KR20210032403A - 7-아미노-5-티오-티아졸로[4,5-d]피리미딘의 포스페이트 및 포스포네이트 유도체, 및 CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 병태를 치료하는 데 있어서의 이들의 용도 - Google Patents
7-아미노-5-티오-티아졸로[4,5-d]피리미딘의 포스페이트 및 포스포네이트 유도체, 및 CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 병태를 치료하는 데 있어서의 이들의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
Description
본 발명은 신규한 약학적 활성 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 이들의 약학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프랙탈카인(fractalkine) 수용체의 안타고니스트, 및 CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 및 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 명세서에서 명백히 이전에 공개된 문헌의 열거 또는 논의는, 이러한 문헌이 반드시 최신 기술의 일부이거나 일반 지식이라는 사실을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(A) 및 5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온(B)와 같은 7-아미노-5-티오-티아졸로[4,5-d]피리미딘은, 프랙탈카인 수용체의 안타고니스트로 공지되어 있다(문헌[Karlstrom et al. J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]).
하지만, 이러한 화합물은 수용해성이 불량하기 때문에, 적합한 약학적 투여 형태로 제형화하는 것이 상당히 어렵다.
놀랍게도, 화합물 (A) 및 (B)와 같은 화합물의 특정 포스페이트 유도체가 공지된 프랙탈카인 수용체 안타고니스트에 비해 몇 가지 이점을 제공한다는 것을 발견하였다. 현저하게 개선된 수용해도에 더하여, 상기 화합물은 또한 수성 조건 하에서의 장기 저장에 대하여 상당히 더 안정하며, 공지된 화합물을 투여하는 것보다 더 높은 혈장 농도를 달성한다.
이론에 구애됨 없이, 이러한 화합물에 의해 달성되는 더 높은 혈장 농도로 인해, 공지된 안타고니스트를 투여하는 것에 비해 경구 투여 후 처음통과대사(first-pass metabolism) 동안 간에 더 적은 스트레스를 가할 것이라고 믿을 만한 이유가 있다. 따라서, 상기 화합물은 공지된 프랙탈카인 수용체 안타고니스트보다 더 높은 투여량 및/또는 더 긴 기간의 치료에서 더 잘 용인될 수 있다.
본 발명의 제1 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 상기 화합물(약학적으로 허용 가능한 염 포함)은 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다:
[식 중,
R1은 할로, -CN, -C(O)NR3R4, -S(O)2R5, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐) 또는 피리딜을 나타내고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 F로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
R5는 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 H 또는 -PO(OR6)(OR7)을 나타내고;
Q3은 H 또는 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내고;
Q4는 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내고;
여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐을 나타내며;
Q1과 Q2, Q1과 Q3 또는 Q1과 Q4 중 적어도 하나는 -PO(OR6)(OR7) 또는 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타냄].
의심의 여지를 없애기 위해, 당업자는, 본원에서 본 발명의 특정 양태의 화합물(예컨대, 본 발명의 제1 양태, 즉, 본 발명의 제1 양태에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 나타냄)에 대한 언급이 이의 모든 구현예 및 특정한 특징에 대한 언급을 포함하며, 이러한 구현예 및 특정한 특징은 조합으로 취해져 본 발명의 추가의 구현예 및 특징을 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 업계의 당업자에 의해 이해되는 공통 의미를 가질 것이다.
약학적으로 허용 가능한 염에는 산 부가 염 및 염기 부가 염이 포함된다. 이러한 염은 통상의 수단에 의해, 예를 들어 선택적으로 용매 중에서 또는 해당 염이 불용성인 매질 중에서의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물과 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기의 반응, 이어서 표준 기술을 사용한(예를 들어 진공에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질의 제거에 의해 형성될 수 있다. 염은 또한, 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 반대 이온으로 교환하는 것과 같은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
언급될 수 있는 특정한 산 부가 염에는, 상응하는 산과의 반응에 의해 본 발명의 화합물을 양성자화시켜, 카르복실레이트 염(예를 들어, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 스테아레이트, 아크릴레이트, 카프로에이트, 프로피올레이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, α-히드록시부티레이트, 락테이트, 타르트레이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 살리실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 신나메이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 히푸레이트, 프탈레이트 또는 테레프탈레이트 염), 할라이드 염(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 염), 술포네이트 염(예를 들어, 벤젠술포네이트, 메틸벤젠술포네이트, 브로모벤젠술포네이트 또는 클로로벤젠술포네이트, 자일렌술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 프로판술포네이트, 히드록시에탄술포네이트, 1-나프탈렌-술포네이트, 2-나프탈렌-술포네이트 또는 1,5-나프탈렌-디술포네이트 염) 또는 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 또는 니트레이트 염 등을 형성함으로써 형성된 것들이 포함된다.
언급될 수 있는 특정한 염기 부가 염에는, 상응하는 염기와의 반응에 의해 본 발명의 화합물에서 양성자를 제거하여, 알칼리 금속(예컨대, Na 및 K 염), 알칼리 토금속(예컨대, Mg 및 Ca 염), 유기 염기(예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 및 트로메타민) 및 무기 염기(예컨대, 암모니아)를 갖는 염을 형성함으로써 형성된 염들이 포함된다.
언급될 수 있는 더욱 특정한 염에는, Li, Na, K 및 암모늄 염(1가염(monosalt) 및 2가염(disalt) 포함)이 포함된다. 특히, R6 및 R7이 각각 H를 나타내는 본 발명의 화합물의 경우, 언급될 수 있는 특정 염에는 디암모늄 염, 디소듐 염, 디리튬 염 및 디포타슘 염이 포함된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 화합물은 고체로 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명의 범위는 모든 무정형, 결정질 및 부분 결정질 형태를 포함하고, 또한 오일로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물이 결정질 및 부분 결정질로 존재하는 경우, 이러한 형태는 용매화물을 포함할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 화합물은 또한 용액(즉, 적합한 용매 중의 용액)으로도 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 수용액으로 존재할 수 있으며, 이러한 경우 본 발명의 화합물은 이의 수화물 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 달리 지시되지 않는 한, 각각의 개별 이중 결합에 대하여 E(반대쪽(entgegen)) 및 Z(같은쪽(zusammen)) 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질 현상을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물(특히 이들을 단리할 수 있을 정도로 충분한 안정성을 가진 것들)은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 광학이성질 현상 및/또는 부분입체이성질 현상을 나타낼 수 있다(즉, 거울상입체이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재함). 부분입체이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체(즉, 거울상이성질체)는 통상의 기술, 예를 들어 분별 결정 또는 HPLC를 사용한 화합물의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로, 목적하는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건 하에서 적절한 광학 활성 출발 물질로부터(즉, '카이랄 풀(chiral pool)' 방법), 적절한 출발 물질과 적합한 후속 단계에서 제거될 수 있는 '카이랄 보조제(chiral auxiliary)'와의 반응에 의해, 유도체화(즉, 예를 들어 단일카이랄 산(homochiral acid)을 이용한 동적 분리(dynamic resolution), 이어서 크로마토그래피와 같은 통상의 수단에 의한 부분입체이성질체 유도체의 분리를 포함하는 분리)에 의해, 또는 적절한 카이랄 시약 또는 카이랄 촉매와의 반응에 의해 수득될 수 있으며, 이러한 방법 및 공정은 모두 당업자에게 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 C1-z 알킬기(여기서, z는 범위의 상한임)는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 적절한 경우, 최소 2개 또는 3개)의 탄소 원자가 존재하는 경우에는 분지형 및/또는 고리형(따라서, C3-z 시클로알킬기를 형성함)일 수 있다. 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 기는 또한 부분 고리형(따라서, C4-z 부분 시클로알킬기를 형성함)일 수 있다. 예를 들어, 언급될 수 있는 시클로알킬기에는, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다. 유사하게, 언급될 수 있는 부분 고리형 알킬기(이는 또한 "부분 시클로알킬" 기로 지칭될 수 있음)에는, 시클로프로필메틸이 포함된다. 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 기는 또한 다중고리형(예를 들어, 이중고리형 또는 삼중고리형) 및/또는 스피로고리형일 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, 언급될 수 있는 특정 알킬기에는, 직쇄(즉, 분지형 및/또는 고리형이 아님) 알킬기가 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 C2-z 알케닐기(여기서, z는 범위의 상한임)는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 3개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 분지형 및/또는 고리형(따라서, C4-z 시클로알케닐기를 형성함)일 수 있다. 충분한 수(즉, 최소 5개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 기는 또한 부분 고리형일 수 있다. 예를 들어, 언급될 수 있는 부분 고리형 알케닐기(이는 또한 "부분 시클로알케닐" 기로 지칭될 수 있음)에는, 시클로펜테닐메틸 및 시클로헥세닐메틸이 포함된다. 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 기는 또한 다중고리형(예를 들어, 이중고리형 또는 삼중고리형) 및/또는 스피로고리형일 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, 언급될 수 있는 특정 알케닐기에는, 직쇄(즉, 분지형 및/또는 고리형이 아님) 알케닐기가 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 C2-z 알키닐기(여기서, z는 범위의 상한임)는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 분지형일 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, 언급될 수 있는 특정 알키닐기에는, 직쇄(즉, 분지형 및/또는 고리형이 아님) 알키닐기가 포함된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 달리 명시되지 않는 한, "알킬", "알케닐" 및/또는 "알키닐"로 본원에 언급된 기들은 이러한 기에 존재하는 결합의 최고 불포화도를 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 탄소-탄소 이중 결합, 및 동일한 기에 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 기는 "알키닐"로 지칭될 수 있다. 대안적으로, 이러한 기는 (즉, 적절한 경우, 그 안의 하나 이상의 결합에서, 예를 들어 그 안의 하나의 결합에서) 단지 명시된 불포화도만을 포함할 것이라고 특히 명시될 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본원에 기재된 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 또한 링커 기(즉, 기재된 바와 같은 화합물의 둘 이상의 부분을 연결하는 기)로 작용할 수 있으며, 이러한 경우, 이러한 기는, 각각, "알킬렌", "알케닐렌" 및/또는 "알키닐렌" 기로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 아릴이라는 용어는, C6-14(예를 들어, C6-10) 방향족 기를 나타낼 수 있다. 이러한 기는 단일고리형 또는 이중고리형일 수 있고, 이중고리형인 경우, 이는 전체적으로 또는 부분적으로 방향족일 수 있다. 언급될 수 있는 C6-10 아릴기에는, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐 등(예를 들어, 페닐, 나프틸 등)이 포함된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 아릴기 상의 치환기의 부착 지점은 고리계의 임의의 적합한 탄소 원자를 통할 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, 당업자는, 본 발명의 화합물의 일부를 형성할 수 있는 아릴기가 당업자에게 공지된 바와 같이 화학적으로 수득 가능한 것임을 것을 이해할 것이다. 언급될 수 있는 특정 아릴기에는, 페닐 및 나프틸, 예컨대 페닐이 포함된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 다중고리형(예를 들어, 이중고리형 또는 삼중고리형) 기에 대한 언급(예를 들어, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬기(예를 들어, 헤테로시클릴)의 맥락에서 사용될 때)은, 이러한 고리를 비(非)고리형(즉, 직선형 또는 분지형) 사슬로 전환시키는 데 적어도 2개의 절단(scission)이 필요한 고리계를 나타내며, 여기서 이러한 절단의 최소 수는 정의된 고리의 수에 해당한다(예를 들어, 이중고리형이라는 용어는 이러한 고리를 직쇄로 전환시키는 데 최소 2개의 절단이 필요함을 나타낼 수 있음). 의심의 여지를 없애기 위해, 이중고리형(예를 들어, 알킬기의 맥락에서 사용될 때)이라는 용어는, 2-고리계 중 2번째 고리가 첫 번째 고리의 2개의 인접 탄소 사이에 형성된 기, 2개의 비(非)인접 원자가 알킬(2개의 모이어티를 연결하는 경우, 이는 알킬렌으로 지칭될 수 있음) 기(이는 선택적으로 하나 초과의 헤테로원자를 함유함)에 의해 연결된 기(이는 브릿지된 것으로 지칭될 수 있음), 또는 2번째 고리가 단일 원자에 부착된 기(이는 스피로 화합물로 지칭될 수 있음)를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 언급된 바와 동일하지만, 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 것 중 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 내에서 고려된다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 또한 중수소화된 화합물, 즉, 하나 이상의 수소 원자가 수소 동위원소인 중수소로 대체된 본 발명의 화합물이 포함된다.
나아가, 의심의 여지를 없애기 위해, 치환기 그 자체가 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 경우(예를 들어, 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬), 이러한 치환기는 가능한 경우 동일하거나 상이한 원자 상에 위치할 수 있다. 이러한 선택적 치환기는 이의 임의의 적합한 수로 존재할 수 있다(예를 들어, 관련 기는 하나 이상의 이러한 치환기, 예컨대 하나의 이러한 치환기로 치환될 수 있음).
의심의 여지를 없애기 위해, 기가 선택적으로 치환된 것으로 본원에 언급되는 경우, 이러한 선택적 치환기가 존재하지 않을 수도 있다는 것이 특히 고려되며(즉, 이러한 선택적 치환기에 대한 언급이 삭제될 수 있음), 이러한 경우, 선택적으로 치환된 기는 미치환된 것으로 지칭될 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, 당업자는, 본 발명의 주제인 본 발명의 화합물이 수득 가능한 것들, 즉, 안정한 형태로 제조될 수 있는 것들을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물에는, 예를 들어 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리를 견디기에 충분히 강건한 것들이 포함된다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 구현예에서, R1은 하나 이상(예를 들어, 하나)의 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -C(O)NR3R4, -S(O)2R5, C1-4 알킬(예를 들어, C1-3 알킬, 예를 들어 C1-2 알킬), C2-6 알케닐(예를 들어, C2-3 알케닐, 예를 들어 에테닐) 또는 C2-4 알키닐(예를 들어, C2-3 알키닐, 예를 들어 에티닐)로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-4 알키닐은 하나 이상의 F로 선택적으로 치환되며, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 특정 구현예에서, R1은 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -C(O)NR3R4 또는 -S(O)2Me 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내며, 여기서 R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 특정 구현예에서, R1은 하나 이상(예를 들어, 하나)의 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타낸다.
추가의 특정 구현예에서, R1은 하나 이상(예를 들어, 하나)의 플루오로, 클로로 또는 브로모 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타낸다.
추가의 특정 구현예에서, R1은 하기 기에서 선택된다:
추가의 특정 구현예에서, R1은 하나 이상(예를 들어, 하나)의 클로로 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타낸다.
보다 특정한 구현예에서, R1은 페닐(즉, 미치환된 것) 또는 5-클로로피리딘-2-일(예를 들어, 페닐)을 나타낸다.
특정 구현예에서, R2는 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타낸다.
특정 구현예에서, R2는 C1-6 알킬(즉, 미치환된 것)을 나타낸다. 보다 특정한 구현예에서 R2는 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된(예를 들어, 미치환된) C1-3 알킬을 나타낸다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R2는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 또는 특히 메틸을 나타낸다.
추가의 특정 구현예에서, R2는 H, 또는 특히 메틸을 나타낸다.
특정 구현예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬(즉, 미치환된 것)을 나타낸다. 보다 특정한 구현예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된(예를 들어, 미치환된) C1-3 알킬을 나타낸다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸 또는 메틸을 나타낸다. 추가의 특정 구현예에서 R3 및 R4는 모두 H를 나타낸다.
특정 구현예에서, R5는 C1-6 알킬(즉, 미치환된 것)을 나타낸다. 보다 특정한 구현예에서, R5는 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된(예를 들어, 미치환된) C1-3 알킬을 나타낸다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, R5는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 또는 특히 메틸을 나타낸다.
본 발명의 화합물에서, Q1과 Q2, Q1과 Q3 또는 Q1과 Q4 중 적어도 하나(즉, 적절한 경우, Q1과 Q2; 또는 Q1과 Q3; 또는 Q1과 Q4 중 적어도 하나)는 -PO(OR6)(OR7) 또는 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1개 또는 2개의 포스페이트 또는 포스포아미드산 기, 또는 이의 에스테르(-OPO(OR6)(OR7) 또는 -NHPO(OR6)(OR7)/-NRxPO(OR6)(OR7), 여기서 Rx는 탄소 기반 기(예를 들어, 알킬기)를 나타냄)를 함유할 수 있다(즉, (적절한 경우) Q1과 Q2, Q1과 Q3 또는 Q1과 Q4 중 1개 또는 2개는 -PO(OR6)(OR7) 또는 -CH2OP(OR6)(OR7)을 나타낼 수 있음). Q1과 Q2, Q1과 Q3 또는 Q1과 Q4 중 하나가 -PO(OR6)(OR7) 또는 -CH2OP(OR6)(OR7)을 나타내는 경우, 나머지 기는 H를 나타낸다.
보다 특정한 구현예에서, Q1과 Q2, Q1과 Q3 또는 Q1과 Q4 중 하나는 -PO(OR6)(OR7) 또는 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내고, (존재하는 경우) 나머지 Q1과 Q2 또는 Q1과 Q3은 H를 나타낸다(Q4는 -CH2OPO(OR6)(OR7)이거나 존재하지 않음).
언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물에는,
언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물에는,
Q1과 Q2 또는 Q1과 Q3 중 하나가 -PO(OR6)(OR7) 또는 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내고, 나머지 Q1과 Q2 또는 Q1과 Q3이 H를 나타내는 화합물; 및
Q1이 H를 나타내고, Q4가 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내는 화합물이 포함된다.
언급될 수 있는 특정 구현예에서, Q1은 -PO(OR6)(OR7)을 나타낸다.
언급될 수 있는 특정 구현예에서,
Q1은 -PO(OR6)(OR7)을 나타낸다.
Q1은 -PO(OR6)(OR7)을 나타내고;
(적절한 경우) Q2 또는 Q3은 각각 H를 나타낸다.
특정 구현예에서, Q1은 -PO(OR6)(OR7)을 나타낸다.
특정 구현예에서, Q2는 -PO(OR6)(OR7)을 나타낸다.
Q2는 -PO(OR6)(OR7)을 나타내고;
Q1은 H를 나타낸다.
특정 구현예에서, Q3은 -CH2PO(OR6)(OR7)을 나타낸다.
Q3은 -CH2PO(OR6)(OR7)을 나타내고;
Q1은 H를 나타낸다.
Q1은 H를 나타낸다.
특정 구현예에서, Q2는 H를 나타낸다.
특정 구현예에서, Q3은 H를 나타낸다.
추가의 특정 구현예에서, (적절한 경우) Q2, Q3 또는 Q4는 H를 나타낸다.
언급될 수 있는 특정 구현예에서,
Q1은 -PO(OR6)(OR7)(예를 들어, -PO(OH)2)을 나타내고,
Q1은 H를 나타내고,
R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
언급될 수 있는 특정 구현예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-3 알킬(예를 들어, C1-2 알킬) 또는 H를 나타낸다. 보다 특정한 구현예에서, R6 및 R7은 각각 H를 나타낸다.
추가의 구현예에서, R6 및 R7은 각각 메틸을 나타내거나 각각 에틸을 나타낸다.
추가의 특정 구현예에서, R6은 이소프로필을 나타내고, R7은 H를 나타낸다.
언급될 수 있는 특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[식 중, R1, R2, Q1 및 Q2는 본원에 정의된 바와 같음].
언급될 수 있는 화학식 (Ia)의 화합물의 특정 구현예에서,
Q1은 -PO(OR6)(OR7)을 나타내고;
Q2는 H를 나타내고;
R1은 클로로, 플루오로, -CN, -CONH2 및 -SO2Me로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 하나)의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜(특히 페닐(즉, 미치환된 것))을 나타내고;
R2는 H 또는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-3 알킬(예를 들어, Me) 또는 H를 나타내고; 더욱 특히 R6은 이소프로필을 나타내고, R7은 H를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 각각 H를 나타낸다(예를 들어, R6 및 R7은 각각 H를 나타냄).
언급될 수 있는 화학식 (Ia)의 화합물의 추가의 특정 구현예에서,
Q1은 -PO(OR6)(OR7)을 나타내고;
Q2는 H를 나타내고;
R1은 하나 이상(예를 들어, 하나)의 클로로로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜(특히 페닐(즉, 미치환된 것))을 나타내고;
R2는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-2 알킬(예를 들어, Me), 특히 H를 나타낸다.
화학식 (Ia)의 화합물의 다른 특정 구현예에서,
Q1은 H를 나타내고;
Q2는 -PO(OR6)(OR7)을 나타내고;
R1은 플루오로, 클로로 또는 -CN으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 하나)의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜(특히 페닐(즉, 미치환된 것))을 나타내고;
R2는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-3 알킬(예를 들어, Me), 특히 H를 나타낸다.
화학식 (Ia)의 화합물의 추가의 특정 구현예에서,
Q1은 H를 나타내고;
Q2는 -PO(OR6)(OR7)을 나타내고;
R1은 하나 이상(예를 들어, 하나)의 클로로로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜(특히 페닐(즉, 미치환된 것))을 나타내고;
R2는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-2 알킬(예를 들어, Me), 특히 H를 나타낸다.
언급될 수 있는 다른 특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[식 중, R1, R2, Q1 및 Q4는 본원에 정의된 바와 같음].
언급될 수 있는 화학식 (Ib)의 화합물의 특정 구현예에서,
Q4는 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내고;
Q1은 H를 나타내고;
R1은 플루오로, 클로로 및 -CN으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 하나)의 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜(특히 페닐(즉, 미치환된 것))을 나타내고;
R2는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-2 알킬(예를 들어, Me), 특히 H를 나타낸다.
언급될 수 있는 화학식 (Ib)의 화합물의 추가의 특정 구현예에서,
Q4는 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내고;
Q1은 H를 나타내고;
R1은 하나 이상(예를 들어, 하나)의 클로로로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜(특히 페닐(즉, 미치환된 것))을 나타내고;
R2는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-2 알킬(예를 들어, Me), 특히 H를 나타낸다.
언급될 수 있는 다른 특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[식 중, R1, R2, Q1 및 Q3은 본원에 정의된 바와 같음].
언급될 수 있는 화학식 (Ic)의 화합물의 특정 구현예에서,
Q1은 -PO(OR6)(OR7)을 나타내고;
Q3은 H를 나타내고;
R1은 클로로, -SO2Me, -CN 및 -CONH2로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 하나)의 기로 선택적으로 치환된 페닐; 또는 특히 하나 이상(예를 들어, 하나)의 클로로로 선택적으로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-클로로피리딘-2-일)을 나타내고;
R2는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-2 알킬(예를 들어, Me), 특히 H를 나타낸다.
언급될 수 있는 화학식 (Ic)의 화합물의 추가의 특정 구현예에서,
Q1은 -PO(OR6)(OR7)을 나타내고;
Q3은 H를 나타내고;
R1은 하나 이상(예를 들어, 하나)의 클로로로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 특히 하나 이상(예를 들어, 하나)의 클로로로 선택적으로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-클로로피리딘-2-일)을 나타내고;
R2는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-2 알킬(예를 들어, Me), 특히 H를 나타낸다.
언급될 수 있는 화학식 (Ic)의 화합물의 다른 특정 구현예에서,
Q1은 H를 나타내고;
Q3은 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내고;
R1은 하나 이상(예를 들어, 하나)의 클로로로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 특히 하나 이상(예를 들어, 하나)의 클로로로 선택적으로 치환된 피리딜(예를 들어, 5-클로로피리딘-2-일)을 나타내고;
R2는 C1-3 알킬(예를 들어, 메틸)을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-2 알킬(예를 들어, Me), 특히 H를 나타낸다.
추가의 특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
당업자는, 화학식 (IA)의 화합물이 화학식 (I)의 화합물의 단일 거울상이성질체라는 것을 이해할 것이다. 관례에 따라, 웨지형(wedged) 및 해시형(hashed) 결합은 각각의 입체중심에서 다른 입체화학이 실질적으로 존재하지 않음을 나타낸다.
추가의 특정 구현예에서, 화학식 (IA)의 화합물은 화학식 (IAa), 화학식 (IAb) 또는 화학식 (IAc)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[식 중, (화합물 (IAa), 화합물 (IAb) 및 화합물 (IAc) 각각에 대하여), R1, R2, Q1, Q2, Q3 및 Q4는, 특히 화학식 (Ia), 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)의 화합물에 대하여 본원에 정의된 바와 같음].
추가의 특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IB) 또는 화학식 (IC)의 화합물이다.
(식 중, R1, R2, Q1, Q2, Q3 및 Q4는, 특히 화학식 (Ia), 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)의 화합물에 대하여 본원에 정의된 바와 같음),
(식 중, R1, R2, Q1, Q2, Q3 및 Q4는, 특히 화학식 (Ia), 화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)의 화합물에 대하여 본원에 정의된 바와 같음).
언급될 수 있는 본 발명의 특정 화합물에는, 본원에 제공된 실시예에 기재된 바와 같은 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 이러한 본 발명의 화합물이 특정 염 형태의 화합물을 포함하는 경우, 본 발명의 화합물은 이의 비(非)염 형태 및 임의의 약학적으로 허용 가능한 염 형태(이는 이러한 실시예에 존재하는 염 형태를 포함할 수 있음)의 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 본 발명의 보다 특정한 화합물에는,
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트,
[7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-이미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일]메틸 디히드로겐 포스페이트 및
(2R)-2-[(5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트,
및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함된다.
약학적으로 허용 가능한 염
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 존재할 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 염기 부가 염이다.
보다 특정한 구현예에서, 특히 R6 및 R7이 각각 H를 나타내는 경우(즉, 포스페이트 -OPO(OH)2 기를 함유하는 화합물), 약학적으로 허용 가능한 염은 이중 염기 부가 염이다.
본원에 사용된 '이중 염기 부가 염'이라는 구절은, 산성 화합물(예컨대, R6 및 R7이 각각 H를 나타내는 본 발명의 화합물)과 2몰의 적합한 염기의 반응에 의해 형성된 염을 나타내는 것으로 이해될 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 암모늄 염, 또는 알칼리 금속(Li, K, 또는 특히 Na) 염(1가 염 및 2가 염 포함)이다. 보다 특정한 구현예에서, 상기 염은 디암모늄 염 또는 디소듐 염이다.
의학적 용도
본원에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물, 및 따라서 이를 포함하는 조성물 및 키트는 약제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물 및 이의 유도체는 프랙탈카인 수용체(CX3CR1) 활성의 조절제이며, 따라서 프랙탈카인 수용체(CX3CR1) 및/또는 이의 관련 리간드인 프랙탈카인(CX3CL1)의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제2 양태에 따라, 약제로서 사용하기 위한(또는 의학적으로 사용하기 위한), 상기 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물(즉, 본 발명의 제1 양태에 정의된 바와 같은 화합물(이의 모든 구현예 및 특정한 특징 포함))이 제공된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 제1 양태에 정의된 바와 같은 화합물에 대한 언급은, 화학식 (I)의 화합물(화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (IA), 화학식 (IAa), 화학식 (IAb), 화학식 (IAc), 화학식 (IB), 화학식 (IC)의 화합물과 같은 이의 모든 구현예 포함) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급을 포함할 것이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 화합물은 이들이 약리학적 활성을 보유하고/하거나, 경구 또는 비경구 투여 후 체내에서 대사되어 약리학적 활성을 보유하는 화합물을 형성하기 때문에 유용하다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 특히 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제3 양태에서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명의 대안적인 제3 양태에서, 치료적 유효량의 상기 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 대안적인 제3 양태에서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 상기 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
당업자는, 특정 병태의 치료(또는, 유사하게, 해당 병태를 치료하는 것)에 대한 언급이 의학 분야에서 이의 통상의 의미를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 특히, 상기 용어는, 해당 증상을 갖고 있거나 이에 민감한 환자를 담당하는 의사에 의해 판단 시, 해당 병태와 관련된 하나 이상의 임상 증상의 중증도 및/또는 발생 빈도의 감소를 달성하는 것을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 암의 경우, 상기 용어는 존재하는 암성 세포의 양의 감소(예를 들어, 고형종양을 형성하는 암의 경우, 종양 부피의 감소로 표시됨)를 달성하는 것을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 예방(및, 유사하게, 예방하는 것)이라는 용어는, 질환 또는 장애의 예방요법(prophylaxis)에 대한 언급을 포함할 것이다(그 반대도 마찬가지임). 이와 같이, 예방에 대한 언급은 또한 예방요법에 대한 언급일 수 있으며, 그 반대도 마찬가지이다. 특히, 이러한 용어는, 해당 병태가 발병할 가능성이 있는(이는, 환자가 의사에 의해 관련 질환 또는 장애를 앓고 있는, 예를 들어 이에 대한 치료를 필요로 하는 것으로 진단되도록 환자의 상태가 변경된 것을 의미하는 것으로 이해될 수 있음) 환자(또는 건강한 대상)에서 감소(예를 들어, 적어도 10% 감소, 예컨대 적어도 20%, 30% 또는 40% 감소, 예를 들어 적어도 50% 감소)를 달성하는 것을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 환자(또는 환자들)에 대한 언급은, 포유류(예를 들어, 인간) 환자를 포함하여 치료되는 살아있는 대상을 나타낸다. 특히, 환자에 대한 언급은 인간 환자를 나타낸다.
의심의 여지를 없애기 위해, 당업자는 이러한 치료 또는 예방이 이를 필요로 하는 환자(또는 대상)에서 수행된다는 것을 이해할 것이다. 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자(또는 대상)는 통상의 기술을 사용하여 당업자에 의해 평가될 수 있다.
본원에 사용된 질환 및 장애라는 용어(및, 유사하게, 병태, 질병, 의학적 문제 등과 같은 용어)는, 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 유효량이라는 용어는, 치료된 환자에게 치료 효과를 부여하는 화합물의 양을 나타낸다. 상기 효과는 객관적(즉, 특정 시험 또는 마커에 의해 측정 가능함)이거나 주관적(즉, 대상이 효과의 징후를 나타내고/내거나 이를 느낌)인 방식으로 관찰될 수 있다. 특히, 상기 효과는 당업자에게 공지된 적절한 시험을 사용하여, 객관적인 방식으로 관찰(예를 들어, 측정)될 수 있다.
CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련이 있는 것으로 공지된 질환 및 장애에는, 급성 및/또는 만성 염증, 안질환(예컨대, 황반변성), 폐질환(예컨대, 폐동맥고혈압, 천식 및 폐섬유증), 피부질환(예컨대, 아토피피부염 및 가려움증), 관절 및/또는 골 질환(예컨대, 골관절염, 골다골증 및 재생불량성빈혈), 자가면역질환(예컨대, 강직척추염, 다발경화증, 전신경화증 및 류마티스관절염), 심혈관 및 대사 질환(예컨대, 뇌졸중 및 동맥경화증(죽상동맥경화증 포함), 불안정협심증, 심근경색증, 경동맥질환, 만성심부전, 염증성심근병증, 말초동맥질환 및 당뇨병), 뇌 및 신경변성 질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 외상성뇌손상), 통증(예컨대, 만성통증, 섬유근육통, 신경병증성 통증, 화학요법 유도성 통증 및 추간판탈출증), 암(예컨대, 난소암, 폐암, 전립선암, 간암, 췌장암, B세포림프종 및 유방암), 간질환(예컨대, 경화증), 신장질환(예컨대, IgA 신장병증, 신장염증, 루푸스, 허혈-재관류 손상, 허혈성급성신부전 및 조영제 유도성 신장 손상), 위장질환(예컨대, 대장염, 크론병, 염증성장질환 및 췌장염), 인간면역결핍바이러스(HIV)(예컨대, HIV-1 및 HIV 관련 치매) 및 기분장애(예컨대, 우울증, 불안, 조현병 및 자폐범주성장애)가 포함된다.
언급될 수 있는 CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련이 있는 것으로 공지된 특정 질환 및 장애에는, 안질환(예컨대, 황반변성), 폐질환(예컨대, 폐동맥고혈압, 천식 및 폐섬유증), 피부질환(예컨대, 아토피피부염 및 가려움증), 관절 및/또는 골 질환(예컨대, 골관절염, 골다골증 및 재생불량성빈혈), 자가면역질환(예컨대, 강직척추염, 다발경화증, 전신경화증 및 류마티스관절염), 심혈관 및 대사 질환(예컨대, 동맥경화증(죽상동맥경화증 포함), 불안정협심증, 심근경색증, 경동맥질환, 만성심부전 및 당뇨병), 뇌 및 신경변성 질환(예컨대, 알츠하이머병 및 외상성뇌손상), 통증(예컨대, 만성통증, 섬유근육통, 신경병증성 통증, 화학요법 유도성 통증 및 추간판탈출증), 암(예컨대, 난소암, 폐암, 전립선암, 간암, 췌장암, B세포림프종 및 유방암), 간질환(예컨대, 경화증), 신장질환(예컨대, IgA 신장병증, 신장염증, 루푸스 및 허혈-재관류 손상), 위장질환(예컨대, 대장염, 염증성장질환 및 췌장염) 및 인간면역결핍바이러스(HIV)(예컨대, HIV-1 및 HIV 관련 치매)가 포함된다.
특정 구현예(즉, 본 발명의 제3 양태의 특정 구현예)에서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애는, 안질환, 폐질환, 피부질환, 관절 및/또는 골 질환, 자가면역질환, 심혈관질환, 대사질환, 뇌질환, 신경변성질환, 통증, 암, 간질환, 신장질환, 위장질환 및 인간면역결핍바이러스로부터 선택된다.
특정 구현예(즉, 본 발명의 제3 양태의 특정 구현예)에서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애는, 안질환, 폐질환, 피부질환, 관절 및/또는 골 질환, 자가면역질환, 심혈관질환, 대사질환, 뇌질환, 신경변성질환, 통증, 암, 간질환, 신장질환, 위장질환, 인간면역결핍바이러스 및 기분장애로부터 선택된다.
보다 특정한 구현예에서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 프랙탈카인 관련 질환 또는 장애는, 황반변성, 폐동맥고혈압, 천식, 폐섬유증, 아토피피부염, 가려움증, 골관절염, 골다골증, 재생불량성빈혈, 강직척추염, 다발경화증, 전신경화증, 류마티스관절염, 동맥경화증, 불안정협심증, 심근경색증, 경동맥질환, 만성심부전, 당뇨병, 알츠하이머병, 외상성뇌손상, 만성통증, 섬유근육통, 신경병증성 통증, 화학요법 유도성 통증, 추간판탈출증, 암(예를 들어 난소암, 폐암, 간암, 췌장암, B세포림프종 및 유방암) 간경화증, IgA 신장병증, 신장염증, 루푸스, 허혈-재관류 손상, 대장염, 염증성장질환, 췌장염, 인간면역결핍바이러스-1 및 인간면역결핍바이러스 관련 치매, 뇌졸중, 파킨슨병, 우울증, 불안, 조현병 및 자폐범주성장애로부터 선택된다.
보다 특정한 구현예에서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 프랙탈카인 관련 질환 또는 장애는, 황반변성, 폐동맥고혈압, 천식, 폐섬유증, 아토피피부염, 가려움증, 골관절염, 골다골증, 재생불량성빈혈, 강직척추염, 다발경화증, 전신경화증, 류마티스관절염, 동맥경화증, 불안정협심증, 심근경색증, 경동맥질환, 만성심부전, 당뇨병, 알츠하이머병, 외상성뇌손상, 만성통증, 섬유근육통, 신경병증성 통증, 화학요법 유도성 통증, 추간판탈출증, 암(예를 들어 난소암, 폐암, 간암, 췌장암, B세포림프종 및 유방암) 간경화증, IgA 신장병증, 신장염증, 루푸스, 허혈-재관류 손상, 대장염, 염증성장질환, 췌장염, 인간면역결핍바이러스-1 및 인간면역결핍바이러스 관련 치매로부터 선택된다.
보다 특정한 구현예에서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애는, 아토피피부염, 다발경화증, 류마티스관절염, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 만성심부전, 염증성심근병증, 섬유근육통, 신경병증성 통증, 화학요법 유도성 통증, B세포림프종, 유방암, IgA 신장병증, 루푸스, 허혈성급성신부전 및 췌장염으로부터 선택된다.
또 다른 보다 특정한 구현예에서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애는, 심근경색증, 동맥경화증, 다발경화증, 류마티스관절염, 크론병, 췌장염, 신경병증성 통증, 화학요법 유도성 통증 및 암(예를 들어 난소암, 폐암, 간암, 췌장암, B세포림프종 및 유방암)으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애의 치료는, CX3CL1 혈장 수준이 유의하게 상승된 환자에서 이루어진다. 예를 들어, 이러한 환자의 CX3CL1 혈장 농도는 1 밀리리터 당 약 300 피코그램(pg/mL) 초과일 수 있다. 특히, 이러한 환자의 CX3CL1 혈장 농도는 약 350 pg/mL 내지 약 600 pg/mL일 수 있다.
약학적 조성물
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약제로서 유용하다. 이러한 화합물은 단독으로 투여되거나, 공지된 약학적 조성물/제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제4 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본원에 사용된 약학적으로 허용 가능한 부형제라는 용어는, 비히클, 아쥬반트, 담체, 희석제, pH 조정제 및 완충제, 강직성 조정제, 안정화제, 습윤제 등에 대한 언급을 포함한다. 특히, 이러한 부형제는 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제4 양태의 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 특정 용도를 위한 본 발명의 화합물(및, 유사하게, 본 발명의 화합물과 관련된 용도 및 이의 사용 방법)에 대한 본원의 언급은, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에도 적용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제5 양태에서, 프랙탈카인 관련 질환의 치료에 사용하기 위한(본원에 정의된 바와 같이, 본 발명의 제3 양태 및 이의 모든 구현예와 관련하여), 본 발명의 제4 양태에 정의된 바와 같은 약학적 조성물이 제공된다.
당업자는, 본 발명의 화합물이 전신적으로 및/또는 국소적으로(즉, 특정 부위에서) 작용하기 때문에, 당업자에게 공지된 적합한 기술을 사용하여 해당 상황에 따라 투여될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
당업자는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물이, 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로, 일반적으로 경구로, 정맥내로, 안구내로, 피하로, 협측으로, 직장으로, 피부로, 비강으로, 기관으로, 기관지로, 설하로, 국소로, 임의의 다른 비경구 경로로 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특히, 상기 화합물은 경구로(즉, 경구 투여를 통해) 또는 정맥내로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물은 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 엘릭시르, 직장 투여를 위한 좌제, 비경구(예를 들어, 정맥내) 또는 근육내 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액 등의 형태의 조성물을 포함할 것이다.
따라서, 특정 구현예에서, 약학적 제형은 정제 또는 캡슐, 경구로 또는 주사에 의해 취해지는 액체 형태, 좌제, 크림, 겔, 발포체, 흡입제(예를 들어, 비강내로 적용됨), 또는 국소 투여에 적합한 형태(예를 들어, 점안액)를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 제공된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 이러한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 고체(예를 들어, 고체 분산액), 액체(예를 들어, 용액) 또는 미셀 형태와 같은 다른 형태로 존재할 수 있다.
예를 들어, 경구 투여용 약학적 제형의 제조에서, 상기 화합물은 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 또는 또 다른 적합한 성분과 같은 고체 분말 성분뿐 아니라, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 붕해제 및 윤활제와 혼합될 수 있다. 이어서, 혼합물은 과립으로 가공되거나 정제로 압축될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은 1종 이상의 활성 화합물(예를 들어, 본 발명의 제1 양태, 따라서 제2 양태 및 제3 양태의 화합물, 및 선택적으로 추가의 치료제)을, 예를 들어 식물성 오일, 지방 또는 다른 적합한 연질 젤라틴 캡슐용 비히클과 함께 함유하는 캡슐로 제조될 수 있다. 유사하게, 경질 젤라틴 캡슐은 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고체 분말 성분과 조합으로 이러한 화합물(들)을 함유할 수 있다.
직장 투여용 투여 단위는 (i) 중성 지방 기제와 혼합된 상기 화합물(들)을 함유하는 좌제의 형태로; (ii) 식물성 오일, 파라핀오일 또는 다른 적합한 젤라틴 직장 캡슐용 비히클과의 혼합물로 활성 성분을 함유하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태로; (iii) 즉시 사용 가능하게 제조된 미세 관장제의 형태로; 또는 (iv) 투여 전 적합한 용매 중에 재구성되어야 하는 건조 미세 관장제의 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 상기 화합물(들)과, 당 또는 당 알코올, 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 제형의 나머지 부분을 함유하는 용액 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 목적하는 경우, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 다른 증점제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 또한 사용 전 적합한 용매를 이용하여 재구성되어야 하는 건조 분말 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여용 용액은 약학적으로 허용 가능한 용매(예를 들어, 물) 중의 상기 화합물(들)의 용액으로 제조될 수 있다. 이러한 용액은 또한 안정화 성분 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있으며, 앰플 또는 바이알 형태의 단위 용량으로 분배된다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용 전 즉석에서 적합한 용매를 이용하여 재구성될 수 있는 건조 제제로 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물(즉, 활성 성분)의 역가 및 물리적 특성에 따라, 언급될 수 있는 약학적 제형에는, 활성 성분이 적어도 1 중량%(또는 적어도 10 중량%, 적어도 30 중량% 또는 적어도 50 중량%)의 양으로 존재하는 것들이 포함된다. 즉, 약학적 조성물 중 활성 성분 대 다른 구성요소(즉, 아쥬반트, 희석제 및 담체의 첨가)의 비는, 중량으로, 적어도 1:99(또는 적어도 10:90, 적어도 30:70 또는 적어도 50:50)이다.
당업자는, 본 발명의 화합물이 다양한 용량으로(예를 들어, 상기 본원에 정의된 바와 같은 제형으로) 투여될 수 있으며, 여기서 적합한 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 경구, 폐 및 국소 투여량(및 피하 투여량(이러한 투여량은 비교적 낮을 수 있음))은 1일 체중 1 kg 당 약 0.01 mg(mg/kg/일) 내지 약 30 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 5.0 mg/kg/일, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 3.0 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 예를 들어, 경구 투여되는 경우, 이러한 화합물을 이용한 치료는 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 또는 1 mg 내지 약 400 mg(예를 들어, 약 20 mg 내지 약 200 mg)의 활성 성분(들)을 함유하는 제형의 투여를 포함할 수 있다. 정맥내로 투여되는 경우, 가장 바람직한 용량은 정속 주입 동안 약 0.001 mg/kg/시간 내지 약 10 mg/kg/시간의 범위일 수 있다. 유리하게는, 치료는 1일 1회 용량의 상기 화합물 및 조성물의 투여를 포함할 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할된 용량(예를 들어, 본원에 기재된 용량을 참조하여 1일 2회, 예컨대 25 mg, 50 mg, 100 mg 또는 200 mg의 1일 2회 용량)으로 투여될 수 있다.
본원에서 특정 값(예컨대, 양)과 관련하여 사용될 때, "약"이라는 용어(또는 "대략"과 같은 유사한 용어)는 이러한 값이 정의된 값의 최대 10%(특히, 최대 5%, 예컨대 최대 1%)까지 변할 수 있다는 것을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 각각의 경우, 이러한 용어는 "±10%" 등의 표기법(또는 관련 값을 기반으로 계산된 특정 양의 변화를 표시함)으로 대체될 수 있다고 고려된다. 또한, 각각의 경우, 이러한 용어는 생략될 수 있다고 고려된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 당업자(예를 들어, 의사)는 개별 환자에게 가장 적합할 수 있는 실제 투여량을 결정할 수 있으며, 이는 투여 경로, 치료하고자 하는 병태의 유형 및 중증도뿐 아니라, 치료하고자 하는 특정 환자의 종, 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 달라질 수 있다. 상기 언급된 투여량은 평균 사례의 예시로서, 물론 보다 높거나 낮은 투여량 범위가 유리한 개별 사례가 존재할 수 있으며, 이러한 용량은 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물은 공지된 프랙탈카인 수용체 안타고니스트에 비해 상당히 개선된 수용해도를 나타낼 뿐 아니라, 수성 환경에서의 장기 저장에 대하여 상당히 개선된 안정성을 나타낸다.
따라서, 특정 구현예에서, 1종 이상(예를 들어, 1종)의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 물을 추가로 포함한다.
보다 특정한 구현예에서, 1종 이상(예를 들어, 1종)의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 수용액 형태이다.
당업자는, 수용액 형태로 존재하는 약학적 조성물에 대한 언급이, 활성 성분, 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제가 물에 용해되어 있는 조성물을 나타낸다는 것을 이해할 것이다.
상당히 증강된 수용해도 및 수성 조건 하에서의 저장 안정성은, 본 발명의 화합물이 가용화 부형제를 포함할 필요 없이 물에서(예를 들어, 수용액으로) 제형화될 수 있게 한다.
따라서, 특정 구현예에서, 1종 이상(예를 들어, 1종)의 본 발명의 화합물, 물 및 20%(w/w) 미만(예컨대 10% 미만, 예를 들어 5% 미만(예를 들어, 1% 미만))의 가용화 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 보다 특정한 구현예에서, 이러한 조성물은 수용액 형태로 존재한다.
본원에 사용된 가용화 부형제라는 구절은, 활성 성분의 안정한 용액 또는 현탁액을 제조하기 위해 수성 환경에서(예컨대, 수성 약학적 제형에서) 유기 화합물을 가용화시키는 데 사용되는 (약학적으로 허용 가능한) 부형제를 나타내는 것으로 이해될 수 있다. 이러한 가용화 부형제에는, 수혼화성/수용성 용매, 및 수용성 계면활성제가 포함된다. 이러한 부형제의 예에는, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(PEG 400, PEG 300), 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 디메틸술폭시드, 폴리소르베이트 80(Tween 80), 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 디메틸 아세트아미드, 폴리옥시에틸화 피마자유(예를 들어, 발색단(Chremophor)), 폴리옥시에틸화 글리세리드, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올이 포함된다.
대안적인 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 (건조) 분말(즉, 본 발명의 화합물, 및 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 분말) 형태이다. 본원에 정의된 바와 같이, 이러한 분말은 투여 전 액체 투여 형태(예를 들어, 수용액)를 형성하기 위해 적합한 액체(특히 물, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제의 수용액 형태)를 이용하여 재구성될 수 있다고 여겨진다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물(및/또는 이를 포함하는 약학적 제형)을 포함하는 조성물은 경구 또는 정맥내 투여(예를 들어, 경구 투여)에 적합한 투여 형태로 존재한다.
복합 제품 및 부품 키트(kits-of-parts)
당업자는, 본 발명의 화합물을 이용한 치료가 동일한 병태에 대한 추가의 치료(들) 또는 예방 방법을 추가로 포함할 수 있다(즉, 이와 병용될 수 있다)는 것을 이해할 것이다. 특히, 본 발명의 화합물을 이용한 치료는 본원에 기재된 바와 같은 프랙탈카인 관련 질환(예를 들어, 염증성질환, 자가면역질환, 암 및/또는 심혈관질환)의 치료를 위한 수단, 예컨대 프랙탈카인 관련 질환의 치료 또는 예방에 유용한 1종 이상의 다른 치료제 및/또는 당업자에게 공지된 바와 같은 상기 치료에 사용되는 1종 이상의 물리적 방법(예컨대, 수술을 통한 치료)을 이용한 치료와 병용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 프랙탈카인 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 다른(즉, 상이한) 치료제(즉, 본 발명의 화합물이 아닌 작용제)와 병용될 수 있다. 1종 이상의 다른 치료제와 함께 본 발명의 화합물의 투여를 제공하는 이러한 복합 제품(combination product)은 별도의 제형으로 존재할 수 있거나(여기서 이들 제형 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 포함하고, 적어도 하나는 다른 치료제를 포함함), 또는 복합 제제(즉, 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 단일 제형)로 제시(즉, 제형화)될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제6 양태에 따르면,
(I)
상기 본원에 정의된 바와 같은(즉, 본 발명의 제1 양태(이의 모든 구현예 및 특정한 특징 포함)의) 본 발명의 화합물; 및
(II)
CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애(예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 안질환, 폐질환, 피부질환, 관절 및/또는 골 질환, 자가면역질환, 심혈관질환, 대사질환, 뇌질환, 신경변성질환, 통증, 암, 간질환, 신장질환, 위장질환 및 인간면역결핍바이러스)의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 다른 치료제를 포함하며,
여기서, 구성요소 (I) 및 (II)가 각각, 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 형태로 제형화된 것인 복합 제품이 제공된다.
본 발명의 제7 양태에서,
(a)
상기 본원에 정의된 바와 같은 (즉, 본 발명의 제4 양태의) 약학적 제형; 및
(b)
선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 형태의, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애(예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 안질환, 폐질환, 피부질환, 관절 및/또는 골 질환, 자가면역질환, 심혈관질환, 대사질환, 뇌질환, 신경변성질환, 통증, 암, 간질환, 신장질환, 위장질환 및 인간면역결핍바이러스)의 치료 및/또는 예방에 유용한 1종 이상의 다른 치료제를 포함하며,
상기 구성요소 (a) 및 (b)가 각각 다른 것과 함께(즉, 동시에 또는 순차적으로) 투여되는 데 적합한 형태로 제공되는 부품 키트가 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 부품 키트와 관련하여, "~와 병용(함께) 투여"(및, 유사하게 "~와 병용(함께) 투여되는")는, 각각의 제형이 관련 병태의 치료에 대한 의학적 개입의 일부로서, 순차적으로, 별도로 또는 동시에 투여되는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명과 관련하여, "~와 병용(함께) 투여"(및, 유사하게 "~와 병용(함께) 투여되는")라는 용어는, 관련 병태의 치료 및/또는 예방 과정에 걸쳐 2가지 활성 성분(즉, 본 발명의 화합물과 프랙탈카인 관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 추가의 작용제, 또는 이들을 포함하는 조성물들)이 함께 또는 충분히 근접한 시간에 (선택적으로 반복적으로) 투여되는 것이, 둘 중 하나의 작용제가 동일한 치료 및/또는 예방 과정에 걸쳐 다른 구성요소의 부재 하에서 단독으로 (선택적으로 반복적으로) 투여되는 것보다 환자에게 더 큰 유익한 효과를 가능하게 할 수 있다는 것을 포함한다. 병용이 특정 병태의 치료 및/또는 예방과 관련하여 그 과정에 걸쳐 더 큰 유익한 효과를 제공하는 지를 결정하는 것은, 치료 및/또는 예방하고자 하는 병태에 따라 달라지지만, 당업자에 의해 통상적으로 달성될 수 있다.
나아가, 본 발명의 맥락에서, "~와 병용으로(함께)"라는 용어는, 2가지 제형 중 하나 또는 다른 하나가 다른 구성요소의 투여 전, 후 및/또는 이와 동시에 (선택적으로 반복적으로) 투여될 수 있다는 것을 포함한다. 이러한 맥락에서 사용될 때, "동시에 투여되는" 및 "~와 동시에 투여되는"이라는 용어는, 본 발명의 화합물과 CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 추가의 화합물(또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염)의 개별 용량이, 서로 48시간 내에(예를 들어, 24시간, 12시간, 6시간, 3시간, 2시간, 1시간, 45분, 30분, 20분 또는 10분 내에) 투여되는 경우를 포함한다.
본원에 사용된 특정 방식으로(예를 들어, 특정 질환 또는 장애의 치료에) "유용한" 다른 치료제에 대한 언급은, 해당 방식으로 사용하는 데 적합한 것으로 공지된 작용제(예를 들어, 해당 목적을 위해 통상적으로 사용되는 작용제)를 나타낸다. 따라서, 이러한 언급은 관련 목적에 "적합한" 작용제에 대한 언급으로 대체될 수 있다.
프랙탈카인 관련 질환(예컨대, 본원에 기재된 것들)의 치료 및/또는 예방에 유용한 다른 치료제는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 다른 치료제는 하기와 같은 것들을 포함할 수 있다:
항염증제(예컨대, 비(非)스테로이드성항염증제(NSAID), 코르티코스테로이드 및 표적화 항염증 항체);
항암제(예컨대, 알킬화제, 항대사산물, 항종양 항생제, 국소이성화효소 저해제, 유사분열 저해제, 면역조절제, 표적요법(예를 들어, 키나아제 저해제) 및 DNA 복구 간섭 약물);
심혈관질환 치료용 화합물(예컨대, ACE 저해제(안지오텐신전환효소 저해제), 항부정맥제, 항응고제, 베타차단제, 칼슘채널차단제, 콜레스테롤 강하제(예컨대, 스타틴) 및 아세틸살리실산.
화합물/조성물의 제조
본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물/제형, 복합 제품 및 키트는 표준 및/또는 허용된 약학적 관행에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태에서, 상기 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 결합시키는 것을 포함하는, 상기 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물/제형의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을, 관련 질환 또는 장애의 치료에 유용한 다른 치료제 및 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 결합시키는 것을 포함하는, 상기 본원에 정의된 바와 같은 복합 제품 또는 부품 키트의 제조 방법이 제공된다.
본원에 사용된 결합시킨다라는 언급은, 2가지 구성요소가 서로 함께 투여되는 데 적합하도록 만든다는 것을 의미한다.
따라서, 2가지 구성요소를 서로 "결합"시키는 것에 의한 상기 본원에 정의된 바와 같은 부품 키트의 제조 방법과 관련하여, 부품 키트의 2가지 구성요소가 다음과 같이 존재할 수 있는 것이 포함된다:
(i)
별도의 제형(즉, 서로 독립적으로)으로 제공되며, 이후에 병용 요법으로 서로 함께 사용되도록 결합됨; 또는
(ii)
병용 요법으로 서로 함께 사용되도록 "복합 팩(combination pack)"의 별도의 구성요소로 함께 패키징 및 제시됨.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 이하 본원에 제공되는 실시예에 기재된 바와 같이, 당업자에게 널리 공지된 기법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물(예컨대, (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 히드로클로라이드 및 5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온(화학식 (II)의 화합물)에 대한 전구체 화합물은, 당업계에 공지된 절차, 예컨대 문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190](추가 정보 포함)), WO 2006/107258 및 WO 2008/039138에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 제8 양태에 따르면, 상기 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법으로서,
(a) Q1이 -PO(OR6)(OR7)(여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같음)을 나타내는 화합물의 경우에는,
(i) 화학식 (II)의 화합물
(식 중, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고;
적합한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 메틸 tert-부틸 에테르)와 적합한 염기(예를 들어, 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서 옥시염화인과 반응시키는 단계; 이어서
(ii) 상기 반응 혼합물에 물 또는 R6OH/R7OH를 첨가하는 단계를 포함하고;
(b) Q2가 -PO(OR6)(OR7)을 나타내는 화합물의 경우에는,
화학식 (III)의 화합물
(식 중,
R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고;
PG1은 적합한 산소 보호기(예를 들어, 실릴 보호기, 예를 들어 트리메틸 실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필 실릴)를 나타냄)을
오염화인, 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄), 및 선택적으로 적합한 염기(예를 들어, 피리딘)의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하고;
(c) Q3 또는 Q4가 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내고, R6 및 R7 중 적어도 하나가 C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐을 나타내는 화합물의 경우에는,
화학식 (II)의 화합물
(식 중, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고;
화학식 (IV)의 화합물
(식 중, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같으며, 단, R6 및 R7 중 적어도 하나는 C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐을 나타내고, LG1은 적합한 이탈기(예컨대, 할로(예를 들어, Cl, Br))를 나타냄)을
적합한 염기(예를 들어, K2CO3)와 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴)의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하고;
(d) Q3 또는 Q4가 -CH2OPO(OH)2를 나타내는 화합물의 경우에는,
(i) 화학식 (II)의 화합물
(식 중, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고;
화학식 (V)의 화합물
(식 중, R8 및 R9는 C1-6 알킬을 나타내고, LG2는 적합한 이탈기(예컨대, 할로(예를 들어, Cl, Br))를 나타냄)을
적합한 염기(예를 들어, K2CO3)와 적합한 용매(예를 들어, 아세토니트릴)의 존재 하에서 반응시키는 단계; 및
(ii) 형성된 생성물을 적합한 산(예를 들어, HCl)과 적합한 용매(예를 들어, 디옥산)의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물의 제조 방법이 제공된다.
화학식 (II) 내지 화학식 (V)의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 본원에 기재된 방법과 유사하게, 또는 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여 입수 가능한 출발 물질로부터 표준 기법에 따라 통상의 합성 절차를 통해 수득될 수 있다. 이와 관련하여, 당업자는 특히 문헌["Comprehensive Organic Synthesis", B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991]을 참조할 수 있다. 이용될 수 있는 추가의 참고문헌에는, 문헌["Heterocyclic Chemistry", J. A. Joule, K. Mills and G. F. Smith, 3rd edition, Chapman & Hall], 문헌["Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996] 및 문헌["Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006]이 포함된다.
당업자는, 본원에 정의된 바와 같은 치환기 및 그 위의 치환기가 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 본 발명의 화합물의 제조를 위해 상기 기재된 공정 후 또는 공정 동안 1회 이상 변형될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 방법의 예에는, 치환, 환원, 산화, 탈수소화, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 에테르화, 할로겐화 및 니트로화가 포함된다. 전구체 기는 반응 순서 동안 언제든지 또 다른 이러한 기 또는 화학식 (I)에 정의된 기로 변경될 수 있다. 당업자는 또한 문헌["Comprehensive Organic Functional Group Transformations", A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995] 및/또는 문헌["Comprehensive Organic Transformations", R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999]를 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이의 반응 혼합물에서 단리될 수 있고, 필요한 경우, 당업자에게 공지된 바와 같은 통상의 기법을 사용하여 정제될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법은, 최종 단계로서, 본 발명의 화합물의 단리 및 선택적으로 정제를 포함할 수 있다.
당업자는, 본원에 기재된 방법에서, 중간체 화합물의 관능기가 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 관능기의 보호 및 탈보호는 상기 언급된 반응식의 반응 전 또는 후에 수행될 수 있다.
화학식 (III), 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 화합물은 보호기를 특징으로 한다. 보호기는 당업자에게 널리 공지되고 이하 본원에 기재되는 바와 같은 기법에 따라 적용 및 제거될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기법을 사용하여 탈보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다. 수반된 화학반응의 유형은 보호기의 필요성 및 유형뿐 아니라, 합성을 수행하는 순서에 영향을 미칠 수 있다. 보호기의 사용은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 충분히 기재되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
특히, 산소 원자용 실릴 에테르 보호기는 적합한 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘)의 존재 하 관련 알코올과 적합한 트리알킬실릴 할라이드(예를 들어, 트리메틸실릴 클로라이드 또는 tert-부틸디메틸실릴클로라이드)의 반응에 의해 적용될 수 있다. 실릴 에테르 보호기는 적합한 플루오라이드 공급원(예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드)의 존재 하에서 제거될 수 있다. 질소 원자용 카르바메이트 보호기는 선택적으로 적합한 염기의 존재 하 관련 아민기와 적합한 클로로포르메이트 또는 카르보네이트 무수물(예를 들어, 디-tert-부틸 디카르보네이트)의 반응에 의해 적용될 수 있고, 당업자에게 공지된 적절한 산성 또는 염기성 조건 하에서 제거될 수 있다. 벤질 보호기는 적합한 염기의 존재 하 관련 질소 원자와 적합한 벤질 할라이드의 반응에 의해 적용될 수 있고, 당업자에게 공지된 적합한 조건 하에서 제거될 수 있다(예를 들어, 2,4-디메톡시 벤질기는 세륨 암모늄 니트레이트와 적합한 용매의 존재 하에서 제거될 수 있음).
본 발명의 화합물은, 수용해도 및 수성 조건 하에서의 저장 안정성의 관점에서, 공지된 프랙탈카인 수용체 안타고니스트보다 상당한 이점을 제공하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은, 상기 언급된 적응증에 사용되는 지 여부에 관계없이, 선행 기술에 공지된 화합물보다 더 효과적일 수 있고, 덜 독성일 수 있고, 더 오래 작용할 수 있고, 더 적은 부작용을 생성할 수 있고, 더 용이하게 흡수될 수 있고/있거나 더 양호한 약동학적 프로파일(예를 들어, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 청소율)을 나타낼 수 있고/있거나 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있는 이점을 가질 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, 이들이 더 효과적이고/이거나 생체 내에서 유리한 특성을 나타낸다는 이점을 가질 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 공지된 프랙탈카인 수용체 안타고니스트보다 더 높은 투여량 및/또는 더 긴 치료 요법으로의 치료를 가능하게 할 수 있기 때문에, 환자에게 이용 가능한 치료 옵션의 관점에서 상당한 이점을 제공할 수 있다고 여겨진다.
실시예
일반 절차
본원에서 사용된 약어는 다음과 같다:
DCM
디클로로메탄
DMAP
4-디메틸아미노피리딘
DMF
N,N-디메틸포름아미드
DMSO
디메틸 술폭시드
ESI
전자분사 이온화
EtOAc
에틸 아세테이트
EtOH
에탄올
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
MeOH
메탄올
MS
질량분석법
NMR
핵자기공명
1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 3중 공명 프로브가 장착된 Varian Inova 600으로 기록하였다. 모든 스펙트럼은 내부 표준으로 잔류 용매 양성자 공명을 사용하여 기록하였다. 분석용 HPLC는 Kinetex C18(2.6 μm, 3.0x50 mm) 컬럼(이동상으로 MilliQ H2O/CH3CN 중 0.1% 포름산을 이용함)(산성 시스템) 또는 Kinetex EVO(2.6 μm 3.0x50mm) 컬럼(이동상으로 10mM pH10 NH4HCO3/CH3CN을 이용함)(염기성 시스템)을 사용하여 Agilent Series 1100 시스템에서 수행하였다. Agilent 1100 Series 액체 크로마토그래피/질량 선택 검출기(MSD)를 사용하여 전자분사 질량분석법(ES-MS)을 수행하여, 표적 분자의 유사 분자 [M+H]+ 이온을 수득하였다. 분취용 HPLC는 Kinetex C18(5 μm, 21x100mm) 컬럼(이동상으로 MilliQ H2O/CH3CN 중 0.1% TFA를 이용함)(산성 시스템) 또는 Gemini NX(5 μm, 21x100mm) 컬럼(이동상으로 50mM pH10 NH4HCO3/CH3CN을 이용함)(염기성 시스템)을 사용하여 Gilson 306 HPLC 시스템에서 수행하였다. 관심 화합물에 대한 최대 파장에서 UV 신호를 기반으로 분획을 수집하였다. 분취용 플래시 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60(230-400 메시) 또는 YMC 겔 120Å S-150 μm 상에서 수행하였다. 마이크로파 반응은 알루미늄 마개 및 셉타가 장착된 0.5-2 mL 또는 2-5 mL Biotage Process Vial을 사용하여 Biotage Initiator 기기에서 수행하였다. 화합물은 소프트웨어 ACD Labs 10.0을 사용하여 명명하였다.
실시예 1
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[(1
S
)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트의 제조
옥시염화인(337 mg, 2.2 mmol)을 THF(0.75 mL)에 용해시키고, 물(25 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아이스배쓰에서 냉각시키고, 피리딘(111 mg, 113 μL, 1.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 히드로클로라이드(110 mg, 0.25 mmol)(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스배쓰 온도에서 1시간 동안 교반하였다. THF 중의 옥시염화인(337 mg, 2.2 mmol)과 물(25 mg, 1.4 mmol)의 혼합물에, 아이스배쓰 온도에서 피리딘(111 mg, 113 μL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물의 절반을 상기 기재된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스배쓰 온도에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 물(3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아이스배쓰 온도에서 15분 동안 및 실온에서 20분 동안 교반하였다. DCM(3 mL)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 추가 분획의 DCM(3 mL)으로 추출하고, 유기상을 조합하였다. 이 시점에서, 생성물이 유기상에서 담황색 검으로 석출되기 시작했다. MeOH을 첨가하고, 균질해진 용액을 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 증발시켜, 120 mg의 미정제 생성물(이는 HPLC에 따라 약 93%의 순도를 가짐)을 수득하였다. 미정제 물질을 MeOH/물 혼합물에 용해시키고, 1M NaOH를 이용하여 pH를 약 6 내지 7로 조정하였다. 상기 물질을 분취용 HPLC(염기성 방법)로 정제하였다. 순수한 분획을 풀링하고, 증발시키고, 진공에서 건조시켰다. 생성물은 정제 후 디암모늄 염으로 추정되었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.43 - 7.47 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 5.08 (q, J=7.03 Hz, 1 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 3.92 (ddd, J=10.12, 5.67, 4.30 Hz, 1 H) 3.88 (dt, J=10.12, 4.94 Hz, 1 H) 1.74 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.71 - 1.79 (m, 1 H) 1.68 (ddd, J=13.87, 9.54, 5.67 Hz, 1 H) 1.57 (ddd, J=13.87, 8.54, 5.33 Hz, 1 H) 0.98 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=6.56 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 484 [M+H]+.
실시예 1b
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-플루오로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-플루오로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 55% 수율로 합성하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 7.98 (br. s., 4 H) 8.09 (br. s., 2 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.15 - 7.20 (m, 4 H) 7.30 (br. s., 4 H) 5.25 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 5.24 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.22 - 4.30 (m, 1 H) 4.14 - 4.25 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 3 H) 1.69 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.66 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 2 H) 1.46 - 1.57 (m, 2 H) 1.41 (ddd, J=13.4, 6.9, 6.8 Hz, 2 H) 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 502 [M+H]+.
실시예 1c
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 55% 수율로 합성하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.31 (br. s., 2 H) 7.95 (br. s., 4 H) 7.61 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=7.8, 7.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.34 (ddd, J=7.8, 7.3, 1.4 Hz, 1 H) 7.28 (ddd, J=8.0, 7.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.28 (ddd, J=8.0, 7.3, 1.8 Hz, 1 H) 6.77 - 7.56 (m, 4 H) 5.42 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 5.36 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 4.16 - 4.29 (m, 2 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 3 H) 1.71 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.67 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.49 - 1.65 (m, 4 H) 1.37 - 1.45 (m, 2 H) 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.83 (d, J=6.1 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 518 [M+H]+.
실시예 1d
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 16% 수율로 합성하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.57 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1 H) 8.55 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1 H) 8.02 (br. s., 4 H) 7.88 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1 H) 6.93 - 7.51 (m, 4 H) 5.14 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 5.07 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.40 - 4.51 (m, 1 H) 4.15 - 4.26 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 3 H) 3.71 (dt, J=10.3, 6.0 Hz, 1 H) 1.66 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.64 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.54 - 1.65 (m, 2 H) 1.44 - 1.54 (m, 2 H) 1.40 (ddd, J=13.7, 8.9, 4.8 Hz, 1 H) 1.35 (ddd, J=13.7, 8.7, 4.7 Hz, 1 H) 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 0.76 (d, J=6.6 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 519 [M+H]+.
실시예 1e
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 7% 수율로 합성하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.75 (br. s., 1 H) 8.39 - 8.42 (m, 2 H) 7.95 (br. s., 4 H) 7.68 - 7.74 (m, 2 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.15 (br. s., 5 H) 5.49 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 5.45 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 4.13 - 4.33 (m, 2 H) 3.74 - 3.85 (m, 2 H) 3.67 - 3.75 (m, 2 H) 1.71 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.68 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.58 - 1.67 (m, 2 H) 1.48 - 1.59 (m, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 0.90 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 503 [M+H]+.
실시예 1f
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-시아노페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트
3-{1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)술파닐]에틸}벤조니트릴(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 50% 수율로 합성하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.17 (br. s., 1 H) 7.99 (br. s., 4 H) 8.04 (br. s., 1 H) 7.92 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H) 7.67 - 7.70 (m, 2 H) 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.26 (br. s., 4 H) 5.03 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 5.03 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.18 - 4.29 (m, 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 1 H) 3.64 - 3.74 (m, 4 H) 1.66 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.65 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 1.37 - 1.51 (m, 4 H) 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 0.78 (d, J=6.5 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 509 [M+H]+.
실시예 1g
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-카르바모일페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트
단일 부분입체이성질체로서의 3-{1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)술파닐]에틸}벤즈아미드(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 17% 수율로 합성하였다. 생성물은 단일 부분입체이성질체였다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.03 (t, J=1.85 Hz, 1 H) 7.75 (ddd, J=7.70, 1.85, 1.10 Hz, 1 H) 7.71 (dddd, J=7.70, 1.85, 1.10, 0.42 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 5.14 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 4.35 - 4.43 (m, 1 H) 3.98 (ddd, J=9.85, 5.11, 4.37 Hz, 1 H) 3.91 (ddd, J=9.85, 5.20, 5.02 Hz, 1 H) 1.73 (d, J=7.19 Hz, 3 H) 1.58 - 1.67 (m, 2 H) 1.48 - 1.55 (m, 1 H) 0.91 (d, J=6.39 Hz, 3 H) 0.76 (d, J=6.39 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 527 [M+H]+.
실시예 1h
(2
R
)-2-{[2-아미노-5-({1-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}술파닐)[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일]아미노}-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트
단일 부분입체이성질체로서의 (2R)-2-{[2-아미노-5-({1-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}술파닐)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 39% 수율로 합성하였다. 생성물은 단일 부분입체이성질체였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.22 (br. s., 2 H) 7.83 - 7.88 (m, 2 H) 7.73 - 7.78 (m, 2 H) 7.34 (br. s., 1 H) 5.08 (q, J=7.3 Hz, 1 H) 4.22 - 4.33 (m, 1 H) 3.88 (dt, J=9.9, 5.4 Hz, 1 H) 3.76 (td, J=9.9, 6.1 Hz, 1 H) 3.18 (s, 3 H) 1.64 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.53 - 1.61 (m, 1 H) 1.51 (ddd, J=13.6, 10.3, 4.9 Hz, 1 H) 1.37 (ddd, J=13.6, 9.2, 4.3 Hz, 1 H) 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.72 (d, J=6.6 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 562 [M+H]+.
실시예 1i
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[4-(메틸술포닐)벤질]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[4-(메틸술포닐)벤질]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 22% 수율로 합성하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.02 (br. s., 2 H) 7.81 - 7.86 (m, 2 H) 7.66 - 7.71 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 2 H) 4.45 (d, J=14.3 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=14.3 Hz, 1 H) 4.20 - 4.34 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 1.52 - 1.61 (m, 1 H) 1.46 (ddd, J=13.7, 9.0, 6.0 Hz, 1 H) 1.38 (ddd, J=13.7, 8.1, 5.5 Hz, 1 H) 0.83 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.78 (d, J=6.4 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 548 [M+H]+.
실시예 1j
(2
R
)-2-({2-아미노-5-[(1-피리딘-2-일에틸)술파닐][1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일}아미노)-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트
(2R)-2-({2-아미노-5-[(1-피리딘-2-일에틸)술파닐][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}아미노)-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 43% 수율로 합성하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.51 (ddd, J=4.8, 1.9, 1.0 Hz, 1 H) 8.51 (ddd, J=4.8, 1.9, 1.0 Hz, 1 H) 8.00 (br. s., 4 H) 7.74 (ddd, J=7.9, 7.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.73 (ddd, J=7.9, 7.4, 1.9 Hz, 1 H) 7.51 (dt, J=7.9, 1.0 Hz, 1 H) 7.49 (dt, J=7.9, 1.0 Hz, 1 H) 7.47 (br. s., 1 H) 7.25 (ddd, J=7.4, 4.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.23 (ddd, J=7.4, 4.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.17 (br. s., 4 H) 5.13 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 5.09 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 4.15 - 4.29 (m, 1 H) 3.66 - 3.83 (m, 4 H) 1.67 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.66 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.54 - 1.66 (m, 2 H) 1.45 - 1.54 (m, 2 H) 1.41 (ddd, J=13.8, 8.5, 5.3 Hz, 1 H) 1.39 (ddd, J=13.8, 8.5, 5.3 Hz, 1 H) 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 485 [M+H]+.
실시예 1k
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[(1
S
)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디메틸 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 THF와 물 대신 MeOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 27% 수율로 합성하였다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.45 - 7.48 (m, 2 H) 7.30 - 7.34 (m, 2 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 5.06 (q, J=7.1 Hz, 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 3.97 (ddd, J=10.2, 6.6, 5.7 Hz, 1 H) 3.94 (ddd, J=10.2, 6.5, 4.9 Hz, 1 H) 3.68 (d, J=11.1 Hz, 3 H) 3.63 (d, J=11.1 Hz, 3 H) 1.72 - 1.79 (m, 1 H) 1.72 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.62 (ddd, J=13.9, 10.5, 5.0 Hz, 1 H) 1.42 (ddd, J=13.9, 9.3, 4.4 Hz, 1 H) 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 512 [M+H]+.
실시예 1l
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[(1
S
)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디에틸 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 THF와 물 대신 EtOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 68% 수율로 합성하였다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.45 - 7.48 (m, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 5.05 (q, J=7.1 Hz, 1 H) 4.66 - 4.74 (m, 1 H) 4.01 (dq, J=8.2, 7.1 Hz, 2 H) 3.93 - 3.98 (m, J=8.0, 7.0, 7.0, 7.0, 3.4 Hz, 2 H) 3.92 - 3.95 (m, 2 H) 1.72 - 1.79 (m, 1 H) 1.72 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.62 (ddd, J=13.8, 10.4, 5.0 Hz, 1 H) 1.41 (ddd, J=13.8, 9.2, 4.5 Hz, 1 H) 1.23 (td, J=7.1, 1.0 Hz, 3 H) 1.16 (td, J=7.0, 1.0 Hz, 3 H) 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 540 [M+H]+.
실시예 1m
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[(1
S
)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 비스(1-메틸에틸) 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 THF와 물 대신 i-PrOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 29% 수율로 합성하였다. 생성물은 모노이소프로필 포스페이트 에스테르와 디이소프로필 포스페이트 에스테르의 혼합물이었으며, 이를 분취용 HPLC로 분리하였다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.47 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.23 (tt, J=7.2, 1.4 Hz, 1 H) 5.06 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.71 (br. s., 1 H) 4.51 (sxt, J=6.3 Hz, 1 H) 4.44 (sxt, J=6.3 Hz, 1 H) 3.85 - 3.95 (m, 2 H) 1.73 - 1.79 (m, 1 H) 1.72 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.62 (ddd, J=13.7, 10.4, 5.2 Hz, 1 H) 1.41 (ddd, J=13.8, 9.2, 4.4 Hz, 1 H) 1.24 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.21 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.13 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 0.99 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 540 [M+H]+.
실시예 1n
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[(1
S
)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 1-메틸에틸 히드로겐 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 THF와 물 대신 i-PrOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 37% 수율로 합성하였다. 생성물은 모노이소프로필 포스페이트 에스테르와 디이소프로필 포스페이트 에스테르의 혼합물이었으며, 이를 분취용 HPLC로 분리하였다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.47 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.26 (tt, J=7.4, 1.5 Hz, 1 H) 5.13 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.31 - 4.38 (m, 1 H) 3.81 - 3.89 (m, 2 H) 1.78 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.67 - 1.77 (m, 2 H) 1.50 - 1.56 (m, 1 H) 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 526 [M+H]+.
실시예 1o
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-플루오로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디에틸 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-플루오로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 THF와 물 대신 EtOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 46% 수율로 합성하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.06 (s, 4 H) 7.53 - 7.58 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.12 - 7.20 (m, 6 H) 5.22 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.38 - 4.55 (m, 2 H) 3.81 - 4.00 (m, 12 H) 1.67 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.65 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.58 - 1.66 (m, 2 H) 1.54 (ddd, J=18.7, 5.3, 5.0 Hz, 2 H) 1.28 - 1.36 (m, 2 H) 1.16 (td, J=7.0, 0.7 Hz, 3 H) 1.15 (td, J=7.0, 0.7 Hz, 3 H) 1.11 (td, J=7.0, 0.8 Hz, 6 H) 0.89 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.81 (d, J=6.6 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 558 [M+H]+.
실시예 1p
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디에틸 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 THF와 물 대신 EtOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 36% 수율로 합성하였다. 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.06 (s, 2 H) 7.63 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1 H) 7.34 (ddd, J=7.8, 7.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.28 (ddd, J=8.0, 7.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 5.35 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.41 - 4.52 (m, 1 H) 3.95 - 4.01 (m, 1 H) 3.86 - 3.96 (m, 5 H) 1.67 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.58 - 1.65 (m, 1 H) 1.55 (ddd, J=13.5, 10.4, 5.0 Hz, 1 H) 1.30 (ddd, J=13.5, 9.2, 4.5 Hz, 1 H) 1.15 (td, J=7.1, 0.7 Hz, 3 H) 1.11 (td, J=7.1, 0.7 Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.78 (d, J=6.6 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 574 [M+H]+. 부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.06 (s, 2 H) 7.63 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=7.8, 7.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.28 (ddd, J=7.9, 7.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 5.36 (q, J=7.1 Hz, 1 H) 4.42 - 4.54 (m, 1 H) 3.93 (dq, J=8.2, 7.1 Hz, 2 H) 3.84 - 3.92 (m, 2 H) 3.78 - 3.86 (m, 2 H) 1.65 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.60 - 1.70 (m, 1 H) 1.57 (ddd, J=13.7, 10.2, 4.8 Hz, 1 H) 1.32 (ddd, J=13.7, 9.1, 4.4 Hz, 1 H) 1.15 (td, J=7.1, 0.8 Hz, 3 H) 1.09 (td, J=7.1, 0.8 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 574 [M+H]+.
실시예 1q
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디에틸 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 THF와 물 대신 EtOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 27% 수율로 합성하였다. 생성물을 분취용 HPLC 정제(산성 방법) 후 TFA 염으로 단리하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.58 (dd, J=2.6, 0.7 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=2.6, 0.7 Hz, 1 H) 8.36 (br. s., 2 H) 8.34 (br. s., 2 H) 7.89 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1 H) 7.58 (br. s., 2 H) 5.16 (q, J=7.1 Hz, 1 H) 5.09 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.51 - 4.62 (m, 1 H) 4.30 - 4.40 (m, 1 H) 3.83 - 4.02 (m, 12 H) 1.67 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.66 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.57 - 1.67 (m, 2 H) 1.49 - 1.57 (m, 2 H) 1.35 (ddd, J=13.6, 9.1, 4.3 Hz, 1 H) 1.31 (ddd, J=13.6, 9.1, 4.3 Hz, 1 H) 1.15 (dt, J=7.1, 0.8 Hz, 3 H) 1.15 (td, J=7.1, 0.8 Hz, 3 H) 1.12 (td, J=7.1, 0.8 Hz, 3 H) 1.11 (td, J=7.1, 0.8 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 0.76 (d, J=6.5 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 575 [M+H]+.
실시예 1r
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디에틸 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 THF와 물 대신 EtOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 47% 수율로 합성하였다. 생성물을 분취용 HPLC 정제(산성 방법) 후 TFA 염으로 단리하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.48 (br. s., 2 H) 8.46 (br. s., 2 H) 8.41 - 8.43 (m, 2 H) 7.74 (ddd, J=10.1, 8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.79 (br. s., 2 H) 7.74 (ddd, J=10.1, 8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=8.4, 4.4, 3.2 Hz, 1 H) 7.43 (ddd, J=8.4, 4.4, 3.2 Hz, 1 H) 5.47 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 5.46 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 4.51 - 4.64 (m, 2 H) 3.99 - 4.05 (m, 1 H) 3.85 - 4.00 (m, 11 H) 1.72 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.70 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.60 - 1.69 (m, 2 H) 1.57 (ddd, J=13.6, 10.0, 5.0 Hz, 2 H) 1.37 (ddd, J=13.6, 9.2, 4.5 Hz, 1 H) 1.37 (ddd, J=13.6, 9.2, 4.5 Hz, 1 H) 1.16 (td, J=7.0, 0.7 Hz, 3 H) 1.15 (td, J=7.0, 0.7 Hz, 3 H) 1.12 (td, J=7.0, 0.7 Hz, 3 H) 1.10 (td, J=7.0, 0.7 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 558 [M+H]+.
실시예 1s
(2
R
)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-시아노페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디에틸 포스페이트
3-{1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)술파닐]에틸}벤조니트릴(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 THF와 물 대신 EtOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 50% 수율로 합성하였다. 생성물을 분취용 HPLC 정제(산성 방법) 후 TFA 염으로 단리하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.36 (br. s., 4 H) 7.95 (dd, J=1.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=1.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.84 (ddd, J=7.8, 1.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.8, 1.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.72 (ddd, J=7.7, 1.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=7.7, 1.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=7.8, 7.7 Hz, 1 H) 5.08 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 5.06 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.45 - 4.56 (m, 1 H) 4.30 - 4.40 (m, 1 H) 3.84 - 3.99 (m, 12 H) 1.68 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.65 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.49 - 1.65 (m, 4 H) 1.34 (ddd, J=13.6, 9.1, 4.3 Hz, 1 H) 1.31 (ddd, J=13.6, 9.1, 4.3 Hz, 1 H) 1.16 (td, J=7.1, 0.6 Hz, 6 H) 1.13 (td, J=7.1, 0.8 Hz, 3 H) 1.10 (td, J=7.1, 0.7 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 0.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 565 [M+H]+.
실시예 2
[7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-이미노-5-{[(1
S
)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-3(2
H
)-일]메틸 디히드로겐 포스페이트의 제조
CH3CN 중의 (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)(40 mg, 0.10 mmol), K2CO3(28 mg, 0.20 mmol) 및 소듐 요오다이드(22 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에, 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트(39 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM(5 mL)과 물(2 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물(2x2 mL)과 염수(2 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 60 mg의 미정제 생성물을 주황색 고체로 수득하였다. 디옥산(1.5 mL) 중의 미정제 물질에, 진한 HCl(30 μL, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 2M NaOH(300 μL)를 첨가하여, pH 약 7로 만들었다. 혼합물을 MeOH, DMSO 및 물로 희석시키고, 여과하고, 분취용 HPLC(염기성 방법)로 정제하였다. 순수한 분획을 풀링하고, 증발시키고, 진공에서 건조시켜, 7.2 mg(14%)의 순수한 생성물을 백색 고체로 수득하였다. 생성물은 정제 후 디암모늄 염으로 추정되었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.46 - 7.50 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 5.86 - 5.93 (m, 2 H) 5.02 (q, J=7.12 Hz, 1 H) 4.42 - 4.57 (m, 1 H) 3.53 (dd, J=11.11, 5.42 Hz, 1 H) 3.50 (dd, J=11.11, 5.32 Hz, 1 H) 1.72 (d, J=7.12 Hz, 3 H) 1.62 - 1.71 (m, 1 H) 1.53 (ddd, J=13.95, 10.10, 4.87 Hz, 1 H) 1.45 (ddd, J=13.95, 9.18, 4.58 Hz, 1 H) 0.96 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.60 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 514 [M+H]+.
실시예 2b
[5-{[1-(2-플루오로페닐)에틸]술파닐}-7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-이미노[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-3(2
H
)-일]메틸 디히드로겐 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-플루오로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 12% 수율로 합성하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.12 - 7.17 (m, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 5.87 - 5.96 (m, 4 H) 5.32 (q, J=7.17 Hz, 1 H) 5.31 (q, J=7.17 Hz, 1 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 4.41 - 4.48 (m, 1 H) 3.62 (dd, J=11.20, 5.08 Hz, 1 H) 3.55 (dd, J=11.20, 5.56 Hz, 1 H) 3.51 (dd, J=11.20, 5.12 Hz, 1 H) 3.47 (dd, J=11.20, 4.97 Hz, 1 H) 1.72 (d, J=7.17 Hz, 3 H) 1.71 (d, J=7.17 Hz, 3 H) 1.60 - 1.69 (m, 2 H) 1.51 - 1.59 (m, 2 H) 1.43 (ddd, J=13.97, 9.06, 4.46 Hz, 1 H) 1.42 (ddd, J=13.79, 9.06, 4.46 Hz, 1 H) 0.96 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.70 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.50 Hz, 3 H) 0.89 (d, J=6.56 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 532 [M+H]+.
실시예 2c
[5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}-7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-이미노[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-3(2
H
)-일]메틸 디히드로겐 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 12% 수율로 합성하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.67 (dd, J=7.78, 1.70 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=7.78, 1.70 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=7.94, 1.35 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=7.94, 1.35 Hz, 1 H) 7.29 (ddd, J=7.78, 7.42, 1.35 Hz, 2 H) 7.24 (ddd, J=7.94, 7.42, 1.70 Hz, 1 H) 7.23 (ddd, J=7.94, 7.42, 1.70 Hz, 1 H) 5.86 - 5.94 (m, 4 H) 5.48 (q, J=7.14 Hz, 1 H) 5.48 (q, J=7.14 Hz, 1 H) 4.43 - 4.54 (m, 2 H) 3.64 (dd, J=11.20, 4.93 Hz, 1 H) 3.56 (dd, J=11.22, 5.51 Hz, 1 H) 3.48 (dd, J=11.29, 4.80 Hz, 1 H) 3.42 (dd, J=11.20, 4.93 Hz, 1 H) 1.71 (d, J=7.14 Hz, 3 H) 1.69 (d, J=7.14 Hz, 3 H) 1.53 - 1.70 (m, 4 H) 1.41 (ddd, J=13.69, 9.15, 4.48 Hz, 1 H) 1.40 (ddd, J=13.69, 9.15, 4.48 Hz, 1 H) 0.96 (d, J=6.56 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.56 Hz, 3 H) 0.93 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.56 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 548 [M+H]+.
실시예 2d
[5-{[1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-이미노[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-3(2
H
)-일]메틸 디히드로겐 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 6% 수율로 합성하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.49 (dd, J=2.46, 0.70 Hz, 1 H) 8.48 (dd, J=2.46, 0.70 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.41, 2.46 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.41, 2.46 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.41, 0.70 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.41, 0.70 Hz, 1 H) 5.87 - 5.94 (m, 2 H) 5.81 - 5.87 (m, 2 H) 5.15 (q, J=7.23 Hz, 1 H) 5.12 (q, J=7.23 Hz, 1 H) 4.41 - 4.50 (m, 1 H) 4.25 - 4.35 (m, 1 H) 3.54 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 3.45 - 3.52 (m, 2 H) 1.71 (d, J=7.23 Hz, 3 H) 1.70 (d, J=7.23 Hz, 3 H) 1.56 - 1.69 (m, 2 H) 1.47 - 1.54 (m, 2 H) 1.42 (ddd, J=13.81, 9.23, 4.43 Hz, 1 H) 1.41 (ddd, J=13.81, 9.23, 4.43 Hz, 1 H) 0.95 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.41 Hz, 3 H) 0.83 (d, J=6.56 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 549 [M+H]+.
실시예 2e
[7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-이미노-5-[(1-피리딘-2-일에틸)술파닐][1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-3(2
H
)-일]메틸 디히드로겐 포스페이트
(2R)-2-({2-아미노-5-[(1-피리딘-2-일에틸)술파닐][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}아미노)-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 4% 수율로 합성하였다. 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.49 (ddd, J=4.95, 1.85, 1.00 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.89, 7.54, 1.85 Hz, 1 H) 7.67 (ddd, J=7.89, 1.10, 1.00 Hz, 1 H) 7.29 (ddd, J=7.54, 4.95, 1.10 Hz, 1 H) 5.86 (dd, J=10.74, 9.88 Hz, 1 H) 5.81 (dd, J=10.74, 9.65 Hz, 1 H) 5.15 (q, J=7.28 Hz, 1 H) 4.42 - 4.51 (m, 1 H) 3.50 (dd, J=11.15, 5.52 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=11.15, 5.46 Hz, 1 H) 1.72 (d, J=7.28 Hz, 3 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.51 (ddd, J=13.94, 10.22, 4.87 Hz, 1 H) 1.43 (ddd, J=13.94, 9.20, 4.45 Hz, 1 H) 0.94 (d, J=6.56 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.56 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 515 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.49 (ddd, J=4.95, 1.85, 1.00 Hz, 1 H) 7.82 (ddd, J=7.89, 7.54, 1.85 Hz, 1 H) 7.68 (ddd, J=7.89, 1.10, 1.00 Hz, 1 H) 7.29 (ddd, J=7.54, 4.95, 1.10 Hz, 1 H) 5.87 (dd, J=10.74, 9.88 Hz, 1 H) 5.81 (dd, J=10.74, 9.65 Hz, 1 H) 5.13 (q, J=7.28 Hz, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 1 H) 3.56 (dd, J=11.15, 5.46 Hz, 1 H) 3.52 (dd, J=11.15, 5.57 Hz, 1 H) 1.71 (d, J=7.28 Hz, 3 H) 1.57 - 1.68 (m, 1 H) 1.50 (ddd, J=13.94, 10.22, 4.87 Hz, 1 H) 1.42 (ddd, J=13.94, 9.20, 4.45 Hz, 1 H) 0.92 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.56 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 515 [M+H]+.
실시예 2f
[5-{[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-이미노[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-3(2
H
)-일]메틸 디히드로겐 포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 19% 수율로 합성하였다. 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.33 (dt, J=4.74, 1.32 Hz, 1 H) 7.65 (ddd, J=9.96, 8.39, 1.32 Hz, 1 H) 7.36 (ddd, J=8.39, 4.74, 4.12 Hz, 1 H) 5.89 (t, J=10.40 Hz, 1 H) 5.83 (t, J=10.40 Hz, 1 H) 5.48 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 4.45 - 4.53 (m, 1 H) 3.54 (dd, J=11.22, 5.44 Hz, 1 H) 3.52 (dd, J=11.22, 5.29 Hz, 1 H) 1.73 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.54 (ddd, J=13.85, 10.11, 5.01 Hz, 1 H) 1.43 (ddd, J=13.85, 9.19, 4.52 Hz, 1 H) 0.95 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 0.93 (d, J=6.56 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 533 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.34 (dt, J=4.7, 1.3 Hz, 1 H) 7.64 (ddd, J=10.0, 8.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.36 (ddd, J=8.4, 4.7, 4.1 Hz, 1 H) 5.89 (dd, J=10.7, 10.1 Hz, 1 H) 5.83 (dd, J=10.7, 10.1 Hz, 1 H) 5.48 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.41 - 4.53 (m, 1 H) 3.59 (dd, J=11.2, 5.3 Hz, 1 H) 3.56 (dd, J=11.2, 5.6 Hz, 1 H) 1.75 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.54 (ddd, J=13.9, 10.1, 5.0 Hz, 1 H) 1.43 (ddd, J=13.9, 9.2, 4.5 Hz, 1 H) 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 533 [M+H]+.
실시예 2g
[5-{[1-(3-시아노페닐)에틸]술파닐}-7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-이미노[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-3(2
H
)-일]메틸 디히드로겐 포스페이트
3-{1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)술파닐]에틸}벤조니트릴(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 22% 수율로 합성하였다. 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.85 - 7.88 (m, 2 H) 7.59 (dt, J=7.76, 1.38 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.44, 7.76 Hz, 1 H) 5.83 (d, J=9.82 Hz, 2 H) 5.09 (q, J=7.21 Hz, 1 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=11.13, 5.49 Hz, 1 H) 3.46 (dd, J=11.13, 5.35 Hz, 1 H) 1.71 (d, J=7.21 Hz, 3 H) 1.60 - 1.68 (m, 1 H) 1.52 (ddd, J=13.85, 10.25, 4.91 Hz, 1 H) 1.43 (ddd, J=13.85, 9.19, 4.35 Hz, 1 H) 0.95 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 0.93 (d, J=6.56 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 539 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.86 - 7.89 (m, 2 H) 7.58 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.4, 7.8 Hz, 1 H) 5.83 (dd, J=10.6, 9.7 Hz, 1 H) 5.81 (dd, J=10.6, 9.6 Hz, 1 H) 5.08 (q, J=7.3 Hz, 1 H) 4.28 - 4.38 (m, 1 H) 3.57 (dd, J=11.4, 5.6 Hz, 1 H) 3.55 (dd, J=11.4, 5.7 Hz, 1 H) 1.70 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.50 (ddd, J=13.9, 10.4, 5.0 Hz, 1 H) 1.41 (ddd, J=13.9, 9.3, 4.3 Hz, 1 H) 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 539 [M+H]+.
실시예 2h
[5-{[(1
S
)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-옥소[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-3(2
H
)-일]메틸 디히드로겐 포스페이트
5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO2008/039138)에서부터 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 39% 수율로 합성하였다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.49 (dd, J=2.53, 0.66 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=8.47, 2.53 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.47, 0.66 Hz, 1 H) 5.67 (dd, J=9.30, 5.92 Hz, 1 H) 5.63 (dd, J=9.30, 5.83 Hz, 1 H) 5.23 (q, J=7.32 Hz, 1 H) 4.35 - 4.48 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=11.06, 5.53 Hz, 1 H) 3.45 (dd, J=11.06, 5.65 Hz, 1 H) 1.68 (d, J=7.32 Hz, 3 H) 1.58 - 1.66 (m, 1 H) 1.49 (ddd, J=13.87, 10.27, 4.85 Hz, 1 H) 1.41 (ddd, J=13.87, 9.27, 4.36 Hz, 1 H) 0.93 (d, J=6.68 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=6.56 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 550 [M+H]+.
실시예 3
(2
R
)-2-[(5-{[(1
S
)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트의 제조
옥시염화인(383 mg, 2.5 mmol)을 THF(0.75 mL)에 용해시키고, 물(28 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아이스배쓰에서 냉각시키고, 피리딘(125 mg, 127 μL, 1.58 mmol)을 첨가하고, 이어서 5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO2008/039138)(110 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스배쓰 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물(4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5M NaOH(약 2.8 mL)를 이용하여 pH를 11 내지 12로 조정하고, 혼합물을 DCM(3x4 mL)으로 세정하였다. 진한 HCl(약 300 μL)을 첨가하여 수성상의 pH를 1로 조정하여 미정제 생성물을 석출시켰다. 혼합물을 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 남은 고체를 물(2 mL)로 세정하고, 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 남은 고체를 MeOH에 용해시키고, 증발시켜, 47 mg의 생성물(90% 순도)을 수득하였다. 미정제 물질을 DMSO/물에 용해시키고, pH를 약 7로 조정하고, 분취용 HPLC(염기성 방법)로 정제하였다. 순수한 분획을 풀링하고, 증발시키고, 진공에서 건조시켜, 34 mg(24%)의 순수한 생성물을 회백색 고체로 수득하였다. 생성물은 정제 후 디암모늄 염으로 추정되었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.47 (dd, J=2.54, 0.48 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.42, 2.54 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.42, 0.48 Hz, 1 H) 5.17 (q, J=7.20 Hz, 1 H) 4.53 - 4.68 (m, 1 H) 3.88 (dt, J=10.13, 5.09 Hz, 1 H) 3.83 (dt, J=10.13, 5.25 Hz, 1 H) 1.72 (d, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.60 (ddd, J=13.86, 9.91, 5.20 Hz, 1 H) 1.54 (ddd, J=13.86, 9.04, 4.93 Hz, 1 H) 0.96 (d, J=6.63 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.53 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 520 [M+H]+.
실시예 3b
(2
R
)-4-메틸-2-({2-옥소-5-[(1-피리딘-2-일에틸)술파닐]-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일}아미노)펜틸 디히드로겐 포스페이트
7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-5-{[1-피리딘-2-일에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO2008/039138)에서부터 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 2% 수율로 합성하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 12.36 (br. s., 2 H) 8.52 (ddd, J=1.97, 0.97 Hz, 1 H) 8.52 (ddd, J=1.87, 0.97 Hz, 1 H) 7.76 (ddd, J=7.80, 7.59, 1.87 Hz, 1 H) 7.75 (ddd, J=7.80, 7.59, 1.87 Hz, 1 H) 7.53 (dt, J=7.80, 0.97 Hz, 1 H) 7.50 (dt, J=7.80, 0.97 Hz, 1 H) 7.27 (ddd, J=7.59, 4.87, 0.97 Hz, 1 H) 7.25 (ddd, J=7.59, 4.87, 0.97 Hz, 1 H) 7.11 (br. s., 1 H) 5.11 (q, J=7.07 Hz, 1 H) 5.06 (q, J=7.07 Hz, 1 H) 4.37 - 4.51 (m, 1 H) 4.16 - 4.30 (m, 1 H) 3.73 - 3.85 (m, 3 H) 3.67 - 3.73 (m, 1 H) 1.67 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.66 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 1.54 - 1.64 (m, 2 H) 1.45 - 1.54 (m, 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 2 H) 0.89 (d, J=6.56 Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.56 Hz, 3 H) 0.78 (d, J=6.26 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 486 [M+H]+.
실시예 3c
(2
R
)-4-메틸-2-{[5-({1-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}술파닐)-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일]아미노}펜틸 디히드로겐 포스페이트
단일 부분입체이성질체로서의 7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-5-({1-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}술파닐)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO2008/039138)에서부터 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 43% 수율로 합성하였다. 생성물은 단일 부분입체이성질체였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.41 (br. s., 1 H) 7.83 - 7.87 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 2 H) 7.30 (br. s., 2 H) 5.04 (q, J=7.18 Hz, 1 H) 4.07 - 4.16 (m, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 1.67 (d, J=7.18 Hz, 3 H) 1.51 - 1.60 (m, 1 H) 1.47 (ddd, J=13.50, 8.30, 6.70 Hz, 1 H) 1.37 - 1.44 (m, 1 H) 0.85 (d, J=6.56 Hz, 3 H) 0.77 (d, J=6.26 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 563 [M+H]+.
실시예 3d
(2
R
)-2-[(5-{[1-(3-카르바모일페닐)에틸]술파닐}-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트
단일 부분입체이성질체로서의 3-{1-[(7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)술파닐]에틸}벤즈아미드(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO2008/039138)에서부터 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 20% 수율로 합성하였다. 생성물은 단일 부분입체이성질체였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.33 (br. s., 1 H) 8.46 (br. s., 1 H) 8.06 (br. s., 1 H) 7.76 (ddd, J=7.70, 1.68, 1.22 Hz, 1 H) 7.58 (ddd, J=7.70, 1.51, 1.22 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.23 (br. s., 3 H) 5.07 (q, J=7.04 Hz, 1 H) 4.25 - 4.42 (m, 1 H) 3.74 (td, J=10.15, 4.82 Hz, 1 H) 3.65 - 3.71 (m, 1 H) 1.70 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.57 - 1.66 (m, 1 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 0.89 (d, J=6.56 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.56 Hz, 1 H). MS (ESI+) m/z 528 [M+H]+.
실시예 3e
(2
R
)-2-[(5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트
5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO2008/039138)에서부터 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 49% 수율로 합성하였다. 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.43 (br. s., 2 H) 7.61 (dd, J=7.75, 1.65 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=7.88, 1.30 Hz, 1 H) 7.36 (ddd, J=7.75, 7.40, 1.60 Hz, 1 H) 7.29 (ddd, J=7.88, 7.40, 1.65 Hz, 1 H) 6.57 - 8.60 (m, 3 H) 5.34 (q, J=6.93 Hz, 1 H) 4.17 - 4.27 (m, 1 H) 3.77 - 3.83 (m, 1 H) 3.70 (td, J=10.07, 3.66 Hz, 1 H) 1.74 (d, J=6.93 Hz, 3 H) 1.57 - 1.65 (m, 1 H) 1.49 - 1.61 (m, 1 H) 1.38 - 1.46 (m, 1 H) 0.86 (d, J=7.00 Hz, 3 H) 0.82 (d, J=6.16 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 519 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.90 (br. s., 1 H) 7.60 (dd, J=7.82, 1.72 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=7.96, 1.30 Hz, 1 H) 7.36 (ddd, J=7.82, 7.50, 1.30 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=7.96, 7.50, 1.72 Hz, 1 H) 6.46 - 8.26 (m, 3 H) 5.42 (q, J=6.99 Hz, 1 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 3.70 - 3.76 (m, 1 H) 3.66 (td, J=11.41, 4.35 Hz, 1 H) 1.69 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 1 H) 1.52 (dt, J=13.28, 7.48 Hz, 1 H) 1.43 (dt, J=13.28, 7.02 Hz, 1 H) 0.89 (d, J=6.71 Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.56 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 519 [M+H]+.
실시예 3f
(2
R
)-2-[(5-{[1-(3-시아노페닐)에틸]술파닐}-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디히드로겐 포스페이트
3-{1-[(7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)술파닐]에틸}벤조니트릴(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO2008/039138)에서부터 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 49% 수율로 합성하였다. 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 7.93 (dd, J=1.80, 1.36 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.95, 1.80, 1.36 Hz, 1 H) 7.68 (dt, J=7.68, 1.36 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=7.95, 7.68 Hz, 1 H) 7.44 (br. s., 4 H) 5.00 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 1.65 (d, J=7.15 Hz, 3 H) 1.52 - 1.62 (m, 1 H) 1.36 - 1.48 (m, 2 H) 0.85 (d, J=6.58 Hz, 3 H) 0.78 (d, J=6.58 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 510 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.55 (br. s., 1 H) 7.94 (dd, J=1.80, 1.36 Hz, 1 H) 7.83 (ddd, J=7.95, 1.80, 1.36 Hz, 1 H) 7.69 (dt, J=7.68, 1.36 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=7.95, 7.68 Hz, 1 H) 7.37 (br. s., 3 H) 5.00 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 4.15 - 4.24 (m, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H) 1.67 (d, J=7.19 Hz, 3 H) 1.54 - 1.63 (m, 1 H) 1.39 - 1.48 (m, 2 H) 0.89 (d, J=6.56 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.56 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 510 [M+H]+.
실시예 3g
(2
R
)-2-[(5-{[(1
S
)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디메틸 포스페이트
5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO2008/039138)에서부터, 아이스배쓰 온도에서 2시간 후 물 대신 MeOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 27% 수율로 합성하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.48 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 5.09 (q, J=7.3 Hz, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 3.89 - 3.97 (m, 2 H) 3.70 (d, J=11.3 Hz, 3 H) 3.67 (d, J=11.3 Hz, 3 H) 1.69 (d, 3 H) 1.64 - 1.73 (m, 1 H) 1.58 (ddd, J=14.0, 10.5, 4.9 Hz, 1 H) 1.38 (ddd, J=13.8, 9.4, 4.3 Hz, 1 H) 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 548 [M+H]+.
실시예 3h
(2
R
)-2-[(5-{[(1
S
)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-2-옥소-2,3-디히드로[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜틸 디에틸 포스페이트
5-{[(1S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2(3H)-온(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO2008/039138)에서부터, 2-메틸-THF를 용매로 사용하고, 아이스배쓰 온도에서 2시간 후 물 대신 EtOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여, 표제 화합물을 20% 수율로 합성하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δH ppm 8.47 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 5.09 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 3.96 - 4.14 (m, 4 H) 3.89 - 3.95 (m, 2 H) 1.68 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.63 - 1.67 (m, 1 H) 1.58 (ddd, J=13.8, 10.6, 4.9 Hz, 1 H) 1.35 - 1.40 (m, 1 H) 1.26 (td, J=7.2, 0.9 Hz, 3 H) 1.20 (td, J=7.0, 0.9 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 576 [M+H]+.
실시예 4
(7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-5-{[(1
S
)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-2-일)포스포르아미드산
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 히드로클로라이드(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 2단계로 표제 생성물을 합성하였다.
단계 1: N 7-[(1R)-1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-메틸부틸]-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-디아민
DCM(5 mL) 중의 (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 히드로클로라이드1,2(605 mg, 1.50 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(520 mg, 3.46 mmol) 및 DMAP(92 mg, 0.75 mmol)의 용액에, Et3N(630 μL, 5.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. DCM(25 mL)을 첨가하고, 생성된 유기상을 2M 시트르산(2x5 mL)과 물(5 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 969 mg의 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카, DCM 중 3-4% MeOH)로 정제하고, 순수한 분획을 풀링하고, 증발시켜, 741 mg(95%)의 생성물(99% 초과의 순도)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.44 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 2 H) 7.28 - 7.32 (m, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 5.07 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 3.59 (dd, J=10.1, 5.5 Hz, 1 H) 3.50 (dd, J=9.9, 6.0 Hz, 1 H) 1.74 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.70 - 1.79 (m, 1 H) 1.49 - 1.55 (m, 1 H) 1.43 - 1.49 (m, 1 H) 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.84 (s, 9 H) 0.03 (s, 3 H) 0.01 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 518 [M+H]+.
단계 2:
DCM(1.5 mL) 중의 N 7-[(1R)-1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-메틸부틸]-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-디아민(115 mg, 0.22 mmol)을 아이스배쓰 온도에서 DCM(0.5 mL) 중의 오염화인(92 mg, 0.44 mmol)과 피리딘(53 mg, 0.67 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아이스배쓰 온도에서 60분 동안 교반하였다. 물(1 mL)과 DMSO(1 mL)를 첨가하고, 반응액을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Agilent 0.45 μm 나일론 디스크 필터를 통해 여과하고, 미정제 혼합물을 분취용 HPLC(염기성 방법)로 정제하여, 49 mg(43%)의 순수한 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다. 생성물은 정제 후 디암모늄 염으로 추정되었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.44 - 7.48 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.21 (tt, J=7.3, 1.2 Hz, 1 H) 5.09 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 3.57 (dd, J=11.0, 5.2 Hz, 1 H) 3.49 (dd, J=11.1, 5.6 Hz, 1 H) 1.73 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.70 - 1.78 (m, 1 H) 1.54 - 1.61 (m, 1 H) 1.46 - 1.53 (m, 1 H) 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 484 [M+H]+.
실시예 4b
(5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}-7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-2-일)포스포르아미드산
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여 2단계로 표제 생성물을 합성하였다. 2단계에 걸친 총괄 수율: 62%.
단계 1: N 7-[(1R)-1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-메틸부틸]-5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-디아민
생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.67 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.29 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 2 H) 7.22 (tt, J=7.7, 1.5 Hz, 2 H) 5.52 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 5.50 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.51 (br. s., 2 H) 3.67 (dd, J=10.1, 5.5 Hz, 1 H) 3.63 (dd, J=9.8, 5.8 Hz, 1 H) 3.49 (dd, J=10.1, 4.3 Hz, 1 H) 3.37 (dd, J=10.1, 4.9 Hz, 1 H) 1.73 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.68 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.64 - 1.76 (m, 2 H) 1.56 - 1.62 (m, 1 H) 1.49 - 1.55 (m, 1 H) 1.41 (dddd, J=13.7, 9.3, 4.2, 2.4 Hz, 2 H) 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.84 (s, 9 H) 0.81 (s, 9 H) 0.03 (s, 3 H) 0.00 (s, 3 H) -0.06 (s, 3 H) -0.07 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 552 [M+H]+.
단계 2: 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.66 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.31 (td, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.25 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 5.57 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.54 (br. s., 1 H) 3.49 (dd, J=11.3, 4.3 Hz, 1 H) 3.40 (dd, J=11.1, 4.7 Hz, 1 H) 1.72 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.60 - 1.78 (m, 2 H) 1.44 (ddd, J=13.7, 9.2, 4.6 Hz, 1 H) 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 518 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) 7.65 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 7.29 (td, J=7.3, 1.2 Hz, 1 H) 7.22 (td, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H) 5.53 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.46 (br. s., 1 H) 3.67 (dd, J=11.0, 5.2 Hz, 1 H) 3.60 (dd, J=11.3, 4.9 Hz, 1 H) 1.74 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.56 - 1.73 (m, 2 H) 1.37 - 1.42 (m, 1 H) 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.82 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 518 [M+H]+.
실시예 4c
(7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-5-[(1-피리딘-2-일에틸)술파닐][1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-2-일)포스포르아미드산
(2R)-2-({2-아미노-5-[(1-피리딘-2-일에틸)술파닐][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}아미노)-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여 2단계로 표제 생성물을 합성하였다. 2단계에 걸친 총괄 수율: 29%.
단계 1: N 7-[(1R)-1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-메틸부틸]-5-[(1-피리딘-2-일에틸)술파닐][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-디아민
생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.45 - 8.50 (m, 2 H) 7.77 (td, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.76 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.28 (dt, J=4.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.27 (dt, J=4.9, 1.2 Hz, 1 H) 5.19 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 5.18 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.42 (br. s., 2 H) 3.60 - 3.67 (m, 2 H) 3.54 (dd, J=10.1, 5.2 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=9.9, 5.6 Hz, 1 H) 1.76 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.74 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.66 - 1.73 (m, 2 H) 1.47 - 1.55 (m, 2 H) 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.83 (s, 18 H) 0.02 (s, 3 H) 0.01 (s, 3 H) 0.00 (s, 3 H) -0.01 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 519 [M+H]+.
단계 2: 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.47 (dt, J=5.0, 0.9 Hz, 1 H) 7.78 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.64 (dt, J=7.9, 1.0 Hz, 1 H) 7.28 (ddd, J=7.3, 4.9, 0.9 Hz, 1 H) 5.24 (q, J=7.3 Hz, 1 H) 4.50 (br. s., 1 H) 3.52 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1 H) 3.42 (dd, J=11.1, 5.6 Hz, 1 H) 1.75 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.68 - 1.73 (m, 1 H) 1.51 - 1.60 (m, 1 H) 1.43 - 1.51 (m, 1 H) 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 485 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.47 (dt, J=5.0, 0.9 Hz, 1 H) 7.78 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.26 - 7.29 (m, 1 H) 5.17 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.24 (br. s., 1 H) 3.65 (dd, J=11.0, 4.9 Hz, 1 H) 3.52 (dd, J=11.0, 6.1 Hz, 1 H) 1.73 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.60 - 1.67 (m, 1 H) 1.51 - 1.59 (m, 1 H) 1.43 - 1.51 (m, 1 H) 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.77 (d, J=6.4 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 485 [M+H]+.
실시예 4d
(5-{[1-(3-시아노페닐)에틸]술파닐}-7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-2-일)포스포르아미드산
3-{1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)술파닐]에틸}벤조니트릴(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여 2단계로 표제 화합물을 합성하였다. 2단계에 걸친 총괄 수율: 47%.
단계 1: 3-{1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)술파닐]에틸}벤조니트릴
생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.80 - 7.88 (m, 4 H) 7.59 (dt, J=6.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.58 (dt, J=6.1, 1.2 Hz, 1 H) 7.49 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 5.10 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 4.44 (br. s., 1 H) 4.35 (br. s., 1 H) 3.68 (dd, J=9.8, 5.8 Hz, 1 H) 3.58 (dd, J=9.8, 6.1 Hz, 1 H) 3.54 (dd, J=9.9, 5.3 Hz, 1 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 1.71 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.70 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 1.39 - 1.55 (m, 4 H) 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.85 (s, 9 H) 0.81 (s, 9 H) 0.81 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.05 (s, 3 H) 0.03 (s, 3 H) 0.00 (s, 3 H) -0.02 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 543 [M+H]+.
단계 2: 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.87 (s, 1 H) 7.85 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 5.13 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.29 (br. s., 1 H) 3.63 (dd, J=11.0, 5.2 Hz, 1 H) 3.55 (dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1 H) 1.70 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.61 - 1.68 (m, 1 H) 1.49 - 1.57 (m, 1 H) 1.41 - 1.48 (m, 1 H) 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.80 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 509 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.86 (s, 1 H) 7.84 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 5.12 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.44 (br. s., 1 H) 3.53 (dd, J=11.0, 5.2 Hz, 1 H) 3.43 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1 H) 1.71 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 1.51 - 1.60 (m, 1 H) 1.43 - 1.51 (m, 1 H) 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.95 (d, 3 H). MS (ESI+) m/z 509 [M+H]+.
실시예 4e
(5-{[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-2-일)포스포르아미드산
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여 2단계로 표제 화합물을 합성하였다. 2단계에 걸친 총괄 수율: 55%.
단계 1: N 7-[(1R)-1-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-메틸부틸]-5-{[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2,7-디아민
생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.35 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 7.59 (dt, J=8.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.57 (dt, J=8.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 5.59 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.54 (br. s., 2 H) 3.65 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.62 (dd, J=10.1, 5.5 Hz, 1 H) 3.57 (dd, J=10.1, 5.8 Hz, 1 H) 1.79 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.77 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.70 - 1.76 (m, 2 H) 1.50 - 1.57 (m, 2 H) 1.42 - 1.50 (m, 2 H) 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.83 (s, 9 H) 0.82 (s, 9 H) 0.03 (s, 3 H) 0.02 (s, 3 H) 0.00 (s, 3 H) -0.01 (s, 3 H). MS (ESI+) m/z 537 [M+H]+.
단계 2: 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.33 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H) 7.59 (t, J=9.4 Hz, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 5.62 (q, J=7.1 Hz, 1 H) 4.53 (br. s., 1 H) 3.59 (dd, J=11.0, 4.9 Hz, 1 H) 3.54 (d, J=11.0, 4.9 Hz, 1 H) 1.77 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.70 - 1.75 (m, 1 H) 1.55 - 1.64 (m, 1 H) 1.45 - 1.52 (m, 1 H) 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 503 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.34 (dt, J=4.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.58 (ddd, J=9.8, 8.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 5.60 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.49 (br. s., 1 H) 3.63 (dd, J=5.2, 1.5 Hz, 2 H) 1.79 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.70 - 1.75 (m, 1 H) 1.55 - 1.64 (m, 1 H) 1.44 - 1.52 (m, 1 H) 0.97 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 503 [M+H]+.
실시예 4f
디에틸 (7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-5-{[(1
S
)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-2-일)아미도포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 히드로클로라이드(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 단계 2에서 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 물과 DMSO 대신 EtOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여, 2단계로 표제 생성물을 합성하였다.
단계 2에 대한 출발 물질은 실시예 4에서와 동일하였다. 2단계에 걸친 총괄 수율: 71%.
단계 2: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.44 - 7.47 (m, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H) 7.22 (tt, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H) 5.05 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.51 (br. s., 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 4 H) 3.55 (dd, J=11.0, 5.2 Hz, 1 H) 3.49 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1 H) 1.73 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.67 - 1.72 (m, 1 H) 1.53 - 1.59 (m, 1 H) 1.44 - 1.50 (m, 1 H) 1.34 (tdd, J=7.0, 2.1, 0.61 Hz, 6 H) 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 540 [M+H]+.
실시예 4g
디메틸 (7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-5-{[(1
S
)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-2-일)아미도포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 히드로클로라이드(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 단계 2에서 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 물과 DMSO 대신 MeOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여, 2단계로 표제 생성물을 합성하였다.
단계 2에 대한 출발 물질은 실시예 4에서와 동일하였다. 2단계에 걸친 총괄 수율: 75%.
단계 2: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.43 - 7.47 (m, 2 H) 7.29 - 7.33 (m, 2 H) 7.22 (tt, J=7.4, 1.5 Hz, 1 H) 5.04 (q, J=7.1 Hz, 1 H) 4.50 (br. s., 1 H) 3.76 (d, J=10.7 Hz, 6 H) 3.55 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1 H) 3.49 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1 H) 1.73 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.66 - 1.75 (m, 1 H) 1.52 - 1.58 (m, 1 H) 1.44 - 1.50 (m, 1 H) 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 512 [M+H]+.
실시예 4h
디에틸 (5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}-7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-2-일)아미도포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 단계 2에서 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 물과 DMSO 대신 EtOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여, 2단계로 표제 생성물을 합성하였다.
단계 2에 대한 출발 물질은 실시예 4b에서와 동일하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 2단계에 걸친 총괄 수율: 73%.
단계 2: 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.64 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.30 (td, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.23 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 5.50 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.50 (br. s., 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 4 H) 3.48 (dd, J=11.0, 4.6 Hz, 1 H) 3.39 (dd, J=11.3, 4.9 Hz, 1 H) 1.70 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.67 - 1.75 (m, 1 H) 1.59 - 1.66 (m, 1 H) 1.41 (ddd, J=13.7, 9.2, 4.6 Hz, 1 H) 1.34 (td, J=7.1, 1.7 Hz, 6 H) 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 574 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.63 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.30 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H) 7.23 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 5.50 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.45 (br. s., 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 4 H) 3.64 (dd, J=11.3, 5.2 Hz, 1 H) 3.58 (dd, J=11.0, 5.2 Hz, 1 H) 1.74 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.63 - 1.69 (m, 1 H) 1.56 - 1.63 (m, 1 H) 1.38 - 1.44 (m, 1 H) 1.34 (t, J=7.2 Hz, 6 H) 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.83 (d, J=6.4 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 574 [M+H]+.
실시예 4i
디에틸 (7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}-5-[(1-피리딘-2-일에틸)술파닐][1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-2-일)아미도포스페이트
(2R)-2-({2-아미노-5-[(1-피리딘-2-일에틸)술파닐][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}아미노)-4-메틸펜탄-1-올(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 단계 2에서 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 물과 DMSO 대신 EtOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여, 2단계로 표제 생성물을 합성하였다.
단계 2에 대한 출발 물질은 실시예 4c에서와 동일하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 2단계에 걸친 총괄 수율: 31%.
단계 2: 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.47 (dt, J=4.9, 0.8 Hz, 1 H) 7.79 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1 H) 5.19 (q, J=7.3 Hz, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 4 H) 3.51 (dd, J=11.1, 5.3 Hz, 1 H) 3.43 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1 H) 1.74 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.65 - 1.72 (m, 1 H) 1.51 - 1.57 (m, 1 H) 1.42 - 1.48 (m, 1 H) 1.33 (t, J=7.0 Hz, 6 H) 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 541 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.47 (dd, J=5.1, 0.9 Hz, 1 H) 7.78 (td, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.27 - 7.29 (m, 1 H) 5.14 (q, J=7.3 Hz, 1 H) 4.25 (br. s., 1 H) 4.07 - 4.14 (m, 4 H) 3.61 (dd, J=11.0, 5.2 Hz, 1 H) 3.51 (dd, J=11.0, 5.8 Hz, 1 H) 1.72 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.59 - 1.66 (m, 1 H) 1.49 - 1.54 (m, 1 H) 1.41 - 1.46 (m, 1 H) 1.33 (t, J=7.0 Hz, 6 H) 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.79 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 541 [M+H]+.
실시예 4j
디에틸 (5-{[1-(3-시아노페닐)에틸]술파닐}-7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-2-일)아미도포스페이트
3-{1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)술파닐]에틸}벤조니트릴(문헌[Karlstrom S., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 단계 2에서 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 물과 DMSO 대신 EtOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여, 2단계로 표제 생성물을 합성하였다.
단계 2에 대한 출발 물질은 실시예 4d에서와 동일하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 2단계에 걸친 총괄 수율: 60%.
단계 2: 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.86 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 7.84 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1 H) 7.58 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 5.08 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.30 (br. s., 1 H) 4.07 - 4.16 (m, 4 H) 3.59 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1 H) 3.55 (dd, J=11.0, 5.8 Hz, 1 H) 1.70 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.59 - 1.67 (m, 1 H) 1.49 - 1.55 (m, 1 H) 1.40 - 1.46 (m, 1 H) 1.33 (td, J=7.1, 0.8 Hz, 6 H) 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.80 (d, J=6.4 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 565 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 7.86 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 7.83 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1 H) 7.59 (dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 5.09 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.45 (br. s., 1 H) 4.07 - 4.16 (m, 4 H) 3.52 (dd, J=11.0, 5.2 Hz, 1 H) 3.44 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1 H) 1.71 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.65 - 1.70 (m, 1 H) 1.51 - 1.57 (m, 1 H) 1.42 - 1.49 (m, 1 H) 1.33 (t, J=7.0 Hz, 6 H) 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 565 [M+H]+.
실시예 4k
디에틸 (5-{[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]술파닐}-7-{[(1
R
)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-
d
]피리미딘-2-일)아미도포스페이트
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-플루오로피리딘-2-일)에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올(문헌[KarlstrooS., et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 3177-3190]; WO 2006/107258)에서부터, 단계 2에서 아이스배쓰 온도에서 1시간 후 물과 DMSO 대신 EtOH을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 4에 기재된 방법을 사용하여, 2단계로 표제 생성물을 합성하였다.
단계 2에 대한 출발 물질은 실시예 4e에서와 동일하였다. 생성물은 2가지 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 2단계에 걸친 총괄 수율: 56%.
단계 2: 2가지 부분입체이성질체를 분취용 HPLC(염기성 방법)로 분리하였다.
부분입체이성질체 A: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.34 (dt, J=4.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.60 (ddd, J=9.8, 8.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.37 (dt, J=8.5, 4.3 Hz, 1 H) 5.56 (q, J=7.1 Hz, 1 H) 4.52 (br. s., 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 4 H) 3.57 (dd, J=11.0, 5.2 Hz, 1 H) 3.53 (dd, J=11.0, 5.5 Hz, 1 H) 1.76 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.46 (ddd, J=13.7, 9.2, 4.6 Hz, 1 H) 1.34 (td, J=7.2, 1.8 Hz, 6 H) 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 559 [M+H]+.
부분입체이성질체 B: 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δH ppm 8.35 (dt, J=4.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.59 (ddd, J=9.8, 8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.37 (ddd, J=8.4, 4.4, 4.3 Hz, 1 H) 5.55 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 4 H) 3.61 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 1.78 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.67 - 1.74 (m, 1 H) 1.54 - 1.61 (m, 1 H) 1.43 - 1.50 (m, 1 H) 1.34 (t, J=7.0 Hz, 6 H) 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H). MS (ESI+) m/z 559 [M+H]+.
실시예 5. 실시예 1과 화합물 A의 동적 용해도 비교
실시예 1의 화합물과 (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]술파닐}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올ㆍHCl(화합물 A)의 샘플을 50 mM 포스페이트 완충액(pH 7.4) 중에 250 μM의 공칭 농도로 희석한 후, 1시간 동안 교반하고, 여과하였다.
50:50 아세토니트릴:물 중에 25 μM 및 250 μM의 농도로 2가지 화합물의 표준 용액을 제조하였다.
이어서, UV 검출기가 장착된 역상 HPLC로 용액을 분석하고, 표준 곡선에 대한 샘플 피크의 비로 용해도를 결정하였다. 결과는 하기 표에 제시되어 있다.
실시예 6. 실시예 1과 화합물 A의 용액의 용해도 비교
실시예 1의 화합물(디암모늄 염)의 수용액을 MilliQ 물 중에 1.7 mg/mL의 농도로 제조하고, 장기간에 걸쳐 용액을 HPLC-MS로 분석하여 수용액에서의 장기 저장에 대한 상기 화합물의 안정성을 평가하였다.
이 연구의 결과는 표 1에 제시되어 있다.
화합물 A를 순수한 물에 용해시킬 수 없었기 때문에, 다양한 공용매를 이용한 다수의 용액을 제조하고, 장기간에 걸쳐 용액을 HPLC-MS로 분석하여 수용액에서의 장기 저장에 대한 상기 화합물의 안정성을 평가하였다. 이 실험의 결과는 표 2 내지 표 4에 제시되어 있다.
표 3은, 다양한 양의 화합물 A와 첨가된 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 수용액 중의 화합물 A의 안정성을 보여준다.
표 3은, 다양한 양의 화합물 A와 첨가된 폴리에틸렌 글리콜 및 에탄올을 함유하는 수용액 중의 화합물 A의 안정성을 보여준다.
화합물 A의 수성 제형은 화합물 A를 용해시키기 위해 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 에탄올과 같은 추가의 공용매를 필요로 하였다. 이러한 제형은 실온에서의 저장에 불안정한 것으로 입증되었으며, 화합물의 비교적 빠른 분해가 관찰되었다. 대조적으로, 실시예 1은 개선된 수용해도(공용매를 필요로 하지 않음)를 나타낼뿐 아니라, 수용액 중에서 화합물 A에 비해 예상치 못하게 현저한 안정성을 나타냈다.
화합물 A에 대하여 관찰된 주요 분해 생성물은 탈벤질화된 티올과, 페닐 에탄올 및 소량의 스티렌과 함께인 상응하는 이황화물이었다.
놀랍게도, 이러한 분해 생성물은 실시예 1을 수용액 중에 저장할 때에는 관찰되지 않았다.
실시예 6. 추가 안정성 연구
몇 가지 실시예 화합물의 수용액을 하기 절차에 따라 1.2 mg/mL(실시예 1(염 없음)의 경우 10 mg/mL)의 농도로 제조하였다.
i)
실시예 1b, 실시예 2h 및 실시예 3(디암모늄 염)은 순수한 물에 용해시켰다.
ii)
실시예 1d(디암모늄 염)와 실시예 1n(모노암모늄 염)은 물에 현탁시키고, 화합물이 전부 용액 중에 있을 때까지 물과 Na2HPO3을 첨가하였다.
iii)
실시예 1q, 실시예 4f 및 실시예 4g(염 없음)는 DMSO(100 μL)가 첨가된 물에 용해시키고, 화합물이 전부 용액 중에 있을 때까지 (2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린을 첨가하였다.
이어서, 60일 후 상기 용액을 HPLC-MS로 분석하여, 실온 및/또는 40℃에서의 수용액 중 장기 저장에 대한 상기 화합물들의 안정성을 평가하였다.
이러한 데이터는, 본 발명의 화합물이 일반적으로 수용액에서(40℃에서의 가속 노화 조건 하 포함)의 저장에 안정하다는 것을 보여준다.
실시예 7. 정맥내 및 경구 투여 후 마우스에서 실시예 1과 화합물 A의 혈장 농도 비교.
화합물 A
10mM Na2PO4 중 30%HP-β-CD의 화합물 A(12 mg/mL)의 경구 투약 용액 및 DPBS 중 10mM Na2PO4 중의 30%HP-β-CD의 화합물 A(2.5 mg/mL)의 정맥내 투약 용약을 제조하였다. 정맥내 투약 용액을 정맥내 주사(25 mg/kg)를 통해 수컷 CD1 마우스(체중 28-30 g)에게 투여하고, 경구 투약 용액을 경구 위관영양(120 mg/kg)을 통해 수컷 CD1 마우스(체중 28-30 g)에게 투여하였다.
0.083시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간 및 24시간 시점에서 동물로부터 혈액을 채취하고, 혈장 농도를 분석하고, 생성된 데이터를 사용하여 표 5에 제시된 곡선하면적(AUC) 값을 계산하였다.
화합물 A 히드로클로라이드 염
10mM Na2PO4 중 30%HP-β-CD의 화합물 A HCl 염(12 mg/mL)의 경구 투약 용액 및 DPBS 중 10mM Na2PO4 중의 30%HP-β-CD의 화합물 A HCl 염(2.5 mg/mL)의 정맥내 투약 용약을 제조하였다. 정맥내 투약 용액을 정맥내 주사(25 mg/kg)를 통해 수컷 CD1 마우스(체중 28-30 g)에게 투여하고, 경구 투약 용액을 경구 위관영양(125 mg/kg)을 통해 수컷 CD1 마우스(체중 28-30 g)에게 투여하였다.
0.083시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간 및 24시간 시점에서 동물로부터 혈액을 채취하고, 혈장 농도를 분석하고, 생성된 데이터를 사용하여 표 5에 제시된 곡선하면적(AUC) 값을 계산하였다.
실시예 1 디소듐 염
실시예 1 디암모늄 염을 물에 용해시키고, 0.1M NaOH 용액을 이용하여 pH를 조정하여, 물 중의 실시예 1 디소듐 염(15.4 mg/mL)의 경구 투약 용액(pH 7.18) 및 물 중의 실시예 1 디소듐 염(6.4 mg/mL)의 정맥내 투약 용액(pH 7.11)을 제조하였다. 정맥내 투약 용액을 꼬리 주사(32 mg/kg)를 통해 수컷 CD1 마우스(체중 24-25 g)에게 투여하고, 경구 투약 용액을 경구 위관영양(154 mg/kg)을 통해 수컷 CD1 마우스(체중 24-25 g)에게 투여하였다.
0.083시간, 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간 및 24시간 시점에서 동물로부터 혈액을 채취하고, 혈장 농도를 분석하고, 생성된 데이터를 사용하여 표 5에 제시된 곡선하면적(AUC) 값을 계산하였다.
Claims (37)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(I)
[식 중,
R1은 할로, -CN, -C(O)NR3R4, -S(O)2R5, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 피리딜을 나타내고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 F로 선택적으로 치환되고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
R5는 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
는 , 또는 를 나타내고,
여기서 ""는 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내고;
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 H 또는 -PO(OR6)(OR7)을 나타내고;
Q3은 H 또는 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내고;
Q4는 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내고;
여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐을 나타내며;
Q1과 Q2, Q1과 Q3 또는 Q1과 Q4 중 적어도 하나는 -PO(OR6)(OR7) 또는 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타냄]. - 제1항에 있어서, R1이 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -C(O)NR3R4 또는 -S(O)2Me 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서, R1이 하나 이상의 플루오로, 클로로 또는 브로모 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제2항에 있어서, R1이 페닐 또는 5-클로로피리딘-2-일을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-3 알킬을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제6항에 있어서, R2가 메틸을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q1과 Q2, Q1과 Q3 또는 Q1과 Q4 중 하나가 -PO(OR6)(OR7) 또는 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내고, (존재하는 경우) 나머지 Q1과 Q2 또는 Q1과 Q3이 H를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 -PO(OR6)(OR7)을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, Q2가 -PO(OR6)(OR7)을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제9항 또는 제11항에 있어서, Q3이 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 C1-3 알킬 또는 H를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제17항에 있어서, R6 및 R7이 각각 H를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제17항에 있어서, R6 및 R7이 각각 메틸을 나타내거나 각각 에틸을 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제17항에 있어서, R6이 이소프로필을 나타내고, R7이 H를 나타내는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염이 염기 부가 염인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제21항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염이 암모늄 염 또는 알칼리 금속 염인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물(이의 약학적으로 허용 가능한 염 포함)을 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 형태로 포함하는 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 물과 20%(w/w) 미만의 가용화 부형제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 수용액 형태인, 약학적 조성물.
- 제23항에 있어서, 분말 형태인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제22항 또는 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한, 화합물(이의 약학적으로 허용 가능한 염 포함) 또는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제22항 또는 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화합물(이의 약학적으로 허용 가능한 염 포함) 또는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물(이의 약학적으로 허용 가능한 염 포함) 또는 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
- CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물(이의 약학적으로 허용 가능한 염 포함) 또는 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애가 급성 및/또는 만성 염증, 안질환, 폐질환, 피부질환, 관절 및/또는 골 질환, 자가면역질환, 심혈관질환, 대사질환, 뇌질환, 신경변성질환, 통증, 암, 간질환, 신장질환, 위장질환, 인간면역결핍바이러스 및 기분장애로부터 선택되는, 화합물, 방법 또는 용도.
- 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애가 황반변성, 폐동맥고혈압, 천식, 폐섬유증, 아토피피부염, 가려움증, 골관절염, 골다골증, 재생불량성빈혈, 강직척추염, 다발경화증, 전신경화증, 류마티스관절염, 죽상동맥경화증, 불안정협심증, 심근경색증, 경동맥질환, 만성심부전, 염증성심근병증, 말초동맥질환, 당뇨병, 알츠하이머병, 외상성뇌손상, 만성통증, 섬유근육통, 신경병증성 통증, 화학요법 유도성 통증, 추간판탈출증, 암, 간경화증, IgA 신장병증, 신장염증, 루푸스, 허혈-재관류 손상, 허혈성급성신부전, 조영제 유도성 신장 손상, 대장염, 크론병, 염증성장질환, 췌장염, 인간면역결핍바이러스-1 인간면역결핍바이러스 관련 치매, 뇌졸중, 파킨슨병, 우울증, 불안, 조현병 및 자폐범주성장애로부터 선택되는, 화합물, 방법 또는 용도.
- 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애가 심근경색증, 동맥경화증, 다발경화증, 류마티스관절염, 크론병, 췌장염, 신경병증성 통증, 화학요법 유도성 통증 및 암으로부터 선택되는, 화합물, 방법 또는 용도.
- 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애가 아토피피부염, 다발경화증, 류마티스관절염, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 만성심부전, 염증성심근병증, 섬유근육통, 신경병증성 통증, 화학요법 유도성 통증, B세포림프종, 유방암, IgA 신장병증, 루푸스, 허혈성급성신부전 및 췌장염으로부터 선택되는, 화합물, 방법 또는 용도.
- (I) 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(II) CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 1종 이상의 다른 치료제를 포함하며,
여기서 구성요소 (I) 및 (II)가 각각, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 형태로 제형화된 것인, 복합 제품(combination product). - (a) 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물; 및
(b) 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 형태로 제형화된, CX3CR1 및/또는 CX3CL1의 상승된 수준과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 약학적 조성물을 포함하며,
여기서 구성요소 (a) 및 (b)가 각각 서로 함께 투여되는 데 적합한 형태로 제공되는, 부품 키트(kit-of-parts). - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
(a) Q1이 -PO(OR6)(OR7)(여기서 R6 및 R7은 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)을 나타내는 화합물의 경우에는,
(i) 화학식 (II)의 화합물
(II)
(식 중, R1 및 R2는 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
는 또는 를 나타냄)을
적합한 용매와 적합한 염기의 존재 하에서 옥시염화인과 반응시키는 단계; 이어서
(ii) 상기 반응 혼합물에 물 또는 R6OH/R7OH를 첨가하는 단계를 포함하고;
(b) Q2가 -PO(OR6)(OR7)을 나타내는 화합물의 경우에는,
화학식 (III)의 화합물
(III)
(식 중,
R1 및 R2는 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
PG1은 적합한 산소 보호기를 나타냄)을
오염화인, 적합한 용매, 및 선택적으로 적합한 염기의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하고;
(c) Q3 또는 Q4가 -CH2OPO(OR6)(OR7)을 나타내고, R6 및 R7 중 적어도 하나가 C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐을 나타내는 화합물의 경우에는,
화학식 (II)의 화합물
(II)
(식 중, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고;
는 또는 를 나타냄)과
화학식 (IV)의 화합물
(IV)
(식 중, R6 및 R7은 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며, 단, R6 및 R7 중 적어도 하나는 C1-4 알킬 또는 C2-4 알케닐을 나타내고, LG1 은 적합한 이탈기를 나타냄)을
적합한 염기와 적합한 용매의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하고;
(d) Q3 또는 Q4가 -CH2OPO(OH)2를 나타내는 화합물의 경우에는,
(i) 화학식 (II)의 화합물
(II)
(식 중, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고;
는 또는 를 나타냄)과
화학식 (V)의 화합물
(V)
(식 중, R8 및 R9는 C1-6 알킬을 나타내고, LG2는 적합한 이탈기를 나타냄)을
적합한 염기와 적합한 용매의 존재 하에서 반응시키는 단계; 및
(ii) 형성된 생성물을 적합한 산과 적합한 용매의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물의 제조 방법.
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Legal Events
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A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal |