. 실제로, 조직 괴사를 피하기 위해 주변 조직으로의 혈관외유출을 방지하기 위해 주의를 기울여야 한다.
단트롤렌 전구약물은 약물의 용해도 및 pH 문제를 해결하는데 도움이 될 수 있지만, 적합한 전구약물 모이어티를 식별하는 것은 단트롤렌 분자에 내재된 몇몇 요인에 의해 복잡하다. 예를 들어, 단트롤렌의 저조한 용해도는 그의 확장된 방향족 시스템에 기인한 것으로 추측되며, 이는 소수성 파이 적층 거동(pi stacking behavior)에 관여할 수 있다. 단트롤렌의 하전된 니트로 모이어티조차도 화합물의 수 중 용해도를 개선시킬 수 없다.
단트롤렌은 히단토인 모이어티를 포함하며, 이는, 예를 들어, 페니토인과 같은 다른 제약 화합물에 존재한다. 그러나 다른 히단토인-함유 화합물의 수용해도를 개선시키기 위한 전구약물 전략이 보고되었지만, 그의 특유의 화학 구조 및 물리적 특성을 고려하여, 유사한 전략이 단트롤렌에 성공적으로 적용될 수 있을지는 분명하지 않는다.
근육내 또는 피하 용도뿐만 아니라, 경구, 경점막 (예를 들어, 비강내), 및 골내(intraosseous) 투여에 적합하게 하는, 적합한 농도 및 pH의 단트롤렌의 신규한 제제가 필요하다.
본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020049122677-pct00002
여기서, R은 -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(OR1)(OR2)이고; R1은 H, -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이고; R2는 -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 그의 사용 방법이 또한 기재된다.
본 개시내용은 또한 화학식 II의 화합물; 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020049122677-pct00003
여기서, R3은 H, -C(O)-Z-N(R4)(R5), -C(O)Z-C(O)-OH, 또는 -C(O)-NH-Y-CH2-OC(O)-Z-C(O)-OH이고; Z는 C1-6알크이고; Y는 아릴렌; C1-6알킬이고; R5는 H 또는 C1-6알킬이거나; R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소와 함께, 헤테로시클로알킬을 형성한다. 화학식 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 그의 사용 방법이 또한 기재된다.
도 1은 25℃에서 알칼리성 포스파타제에 의해 본 개시내용의 전구약물을 단트롤렌으로 전환시키기 위한 시간 경과에 따른 피크 면적을 도시한다.
도 2는 25℃에서 알칼리성 포스파타제에 의해 본 개시내용의 전구약물 (2a)을 단트롤렌으로 전환시키기 위한 시간 경과에 따른 피크 면적을 도시한다.
도 3은 22℃에서 래트 혈장에 의해 본 개시내용의 전구약물을 단트롤렌으로 전환시키기 위한 시간 경과에 따른 피크 면적을 도시한다.
도 4는 37℃에서 래트 혈장에 의해 본 개시내용의 전구약물을 단트롤렌으로 전환시키기 위한 시간 경과에 따른 피크 면적을 도시한다.
도 5는 래트 혈장에서 화합물 2a의 단트롤렌으로의 전환을 도시한다. 래트 혈장을 37℃에서 100 μg/mL 화합물 2a와 함께 인큐베이션하였다. 385 nm 크로마토그램에서 전구약물 및 단트롤렌 피크 아래의 면적을 반응 시간에 대해 플롯팅하였다. 원형은 전구약물이다. 삼각형은 단트롤렌이다.
도 6은 7.5 mg/kg 전구약물 2a를 투여한 동물 (n=5 ± SEM (평균의 표준 오차))로부터 래트 혈장에서의 단트롤렌의 평균 농도를 도시한다. 385 nm에서의 흡광도에 의한 정량화.
도 7은 7.5 mg/kg 전구약물 2a를 투여한 동물 (n=3)로부터 래트 전혈에서의 단트롤렌의 평균 농도를 도시한다. 385 nm에서의 흡광도에 의한 정량화.
도 8은 7.5 mg/kg 전구약물 2a를 투여한 동물 (n=5 ± SEM)로부터 래트 혈장에서의 단트롤렌의 평균 농도를 도시한다. 385 nm에서의 흡광도에 의한 정량화.
도 9는 7.5 mg/kg 전구약물 2a를 투여한 동물 (n=5 ± SEM)로부터 래트 전혈에서의 단트롤렌의 평균 농도를 도시한다. 385 nm에서의 흡광도에 의한 정량화.
도 10은 래트 혈장에서 화합물 2b의 단트롤렌으로의 전환을 도시한다. 래트 혈장을 37℃에서 100 μg/mL 화합물 2b와 함께 인큐베이션하였다. 385 nm 크로마토그램에서 전구약물 및 단트롤렌 피크 아래의 면적을 반응 시간에 대해 플롯팅하였다. 원형은 전구약물이다. 삼각형은 단트롤렌이다.
도 11은 10.6 mg/kg의 2b를 투여한 동물 (n=5 ± SEM)로부터 래트 혈장에서의 단트롤렌의 평균 농도를 도시한다. 385 nm에서의 흡광도에 의한 정량화.
도 12는 래트 혈장에서 10c의 단트롤렌으로의 전환을 도시한다. 래트 혈장을 37℃에서 100 μg/mL 화합물 10c와 함께 인큐베이션하였다. 385 nm 크로마토그램에서 전구약물 및 단트롤렌 피크 아래의 면적을 반응 시간에 대해 플롯팅하였다. 원형은 전구약물이다. 삼각형은 단트롤렌이다.
도 13은 래트 혈장에서 12a의 단트롤렌으로의 전환을 도시한다. 래트 혈장을 37℃에서 100 μg/mL 12a와 함께 인큐베이션하였다. 385 nm 크로마토그램에서 전구약물 및 단트롤렌 피크 아래의 면적을 반응 시간에 대해 플롯팅하였다. 원형은 전구약물이다. 삼각형은 단트롤렌이다.
도 14는 4 mg/kg 전구약물 12a를 투여한 동물 (n=3 ± SEM)로부터 전혈에서의 단트롤렌의 평균 농도를 도시한다. 385 nm에서의 흡광도에 의한 정량화.
도 15는 래트 혈장에서 17b의 단트롤렌으로의 전환 버전을 도시한다. 래트 혈장을 37℃에서 100 μg/mL 17b와 함께 인큐베이션하였다. 385 nm 크로마토그램에서 전구약물 및 단트롤렌 피크 아래의 면적을 반응 시간에 대해 플롯팅하였다. 원형은 전구약물이다. 삼각형은 단트롤렌이다.
도 16은 래트 혈장에서 22c의 단트롤렌으로의 전환을 도시한다. 래트 혈장을 37℃에서 100 μg/mL 22c와 함께 인큐베이션하였다. 385 nm 크로마토그램에서 전구약물 및 단트롤렌 피크 아래의 면적을 반응 시간에 대해 플롯팅하였다. 원형은 전구약물이다. 삼각형은 단트롤렌이다.
도 17은 4 mg/kg 전구약물 22c를 투여한 동물 (n=3 ± SEM)로부터 전혈에서의 단트롤렌의 평균 농도를 도시한다. 385 nm에서의 흡광도에 의한 정량화.
본 개시내용은 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부 도면 및 실시예와 관련하여 취해진 하기 상세한 설명을 참조함으로써 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본 개시내용은 본원에 기재되고/거나 나타낸 구체적 조성물, 장치, 방법, 적용, 조건, 또는 파라미터에 제한되지는 않으며, 본원에 사용된 용어는 특정 실시양태를 단지 예로서 설명하기 위한 목적이고 청구된 개시내용을 제한하려는 것이 아님을 이해하여야 한다.
첨부된 청구범위를 포함한 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 복수를 포함하고, 특정한 수치에 대한 언급은 문맥이 달리 분명히 지시하지 않는 한, 적어도 그 특정한 값을 포함한다.
값의 범위가 표시될 때, 예시적인 실시양태는 하나의 특정한 값으로부터 및/또는 다른 하나의 특정한 값까지를 포함한다. 모든 범위는 모든 것을 포함한 것이고 결합 가능하다. 추가로, 범위로 서술된 값에 대한 언급은 그 범위 내의 각각의 그리고 모든 값을 포함한다. 값이 선행사 "약"의 사용에 의해, 근사치로서 표시될 때, 특정한 값이 또 다른 실시양태를 형성함을 이해할 것이다. 측정 가능한 값, 예컨대 양, 시간상의 지속시간 등을 언급할 때 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은, 예를 들어, 특정된 값으로부터 ±10%와 같은 값의 합리적인 변화를 포함하고자 한다. 예를 들어, 어구 "약 50%"는 50의 ±10%, 또는 50%를 포함하여 45% 내지 55%를 포함할 수 있다.
명확성을 위해, 별개의 실시양태의 맥락으로 본원에 기재된 본 개시내용의 특정 특색은, 또한 단일 실시양태로 조합하여 제공될 수 있음을 인지하여야 한다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 실시양태의 맥락으로 기재된 본 개시내용의 다양한 특색은, 또한 별개로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독적으로든 또는 또 다른 용어 또는 용어들과 함께이든, 어구 "치료하는 방법" 및 "치료 방법"은, 특정한 질환의 어구 "치료에서 사용하기 위한"과 상호교환가능하게 사용될 수 있음을 이해하여야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단독적으로든 또는 또 다른 용어 또는 용어들과 함께이든, "제약상 허용되는"은 지정된 실재물 예컨대, 예를 들어, 제약상 허용되는 부형제가, 일반적으로 조성물 중의 다른 성분과 화학적으로 및/또는 물리적으로 적합성이고/거나, 일반적으로 그의 수용자와 생리학상 적합성임을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약 조성물"은 본원에 기재된 현탁액, 또는 분산액을 포함한 제제 중 어느 하나를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 배합함으로써 제조된 조성물을 지칭한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 본 개시내용의 화합물이 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 담체를 지칭한다. "제약상 허용되는 부형제"는 비독성이고, 생물학상 허용 가능하며, 달리 대상체에게 투여하기에 생물학상 적합한 물질, 예컨대, 약리학적 조성물에 첨가되거나 달리 작용제의 투여를 용이하게 하기 위해 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되며 그와 상용성인 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예는 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Co. (1985)]에 열거되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독적으로든 또는 또 다른 용어 또는 용어들과 함께이든, "대상체(들)," "개체(들)", 및 "환자(들)"는, 인간을 포함한 포유동물을 지칭한다. 용어 인간(들)은 인간 소아, 청소년, 또는 성인을 지칭하고 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독적으로든 또는 또 다른 용어 또는 용어들과 함께이든, "치료하다", "치료하는", "치료된", 및 "치료"는, 개선적, 완화적, 및/또는 치유적 사용 및 결과, 또는 그의 임의의 조합을 지칭하며 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 예방적으로 사용될 수 있다. "예방" 또는 예방적 사용 또는 결과는 절대적 또는 완전한 방지 (즉, 100% 방지적 또는 보호적 사용 또는 결과)를 지칭하거나 필요로 하지 않음을 이해하여야 한다. 본원에 사용된 바와 같이, 예방 또는 예방적 사용 또는 결과는 화합물 또는 조성물의 투여가 본원에 기재된 특정한 병태, 증상, 장애, 또는 질환의 중증도를 저하 또는 감소시키거나; 본원에 기재된 특정한 병태, 증상, 장애, 또는 질환을 경험할 가능성을 저하 또는 감소시키거나; 본원에 기재된 특정한 병태, 증상, 장애, 또는 질환의 발병 또는 재발 (재발생)을 지연시키는 사용 및 결과; 또는 전술한 것의 임의의 조합을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 또 다른 용어 또는 용어들과 함께 사용되든, "치료적" 및 "치료 유효량"은 (a) 본원에 기재된 특정한 병태, 증상, 장애, 또는 질환을 치료하고; (b) 본원에 기재된 특정한 병태, 장애, 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선시키거나 제거하고; (c) 본원에 기재된 특정한 병태, 증상, 장애, 또는 질환의 발병 또는 재발 (재발생)을 지연시키는 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 용어 "치료적" 및 "치료 유효"는 상기 언급한 효과 (a)-(c) 중 어느 하나를, 단독으로 또는 다른 (a)-(c) 중 임의의 것과 조합하여 포함함을 이해하여야 한다.
용어 "C1-C6알크"는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 링커를 지칭하며, 예를 들어, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, 및 -C(CH3)2-를 포함한다. 용어 "-C0알크"는 결합을 지칭한다.
용어 "알킬"은 기 내에, 1 내지 12개의 탄소 원자 ("C1-C12"), 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자 ("C1-C6")를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me, C1알킬), 에틸 (Et, C2알킬), n-프로필 (C3알킬), 이소프로필 (C3알킬), 부틸 (C4알킬), 이소부틸 (C4알킬), sec-부틸 (C4알킬), tert-부틸 (C4알킬), 펜틸 (C5알킬), 이소펜틸 (C5알킬), tert-펜틸 (C5알킬), 헥실 (C6알킬), 이소헥실 (C6알킬) 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 3 내지 10 원 모노시클릭 또는 비시클릭, 포화 고리 구조를 지칭한다. 적합한 헤테로시클로알킬 기의 예는 아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때 용어 "아릴"은 고리 내에 6개 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭- 방향족 탄화수소 고리 구조를 지칭한다. 바람직한 아릴 모이어티는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "아릴렌"은 고리 내에 6개 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭- 방향족 탄화수소 고리 구조를 지칭한다. 바람직한 아릴렌 모이어티는 페닐렌 및 나프틸렌을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 키랄일 수 있고, 그 결과로서, 단일 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 거울상이성질체 및 그의 혼합물이 본 개시내용에 의해 고려된다.
화학식 I 및 II의 화합물의 동위원소 변이체 또한 본 개시내용의 범위 내에있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "동위원소 변이체"는 자연 존재도보다 큰 비율로, 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 동위원소의 비율을 함유하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변이체"는 방사성 표지될 수 있으며, 즉, 1개 이상의 방사성 동위원소를 함유하거나, 비방사성 동위원소 예컨대 예를 들어, 중수소 (2H 또는 D), 탄소-11 (11C), 탄소-13 (13C), 질소-15 (15N), 플루오라이드-18 (18F) 등으로 표지될 수 있다. 이러한 동위원소 치환이 이루어진 화합물에서, 존재하는 경우, 하기 원자는 달라질 수 있어, 예를 들어, 임의의 수소가 2H/D일 수 있거나, 임의의 탄소가 11C 또는 13C일 수 있거나, 임의의 질소가 15N일 수 있거나, 임의의 플루오라이드 (존재하는 경우)가 18F일 수 있도록 할 수 있고, 이러한 원자의 존재 및 배치는 관련 기술분야의 기술 내에서 결정될 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물은 생체내에서 단트롤렌으로 전환된다. 일부 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 약 1초 이하 내지 약 1분 내지 90분의 반감기로 생체내에서 단트롤렌으로 전환된다. 일부 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 1초 미만의 반감기로 생체내에서 단트롤렌으로 전환된다. 다른 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 수초의 반감기로, 즉, 1분 미만의 반감기로, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 또는 약 59초의 반감기로, 생체내에서 단트롤렌으로 전환된다. 다른 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 약 1 내지 약 5분, 예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 또는 약 5분의 반감기로 생체내에서 단트롤렌으로 전환된다. 다른 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 약 1 내지 약 10분의 반감기로 생체내에서 단트롤렌으로 전환된다. 다른 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 약 5 내지 약 10분의 반감기로 생체내에서 단트롤렌으로 전환된다. 일부 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 약 1분 내지 60분의 반감기로 생체내에서 단트롤렌으로 전환된다. 일부 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 약 1분 내지 45분의 반감기로 생체내에서 단트롤렌으로 전환된다. 일부 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 약 1분 내지 30분의 반감기로 생체내에서 단트롤렌으로 전환된다. 일부 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 약 1분 내지 20분의 반감기로 생체내에서 단트롤렌으로 전환된다. 일부 측면에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 또는 약 90분의 반감기로 생체내에서 단트롤렌으로 전환된다.
본 개시내용은 화학식 I의 단트롤렌 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112020049122677-pct00004
여기서, R은 -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(OR1)(OR2)이고;
R1은 H, -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이고;
R2는 -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 단트롤렌 전구약물은 R이 -P(O)(OH)2이고 화학식 I-A인 것들이다:
Figure 112020049122677-pct00005
화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 염이 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다. 바람직한 염은, 예를 들어, 화학식 I-A의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 화학식 I-A의 화합물의 리튬, 마그네슘, 칼슘, 및 칼륨 염이 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다. 대안적인 염 형태는 암모늄, 콜린, 및 트로메타민 염을 포함한다. 화학식 I-A의 화합물의 바람직한 염은 일나트륨 염이다. 화학식 I-A의 화합물의 또 다른 바람직한 염은 이나트륨 염이다. 화학식 I-A의 화합물의 또 다른 바람직한 염은 모노트로메타민 염이다. 화학식 I-A의 화합물의 또 다른 바람직한 염은 디트로메타민 염이다. 또한, 본 개시내용의 범위 내에 화학식 I-A의 화합물의 제약상 허용되는 유기 염이 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 단트롤렌 전구약물은 R이
-P(O)(OR1)(OR2)이고 화학식 I-B인 것들이다:
Figure 112020049122677-pct00006
일부 측면에서, R1은 H이다. 이들 측면에서, R2는 -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이다. 화학식 I-B의 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염이 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다. 바람직한 염은, 예를 들어, 화학식 I-B의 화합물의 나트륨 염을 포함한다. 다른 염은 화학식 I-B의 화합물의 리튬, 마그네슘, 칼슘, 및 칼륨 염을 포함한다. 대안적인 염 형태는 암모늄, 콜린, 및 트로메타민 염을 포함한다. 또한, 본 개시내용의 범위 내에 화학식 I-B의 화합물의 제약상 허용되는 유기 염이 있다.
화학식 I-B의 화합물의 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1-26알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1-6알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1-12알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C13-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C18-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C20-26알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C2알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C3알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C4알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C5알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C6알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C7알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C8알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C9알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C10알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C11알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C12알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C13알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C14알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C15알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C16알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C17알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C18알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C19알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C20알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C21알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C22알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C23알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C24알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C25알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 C26알킬이다.
화학식 I-B의 화합물의 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 아릴이다. 예를 들어, 화학식 I-B의 화합물의 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 페닐이다.
화학식 I-B의 화합물의 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 C1-6알크C(O)O-C1-26알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 C1알크C(O)O-C1-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 C2알크C(O)O-C1-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 C3알크C(O)O-C1-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 C4알크C(O)O-C1-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 C5알크C(O)O-C1-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 C6알크C(O)O-C1-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 C1-6알크C(O)O-C1-6알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 C1-6알크C(O)O-C1-12알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 C1-6알크C(O)O-C13-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 C1-6알크C(O)O-C18-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 C1-6알크C(O)O-C20-26알킬이다.
화학식 I-B의 화합물의 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1알크OC(O)C1-26알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1알크OC(O)C1-6알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1알크OC(O)C1-12알킬이다. R1은 H이고 R2는 -C1알크OC(O)C13-16알킬이다. R1은 H이고 R2는 -C1알크OC(O)C18-26알킬이다. R1은 H이고 R2는 -C1알크OC(O)C20-26알킬이다.
화학식 I-B의 화합물의 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1알크OC(O)OC1-26알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1알크OC(O)OC1-6알킬이다. 다른 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1알크OC(O)OC1-12알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1알크OC(O)OC13-16알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1알크OC(O)OC18-26알킬이다. 일부 측면에서, R1은 H이고 R2는 -C1알크OC(O)OC20-26알킬이다.
화학식 I-B의 화합물의 다른 측면에서, R1은 -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이고 R2는 -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이다.
화학식 I-B의 화합물의 일부 측면에서, R1은 -C1-26알킬이고 R2는 -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이다. 예를 들어, 이들 측면에서, R1은 -C1-6알킬일 수 있다. 다른 측면에서, R1은 -C1-12알킬이다. 다른 측면에서, R1은 -C13-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 -C18-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 -C20-26알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C1알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C2알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C3알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C4알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C5알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C6알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C7알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C8알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C9알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C10알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C11알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C12알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C13알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C14알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C15알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C16알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C17알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C18알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C19알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C20알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C21알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C22알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C23알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C24알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C25알킬이다. 일부 측면에서, R1은 -C26알킬이다.
화학식 I-B의 화합물의 일부 측면에서, R1은 아릴이고 R2는 -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서, R1은 페닐이고 R2는 -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이다.
화학식 I-B의 화합물의 일부 측면에서, R1은 C1-6알크C(O)O-C1-26알킬이고 R2는 -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서, R1은 C1알크C(O)O-C1-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 C2알크C(O)O-C1-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 C3알크C(O)O-C1-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 C4알크C(O)O-C1-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 C5알크C(O)O-C1-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 C6알크C(O)O-C1-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 C1-6알크C(O)O-C1-6알킬이다. 다른 측면에서, R1은 C1-6알크C(O)O-C1-12알킬이다. 다른 측면에서, R1은 C1-6알크C(O)O-C13-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 C1-6알크C(O)O-C18-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 C1-6알크C(O)O-C20-26알킬이다.
화학식 I-B의 화합물의 일부 측면에서, R1은 -C1알크OC(O)C1-26알킬이고 R2는 -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서, R1은 C1알크OC(O)C1-6알킬이다. 다른 측면에서, R1은 -C1알크OC(O)C1-12알킬이다. 다른 측면에서, R1은 -C1알크OC(O)C13-16알킬이다. 다른 측면에서, R1은 -C1알크OC(O)C18-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 -C1알크OC(O)C20-26알킬이다.
화학식 I-B의 화합물의 일부 측면에서, R1은 -C1알크OC(O)OC1-26알킬이고 R2는 -C1-26알킬, 아릴, C1-6알크C(O)O-C1-26알킬, -C1알크OC(O)C1-26알킬, 또는 C1알크OC(O)OC1-26알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서, R1은 C1알크OC(O)OC1-6알킬이다. 다른 측면에서, R1은 -C1알크OC(O)OC1-12알킬이다. 다른 측면에서, R1은 -C1알크OC(O)OC13-16알킬이다. 다른 측면에서, R1은 -C1알크OC(O)OC18-26알킬이다. 다른 측면에서, R1은 -C1알크OC(O)OC20-26알킬이다.
일부 측면에서, R1은 -C1-26알킬이고 R2는 -C1-26알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 -C1-6알킬, -C1-12알킬, -C13-26알킬, -C18-26알킬, -C20-26알킬, -C1알킬, -C2알킬, -C3알킬, -C4알킬, -C5알킬, -C6알킬, -C7알킬, -C8알킬, -C9알킬, -C10알킬, -C11알킬, -C12알킬, -C13알킬, -C14알킬, -C15알킬, -C16알킬, -C17알킬, -C18알킬, -C19알킬, -C20알킬, -C21알킬, -C22알킬, -C23알킬, -C24알킬, -C25알킬, 또는 -C26알킬이다.
일부 측면에서, R1은 아릴 (예를 들어, 페닐)이고 R2는 아릴 (예를 들어, 페닐)이다.
일부 측면에서, R1은 C1-6알크C(O)O-C1-26알킬이고 R2는 C1-6알크C(O)O-C1-26알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1알크C(O)O-C1-26알킬, C2알크C(O)O-C1-26알킬, C3알크C(O)O-C1-26알킬, C4알크C(O)O-C1-26알킬, C5알크C(O)O-C1-26알킬, C6알크C(O)O-C1-26알킬, C1-6알크C(O)O-C1-6알킬, C1-6알크C(O)O-C1-12알킬, C1-6알크C(O)O-C13-26알킬, C1-6알크C(O)O-C18-26알킬, 또는 C1-6알크C(O)O-C20-26알킬이다.
일부 측면에서, R1은 -C1알크OC(O)C1-26알킬이고 R2는 -C1알크OC(O)C1-26알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1알크OC(O)C1-6알킬,
-C1알크OC(O)C1-12알킬, -C1알크OC(O)C13-16알킬, -C1알크OC(O)C18-26알킬, 또는 -C1알크OC(O)C20-26알킬이다.
일부 측면에서, R1은 -C1알크OC(O)OC1-26알킬이고 R2는 -C1알크OC(O)OC1-26알킬이다. 예를 들어, 일부 측면에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1알크OC(O)OC1-6알킬,
-C1알크OC(O)OC1-12알킬, -C1알크OC(O)OC13-16알킬, -C1알크OC(O)OC18-26알킬, 또는 -C1알크OC(O)OC20-26알킬이다.
화학식 I-A 및 I-B의 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물은 적용 가능한 경우 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 이들 염은 나트륨 염을 포함한다. 칼륨, 리튬, 칼슘, 및 마그네슘 염이 또한 고려된다. 대안적인 염 형태는 암모늄, 콜린, 및 트로메타민 염을 포함한다.
또한, 본 개시내용의 범위 내에 화학식 II의 단트롤렌 전구약물
Figure 112020049122677-pct00007
(여기서,
R3은 H, -C(O)-Z-N(R4)(R5), -C(O)Z-C(O)-OH, 또는 -C(O)-Y-CH2-OC(O)-Z-C(O)-OH이고;
Z는 C1-6알크이고;
Y는 아릴이고;
R4는 H 또는 C1-6알킬이고;
R5는 H 또는 C1-6알킬이거나;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소와 함께, 헤테로시클로알킬을 형성한다)
또는 그의 제약상 허용되는 염이 있다.
바람직한 측면에서, R3은 H이고 화학식 II의 화합물은 화학식 II-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112020049122677-pct00008
화학식 II의 다른 측면에서, R3은 C(O)-Z-N(R4)(R5)이고 화학식 II의 화합물은 화학식 II-B의 화합물
Figure 112020049122677-pct00009
(여기서,
Z는 C1-6알크이고;
R4는 H 또는 C1-6알킬이고;
R5는 H 또는 C1-6알킬이거나;
R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소와 함께, 헤테로시클로알킬을 형성한다)
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 II-B의 이들 측면에서, Z는 C1알크, C2알크, C3알크, C4알크, C5알크, 또는 C6알크일 수 있다. 일부 측면에서, Z는 C1-2알크이다. 일부 측면에서, Z는 C1알크이다.
화학식 II-B의 이들 측면에서, R4는 H이다. 다른 측면에서, R4는 C1-6알킬, 예를 들어, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, 또는 C6알킬이다. 바람직한 측면에서, R4는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 II-B의 이들 측면에서, R5는 H이다. 다른 측면에서, R5는 C1-6알킬, 예를 들어, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, 또는 C6알킬이다. 바람직한 측면에서, R5는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 II-B의 이들 측면 중 일부에서, R4는 H이고 R5는 H이다. 다른 측면에서, R4는 H이고 R5는 C1-6알킬, 예를 들어, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, 또는 C6알킬이다. 또 다른 측면에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-6알킬, 예를 들어, C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, 또는 C6알킬이다.
화학식 II-B의 이들 측면 중 일부에서, R4 및 R5는, 이들이 부착된 질소와 함께, 헤테로시클로알킬을 형성한다. 바람직한 헤테로시클로알킬 모이어티는, 예를 들어, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 및 아지리디닐을 포함한다.
화학식 II-B의 바람직한 화합물은, 예를 들어,
Figure 112020049122677-pct00010
및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 II의 다른 측면에서, R3은 C(O)-Z-C(O)-OH이고 화학식 II의 화합물은 화학식 II-C의 화합물
(여기서,
Z는 C1-6알크이다);
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 II-C의 이들 측면에서, Z는 C1알크, C2알크, C3알크, C4알크, C5알크, 또는 C6알크일 수 있다. 일부 측면에서, Z는 C1-2알크이다. 일부 측면에서, Z는 C1알크이다. 일부 측면에서, Z는 C2알크이다.
화학식 II-C의 바람직한 화합물은
Figure 112020049122677-pct00012
및 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 II의 다른 측면에서, R3은 -C(O)-NH-Y-CH2-OC(O)-Z-C(O)-OH이고 화학식 II의 화합물은 화학식 II-D의 화합물
Figure 112020049122677-pct00013
(여기서,
Y는 아릴렌이고;
Z는 C1-6알크이다);
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 II-D의 이들 측면에서, Y는 페닐렌 또는 나프틸렌, 바람직하게는 페닐렌일 수 있다.
화학식 II-D의 이들 측면에서, Z는 C1알크, C2알크, C3알크, C4알크, C5알크, 또는 C6알크일 수 있다. 일부 측면에서, Z는 C1-2알크이다. 일부 측면에서, Z는 C1알크이다. 일부 측면에서, Z는 C2알크이다.
화학식 II-D의 바람직한 화합물은
Figure 112020049122677-pct00014
및 그의 제약상 허용되는 염이다.
다른 측면에서, R3은 -C(O)-O-Y-CH2-OC(O)-Z-C(O)-OH이고 화학식 II의 화합물은 화학식 II-E의 화합물
Figure 112020049122677-pct00015
(여기서,
Y는 아릴렌이고;
Z는 C1-6알크이다);
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 II-E의 이들 측면에서, Y는 페닐렌 또는 나프틸렌, 바람직하게는 페닐렌일 수 있다.
화학식 II-E의 이들 측면에서, Z는 C1알크, C2알크, C3알크, C4알크, C5알크, 또는 C6알크일 수 있다. 일부 측면에서, Z는 C1-2알크이다. 일부 측면에서, Z는 C1알크이다. 일부 측면에서, Z는 C2알크이다.
화학식 II-A, II-B, II-C, II-D, 및 II-E의 화합물을 포함하는 화학식 II의 화합물은 적용 가능한 경우 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 이들 염은 나트륨 염을 포함한다. 칼륨, 리튬, 칼슘, 및 마그네슘 염이 또한 고려된다. 대안적인 염 형태는 암모늄, 콜린, 및 트로메타민 염을 포함한다. 또한, 본 개시내용의 범위 내에 화학식 II의 화합물의 제약상 허용되는 유기 염이 있다.
화학식 I-A, I-B, II-A, II-B, II-C, II-D, 및 II-E의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 화학식 I 및 II의 화합물은, 상기 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 배합함으로써 제약 조성물로서 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제는 보존제, 항산화제, 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 추가의 제약상 허용되는 부형제는 보존제, 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 페놀, 크레졸, p-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 또는 그의 혼합물이다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 추가의 제약상 허용되는 부형제는 항산화제 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 아스코르브산, 소듐 피로술피트, 팔미트산, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 토코페롤, 또는 그의 혼합물이다.
본 개시내용의 제약 조성물은 현탁액으로서 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 용액으로서 제공될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은, 바람직하게는 생리적 pH에서, 약 1 mg/ml 내지 약 400 mg/mL, 예를 들어, 1 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 1 mg/mL 내지 약 300 mg/mL, 바람직하게는 5 mg/mL 내지 약 125 mg/mL의 농도로 존재하는 본 개시내용의 화합물을 가질 수 있다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 5 mg/mL 이상의 농도로 존재한다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 10 내지 25 mg/mL의 농도로 존재한다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 1 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 또는 50 mg/mL의 농도로 존재한다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 125 mg/mL, 150 mg/mL, 175 mg/mL, 200 mg/mL, 225 mg/mL, 250 mg/mL, 275 mg/mL, 300 mg/mL, 325 mg/mL, 350 mg/mL, 375 mg/mL, 또는 약 400 mg/mL의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 55 mg/mL 이상의 농도로 존재한다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 55 내지 125 mg/mL의 농도로 존재한다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 75 mg/mL, 80 mg/mL, 85 mg/mL, 90 mg/mL, 95 mg/mL, 100 mg/mL, 105 mg/mL, 110 mg/mL, 115 mg/mL, 120 mg/mL 또는 125 mg/mL의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 약 75 mg/mL 내지 95 mg/mL, 80 mg/mL 내지 100 mg/mL, 90 mg/mL 내지 110 mg/ml, 95 mg/mL 내지 105 mg/mL, 95 mg/mL 내지 115 mg/mL, 100 mg/mL 내지 110 mg/mL, 110 mg/mL 내지 125 mg/mL (모든 범위 및 그 사이의 하위범위 포함)의 농도로 존재한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 1종의 안정화제 또는 2종 이상의 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, 안정화제는 계면활성제, 중합체, 가교결합 중합체, 완충제, 전해질, 및 비전해질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 조성물은 계면활성제, 중합체, 가교결합 중합체, 완충제, 전해질, 및 비전해질로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 안정화제의 조합물을 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 안정화제는 계면활성제 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), PEO 유도체, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 188, 폴리에톡실화 식물성 오일, 레시틴, 인간 혈청 알부민, 및 그의 혼합물이다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 안정화제는 중합체, 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는 포비돈 K12, 포비돈 K17, 및 그의 혼합물), 폴리에틸렌 글리콜 3350, 및 그의 혼합물이다. 본 개시내용의 다른 실시양태에서, 안정화제는 전해질 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 염화나트륨, 염화칼슘, 및 그의 혼합물이다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 안정화제는 비전해질, 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 또는 그의 혼합물이다. 본 개시내용의 다른 실시양태에서, 안정화제는 가교결합 중합체 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 카르복시메틸셀룰로스 소듐 (CMC)이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 안정화제는 CMC 7LF, CMC 7MF, CMC 7HF, 또는 그의 혼합물이다.
본 개시내용의 추가 실시양태에서, 비전해질 안정화제와 전해질 안정화제의 조합물을 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제의 조합물은 2종 이상의 비전해질 안정화제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 안정화제의 조합물은 2종 이상의 전해질 안정화제를 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 안정화제의 조합물은 1종 이상의 비전해질 안정화제 및 1종 이상의 전해질 안정화제를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 안정화제의 조합물은 만니톨, 덱스트로스, 및 염화나트륨 중 2종 이상을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 계면활성제 안정화제와 중합체 안정화제의 조합물을 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제의 조합물은 2종 이상의 계면활성제 안정화제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 안정화제의 조합물은 2종 이상의 중합체 안정화제를 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 안정화제의 조합물은 1종 이상의 계면활성제 안정화제 및 1종 이상의 중합체 안정화제를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 안정화제의 조합물은 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 및 폴록사머 188 중 2종 이상을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 안정화제의 조합물은 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 및 폴록사머 188 중 1종 이상 및 포비돈 K12, 포비돈 K17, 및 폴리에틸렌 글리콜 3350 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 조성물은 약 0.2 mg/mL 내지 약 75 mg/mL 의 1종 이상의 안정화제, 및 모든 범위 및 그 사이의 하위범위를 포함한다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 조성물은 약 0.2 내지 0.7 mg/mL, 0.5 내지 1 mg/mL, 1 내지 5 mg/mL, 2 내지 8 mg/mL, 5 내지 6 mg/mL, 5 내지 10 mg/mL, 8 내지 12 mg/mL, 10 내지 15 mg/mL, 15 내지 20 mg/mL, 20 내지 30 mg/mL, 30 내지 40 mg/mL, 40 내지 50 mg/mL, 45 내지 55 mg/mL, 50 내지 60 mg/mL, 또는 60 내지 75 mg/mL의 1종 이상의 안정화제, 및 모든 범위 및 그 사이의 하위범위를 포함한다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, 조성물은 약 0.2 mg/mL, 0.5 mg/mL, 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 5.5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 12 mg/mL, 15 mg/mL, 17 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 또는 75 mg/mL의 1종 이상의 안정화제를 포함한다.
본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 조성물은 1종 이상의 완충제, 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2H2O, 무수 NaH2PO4, 시트르산나트륨, 시트르산, 트리스(Tris), 수산화나트륨, HCl, 또는 그의 혼합물을 추가로 포함한다. 본 개시내용의 특정 실시양태에서, 조성물은 약 1 mM 내지 20 mM의 1종 이상의 완충제, 및 모든 범위 및 그 사이의 하위범위를 포함한다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 조성물은 약 1 내지 2 mM, 1 내지 3 mM, 1 내지 5 mM, 2 내지 8 mM, 5 내지 6 mM, 5 내지 10 mM, 8 내지 12 mM, 10 내지 15 mM, 또는 15 내지 20 mM의 1종 이상의 완충제, 및 모든 범위 및 그 사이의 하위범위를 포함한다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, 조성물은 약 1 mM, 2 mM, 3mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19mM, 또는 20 mM의 1종 이상의 완충제를 포함한다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 3-10, 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10의 pH를 갖는다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, 조성물은 약 5-9의 pH를 갖는다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, 조성물은 약 6 내지 9의 pH를 갖는다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, 조성물은 약 6 내지 7의 pH를 갖는다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, 조성물은 약 6 내지 8.5의 pH를 갖는다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, 조성물은 약 7 내지 8.5의 pH를 갖는다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, 조성물은 7 초과 내지 8.5의 pH를 갖는다. 본 개시내용의 특정 실시양태에서, 조성물은 약 6.0 내지 8.0의 pH를 갖는다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에서, 조성물은 약 6.0 내지 7.0, 6.5 내지 7.0, 6.5 내지 7.5, 6.7 to 7.2, 7.0 내지 7.2, 7.0 내지 7.5, 7.0 내지 8.0 또는 7.0 내지 8.5의 pH를 갖는다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 약 280 mOsm/L 내지 약 310 mOsm/L, 예를 들어, 약 280, 285, 290, 300, 305, 또는 약 310 mOsm/L의 삼투압을 갖는다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, 조성물은 약 290 mOsm/L 내지 약 300 mOsm/L의 삼투압을 갖는다. 본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 290 mOsm/L의 삼투압을 갖는다. 일부 실시양태에서, 삼투압은 조성물에서 긴장성 작용제(tonicifier)로서 작용하는 적절한 양의 1종 이상의 안정화제, 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 본원에 기재된 비전해질 안정화제 및 전해질 안정화제의 사용을 통해 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 삼투압은 조성물에서 긴장성 작용제로서 작용하는 적절한 양의 1종 이상의 완충제, 예컨대, 그러나 이에 제한되지는 않는, 본원에 기재된 완충제의 사용을 통해 선택될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 정맥내 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 근육내 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 피하 투여된다. 본 개시내용의 제약 조성물은 또한 경구 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은, 예를 들어 비강내 투여를 통해, 경점막 투여된다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 골내 투여된다.
본 개시내용의 화합물 및 제약 조성물은 단트롤렌에 반응성인 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체는 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 염이 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 치료 유효량의 본 개시내용의 제약 조성물, 또는 그의 염이 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화학식 I-A, I-B, II-A, II-B, II-C, II-D, II-E의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 노출될 수 있다. 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체는 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화학식 II-A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 노출될 수 있다.
단트롤렌에 반응성인 장애는, 예를 들어, 악성 고열, 만성 경직, 운동성 열사병, 심장 부정맥, 빈맥, 심방 세동, 심장 정지, 심근 경색, 심부전, 심근 손상, 심근병증, 중심핵병, 근위축성 측색 경화증, 횡문근융해, 뒤시엔느 근 이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 운동실조, 배뇨근 과다활동, 과민성 방광, 발작, 간질, 신경이완제 악성 증후군, 인간 스트레스 장애, 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 파킨슨병(Parkinson's disease), 허혈-재관류 손상, 신경 재관류 손상, 저산소증, 뇌동맥류, 지주막하 출혈, 뇌졸중, 약물 남용과 연관된 고열, 또는 약물 과다복용과 연관된 고열을 포함한다.
바람직한 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 악성 고열을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 만성 경직을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 운동성 열사병을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 심장 부정맥을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 빈맥을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 심방 세동을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 심장 정지를 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 심근 경색을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 심부전을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 심근 손상을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 심근병증을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 중심핵병을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 근위축성 측색 경화증을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 횡문근융해를 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 뒤시엔느 근 이영양증을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 운동실조를 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 배뇨근 과다활동을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 과민성 방광을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 발작을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 간질을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 신경이완제 악성 증후군을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 인간 스트레스 장애를 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 알츠하이머병을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 헌팅턴병을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 다발성 경화증을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 파킨슨병을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 허혈-재관류 손상을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 신경 재관류 손상을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 저산소증을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 뇌동맥류를 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 지주막하 출혈을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 뇌졸증을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 약물 남용 (예를 들어, 엑스터시 (3,4-메틸렌디옥시메스암페타민) 남용)과 연관된 고열을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 약물 과다복용 (예를 들어, 엑스터시 (3,4-메틸렌디옥시메스암페타민) 과다복용)과 연관된 고열을 치료하는데 사용된다.
다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 아세틸콜린 축적을 치료하는데 사용된다. 다른 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 제약 조성물은 대상체에서 신경독성 신경 작용제 노출, 예를 들어, 신경 가스 노출, (예를 들어, 유기인계 가스 예컨대 사린, 소만, 및 VX)을 치료하는데 사용된다. 예를 들어, 2017년 9월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 62/554,049를 참조한다. 본원에 사용된 바와 같이, "신경독성 신경 작용제" 또는 "신경 작용제"는 신경계에서 신경 충격의 전달에 영향을 미치는 화합물을 지칭한다. 신경 작용제는 유기인계 화합물이며, 즉 이들은 화학식 (R)3P(O)이며, 여기서 각각의 R 기는 동일하거나 상이할 수 있다. "G"-형 신경 작용제는 O-피나콜릴 메틸포스포노플루오리데이트 (소만, GD), 에틸 N,N-디메틸포스포라미도시아니데이트 (타분, GA), 프로판-2-일 메틸포스포노플루오리데이트 (사린, GB), 시클로헥실 메틸포스포노플루오리데이트 (시클로사린, GF), 및 2-(디메틸아미노)에틸 (GV)을 포함한다. "V"-형 신경 작용제는 O-시클로펜틸 S-(2-디에틸아미노에틸) 메틸포스포노티올레이트 (EA-3148), (S)-(에틸 {[2-(디에틸아미노)에틸]술포닐}(에틸)포스포네이트) 예컨대 (S)-(에틸 {[2-(디에틸아미노)에틸]술파닐}(에틸)포스피네이트) (VE), O,O-디에틸 S-[2-(디에틸아미노)에틸] 포스포로티오에이트 (VG), S-[2-(디에틸아미노)에틸] O-에틸 메틸포스포노티오에이트 (VM), N,N-디에틸-2-(메틸-(2-메틸프로폭시)포스포릴)술파닐에탄아민 (VR), 및 에틸 ({2-[비스(프로판-2-일)아미노]에틸}술파닐)(메틸)포스피네이트 (VX)를 포함한다. 본원에 기재된 방법은 1종의 신경 작용제에 노출된 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 또한 2종 이상의 신경 작용제에 노출된 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구, "신경 작용제에 노출로부터 생긴 결과" 및 "신경 작용제 노출로 인한"은 신경 작용제 노출의 직접적인 결과인 효과, 뿐만 아니라 신경 작용제 노출의 이차적인 결과인 효과도 지칭한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 신경 작용제에 노출된 대상체를 본원에 기재된 바와 같은 일정량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물로 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출에 이차적인 신경학적 손상을 예방한다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출 후에 신경보호 효과를 제공한다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출에 이차적인 뇌 조직 손상을 개선시킨다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출에 이차적인 간질지속 상태에 이차적인 뇌 조직 손상을 개선시킨다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출로 인한 뉴런 괴사를 예방한다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출로 인한 뉴런 괴사를 개선시킨다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출로 인한 세포내 칼슘 과부하를 치료한다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출로 인한 세포내 칼슘 과부하를 개선시킨다. 다른 측면에서, 기재된 방법은 신경 작용제 노출로 인한 세포내 칼슘 과부하를 예방한다.
본원에 기재된 대상체는 흡입을 통해 신경 작용제에 노출될 수 있다. 다른 측면에서, 대상체는 상기 작용제의 경피 전달을 통해 신경 작용제에 노출된다. 또 다른 측면에서, 대상체는 신경 작용제로 오염된 액체 또는 음식의 소비를 통해 신경 작용제에 노출된다. 다른 측면에서, 대상체는 대상체로의 작용제의 피하, 정맥내, 또는 근육내 투여를 통해 신경 작용제에 노출된다.
일부 측면에서, 상기 방법은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후에, 신경 괴사로부터 대상체를 보호하는 방법에 관한 것이다. 이들 실시양태에서, 일정량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이, 대상체가 신경 작용제에 노출된 후에 대상체에게 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 신경 괴사로부터의 "보호"는 신경 작용제의 효과의 심각성을 감소시키거나 신경 작용제의 효과를 개선시키거나 신경 작용제 노출로부터 생긴 신경 손상을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 신경 괴사로부터의 "보호"는 신경 작용제에 노출된 대상체에서 신경 괴사의 예방을 포함한다. 즉, 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 투여에 의해 신경 괴사로부터 "보호된" 대상체는 기재된 화합물 또는 조성물이 투여되지 않은 신경 작용제-노출된 대상체와 비교하여, 신경거동 검사에서 보다 양호하게 수행한다.
일부 실시양태에서, 대상체의 중추신경계 전체가 신경 괴사로부터 보호된다. 일부 실시양태에서, 전두두정 피질, 해마 및/또는 시상은 신경 괴사로부터 보호된다. 다른 측면에서, 전두두정 피질은 신경 괴사로부터 보호될 것이다. 다른 측면에서, 해마는 신경 괴사로부터 보호된다. 다른 실시양태에서, 시상은 신경 괴사로부터 보호된다.
신경 괴사의 존재 및 정도는 신경거동 검사, 방사선 검사, 및 병리학 평가를 포함한, 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본 개시내용은 또한 신경 작용제에 노출로부터 생긴 중추신경계 기능의 감소로부터 대상체를 보호하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후에, 대상체에게 일정량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 신경 작용제에 노출로부터 생긴 중추신경계 기능장애로부터 대상체를 보호하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후에, 대상체에게 일정량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한 신경 작용제에 노출로부터 생긴 대상체에서의 거동 변화를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 대상체가 신경 작용제에 노출된 후에, 대상체에게 일정량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 중추신경계 기능의 감소로부터의 "보호"는 신경 작용제의 중추신경계 효과의 심각성을 감소시키거나 신경 작용제의 중추신경계 효과를 개선시키거나 신경 작용제의 중추신경계의 효과를 감소시키는 것을 포함한다. 즉, 기재된 화학식 I의 화합물-함유 조성물의 투여에 의한 중추 신경계 기능의 감소로부터 "보호된" 대상체는, 기재된 조성물이 투여되지 않은 신경 작용제-노출된 대상체와 비교하여, 신경거동 검사에서 보다 양호하게 수행한다.
본 개시내용은 또한 신경 작용제에 노출된 대상체에서 신경 작용제-유발 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 치료된 발작은 간질지속 상태 (SE)이다. 이들 방법은 대상체에게 일정량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 본원에서 사용되는 신경 작용제-유발 발작의 치료는 발작의 중증도 또는 지속시간의 감소를 발생시킨다. 다른 측면에서, 치료는 발작의 중증도 및 지속시간 둘 다의 감소를 발생시킨다.
기재된 방법 중 어느 하나에 따라 대상체를 치료하는데 효과적인 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정되어야 한다. 치료 유효량은 대상체를 단일 용량으로 치료하는데 필요한 양일 수 있다. 대안적으로, 치료 유효량은 장기간에 걸친 치료 과정에 걸쳐 대상체를 치료하는데 필요한 누적량의 단트롤렌일 수 있다.
대상체가 인간인 그러한 실시양태에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 1회 이상의 용량으로 투여된, 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 단트롤렌에 상응하는 화합물의 양이다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 1 mg/kg 내지 약 90 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 1 mg/kg 내지 약 80 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 1 mg/kg 내지 약 70 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 1 mg/kg 내지 약 60 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 약 5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 약 10 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 약 15 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 약 20 mg/kg 내지 약 30 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 약 5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 6 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 약 15 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 10 mg/kg 내지 100 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 20 mg/kg 내지 100 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 30 mg/kg 내지 100 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 40 mg/kg 내지 100 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 50 mg/kg 내지 100 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 50 mg/kg 내지 75 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 25 mg/kg 내지 75 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 일부 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 또는 약 34 mg/kg의 단트롤렌에 대략 상응한다. 일부 측면에서, 인간 대상체를 치료하기 위한 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 약 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다. 다른 측면에서, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 약 100 mg/kg의 단트롤렌에 상응한다.
본 개시내용의 일부 측면에서, 신경 작용제에 노출된 후에, 대상체에게, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 시기는 대상체에게 부여된 신경 괴사 보호의 양에 영향을 미칠 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면에서, 신경 작용제에 노출된 후에, 대상체에게, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 시기는 대상체에게 부여된 중추신경계 기능의 감소량에 영향을 미칠 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면에서, 신경 작용제에 노출된 후에, 대상체에게, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여 시기는 대상체에서 신경 작용제-유발 발작의 치료에 영향을 미칠 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 투여시기와 관련하여, 일부 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량이 대상체에게 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 24 시간 이하에 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량이 대상체에게 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 20 시간 이하에 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량이 대상체에게 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 16 시간 이하에 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량이 대상체에게 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 12 시간 이하에 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량이 대상체에게 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 8 시간 이하에 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량이 대상체에게 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 4 시간 이하에 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량이 대상체에게 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 2 시간 이하에 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량이 대상체에게 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 1 시간 이하에 투여된다. 일부 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 적어도 1회 용량이 대상체에게 대상체가 신경 작용제에 노출된 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 시간 내에, 또는 약 24 시간 내에 투여된다.
한편 일부 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이, 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 신경 작용제-노출된 대상체에게 1회 용량으로 전달할 수 있다. 다른 측면에서, 2회 이상의 용량의 제약 조성물이 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 신경 작용제-노출된 대상체에게 전달하기 위해 필요할 수 있다. 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 용량의 제약 조성물이 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 신경 작용제-노출된 대상체에게 전달하기 위해 필요할 수 있다. 이들 추가 용량은 제1 용량과 실질적으로 공동으로 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 추가 용량은 제1 용량과 시간적으로 분리된다. 3회 이상의 용량이 투여되는 그러한 측면에서, 각각의 용량은 임의의 다른 용량의 투여로부터 시간적으로 분리될 수 있다. 용량 분리는 1 시간 이상 이격, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24 시간 이격될 수 있다. 다른 측면에서, 용량 분리는 1일 이상 이격될 수 있다.
본 개시내용에 따르면, 화학식 I 또는 II의 화합물을 신경 작용제-노출된 대상체에게 투여하는 것은 신경 작용제 노출에 대한 보조 요법이다. 신경 작용제에 노출된 대상체는 또한 1종 이상의 신경 작용제 해독제가 투여될 수 있다. 신경 작용제-노출에 대한 해독제의 한 부류는 아세틸콜린에스테라제 재활성화제, 예를 들어 아속심 클로라이드 (HI-6)이다. 신경 작용제-노출에 대한 또 다른 부류의 해독제는 아세틸콜린 수용체의 역 길항제, 예를 들어, 아트로핀 메틸 니트레이트이다. 신경 작용제에 노출된 대상체는 또한 항발작 의약이 투여될 수 있다. 예시적인 항발작 의약은 알데히드 (예를 들어, 파르알데히드), 방향족 알릴계 알콜 (예를 들어, 스티리펜톨), 벤조디아제핀 (예를 들어, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 미다졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 테마제팜, 니메타제팜), 바르비투레이트 (예를 들어, 페노바르비탈, 메틸페노바르비탈, 바르벡사클론), 브로마이드 (예를 들어, 브로민화칼륨), 카르바메이트 (예를 들어, 펠바메이트), 카르복스아미드 (예를 들어, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 에슬리카르바제핀 아세테이트), 지방산 (예를 들어, 발프로산, 발프로산나트륨, 비발프로엑스 소듐, 비가바트린, 프로가비드, 티아가빈), 토피라메이트, GABA 유사체 (예를 들어, 가바펜틴, 프레가발린), 히단토인 (예를 들어, 에토토인, 페니토인, 메페니토인, 포스페니토인), 옥사졸리딘디온 (예를 들어, 파라메타디온, 트리메타디온, 에타디온), 프로피오네이트 (예를 들어, 벨클라미드), 피리미딘디온 (예를 들어, 프리미돈), 피롤리딘 (예를 들어, 브리바라세탐, 레비티라세탐, 셀레트라세탐), 숙신이미드 (예를 들어, 에토숙시이미드, 펜숙시미드, 메숙시미드), 술폰아미드 (예를 들어, 아세타졸아미드, 술티암, 메타졸아미드, 조니사미드), 트리아진 (예를 들어, 라모트리진), 우레아 (예를 들어, 페네투리드, 페나세미드), 발프로일아미드 (예를 들어, 발프로미드, 발녹트아미드), 페람파넬, 및 그의 조합물을 포함한다. 일부 측면에서, 항발작 의약은 벤조디아제핀, 예를 들어 미다졸람이다. 다른 측면에서, 항발작 의약은 바르비투레이트이다. 또 다른 측면에서, 항발작 의약은 히단토인이다. 일부 측면에서, 항발작 의약은 파라알데히드이다. 다른 측면에서, 항발작 의약은 브로민화칼륨이다. 일부 측면에서, 항발작 의약은 지방산이다. 다른 측면에서, 항발작 의약은 토피라메이트이다.
신경 작용제-노출된 대상체에 해독제가 투여되는 그러한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 해독제가 투여된 후에 투여된다. 예를 들어, 화학식 I 또는 II의 화합물은 아세틸콜린에스테라제 재활성화제의 투여 후에 및/또는 아세틸콜린 수용체의 역 길항제의 투여 후에 투여될 수 있다.
신경 작용제-노출된 대상체에 항발작 의약이 투여되는 그러한 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물이 항발작 의약의 투여와 공동으로 투여될 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물은 또한 항발작 약물의 투여와 실질적으로 동시에, 예를 들어, 항발작 의약 투여의 약 5분 내에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 항발작 의약이 투여되기 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 항발작 의약이 투여된 후에 투여된다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 정맥내 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 경피 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 근육내 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 골내 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 피하 투여될 수 있다.
기재된 방법에서 사용하기 위한 바람직한 제약 조성물은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 바람직한 제약 조성물은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 만니톨, 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 포비돈 (예를 들어 포비돈 K12), 임의적 pH 조정제 (예를 들어 NaOH 또는 HCl), 및 물을 포함한다.
본 개시내용에 따르면, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및/또는 제약 조성물의 투여는 참조문헌-열거된 단트롤렌 제품 예컨대 리아노덱스® 제품의 투여와 비교하여, 대상체에서 실질적으로 동등한 AUC를 생성할 것이다. 다른 측면에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및/또는 제약 조성물의 투여는 비교 조성물과 비교하여, 대상체에서 실질적으로 동등한 AUC를 생성할 것이다. 예를 들어, 일부 측면에서, 대상체에게 투여시, 개시된 제약 조성물의 단트롤렌의 상대 평균 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)의 90% 신뢰 구간 (CI)은, 참조로 열거된 단트롤렌 제품, 예를 들어, 리아노덱스®의 투여시 단트롤렌의 각각 상대 평균 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)의 80% 내지 125% 이내 (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%, 또는 125%)일 것이다. 일부 측면에서, 대상체에게 투여시, 개시된 제약 조성물의 단트롤렌의 상대 평균 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)의 90% 신뢰 구간 (CI)은, 비교 생성물의 투여시 단트롤렌의 각각 상대 평균 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)의 80% 내지 125% 이내 (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%, 또는 125%)일 것이다.
하기 실시예는 본 개시내용 내에 기재된 개념 중 일부를 예시하기 위해 제공된다. 각각의 예는 개시내용의 구체적 개별적인 실시양태를 제공하는 것으로 간주되지만, 실시예 중 어느 것도 여기에 기재된 보다 일반적인 실시양태를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 하기 예에서, 사용된 수 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력이 있었으나 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다.
실시예
실시예 1.
Figure 112020049122677-pct00016
소듐 단트롤렌 (1 당량)을 무수 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 시약 3 (1 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 질소 하에 60℃에서 질소하에 교반하였다. 4 시간 후, 또 다른 당량의 시약 3을 첨가하고 반응물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 염화나트륨으로 2회 세척하였다. 층이 분리되었다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 90-95% 순도로 단리하였다. 1H NMR은 원하는 생성물에 대해 예측된 것과 일치하였다.
실시예 1, 방법 A 1a를 밤새 P2O5로 건조시켰다. DMF (10 mL) 중 1a (500 mg, 1.48 mmol)의 혼합물에 3 (0.84 mL, 3.72 mmol)에 이어서 NaI (245 mg, 1.63 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 64 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 0-10% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피 (2회)에 의해 정제하여, 원하는 화합물 4 (355 mg, 45%)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 1, 방법 B: 1a를 밤새 P2O5로 건조시켰다. DMF (160 mL) 중 1a (8.0 g, 23.8 mmol)의 혼합물에 3 (6.5 mL, 28.79 mmol)에 이어서 NaI (4.28 g, 28.55 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (250 mL) 및 염수 (60 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고 (2 x 75 mL), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2-헥산으로 연화처리하여 황색 고체 (~7 g)를 수득하였다. 이 고체를 0-10% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피 (2회, 탈활성화된 SiO2)에 의해 정제하여, 원하는 화합물 4 (1.92 g, 15%)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 2.
Figure 112020049122677-pct00017
화합물 4의 샘플을 주위 온도에서 20-30 분 동안 트리플루오로아세트산/물의 1 ml의 9/1 혼합물로 처리하였다. 과량의 TFA를 고진공을 사용하여 즉시 제거하고 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 ml)로 세척하고 공기 건조시켰다. 출발 물질, 반응 혼합물 및 최종 생성물을 LC/MS에 의해 분석하여 2가 탈보호 조건 동안에 단트롤렌으로 복귀되는지를 결정하였다. 2의 단트롤렌으로의 어떤 복귀도 관찰되지 않았다. 생성물의 1H NMR은 원하는 생성물에 대해 예측된 것과 일치하였다.
실시예 2, 방법 A: CH2Cl2 (9 mL) 중 4 (886 mg, 1.65 mmol)의 혼합물에 TFA (9 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켜 건조시켰다. 생성된 잔류물을 1 시간 동안 헥산으로 연화처리하고 황색 고체를 여과하고 건조시켜 원하는 화합물 2 (660 mg, 94%)를 수득하였다.
실시예 3.
Figure 112020049122677-pct00018
50 mg의 2를 3 ml의 메탄올 (완전 용해)과 혼합하고 1 g의 Na+ 이온 교환 칼럼에 적용하였다. 화합물을 메탄올로 용리시키고 동결건조 후 18 mg (36% 회수)의 오렌지색 고체를 수득하였다. 이 물질을 물에 용해시키고 교반하면서 0.1 M NaOH의 소량의 분취액을 첨가하여 조심스럽게 pH 8.5로 적정하였다. 이어서, 용액을 동결건조시켜 오렌지색 고체, 화합물 2a를 수득하였다. 동결건조 전후의 샘플의 LC/MS는 동일하였고, 이는 이온 교환 동안에 단트롤렌으로의 어떤 복귀도 일어나지 않았음을 나타냈다. 생성물의 1H NMR은 원하는 생성물에 대해 예측된 것과 일치하였다.
실시예 3, 방법 A: 물 (63 mL, HPLC 등급) 중 2 (500 mg, 1.17 mmol)의 교반된 현탁액에 650 μL 분취액으로 실온에서 0.1 N NaOH (23.6 mL, 2.34 mmol)를 첨가한 직후에, pH가 8.5에 도달할 때까지 급속 볼텍싱하였다. 용액을 여과하고, 여액을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 2a (530 mg, 96%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (CI) m/z = 424.9 [M]+. 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H).
실시예 4. 25℃에서 알칼리성 포스파타제에 의한 2a의 단트롤렌으로의 전환
알칼리성 포스파타제와 함께 인큐베이션
전구약물 2a를 정제된 알칼리성 포스파타제와 함께 25℃에서 인큐베이션하였다. 최종 반응 혼합물은 pH 7.4의 1X PBS 중 대략 20 μg/mL 전구약물 및 50 μU/μL 알칼리성 포스파타제 (송아지 소장으로부터, 시그마(Sigma) #11097075001)를 함유하였다. pH 7.4의 1X PBS 중 효소 없이 20 μg/mL 전구약물을 함유하는 대조군 혼합물을 또한 제조하였다. 효소 반응 혼합물을 25℃에서 저장하고 10 μL 분취액을 주입하고 0.9 시간, 3.2 시간, 5.5 시간, 7.7 시간, 및 19.9 시간에 HPLC에 의해 분석하였다. 대조군 혼합물을 25℃에서 또한 저장하고, 10 μL 분취액을 1.5 시간, 3.8 시간, 6.6 시간, 8.3 시간, 및 20.4 시간에 HPLC에 의해 분석하기 위해 주입하였다.
HPLC에 의한 샘플의 분석
PDA 검출기 및 25℃에서 유지된 레스텍(Restek) 울트라(Ultra) C18 칼럼 (5 um, 250 x 4.6 mm)이 장착된 워터스(Waters) 2695 얼라이언스 시스템(Alliance System)을 사용하여 분석을 수행하였다. 샘플은 아세토니트릴을 함유하는 이동상 A 및 33:67 아세토니트릴:인산염 완충제 pH 6.9를 함유하는 이동상 B를 가진 구배 방법을 사용하여 분석하였다. 칼럼을 100% 이동상 B로 평형화시킨 다음에, 이 조성물에서 19분 동안 유지시켰다. 이어서, 이동상 A를 5분에 걸쳐 55%로 증가시켰다. 칼럼을 2분 동안 55% A로 세척하고, 2분에 걸쳐 100% B로 되돌린 다음에, 33분의 총 시행 시간 동안 5분에 걸쳐 100% B로 재평형화시켰다. 10 uL 샘플을 주입하고 분석물을 375 nm에서 UV에 의해 검출하였다. 전구약물은 대략 3.1분에 용리되었고 단트롤렌은 대략 15.4분에 용리되었다. 전구약물의 단트롤렌으로의 전환을 결정하기 위해 피크 면적의 변화를 시간 경과에 따라 모니터링하였다. 시간 경과에 따른 피크 면적의 플롯은 도 1 및 도 2에 나타냈다.
실시예 5. 22℃에서 래트 혈장에서 2a의 단트롤렌으로의 전환
혈장과 함께 인큐베이션
시험관내 실험을 22℃에서 수컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트로부터의 360 μL의 미리 동결된 래트 혈장에 DMF에 용해된 40 μL의 대략 10 mg/mL 2a를 첨가함으로써 수행하였다. 스파이크된 혈장을 22℃에서 저장하고, 50 μL 분취액을 스파이크 후 25분, 3 시간 및 20 시간에 취하였다. 분취액을 50 μL 아세토니트릴로 즉시 처리하고 볼텍싱하여 혼합한 후에 25℃에서 5분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다. 50 μL 상청액을 33:67 아세토니트릴:인산염 완충제 pH 6.9에서 50배 희석하고 HPLC에 의해 분석하기 위해 유리 바이알로 옮겼다.
HPLC에 의한 샘플의 분석
PDA 검출기 및 25℃에서 유지된 레스텍 울트라 C18 칼럼 (5 um, 250 x 4.6 mm)이 장착된 워터스 2695 얼라이언스 시스템을 사용하여 분석을 수행하였다. 샘플은 아세토니트릴을 함유하는 이동상 A 및 33:67 아세토니트릴:인산염 완충제 pH 6.9를 함유하는 이동상 B를 가진 구배 방법을 사용하여 분석하였다. 칼럼을 100% 이동상 B로 평형화시킨 다음에, 이 조성물에서 19분 동안 유지시켰다. 이어서, 이동상 A를 5분에 걸쳐 55%로 증가시켰다. 칼럼을 2분 동안 55% A로 세척하고, 2분에 걸쳐 100% B로 되돌린 다음에, 33분의 총 시행 시간 동안 5분에 걸쳐 100% B로 재평형화시켰다. 10 uL 샘플을 주입하고 분석물을 375 nm에서 UV에 의해 검출하였다. 전구약물은 대략 3.1분에 용리되었고 단트롤렌은 대략 15.4분에 용리되었다. 전구약물의 단트롤렌으로의 전환을 결정하기 위해 피크 면적의 변화를 시간 경과에 따라 모니터링하였다. 도 3 참조.
실시예 6. 37℃에서 혈장에서 2a의 단트롤렌으로의 전환
혈장과 함께 인큐베이션
시험관내 실험을 37℃에서 수컷 스프라그 다울리 래트로부터의 690 μL의 미리 동결된 래트 혈장에 DMF에 용해된 60 μL의 대략 10 mg/mL 전구약물을 첨가함으로써 수행하였다. 스파이크된 혈장을 37℃에서 저장하고, 스파이크 후 5, 10분, 20분, 30분, 40분, 50분, 60분, 100분, 2.5 시간, 3.5 시간, 4 시간, 5 시간, 및 6.5 시간에 50 μL 분취액을 취하였다. 분취액을 50 μL 아세토니트릴로 즉시 처리하고 볼텍싱하여 혼합한 후에 25℃에서 5분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다. 50 μL 상청액을 HPLC에 의해 분석하기 위해 유리 바이알로 옮겼다.
HPLC에 의한 샘플의 분석
PDA 검출기 및 25℃에서 유지된 레스텍 울트라 C18 칼럼 (5 um, 250 x 4.6 mm)이 장착된 워터스 2695 얼라이언스 시스템을 사용하여 분석을 수행하였다. 샘플은 1.0 mL/분의 유량으로, 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 이동상 A 및 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 이동상 B를 가진 구배 방법을 사용하여 분석하였다. 칼럼을 67% 이동상 A/33% 이동상 B로 평형화시킨 다음에, 이 조성물에서 19분 동안 유지시켰다. 이어서, 이동상 B를 5분에 걸쳐 70%로 증가시켰다. 칼럼을 2분 동안 70% B로 세척하고, 2분에 걸쳐 33% B로 되돌린 다음에, 47분의 총 시행 시간 동안 15분에 걸쳐 33% B로 재평형화시켰다. 5 uL 샘플을 주입하고 분석물을 375 nm에서 UV에 의해 검출하였다. 전구약물은 대략 6.5분에 용리되었고 단트롤렌은 대략 18.5분에 용리되었다. 전구약물의 단트롤렌으로의 전환을 결정하기 위해 피크 면적의 변화를 시간 경과에 따라 모니터링하였다. 시간 경과에 따른 전구약물 피크 면적의 플롯을 도 4에 나타냈다.
실시예 7. 래트에 2a의 투여 후 단트롤렌의 생체이용률
방법
화합물 2a를 pH 8.0에서 5% 수성 만니톨 (긴장성 개질제로서) 중 8 mg/mL로 제제화하였다. 제제는 엔비고 알엠에스, 인크.(Envigo RMS, Inc.) (인디애나주 인디애나폴리스)로부터의 캐뉼러가 삽입된 할란 스프라그 다울리(Harlan Sprague Dawley) 래트 (3 마리 래트/군)에 IV, SC, 또는 IM 투여하였다. 각각의 군은 7.5 mg/kg의 2a를 수령하였고, 이는 5 mg/kg 단트롤렌 당량 (DE)에 동등하다. 전혈 (0.1 mL)을 경정맥 카테터를 통해 0, 0.033 (단지 IV), 0.083, 0.167, 0.33, 0.66, 1, 3, 6, 및 9 시간에 수집하였다. 수집 직후, 0.1 mL의 전혈을 0.3 mL의 아세토니트릴에 첨가하여 전구약물 생물전환 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 원심분리 때까지 샘플을 습식 얼음 상에 놓아 침전물을 제거하였다. 침전된 전혈 매트릭스는 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)/MDS Sciex API 6500 LC/MS/MS 시스템에 부착된 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템 상에서 페노메넥스 시네르기(Phenomenex Synergi) 4 μm 폴라(Polar) RP 80Å, 75x2mm 칼럼을 사용하여 2a, 단트롤렌, 및 대사산물 5-OH 단트롤렌에 대해 분석하였다. 침전된 전혈 매트릭스에서 각각의 분석물로 제조된 표준 곡선에 기초하여 샘플을 정량화하였다.
유사하게, 리아노덱스를 5 mg kg-1의 용량으로 래트에 정맥내 투여한 후에 시간 경과에 따른 단트롤렌의 혈장 농도를 측정하였다. 리아노덱스는 단트롤렌 소듐의 3.5 수화물이기 때문에, 이는 몰 기준으로 3.9 mg kg-1 용량의 단트롤렌에 상응한다 (즉, 3.9 mg kg-1 단트롤렌 당량 (DE)).
곡선 아래 면적 (AUC)을 시그마플롯(SigmaPlot) 12.5 소프트웨어에 의한 사다리꼴 공식을 사용하여 계산하였다.
결과
IV, IM, 및 SC 경로에 의한 래트에 2a의 투여는 혈액에서 단트롤렌의 급속한 출현을 발생시킬 것이다.
실시예 8. 래트에 본 개시내용의 화합물의 투여 후 단트롤렌의 생체이용률
방법
본 개시내용의 화합물을 5% 수성 만니톨 (긴장성 개질제로서) 중에서 제제화하였다. 제제는 엔비고 알엠에스, 인크. (인디애나주 인디애나폴리스)로부터의 캐뉼러가 삽입된 할란 스프라그 다울리 래트 (3 마리 래트/군)에 IV, SC, 또는 IM 투여하였다. 각각의 군은 5 mg/kg 단트롤렌 당량 (DE)에 상응한 양을 수령하였다. 전혈 (0.1 mL)을 경정맥 카테터를 통해 0, 0.033 (단지 IV), 0.083, 0.167, 0.33, 0.66, 1, 3, 6, 및 9 시간에 수집하였다. 수집 직후, 0.1 mL의 전혈을 0.3 mL의 아세토니트릴에 첨가하여 전구약물 생물전환 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 원심분리 때까지 샘플을 습식 얼음 상에 놓아 침전물을 제거하였다. 침전된 전혈 매트릭스는 어플라이드 바이오시스템즈/MDS Sciex API 6500 LC/MS/MS 시스템에 부착된 워터스 액퀴티 UPLC 시스템 상에서 페노메넥스 시네르기 4 μm 폴라 RP 80Å, 75x2mm 칼럼을 사용하여 모체 전구약물, 단트롤렌, 및 대사산물 5-OH 단트롤렌에 대해 분석하였다. 침전된 전혈 매트릭스에서 각각의 분석물로 제조된 표준 곡선에 기초하여 샘플을 정량화하였다.
유사하게, 리아노덱스를 5 mg kg-1의 용량으로 래트에 정맥내 투여한 후에 시간 경과에 따른 단트롤렌의 혈장 농도를 측정하였다. 리아노덱스는 단트롤렌 소듐의 3.5 수화물이기 때문에, 이는 몰 기준으로 3.9 mg kg-1 용량의 단트롤렌에 상응한다 (즉, 3.9 mg kg-1 단트롤렌 당량 (DE)).
곡선 아래 면적 (AUC)을 시그마플롯 12.5 소프트웨어에 의한 사다리꼴 공식을 사용하여 계산하였다.
결과
IV, IM, 및 SC 경로에 의한 래트에 본 개시내용의 화합물의 투여는 혈액에서 단트롤렌의 급속한 출현을 발생시킬 것이다.
실시예 9
연구 개요
연구 목적은 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화합물 2a)이 포유동물, 예를 들어 개, 돼지, 토끼, 설치류 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니 피그), 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지)에서 생존 모델에서 신경보호 효과를 갖는지를 결정하는 것이다. 하나의 예시적인 모델은 래트에서의 GD (소만) 생존 모델이다.
본 개시내용의 화합물의 단일 용량은 신경 작용제-유발 발작의 발병 후에 투여될 것이다. 예를 들어, 1 mg/mg 내지 30 mg/kg의 단트롤렌에 상응하는 단일 용량의 화합물 (예를 들어, 10 mg/kg 또는 30 mg/kg)이 투여된다. 본 개시내용의 화합물의 투여는 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 골내로 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 정맥내 투여될 수 있다.
신경 작용제 해독제를 사용한 치료에 의해 생존을 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 아속심 클로라이드 (HI-6)는 신경 작용제 노출 전에, 예를 들어 피하 (SQ) 소만 주사 30분 전에, SQ 소만 주사 1분 후 아트로핀 메틸 니트레이트, 및 적어도 3의 라신(Racine) 점수를 달성하는 소만-유발 발작의 발병 20분 후 미다졸람이 투여될 수 있다.
대조군은 치료되지 않은 (나이브) 동물의 한 군 및 신경 작용제-유발 발작의 발병 후 (예를 들어, 신경 작용제-유발 발작의 발병 50분 후) 멸균수를 수령할 또 다른 군을 포함한다.
일련의 신경거동 검사는 일정 기간, 예를 들어, 단일-용량 신경 작용제 노출 후 대략 28일에 걸쳐 수행된다. 시험 기간 다음 날 당일 (예를 들어 29일)에, 모든 동물은 마취 하에, 예를 들어, 큰출혈 및 심장내 관류를 통해 희생된다. 현미경 신경병리학 검사를 위해 각각의 동물로부터 뇌를 수집하고, 가능한 병리학 검사를 위해 각각의 동물로부터 심장을 수집한다.
물질
소만 (GD)― 0.9% 염화나트륨으로 희석. 소만은 효소와 함께 부가물을 형성함으로써 아세틸콜린 에스테라제 (AChE)를 탈활성화시키는 유기인계 신경 작용제이다.
· 화학명: 피나콜릴 메틸 포스포노플루오리데이트
· 화학식: C7H16FO2P
· 분자량: 182.17
· MRIGlobal(글로벌) 로트(Lot)#: GD090415-DOC-1
· 일차 표준 ID: 13972-49-3
· 순도: 100%
· 저장 조건: < 4℃
HI-6: 화학명: [(E)-[1-[(4-카르바모일피리딘-1-이움-1-일)메톡시메틸]피리딘-2-일리덴]메틸]-옥소아자니움;메탄술포네이트 (아속심 클로라이드)
구조:
화학식: C14H16Cl2N4O3
분자량: 359.207
아트로핀 메틸 니트레이트: 화학명: (8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄-3-일) 3-히드록시-2-페닐프로파노에이트;니트레이트
구조:
화학식: C18H26N2O6
분자량: 366.414
미다졸람: 화학명: 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀
구조:
화학식: C18H13ClFN3
분자량: 325.771
용량
HI-6, 소만, 아트로핀 메틸 니트레이트, 및 미다졸람: 단일 용량의 HI-6 (IP, 125 mg/kg); 소만 (SC, 154 μg/kg, 1.4 x LD50), 아트로핀 메틸 니트레이트 (IM, 2 mg/kg); 및 미다졸람 (IM, 2 mg/kg)을 선택할 수 있다. 이 요법은 후속 연구를 위해 적어도 3의 라신 점수 및 허용되는 생존자 수를 달성하는 경련을 야기할 것으로 예상된다.
본 개시내용의 화합물: 본원에 기재된 바와 같은, 본 개시내용의 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여될 수 있다. 바람직한 화합물은 화합물 2a이다.
용량 제조
GD를 사용한 그러한 실험에서, GD는 SOP MRI-5821 "연구 개발 및 시험 평가 (RDTE) 희석 용액으로부터의 표준 및 샘플의 제조(Preparation of Standards and Samples from Research Development and Testing Evaluation (RDTE) Dilute Solutions)"에 따라 빙냉 0.9% 염화나트륨에서 제조한다.
라신 규모
1=부동화 및 응시
2=머리-끄덕임, '심한 떨림(wet dog shakes)'
3=앞다리 클로누스(clonus)
4=양측 앞다리 클로누스
5=양측 앞다리 클로누스, 양육(rearing) 및 균형 상실
신경거동 검사
소만 노출에 의해 손상된 뇌 영역은 해마 및 내후각(entorhinal), 전두엽, 및 두정 피질을 포함할 수 있다. 이들 영역은 학습, 기억 형성, 정보 처리, 및 다른 인지 과정을 위한 구조 및 신경 회로를 함유한다. 본 개시내용의 화합물의 잠재적 신경보호 효과를 평가하기 위해, 학습, 기억, 감각 운동 통합, 및 적응 반응을 필요로 하는 일련의 거동 검사를 사용하여 동물을 평가한다. 이러한 검사의 예는, 1) 수크로스 선호도 검사(Sucrose Preference Test) 및 2) 강제 수영 검사(Forced Swim Test)를 포함한다.
수크로스 선호도 검사
수크로스 선호도 검사 (SPT)는 통상적인 물보다 설탕 물을 선호하는 래트의 자연적 성향을 이용한다. 그것은 즐거움 추구 거동 (쾌락주의) 또는 그것의 부족 (무쾌감증)을 측정하기 위한 확립된 검사이며, 수돗물 및 1% 수크로스 물을 함유하는 병의 왼쪽 대 오른쪽 배치에서의 변화에 동물이 적응하도록 요구한다.
래트는 SPT 전에 음식 및 물 (각각의 케이지 내의 단일 물병)에 자유롭게 접근하게 개별적으로 수용된다. SPT의 순화 부분을 위해, 2개의 물병이 각각의 래트의 홈 케이지에 5-6 일 동안 도입된다. 물병에 누출을 최소화하는 시퍼 튜브를 장착하였고 대략 24 시간마다 칭량하였다. 순화 단계 후에, 하나의 물병은 대략 200 mL의 1% 수크로스 용액으로 채우고, 다른 하나의 물병은 대략 200 mL의 수돗물로 채운다. 24 시간 후에, 각각의 병에 남아있는 액체의 양을 기록한다. 이어서 병의 L/R 배치가 전환되고, 24 시간 후에 각각의 병에 남아있는 액체의 양을 다시 기록한다. 소비된 수크로스 용액의 양 (mL)은 2개의 24 시간 기간 각각에 걸쳐 소비된 액체의 총 부피 (수크로스 물 + 물)의 퍼센트로서 표시되며 군 및 일에 걸쳐 비교된다.
강제 수영 검사
강제 수영 검사 (FST)는 1970년대 후반에 설치류에서 항우울제 약물의 효능을 스크리닝하는 신속한 방법으로서 포르솔트(Porsolt)에 의해 개발되었다. 처리되지 않은 ("정상") 설치류에서 5분 FST의 말미에 발생하는 증가된 부동성은 "거동 절망"을 반영하는 것으로 해석되었고, 항우울제 약물에 의한 그의 역전은 사람들에서 이들 작용제의 항우울제 효능과 상관관계가 있었다. 그러나, 이 검사의 구축 타당성은 다음을 포함한, 많은 이유로 의문의 여지가 되어 왔다: 1) 항우울제의 급성 효과는 FST에서 시험되며, 한편 임상적으로 우울한 환자에서, 약물은 임상 개선을 위해 4-6 주를 필요로 하고; 2) FST의 종속 변수는 검사에 대한 동물의 급성 반응이고 동물의 특성이 아니고; 3) 부유 거동을 '거동 절망'으로서의 해석은 의인화된다. 처리되지 않은 래트에서 보여지는 진행성 부동성은 어떤 탈출 가능성도 없는 용기에 배치되는 급성 스트레스에 대한 적응 반응을 반영하는 것으로 이제 여겨진다.
FST에서, 수영 활동 및 부동성은 물 (30 cm 높이, 25℃)로 채워진 유리 원통형 챔버 (46 cm H x 30 cm D)에서 측정된다. 온도계는 수온이 모든 동물에 대해 일정한 24-26℃가 되는 것을 보장하기 위해 사용된다. 초기 15분 '사전 검사'로서의 하나에 이어서, 24 시간 후 제2의 5분 '검사'인, 2개의 수영 세션을 수행한다. 검사 세션은 비디오로 녹화된다. 적극적으로 수영에 소요된 시간 및 부동에 소요된 시간을 FST의 각각의 분에 대해 점수를 매긴다.
신경병리학
각각의 동물로부터의 7개의 뇌 섹션은 6-포인트 반-정량적 채점 시스템을 사용하여 현미경으로 평가된다. 현미경적 병변은 6-점 규도로 등급을 매긴다:
0 = 정상
1 = 40X 현미경 필드당 1 - 5개의 세포가 영향을 받음
2 = 40X 현미경 필드당 6 - 20개의 세포가 영향을 받음
3 = 40X 현미경 필드당 21 - 50개의 세포가 영향을 받음
4 = 40X 현미경 필드당 50% - 80%의 세포가 영향을 받음
5 = 40X 현미경 필드당 >80%의 세포가 영향을 받음
실시예 10. 2b의 제조
Figure 112020049122677-pct00022
물 (12 mL, HPLC 등급) 중 2 (100 mg, 0.23 mmol)의 교반된 현탁액에 물 (5 mL)에 용해된 트리스 (5, 57 mg, 0.47 mmol)를 실온에서 적가하였다. 최종 용액의 pH는 6.6이었다. 용액을 여과하고, 여액을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 2b (150 mg, 95%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (CI) m/z = 424.9 [M]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.63 (m, 15 H).
실시예 11.
Figure 112020049122677-pct00023
단계 1: 1a를 밤새 P2O5로 건조시켰다. DMF (20 mL) 중 1a (1.0 g, 2.97 mmol)의 혼합물에 실온에서 빙초산 (340 μL, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음 위에 붓고, 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 그 결과로 생긴 습식 고체를 밤새 무수 P2O5 상에서 건조시켜 원하는 화합물 7 (920 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 물 (45 mL) 중 7 (1.35 g, 4.29 mmol)의 현탁액에 포르말린 (4.35 mL, 57.45 mmol, 물 중 37% 포름알데히드)에 이어서 K2CO3 (51 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황색 고체를 3% 수성 포름알데히드로 세척하고 24 시간 동안 공기 건조시켜 원하는 화합물 9 (1.2 g, 82%)를 수득하였다.
단계 3: DMF:아세톤 (40 mL, 15:25 mL) 중 9 (615 mg, 1.78 mmol)의 용액에 PCl3 (1.2 mL, 13.71 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 분쇄된 얼음 위에 붓고, 생성된 황색 고체를 여과하고, 물 (3 x 50 mL)로 세척하고 16 시간 동안 진공 하에 P2O5 상에서 건조시켜 원하는 화합물 6 (600 mg, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (s,1H), 7.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53 (s, 2H).
실시예 12.
Figure 112020049122677-pct00024
단계 1: 1a를 밤새 P2O5로 건조시켰다. DMF (20 mL) 중 1a (1.0 g, 2.97 mmol)의 혼합물에 실온에서 빙초산 (340 μL, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음 위에 붓고, 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 습식 고체를 밤새 무수 P2O5 상에서 건조시켜 원하는 화합물 7 (920 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 물 (2.6 mL) 중 7 (90 mg, 0.28 mmol)의 현탁액에 포르말린 (0.29 mL, 3.83 mmol, 물 중 37% 포름알데히드)에 이어서 K2CO3 (3.4 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황색 고체를 3% 수성 포름알데히드로 세척하고 24 시간 동안 공기 건조시켜 원하는 화합물 9 (86 mg, 88%)를 수득하였다. MS (CI) m/z = 343 [M]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.83 (s,1H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H).
실시예 13.
Figure 112020049122677-pct00025
단계 1: 무수 DMF (0.8 mL, 10.33 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (13 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 테트라히드로푸란 (9 mL)에 용해된 티오닐 클로라이드 (0.75 mL, 10.33 mmol)의 교반된 용액에 적가하고 빙조 중에서 냉각시켰다. 얼음에 완전히 첨가하고 30분 후, 빙조를 제거하고, 고체 N-히드록시숙신이미드 (832 mg, 7.23 mmol)를 첨가한 (이를 완전히 용해시킴) 직후에 고체의 미리 분말화된 모르폴린 아세트산 (1.0 g, 6.88 mmol)을 첨가하였다. 모르폴린 아세트산은 서서히 용해되어 균질한 용액을 수득하였으며 이는 급속히 탁해졌다. 반응물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 백색 고체를 테트라히드로푸란으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물 11 (1.6 g, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 무수 DMF (12 mL) 중 9 (660 mg, 1.92 mmol) 및 11 (928 mg, 3.83 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.39 mL, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용리액으로서 아세토니트릴-물을 사용하면서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 칼럼 분획을 HPLC에 의해 분석하고 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 50% 순도를 가진 조 화합물을 수득하였다. 이 조 생성물을 아세토니트릴-물을 사용하면서 분취용 HPLC에 의해 다시 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조로 표제 화합물 10 (100 mg, 10%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 무수 1,4-디옥산 (4 mL) 중 10 (75 mg, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 HCl (0.3 mL, 1,4-디옥산 중 4N)을 첨가하고 그 결과로 생긴 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켜 건조시켰다. 생성된 잔류물을 물에 용해시키고 밤새 동결건조시켜 10c (75 mg, 94%)를 수득하였다.
MS (CI) m/z = 472.1 [M]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.32-3.81 (m, 10H). 1H NMR (300 MHz, D2O): δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.90-4.09 (m, 4H), 3.30-3.52 (m, 4H).
실시예 14.
Figure 112020049122677-pct00026
단계 1: 물 (8 mL) 중 K2CO3 (4.0 g, 28.94 mmol) 및 TBAHSO4 (240 mg, 0.70 mmol)의 혼합물에 0℃에서 CH2Cl2 (8 mL) 중 13 (2.0 g, 11.48 mmol)을 첨가하였다. 그 결과로 생긴 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후에 14 (1.3 mL, 12.85 mmol)를 첨가하고 3 시간 동안 다시 교반하였다. 유기 층을 분리하고 물 (2 x 5 mL) 및 포화 수성 염수 (5 mL)로 세척하였다. CH2Cl2 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축시켰다. 조 잔류물을 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 15 (2.2 g, 86%)를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 1a를 밤새 P2O5로 건조시켰다. DMF (35 mL) 중 15 (2.2 g, 9.87 mmol)의 혼합물에 1a (1.66 g, 4.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 물 (2 x 25 mL) 및 포화 수성 염수 (15 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 0-100% -EtOAc/CH2Cl2 로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피 (2회)에 의해 정제한 후, CH2Cl2-헥산으로 연화처리하여 원하는 화합물 16 (500 mg, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: CH2Cl2 (18 mL) 중 16 (340 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 TFA (1.8 mL)를 첨가하였다. 그 결과로 생긴 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켜 건조시켰다. 생성된 잔류물을 1 시간 동안 헥산으로 연화처리하고 황색 고체를 여과하고 건조시켜 원하는 화합물 12 (300 mg, 99%)를 수득하였다.
단계 4: 물 (36 mL, HPLC 등급) 중 6 (260 mg, 0.58 mmol)의 교반된 현탁액에 400 μL 분취액으로 실온에서 0.1 N NaOH (5.85 mL, 0.58 mmol)를 첨가한 직후에 급속 볼텍싱하였다. 최종 용액의 pH는 6.73이었다. 용액을 여과하고, 여액을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 12a (150 mg, 55%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (CI) m/z = 445.1 [M]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.15 (m, 2H).
실시예 15.
Figure 112020049122677-pct00027
단계 1: 무수 DMF (10 mL) 중 화합물 9 (500 mg, 1.45 mmol)의 용액에 DMF (2 mL) 중 화합물 18 (488 mg, 1.85 mmol)에 이어서 TEA (0.3 mL, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 그 결과로 생긴 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 조 생성물을 0-10% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 원하는 화합물 19 (350 g, 40%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: MeOH:1,4-디옥산 (1:1, 6 mL) 중 화합물 19 (200 mg, 0.32 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (63 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 0-10% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 20 (125 g, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: m-크실렌:1,4-디옥산 (1:1, 16 mL) 중 화합물 20 (120 mg, 0.24 mmol) 및 화합물 21 (26.4 mg, 0.26 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (15 mg, 0.07 mmol) 및 4Å 분자체 (100 mg)를 첨가하였다. 그 결과로 생긴 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1,4-디옥산 (30 mL)으로 희석하고 여과하였다. 여액을 증발시키고, 조 잔류물을 0-10% MeOH/CH2Cl2로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 원하는 화합물 17 (16 mg, 11%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 물 (3 mL, HPLC 등급) 중 17 (5 mg, 8.4 μmol)의 교반된 현탁액에 0.1 N 트리스 (90 μL, 8.9 μmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 밤새 동결건조시켜 표제 화합물 17b (6 mg, 100%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (CI) m/z = 594.1 [M]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.5 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.23-3.32 (m, 9H), 2.33-2.36 (m, 4H).
실시예 16.
Figure 112020049122677-pct00028
단계 1: DMF (30 mL) 중 23 (2.5 g, 14.28 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (3.47 mL, 24.93 mmol)에 이어서 24 (3.92 mL, 53.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. EtOAc 층을 물 (2 x 25 mL), 5% NaHCO3 (25 mL), 및 포화 수성 염수 (15 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에 농축시켰다. 조 잔류물을 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 25 (657 mg, 21%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1a를 밤새 P2O5로 건조시켰다. DMF (12 mL) 중 1a (647 mg, 1.92 mmol)의 혼합물에 25 (647 mg, 2.89 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL), 물 (2 x 15 mL), 및 포화 수성 염수 (15 mL)로 희석하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 0-100% EtOAc/ CH2Cl2로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 26 (260 mg, 27%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 무수 1,4-디옥산 (4 mL) 중 26 (210 mg, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 HCl (4 mL, 1,4-디옥산 중 4N)을 실온에서 첨가하고 그 결과로 생긴 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켜 건조시켰다. 생성된 잔류물을 1 시간 동안 헥산으로 연화처리하고 황색 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물 22c (153 mg, 83%)를 수득하였다. MS (CI) m/z = 402.1 [M]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (brs, 3H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).
실시예 17. 일반적인 UPLC 물질 및 방법
LC-MS 분석은 아질런트(Agilent) 조르박스 이클립스 플러스(Zorbax Eclipse Plus) C18 칼럼 (2.1x50 mm, 1.8 μm)이 장착된 아질런트 1290 인피너티(Infinity) II 초고성능 액체 크로마토그래피 시스템을 사용하여 수행하였다. 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 210 nm 및 385 nm에서 용리를 모니터링하였다. 이동상 A는 0.1% (v/v) 트리플루오로아세트산을 가진 물이고, 이동상 B는 0.1% 트리플루오로아세트산을 가진 아세토니트릴이었다. 각각의 샘플에 대해, 10 μL를 주입하고, 25% B에서 시작하여 0.5 mL/분의 유량에서 4분에 걸쳐 43% B로 증가된 선형 구배를 사용하여 용리를 수행하였다. 액체 크로마토그래피 시스템을 아질런트 6420 삼중 사중극자(Triple Quadrupole) 질량 분석기에 커플링시켰다.
농도 측정을 위한 HPLC 표준 곡선
대략 1 mg의 관심 화합물을 칭량하고 25% 아세토니트릴 (물 중 v/v)을 사용하여 1 mg/mL로 용해시켰다. 전구약물의 25% 아세토니트릴을 사용한 10배 희석액을 제조하여 100 μg/mL 용액을 수득하였다. 25% 아세토니트릴을 사용한 일련의 2배 희석을 수행하여 50, 25, 12.5, 및 6.25 μg/mL 용액을 수득하였다. 각각의 샘플에 대해 일반적인 UPLC 물질 및 방법 섹션에 기재된 장비 및 구배를 사용하여 10 μL를 분석하였다. 385 nm 크로마토그램을 수동으로 적분하고 농도의 함수로서 피크 면적을 플로팅하여 농도에 대한 표준 곡선을 생성하였다.
약물동태학적 분석
각각의 시점에서, 400 μL의 혈액을 K2EDTA 튜브 내로 수집한 다음에 원심분리 전에 얼음 위에 놓았다. 원심분리 후에, 원심분리 전에 100 μL의 혈장을 300 μL의 아세토니트릴과 합하여, 침전된 물질을 제거하였다. 일반적인 UPLC 물질 및 방법 섹션에서의 구배를 사용하여 샘플을 분석하였다. 물 중 14.9 mL의 50% 메탄올 (v/v)에 3.8 mg의 단트리움을 용해시킴으로써 각각의 실험에 대해 단트롤렌 표준 곡선을 작성하였다. 단트리움을 1:3 침전된 래트 혈액:아세토니트릴의 상청액으로 희석하여 표준 곡선을 위한 샘플을 생성하였다. 표준 곡선은 5000 내지 5 ng/mL 범위였다. 단트롤렌은 다이오드 어레이 검출기 및 질량 분석기의 다중-반응 모니터링 기능을 사용하여 385 nm에서 흡광도를 모니터링하였다
혈장 및 약물동태학에서의 화합물 2a 재전환
래트 혈장에서 화합물 2a의 단트롤렌으로의 전환을 측정하기 위해, 1 mg의 화합물 2a를 물 중 1 mg/mL에 용해시켰다. 100 μL 분취액의 화합물 2a를 스프라그 다울리 래트로부터 취한 900 μL 혈장과 합하였다. 이어서, 혈장 반응물을 37℃ 수조에 넣었다. 혈장 중 화합물 2a의 초기 농도는 100 μg/mL였다. 혈장 반응물로부터 100 μL를 즉시 제거하고 이를 100 μL의 아세토니트릴과 혼합하여 반응물을 켄칭하여, 침전을 야기함으로써 초기 샘플을 제조하였다. 불용성 물질을 25℃에서 5분 동안 15000 rpm에서 원심분리에 의해 펠렛화하였다. 75 μL의 상청액과 75 μL의 물을 합함으로써 LC-MS 분석을 위한 샘플을 제조하였다. LC-MS 분석은 10 μL를 주입함으로써 수행하고, 샘플은 일반적인 UPLC 물질 및 방법 섹션에 기재된 장비 및 구배를 사용하여 용리시켰다. 10, 30, 45, 60, 120, 180, 및 240분 후에 추가 샘플을 제조하였다. 시험 화합물의 손실 및 단트롤렌의 증가는 385 nm 크로마토그램에서 피크의 수동 적분에 의해 정량화하였다 (도 5). 이들 조건 하에 화합물 2a의 반감기는 지수 함수를 데이터에 피팅함으로써 수득하였다. 화합물 2a의 반감기는 82분이었다. 래트 혈장 대신에 인산염-완충 식염수를 사용하는 음성 대조군을 또한 수행하였으며, 어떤 전환도 관찰되지 않았다.
살아있는 래트에서 화합물 2a를 투여한 후의 단트롤렌의 혈장 약물동태학은 정맥-캐뉼라가 삽입된 스프라그-다울리 래트를 투여하고 LC-MS를 사용하여 단트롤렌에 대한 혈장을 분석함으로써 검정되었다 (도 6 및 표 1). 투여, 샘플 수집, 및 분석은 MPI 리서치(Research)에 의해 수행되었다. 정맥내 용량을 경정맥 캐뉼라를 통해 투여하였다. 근육내 용량은 용량의 절반을 왼쪽 뒷다리의 큰 근육 덩어리 내로 주사하고 용량의 다른 하나의 절반을 오른쪽 뒷다리 내로 주사함으로써 투여하였다. 각각의 시험 군에는 5 마리의 래트가 있었다. 화합물 2a를 멸균-여과된 수성 5% 만니톨 (w/v) 중 8 mg/mL로 용해시켜 7.5 mg/kg의 용량 수준 및 0.94 mL/kg의 용량 부피를 제공하였다. 투여 전에 및 투여 후 0.033, 0.083, 0.167, 및 0.33, 0.66, 1, 2, 3, 6, 9 시간에 혈장을 수집하였다.
각각의 실험에서, IV, IM, 또는 SC 경로에 의해 화합물을 투여한 후 단지 미량의 2a가 관찰되었다. 결과적으로, 약물동태학적 측정을 위해 단트롤렌의 농도 만 따랐다.
<표 1>
정맥내 및 근육내 경로를 통한 화합물 2a의 투여 후 단트롤렌의 혈장 생체이용률
Figure 112020049122677-pct00029
제2 분석에서, 살아있는 래트에서 화합물 2a의 전혈 약물동태학을 수행하였다 (도 7 및 표 2). 각각의 시험 군은 3 마리의 래트를 포함하였다. 화합물 2a를 멸균-여과된 수성 5% 만니톨 (w/v) 중 8 mg/mL으로 용해시켜 7.5 mg/kg의 용량 수준 및 0.94 mL/kg의 용량 부피를 제공하였다. 투여 전, 투여 후 0.033, 0.083, 0.167, 및 0.33, 0.66, 1, 2, 3, 6, 9 시간에 혈액을 수집하였다. 전혈 샘플을 아세토니트릴로 4배 희석하고 원심분리하여 침전물을 제거하였다.
<표 2>
정맥내 및 근육내 경로를 통한 화합물 2a의 투여 후 단트롤렌의 전혈 생체이용률
Figure 112020049122677-pct00030
살아있는 래트에서 화합물 2a의 또 다른 약동통계학적 분석을 수행하였다 (도 8 및 도 9 표 3). 각각의 시험 군은 5 마리의 래트를 가졌다. 화합물 2a를 멸균-여과된 수성 5% 만니톨 (w/v) 중 8 mg/mL로 용해시켜 7.5 mg/kg의 용량 수준 및 0.94 mL/kg의 용량 부피를 제공하였다. 투여 전에 및 투여 후 0.033, 0.083, 0.167, 및 0.33, 0.66, 1, 2, 3, 6, 9 시간에 혈액을 수집하였다. 혈액 샘플을 아세토니트릴로 4배 희석하고 원심분리하여 침전물을 제거하였다. 혈액을 K2EDTA 튜브 내로 넣은 다음에 원심분리에 의해 혈장 샘플을 수득하였다. 이어서, 그 결과로 생긴 혈장을 흡인하고, 아세토니트릴로 4배 희석한 후 또 다른 라운드의 원심분리로 침전된 물질을 제거하였다.
<표 3>
정맥내, 근육내, 및 피하 경로를 통한 화합물 2a의 투여 후 단트롤렌의 생체이용률
Figure 112020049122677-pct00031
a 전혈 분석 b 혈장 분석
혈장 및 약물동태학에서의 화합물 2b 전환
래트 혈장에서 화합물 2b의 단트롤렌으로의 전환을 측정하기 위해, 1 mg의 화합물 2b를 물에 1 mg/mL로 용해시켰다. 100 μL 분취액의 화합물 2b를 스프라그 다울리 래트로부터 취한 900 μL 혈장과 합하였다. 이어서, 혈장 반응물을 37℃ 수조에 넣었다. 혈장 중 화합물 2b의 초기 농도는 100 μg/mL였다. 혈장 반응물로부터 100 μL를 즉시 제거하고 100 μL의 아세토니트릴과 혼합하여 반응물을 켄칭하여, 침전을 야기함으로써 초기 샘플을 제조하였다. 불용성 물질을 25℃에서 5분 동안 15000 rpm에서 원심분리에 의해 펠렛화하였다. 75 μL의 상청액과 75 μL의 물을 합함으로써 LC-MS 분석을 위한 샘플을 제조하였다. LC-MS 분석은 10 μL를 주입함으로써 수행하고, 샘플은 일반적인 UPLC 물질 및 방법 섹션에 기재된 장비 및 구배를 사용하여 용리시켰다. 15, 30, 45, 60, 120, 180, 및 240분 후에 추가 샘플을 제조하였다. 화합물 2의 손실 및 단트롤렌의 증가는 385 nm 크로마토그램에서 피크의 수동 적분에 의해 정량화하였다 (도 10). 이들 조건 하에 화합물 2b의 반감기는 지수 함수를 데이터에 피팅함으로써 수득하였다. 화합물 2b의 반감기는 77분이었다. 래트 혈장 대신에 인산염-완충 식염수를 사용한 음성 대조군을 또한 수행하였으며, 어떤 전환도 관찰되지 않았다.
살아있는 래트에게 화합물 2b를 투여한 후의 단트롤렌의 약물동태학은 정맥-캐뉼라가 삽입된 스프라그-다울리 래트를 투여하고 LC-MS를 사용하여 단트롤렌에 대한 혈액을 분석함으로써 검정되었다 (도 11 및 표 4). 투여, 샘플 수집, 및 분석은 MPI 리서치에 의해 수행되었다. 정맥내 용량을 경정맥 캐뉼라를 통해 투여하였다. 근육내 용량은 용량의 절반을 왼쪽 뒷다리의 큰 근육 덩어리 내로 주사하고 용량의 다른 하나의 절반을 오른쪽 뒷다리 내로 주사함으로써 투여하였다. 각각의 시험 군에는 5 마리의 래트가 있었다. 화합물 2b를 멸균-여과된 수성 5% 만니톨 (w/v) 중 11.4 mg/mL로 용해시켜 10.6 mg/kg의 용량 수준 및 0.94 mL/kg의 용량 부피를 제공하였다. 투여 전에 및 투여 후 0.033, 0.083, 0.167, 및 0.33, 0.66, 1, 2, 3, 6, 9 시간에 혈장을 수집하였다.
<표 4>
정맥내 및 근육내 경로를 통한 화합물 2b의 투여 후 단트롤렌의 혈장 생체이용률
Figure 112020049122677-pct00032
실시예 18. 혈장 중 화합물 10c 재전환
래트 혈장에서 10c의 단트롤렌으로의 전환을 측정하기 위해, 0.9 mg의 10c를 물에 1 mg/mL로 용해시켰다. 100 μL 분취액의 10c를 스프라그 다울리 래트로부터 취한 혈장과 합하였다. 이어서, 혈장 반응물을 37℃ 수조에 넣었다. 혈장 중 10c의 초기 농도는 100 μL/mL였다. 혈장 반응물로부터 100 μL를 즉시 제거하고 이를 100 μL의 아세토니트릴과 혼합하여 반응물을 켄칭하여, 침전을 야기함으로써 초기 샘플을 제조하였다. 불용성 물질을 25℃에서 5분 동안 15000 rpm에서 원심분리에 의해 펠렛화하였다. 75 μL의 상청액과 75 μL의 물을 합함으로써 LC-MS 분석을 위한 샘플을 제조하였다. LC-MS 분석은 10 μL를 주입함으로써 수행하고, 샘플은 일반적인 UPLC 물질 및 방법 섹션에 기재된 장비 및 구배를 사용하여 용리시켰다. 10, 20, 35, 45, 및 60분 후에 추가 샘플을 제조하였다. 10c의 손실 및 단트롤렌의 증가는 385 nm 크로마토그램에서 피크의 수동 적분에 의해 정량화하였다. 이들 조건 하에 10c의 반감기는 지수 함수를 데이터에 피팅함으로써 수득하였다. 혈장과의 인큐베이션의 처음 10분 내에 10c는 단트롤렌으로 완전히 전환되었다. 반감기는 1.9분으로 추정되었다. 래트 혈장 대신에 인산염-완충 식염수를 사용한 음성 대조군을 또한 수행하였으며, 단트롤렌으로의 느린 전환이 관찰되었다. 인산염-완충 식염수에서 10c의 반감기는 294분이었다. 도 12 참조.
실시예 19. 화합물 12a 혈장 전환 및 약물동태학
래트 혈장에서 12a의 단트롤렌으로의 전환을 측정하기 위해, 12a의 1 mg/mL 용액을 물에서 제조하였다. 100 μL 분취액의 12a를 스프라그 다울리 래트로부터 취한 혈장과 합하였다. 이어서, 혈장 반응물을 37℃ 수조에 넣었다. 혈장 중 12a의 초기 농도는 100 μg/mL였다. 혈장 반응물로부터 100 μL를 즉시 제거하고 이를 100 μL의 아세토니트릴과 혼합하여 반응물을 켄칭하여, 침전을 야기함으로써 초기 샘플을 제조하였다. 불용성 물질을 25℃에서 5분 동안 15000 rpm에서 원심분리에 의해 펠렛화하였다. 75 μL의 상청액과 75 μL의 물을 합함으로써 LC-MS 분석을 위한 샘플을 제조하였다. LC-MS 분석은 10 μL를 주입함으로써 수행하고, 샘플은 일반적인 UPLC 물질 및 방법 섹션에 기재된 장비 및 구배를 사용하여 용리시켰다. 10, 20, 35, 45, 60, 75, 및 150분 후에 추가 샘플을 제조하였다. 12a의 손실 및 단트롤렌의 증가는 385 nm 크로마토그램에서 피크의 수동 적분에 의해 정량화하였다 (도 13). 이들 조건 하에 12a의 반감기는 지수 함수를 데이터에 피팅함으로써 수득하였다. 반감기는 12.2분으로 계산되었다. 래트 혈장 대신에 인산염-완충 식염수를 사용한 음성 대조군을 또한 수행하였으며, 반감기는 150분 초과였다.
화합물을 5% 만니톨에 5 mg/mL로 용해시켜 용량 수준 4 mg/kg 및 0.8 mL/kg의 용량 부피를 제공한 것을 제외하고는 22c와 동일한 방식으로 12a의 약물동태학적 특성을 검정하였다 (도 14).
실시예 20. 화합물 17b 혈장 전환
17b의 농도를 계산하기 위한 표준 곡선을 생성하기 위해 1 mg의 화합물을 200 μL의 디메틸포름아미드에 용해시켜 5 mg/mL 용액을 수득하였다. 5 mg/mL 용액을 물로 5배 희석한 다음에, 15000 rpm, 25℃, 5분에서 원심분리하였다. 상청액을 사용하여 물 중 25% 아세토니트릴로 10배 희석액을 제조하여 100 μg/mL 용액을 수득하였다. 25% 아세토니트릴을 사용한 일련의 2배 희석을 수행하여 50, 25, 12.5, 및 6.25 μg/mL 용액을 수득하였다. 14.4분 후 구배가 90% 아세토니트릴에서 끝나도록 연장된 것을 제외하고는 일반적인 UPLC 물질 및 방법 섹션에 기재된 바와 같이 이들 용액을 분석하였다.
래트 혈장에서 17b의 단트롤렌으로의 전환을 측정하기 위해, 17b의 1 mg/mL 용액을 물에서 제조하였다. 100 μL 분취액의 화합물 17b를 스프라그 다울리 래트로부터 취한 900 μL 혈장과 합하였다. 이어서, 혈장 반응물을 37℃ 수조에 넣었다. 혈장 중 17b의 초기 농도는 100 μg/mL였다. 혈장 반응물로부터 100 μL를 즉시 제거하고 이를 100 μL의 아세토니트릴과 혼합하여 반응물을 켄칭하여, 침전을 야기함으로써 초기 샘플을 제조하였다. 불용성 물질을 25℃에서 5분 동안 15000 rpm에서 원심분리에 의해 펠렛화하였다. 75 μL의 상청액과 75 μL의 물을 합함으로써 LC-MS 분석을 위한 샘플을 제조하였다. LC-MS 분석은 10 μL를 주입함으로써 수행하고, 샘플은 일반적인 UPLC 물질 및 방법 섹션에 기재된 장비 및 이전 단락에 기재된 연장 방법을 사용하여 용리시켰다. 15, 30, 45, 60, 180, 240 및 300분 후에 추가 샘플을 제조하였다. 17b의 손실 및 단트롤렌의 증가는 385 nm 크로마토그램에서 피크의 수동 적분에 의해 정량화하였다 (도 15). 이들 조건 하에 17b의 반감기는 지수 함수를 데이터에 피팅함으로써 수득하였다. 반감기는 94.5분으로 계산되었다. 래트 혈장 대신에 인산염-완충 식염수를 사용한 음성 대조군을 또한 수행하였으며, 반감기는 447분으로 추정되었다.
실시예 21. 화합물 22c 혈장 전환 및 약물동태학
래트 혈장에서 22c의 단트롤렌으로의 전환을 측정하기 위해, 22c의 1 mg/mL 용액을 물에서 제조하였다. 100 μL 분취액의 22c를 스프라그 다울리 래트로부터 취한 900 μL 혈장과 합하였다. 이어서, 혈장 반응물을 37℃ 수조에 넣었다. 혈장 중 22c의 초기 농도는 100 μg/mL였다. 혈장 반응물로부터 100 μL를 즉시 제거하고 이를 100 μL의 아세토니트릴과 혼합하여 반응물을 켄칭하여, 침전을 야기함으로써 초기 샘플을 제조하였다. 불용성 물질을 25℃에서 5분 동안 15000 rpm에서 원심분리에 의해 펠렛화하였다. 75 μL의 상청액과 75 μL의 물을 합함으로써 LC-MS 분석을 위한 샘플을 제조하였다. LC-MS 분석은 10 μL를 주입함으로써 수행하고, 샘플은 일반적인 UPLC 물질 및 방법 섹션에 기재된 장비 및 구배를 사용하여 용리시켰다. 10, 20, 35, 45, 60, 75, 및 150분 후에 추가 샘플을 제조하였다. 22c의 손실 및 단트롤렌의 증가는 385 nm 크로마토그램에서 피크의 수동 적분에 의해 정량화하였다 (도 16). 이들 조건 하에 22c의 반감기는 지수 함수를 데이터에 피팅함으로써 수득하였다. 혈장과의 인큐베이션의 처음 10분 내에 22c는 단트롤렌으로 완전히 전환되었다. 반감기는 3.2분으로 추정되었다. 래트 혈장 대신에 인산염-완충 식염수를 사용한 음성 대조군을 또한 수행하였으며, 150분 후에 85% 재전환이 관찰되었다.
살아있는 래트에서 22c의 약물통태학은 정맥-캐뉼라가 삽입된 스프라그-다울리 래트를 투여하고 LC-MS를 사용하여 단트롤렌에 대한 혈액을 분석함으로써 검정되었다 (도 17). 정맥내 용량을 경정맥 캐뉼라를 통해 투여하였다. 피하 용량은 각각의 동물의 왼쪽 뒷다리에서 피부와 조직의 기저 층 사이에 주사하여 투여 하였다. 근육내 용량은 용량의 절반을 왼쪽 뒷다리의 큰 근육 덩어리 내로 주사하고 용량의 다른 하나의 절반을 오른쪽 뒷다리 내로 주사함으로써 투여하였다. 각각의 시험 군에는 3 마리의 래트가 있었다. 22c를 멸균-여과된 수성 5% 만니톨 (w/v)과 10% DMSO 중 3 mg/mL로 용해시켜 4 mg/kg의 용량 수준 및 1.33 mL/kg의 용량 부피를 제공하였다. 투여 전에 및 투여 후 0.167, 0.33, 0.66, 및 1.33 시간에 혈액을 수집하였다. 각각의 시점에서, 100 μL의 혈액을 300 μL의 아세토니트릴로 충전된 바이알 내로 수집하였다. 혈액 샘플을 원심분리하여 임의의 불용성 물질을 펠렛 화하였다. 상청액을 급속 냉동시키고 드라이 아이스에 보관하였다. 일반적인 UPLC 물질 및 방법 및 약물동태학 분석 섹션의 방법을 사용하여 샘플을 분석하였다.

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

    여기서, R은 -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(OR1)(OR2)이고;
    R1은 H 또는 -C1-26알킬이고;
    R2는 -C1-26알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 -P(O)(OH)2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 P(O)(OR1)(OR2)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1이 -C1-26알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염의 형태의 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 악성 고열, 만성 경직, 운동성 열사병, 심장 부정맥, 빈맥, 심방 세동, 심장 정지, 심근 경색, 심부전, 심근 손상, 심근병증, 중심핵병, 근위축성 측색 경화증, 횡문근융해, 뒤시엔느 근 이영양증, 운동실조, 배뇨근 과다활동, 과민성 방광, 발작, 간질, 신경이완제 악성 증후군, 인간 스트레스 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 파킨슨병, 허혈-재관류 손상, 신경 재관류 손상, 저산소증, 뇌동맥류, 지주막하 출혈, 뇌졸증, 고열, 신경 작용제 노출 및 신경 가스 노출에서 선택되는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 제약 조성물이 정맥내 투여되는 것인 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 제약 조성물이 근육내 투여되는 것인 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 제약 조성물이 경구 투여되는 것인 제약 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 제약 조성물이 피하 투여되는 것인 제약 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 제약 조성물이 비강내 투여되는 것인 제약 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 제약 조성물이 골내 투여되는 것인 제약 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
KR1020207013964A 2017-10-20 2018-10-19 단트롤렌 전구약물 및 그의 사용 방법 KR102652642B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762575124P 2017-10-20 2017-10-20
US62/575,124 2017-10-20
US201862674422P 2018-05-21 2018-05-21
US62/674,422 2018-05-21
PCT/US2018/056713 WO2019079721A1 (en) 2017-10-20 2018-10-19 DANTROLENE PRODRUGS AND METHODS OF USE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200072514A KR20200072514A (ko) 2020-06-22
KR102652642B1 true KR102652642B1 (ko) 2024-04-01

Family

ID=64277793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207013964A KR102652642B1 (ko) 2017-10-20 2018-10-19 단트롤렌 전구약물 및 그의 사용 방법

Country Status (16)

Country Link
US (2) US11352347B2 (ko)
EP (1) EP3697779A1 (ko)
JP (2) JP7252963B2 (ko)
KR (1) KR102652642B1 (ko)
CN (1) CN111344286A (ko)
AU (2) AU2018351494B2 (ko)
BR (1) BR112020007858A2 (ko)
CA (1) CA3079558A1 (ko)
CO (1) CO2020006193A2 (ko)
IL (1) IL274045B2 (ko)
MA (1) MA50403A (ko)
MX (2) MX2020003400A (ko)
SG (1) SG11202003452XA (ko)
UA (1) UA127738C2 (ko)
WO (1) WO2019079721A1 (ko)
ZA (1) ZA202002779B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA127738C2 (uk) * 2017-10-20 2023-12-20 Іґл Рісерч Лебс Лімітед Проліки дантролену і способи їх застосування
BR112021010105A2 (pt) * 2018-11-27 2021-08-24 Eagle Research Labs Limited Uso de uma composição farmacêutica compreendendo dantroleno
EP3771711A1 (en) 2019-07-29 2021-02-03 Bayer Animal Health GmbH Pyrazole derivatives for controlling arthropods
EP4132517A1 (en) 2020-04-10 2023-02-15 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating viral infections
EP4132516A1 (en) 2020-04-10 2023-02-15 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating severe acute respiratory syndrome
US20230143775A1 (en) 2020-04-10 2023-05-11 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating coronavirus infections
IL296517A (en) 2020-04-10 2022-11-01 Eagle Pharmaceuticals Inc Methods for treating sars-cov-2 infections

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011500570A (ja) 2007-10-09 2011-01-06 ユーエス ワールドメッズ リミテッド ライアビリティ カンパニー ダントロレン治療剤の送達を改善するための、共溶媒組成物および方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3415821A (en) 1965-09-07 1968-12-10 Norwich Pharma Co 1-(5-substituted)furfurylideneamino hydantoins and imidazolidinones
US4137402A (en) 1978-03-30 1979-01-30 Morton-Norwich Products, Inc. Quaternary ammonium salts of dantrolene and clodanolene
US8536213B2 (en) * 2007-11-16 2013-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-dantrolene conjugates and related compounds
US20090306163A1 (en) 2008-06-10 2009-12-10 Pamela Renee Lipkin Topical compositions comprising imidazolidinedione analogs and their use to treat or prevent the appearance of skin wrinkling
US9725429B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Rosalind Franklin University Of Medicine And Science Furanyl-imine and thiofuranyl-imine compounds for stabilizing ryanodine receptors from aberrant levels of calcium release
WO2014144654A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Rosalind Franklin University Of Medicine And Science Compounds for stabilizing ryanodine receptors from aberrant levels of calcium release
EP2994134B1 (en) 2013-05-06 2021-06-23 University Health Network Methods of administering dantrolene for the acute treatment of cardiac arrhythmias
WO2014182942A1 (en) 2013-05-08 2014-11-13 Mangat Harpal S Compositions and method for treatment of ischemic neuronal reperfusion injury
HUP1300720A2 (hu) 2013-12-12 2015-06-29 Univ Szegedi Gyógyászati készítmények sebgyógyulás elõsegítésére
WO2015182625A1 (ja) 2014-05-26 2015-12-03 国立大学法人京都大学 Ｒａｓ活性阻害薬及びその用途
WO2016077706A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 Washington University Treatment for wolfram syndrome and other endoplasmic reticulum stress disorders
UA127738C2 (uk) * 2017-10-20 2023-12-20 Іґл Рісерч Лебс Лімітед Проліки дантролену і способи їх застосування

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011500570A (ja) 2007-10-09 2011-01-06 ユーエス ワールドメッズ リミテッド ライアビリティ カンパニー ダントロレン治療剤の送達を改善するための、共溶媒組成物および方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1-[5-Arylfurfurylidene)amino]hydantoins. A New Class of Muscle Relaxants, J. Med. Chem., 10(5), 807-810(1967.) 1부.*

Also Published As

Publication number Publication date
IL274045B1 (en) 2023-05-01
BR112020007858A2 (pt) 2020-10-27
IL274045A (en) 2020-06-30
UA127738C2 (uk) 2023-12-20
EP3697779A1 (en) 2020-08-26
CO2020006193A2 (es) 2020-08-21
RU2020116367A3 (ko) 2021-11-26
MX2020003400A (es) 2020-09-18
KR20200072514A (ko) 2020-06-22
US20200239455A1 (en) 2020-07-30
CA3079558A1 (en) 2019-04-25
MA50403A (fr) 2021-04-28
AU2018351494B2 (en) 2023-09-14
AU2018351494A1 (en) 2020-04-30
JP2023061949A (ja) 2023-05-02
JP7252963B2 (ja) 2023-04-05
WO2019079721A1 (en) 2019-04-25
IL274045B2 (en) 2023-09-01
JP2021500405A (ja) 2021-01-07
RU2020116367A (ru) 2021-11-22
ZA202002779B (en) 2023-10-25
US11352347B2 (en) 2022-06-07
MX2023010501A (es) 2023-09-20
SG11202003452XA (en) 2020-05-28
US20220324850A1 (en) 2022-10-13
AU2023278113A1 (en) 2024-01-04
CN111344286A (zh) 2020-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102652642B1 (ko) 단트롤렌 전구약물 및 그의 사용 방법
US7645747B2 (en) Therapeutic phosphonate compounds
EP3464336B1 (en) Compounds
US10668036B2 (en) Deuterated analogs of D-serine and uses thereof
US11746089B2 (en) Compounds and methods for treating alcohol disorder
JP2022510691A (ja) 線維症及び炎症の処置のための組成物
EA027987B1 (ru) Оксазолидин-2-онпиримидиновые производные
US20230091810A1 (en) First-in-class of shmt2 and mthfd2 inhibitors as antitumor agents
KR20200095480A (ko) 공결정, 그의 제약 조성물, 및 그를 포함하는 치료 방법
RU2815017C2 (ru) Пролекарства дантролена и способы их применения
KR20210032403A (ko) 7-아미노-5-티오-티아졸로[4,5-d]피리미딘의 포스페이트 및 포스포네이트 유도체, 및 CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 병태를 치료하는 데 있어서의 이들의 용도
WO2022159566A1 (en) Benzenesulfonamide agonists of trap1 for treating organ fibrosis
EP3106458B1 (en) Maleic acid salt of anti-prion compound, method for producing the same, and pharmaceutical composition of the same
KR20190130607A (ko) 이성질체적으로 순수한 18f-라벨링된 테트라히드로폴레이트

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant