RU2815017C2 - Пролекарства дантролена и способы их применения - Google Patents
Пролекарства дантролена и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815017C2 RU2815017C2 RU2020116367A RU2020116367A RU2815017C2 RU 2815017 C2 RU2815017 C2 RU 2815017C2 RU 2020116367 A RU2020116367 A RU 2020116367A RU 2020116367 A RU2020116367 A RU 2020116367A RU 2815017 C2 RU2815017 C2 RU 2815017C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- aspects
- compound
- dantrolene
- formula
- Prior art date
Links
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 title claims abstract description 161
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 title claims abstract description 161
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 55
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 228
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 94
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 229
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 87
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 80
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 18
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 10
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 claims description 6
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020844 Hyperthermia malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018717 Malignant hyperthermia of anesthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007004 malignant hyperthermia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003958 nerve gas Substances 0.000 claims description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 claims 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 claims 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 77
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 91
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L dantrolene sodium hemiheptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1 LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L 0.000 description 18
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 15
- GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N Soman Chemical compound CC(C)(C)C(C)OP(C)(F)=O GRXKLBBBQUKJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 14
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 14
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- -1 p-hydroxybenzoic acid ester Chemical class 0.000 description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 11
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 11
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 229940093749 ryanodex Drugs 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 7
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 7
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 6
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960003710 dantrolene sodium Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),6-tetraen-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 5
- QELSIJXWEROXOE-UHFFFAOYSA-N asoxime chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1COC[N+]1=CC=CC=C1\C=N\O QELSIJXWEROXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 5
- 230000003188 neurobehavioral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- OXTVBHDILDPYAS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OCCCO)=C1 OXTVBHDILDPYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- 229940119321 dantrium Drugs 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 4
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical group O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121683 Acetylcholine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-Carboxymethyl)-morpholine Chemical compound OC(=O)CN1CCOCC1 VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 2
- DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N Sarin Chemical compound CC(C)OP(C)(F)=O DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 2
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002779 cholinesterase reactivator Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- SNTRKUOVAPUGAY-UHFFFAOYSA-N cyclosarin Chemical compound CP(F)(=O)OC1CCCCC1 SNTRKUOVAPUGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 2
- MNLAVFKVRUQAKW-OAHLLOKOSA-N n,n-diethyl-2-[methyl(2-methylpropoxy)phosphoryl]sulfanylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCS[P@](C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N (5r)-5-ethyl-1-methyl-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NEDVJZNVOSNSHF-UHFFFAOYSA-N (8,8-dimethyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.C[N+]1(C)C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 NEDVJZNVOSNSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWMHKJLXIRTAI-UHFFFAOYSA-N 2-[ethoxy(methyl)phosphoryl]sulfanyl-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCOP(C)(=O)SCCN(CC)CC BKWMHKJLXIRTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- PJISLFCKHOHLLP-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylsulfanyl-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCCN(CC)CC PJISLFCKHOHLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N Fosphenytoin Chemical compound O=C1N(COP(O)(=O)O)C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WXJXBKBJAKPJRN-UHFFFAOYSA-N Methanephosphonothioic acid Chemical compound CP(O)(O)=S WXJXBKBJAKPJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N Methsuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1(C)C1=CC=CC=C1 AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N Paramethadione Chemical compound CCC1(C)OC(=O)N(C)C1=O VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N Phenacemide Chemical compound NC(=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XPFRXWCVYUEORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N Phensuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIUCEJQJXNMHV-UHFFFAOYSA-N VX nerve agent Chemical compound CCOP(C)(=O)SCCN(C(C)C)C(C)C JJIUCEJQJXNMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PJVJTCIRVMBVIA-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(ethoxy)phosphoryl]formonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)N(C)C PJVJTCIRVMBVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJVJTCIRVMBVIA-JTQLQIEISA-N [dimethylamino(ethoxy)phosphoryl]formonitrile Chemical compound CCO[P@@](=O)(C#N)N(C)C PJVJTCIRVMBVIA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- MJCBWPMBFCUHBP-NPULLEENSA-N barbexaclone Chemical compound CN[C@@H](C)CC1CCCCC1.C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O MJCBWPMBFCUHBP-NPULLEENSA-N 0.000 description 1
- 229960002910 barbexaclone Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M barbiturate Chemical compound O=C1CC(=O)[N-]C(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005200 beclamide Drugs 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 description 1
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M clorazepic acid anion Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- OZOMQRBLCMDCEG-UHFFFAOYSA-N dantrolene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1C=NN1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N ethotoin Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)NC1C1=CC=CC=C1 SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003533 ethotoin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960000693 fosphenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229960003729 mesuximide Drugs 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWRDFOOSJFRRT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-yl-1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound CC(C)N(C)C1=CC=C2OCOC2=C1 JKWRDFOOSJFRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N nimetazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001981 nimetazepam Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- DEXYJUXHQAHAHH-UHFFFAOYSA-N oxoazanium Chemical compound O=[NH2+] DEXYJUXHQAHAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003274 paramethadione Drugs 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012335 pathological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 description 1
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 229960003396 phenacemide Drugs 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004227 phensuximide Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000008512 pyrimidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- ANWPENAPCIFDSZ-BQBZGAKWSA-N seletracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1C[C@@H](C=C(F)F)CC1=O ANWPENAPCIFDSZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229950000852 seletracetam Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960001897 stiripentol Drugs 0.000 description 1
- IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N stiripentol Chemical compound CC(C)(C)C(O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960001364 valnoctamide Drugs 0.000 description 1
- QRCJOCOSPZMDJY-UHFFFAOYSA-N valnoctamide Chemical compound CCC(C)C(CC)C(N)=O QRCJOCOSPZMDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001930 valpromide Drugs 0.000 description 1
- OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N valpromide Chemical compound CCCC(C(N)=O)CCC OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к органической химии и включает пролекарства дантролена формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическую композицию, их содержащую, и соединение формулы III. В формуле I R представляет собой -P(O)(OH)2 или -P(O)(OR1)(OR2); R1 представляет собой H или -C1-6алкил; и R2 представляет собой -C1-6алкил. Технический результат - пролекарства дантролена, которые имеют высокую растворимость в воде. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 17 ил., 4 табл., 21 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 62/575124, поданной 20 октября 2017 года, и предварительной заявке США № 62/674422, поданной 21 мая 2018 года, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Изобретение относится к пролекарствам дантролена, их композициям и способам их применения для лечения заболевания.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Пролекарства, как правило, являются альтернативными формами активных лекарственных средств, обратимо модифицированными или дериватизированными химической группой, которая делает пролекарство неактивным или обеспечивает растворимость, стабильность или биодоступность, или изменяет некоторое другое свойство активного лекарственного вещества. Как правило, химическая группа пролекарства отщепляется от пролекарства под действием нагревания, кавитации, давления, изменения pH, восстановления-окисления, и/или ферментативной активности, действующей на пролекарство, тем самым высвобождая активное лекарственное средство. Отщепление химической группы пролекарства может происходить до доставки лекарственного средства индивидууму, но, как правило, оно происходит in vivo посредством ферментативных процессов у индивидуума.
[0004] Дантролен (1-{[5-(4-нитрофенил)-2-фурил]метилиденамино}имидазолидин-2,4-дион), имеет структуру формулы (1):
[0005] Дантролен является предпочтительным для выбора средством спасения при лечении злокачественной гипертермии ("MH"), и он широко доступен в большинстве регионов, в которые поставляются анестетики. Впервые синтезированный в 1967 году, дантролен первоначально использовали для лечения мышечных спазмов 1975 году, и позднее в 1979 году он получил одобрение FDA для лечения MH. Дантролен признан в качестве мощного мышечного релаксанта и в качестве средства для лечения нервной спастичности. С его первоначального открытия дантролен был исследован для профилактики и лечения других угрожающих жизни состояний, таких как передозировка рекреационных наркотиков, таких как "экстази" (N-метил-3,4-метилендиоксифенилизопропиламин), тепловой удар, злокачественный нейролептический синдром и ишемическое повреждение периферической нервной системы, и он может быть важным для профилактики синдрома внезапной детской смерти (SIDS).
[0006] Дантролен очень слабо растворим в воде. Слабая растворимость дантролена значительно влияет на его введение. Например, DANTRIUMTM представляет собой дантролен натрий, предоставляемый в 20-мг флаконах, который должен быть разбавлен 60 мл стерильной воды перед внутривенным введением. Рекомендованная доза дантролена для лечения MH составляет от 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг. По существу, индивидууму массой 80 кг может потребоваться быстрая инфузия вплоть до 2400 мл для лечения MH.
[0007] В дополнение к его слабой растворимости, растворы дантролена имеют высокое значение pH. pH DANTRIUMTM составляет приблизительно 9,5. RYANODEX®, усовершенствованный состав дантролена натрия, который можно разбавлять до 50 мг/мл, значительно улучшает скорость, с которой можно вводить дантролен натрий. Однако разбавленный RYANODEX® также имеет высокое значение pH - приблизительно 10,3. Вследствие их высоких значений pH, современные составы дантролена нельзя вводить подкожно или внутримышечно - только внутривенно. Действительно, необходимо предупреждать экстравазацию в окружающие ткани в избежание некроза тканей.
[0008] Хотя пролекарство дантролена может быть полезным для решения проблем с растворимостью лекарственного средства и pH, идентификация подходящей пролекарственной части затруднена несколькими факторами, присущими молекуле дантролена. Например, предполагается, что низкая растворимость дантролена связана с его обширной ароматической системой, которая может вовлекаться в гидрофобное пи-стэкинг поведение. Даже заряженная нитрочасть дантролена не может повысить растворимость соединения в воде.
[0009] Дантролен включает гидантоиновую часть, которая присутствует в других фармацевтических соединениях, например, таких как фенитоин. Однако в то время как описаны стратегии для повышения растворимости в воде пролекарств в виде других гидантоин-содержащих соединений, неясно, можно ли сходные стратегии успешно использовать для дантролена, учитывая его уникальную химическую структуру и физические свойства.
[0010] Существует потребность в новых составах дантролена, которые имеют подходящую концентрацию и pH, которые делают их пригодными для внутримышечного или подкожного применения, а также перорального, трансмукозального (например, интраназального) и внутрикостного введения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0011] Изобретение относится к соединениям формулы I
I
где R представляет собой -P(O)(OH)2 или -P(O)(OR1)(OR2); R1 представляет собой H, -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил или C1алкOC(O)OC1-26алкил; и R2 представляет собой -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил или C1алкOC(O)OC1-26алкил, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, а также способы их применения.
[0012] Также изобретение относится к соединениям формулы II
II
где R3 представляет собой H, -C(O)-Z-N(R4)(R5), -C(O)Z-C(O)-OH или -C(O)-NH-Y-CH2-OC(O)-Z-C(O)-OH; Z представляет собой C1-6алк; Y представляет собой арилен; C1-6алкил; R5 представляет собой H или C1-6алкил; или R4 и R5, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил; а также к их фармацевтически приемлемым солям. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы II, а также способы их применения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0013] На фиг.1 представлена площадь пика с течением времени для конвертирования пролекарства по изобретению в дантролен щелочной фосфатазой при 25°C.
[0014] На фиг.2 представлена площадь пика с течением времени для конвертирования пролекарства по изобретению (2a) в дантролен щелочной фосфатазой при 25°C.
[0015] На фиг.3 представлена площадь пика с течением времени для конвертирования пролекарства по изобретению в дантролен в плазме крысы при 22°C.
[0016] На фиг.4 представлена площадь пика с течением времени для конвертирования пролекарства по изобретению в дантролен в плазме крысы при 37°C.
[0017] На фиг.5 представлено конвертирование соединения 2a в дантролен в плазме крысы. Плазму крысы инкубировали с 100 мкг/мл соединения 2a при 37°C. Площадь под пиками пролекарства и дантролена на хроматограммах, полученных при 385 нм, нанесена на график против времени реакции. Круги соответствуют пролекарству. Треугольники соответствуют дантролену.
[0018] На фиг.6 представлена средняя концентрация дантролена в плазме крысы от животных, которым дозировали 7,5 мг/кг пролекарства 2a (n=5±SEM (стандартная ошибка среднего значение)). Количественное определение по поглощению при 385 нм.
[0019] На фиг.7 представлена средняя концентрация дантролена в цельной крови крысы от животных, которым вводили 7,5 мг/кг пролекарства 2a (n=3). Количественное определение по поглощению при 385 нм.
[0020] На фиг.8 представлена средняя концентрация дантролена в плазме крысы от животных, которым дозировали 7,5 мг/кг пролекарства 2a (n=5 ± SEM). Количественное определение по поглощению при 385 нм.
[0021] На фиг.9 представлена средняя концентрация дантролена в цельной крови крысы от животных, которым дозировали 7,5 мг/кг пролекарства 2a (n=5 ± SEM). Количественное определение по поглощению при 385 нм.
[0022] На фиг.10 представлено конвертирование соединения 2b в дантролен в плазме крысы. Плазму крысы инкубировали со 100 мкг/мл соединения 2b при 37°C. Площадь под пиками пролекарства и дантролена на хроматограммах, полученных при 385 нм, нанесена на график против времени реакции. Круги соответствуют пролекарству. Треугольники соответствуют дантролену.
[0023] На фиг.11 представлена средняя концентрация дантролена в плазме крысы от животных, которым дозировали 10,6 мг/кг 2b (n=5±SEM). Количественное определение по поглощению при 385 нм.
[0024] На фиг.12 представлено конвертирование 10c в дантролен в плазме крысы. Плазму крысы инкубировали со 100 мкг/мл соединения 10c при 37°C. Площадь под пиками пролекарства и дантролена на хроматограммах, полученных при 385 нм, нанесена на график против времени реакции. Круги соответствуют пролекарству. Треугольники соответствуют дантролену.
[0025] На фиг.13 представлено конвертирование 12a в дантролен в плазме крысы. Плазму крысы инкубировали с 100 мкг/мл 12a при 37°C. Площадь под пиками пролекарства и дантролена на хроматограммах, полученных при 385 нм, нанесена на график против времени реакции. Круги соответствуют пролекарству. Треугольники соответствуют дантролену.
[0026] На фиг.14 представлена средняя концентрация дантролена в цельной крови от животных, которым дозировали 4 мг/кг пролекарства 12a (n=3 ± SEM). Количественное определение по поглощению при 385 нм.
[0027] На фиг.15 представлено версия конвертирования 17b в дантролен в плазме крысы. Плазму крысы инкубировали со 100 мкг/мл 17b при 37°C. Площадь под пиками пролекарства и дантролена на хроматограммах, полученных при 385 нм, нанесена на график против времени реакции. Круги соответствуют пролекарству. Треугольники соответствуют дантролену.
[0028] На фиг.16 представлено конвертирование 22c в дантролен в плазме крысы. Плазму крысы инкубировали со 100 мкг/мл 22c при 37°C. Площадь под пиками пролекарства и дантролена на хроматограммах, полученных при 385 нм, нанесена на график против времени реакции. Круги соответствуют пролекарству. Треугольники соответствуют дантролену.
[0029] На фиг.17 представлена средняя концентрация дантролена в цельной крови от животных, которым дозировали 4 мг/кг пролекарства 22c (n=3 ± SEM). Количественное определение по поглощению при 385 нм.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0030] Настоящее изобретение может стать более понятным с помощью приведенного ниже подробного описания совместно с прилагаемыми чертежами и примерами, которые формируют часть настоящего изобретения. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными композициями, устройствами, способами, применениями, условиями или параметрами, описанными и/или представленными в настоящем описании, и что терминология, используемая в настоящем описании, предназначена для описания конкретных вариантов осуществления только посредством примера и не предназначена для ограничения заявленного изобретения.
[0031] Как используют в описании, в том числе в прилагаемой формуле изобретения, форма единственного числа включает форму множественного числа, и указание на конкретную числовую величину включает по меньшей мере эту конкретную величину, если контекст явно не указывает на иное.
[0032] Когда приведен диапазон величин, иллюстративный вариант осуществления включает диапазон от одной конкретной величины и/или до другой конкретной величины. Все диапазоны являются инклюзивными и комбинируемыми. Кроме того, указание на величины, указанные в диапазонах, включает каждую величину в этом диапазоне. Когда величины выражены в виде приближенных значений с использованием предшествующего слова "приблизительно", будет понятно, что эта конкретная величина составляет другой вариант осуществления. Термин "приблизительно", как используют в рамках изобретения, при указании на поддающуюся измерению величину, такую как количество, период времени и т.п., охватывает приемлемое колебание данной величины, например, такое как ±10%, от указанной величины. Например, выражение "приблизительно 50%" может включать ±10% от 50, или от 45% до 55%, включая 50%.
[0033] Должно быть понятно, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в настоящем описании в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть предоставлены в комбинации в одном варианте осуществления. Напротив, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть предоставлены по отдельности или в любой подкомбинации.
[0034] Как используют в рамках изобретения, как само по себе, так и совместно с другим термином или терминами, следует понимать, что выражения "способ проведения лечения" и "способ лечения" могут использоваться взаимозаменяемо с выражением "для применения для лечения" конкретного заболевания.
[0035] Как используют в рамках изобретения, как само по себе, так и совместно с другим термином или терминами, "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что указываемый объект, например, такой как фармацевтически приемлемый эксципиент, является в основном химически и/или физически совместимым с другими ингредиентами в композиции, и/или в общем физиологически совместимым с его реципиентом.
[0036] Как используют в рамках изобретения, "фармацевтическая композиция" относится к композиции, полученной путем комбинирования любого из составов, включая суспензии, или дисперсий, описанных в настоящем описании, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
[0037] "Фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводят соединение по изобретению. "Фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к веществу, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически пригодным для введения индивидууму, такому как инертное вещество, добавляемому в фармакологическую композицию или иным образом используемому в качестве наполнителя, носителя или разбавителя для облегчения введения средства, и которое совместимо с ним. Примеры эксципиентов приведены, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Co. (1985).
[0038] Как используют в рамках изобретения, как само по себе, так и совместно с другим термином или терминами, "субъект(ы)", "индивидуум(ы)" и "пациент(ы)", относятся к млекопитающим, в том числе к человеку. Термин человек(люди) относится к и включает человеческого ребенка, подростка или взрослого.
[0039] Как используют в рамках изобретения, как само по себе, так и совместно с другим термином или терминами, "лечить", "лечащий", "подвергнутый лечению" и "лечение", относятся к и включают применение для смягчения, временного облегчения и/или излечения, или любую их комбинацию, или его результат. В других вариантах осуществления способы, описанные в настоящем описании, можно использовать профилактически. Следует понимать, что "профилактика" или профилактическое применение или результат не относятся к и не требуют абсолютного или полного предупреждения (т.е. 100% превентивное или защитное применение или результат). Как используют в рамках изобретения, профилактика или профилактическое применение или результат относятся к применениям и результатам, при которых введение соединения или композиция уменьшает или снижает тяжесть конкретного состояния, симптома, нарушения или заболевания, описанного в настоящем описании; уменьшает или снижает вероятность испытать конкретное состояние, симптом, нарушение или заболевание, описанное в настоящем описании; или замедляет возникновение или рецидив (повторное возникновение) конкретного состояния, симптома, нарушения или заболевания, описанного в настоящем описании; или любой комбинации вышеуказанных.
[0040] Как используют в рамках изобретения, как само по себе, так и совместно с другим термином или терминами, "терапевтический" и "терапевтически эффективное количество" относятся к количеству соединения или композиции, которое (a) лечит конкретное состояние, симптом, нарушение или заболевание, описанное в настоящем описании; (b) ослабляет, смягчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного состояния, нарушения или заболевания, описанного в настоящем описании; (c) замедляет возникновение или рецидив (повторное возникновение) конкретного состояния, симптома, нарушения или заболевания, описанного в настоящем описании. Следует понимать, что термины "терапевтический" и "терапевтически эффективный" охватывают любой из вышеупомянутых эффектов (a)-(c), либо отдельно, либо в комбинации с любым из других (a)-(c).
[0041] Термин "C1-C6алк" относится к алифатическому линкеру, имеющему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и он включает, например, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2- и -C(CH3)2-. Термин "-C0алк-" относится к связи.
[0042] Термин "алкил" относится к прямой или разветвленной углеводородной группе, имеющей от 1 до 12 атомов углерода ("C1-C12"), предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода ("C1-C6"), в группе. Примеры алкильных групп включают метил (Me, C1алкил), этил (Et, C2алкил), н-пропил (C3алкил), изопропил (C3алкил), бутил (C4алкил), изобутил (C4алкил), втор-бутил (C4алкил), трет-бутил (C4алкил), пентил (C5алкил), изопентил (C5алкил), трет-пентил (C5алкил), гексил (C6алкил), изогексил (C6алкил) и т.п.
[0043] Термин "гетероциклоалкил" относится к любой от трех- до десяти-членной моноциклической или бициклической насыщенной кольцевой структуре, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Примеры подходящих гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, азепанил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и т.п.
[0044] Термин "арил", когда его используют отдельно или в качестве части группы заместителя, относится к моно- или бициклической ароматической углеводородной кольцевой структуре, имеющей 6 или 10 атомов углерода в кольце. Предпочтительные арильные части включают фенил и нафтил.
[0045] Термин "арилен" относится к моно- или бициклической ароматической углеводородной кольцевой структуре, имеющей 6 или 10 атомов углерода в кольце. Предпочтительные ариленовые части включают фенилен и нафтилен. Соединения по изобретению могут быть хиральными и в результате могут существовать в качестве единственного энантиомера или смеси энантиомеров. Все энантиомеры и их смеси охватываются настоящим изобретением.
[0046] Также в объем изобретения входят изотопные варианты соединений формулы I и II. Как используют в рамках изобретения, термин "изотопный вариант" относится к соединению, которое содержит доли изотопов одного или нескольких атомов, составляющих соединение, в количестве, превышающем природное. Например, "изотопный вариант" соединения может быть радиоактивно меченным, т.е. может содержать один или несколько радиоактивных изотопов или может быть меченным не радиоактивными изотопами, например, такими как дейтерий (2H или D), углерод-11 (11C), углерод-13 (13C), азот-15 (15N), фторид-18 (18F) и т.п. Будет понятно, что в соединении, где вносят такую изотопную замену, следующие атомы, когда они присутствуют, могут варьироваться, так что, например, любой водород может представлять собой 2H/D, любой углерод может представлять собой 11C или 13C, любой азот может представлять собой 15N, или любой фторид (при наличии) может представлять собой 18F, и что присутствие и нахождение таких атомов можно определять способами, известными в данной области.
[0047] Соединения формулы I и II конвертируются в дантролен in vivo. В некоторых аспектах соединения формулы I и II конвертируются в дантролен in vivo с временем полужизни от приблизительно 1 секунды или менее до приблизительно от 1 минут до 90 минут. В некоторых аспектах, соединения формулы I и II конвертируются в дантролен in vivo с временем полужизни менее 1 секунды. В других аспектах, соединения формулы I и II конвертируются в дантролен in vivo с временем полужизни, составляющим секунды, т.е. с временем полужизни менее одной минуты, например, с временем полужизни приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или приблизительно 59 секунд. В других аспектах соединения формулы I и II конвертируются в дантролен in vivo с временем полужизни от приблизительно 1 до приблизительно 5 минут, например, приблизительно 1, 2, 3, 4 или приблизительно 5 минут. В других аспектах соединения формулы I и II конвертируются в дантролен in vivo с временем полужизни от приблизительно 1 до приблизительно 10 минут. В других аспектах соединения формулы I и II конвертируются в дантролен in vivo с временем полужизни от приблизительно 5 до приблизительно 10 минут. В некоторых аспектах соединения формулы I и II конвертируются в дантролен in vivo с временем полужизни приблизительно от 1 минуты до 60 минут. В некоторых аспектах соединения формулы I и II конвертируются в дантролен in vivo с временем полужизни приблизительно от 1 минуты до 45 минут. В некоторых аспектах соединения формулы I и II конвертируются в дантролен in vivo с временем полужизни приблизительно от 1 минуты до 30 минут. В некоторых аспектах соединения формулы I и II конвертируются в дантролен in vivo с временем полужизни приблизительно от 1 минуты до 20 минут. В некоторых аспектах соединения формулы I и II конвертируются в дантролен in vivo с временем полужизни приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 или приблизительно 90 минут.
[0048] Изобретение относится к пролекарствам дантролена формулы I:
где R представляет собой
-P(O)(OH)2 или -P(O)(OR1)(OR2);
R1 представляет собой H, -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил или C1алкOC(O)OC1-26алкил; и
R2 представляет собой -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил или C1алкOC(O)OC1-26алкил;
или их фармацевтически приемлемым солям.
[0049] В некоторых аспектах пролекарства дантролена по изобретению представляют собой пролекарства детролена, где R представляет собой -P(O)(OH)2, и они имеют формулу I-A:
[0050] Также в объем изобретения входят фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I-A. Предпочтительные соли включают, например, натриевые соли соединений формулы I-A. Также в объем изобретения входят соли соединений формулы I-A с литием, магнием, кальцием и калием. Альтернативные солевые формы включают соли аммония, холина и трометамина. Предпочтительной солью соединения формулы I-A является соль мононатрия. Другой предпочтительной солью соединения формулы I-A является соль динатрия. Другой предпочтительной солью соединения формулы I-A является соль монотрометамина. Другой предпочтительной солью соединения формулы I-A является соль дитрометанина. Также в объем изобретения входят фармацевтически приемлемые органические соли соединений формулы I-A.
[0051] В некоторых аспектах пролекарства дантролена по изобретению представляют собой пролекарства, где R представляет собой -P(O)(OR1)(OR2), и они имеют формулу I-B:
[0052] В некоторых аспектах R1 представляет собой H. В этих аспектах R2 представляет собой -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил или C1алкOC(O)OC1-26алкил. Также в объем изобретения входят фармацевтически приемлемые соли таких соединений формулы I-B. Предпочтительные соли включают, например, натриевые соли соединений формулы I-B. Другие соли включают соли соединений формулы I-B с литием, магнием, кальцием и калием. Альтернативные формы солей включают соли аммония, холина и трометамина. Также в объем изобретения входят фармацевтически приемлемые органические соли соединений формулы I-B.
[0053] В некоторых аспектах соединений формулы I-B, R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1-26алкил. Например, в некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1-6алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1-12алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C13-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C18-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C20-26алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C2алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C3алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C4алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C5алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C6алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C7алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C8алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C9алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C10алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C11алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C12алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C13алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C14алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C15алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C16алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C17алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C18алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C19алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C20алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C21алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C22алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C23алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C24алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C25алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой C26алкил.
[0054] В некоторых аспектах соединений формулы I-B, R1 представляет собой H и R2 представляет собой арил. Например, в некоторых аспектах соединений формулы I-B, R1 представляет собой H и R2 представляет собой фенил.
[0055] В некоторых аспектах соединений формулы I-B, R1 представляет собой H и R2 представляет собой C1-6алкC(O)O-C1-26алкил. Например, в некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой C1алкC(O)O-C1-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой C2алкC(O)O-C1-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой C3алкC(O)O-C1-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой C4алкC(O)O-C1-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой C5алкC(O)O-C1-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой C6алкC(O)O-C1-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой C1-6алкC(O)O-C1-6алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой C1-6алкC(O)O-C1-12алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой C1-6алкC(O)O-C13-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой C1-6алкC(O)O-C18-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой C1-6алкC(O)O-C20-26алкил.
[0056] В некоторых аспектах соединений формулы I-B, R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкOC(O)C1-26алкил. Например, в некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкOC(O)C1-6алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкOC(O)C1-12алкил. R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкOC(O)C13-16алкил. R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкOC(O)C18-26алкил. R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкOC(O)C20-26алкил.
[0057] В некоторых аспектах соединений формулы I-B, R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкOC(O)OC1-26алкил. Например, в некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкOC(O)OC1-6алкил. В других аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкOC(O)OC1-12алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкOC(O)OC13-16алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкOC(O)OC18-26алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой H и R2 представляет собой -C1алкOC(O)OC20-26алкил.
[0058] В других аспектах соединений формулы I-B, R1 представляет собой -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил, или C1алкOC(O)OC1-26алкил и R2 представляет собой -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил или C1алкOC(O)OC1-26алкил.
[0059] В некоторых аспектах соединений формулы I-B, R1 представляет собой -C1-26алкил и R2 представляет собой -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил или C1алкOC(O)OC1-26алкил. Например, в этих аспектах R1 может представлять собой -C1-6алкил. В других аспектах R1 представляет собой -C1-12алкил. В других аспектах R1 представляет собой -C13-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой -C18-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой -C20-26алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C1алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C2алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C3алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C4алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C5алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C6алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C7алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C8алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C9алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C10алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C11алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C12алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C13алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C14алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C15алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C16алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C17алкил. В некоторых аспектах R1 -C18алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C19алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C20алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C21алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C22алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C23алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C24алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C25алкил. В некоторых аспектах R1 представляет собой -C26алкил.
[0060] В некоторых аспектах соединений формулы I-B, R1 представляет собой арил и R2 представляет собой -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил, или C1алкOC(O)OC1-26алкил. Например, в некоторых аспектах R1 представляет собой фенил и R2 представляет собой -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил или C1алкOC(O)OC1-26алкил.
[0061] В некоторых аспектах соединений формулы I-B, R1 представляет собой C1-6алкC(O)O-C1-26алкил и R2 представляет собой -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил, или C1алкOC(O)OC1-26алкил. Например, в некоторых аспектах R1 представляет собой C1алкC(O)O-C1-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой C2алкC(O)O-C1-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой C3алкC(O)O-C1-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой C4алкC(O)O-C1-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой C5алкC(O)O-C1-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой C6алкC(O)O-C1-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой C1-6алкC(O)O-C1-6алкил. В других аспектах R1 представляет собой C1-6алкC(O)O-C1-12алкил. В других аспектах R1 представляет собой C1-6алкC(O)O-C13-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой C1-6алкC(O)O-C18-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой C1-6алкC(O)O-C20-26алкил.
[0062] В некоторых аспектах соединений формулы I-B, R1 представляет собой -C1алкOC(O)C1-26алкил и R2 представляет собой -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил, или C1алкOC(O)OC1-26алкил. Например, в некоторых аспектах R1 представляет собой C1алкOC(O)C1-6алкил. В других аспектах R1 представляет собой -C1алкOC(O)C1-12алкил. В других аспектах R1 представляет собой -C1алкOC(O)C13-16алкил. В других аспектах R1 представляет собой -C1алкOC(O)C18-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой -C1алкOC(O)C20-26алкил.
[0063] В некоторых аспектах соединений формулы I-B, R1 представляет собой -C1алкOC(O)OC1-26алкил и R2 представляет собой -C1-26алкил, арил, C1-6алкC(O)O-C1-26алкил, -C1алкOC(O)C1-26алкил или C1алкOC(O)OC1-26алкил. Например, в некоторых аспектах R1 представляет собой C1алкOC(O)OC1-6алкил. В других аспектах R1 представляет собой -C1алкOC(O)OC1-12алкил. В других аспектах R1 представляет собой -C1алкOC(O)OC13-16алкил. В других аспектах R1 представляет собой -C1алкOC(O)OC18-26алкил. В других аспектах R1 представляет собой -C1алкOC(O)OC20-26алкил.
[0064] В некоторых аспектах R1 представляет собой -C1-26алкил и R2 представляет собой -C1-26алкил. Например, в некоторых аспектах каждый из R1 и R2 независимо представляет собой -C1-6алкил, -C1-12алкил, -C13-26алкил, -C18-26алкил, -C20-26алкил, -C1алкил, -C2алкил, -C3алкил, -C4алкил, -C5алкил, -C6алкил, -C7алкил, -C8алкил, -C9алкил, -C10алкил, -C11алкил, -C12алкил, -C13алкил, -C14алкил, -C15алкил, -C16алкил, -C17алкил, -C18алкил, -C19алкил, -C20алкил, -C21алкил, -C22алкил, -C23алкил, -C24алкил, -C25алкил или -C26алкил.
[0065] В некоторых аспектах R1 представляет собой арил (например, фенил) и R2 представляет собой арил (например, фенил).
[0066] В некоторых аспектах R1 представляет собой C1-6алкC(O)O-C1-26алкил и R2 представляет собой C1-6алкC(O)O-C1-26алкил. Например, в некоторых аспектах каждый из R1 и R2 независимо представляет собой C1алкC(O)O-C1-26алкил, C2алкC(O)O-C1-26алкил, C3алкC(O)O-C1-26алкил, C4алкC(O)O-C1-26алкил, C5алкC(O)O-C1-26алкил, C6алкC(O)O-C1-26алкил, C1-6алкC(O)O-C1-6алкил, C1-6алкC(O)O-C1-12алкил, C1-6алкC(O)O-C13-26алкил, C1-6алкC(O)O-C18-26алкил или C1-6алкC(O)O-C20-26алкил.
[0067] В некоторых аспектах R1 представляет собой -C1алкOC(O)C1-26алкил и R2 представляет собой -C1алкOC(O)C1-26алкил. Например, в некоторых аспектах каждый из R1 и R2 независимо представляет собой C1алкOC(O)C1-6алкил, -C1алкOC(O)C1-12алкил, -C1алкOC(O)C13-16алкил, -C1алкOC(O)C18-26алкил или -C1алкOC(O)C20-26алкил.
[0068] В некоторых аспектах R1 представляет собой -C1алкOC(O)OC1-26алкил и R2 представляет собой -C1алкOC(O)OC1-26алкил. Например, в некоторых аспектах каждый из R1 и R2 независимо представляет собой C1алкOC(O)OC1-6алкил, -C1алкOC(O)OC1-12алкил, -C1алкOC(O)OC13-16алкил, -C1алкOC(O)OC18-26алкил или -C1алкOC(O)OC20-26алкил.
[0069] Соединения формулы I, которые включают соединения формулы I-A и I-B, могут быть предоставлены в качестве фармацевтически приемлемых солей, когда это применимо. Эти соли включают соли натрия. Также предусматриваются соли калия, лития, кальция и магния. Альтернативные формы солей включают соли аммония, холина и трометамина.
[0070] Также в объем изобретения входят пролекарства дантролена формулы II
где
R3 представляет собой H, -C(O)-Z-N(R4)(R5), -C(O)Z-C(O)-OH, или -C(O)-Y-CH2-OC(O)-Z-C(O)-OH;
Z представляет собой C1-6алк;
Y представляет собой арил;
R4 представляет собой H или C1-6алкил;
R5 представляет собой H или C1-6алкил;
или R4 и R5, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;
или их фармацевтически приемлемая соль.
[0071] В предпочтительных аспектах R3 представляет собой H и соединение формулы II представляет собой соединение формулы II-A
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0072] В других аспектах формулы II, R3 представляет собой C(O)-Z-N(R4)(R5) и соединение формулы II представляет собой соединение формулы II-B
где
Z представляет собой C1-6алк;
R4 представляет собой H или C1-6алкил;
R5 представляет собой H или C1-6алкил;
или R4 и R5, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил;
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0073] В этих аспектах формулы II-B, Z может представлять собой C1алк, C2алк, C3алк, C4алк, C5алк или C6алк. В некоторых аспектах Z представляет собой C1-2алк. В некоторых аспектах Z представляет собой C1алк.
[0074] В этих аспектах формулы II-B, R4 представляет собой H. В других аспектах R4 представляет собой C1-6алкил, например, C1алкил, C2алкил, C3алкил, C4алкил, C5алкил или C6алкил. В предпочтительных аспектах R4 представляет собой метил, этил или изопропил.
[0075] В этих аспектах формулы II-B, R5 представляет собой H. В других аспектах R5 представляет собой C1-6алкил, например, C1алкил, C2алкил, C3алкил, C4алкил, C5алкил или C6алкил. В предпочтительных аспектах R5 представляет собой метил, этил или изопропил.
[0076] В некоторых из этих аспектов формулы II-B, R4 представляет собой H и R5 представляет собой H. В других аспектах R4 представляет собой H и R5 представляет собой C1-6алкил, например, C1алкил, C2алкил, C3алкил, C4алкил, C5алкил или C6алкил. В других аспектах каждый из R4 и R5 независимо представляет собой C1-6алкил, например, C1алкил, C2алкил, C3алкил, C4алкил, C5алкил или C6алкил.
[0077] В некоторых из этих аспектов формулы II-B, R4 и R5, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил. Предпочтительные гетероциклоалкильные части включают, например, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил и азиридинил.
[0078] Предпочтительные соединения формулы II-B включают, например,
и их фармацевтически приемлемые соли.
[0079] В других аспектах формулы II, R3 представляет собой C(O)-Z-C(O)-OH и соединение формулы II представляет собой соединение формулы II-C
где
Z представляет собой C1-6алк;
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0080] В этих аспектах формулы II-C, Z может представлять собой C1алк, C2алк, C3алк, C4алк, C5алк или C6алк. В некоторых аспектах Z представляет собой C1-2алк. В некоторых аспектах Z представляет собой C1алк. В некоторых аспектах Z представляет собой C2алк.
[0081] Предпочтительное соединение формулы II-C представляет собой
и его фармацевтически приемлемые соли.
[0082] В других аспектах формулы II R3 представляет собой -C(O)-NH-Y-CH2-OC(O)-Z-C(O)-OH и соединение формулы II представляет собой соединение формулы II-D
где
Y представляет собой арилен; и
Z представляет собой C1-6алк;
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0083] В этих аспектах формулы II-D Y может представлять собой фенилен или нафтилен, предпочтительно фенилен.
[0084] В этих аспектах формулы II-D Z может представлять собой C1алк, C2алк, C3алк, C4алк, C5алк или C6алк. В некоторых аспектах Z представляет собой C1-2алк. В некоторых аспектах Z представляет собой C1алк. В некоторых аспектах Z представляет собой C2алк.
[0085] Предпочтительное соединение формулы II-D представляет собой
и его фармацевтически приемлемые соли.
[0086] В других аспектах R3 представляет собой -C(O)-O-Y-CH2-OC(O)-Z-C(O)-OH и соединение формулы II представляет собой соединение формулы II-E
где
Y представляет собой арилен; и
Z представляет собой C1-6алк;
или его фармацевтически приемлемую соль.
[0087] В этих аспектах формулы II-E Y может представлять собой фенилен или нафтилен, предпочтительно фенилен.
[0088] В этих аспектах формулы II-E Z может представлять собой C1алк, C2алк, C3алк, C4алк, C5алк или C6алк. В некоторых аспектах Z представляет собой C1-2алк. В некоторых аспектах Z представляет собой C1алк. В некоторых аспектах Z представляет собой C2алк.
[0089] Соединения формулы II, которые включают соединения формулы II-A, II-B, II-C, II-D и II-E, могут быть предоставлены в качестве фармацевтически приемлемых солей, в соответствующих случаях. Они включают соли натрия. Также предусматриваются соли калия, лития, кальция и магния. Альтернативные формы солей включают соли аммония, холина и трометамина. Также в объем изобретения входят фармацевтически приемлемые органические соли соединений формулы II.
[0090] Соединения формулы I и II, которые включают соединения формулы I-A, I-B, II-A, II-B, II-C, II-D и II-E и их фармацевтически приемлемые соли, можно получать в качестве фармацевтических композиций путем комбинирования соединения с фармацевтически приемлемым эксципиентом. В некоторых вариантах осуществления один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов выбраны из группы, состоящей из консервантов, антиоксидантов или их смесей. В других вариантах осуществления изобретения дополнительный фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой консервант, такой как, но не ограничиваясь ими, фенол, крезол, сложный эфир п-гидроксибензойной кислоты, хлорбутанол или их смеси. В других вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой антиоксидант, такой как, но не ограничиваясь ими, аскорбиновая кислота, пиросульфит натрия, пальмитиновая кислота, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, токоферолы или их смеси.
[0091] Фармацевтические композиции по изобретению могут быть предоставлены в качестве суспензий. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению могут быть предоставлены в качестве растворов.
[0092] В фармацевтических композициях по изобретению соединение по изобретению может присутствовать в концентрации от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 400 мг/мл, например, от 1 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от 1 мг/мл до приблизительно 300 мг/мл, от предпочтительно 5 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, предпочтительно при физиологических значениях pH. В конкретных вариантах осуществления изобретения соединение по изобретению присутствует в концентрации, равной или превышающей приблизительно 5 мг/мл. В следующих вариантах осуществления соединение по изобретению присутствует в концентрации приблизительно от 10 до 25 мг/мл. В следующих вариантах осуществления соединение по изобретению присутствует в концентрации приблизительно 1 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл или 50 мг/мл. В следующих вариантах осуществления соединение по изобретению присутствует в концентрации приблизительно 125 мг/мл, 150 мг/мл, 175 мг/мл, 200 мг/мл, 225 мг/мл, 250 мг/мл, 275 мг/мл, 300 мг/мл, 325 мг/мл, 350 мг/мл, 375 мг/мл или приблизительно 400 мг/мл.
[0093] В определенных вариантах осуществления соединение по изобретению присутствует в концентрации, равной или превышающей приблизительно 55 мг/мл. В следующих вариантах осуществления соединение по изобретению присутствует в концентрации приблизительно от 55 до 125 мг/мл. В конкретных вариантах осуществления соединение по изобретению присутствует в концентрации приблизительно 75 мг/мл, 80 мг/мл, 85 мг/мл, 90 мг/мл, 95 мг/мл, 100 мг/мл, 105 мг/мл, 110 мг/мл, 115 мг/мл, 120 мг/мл или 125 мг/мл. В других вариантах осуществления a соединение по изобретению присутствует в концентрации приблизительно от 75 мг/мл до 95 мг/мл, от 80 мг/мл до 100 мг/мл, от 90 мг/мл до 110 мг/мл, от 95 мг/мл до 105 мг/мл, от 95 мг/мл до 115 мг/мл, от 100 мг/мл до 110 мг/мл, от 110 мг/мл до 125 мг/мл, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними.
[0094] В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению могут дополнительно содержать стабилизатор или два или более стабилизаторов. В следующих вариантах осуществления изобретения стабилизатор выбран из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, полимеров, сшитых полимеров, буферных веществ, электролитов и неэлектролитов. В следующих вариантах осуществления изобретения композиция содержит комбинацию двух или более стабилизаторов, выбранных из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, полимеров, сшитых полимеров, буферных веществ, электролитов и неэлектролитов. В следующих вариантах осуществления изобретения стабилизатор представляет собой поверхностно-активное вещество, такое как, но не ограничиваясь ими, полиэтиленоксид (PEO), производное PEO, полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 188, полиэтоксилированные растительные масла, лецитин, сывороточный альбумин человека и их смеси. В конкретных вариантах осуществления изобретения стабилизатор представляет собой полимер, такой как, но не ограничиваясь ими, поливинилпирролидон (такой как, но не ограничиваясь ими, повидон K12, повидон K17 и их смеси), полиэтиленгликоль 3350 и их смеси. В других вариантах осуществления изобретения стабилизатор представляет собой электролит, такой как, но не ограничиваясь ими, хлорид натрия, хлорид кальция и их смеси. В других вариантах осуществления изобретения стабилизатор представляет собой неэлектролит, такой как, но не ограничиваясь ими, декстроза, глицерин, маннит или их смеси. В других вариантах осуществления изобретения стабилизатор представляет собой сшитый полимер, такой как, но не ограничиваясь ими, натрий карбоксиметилцеллюлоза (CMC). В некоторых вариантах осуществления изобретения стабилизатор представляет собой CMC 7LF, CMC 7MF, CMC 7HF или их смеси.
[0095] В следующих вариантах осуществления изобретения можно использовать комбинации неэлектролитных стабилизаторов и электролитных стабилизаторов. В некоторых вариантах осуществления комбинация стабилизаторов может содержать два или более неэлектролитных стабилизаторов. В других вариантах осуществления комбинация стабилизаторов может содержать два или более электролитных стабилизаторов. В следующих вариантах осуществления комбинация стабилизаторов может содержать один или несколько неэлектролитных стабилизаторов и один или несколько электролитных стабилизаторов. В следующих вариантах осуществления комбинация стабилизаторов может содержать два или более из маннита, декстрозы и хлорида натрия.
[0096] В определенных вариантах осуществления изобретения можно использовать комбинации стабилизаторов на основе поверхностно-активных веществ и полимерных стабилизаторов. В некоторых вариантах осуществления комбинация стабилизаторов может содержать два или более стабилизаторов на основе поверхностно-активных веществ. В других вариантах осуществления комбинация стабилизаторов может содержать два или более полимерных стабилизаторов. В следующих вариантах осуществления комбинация стабилизаторов может содержать один или несколько стабилизаторов на основе поверхностно-активных веществ и один или несколько полимерных стабилизаторов. В следующих вариантах осуществления комбинация стабилизаторов может содержать два или более из полисорбата 80, полисорбата 20 и полоксамера 188. В следующих вариантах осуществления комбинация стабилизаторов может содержать один или несколько из полисорбата 80, полисорбата 20 и полоксамера 188 и один или несколько из повидона K12, повидона K17 и полиэтиленгликоля 3350.
[0097] В определенных вариантах осуществления изобретения композиция содержит от приблизительно 0,2 мг/мл до приблизительно 75 мг/мл одного или нескольких стабилизаторов и все диапазоны и поддиапазоны между ними. В конкретных вариантах осуществления изобретения композиция содержит приблизительно от 0,2 до 0,7 мг/мл, от 0,5 до 1 мг/мл, от 1 до 5 мг/мл, от 2 до 8 мг/мл, от 5 до 6 мг/мл, от 5 до 10 мг/мл, от 8 до 12 мг/мл, от 10 до 15 мг/мл, от 15 до 20 мг/мл, от 20 до 30 мг/мл, от 30 до 40 мг/мл, от 40 до 50 мг/мл, от 45 до 55 мг/мл, от 50 до 60 мг/мл или от 60 до 75 мг/мл одного или нескольких стабилизаторов и все диапазоны и поддиапазоны между ними. В следующих вариантах осуществления изобретения композиция содержит приблизительно 0,2 мг/мл, 0,5 мг/мл, 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 12 мг/мл, 15 мг/мл, 17 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл или 75 мг/мл одного или нескольких стабилизаторов.
[0098] В конкретных вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно содержит одно или несколько буферных средств, таких как, но не ограничиваясь ими, NaH2PO4·H2O, NaH2PO4·2H2O, безводный NaH2PO4, цитрат натрия, лимонная кислота, Tris, гидроксид натрия, HCl или их смеси. В определенных вариантах осуществления изобретения композиция содержит приблизительно от 1 мМ до 20 мМ одного или нескольких буферных средств, и все диапазоны и поддиапазоны между ними. В конкретных вариантах осуществления изобретения композиция содержит приблизительно от 1 до 2 мМ, от 1 до 3 мМ, от 1 до 5 мМ, от 2 до 8 мМ, от 5 до 6 мМ, от 5 до 10 мМ, от 8 до 12 мМ, от 10 до 15 мМ, или от 15 до 20 мМ одного или нескольких буферных средств, и все диапазоны и поддиапазоны между ними. В следующих вариантах осуществления изобретения композиция содержит приблизительно 1 мМ, 2 мМ, 3 мM, 4 мМ, 5 мМ, 6 мМ, 7 мМ, 8 мМ, 9 мМ, 10 мМ, 11 мM, 12 мМ, 13 мМ, 14 мМ, 15 мМ, 16 мМ, 17 мМ, 18 мМ, 19 мМ или 20 мМ одного или нескольких буферных средств.
[0099] В определенных вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция имеет pH приблизительно 3-10, например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В следующих вариантах осуществления изобретения композиция имеет pH приблизительно 5-9. В следующих вариантах осуществления изобретения композиция имеет pH приблизительно 6-9. В следующих вариантах осуществления изобретения композиция имеет pH приблизительно 6-7. В следующих вариантах осуществления изобретения композиция имеет pH приблизительно 6-8,5. В следующих вариантах осуществления изобретения композиция имеет pH приблизительно 7-8,5. В следующих вариантах осуществления изобретения композиция имеет pH от более чем 7 до 8,5. В определенных вариантах осуществления изобретения композиция имеет pH приблизительно от 6,0 до 8,0. В конкретных вариантах осуществления изобретения композиция имеет pH приблизительно от 6,0 до 7,0, от 6,5 до 7,0, от 6,5 до 7,5, от 6,7 до 7,2, от 7,0 до 7,2, от 7,0 до 7,5, от 7,0 до 8,0 или от 7,0 до 8,5.
[0100] В определенных вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция имеет осмолярность от приблизительно 280 мосм/л до приблизительно 310 мосм/л, например, приблизительно 280, 285, 290, 300, 305 или приблизительно 310 мосм/л. В следующих вариантах осуществления изобретения композиция имеет осмолярность от приблизительно 290 мосм/л до приблизительно 300 мосм/л. В следующих вариантах осуществления изобретения композиция имеет осмолярность приблизительно 290 мосм/л. В некоторых вариантах осуществления осмолярность может быть выбрана посредством применения надлежащих количеств одного или нескольких стабилизаторов, которые выступают в качестве изменяющих тоничность средств в композиции, таких как, но не ограничиваясь ими, неэлектролитные стабилизаторы и электролитные стабилизаторы, описанные в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления осмолярность может быть выбрана посредством применения надлежащих количеств одного или нескольких буферных средств, которые выступают в качестве изменяющих тоничность средств в композиции, таких как, но не ограничиваясь ими, буферные средства, описанные в настоящем описании.
[0101] Фармацевтические композиции по изобретению можно вводить внутривенно. Альтернативно фармацевтические композиции по изобретению можно вводить внутримышечно. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению вводят подкожно. Фармацевтические композиции по изобретению также можно вводить перорально. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению вводят трансмукозальным путем, например, посредством интраназального введения. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению вводят внутрикостным путем.
[0102] Соединения и фармацевтические композиции по изобретению можно использовать для лечения нарушений, отвечающих на дантролен. Например, индивидуумам, нуждающимся в лечении, можно вводить терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его соли. В других аспектах индивидуумам, нуждающимся в лечении, можно вводить терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по изобретению или ее соли. В других аспектах индивидуумам, нуждающимся в лечении, можно вводить терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, например, соединения формулы I-A, I-B, II-A, II-B, II-C, II-D, II-E или его фармацевтически приемлемой соли. Например, индивидууму, нуждающемуся в лечении, можно вводить терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, например, соединения формулы II-A, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0103] Нарушения, отвечающие на дантролен, включают, например, злокачественную гипертермию, хроническую спастичность, тепловой удар вследствие изнурительной физической нагрузки, аритмии сердца, тахикардии, фибрилляцию предсердий, остановку сердца, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, повреждение миокарда, кардиомиопатию, болезнь центральных волокон, боковой амиотрофический склероз, рабдомиолиз, мышечную дистрофию Дюшенна, атаксию, гиперактивность детрузора, гиперактивный мочевой пузырь, судороги, эпилепсию, нейролептический злокачественный синдром, стресс-реакцию человека, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, повреждение при ишемии-реперфузии, нейрональное повреждение при реперфузии, гипоксию, аневризму головного мозга, субарахноидальное кровоизлияние, инсульт, гипертермию, ассоциированную с пристрастием к наркотикам, или гипертермию ассоциированную с передозировкой наркотиков.
[0104] В предпочтительных аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения злокачественной гипертермии у индивидуума.
[0105] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения хронической спастичности у индивидуума.
[0106] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения теплового удара вследствие изнурительной физической нагрузки.
[0107] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения аритмий сердца у индивидуума.
[0108] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения тахикардий у индивидуума.
[0109] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения фибрилляции предсердий у индивидуума.
[0110] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения остановки сердца у индивидуума.
[0111] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения инфаркта миокарда у индивидуума.
[0112] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения сердечной недостаточности у индивидуума.
[0113] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения повреждения миокарда у индивидуума.
[0114] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения кардиомиопатии у индивидуума.
[0115] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения болезни центральных волокон у индивидуума.
[0116] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения бокового амиотрофического склероза у индивидуума.
[0117] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения рабдомиолиза у индивидуума.
[0118] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у индивидуума.
[0119] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения атаксии у индивидуума.
[0120] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения гиперактивности детрузора у индивидуума.
[0121] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения гиперактивного мочевого пузыря у индивидуума.
[0122] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения эпилептического судорог у индивидуума.
[0123] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения эпилепсии у индивидуума.
[0124] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения нейролептического злокачественного синдрома у индивидуума.
[0125] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения стресс-реакции человека у индивидуума.
[0126] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения болезни Альцгеймера у индивидуума.
[0127] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения болезни Гентингтона у индивидуума.
[0128] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения рассеянного склероза у индивидуума.
[0129] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения болезни Паркинсона у индивидуума.
[0130] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения повреждения при ишемии-реперфузии у индивидуума.
[0131] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения нейронального повреждения при реперфузии у индивидуума.
[0132] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения гипоксии у индивидуума.
[0133] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения аневризмы головного мозга у индивидуума.
[0134] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения субарахноидального кровоизлияния у индивидуума.
[0135] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения инсульта у индивидуума.
[0136] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения гипертермии, ассоциированной с пристрастием к наркотикам (например, пристрастием к экстази (3,4-метилендиоксиметамфетамин)) у индивидуума.
[0137] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения гипертермии, ассоциированной с передозировкой наркотика (например, передозировкой экстази (3,4-метилендиоксиметамфетамин)) у индивидуума.
[0138] В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения накопления ацетилхолина у индивидуума. В других аспектах соединения и/или фармацевтические композиции по изобретению используют для лечения воздействия нейротоксического нервно-паралитического вещества, например, воздействия нервно-паралитического газа (например, фосфорорганические газы, такие как зарин, зоман и VX) у индивидуума. См., например, предварительную заявку США № 62/554049, поданную 5 сентября 2017 года. Как используют в рамках изобретения "нейротоксическое нервно-паралитическое вещество" или "нервно-паралитическое вещество" относится к соединениям, которые воздействуют на передачу нервных импульсов в нервной системе. Нервно-паралитические вещества представляют собой фосфорорганические соединения, т.е. они имеют формулу (R)3P(O), где все группы R могут быть одинаковыми или могут различаться. Нервно-паралитические вещества "G"-типа включают O-пинаколилметилфосфонофлуоридат (зоман, GD), этил N, N-диметилфосфорамидоцианидат (табун, GA), пропан-2-илметилфосфонофлуоридат (зарин, GB), циклогексилметилфосфонофлуоридат (циклозарин, GF) и 2-(диметиламино)этил (GV). Нервно-паралитические вещества "V"-типа включают O-циклопентил S-(2-диэтиламиноэтил)метилфосфонотиолат (EA-3148), (S)-(этил{[2-(диэтиламино)этил]сульфонил}(этил)фосфонаты), такие как (S)-(этил {[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}(этил)фосфинат) (VE), O, O-диэтил S-[2-(диэтиламино)этил]фосфоротиоат (VG), S-[2-(диэтиламино)этил] O-этилметилфосфонотиоат (VM), N, N-диэтил-2-(метил-(2-метилпропокси)фосфорил)сульфанилэтанамин (VR) и этил({2-[бис(пропан-2-ил)амино]этил}сульфанил)(метил)фосфинат (VX). Способы, описанные в настоящем описании, можно использовать для лечения индивидуума, подвергнутого воздействию одного нервно-паралитического вещества. Способы, описанные в настоящем описании, также можно использовать для лечения индивидуума, подвергнутого воздействию двух или более нервно-паралитических веществ.
[0139] Как используют в рамках изобретения выражения "в результате воздействия нервно-паралитического вещества" и "вследствие воздействия нервно-паралитического вещества" относятся к эффектам, которые являются прямым следствием воздействия нервно-паралитического вещества, а также к эффектам, которые являются вторичными последствиями воздействия нервно-паралитического вещества.
[0140] В некоторых аспектах изобретение относится к способам лечения индивидуума, подвергнутого воздействию нервно-паралитического вещества, фармацевтической композицией, содержащей некоторое количество соединения формулы I, как описано в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли. Например, в некоторых аспектах описанные способы препятствуют неврологическому повреждению, вторичному для воздействия нервно-паралитического вещества. В других аспектах описанные способы обеспечивают нейропротективные эффекты после воздействия нервно-паралитического вещества. В других аспектах описанные способы смягчают повреждение ткани головного мозга, являющееся вторичным после воздействия нервно-паралитического вещества. В других аспектах описанные способы смягчают повреждение ткани головного мозга, являющее вторичным для эпилептического статуса, являющегося вторичным для воздействия нервно-паралитического вещества. В других аспектах описанные способы препятствуют нейрональному некрозу вследствие воздействия нервно-паралитического вещества. В других аспектах описанные способы смягчают нейрональный некроз вследствие воздействия нервно-паралитического вещества. В других аспектах описанные способы лечат перегрузку внутриклеточным кальцием вследствие воздействия нервно-паралитического вещества. В других аспектах описанные способы смягчают перегрузку внутриклеточным кальцием вследствие воздействия нервно-паралитического вещества. В других аспектах описанные способы препятствуют перегрузке внутриклеточным кальцием вследствие воздействия нервно-паралитического вещества.
[0141] Индивидуумы, описанные в настоящем описании, могут подвергаться воздействию нервно-паралитического вещества посредством ингаляции. В других аспектах индивидуумы подвергаются воздействию нервно-паралитического вещества посредством черескожного переноса вещества. В других аспектах индивидуумы подвергаются воздействию нервно-паралитического вещества посредством употребления жидкости или пищи, контаминированной нервно-паралитическим веществом. В других аспектах индивидуумы подвергаются воздействию нервно-паралитического вещества посредством подкожного, внутривенного или внутримышечного введения вещества индивидууму.
[0142] В некоторых аспектах способы относятся к способам защиты индивидуума от нейронального некроза после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества. В этих вариантах осуществления фармацевтическую композицию, содержащую некоторое количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, вводят индивидууму после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества. Как используют в рамках изобретения "защита" от нейронального некроза охватывает уменьшение тяжести эффектов нервно-паралитического вещества, или смягчение эффекта нервно-паралитического вещества, или уменьшение нейронального повреждения в результате воздействия нервно-паралитического вещества. В некоторых аспектах "защита" от нейронального некроза охватывает предупреждение нейронального некроза у индивидуума, подвергнутого воздействию нервно-паралитического вещества. Таким образом, индивидуумы, которые "защищены" от нейронального некроза посредством введения соединений и композиций, описанных в настоящем описании, лучше проходят нейроповеденческие тесты, по сравнению с индивидуумами, подвергнутыми воздействию нервно-паралитического вещества, которым не вводили описанные соединения или композиции.
[0143] В некоторых вариантах осуществления вся центральная нервная система индивидуума защищается от нейронального некроза. В некоторых вариантах осуществления от нейронального некроза защищается лобно-теменная кора, гиппокамп и/или таламус. В других аспектах от нейронального некроза защищается лобно-теменная кора. В других аспектах от нейронального некроза защищается гиппокамп. В других вариантах осуществления от нейронального некроза защищается таламус.
[0144] Наличие и степень нейронального некроза можно определять с использованием способов, известных в данной области, включая нейроповеденческие тесты, радиологические тесты и патологическую оценку.
[0145] Также изобретение относится к способам защиты индивидуума от снижения функции центральной нервной системы в результате воздействия нервно-паралитического вещества. Эти способы включают введение индивидууму фармацевтической композиции, содержащей некоторое количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества.
[0146] Также изобретение относится к способам защиты индивидуума от дисфункции центральной нервной системы в результате воздействия нервно-паралитического вещества. Эти способы включают введение индивидууму фармацевтической композиции, содержащей некоторое количество соединения формулы I, как описано в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли, после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества.
[0147] Также изобретение относится к способам лечения изменений поведения у индивидуума в результате воздействия нервно-паралитического вещества. Эти способы включают введение индивидууму фармацевтической композиции, содержащей некоторое количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества.
[0148] Как используют в рамках изобретения "защита" от снижения функции центральной нервной системы охватывает уменьшение тяжести эффектов нервно-паралитического вещества на центральную нервную систему, или смягчение эффектов на центральную нервную систему нервно-паралитического вещества, или снижение эффектов на центральную нервную систему нервно-паралитического вещества. Следовательно, индивидуумы, которые "защищены" от снижения функции центральной нервной системы посредством введения описанных композиций, содержащих соединения формулы I, лучше проходят нейроповеденческие тесты по сравнению с индивидуумами, подвергнутыми воздействию нервно-паралитического вещества, которым не вводили описанные композиции.
[0149] Также изобретение относится к способам лечения судорог, индуцированных нервнопаралитическим средством, у индивидуума, подвергнутого воздействию нервно-паралитического вещества. В некоторых аспектах подвергаемые лечению судороги представляют собой эпилептический статус (SE). Эти способы включают введение индивидууму фармацевтической композиции, содержащей некоторое количество соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли. Как используют в рамках изобретения, лечение припадков, индуцированных нервно-паралитическим веществом, приводит к уменьшению тяжести или длительности судорог. В других аспектах лечение приводит снижению как тяжести, так и длительности судорог.
[0150] Количество соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли, которое является эффективным для лечения индивидуума в соответствии с любыми из описанных способов, должно определяться специалистом в данной области. Терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, необходимое для лечения индивидуума в однократной дозе. Альтернативно терапевтически эффективное количество может представлять собой совокупное количество дантролена, требуемое для лечения индивидуума на протяжении длительного курса лечения.
[0151] В вариантах осуществления, где индивидуумом является человек, эффективное количество соединения формулы I или II представляет собой количество соединения, эквивалентное от 1 мг/кг до 100 мг/кг дантролена, вводимое в одной или нескольких дозах. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 1 мг/кг до приблизительно 90 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 1 мг/кг до приблизительно 80 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 1 мг/кг до приблизительно 70 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 1 мг/кг до приблизительно 60 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 1 мг/кг до приблизительно 40 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 1 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 1 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от приблизительно 15 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 6 мг/кг, дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от приблизительно 15 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 10 мг/кг до 100 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 20 мг/кг до 100 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 30 мг/кг до 100 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 40 мг/кг до 100 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 50 мг/кг до 100 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 50 мг/кг до 75 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от 25 мг/кг до 75 мг/кг дантролена. В некоторых аспектах эффективное количество соединения формулы I или II является приблизительно эквивалентным 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 или приблизительно 34 мг/кг дантролена. В некоторых аспектах эффективное количество соединения формулы I или II для лечения человека эквивалентно приблизительно 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или приблизительно 100 мг/кг дантролена. В других аспектах эффективное количество соединения формулы I или II эквивалентно от приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или приблизительно 100 мг/кг дантролена.
[0152] В некоторых аспектах изобретения время введения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль, индивидууму после воздействия нервно-паралитического вещества может влиять на величину защиты от нейронального некроза, сообщаемой индивидууму.
[0153] В некоторых аспектах изобретения время введения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль, индивидууму после воздействия нервно-паралитического вещества может влиять на величину снижения функции центральной нервной системы, сообщаемого индивидууму.
[0154] В некоторых аспектах изобретения время введения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль, индивидууму после воздействия нервно-паралитического вещества может влиять на лечение индуцированных нервно-паралитическим веществом судорог у индивидуума.
[0155] Что касается времени введения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль, в некоторых аспектах по меньшей мере одну дозу фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль, вводят индивидууму через 24 часа или менее после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества. В некоторых аспектах по меньшей мере одну дозу фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, вводят индивидууму через 20 часов или менее после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества. В некоторых аспектах по меньшей мере одну дозу фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, вводят индивидууму через 16 часов или менее после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества. В некоторых аспектах по меньшей мере одну дозу фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, вводят индивидууму через 12 часов или менее после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества. В некоторых аспектах по меньшей мере одну дозу фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, вводят индивидууму через 8 часов или менее после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества. В некоторых аспектах по меньшей мере одну дозу фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, вводят индивидууму через 4 часа или менее после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества. В некоторых аспектах по меньшей мере одну дозу фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, вводят индивидууму через 2 часа или менее после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества. В некоторых аспектах по меньшей мере одну дозу фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, вводят индивидууму через 1 час или менее после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества. В некоторых аспектах по меньшей мере одну дозу фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, вводят индивидууму в пределах приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или в пределах приблизительно 24 часов после воздействия на индивидуума нервно-паралитического вещества.
[0156] В некоторых аспектах фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль может доставлять эффективное количество соединения формулы I или II индивидууму, подвергнутому воздействию нервно-паралитического вещества, в одной дозе. Между тем, в других аспектах может быть необходимо две или более дозы фармацевтической композиции для доставки эффективного количества соединения формулы I или II индивидууму, подвергнутому воздействию нервно-паралитического вещества. Например, может быть необходимо 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 доз фармацевтической композиции для доставки эффективного количества соединения формулы I или II индивидууму, подвергнутому воздействию нервно-паралитического веществ. Эти дополнительные дозировки можно вводить по существу одновременно с первой дозой. В других аспектах дополнительные дозировки отделены во времени от первой дозы. В тех аспектах, в которых вводят 3 или более доз, каждая доза может быть отделена по времени от введения любой другой дозы. Интервалы между дозами могут составлять 1 или более часов, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 часов. В других аспектах интервалы между дозами могут составлять 1 или несколько суток.
[0157] В соответствии с изобретением, введение соединения формулы I или II индивидууму, подвергнутому воздействию нервно-паралитического вещества, является вспомогательной терапией при воздействии нервно-паралитического вещества. Индивидуумам, подвергнутым воздействию нервно-паралитического вещества, также можно вводить один или несколько антидотов нервно-паралитических веществ. Одним классом антидотов для воздействия нервно-паралитического вещества являются реактиваторы ацетилхолинэстеразы, например, азоксима хлорид (HI-6). Другим классом антидотов для воздействия нервно-паралитического вещества являются обратимые антагонисты рецепторов ацетилхолина, например, атропина метилнитрат. Индивидуумам, подвергнутым воздействию нервно-паралитических веществ, также можно вводить противосудорожное лекарственное средство. Иллюстративные противосудорожные лекарственные средства включают альдегиды (например, паральдегид), ароматические аллиловые спирты (например, стирипентол), бензодиазепины (например, клобазам, клонезепам, клоразепат, диазепам, мидазолам, лоразепам, нитразепам, темазепам, ниметазепам), барбитураты (например, фенобарбитал, метилфенобарбитал, барбексаклон), бромиды (например, бромид калия), карбаматы (например, фелбамат), карбоксамиды (например, карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат), жирные кислоты (например, вальпроевая кислота, вальпроат натрия, дивалпрекс натрий, вигабатрин, прогабид, тиагабин), топирамат, аналоги GABA (например, габапентин, прегабалин), гидантоины (например, этотоин, фенитоин, мефенитоин, фосфенитоин), оксазолидиндионы (например, параметадион, триметадион, этадион), пропионаты (например, бекламид), пиримидиндионы (например, примидон), пирролидины (например, бриварацетам, левитирацетам, селетрацетам), сукцинимиды (например, этосуксимид, фенсуксимид, месуксимид), сульфонамиды (например, ацетазоламид, султиам, метазоламид, зонисамид), триазины (например, ламотригин), соединения мочевины (например, фенетурид, фенацемид), валпроиламиды (например, вальпромид, валноктамид), перампанел и их комбинации. В некоторых аспектах противосудорожное лекарственное средство представляет собой бензодиазепин, например, мидазолам. В других аспектах противосудорожное лекарственное средство представляет собой барбитурат. В других аспектах противосудорожное лекарственное средство представляет собой гидантоин. В некоторых аспектах противосудорожное лекарственное средство представляет собой паральдегид. В других аспектах противосудорожное лекарственное средство представляет собой бромид калия. В некоторых аспектах противосудорожное лекарственное средство представляет собой жирную кислоту. В других аспектах противосудорожное лекарственное средство представляет собой топирамат.
[0158] В аспектах, где индивидууму, подвергнутому воздействию нервно-паралитического вещества, вводят антидот, соединение формулы I или II вводят после введения антидота. Например, соединение формулы I или II можно вводить после введения реактиватора ацетилхолинэстеразы и/или после введения обратимого антагониста рецепторов ацетилхолина.
[0159] В аспектах, где индивидууму, подвергнутому воздействию нервно-паралитического вещества, вводят противосудорожное средство, соединение формулы I или II можно вводить одновременно с введением противосудорожного средства. Соединение формулы I или II можно вводить по существу одновременно с введением противосудорожного средства, а также, например, в пределах приблизительно 5 минут после введения противосудорожного средства. В других вариантах осуществления соединение формулы I или II вводят до введения противосудорожного средства. В других вариантах осуществления соединение формулы I или II вводят после введения противосудорожного средства.
[0160] Фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить внутривенно. В других аспектах фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить трансдермальным путем. В других аспектах фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить внутримышечно. В других аспектах фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить внутрикостным путем. В других аспектах фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить подкожно.
[0161] Предпочтительные фармацевтические композиции для применения в описанных способах включают соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Предпочтительные фармацевтические композиции содержат соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль, маннит, полисорбат (например, полисорбат 80), повидон (например, повидон K12), необязательное средство для коррекции pH (например, NaOH или HCl), и воду.
[0162] В соответствии с изобретением, введение соединения и/или фармацевтической композиции, как описано в настоящем описании, может обеспечивать по существу эквивалентную AUC у индивидуума по сравнению с введением эталонного продукта дантролена, такого как RYANODEX®. В других аспектах введение соединения и/или фармацевтической композиции, как описано в настоящем описании, может обеспечивать по существу эквивалентную AUC у индивидуума по сравнению со сравнительной композицией. Например, в некоторых аспектах при введении индивидууму 90% доверительные интервалы (CI) относительного среднего значения AUC(0-t) и AUC(0-∞) дантролена описанной фармацевтической композиции может составлять в пределах от 80% до 125% (например, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120% или 125%) от относительного среднего значения AUC(0-t) и AUC(0-∞), соответственно, дантролена при введении эталонного продукта дантролена, например, RYANODEX®. В некоторых аспектах при введении индивидууму 90% доверительные интервалы (CI) для относительного среднего значения AUC(0-t) и AUC(0-∞) дантролена описанной фармацевтической композиции находится в пределах от 80% до 125% (например, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120% или 125%) от относительных средних значений AUC(0-t) и AUC(0-∞), соответственно, дантролена при введении сравнительного продукта.
[0163] Приведенные ниже примеры предоставлены для иллюстрации некоторых из идей, описанных в настоящем описании. Хотя считается, что каждый пример соответствует конкретным индивидуальным вариантам осуществления изобретения, ни один из примеров не следует считать ограничивающими более общие варианты осуществления, описанные в настоящем описании. В приведенных ниже примерах были предприняты попытки обеспечить точность используемых чисел (например, количества, температура и т.д.), однако следует учитывать некоторую экспериментальную погрешность и отклонение.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
[0164] Натрий дантролен (1 экв.) растворяли безводном диметилформамиде. Добавляли реагент 3 (1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в атмосфере азота. Через 4 ч добавляли еще один эквивалент реагента 3 и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали два раза насыщенным хлоридом натрия. Слои разделяли. Органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием хроматографии на силикагеле. Желаемый продукт выделяли с чистотой 90-95%. Данные 1H-ЯМР согласовывались со спрогнозированными для желаемого продукта.
[0165] Пример 1, способ A: 1a, сушили с P2O5 в течение ночи. К смеси 1a (500 мг, 1,48 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 3 (0,84 мл, 3,72 ммоль), а затем NaI (245 мг, 1,63 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и рассолом (20 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2×15 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией (два раза), элюируя 0-10% MeOH/CH2Cl2 с получением желаемого соединения 4 (355 мг, 45%) в виде желтого твердого вещества.
[0166] Пример 1, способ B: 1a сушили с P2O5 в течение ночи. К смеси 1a (8,0 г, 23,8 ммоль) в DMF (160 мл) добавляли 3 (6,5 мл, 28,79 ммоль), а затем NaI (4,28 г, 28,55 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Смесь разбавляли EtOAc (250 мл) и рассолом (60 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2×75 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали. Остаток растирали с CH2Cl2-гексаном с получением желтого твердого вещества (~7 г). Это твердое вещество очищали флэш-хроматографией (два раза, инактивированный SiO2), элюируя 0-10% MeOH/CH2Cl2, с получением желаемого соединения 4 (1,92 г, 15%) в виде желтого твердого вещества.
Пример 2
[0167] Образец соединения 4 обрабатывали 1 мл смеси 9/1 трифторуксусной кислоты/воды в течение 20-30 мин при температуре окружающей среды. Избыток TFA сразу удаляли с использованием высокого вакуума и полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой (5 мл) и сушили воздухом. Исходный материал, реакционную смесь и конечный продукт анализировали посредством LC/MS для определения того, конвертируется ли 2 обратно дантролен в условиях удаления защитной группы. Не наблюдали обратного конвертирования 2 в дантролен. Данные 1H-ЯМР продукта согласовывались со спрогнозированными данными для желаемого продукта.
[0168] Пример 2, способ A: к смеси 4 (886 мг, 1,65 ммоль) в CH2Cl2 (9 мл) добавляли TFA (9 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали на роторном испарителе до сухого состояния. Полученный остаток растирали с гексаном в течение 1 ч и желтое твердое вещество фильтровали и сушили с получением желаемого соединения 2 (660 мг, 94%).
Пример 3
[0169] 50 мг 2 смешивали с 3 мл метанола (полное растворение) и наносили на 1 г Na+ ионообменной колонки. Соединение элюировали метанолом и после лиофилизации обеспечило 18 мг (выход 36%) оранжевого твердого вещества. Этот материал растворяли в воде и осторожно титровали до pH 8,5 добавлением небольших аликвот 0,1 M NaOH, при перемешивании. Затем раствор лиофилизировали с получением оранжевого твердого вещества, соединение 2a. Данные LC/MS образца до и после лиофилизации были идентичными, что указывает на то, что не происходит обратного конвертирования в дантролен в ходе ионного обмена. Данные 1H-ЯМР продукта согласовывались со спрогнозированными данными для желаемого продукта.
[0170] Пример 3, способ A: к перемешиваемой суспензии 2 (500 мг, 1,17 ммоль) в воде (63 мл, категория ВЭЖХ) добавляли 0,1 Н NaOH (23,6 мл, 2,34 ммоль) при комнатной температуре аликвотами по 650 мкл, после чего сразу проводили быстрое встряхивание до тех пор, пока значение pH не достигало 8,5. Раствор фильтровали и фильтрат лиофилизировали в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения 2a (530 мг, 96%) в виде желтого твердого вещества. MS (CI) m/z=424,9 [M]+. 1H NMR (300 МГц, D2O): δ 8,08 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,59 (с, 1H), 6,98 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,19 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,32 (с, 2H).
Пример 4. Конвертирование 2a в дантролен с помощью щелочной фосфатазы при 25°C
Инкубация с щелочной фосфатазой
[0171] Пролекарство 2a инкубировали с очищенной щелочной фосфатазой при 25°C. Конечная реакционная смесь содержала приблизительно 20 мкг/мл пролекарства и 50 мкЕ/мкл щелочной фосфатазы (из кишечника теленка, Sigma #11097075001) в 1X PBS, pH 7,4. Также получали контрольную смесь, содержавшую 20 мкг/мл пролекарства без фермента в 1X PBS pH 7,4. Реакционную смесь с ферментом хранили при 25°C и аликвоты 10 мкл инжектировали и анализировали посредством ВЭЖХ через 0,9 ч, 3,2 ч, 5,5 ч, 7,7 ч и 19,9 ч. Контрольную смесь также хранили при 25°C и аликвоты 10 мкл инжектировали для анализа посредством ВЭЖХ через 1,5 ч, 3,8 ч, 6,6 ч, 8,3 ч и 20,4 ч.
Анализ образцов посредством ВЭЖХ
[0172] Анализ проводили с использованием системы Waters 2695 Alliance System, оборудованной детектором PDA и колонкой Restek Ultra C18 (5 мкм, 250×4,6 мм), поддерживаемой при 25°C. Образцы анализировали с использованием градиентного способа с подвижной фазой A, содержавшей ацетонитрил, и подвижной фазой B, содержавшей ацетонитрил:фосфатный буфер pH 6,9 33:67. Колонку уравновешивали 100% подвижной фазой B, а затем держали в этой композиции в течение 19 мин. Затем количество подвижной фазы A увеличивали до 55% за 5 мин. Колонку промывали 55% A в течение 2 мин, возвращали к 100% B в течение 2 мин, а затем повторно уравновешивали 100% B в течение 5 мин на протяжении общего времени 33 мин. 10 мкл образца инжектировали, и детекцию анализируемых соединений проводили посредством УФ при 375 нм. Пролекарство элюировалось приблизительно через 3,1 минуты и дантролен элюировался приблизительно через 15,4 минуты. Проводили мониторинг изменения площади пика с течением времени для определения конвертирования пролекарства в дантролен. Графики для площади пика с течением времени представлены на фиг.1 и фиг.2.
Пример 5. Конвертирование 2a в дантролен в плазме крысы при 22°C
Инкубация с плазмой
[0173] Эксперимент in vitro проводили посредством добавления 40 мкл приблизительно 10 мг/мл 2a, растворенного в DMF, к 360 мкл предварительно замороженной плазмы самцов крыс Sprague Dawley при 22°C. Плазму с добавленным соединением хранили при 22°C и аликвоты 50 мкл отбирали через 25 мин, 3 ч и 20 ч после добавления. Аликвоты сразу обрабатывали 50 мкл ацетонитрила и перемешивали встряхиванием с последующим центрифугированием при 4000 об/мин в течение 5 мин при 25°C. 50 мкл супернатанта разбавляли 50 раз в смеси ацетонитрил:фосфатный буфер pH 6,9 33:67 и переносили в стеклянный флакон для анализа посредством ВЭЖХ.
Анализ образцов посредством ВЭЖХ
[0174] Анализ проводили с использованием системы Waters 2695 Alliance System, оборудованной детектором PDA и колонкой Restek Ultra C18 (5 мкм, 250×4,6 мм), поддерживаемой при 25°C. Образцы анализировали с использованием градиентного способа с подвижной фазой A, содержавшей ацетонитрил, и подвижной фазой B, содержавшей ацетонитрил:фосфатный буфер pH 6,9 33:67. Колонку уравновешивали 100% подвижной фазой B, а затем держали в этой композиции в течение 19 мин. Затем количество подвижной фазы A увеличивали до 55% за 5 мин. Колонку промывали 55% A в течение 2 мин, возвращали к 100% B в течение 2 мин, а затем повторно уравновешивали 100% B в течение 5 мин на протяжении общего времени 33 мин. 10 мкл образца инжектировали, и детекцию анализируемых соединений проводили посредством УФ при 375 нм. Пролекарство элюировалось приблизительно через 3,1 минуты и дантролен элюировался приблизительно через 15,4 минуты. Проводили мониторинг изменения площади пика с течением времени для определения конвертирования пролекарства в дантролен. См. фиг.3.
Пример 6. Конвертирование 2a в дантролен в плазме при 37°C
Инкубация с плазмой
[0175] Эксперимент in vitro проводили посредством добавления 60 мкл приблизительно 10 мг/мл 2a, растворенного в DMF, к 690 мкл предварительно замороженной плазмы самцов крыс Sprague Dawley при 37°C. Плазму с добавленным соединением хранили при 37°C и аликвоты 50 мкл отбирали через 5, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 40 мин, 50 мин, 60 мин, 100 мин, 2,5 ч, 3,5 ч, 4 ч, 5 ч и 6,5 ч после добавления. Аликвоты сразу обрабатывали 50 мкл ацетонитрила и перемешивали встряхиванием с последующим центрифугированием при 4000 об/мин в течение 5 мин при 25°C. 50 мкл супернатанта переносили в стеклянный флакон для анализа посредством ВЭЖХ.
Анализ образцов посредством ВЭЖХ
[0176] Анализ проводили с использованием системы Waters 2695 Alliance System, оборудованной детектором PDA и колонкой Restek Ultra C18 (5 мкм, 250×4,6 мм), поддерживаемой при 25°C. Образцы анализировали с использованием градиентного способа с подвижной фазой A, содержавшей 0,1% трифторуксусную кислоту в воде, и подвижной фазой B, содержавшей 0,1% трифторуксусную кислоту в ацетонитриле при скорости потока 1,0 мл/мин. Колонку уравновешивали 67% подвижной фазы A/33% подвижной фазы B, а затем держали в этой композиции в течение 19 мин. Затем количество подвижной фазы B увеличивали до 70% за 5 мин. Колонку промывали 70% B в течение 2 мин, возвращали к 33% B в течение 2 мин, а затем повторно уравновешивали 33% B в течение 5 мин на протяжении общего времени 47 мин. 5 мкл образца инжектировали, и детекцию анализируемых соединений проводили посредством УФ при 375 нм. Пролекарство элюировалось приблизительно через 6,5 минуты и дантролен элюировался приблизительно через 18,5 минуты. Проводили мониторинг изменения площади пика с течением времени для определения конвертирования пролекарства в дантролен. График площади пика для пролекарства с течением времени представлен на фиг.4.
Пример 7. Биодоступность дантролена после введения 2a крысам
Способы
[0177] Соединение 2a составляют в концентрации 8 мг/мл в 5% водном растворе маннита (в качестве модификатора тоничности) при pH 8,0. Состав вводят в/в, п/к или в/м канюлированным крысам Harlan Sprague Dawley (3 крысы/группа) от Envigo RMS, Inc. (Indianapolis, IN). В каждой группе вводят 7,5 мг/кг 2a, что равно 5 мг/кг эквивалентов дантролена (DE). Проводят взятие цельной крови (0,1 мл) через катетер в яремной вене через 0, 0,033 (только для в/в), 0,083, 0,167, 0,33, 0,66, 1, 3, 6 и 9 часов. Сразу после взятия 0,1 мл цельной крови добавляют к 0,3 мл ацетонитрила для остановки реакции биоконвертирования пролекарства. Затем образцы помещают на влажный лед до центрифугирования для удаления преципитата. Преципитированный матрикс цельной крови анализируют в отношении 2a, дантролена и метаболита 5-OH дантролена с использованием колонки 4-мкм Polar RP 80Å, 75×2 мм Phenomenex Synergi на системе Waters Acquity UPLC, подсоединенной к системе LC/MS/MS Applied Biosystems/MDS Sciex API 6500. Образцы количественно определяют, исходя из стандартных кривых, полученных для каждого анализируемого соединения в преципитированном матриксе цельной крови.
[0178] Аналогично, концентрацию дантролена в плазме с течением времени определяют после введения Ryanodex внутривенно крысам в дозе 5 мг кг-1. Поскольку Ryanodex представляет собой 3,5 гидрат дантролена натрия, это эквивалентно дозе 3,9 мг кг-1 дантролена на молярной основе (т.е. 3,9 мг кг-1 эквивалентов дантролена (DE)).
[0179] Площадь под кривой (AUC) вычисляют с использованием правила трапеции с использованием программного обеспечения SigmaPlot 12.5.
Результаты
[0180] Введение 2a крысам в/в, в/м и п/к путем приводит к быстрому появлению дантролена в крови.
Пример 8. Биодоступность дантролена после введения соединений по изобретению крысам
Способы
[0181] Соединения по изобретению составляют в 5% водном растворе маннита (в качестве модификатора тоничности). Состав вводят в/в, п/к или в/м канюлированным крысам Harlan Sprague Dawley (3 крысы/группа) от Envigo RMS, Inc. (Indianapolis, IN). В каждой группе вводят количество, эквивалентное 5 мг/кг эквивалентов дантролена (DE). Проводят взятие цельной крови (0,1 мл) через катетер в яремной вене через 0, 0,033 (только для в/в), 0,083, 0,167, 0,33, 0,66, 1, 3, 6 и 9 часов. Сразу после взятия 0,1 мл цельной крови добавляют к 0,3 мл ацетонитрила для остановки реакции биоконвертирования пролекарства. Затем образцы помещают на влажный лед до центрифугирования для удаления преципитата. Преципитированный матрикс цельной крови анализируют в отношении исходного пролекарства, дантролена и метаболита 5-OH дантролена с использованием колонки 4-мкм Polar RP 80Å, 75×2 мм Phenomenex Synergi на системе Waters Acquity UPLC, подсоединенной к системе LC/MS/MS Applied Biosystems/MDS Sciex API 6500. Образцы количественно определяют, исходя из стандартных кривых, полученных для каждого анализируемого соединения в преципитированном матриксе цельной крови.
[0182] Аналогично, концентрацию дантролена в плазме с течением времени определяют после введения Ryanodex внутривенно крысам в дозе 5 мг кг-1. Поскольку Ryanodex представляет собой 3,5 гидрат дантролена натрия, это эквивалентно дозе 3,9 мг кг-1 дантролена на молярной основе (т.е. 3,9 мг кг-1 эквивалентов дантролена (DE)).
[0183] Площадь под кривой (AUC) вычисляют с использованием правила трапеции с использованием программного обеспечения SigmaPlot 12.5.
Результаты
[0180] Введение соединений по изобретению крысам в/в, в/м и п/к путем приводит к быстрому появлению дантролена в крови.
Пример 9
Обзор исследования
[0184] Задачей исследования является определение того, имеет ли соединение по изобретению (например, соединение 2a) нейропротективные эффекты в модели выживания у млекопитающих, например, собак, свиней, кроликов, грызунов (например, крыс, мышей, морских свинок) и приматов (например, мартышка, шимпанзе). Одной из иллюстративных моделей является модель выживания у крыс при введении GD (зоман).
[0185] Однократные дозы соединения по изобретению вводят после начала индуцированных нервно-паралитическим веществом судорог. Например, вводят однократные дозы соединения, эквивалентные от 1 мг/мг до 30 мг/кг дантролена (например, 10 мг/кг или 30 мг/кг). Введение соединения по изобретению можно проводить внутривенно, подкожно, внутримышечно, трансдермальным путем, внутрикостным путем. Например, дозу можно вводить внутривенно.
[0186] Выживанию можно способствовать посредством введения антидота нервно-паралитического вещества. Например, азоксима хлорид (HI-6) можно вводить до воздействия нервно-паралитического вещества, например, за тридцать минут до подкожной инъекции (п/к) зомана, атропина метилнитрат можно вводить через одну минуту после п/к инъекции зомана и мидазолам можно вводить через двадцать минут после начала индуцированных зоманом судорог, которые достигают показателя Racine по меньшей мере 3.
[0187] Контроли включают одну группу животных без введения (наивные), а в другой группе вводят стерильную воду после начала индуцированных нервно-паралитическим веществом судорог (например, через 50 минут после начала индуцированных нервно-паралитическим веществом судорог).
[0188] Проводят серию нейроповеденческих тестов на протяжении некоторого периода времени, например, приблизительно через 28 суток после воздействия однократной дозы нервно-паралитического вещества. Через день после периода тестирования (например, на 29 сутки) всех животных умерщвляют под анестезией, например, посредством кровопускания или интракардиальной перфузии. Головной мозг извлекают из каждого животного для микроскопической оценки нейропатологии, и сердце извлекают из каждого животного для исследования возможной патологии.
Материалы
[0189] Зоман (GD) - разбавленный 0,9% хлоридом натрия. Зоман представляет собой фосфорорганическое нервно-паралитическое вещество, которое инактивирует ацетилхолинэстеразу (AChE) путем образования аддукта с ферментом.
- Химическое наименование: пинаколилметилфосфонофлуоридат;
- Формула: C7H16FO2P;
- Молекулярная масса: 182,17;
- MRIGlobal партия #: GD090415-DOC-1;
- ID первичного стандарта: 13972-49-3;
- Чистота: 100%;
- Условия хранения < 4°C.
[0190] HI-6: Химическое название: [(E)-[1-[(4-карбамоилпиридин-1-ий-1-ил)метоксиметил]пиридин-2-илиден]метил]оксоазания метансульфонат (азоксима хлорид).
Структура:
Формула: C14H16Cl2N4O3.
Молекулярная масса: 359,207.
[0191] Атропина метилнитрат: химическое название: (8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан-3-ил) 3-гидрокси-2-фенилпропаноата нитрат
Структура:
Формула: C18H26N2O6.
Молекулярная масса: 366,414.
[0192] Мидазолам: химическое название: 8-хлор-6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-имидазо[1,5-a][1,4]бензодиазепин.
Структура:
Формула: C18H13ClFN3.
Молекулярная масса: 325,771.
Дозы
[0193] HI-6, зоман, атропина метилнитрат и мидазолам: могут быть выбраны однократные дозы HI-6 (в/б, 125 мг/кг); зомана (п/к, 154 мкг /кг, 1,4×LD50), атропина метилнитрата (в/м, 2 мг/кг) и мидазолама (в/м, 2 мг/кг). Ожидается, что этот режим вызовет судороги, которые достигнут показателя Racine по меньшей мере 3 и приемлемого количества выживших для испытания для наблюдения.
[0194] Соединения по изобретению: можно вводить соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, как описано в настоящем описании. Предпочтительным соединением является соединение 2a.
Получение дозы
[0195] В экспериментах с использованием GD, GD получают в ледяном 0,9% хлориде натрия в соответствии с SOP MRI-5821 "Preparation of Standards and Samples from Research Development and Testing Evaluation (RDTE) Dilute Solutions".
Шкала Racine
1=обездвиживание и взгляд в упор;
2=кивание головой, "отряхивание мокрой собаки";
3=клонус передней конечности;
4=двухсторонний клонус передних конечностей;
5=двухсторонний клонус передних конечностей, подъем на задние конечности и потеря равновесия.
Нейроповеденческие тесты
[0196] Области головного мозга, повреждаемые в результате воздействия зомана, могут включать гиппокамп и энторинальную, лобную и теменную кору. Эти области содержат структуры и нервные цепи для обучения, формирования воспоминаний, переработки информации и других когнитивных процессов. Для оценки потенциальных нейропротективных эффектов соединения по изобретению животное оценивают с использованием серии поведенческих тестов, которые задействуют обучение, память, сенсорно-моторную интеграцию и адаптивные ответы. Примеры таких тестов включают: 1) тест на предпочтение сахарозы и 2) тест принудительного плавания.
Тест на предпочтение сахарозы
[0197] В тесте на предпочтение сахарозы (SPT) используется естественная склонность крыс предпочитать сладкую воду над обычной водой. Он является общепринятым тестом для определения поведения жажды удовольствия (гедония) или его отсутствия (ангедония) и требует, чтобы животное адаптировалось к изменению размещения слева или справа бутылок, содержащих водопроводную воду и воду с 1% сахарозой.
[0198] Крыс содержат по отдельности с доступом к пище и воде без ограничений (одна бутылка воды в каждой клетке) перед SPT. Для акклиматизационной части SPT 2 бутылки воды помещают в домашнюю клетку каждой крыс на 5-6 суток. Бутылки с водой оборудованы поилками, которые минимизируют протекания, и их взвешивают приблизительно каждые 24 часа. После фазы акклиматизации одну бутылку для воды заполняют приблизительно 200 мл 1% раствора сахарозы, а другую бутылку заполняют приблизительно 200 мл водопроводной воды. Через двадцать четыре часа количество жидкости, оставшейся в каждой бутылке, регистрируют. Размещение бутылок слева/справа затем меняют и количество жидкости, оставшееся в каждой бутылке, вновь регистрируют через двадцать четыре часа. Количество (мл) употребленного раствора сахарозы выражают в качестве процента от общего объема употребленной жидкости (вода с сахарозой плюс вода) в течение каждого из двух периодов по 24 часа и сравнивают по группам и суткам.
Тест принудительного плавания
[0199] Тест форсированного плавания (FST) был разработан Porsolt в поздние 1970-е в качестве быстрого способа скрининга эффективности антидепрессантных лекарственных средств у грызунов. Увеличенная обездвиженность, которая возникает в конце 5-минутного FST у грызунов без лечения ("нормальных") интерпретировалась как "поведенческое отчаяние" и она обращалась вспять антидепрессантными лекарственными средствами, что коррелировало с антидепрессантной эффективностью этих средств у людей. Однако конструктивная валидность этого теста была подвергнута сомнению по многим причинам, включающим: 1) в FST тестируются острые эффекты антидепрессантов, в то время как у пациентов с клинической депрессией лекарственные средства требуют 4-6 недель для клинического улучшения; 2) зависимой переменной в FST является острый ответ животного на тест и не характеристика животного и 3) интерпретация поведения плавания как "поведенческое отчаяние" является антропоморфической. В настоящее время считается, что прогрессирующая обездвиженность, наблюдаемая у крыс без лечения, отражает адаптивный ответ на острый стресс в результате помещения в контейнер без возможности выбраться.
[0200] При FST активность плавания и обездвиженность определяют в стеклянной цилиндрической камере (46 см H×30 см D), заполненной водой (высота 30 см, 25°C). Термометры используют, чтобы убедиться в том, что температура воды является постоянной 24-26°C для всех животных. Проводят два сеанса плавания, один в качестве первоначального "предварительного теста" в течение 15 мин, за которым следует второй "тест" в течение 5 мин через 24 часа. Сеансы теста регистрируют на видео. Время, потраченное на активное плавание, и время, потраченное в обездвиженном состоянии, оценивают для каждой минуты FST.
Нейропатология
[0201] 7 срезов головного мозга каждого животного оценивают микроскопически с использованием полуколичественной оценочной системы из 6 точек. Микроскопические очаги повреждения оценивают по шкале из 6 точек:
0=норма;
1=1-5 пораженных клеток на микроскопическое поле 40X;
2=6-20 пораженных клеток на микроскопическое поле 40X;
3=21-50 пораженных клеток на микроскопическое поле 40X;
4=50%-80% пораженных клеток на микроскопическое поле 40X;
5 = >80% пораженных клеток на микроскопическое поле 40X.
Пример 10. Получение 2b
[0202] К перемешиваемой суспензии 2 (100 мг, 0,23 ммоль) в воде (12 мл, категория ВЭЖХ) капельно добавляли Tris (5, 57 мг, 0,47 ммоль), растворенный в воде (5 мл), при комнатной температуре. Значение pH конечного раствора составляло 6,6. Раствор фильтровали и фильтрат лиофилизировали в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения 2b (150 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества. MS (CI) m/z=424,9 [M]+. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,24 (м, 2H), 7,93 (м, 2H), 7,73 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 6,97 (м, 1H), 5,20 (м, 2H), 4,40 (м, 2H), 3,63 (м, 15 H).
Пример 11
[0203] Стадия 1: 1a сушили с P2O5 в течение ночи. К смеси 1a (1,0 г, 2,97 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (340 мкл, 5,95 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь переливали на раздробленный лед, твердое вещество отфильтровывали и промывали водой. Полученное влажное твердое вещество сушили над безводным P2O5 в течение ночи с получением желаемого соединения 7 (920 мг, 98%) в виде желтого твердого вещества.
[0204] Стадия 2: к суспензии 7 (1,35 г, 4,29 ммоль) в воде (45 мл) добавляли формалин (4,35 мл, 57,45 ммоль, 37% формальдегид в воде), а затем K2CO3 (51 мг, 0,37 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и желтое твердое вещество промывали 3% водным раствором формальдегида и сушили воздухом в течение 24 ч с получением желаемого соединения 9 (1,2 г, 82%).
[0205] Стадия 3: к раствору 9 (615 мг, 1,78 ммоль) в смеси DMF:ацетон (40 мл, 15:25 мл) медленно добавляли PCl3 (1,2 мл, 13,71 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0°C и в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь переливали на раздробленный лед и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×50 мл) и сушили над P2O5 в вакууме в течение 16 ч с получением желаемого соединения 6 (600 мг, 92%). 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,33 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,48 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,42 (с, 2H), 4,53 (с, 2H).
Пример 12
[0206] СТАДИЯ 1: 1a сушили с P2O5 в течение ночи. К смеси 1a (1,0 г, 2,97 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли ледяную уксусную кислоту (340 мкл, 5,95 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь переливали на раздробленный лед, полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой. Влажное твердое вещество сушили над безводным P2O5 в течение ночи с получением желаемого соединения 7 (920 мг, 98%) в виде желтого твердого вещества.
[0207] СТАДИЯ 2: к суспензии 7 (90 мг, 0,28 ммоль) в воде (2,6 мл) добавляли формалин (0,29 мл, 3,83 ммоль, 37% формальдегид в воде), а затем K2CO3 (3,4 мг, 0,02 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и желтое твердое вещество промывали 3% водным раствором формальдегида и сушили на воздухе в течение 24 ч с получением желаемого соединения 9 (86 мг, 88%). MS (CI) m/z=343 [M]-. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,03 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,83 (с,1H), 7,47 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,08 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,52 (т, 1H), 4,85 (д, J=7,1 Гц, 2H), 4,45 (с, 2H).
Пример 13
[0208] СТАДИЯ 1: безводный DMF (0,8 мл, 10,33 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (13 мл). Этот раствор капельно добавляли к перемешиваемому раствору тионилхлорида (0,75 мл, 10,33 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) и охлаждали на ледяной бане. После полного добавления и 30 минут на льду ледяную баню удаляли и добавляли твердый N-гидроксисукцинимид (832 мг, 7,23 ммоль) (который полностью растворялся), а затем сразу добавляли твердую предварительно порошкованную морфолинуксусную кислоту (1,0 г, 6,88 ммоль). Морфолинуксусная кислота растворялась медленно с образованием однородного раствора, который быстро становился мутным. Реакционную смесь оставляли энергично перемешиваться в течение при комнатной температуре. Белое твердое вещество промывали тетрагидрофураном и сушили в вакууме с получением желаемого соединения 11 (1,6 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
[0209] СТАДИЯ 2: к раствору 9 (660 мг, 1,92 ммоль) и 11 (928 мг, 3,83 ммоль) в безводном DMF (12 мл) добавляли триэтиламин (0,39 мл, 2,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали обращено-фазовой колоночной хроматографией с использованием смеси ацетонитрил-вода в качестве элюента. Фракции колонки анализировали посредством ВЭЖХ и фракции, содержавшие продукт, лиофилизировали с получением неочищенного соединения, имевшего чистоту 50%. Этот неочищенный продукт вновь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с использованием смеси ацетонитрил-вода. Лиофилизация очищенных фракций дала указанное в заголовке соединение 10 (100 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества.
[0210] СТАДИЯ 3: к перемешиваемому раствору 10 (75 мг, 0,16 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (4 мл) добавляли HCl (0,3 мл, 4 Н в 1,4-диоксане) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворители выпаривали на роторном испарителе до сухого состояния. Полученный остаток растворяли в воде и лиофилизировали в течение ночи с получением 10c (75 мг, 94%).
[0211] MS (CI) m/z=472,1 [M]+. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,03 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,89 (с, 1H), 7,49 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=4,1 Гц, 1H), 5,60 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 3,32-3,81 (м, 10H). 1H NMR (300 МГц, D2O): δ 8,17 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,60 (с, 1H), 6,93-7,02 (м, 1H), 6,88-6,92 (м, 1H), 5,73 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 4,26 (с, 2H), 3,90-4,09 (м, 4H), 3,30-3,52 (м, 4H).
Пример 14
[0212] СТАДИЯ 1: к смеси K2CO3 (4,0 г, 28,94 ммоль) и TBAHSO4 (240 мг, 0,70 ммоль) в воде (8 мл) добавляли 13 (2,0 г, 11,48 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°C, а затем добавляли 14 (1,3 мл, 12,85 ммоль) и вновь перемешивали в течение 3 ч. Органический слой отделяли и промывали водой (2×5 мл) и насыщенным водным рассолом (5 мл). Слой CH2Cl2 сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/гексаном с получением желаемого соединения 15 (2,2 г, 86%) в виде бесцветной камеди.
[0213] СТАДИЯ 2: 1a сушили с P2O5 в течение ночи. К смеси 15 (2,2 г, 9,87 ммоль) в DMF (35 мл) добавляли 1a (1,66 г, 4,93 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали водой (2×25 мл) и насыщенным водным рассолом (15 мл). Слой EtOAc сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/CH2Cl2 (два раза) с последующим растиранием с CH2Cl2-гексаном с получением желаемого соединения 16 (500 мг, 20%) в виде желтого твердого вещества.
[0214] СТАДИЯ 3: к смеси 16 (340 мг, 0,68 ммоль) в CH2Cl2 (18 мл) добавляли TFA (1,8 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворители выпаривали на роторном испарителе до сухого состояния. Полученный остаток растирали с гексаном в течение 1 ч и желтое твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением желаемого соединения 12 (300 мг, 99%).
[0215] СТАДИЯ 4: к перемешиваемой суспензии 6 (260 мг, 0,58 ммоль) в воде (36 мл, категория ВЭЖХ) добавляли 0,1 Н NaOH (5,85 мл, 0,58 ммоль) при комнатной температуре аликвотами по 400 мкл, а сразу после этого проводили быстрое встряхивание. Значение pH конечного раствора составляло 6,73. Раствор фильтровали и фильтрат лиофилизировали в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения 12a (150 мг, 55%) в виде желтого твердого вещества. MS (CI) m/z=445,1 [M]+. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,34 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,49 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=3,8 Гц, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,51 (с, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,15 (м, 2H).
Пример 15
[0216] СТАДИЯ 1: к раствору соединения 9 (500 мг, 1,45 ммоль) в безводном DMF (10 мл) добавляли соединение 18 (488 мг, 1,85 ммоль) в DMF (2 мл), а затем TEA (0,3 мл, 2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали водой (2×15 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали два раза флэш-хроматографией, элюируя 0-10% MeOH/CH2Cl2, с получением желаемого соединения 19 (350 г, 40%) в виде желтого твердого вещества.
[0217] СТАДИЯ 2: к раствору соединения 19 (200 мг, 0,32 ммоль) в смеси MeOH:1,4-диоксан (1:1, 6 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (63 мг, 0,32 ммоль). Прозрачный раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривали на роторном испарителе до сухого состояния. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-10% MeOH/CH2Cl2, с получением желаемого соединения 20 (125 г, 77%) в виде желтого твердого вещества.
[0218] СТАДИЯ 3: к раствору соединения 20 (120 мг, 0,24 ммоль) и соединения 21 (26,4 мг, 0,26 ммоль) в смеси м-ксилол:1,4-диоксан (1:1, 16 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (15 мг, 0,07 ммоль) и молекулярные сита 4Å (100 мг). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 1,4-диоксаном (30 мл) и фильтровали. Фильтрат выпаривали и неочищенный остаток очищали два раза флэш-хроматографией, элюируя 0-10% MeOH/CH2Cl2, с получением желаемого соединения 17 (16 мг, 11%) в виде желтого твердого вещества.
[0219] СТАДИЯ 4: к перемешиваемой суспензии 17 (5 мг, 8,4 мкмоль) в воде (3 мл, категория ВЭЖХ) капельно добавляли 0,1 Н Tris (90 мкл, 8,9 мкмоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор фильтровали и фильтрат лиофилизировали в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения 17b (6 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества. MS (CI) m/z=594,1 [M]+. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 9,96 (ушир. с, 1H), 8,34 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,89 (с, 1H), 7,5 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,12 (д, J=3,5 Гц, 1H), 5,57 (с, 2H), 4,99 (с, 2H), 4,55 (с, 2H), 3,23-3,32 (м, 9H), 2,33-2,36 (м, 4H).
Пример 16
[0220] СТАДИЯ 1: к смеси 23 (2,5 г, 14,28 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли триэтиламин (3,47 мл, 24,93 ммоль), а затем 24 (3,92 мл, 53,9 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и водой (50 мл). Слой EtOAc промывали водой (2×25 мл), 5% NaHCO3 (25 мл) и насыщенным водным рассолом (15 мл). Слой EtOAc сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/гексаном, с получением желаемого соединения 25 (657 мг, 21%) в виде бесцветного масла.
[0221] СТАДИЯ 2: 1a сушили с P2O5 в течение ночи. К смеси 1a (647 мг, 1,92 ммоль) в DMF (12 мл) добавляли 25 (647 мг, 2,89 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 110 ч. Смесь разбавляли EtOAc (40 мл), промывали водой (2×15 мл) и насыщенным водным рассолом (15 мл). Слой EtOAc сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 0-100% EtOAc/CH2Cl2, с получением желаемого соединения 26 (260 мг, 27%) в виде желтого твердого вещества.
[0222] СТАДИЯ 3: К перемешиваемому раствору 26 (210 мг, 0,41 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (4 мл) добавляли HCl (4 мл, 4 Н в 1,4-диоксане) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Растворители выпаривали на роторном испарителе до сухого состояния. Полученный остаток растирали с гексаном в течение 1 ч и желтое твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения 22c (153 мг, 83%). MS (CI) m/z=402,1 [M]+. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,47 (ушир. с, 3H), 8,34 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,91 (с, 1H), 7,50 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,61 (с, 2H), 4,56 (с, 2H), 3,85 (с, 2H).
Пример 17. Основные материалы и способы UPLC
[0223] Анализ LC-MS проводили с использованием системы жидкостной хроматографии Agilent 1290 Infinity II Ultra Performance Liquid Chromatography System, оборудованной колонкой Agilent Zorbax Eclipse Plus C18 Column (2,1×50 мм, 1,8 мкм). Мониторинг элюирования проводили при 210 нм и 385 нм с использованием детектора диодных матриц. Подвижная фаза A представляла собой воду с 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислотой, и подвижная фаза B представляла собой ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислотой. Для каждого образца инъецировали 10 мкл и элюирование проводили с использованием линейного градиента, который начинался с 25% B и возрастал до 43% B в течение 4 минут при скорости потока 0,5 мл/мин. Система жидкостной хроматографии была подсоединена к трехквадрупольному масс-спектрометру Agilent 6420.
Стандартные кривые ВЭЖХ для измерения концентрации
[0224] Приблизительно 1 мг представляющего интерес соединения взвешивали и растворяли до 1 мг/мл с использованием 25% ацетонитрила (в воде об./об.). Проводили 10-кратное разведение пролекарства с использованием 25% ацетонитрила с получением раствора 100 мкг/мл раствор. Серию 2-кратных разведений с использованием 25% ацетонитрила проводили для получения растворов 50, 25, 12,5 и 6,25 мкг/мл. Для каждого образца анализировали 10 мкл с использованием оборудования и градиента, описанных в разделе "Основные материалы и способы UPLC". Стандартную кривую для концентрации строили, вручную интегрируя хроматограммы при 385 нм и строя график площади пика в зависимости от концентрации.
Фармакокинетический анализ
[0225] В каждый заданный момент времени проводили взятие 400 мкл в пробирку K2EDTA, а затем помещали на лед до центрифугирования. После центрифугирования 100 мкл плазмы комбинировали с 300 мкл ацетонитрила, а затем проводили центрифугирование для удаления преципитированного материала. Образцы анализировали с использованием градиента, описанного в разделе "Основные материалы и способы UPLC". Стандартную кривую для дантролена строили для каждого эксперимента путем растворения 3,8 мг дантриума в 14,9 мл 50% метаноле (об./об.) в воде. Дантриум разбавляли в супернатанте смеси преципитированные клетки крови крысы: ацетонитрил 1:3 с получением образцов для стандартной кривой. Диапазон стандартной кривой составлял от 5000 до 5 нг/мл. Мониторинг поглощения дантролена проводили при 385 нм с использованием детектора на диодной матрице и функциональности мониторинга множественных реакций масс-спектрометра.
Обратное конвертирование соединения 2a в плазме и фармакокинетика
[0226] Для определения конвертирования соединения 2a в дантролена в плазму крысы 1 мг соединения 2a растворяли до 1 мг/мл в воде. Аликвоту объемом 100 мкл соединения 2a комбинировали с 900 мкл плазмы, взятой от крыс Sprague Dawley. Затем реакционную смесь с плазмой помещали на водяную баню при 37°C. Первоначальная концентрация соединения 2a в плазме составляла 100 мкг/мл. Первоначальный образец получали, сразу извлекая 100 мкл из реакционной смеси с плазмой и перемешивая их со 100 мкл ацетонитрила для гашения реакции, что вызывало преципитацию. Нерастворимый материал осаждали центрифугированием при 15000 об/мин в течение 5 минут при 25°C. Образец для анализа LC-MS получали путем комбинирования 75 мкл супернатанта с 75 мкл воды. Анализ LC-MS проводили путем инжектирования 10 мкл и образцы элюировали с использованием оборудования и градиента, описанных в разделе "Основные материалы и способы UPLC". Дополнительные образцы получали через 10, 30, 45, 60, 120, 180 и 240 минут. Потерю тестируемого соединения и увеличение уровня дантролена количественно определяли путем интеграции вручную пиков на хроматограммах для 385 нм (фиг.5). Время полужизни соединения 2a в этих условиях получали путем аппроксимации экспоненциальной функции к этим данным. Время полужизни соединения 2a составляло 82 минуты. Также получали отрицательный контроль, где вместо плазмы крысы использовали фосфатно-солевой буфер, и не наблюдали конвертирования.
[0227] Фармакокинетику дантролена в плазме после введения соединения 2a живым крысам анализировали посредством введения крысам Sprague-Dawley с канюлированными венами и анализа плазмы на дантролен с использованием LC-MS (фиг.6 и таблица 1). Дозирование, взятие образцов и анализ проводились MPI Research. Внутривенные дозы вводили через канюлю в яремной вене. Внутримышечные дозы вводили путем инъекции воловины дозы в большую мышечную массу левой задней конечности, а другую половину дозы вводили в правую заднюю конечность. В каждой исследуемой группы было пять крыс. Соединение 2a растворяли до 8 мг/мл в подвергнутом стерилизации фильтрованием 5% манните (масс/об) с получением уровня дозы 7,5 мг/кг и объема дозы 0,94 мл/кг. Сбор плазмы проводили до введения и через 0,033, 0,083, 0,167 и 0,33, 0,66, 1, 2, 3, 6, 9 часов после введения.
[0228] В каждом эксперименте наблюдали только следовые количества 2a после введения посредством в/в, в/м или п/к путей. Следовательно, для определения фармакокинетики отслеживали только концентрацию дантролена.
Таблица 1. Биодоступность дантролена в плазме после введения соединения 2a внутривенным и внутримышечным путями
| Путь введения | AUC (нг*ч/мл) | AUC (мкг*ч/мл) | % биодоступность |
| в/в | 52148 | 5,2148 | 100 |
| в/м | 40565 | 4,0565 | 77,8 |
[0229] Во втором анализе проводили анализ фармакокинетики соединения 2 в цельной крови живых крыс (фиг.7 и таблица 2). Каждая исследуемая группа включала трех крыс. Соединение 2a растворяли до 8 мг/мл подвергнутом стерилизации фильтрованием 5% манните (масс/об) с получением уровня дозы 7,5 мг/кг и объема дозы 0,94 мл/кг. Взятие крови проводили до введения, через 0,033, 0,083, 0,167 и 0,33, 0,66, 1, 2, 3, 6, 9 часов после введения. Образцы цельной крови разбавляли в 4 раза в ацетонитриле и центрифугировали для удаления преципитата.
Таблица 2. Биодоступность дантролена в цельной крови после введения соединения 2a внутривенным и внутримышечным путями
| Путь введения | AUC (нг*ч/мл) | AUC (мкг*ч/мл) | % Биодоступность |
| в/в | 47528 | 4,7528 | 100 |
| в/м | 45297 | 4,5297 | 95,3 |
[0230] Проводили другой фармакокинетический анализ соединения 2a у живых крыс (фиг.8 и 9, таблица 3). Каждая исследуемая группа включала пять крыс. Соединение 2a растворяли до 8 мг/мл в подвергнутом стерилизации фильтрованием 5% водном растворе маннита (масс./об.) до уровня дозы 7,5 мг/кг и объем дозы 0,94 мл/кг. Взятие крови проводили до введения и через 0,033, 0,083, 0,167 и 0,33, 0,66, 1, 2, 3, 6, 9 часов после введения. Образцы крови разбавляли в 4 раза в ацетонитриле и центрифугировали для удаления преципитата. Образцы плазмы получали путем помещения крови в пробирки K2EDTA, а затем центрифугирования. Затем полученную плазму аспирировали и разбавляли в 4 раза в ацетонитриле перед другим раундом центрифугирования для удаления преципитированного материала.
Таблица 3. Биодоступность дантролена после введения соединения 2a внутривенным, внутримышечным и подкожным путями
| Путь введения | AUC (нг*ч/мл) | AUC (мкг*ч/мл) | % Биодоступность |
| в/в a | 41906 | 4,1906 | 100 |
| в/м a | 33861 | 3,3861 | 80,8 |
| п/к a | 26388 | 2,6388 | 64,0 |
| в/в b | 40298 | 4,0298 | 100 |
| в/м b | 22857 | 2,2857 | 56,7 |
| п/к b | 20019 | 2,0019 | 49,7 |
a Анализ цельной крови, b Анализ плазмы
Обратное конвертирование соединения 2b в плазме и фармакокинетика
[0231] Для определения конвертирования соединения 2b в дантролен в плазме крысы 1 мг соединения 2b растворяли до 1 мг/мл в воде. Аликвоту 100 мкл соединения 2b комбинировали с 900 мкл плазмы, взятой от крыс Sprague Dawley. Затем реакционную смесь с плазмой помещали на водяную баню при 37°C. Первоначальная концентрация соединения 2b в плазме составляла 100 мкг/мл. Первоначальный образец получали, сразу извлекая 100 мкл из реакционной смеси с плазмой и перемешивая их со 100 мкл ацетонитрила для гашения реакции, что вызывало преципитацию. Нерастворимый материал осаждали центрифугированием при 15000 об/мин в течение 5 минут при 25°C. Образец для анализа LC-MS получали путем комбинирования 75 мкл супернатанта с 75 мкл воды. Анализ LC-MS проводили путем инжектирования 10 мкл и образцы элюировали с использованием оборудования и градиента, описанных в разделе "Основные материалы и способы UPLC". Дополнительные образцы получали через 15, 30, 45, 60, 120, 180 и 240 минут. Потерю соединения 2 и увеличение уровня дантролена количественно определяли путем интеграции вручную пиков на хроматограммах для 385 нм (фиг.10). Время полужизни соединения 2b в этих условиях получали путем аппроксимации экспоненциальной функции к этим данным. Время полужизни соединения 2b составляло 77 минут. Также получали отрицательный контроль, где вместо плазмы крысы использовали фосфатно-солевой буфер, и не наблюдали конвертирования.
[0232] Фармакокинетику дантролена в плазме после введения соединения 2b живым крысам анализировали посредством введения крысам Sprague-Dawley с канюлированными венами и анализа плазмы на дантролен с использованием LC-MS (фиг.11 и таблица 4). Дозирование, взятие образцов и анализ проводились MPI Research. Внутривенные дозы вводили через канюлю в яремной вене. Внутримышечные дозы вводили путем инъекции воловины дозы в большую мышечную массу левой задней конечности, а другую половину дозы вводили в правую заднюю конечность. В каждой исследуемой группы было пять крыс. Соединение 2b растворяли до 11,4 мг/мл в подвергнутом стерилизации фильтрованием 5% манните (масс./об.) с получением уровня дозы 10,6 мг/кг и объема дозы 0,94 мл/кг. Сбор плазмы проводили до введения и через 0,033, 0,083, 0,167 и 0,33, 0,66, 1, 2, 3, 6, 9 часов после введения.
Таблица 4. Биодоступность дантролена в плазме после введения соединения 2b внутривенным и внутримышечным путями
| Путь введения | AUC (нг*ч/мл) | AUC (мкг *ч/мл) | % Биодоступность |
| в/в | 55748 | 5,5749 | 100 |
| в/м | 41947 | 4,1947 | 75,2 |
Пример 18. Обратное конвертирование соединения 10c в плазме
[0233] Для определения конвертирования соединения 10c в дантролен в плазме крысы 0,9 мг 10c растворяли до 1 мг/мл в воде. Аликвоту 100 мкл соединения 10c комбинировали с плазмой, взятой от крыс Sprague Dawley. Затем реакционную смесь с плазмой помещали на водяную баню при 37°C. Первоначальная концентрация соединения 10c в плазме составляла 100 мкг/мл. Первоначальный образец получали, сразу извлекая 100 мкл из реакционной смеси с плазмой и перемешивая их со 100 мкл ацетонитрила для гашения реакции, что вызывало преципитацию. Нерастворимый материал осаждали центрифугированием при 15000 об/мин в течение 5 минут при 25°C. Образец для анализа LC-MS получали путем комбинирования 75 мкл супернатанта с 75 мкл воды. Анализ LC-MS проводили путем инжектирования 10 мкл и образцы элюировали с использованием оборудования и градиента, описанных в разделе "Основные материалы и способы UPLC". Дополнительные образцы получали через 10, 20, 35, 45 и 60 минут. Потерю соединения 10c и увеличение уровня дантролена количественно определяли путем интеграции вручную пиков на хроматограммах для 385 нм. В течение первых 10 минут инкубации с плазмой 10c полностью конвертировалось в дантролен. Оцененное время полужизни составляло 1,9 мин. Также получали отрицательный контроль, где фосфатно-солевой буфер использовали вместо плазмы крысы, и наблюдали медленное конвертирование в дантролен. Время полужизни 10c в фосфатно-солевом буфере составляло 294 минуты. См. фиг.12.
Пример 19. Конвертирование соединение 12a в плазме и фармакокинетика
[0234] Для определения конвертирования соединения 12a в дантролен в плазме крысы получали раствор 12a 1 мг/мл в воде. Аликвоту 100 мкл 12a комбинировали с плазмой, взятой от крыс Sprague Dawley. Затем реакционную смесь с плазмой помещали на водяную баню при 37°C. Первоначальная концентрация соединения 12a в плазме составляла 100 мкг/мл. Первоначальный образец получали, сразу извлекая 100 мкл из реакционной смеси с плазмой и перемешивая их со 100 мкл ацетонитрила для гашения реакции, что вызывало преципитацию. Нерастворимый материал осаждали центрифугированием при 15000 об/мин в течение 5 минут при 25°C. Образец для анализа LC-MS получали путем комбинирования 75 мкл супернатанта с 75 мкл воды. Анализ LC-MS проводили путем инжектирования 10 мкл и образцы элюировали с использованием оборудования и градиента, описанных в разделе "Основные материалы и способы UPLC". Дополнительные образцы получали через 10, 20, 35, 45, 60, 75 и 150 минут. Потерю соединения 12a и увеличение уровня дантролена количественно определяли путем интеграции вручную пиков на хроматограммах для 385 нм (фиг.13). Время полужизни 12a в этих условиях получали путем аппроксимации экспоненциальной функции к данным. Вычисленное время полужизни составило 12,2 мин. Для отрицательного контроля, где фосфатно-солевой буфер использовали вместо плазмы крысы, время полужизни составляло более 150 минут.
[0235] Фармакокинетические свойства 12a анализировали аналогично тому, как и для 22c, за исключением того, что соединение растворяли до 5 мг/мл в 5% манните с получением уровня дозы 4 мг/кг и объема дозы 0,8 мл/кг (фиг.14).
Пример 20. Конвертирование соединения 17b в плазме
[0236] Для построения стандартной кривой для вычисления концентрации 17b 1 мг соединения растворяли в 200 мкл диметилформамида с получением раствора 5 мг/мл. Раствор 5 мг/мл разбавляли в 5 раз в воде, а затем центрифугировали при 15000 об/мин, 25°C, 5 мин. Супернатант использовали для получения 10-кратного разведения в 25% ацетонитриле в воде с получением раствора 100 мкг/мл. Проводили серию 2-кратных разведений с использованием 25% ацетонитрила с получением растворов 50, 25, 12,5 и 6,25 мкг/мл. Эти растворы анализировали, как описано в разделе "Основные материалы и способы UPLC" за исключением того, что градиент продолжали до конца с 90% ацетонитрилом через 14,4 минуты.
[0237] Для определения конвертирования 17b в дантролен в плазме крысы получали раствор 17b 1 мг/мл в воде. Аликвоту 100 мкл 17b комбинировали с 900 мкл плазмы, взятой от крыс Sprague Dawley. Затем реакционную смесь с плазмой помещали на водяную баню при 37°C. Первоначальная концентрация соединения 17b в плазме составляла 100 мкг/мл. Первоначальный образец получали, сразу извлекая 100 мкл из реакционной смеси с плазмой и перемешивая их со 100 мкл ацетонитрила для гашения реакции, что вызывало преципитацию. Нерастворимый материал осаждали центрифугированием при 15000 об/мин в течение 5 минут при 25°C. Образец для анализа LC-MS получали путем комбинирования 75 мкл супернатанта с 75 мкл воды. Анализ LC-MS проводили путем инжектирования 10 мкл и образцы элюировали с использованием оборудования и градиента, описанных в разделе "Основные материалы и способы UPLC". Дополнительные образцы получали через 15, 30, 45, 60, 180, 240 и 300 минут. Потерю соединения 17b и увеличение уровня дантролена количественно определяли путем интеграции вручную пиков на хроматограммах для 385 нм (фиг.15). Время полужизни 17b в этих условиях получали путем аппроксимации экспоненциальной функции к данным. Вычисленное время полужизни составило 94,5 мин. Для отрицательного контроля, где фосфатно-солевой буфер использовали вместо плазмы крысы, время полужизни составляло более 447 минут.
Пример 21. Конвертирование соединения 22c в плазме и фармакокинетика
[0238] Для определения конвертирования 22c в дантролен в плазме крысы получали раствор 22c 1 мг/мл в воде. Аликвоту 100 мкл 22c комбинировали с 900 мкл плазмы, взятой от крыс Sprague Dawley. Затем реакционную смесь с плазмой помещали на водяную баню при 37°C. Первоначальная концентрация соединения 22c в плазме составляла 100 мкг/мл. Первоначальный образец получали, сразу извлекая 100 мкл из реакционной смеси с плазмой и перемешивая их со 100 мкл ацетонитрила для гашения реакции, что вызывало преципитацию. Нерастворимый материал осаждали центрифугированием при 15000 об/мин в течение 5 минут при 25°C. Образец для анализа LC-MS получали путем комбинирования 75 мкл супернатанта с 75 мкл воды. Анализ LC-MS проводили путем инжектирования 10 мкл и образцы элюировали с использованием оборудования и градиента, описанных в разделе "Основные материалы и способы UPLC". Дополнительные образцы получали через 10, 20, 35, 45, 60, 75 и 150 минут. Потерю соединения 22с и увеличение уровня дантролена количественно определяли путем интеграции вручную пиков на хроматограммах для 385 нм (фиг.16). Время полужизни 22с в этих условиях получали путем аппроксимации экспоненциальной функции к данным. В течение первых 10 минут инкубации с плазмой 22c полностью конвертировалось в дантролен. Оцененное время полужизни составляло 3,2 мин. Также проводили испытание отрицательного контроля, где фосфатно-солевой буфер использовали вместо плазмы крысы, и наблюдали 85% обратное конвертирование через 150 минут.
[0239] Фармакокинетику 22c у живых крыс анализировали посредством дозирования крысам Sprague-Dawley с канюлей в вене и анализа крови в отношении дантролена с использованием LC-MS (фиг.17). Внутривенные дозы вводили через канюлю в яремной вене. Подкожные дозы вводили посредством инъекции между кожей и нижележащими слоями ткани в левой задней конечности каждого животного. Внутримышечные дозы вводили путем инъекции половины дозы в большую мышечную массу левой задней конечности, а другой половины дозы в правую заднюю конечность. В каждой исследуемой группе было три крысы. 22c растворяли до 3 мг/мл подвергнутом стерилизации фильтрованием 5% водном растворе маннита (масс/об) с 10% DMSO с получением уровня дозы 4 мг/кг и объем дозы 1,33 мл/кг. Взятие крови проводили до введения и через 0,167, 0,33, 0,66 и 1,33 часов после введения. В каждый момент времени проводили взятие 100 мкл крови во флакон, в который было помещено 300 мкл ацетонитрила. Образцы крови центрифугировали для осаждения какого-либо нерастворимого материала. Супернатанты быстро замораживали и хранили на сухом льду. Образцы анализировали с использованием способов, описанных в разделах "Основные материалы и способы UPLC" и "Фармакокинетический анализ".
Claims (18)
1. Соединение формулы I
где R представляет собой
-Р(O)(ОН)2 или -Р(O)(OR1)(OR2);
R1 представляет собой Н или -С1-6алкил; и
R2 представляет собой -С1-6алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где R представляет собой -Р(O)(ОН)2.
3. Соединение по п. 1, где R представляет собой -Р(O)(OR1)(OR2).
4. Соединение по п. 3, где R1 представляет собой -С1-6алкил.
5. Соединение по п. 4, где R2 представляет собой -С1-6алкил.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов в форме фармацевтически приемлемой соли.
7. Фармацевтическая композиция для лечения нарушений, отвечающих на дантролен, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтическую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент, предназначенная для подкожного или внутримышечного введения.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где нарушение представляет собой злокачественную гипертермию, хроническую спастичность, тепловой удар вследствие изнурительной физической нагрузки, аритмии сердца, тахикардии, фибрилляцию предсердий, остановку сердца, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, повреждение миокарда, кардиомиопатию, болезнь центральных волокон, боковой амиотрофический склероз, рабдомиолиз, мышечную дистрофию Дюшенна, атаксию, гиперактивность детрузора, гиперактивный мочевой пузырь, судороги, эпилепсию, нейролептический злокачественный синдром, стресс-реакцию человека, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, повреждение при ишемии-реперфузии, нейрональное повреждение при реперфузии, гипоксию, аневризму головного мозга, субарахноидальное кровоизлияние, инсульт, гипертермию, ассоциированную с пристрастием к наркотикам, или гипертермию, ассоциированную с передозировкой наркотиков, воздействие нервно-паралитического вещества, воздействие нервно-паралитического газа или накопление ацетилхолина.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где эта фармацевтическая композиция является пригодной для внутримышечного введения.
10. Фармацевтическая композиция по п. 8, где эта фармацевтическая композиция является пригодной для подкожного введения.
11. Соединение формулы III
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762575124P | 2017-10-20 | 2017-10-20 | |
| US62/575,124 | 2017-10-20 | ||
| US201862674422P | 2018-05-21 | 2018-05-21 | |
| US62/674,422 | 2018-05-21 | ||
| PCT/US2018/056713 WO2019079721A1 (en) | 2017-10-20 | 2018-10-19 | DANTROLENE PRODRUGS AND METHODS OF USE |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020116367A RU2020116367A (ru) | 2021-11-22 |
| RU2020116367A3 RU2020116367A3 (ru) | 2021-11-26 |
| RU2815017C2 true RU2815017C2 (ru) | 2024-03-11 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3415821A (en) * | 1965-09-07 | 1968-12-10 | Norwich Pharma Co | 1-(5-substituted)furfurylideneamino hydantoins and imidazolidinones |
| RU2316317C2 (ru) * | 2001-12-28 | 2008-02-10 | Эм-Джи-Ай Джи-Пи, Инк. | Составленные на основе воды фармацевтические композиции водорастворимых пролекарств пропофола |
| US20120121663A1 (en) * | 2001-06-23 | 2012-05-17 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3415821A (en) * | 1965-09-07 | 1968-12-10 | Norwich Pharma Co | 1-(5-substituted)furfurylideneamino hydantoins and imidazolidinones |
| US20120121663A1 (en) * | 2001-06-23 | 2012-05-17 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
| US20170143677A1 (en) * | 2001-06-23 | 2017-05-25 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Treatment using dantrolene |
| RU2316317C2 (ru) * | 2001-12-28 | 2008-02-10 | Эм-Джи-Ай Джи-Пи, Инк. | Составленные на основе воды фармацевтические композиции водорастворимых пролекарств пропофола |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Snyder H.R. et al., 1-[(5-arylfurfurylidene)amino]hydantoins. A new class of muscle relaxants. Journal of medicinal chemistry, 1967, vol. 10, p. 807-809. * |
| Varia S.A. et al., Phenytoin Prodrugs III: Water-Soluble Prodrugs for Oral and/or Parenteral Use. Journal of pharmaceutical Sciences, 1984, vol.73, no.8, pp.1068-1073. Bundgaard Hans et al., Pro-drugs as drug delivery systems. VIII. Bioreversible derivatization of hydantoins by N-hydroxymethylation. Iinternational journal of pharmaceutics, 1980, vol.5, no.1, pp.67-77. * |
| Wessels F.L. et al., Synthesis and skeletal muscle relaxant activity of 3-(aminoacyl)-1-[[[5-(substituted phenyl)-2-furanyl]methylene]amino]-2,4-imidazolidinediones. Journal of pharmaceutical sciences, 1981, vol.70, no.9, p.1088-1090. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102652642B1 (ko) | 단트롤렌 전구약물 및 그의 사용 방법 | |
| CN111494386A (zh) | 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤 | |
| US10668036B2 (en) | Deuterated analogs of D-serine and uses thereof | |
| MX2011008093A (es) | Forma cristalina del fosfato de dihidrogeno r)-3-(4-(2-(2-metiltet razol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil oxazolidin-2-ona. | |
| CA2824599A1 (en) | Arginase inhibitors and methods of use thereof | |
| EA027987B1 (ru) | Оксазолидин-2-онпиримидиновые производные | |
| TW201249848A (en) | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof | |
| US11746089B2 (en) | Compounds and methods for treating alcohol disorder | |
| EA017737B1 (ru) | Азотсодержащие бициклические соединения, активные при состояниях хронической боли | |
| JP2022510691A (ja) | 線維症及び炎症の処置のための組成物 | |
| JP2022521491A (ja) | タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ｐｒｍｔ５）の選択的阻害剤 | |
| RU2815017C2 (ru) | Пролекарства дантролена и способы их применения | |
| CN111417620A (zh) | 肌酸前药、其组合物以及使用方法 | |
| UA127380C2 (uk) | Співкристали, фармацевтичні композиції на їх основі та способи лікування, які передбачають їх застосування | |
| KR20210032403A (ko) | 7-아미노-5-티오-티아졸로[4,5-d]피리미딘의 포스페이트 및 포스포네이트 유도체, 및 CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 병태를 치료하는 데 있어서의 이들의 용도 | |
| US20130230458A1 (en) | Cell Permeable Inhibitors of Anaphase Promoting Complex | |
| KR900006132B1 (ko) | 젬-디할로-1,8-디아미노-4-아자-옥탄 및 이의 제조방법 | |
| KR900006124B1 (ko) | Gem-디할로 및 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법 | |
| CN111465607A (zh) | 2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物 | |
| WO2023233023A1 (en) | Inhibitors of fibroblast activation protein | |
| EP4200269A1 (en) | [ 18F]-LABELED IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS PET RADIOTRACER&#xA; | |
| AU2010206535B2 (en) | Arginase inhibitors and methods of use | |
| JP2022537291A (ja) | ヘテロ環式誘導体及びその使用 | |
| EA042138B1 (ru) | Подкожное введение антагониста p2y12 рецептора |