KR102374788B1 - 아르기나제 저해제 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

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Abstract

아르기나제 1 및 아르기나제 2 활성의 강력한 저해제인 소분자 치료적 화합물이 개시된다. 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 아르기나제 활성과 관련된 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 예방하기 위해 화합물을 이용하는 방법이 개시된다.

Description

아르기나제 저해제 및 이의 치료적 용도
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2016년 5월 4일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/331,550호, 2016년 5월 4일자로 출원된 폴란드 출원 제P-417066호, 및 2017년 10월 1일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/444,669호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 본 명세서에 전문이 참고로 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 개시내용은 아르기나제 1 및 아르기나제 2의 소분자 치료적 저해제에 관한 것이다.
알기닌을 오르니틴 및 유레아로 가수분해시키는 2가지 아르기나제 동질효소(또한 각각 아르기나제 I 및 II로 정의되는 ARG-1 및 ARG-2)가 포유류에서 존재한다. 효소는 둘 다 동일한 생화학적 반응을 촉매하지만, 세포 발현 수준, 조절 및 세포하 국소화는 상이하다. ARG-1은 사이토졸 단백질이며, ARG-2는 주로 미토콘드리아에서 국소화된다(Jenkinson CP, Grody WW, Cederbaum SD. Comparative properties of arginases. Comparative biochemistry and physiology Part B, Biochemistry & Molecular Biology. 1996; 114(1): 107-132).
아르기나제는 다양한 병리학적 상태에 연루된다. 이들은 천식, 폐 고혈압, 고혈압, T 세포 기능장애, 발기 부전, 죽상동맥경화증, 신장 질환, 허혈 재관류 손상, 신경퇴행성 질환, 상처치유, 염증성 질환, 섬유증 질환 및 암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
아르기나제 발현 및 L-알기닌 고갈은 포유류 면역계의 알려진 면역-억제 경로이다(Munder M. Arginase: an emerging key player in the mammalian immune system. Br J Pharmacol. 2009; 158(3):638-651). L-알기닌 결핍증은 TCR의 중요한 신호전달 요소인 T 세포 수용체(TCR) ζ 쇄의 발현을 하향조절시킴으로써 T 세포 기능을 손상시킨다(Rodriguez PC, Zea AH, Culotta KS, Zabaleta J, Ochoa JB, Ochoa AC. Regulation of T cell receptor CD3zeta chain expression by L-arginine. J Biol Chem. 2002; 277(24):21123-21129). 미세환경으로부터 L-알기닌의 고갈은 T 세포 주기 진행의 저지, IFN-γ 생산의 저해, 및 T 세포 수용체를 통한 신호전달의 차단을 야기한다.
아르기나제는 종양-보유 상태에서 고도로 풍부한 골수-유래 억제세포(myeloid-derived suppressor cell: MDSC)에 의해 주로 생산된다(Bronte V, Serafini P, De Santo C, Marigo I, Tosello V, Mazzoni A, Segal DM, Staib C, Lowel M, Sutter G, Colombo MP, Zanovello P: IL-4-Induced Arginase 1 Suppresses AUoreactive T Cells in Tumor-Bearing Mice J Immunol 2003; 170:270-278). 아르기나제 경로의 도입은 항종양 면역의 회피에 수반되는 중요한 메커니즘이다. 혈액 중에서 그리고 종양 덩어리 내에서 다양한 악성종양을 갖는 환자에서 높은 아르기나제 활성이 관찰된다.
T 세포 기능은 다양한 뮤린 종양 모델에서 회복되며, 종양 성장은 종양-관련 MDSC 또는 종양-침윤성 CD11b+Gr-1- 성숙 골수 세포의 아르기나제의 저해 시 저해되는 것으로 나타났다(Rodriguez PC, Quiceno DG, Zabaleta J, et al. Arginase I production in the tumor microenvironment by mature myeloid cells inhibits T-cell receptor expression and antigen- specific T-cell responses. Cancer Res. 2004; 64(16):5839- 5849). 골수성 억제세포의 고갈은 T 세포 수용체- 및 공동자극-유도 T 세포 활성화를 재확립한다(Zea AH, Rodriguez PC, Atkins MB, et al. Arginase-producing myeloid suppressor cells in renal cell carcinoma patients: a mechanism of tumor evasion. Cancer Res. 2005; 65(8):3044-3048).
아르기나제는 전립선 암종(Bronte V, Kasic T, Gri G, et al. Boosting antitumor responses of T lymphocytes infiltrating human prostate cancers. J Exp Med. 2005; 201(8): 1257 - 1268), 비소세포 폐암종(Rodriguez PC, Quiceno DG, Zabaleta J, et al. Arginase I production in the tumor microenvironment by mature myeloid cells inhibits T-cell receptor expression and antigen- specific T-cell responses. Cancer Res. 2004; 64(16):5839-5849) 및 다발성 골수종(Serafini P, Meckel K, Kelso M, et al. Phosphodiesterase-5 inhibition augments endogenous antitumor immunity by reducing myeloid-derived suppressor cell function. J Exp Med. 2006; 203(12):2691-2702)을 갖는 환자에서 종양-침윤성 림프구의 억제에 참여하는 것으로 나타났다. MDSC뿐만 아니라 수지상 세포(dendritic cell: DC)는 ARG-1 생산을 통해 CD8+ T 세포 및 항종양 면역 반응을 억제하는 것으로 나타났다(Norian LA, Rodriguez PC, O'Mara LA, et al. Tumor-infiltrating regulatory dendritic cells inhibit CD8+ T cell function via L- arginine metabolism. Cancer Res. 2009; 69(7):3086-3094).
다양한 병리적 상태에서 아르기나제의 역할 및 만성 염증 및 항종양 면역의 억제에서 그들의 역할을 고려하면, 본 발명은 아르기나제 활성의 저해제로서 신규한 붕소-함유 화합물뿐만 아니라 치료제로서 이들 화합물의 사용 방법을 제공한다.
수많은 붕소-함유 아르기나제 저해제가 문헌에 잘 공지되어 있다. 이러한 저해제 중 한 가지는 1999년 4월 22일자로 공개된 WO 99/19295A1에(참고로 포함됨), 그리고 2008년 5월 29일자로 공개된 WO 08/061612A1에(참고로 포함됨) 기재된 바와 같은 2(S)-아미노-6-보로노헥산산이다. 게다가, 2011년 10월 27일자로 공개된 WO 11/133653(참고로 포함됨), 및 2013년 4월 25일자로 공개된 WO 13/059437(참고로 포함됨)은 말단의 B(OH)2 기를 보유하는 다수의 알파-아미노산 유도체 및 보통 1,3-사이클로뷰틸렌 모이어티인 스페이서를 기재한다. 아르기나제 저해제로서 적합한 단환식 또는 다환식 붕소-함유 아미노산 화합물은 2012년 5월 3일자로 공개된 WO 12/058065에 기재되어 있다(참고로 포함됨). 다른 관련된 특허 출원 공보는 2010년 7월 29일자의 WO 10/085797(참고로 포함됨), 2013년 10월 24일자의 WO 13/158262(참고로 포함됨), 및 2012년 6월 5일자의 WO 12/091757(참고로 포함됨)이다.
아르기나제 I 및 아르기나제 II 저해제의 저해 효능을 위한 2-아미노-6-보론헥산산의 알파 중심에서 치환의 유의도가 논의되었다(Golebiowski A., et al. 2-Substituted-2-amino-6-boronohexanoic acids as arginase inhibitors. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2013; 23:2027-2030).
아르기나제의 저해를 연구하고, 아르기나제의 상승된 발현과 관련된 병태, 예컨대 천식 및 알레르기 반응에 대한 치료를 발견할 필요가 있다. 특히, 아르기나제를 효과적으로 저해하고, 따라서, 이들 병태의 치료를 위한 치료제로서 작용할 수 있는 새로운 분자 스캐폴드를 연구할 필요가 있다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 용매화물, 다형체, 활성 대사물질, 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure 112018125515147-pct00001
식 중:
L은 -CO2H, -C(O)O((C1-C6)알킬), -CO2CH2-O-피발로일, -CO2CH2OCO2-아이소프로필, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NHC(O)((C1-C6)알킬), -S(O)2NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NHC(O)(아릴), -N(H)S(O)2((C1-C6)알킬), -N(H)S(O)2(아릴), N(H)S(O)2((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)NH((C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(아릴), -C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)알킬), -C(O)N(H)S(O)2(아릴), -C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)할로알킬), -P(O)(OH)2, -CF3,
Figure 112018125515147-pct00002
이며,
R1은 H, 직선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -C(R')(R"')-, -C(R"')2-, =CR"'-, -CHF-, -CF2-, -NR"'-, =N-, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되되,
임의의 2개의 인접한 -CH2- 기는 선택적으로 (C3-C14)-사이클로알킬렌일기 또는 (C3-C14)-헤테로사이클로알킬렌일기의 2개의 구성원을 나타내고,
X, Y 및 Z 중 둘 이하는 동시에 결합을 나타내며; 그리고 X, Y 및 Z의 2개의 인접한 구성원 중 어떤 것도 동시에 -O-, -S-, =N- 또는 -NR"'-이 아니며;
X와 Y 또는 Y와 Z 중 하나는 선택적으로 3 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 축합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고,
또는 Z 및 L은 선택적으로 1 또는 2개의 O 고리 원자를 포함하는 4 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 축합된 락톤 고리를 형성하며;
m, n, p는 독립적으로 0 내지 2의 정수(0과 2를 포함)이되, m, n, p 중 적어도 하나는 0이 아니고;
Figure 112018125515147-pct00003
는 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 나타내며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 또는 C(O)-R'로부터 선택되고,
또는 R2 및 R3은 그들이 결합된 붕소 원자 및 산소 원자와 함께 완전히 포화 또는 부분적으로 포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고,
또는 R2 및 R3은 그들이 결합된 붕소 원자 및 산소 원자와 함께 보론산 및 피난다이올의 다이에스터를 형성하거나,
또는 R2 및 R3은 그들이 결합된 붕소 원자 및 산소 원자와 함께 보론산 및 N-메틸이미노다이아세트산의 무수물을 형성하고;
V는 -C(R')(R")-, -NR'-, -C(F)(R')- 또는 -CHF-로부터 선택되며;
W는 -C(R')(R"')-, -C(R"')2-, -CHF-, -CF2-, -NR"'- 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
D는 직선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬렌, 직선형 또는 분지형 (C2-C8)-알케닐렌, 직선형 또는 분지형 (C2-C8)알키닐렌, (C3-C14)아릴렌, 또는 (C3-C14)사이클로알킬렌으로부터 선택되되,
D에서 하나 이상의 -CH2-기는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R')(R")-, -CHF- 또는 -CF2-로부터 선택된 모이어티로 대체되거나, 또는
임의의 2개의 인접한 -CH2-기는 선택적으로 (C3- C14)-사이클로알킬렌일기 중 2개의 구성원을 나타내고; 그리고
2개의 인접한 -CH2-기는 O, NR', S, SO 또는 SO2로 동시에 대체되지 않으며;
R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 H, OH, S(O)Rd, S(O)2Rd, (C1-C8)알킬, (C3-C6)아릴, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2, -NRdSO2N(Re)2, - NRdC(NRe)N(Rg)2, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C3-C14)아릴, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C3-C14)아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, -C(O)(C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, -C(O) (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, -C(O)(C3-C14)아릴, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬렌-으로부터 선택되고; 그리고 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 할로겐, 옥소, (C1-C3)알킬, -COOH, -CN, -NO2, -OH, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (C1-C6)알콕시, (C3-C14)아릴, 3 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴, (C1-C8)할로알킬 또는 (C3-C14)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환되되;
Rd, Re, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, H2N(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, NR'R"C(O)-, 또는 (C3-C6)아릴-(C3-C14)-사이클로알킬렌-으로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"'은 함께 -(C1-C3)알킬렌-N(Me)-(C1-C3)알킬렌-을 나타내고;
단, 화학식 (I)에 따른 화합물은
1-아미노-3-(4-보로노뷰틸)사이클로부탄-1-카복실산,
1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로부탄-1-카복실산,
1-아미노-3-(보로노메틸)사이클로부탄-1-카복실산,
1-아미노-3-(3-보로노프로필)사이클로펜탄-1-카복실산, 또는
1-아미노-3-(3-보로노프로필)사이클로헥산-1-카복실산이 아니다.
또한 본 명세서에서 (i) 치료적 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그; 및 (ii) 본 발명의 화합물 또는 이의 유도체의 보호에 의해, 또는 위 환경을 지나서, 예컨대 장에서 생물학적으로 활성인 물질의 방출에 의해 위 환경의 유해한 효과를 피하기 위해, 생물학적 이용 가능성 향상제, 침투 향상제, 생체중합체, PLGA-계 나노입자, 당-계 나노입자, 코팅제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 양상에서, 본 발명은 세포를 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합을 저해하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합물의 발현 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합물의 발현 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합물의 발현 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그를 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 수송 동안 기관을 보호하기 위해 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명은 일부 소분자 아르기나제 저해제가 우수한 약동학에 의해 동반되는 매우 높은 활성을 가진다는 놀라운 발견에 기반한다.
정의
본 명세서에서 단수 항목은 항목의 하나 이상의 문법적 대상(즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "구성요소"는 하나의 구성요소 또는 하나 초과의 구성요소를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 단일 파선 "-" 또는 이중 파선 "="에 선행하고/하거나 후속되어 명명된 치환체와 그의 모 모이어티 사이의 결합의 결합 순서를 나타낼 수 있고; 단일 파선은 단일 결합을 나타내며, 이중 파선은 이중 결합을 나타낸다. 단일 또는 이중 파선이 없을 때, 치환된 그의 모 모이어티 사이에 단일 결합이 형성된다는 것이 이해되며; 추가로 파선이 다르게 표시되지 않는 한, 치환체는 "좌측에서 우측으로" 읽도록 의도된다. 예를 들어, (C1-C6)-알콕시카본일옥시 및 -OC(O)(C1-C6)알킬은 동일한 작용기를 나타내고; 유사하게, 아릴알킬 및 -알킬아릴은 동일한 작용기를 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 당업계에 인식되고 있으며, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 분소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 당업계의 용어이고, 직쇄 알킬기 및 분지쇄 알킬기, 사이클로알킬(지환족)기, 알킬 치환된 사이클로알킬기, 및 사이클로알킬 치환된 알킬기를 포함하는 포화된 지방족기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격에서 약 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C30, 분지쇄에 대해 C3-C30), 및 대안적으로는, 약 20개 이하, 10개 이하, 또는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소를 가진다. 알킬의 대표적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 각각 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 단환식 또는 이환식 또는 브릿지된 포화 또는 부분적으로 포화된 탄소환식 고리를 의미한다. 특정 사이클로알킬은 그들의 고리 구조에 3 내지 8개, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 특정 사이클로알킬은 그들의 고리 구조에 5 내지 12개의 탄소 원자를 가지고, 고리 구조에 6 내지 10개의 탄소를 가질 수 있다.
단환식 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 이환식 사이클로알킬 고리계는 브릿지된 단환식 고리 및 축합된 이환식 고리를 포함한다. 브릿지된 단환식 고리는 단환식 고리의 2개의 비인접 탄소 원자는 1 내지 3개의 추가적인 탄소 원자의 알킬렌 브릿지(즉, 형태 -(CH2) w -의 브릿징 기, 여기서 w는 1, 2 또는 3임)에 의해 연결되는 단환식 사이클로알킬 고리를 포함한다. 이환식 고리계의 대표적인 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[4.2.1]노난을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 축합된 이환식 사이클로알킬 고리계는 페닐, 단환식 사이클로알킬, 단환식 사이클로알켄일, 단환식 헤테로사이클릴, 또는 단환식 헤테로아릴 중 하나에 축합된 단환식 사이클로알킬 고리를 포함한다. 브릿지된 또는 축합된 이환식 사이클로알킬은 단환식 사이클로알킬 고리 내에 포함된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 사이클로알킬기는 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 축합된 이환식 사이클로알킬은 페닐 고리, 5 또는 6원 단환식 사이클로알킬, 5 또는 6원 단환식 사이클로알켄일, 5 또는 6원 단환식 헤테로사이클릴, 또는 5 또는 6원 단환식 헤테로아릴 중 하나에 축합된 5 또는 6원 단환식 사이클로알킬 고리이되, 축합된 이환식 사이클로알킬은 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴"은 혼선을 피하기 위해 불포화도가 방향족 고리계를 생성하지 않고, 적어도 하나의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함하는 3 내지 14, 또는 3 내지 12개의 원자를 갖는, 완전히 포화될 수 있거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함할 수 있는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 비방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다. 더 바람직한 헤테로사이클로알킬기는 5 내지 10개의 고리 구성원을 가지며, 여기서 고리 구성원 중 1 내지 4개는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이고, 남은 고리 원자는 C이다. 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 예시의 목적을 위해, 다음은 복소환식 고리의 예이다: 아지리딘일, 아지리딘일, 옥시란일, 티이란일, 티이렌일, 다이옥시란일, 다이아지린일, 다이아제판일, 1,3-다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티올란일, 1,3-다이티안일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸리딘일, 아제틸, 옥세탄일, 옥세틸, 티에탄일, 티에틸, 다이아제티딘일, 다이옥세탄일, 다이옥세텐일, 다이티에탄일, 다이티에틸, 퓨릴, 다이옥살란일, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라아진일, 테트라진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 피리도피라진일, 벤조옥사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤즈티아다이아졸릴, 인돌릴, 벤즈트라이아졸릴, 나프티리딘일, 아제핀, 아제티딘일, 몰폴린일, 옥사다이아졸린일, 옥사다이아졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 옥소피페리딘일, 옥소피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 피롤린일, 피롤리딘일, 퀴뉴클리딘일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 티아다이아졸린일, 티아다이아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 티오몰폴린일, 1,1-다이옥시도티오몰폴린일(티오몰폴린 설폰), 티오피란일 및 트라이티안일. 헤테로사이클릴기는 이하에 기재되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴렌"은 3 내지 10원 및 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 2가 헤테로사이클릴(헤테로사이클로알킬) 기, 즉, 환식 알킬렌기를 지칭한다. 예는 피페리딘-2,3-다이카복실산이며, 즉, 해당 화합물에서, 피페리딘 고리는 헤테로사이클릴렌기이다.
용어 "헤테로원자"는 당업계에 인식되고, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 예시적인 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄 및 대안적으로는 산소, 질소 또는 황을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 하나 이상의 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클로알킬(즉, 헤테로사이클릴) 기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알켄일"은 2 내지 10개의 탄소를 포함하고, 2개의 수소의 제거에 의해 형성된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알켄일의 대표적인 예는, 에텐일, 2-프로펜일, 2-메틸-2-프로펜일, 3-뷰테닐, 4-펜텐일, 5-헥센일, 2-헵텐일, 2-메틸-1-헵텐일 및 3-데센일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 알켄일 기의 불포화 결합(들)은 모이어티의 어디에서나 위치될 수 있고, 이중 결합(들)에 대해 (Z) 또는 (E) 입체배치를 가진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "알킨일"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킨일의 대표적인 예는 아세틸렌일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 3-뷰틴일, 2-펜틴일 및 1-뷰틴일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 당업계에 인식되며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 상기 나타낸 바와 같은 알킬기의 2개의 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 2라디칼에 관한 것이다. 일 실시형태에서 알킬렌은 2치환된 알칸, 즉, 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미노, 포스포네이트, 포스피네이트, 카본일, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 사이아노 등과 같은 치환체를 갖는 2개의 위치에서의 알칸 치환체를 지칭한다. 즉, 일 실시형태에서, "치환된 알킬"은 "알킬렌"이다.
용어 "아미노"는 당업계의 용어이며, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 비치환 및 치환된 아민을 둘 다, 예를 들어 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 모이어티를 지칭한다:
Figure 112018125515147-pct00004
식 중, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, -(CH2)x-Rd를 나타내거나, 또는 Ra 및 Rb는 그들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완전하게 하고; Rd는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴 또는 폴리사이클릴을 나타내며; 그리고 x는 0 또는 1 내지8 범위의 정수이다. 특정 실시형태에서, Ra 또는 Rb 중 하나만이 카본일일 수 있고, 예를 들어, Ra, Rb 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 다른 실시형태에서, Ra 및 Rb(및 선택적으로 Rc)는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일 또는 -(CH2)x-Rd를 나타낸다.
특정 실시형태에서, 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미도"는 -NHC(=O)-를 의미하되, 아미도기는 질소를 통해 모 분자 모이어티에 결합된다. 아미도의 예는 알킬아미도, 예컨대 CH3C(=O)N(H)- 및 CH3CH2C(=O)N(H)-를 포함한다.
용어 "아실"은 기술 용어이고, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 임의의 기 또는 형태 RCO-의 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 임의의 유기기, 예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬이다. 대표적인 아실기는 아세틸, 벤조일 및 말론일을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 치환되는 알킬기를 지칭한다. 일 실시형태에서, 용어 "아미노알킬"은 아미노메틸기를 지칭한다.
용어 "아미노아실"은 기술 용어이며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 하나 이상의 아미노기로 치환되는 아실기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노티온일"은 아미노아실의 유사체를 지칭하며, 이때 RC(O)-의 O는 황으로 대체되고, 따라서 형태 RC(S)-를 가진다.
용어 "포스포릴"은 기술 용어이며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 일반적으로 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure 112018125515147-pct00005
Q50은 S 또는 O를 나타내고, 그리고 R59는 수소, 저급 알킬 또는 아릴; 예를 들어, -P(O)(OMe)- 또는 -P(O)(OH)2를 나타낸다. 예를 들어, 알킬을 치환하기 위해 사용될 때, 포스포릴알킬의 포스포릴기는 하기 식으로 나타낼 수 있다:
Figure 112018125515147-pct00006
식 중 Q50 및 R59, 각각 독립적으로, 상기 나타낸 바와 같고, 그리고 Q51은 O, S 또는 N; 예를 들어, -O-P(O)(OH)OMe 또는 -NH-P(O)(OH)2를 나타낸다. Q50이 S일 때, 포스포릴 모이어티는 "포스포로티오에이트"이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노포스포릴"은 본 명세서에 나타내는 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 포스포릴기; 예를 들어, -P(O)(OH)NMe2를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아자이드" 또는 "아지도"는 -N3 기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카본일"은 -C(=O)-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "티오카본일"은 -C(=S)-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬포스포릴"은 본 명세서에 나타낸 적어도 하나의 알킬기로 치환된 포스포릴기; 예를 들어, -P(O)(OH)Me를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카복시"는 -CO2H 기를 의미한다.
용어 "아릴"은 기술 용어이며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 단환식, 이환식, 및 다환식 방향족 탄화수소기, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 인덴, 2,3-다이하이드로인덴 및 파이렌을 포함하는 것을 지칭한다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 하나 이상의 치환체, 예컨대 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, (사이클로알킬)알콕실, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설프 하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카본일, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 아미노설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 아미노알킬, 할로알킬, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 할로알콕실, 사이아노 등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(고리는 "축합 고리"임)에서 공통되는 2개 이상의 환식 고리를 갖는 다환식 고리계를 포함하되, 고리 중 적어도 하나는 방향족 탄화수소이고, 예를 들어, 다른 환식 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 다환식 아릴 고리계의 대표적인 예는 아줄렌일, 나프틸, 다이하이드로인덴-1-일, 다이하이드로인덴-2-일, 다이하이드로인덴-3-일, 다이하이드로인덴-4-일, 2,3-다이하이드로인돌-4-일, 2,3-다이하이드로인돌-5-일, 2,3-다이하이드로인돌-6-일, 2,3-다이하이드로인돌-7-일, 인덴-1-일, 인덴-2-일, 인덴-3-일, 인덴-4-일, 다이하이드로나프탈렌-2-일, 다이하이드로나프탈렌-3-일, 다이하이드로나프탈렌-4-일, 다이하이드로나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란-4-일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란-5-일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란-6-일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일, 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 2H-크로멘-2-온-5-일, 2H-크로멘-2-온-6-일, 2H-크로멘-2-온-7-일, 2H-크로멘-2-온-8-일, 아이소인돌린-1,3-다이온-4-일, 아이소인돌린-1,3-다이온-5-일, 인덴-1-온-4-일, 인덴-1-온-5-일, 인덴-1-온-6-일, 인덴-1-온-6-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥산-5-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥산-6-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-5-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-6-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-7-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-8-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-5-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-6-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-7-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-8-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-5-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-6-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-7-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-8-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-5-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-6-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-7-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-8-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-4-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-5-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-6-일 및 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-7-일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 이환식 아릴은 (i) 나프틸, 또는 (ii) 5 또는 6원 단환식 사이클로알킬, 5 또는 6원 단환식 사이클로알켄일, 또는 5 또는 6원 단환식 헤테로사이클릴 중 하나에 축합된 페닐 고리이되, 축합된 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 헤테로사이클릴 기는 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 용어 "아릴"은 페닐기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 기술 용어이며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 고리 구조에 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 포함하는 3 내지 14, 5 내지 14, 3 내지 12개의 총 원자를 갖는 단환식, 이환식 및 다환식 방향족기를 지칭한다. 더 바람직한 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리 구성원을 가지며, 여기서 고리 구성원의 1 내지 4개는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 헤테로아릴기는, 예를 들어, 아자인돌릴, 벤조(b)티엔일, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 퓨란일, 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 인돌릴, 인돌린일, 인다졸릴, 아이소인돌린일, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 아이소퀴놀린일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 피롤로[2,3-d]피리미딘일, 피라졸로[3,4-d]피리미딘일, 퀴놀린일, 퀴나졸린일, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티엔일, 티오몰폴린일, 트라이아졸릴 또는 트로판일 등을 포함한다. 임의의 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 위치에서 하나 이상의 치환체, 예컨대 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설프 하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카본일, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루로메틸), 사이아노 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리(고리는 "축합된 고리"임)에서 공통되는 2개 이상의 환식 고리를 갖는 다환식 고리계를 포함하되, 고리 중 적어도 하나는 고리 구조에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족기이고, 예를 들어, 다른 환식 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 이환식 헤테로아릴의 대표적인 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조옥사티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀린일, 5,6-다이하이드로퀴놀린-2-일, 5,6-다이하이드로아이소퀴놀린-1-일, 퓨로피리딘일, 인다졸릴, 인돌릴, 아이소퀴놀린일, 나프티리딘일, 퀴놀린일, 퓨린일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일, 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린-1-일, 티에노피리딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸릴 및 6,7-다이하이드로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-4(5H)-온일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 임의의 헤테로아릴 또는 이환식 헤테로아릴은 이하에 상세히 설명하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬", "아릴알킬" 또는 "아릴(C1-C6)알킬"은 기술 용어이며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 아릴기로 치환되는 알킬기, 예를 들어 C1-C6 알킬기를 지칭하되, 모이어티는 알킬을 통해 모 분자에 현수된다.
용어 "헤테로아르알킬", "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴(C1-C6)알킬"은 기술 용어이며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 현수되는 헤테로아릴기로 치환되는 알킬기, 예를 들어 C1-C6 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수되는 본 명세서에 나타내는 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알콕시카본일"은 본 명세서에서 나타내는 바와 같은 -C(=O)-로 나타내는 카본일기를 통해 모 분자 모이어티에 현수되는 본 명세서에 나타내는 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 알콕시카본일의 대표적인 예는, 메톡시카본일, 에톡시카본일 및 tert-뷰톡시카본일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬카본일"은 본 명세서에 나타내는 바와 같은 카본일기를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 나타내는 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알킬카본일의 대표적인 예는, 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-다이메틸-1-옥소프로필, 1-옥소뷰틸 및 1-옥소펜틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴카본일"은 본 명세서에 나타내는 바와 같은 카본일기를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 나타내는 바와 같은 아릴기를 의미한다. 아릴카본일의 대표적인 예는, 벤조일 및 (2-피리딘일)카본일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬카본일옥시" 및 "아릴카본일옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 나타낸 바와 같은 알킬카본일 또는 아릴카본일기를 의미한다. 알킬카본일옥시의 대표적인 예는 아세틸옥시, 에틸카본일옥시, 및 tert-뷰틸카본일옥시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 아릴카본일옥시의 대표적인 예는 페닐카본일옥시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알켄옥시" 또는 "알켄옥실"은 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 나타낸 바와 같은 알케일기를 의미한다. 알켄옥실의 대표적인 예는, 2-프로펜-1-옥실(즉, CH2=CH-CH2-O-) 및 비닐옥시(즉, CH2=CH-O-)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 현수된 본 명세서에 나타낸 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "카보사이클릴"은 완전히 포화된 또는 하나 이상의 불포화 결합을 갖는 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 단환식 또는 다환식(예를 들어, 이환식, 삼환식 등) 탄화수소 라디칼을 의미하며, 혼선을 피하기 위해, 불포화 정도는 방향족 고리계(예를 들어, 페닐)을 초래하지 않는다. 카보사이클릴기의 예는 1-사이클로프로필, 1-사이클로뷰틸, 2-사이클로펜틸, 1-사이클로펜텐일, 3-사이클로헥실, 1-사이클로헥센일 및 2-사이클로펜텐일메틸을 포함한다.
용어 "사이아노" 및 "나이트릴"은 기술 용어이며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 -CN을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "나이트로"는 -NO2를 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 기술 용어이며 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 본 명세서에 정의되는 바와 같은 알킬기를 지칭하되, 수소의 일부 또는 모두는 할로겐 원자로 대체된다. 상기 용어 "할로알콕실"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭하되, 수소의 일부 또는 모두는 할로겐 원자로 대체된다. 예시적인 할로알킬기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "하이드록시"는 기술 용어이며 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 -OH를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 본 명세서에 나타내는 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시기를 의미하며, 본 명세서에 나타내는 바와 같은 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 현수된다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-다이하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "실릴"은 실릴(H3Si-) 기의 하이드로카빌 유도체(즉, (하이드로카빌)3Si-)를 포함하되, 탄화수소 라디칼은 탄화수소, 예를 들어, 에틸, 페닐로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 1가 기이다. 탄화수소 라디칼은 다수의 실릴기, 예컨대 트라이메틸실릴(TMS), tert-뷰틸다이페닐실릴(TBDPS), tert-뷰틸다이메틸실릴(TBS/TBDMS), 트라이아이소프로필실릴(TIPS) 및 [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸(SEM)을 제공하기 위해 변화될 수 있는 상이한 기의 조합일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "실릴옥시"는 본 명세서에서 나타내는 바와 같은 실릴기를 의미하고, 산소 원자를 통해 모 분자에 현수된다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정 화합물은 특정 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 또한 광학적으로 활성일 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범주 내에 속하는 바와 같은 시스- 및 트랜스-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물 및 이들의 다른 혼합물을 포함하는 모든 이러한 화합물을 상정한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체뿐만 아니라 이의 혼합물은 본 발명 내에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망된다면, 비대칭 합성에 의해 또는 카이랄 보조제에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 얻어진 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고, 순수한 요망되는 거울상체를 제공하기 위해 보조기는 절단된다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기 또는 카복실과 같은 산성 작용기를 함유한다면, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 형성되고, 이어서, 부분입체이성질체의 분해는 분별 결정 또는 당업계에 잘 공지된 크로마토그래피 수단에 의해 형성되고, 후속적으로 순수한 거울상체의 회수가 이어진다.
"치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자의 허용되는 원자가 및 치환체에 따르고, 치환이, 예를 들어 재배열, 단편화, 분해, 고리화, 제거 또는 다른 반응과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 초래한다는 함축을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "치환된"은 또한 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하는 것으로 상정된다. 넓은 양상에서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지 및 비분지, 탄소환식 및 복소환식, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시적인 치환체는, 예를 들어, 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, (사이클로알킬)알콕실, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설프 하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카본일, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설폰일, 아미노설폰일, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 아미노알킬, 할로알킬, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 할로알콕실, 사이아노, 또는 상기 기재한 다른 치환체를 포함한다. 허용 가능한 치환체는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이며 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로원자, 예컨대 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 수소 치환체 및/또는 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용 가능한 치환체에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 어구 "보호기"는 원치않는 화학적 변형으로부터 잠재적 반응성 작용기를 보호하는 일시적 치환체를 의미한다. 이러한 보호기의 예는 카복실산의 에스터, 알코올의 실릴 에터 및 알데하이드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 각각 포함한다. 보호기 화학 분야는 검토되었다(Greene, T.W.; Wuts,P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). 본 발명의 화합물의 보호 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
"포화된" 또는 "완전히 포화된" 화합물은 언급된 화학 구조가 임의의 다중 탄소-탄소 결합을 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 나타낸 바와 같은 포화된 사이클로알킬기는 사이클로헥실, 사이클로프로필 등을 포함한다.
"불포화된" 또는 "부분적으로 포화된" 화합물은 언급된 화학 구조가 하나 이상의 다중 탄소-탄소 결합을 포함할 수 있지만, 방향족은 아니라는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 나타낸 바와 같은 불포화된 사이클로알킬기는 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 문헌[CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87] 표지 내부의 주기율표에 따라 화학 원소를 동정한다.
본 명세서의 다른 화학 용어는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco)]에 의해 예시되는 바와 같은 당업계의 통상적인 용법에 따라 사용된다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시내용의 특정 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화하물의 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범주 내라는 것은 당업자에게 명확할 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 입체화학적 형태; 즉, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 입체배치를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 개시내용의 범주 내이다. R과 S 입체화학적 이성질체 둘 다뿐만 아니라 이들의 모든 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.
부분입체이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 혼합물이지만 알려지지 않은 상대적 구성을 갖는 예의 화학적 구조를 도시하며, 정해진 입체화학적 구성 없이 그리고 명명한다.
이 문헌에서, 특정 입체화학을 갖도록 도시되고 "라세미체"(또는 "rac-")로서 동정되는 화합물 구조는 IUPAC에 기재된 바와 같은 거울상체 쌍의 등몰 혼합물을 지칭한다. 문헌[Compendium of CHemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book"). COmpiled by A. D. McNaught and A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)]. M. Nic, J. Jirat, B. Kosata에 의해 생성된 XML 온라인 수정 버전: http://goldbook.iupac.org (2006-); A. Jenkins에 의해 업데이트 편찬. ISBN 0- 9678550-9-8. https://doi.org/10.1351/goldbook.
실시예 1 내지 22, 24 내지 37, 40 내지 41, 48 내지 67은 라세미 혼합물(즉, 거울상체가 풍부하지 않음)이다. 구조는 (입체 화학적으로 도시한 경우) 상대적 구성만을 나타낸다. 따라서, 입체화학적으로 도시된 라세미체는 접두사 "rac-"로 명명된다.
실시예 23, 38 내지 39, 42 내지 44, 46 내지 47, 68 내지 71은 거울상 이성질체가 풍부한 화합물이며, 대부분 99% 초과의 거울상이성질체 과량을 가진다. 상기 구조는 우세한 거울상 이성질체의 절대 구성을 나타낸다. 따라서, 거울상 이성질체가 풍부한 화합물은 그들의 화학적 명칭에 접두사 "rac-"를 포함하지 않는다.
실시예 25는 부분입체이성질체의 혼합물이다. 사이클로헥산 고리 주변의 구조에서의 구성은 상대적이며, 주변의 피난다이올 모이어티는 절대적 구성이다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 유해/유익비에 비례하는 해당 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 폼산, 아세트산, 락트산, 말레산, 퓨마르산, 숙신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 말론산, 트라이플루오로아세트산, 트라이클로로아세트산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 기타산을 포함하는 무기 또는 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 형태는 염을 포함하는 분자의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 염기의 분자당 하나 초과의 무기 또는 유기산 분자, 예컨대 화학식 I의 화합물의 분자당 2개의 염산 분자를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 염은 염기의 분자당 1개 미만의 무기 또는 유기 분자, 예컨대 타르타르산의 분자당 화학식 I의 화합물의 2개 분자를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 양성자성 용매는 산소(하이드록실기에서와 같음) 또는 질소(아민기에서와 같음)에 결합된 수소를 갖는 용매이다. 일반적 용어에서, 불안정 H+를 함유하는 임의의 용매는 양성자성 용매로 불린다. 이러한 용매 분자는 용이하게 시약에 양성자(H+)를 공여한다. 대조적으로, 비양성자성 용매는 산소(하이드록실기에서와 같음) 또는 질소(아민기에서와 같음)에 결합된 수소를 갖지 않는 용매이며, 수소를 공여할 수 없다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 극성 양성자성 용매는 다수의 염을 용해시킬 양성자성 용매이다. 일반적으로, 이들 용매는 고유전 상수 및 고극성을 가진다. 극성 양성자성 용매의 비제한적 예는 아세트산, 암모니아, 에탄올, 폼산, 아이소프로판올, 메탄올, n-부탄올, 나이트로메탄, n-프로판올, t-부탄올 및 물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 극성 비양성자성 용매는 다수의 염을 용해시키지만, 산성 수소를 결여하는 용매이고; 이들 용매는 일반적으로 고유전 상수 및 극성에 대한 중간체를 가진다. 극성 비양성자성 용매의 비제한적 예는 아세톤, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄(DCM), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드(HMPT), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF) 및 테트라하이드로퓨란(THF)을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 비극성 비양성자성 용매는 다수의 염을 용해시키지만, 산성 수소를 결여하는 용매이고; 이들 용매는 일반적으로 낮은 유전 상수 및 극성을 가진다. 비극성 비양성자성 용매의 비제한적 예는 벤젠, 클로로폼, 사이클로헥산, 다이에틸 에터, 헥산, 펜탄 및 톨루엔을 포함한다.
당업계의 보통의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 치료적 유효량의 필요한 약제학적 조성물을 용이하게 결정하고, 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적으로 하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 더 낮은 수준으로 약제학적 조성물 또는 화합물의 투약을 시작할 수 있고, 목적으로 하는 효과가 달성될 때까지 투약량을 점진적으로 증가시킨다. "치료적 유효량"은 목적으로 하는 치료적 효과를 유발하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 일반적으로, 유효량의 화합물은 대상체의 체중, 성별, 연령 및 의학적 이력에 따라 다를 것임이 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 인자는 환자 병태의 중증도, 치료 중인 장애, 화합물의 안정성, 투여 방식, 특정 화합물의 생체이용가능성, 및 요망된다면, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 치료제의 다른 유형을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 더 큰 총 용량은 제제의 다회 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투약량을 결정하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다(Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본 명세서에 참고로 포함됨).
"조절하는" 또는 "조절하다"는 기능, 병태 또는 장애의 치료, 예방, 억제, 향상 또는 유도를 지칭한다.
용어 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당업계에서 인식되며, 대상 조성물 중 하나 이상의 숙주에 대한 투여를 포함한다. 이것이 원치않는 병태(예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치않는 상태)의 임상 징후 전에 투여된다면, 치료는 예방적인(즉, 원치않는 병태가 진행하는 것에 대해 숙주를 보호함) 반면, 원치않는 병태의 징후 후에 투여된다면, 치료는 치료적이다(즉, 존재하는 원치않는 병태 또는 이의 부작용을 감소시키거나, 개선시키거나 또는 안정화시키도록 의도됨).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상체"는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 질환 또는 장애로 고통받거나 또는 고통받을 가능성이 있는 온혈동물, 예컨대 포유류, 바람직하게는 인간 또는 인간 어린이를 지칭한다.
"EC50"은 특정 시험 화합물에 의해 유도되거나, 유발되거나 또는 가능하게 되는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량-의존적 반응을 일으키는 특정 시험 화합물의 투약량, 농도 또는 양을 지칭한다.
"IC50"은 이러한 반응을 측정하는 분석에서 최대 반응의 50% 저해를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투약량을 지칭한다.
본 발명의 화합물
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물을 제공한다:
Figure 112018125515147-pct00007
식 중:
L은 -CO2H, -C(O)O((C1-C6)알킬), -CO2CH2-O-피발로일, -CO2CH2OCO2-아이소프로필, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NHC(O)((C1-C6)알킬), -S(O)2NHC(O0)((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NHC(O)(아릴), -N(H)S(O)2((C1-C6)알킬), -N(H)S(O)2(아릴), N(H)S(O)2((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)NH((C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(아릴), -C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)알킬), -C(O)N(H)S(O)2(아릴), -C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)할로알킬), -P(O)(OH)2, -CF3,
Figure 112018125515147-pct00008
이고;
R1은 H, 직선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -C(R')(R"')-, -C(R"')2-, =CR"'-, -CHF-, -CF2-, -NR"'-, =N-, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되되,
임의의 2개의 인접한 -CH2- 기는 선택적으로 (C3-C14)-사이클로알킬렌일기 또는 (C3-C14)-헤테로사이클로알킬렌일기의 2개의 구성원을 나타내고, X, Y 및 Z 중 둘 이하는 동시에 결합을 나타내며; 그리고 X, Y 및 Z의 2개의 인접한 구성원 중 어떤 것도 동시에 -O-, -S-, =N- 또는 -NR"'-이 아니며; X와 Y 또는 Y와 Z 중 하나는 선택적으로 3 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 축합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고,
또는 Z 및 L은 선택적으로 1 또는 2개의 O 고리 원자를 포함하는 4 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 축합된 락톤 고리를 형성하며;
m, n, p는 독립적으로 0 내지 2의 정수(0과 2를 포함)이되, m, n, p 중 적어도 하나는 0이 아니고;
Figure 112018125515147-pct00009
는 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 나타내며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 또는 C(O)-R'로부터 선택되고,
또는 R2 및 R3은 그들이 결합된 붕소 원자 및 산소 원자와 함께 완전히 포화 또는 부분적으로 포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고, 또는 R2 및 R3은 그들이 결합된 붕소 원자 및 산소 원자와 함께 보론산 및 피난다이올의 다이에스터를 형성하거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 결합된 붕소 원자 및 산소 원자와 함께 보론산 및 N-메틸이미노다이아세트산의 무수물을 형성하고;
V는 -C(R')(R")-, -NR'-, -C(F)(R')- 또는 -CHF-로부터 선택되며;
W는 -C(R')(R"')-, -C(R"')2-, -CHF-, -CF2-, -NR"'- 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
D는 직선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬렌, 직선형 또는 분지형 (C2-C8)-알케닐렌, 직선형 또는 분지형 (C2-C8)알키닐렌, (C3-C14)아릴렌, 또는 (C3-C14)사이클로알킬렌으로부터 선택되되,
D에서 하나 이상의 -CH2-기는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -C(R')(R")-, -CHF- 또는 -CF2-로부터 선택된 모이어티로 대체되거나, 또는
임의의 2개의 인접한 -CH2-기는 선택적으로 (C3- C14)-사이클로알킬렌일기 중 2개의 구성원을 나타내고; 그리고
2개의 인접한 -CH2-기는 O, NR', S, SO 또는 SO2로 동시에 대체되지 않으며; R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 H, OH, S(O)Rd, S(O)2Rd, (C1-C8)알킬, (C3-C6)아릴, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2, -NRdSO2N(Re)2, - NRdC(NRe)N(Rg)2, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C3-C14)아릴, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C3-C14)아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, -C(O)(C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, -C(O) (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, -C(O)(C3-C14)아릴, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬렌-으로부터 선택되고; 그리고 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 할로겐, 옥소, (C1-C3)알킬, -COOH, -CN, -NO2, -OH, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (C1-C6)알콕시, (C3-C14)아릴, 3 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴, (C1-C8)할로알킬 또는 (C3-C14)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환되되;
Rd, Re, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, H2N(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, NR'R"C(O)-, 또는 (C3-C6)아릴-(C3-C14)-사이클로알킬렌-으로부터 선택되거나, 또는 R' 및 R"'은 함께 -(C1-C3)알킬렌-N(Me)-(C1-C3)알킬렌-을 나타내고;
단, 화학식 (I)에 따른 화합물은
1-아미노-3-(4-보로노뷰틸)사이클로부탄-1-카복실산,
1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로부탄-1-카복실산,
1-아미노-3-(보로노메틸)사이클로부탄-1-카복실산,
1-아미노-3-(3-보로노프로필)사이클로펜탄-1-카복실산, 또는
1-아미노-3-(3-보로노프로필)사이클로헥산-1-카복실산이 아니다.
상기 정의한 화학식 (I)은 본 발명의 다음과 같이 더 상세하게 기재될 수 있는 특정 화합물을 아우른다.
특정 실시형태에서, L은 CO2H이다.
특정 실시형태에서, R1은 H 또는 CH3이다.
특정 실시형태에서, R2는 H이고, R3은 H이다.
특정 실시형태에서, X는 -CH2- 또는 C(Me)2이다.
특정 실시형태에서, Y는 -CH2- 또는 C(Me)2이다.
특정 실시형태에서, W는 -CH2-이다.
특정 실시형태에서, D는 -CH2-이다.
특정 실시형태에서, V는 =CH- 또는 -CH(Me)-이다.
특정 실시형태에서, Z는 CH(OH), C(Me)OH, CH(CH2NH2), CH(CH2NMe2), CH(CH2NHMe), CH(CH2CH2NMe2), CH(CH2-피롤리딘일), CH(CH2- 피페리딘일) 또는 CH(CH2CH2-피롤리딘일)로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, p는 1이고, n 및 m은 0 또는 1이다.
특정 실시형태에서,
R1은 H이고; R2는 H이며; R3은 H이고;
D는 -CH2-이며;
L은 CO2H, CO2Et, CO2CH2-O-피발로일 또는 CO2CH2OCO2-아이소프로필이고;
V는 C, CH 또는 CMe이며;
W는 C, CH, CH2 또는 CHMe이고;
X는 CH, CH2, CHOH, CHNH2, CHCH2NH2, NBn, NH, CMe2, CHCH2NMe2, CHCH2-피롤리딘일, CHCH2CH2-피롤리딘일, CHCH2-피페리딘일, 또는 CHCH2CH2-피페리딘일이며;
Y는 결합 또는 CH, CH2, CHOH, CHNMe2, CHCH2NMe2, CHCH2CH2NMe2, CHCH2-피롤리딘일, CHCH2CH2-피롤리딘일, CHNH2, CMe2, CHCH2OH, CHCH2-피페리딘일, 또는 CHCH2CH2-피페리딘일이고;
Z는 결합 또는 CH2, CHOH, CHCH2NMe2, CHCH2NH2, CHCH2-몰폴린일, CHCH2NMeBn, CHCH2-피롤리딘일, C(OH)Me, C(OH)-4-클로로벤질, CHCH2-피페리딘일, CHCH2CH2-피페리딘일, C-CH2-아제티딘일, CHCH2-아제티딘일, CHCH2CH2-아제티딘일, CMeCH2-아제티딘일, CHCH2-아제판일, CHCH2-(4,4-다이메틸피페리딘일), CHCH2-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸), CHCH2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘일), C(Me)CH2-피롤리딘일, CHCH2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸), CHCH2-아이소인돌린일, CHCH2-(4,5-다이클로로아이소인돌린일), CHCH2-테트라하이드로아이소퀴놀린일, CHCH2-(4-클로로페닐-피페리딘일), CHCH2- NHMe, CHCH2-NHiPr, CHCH2-NH-(4-클로로벤질), CHCH2-N(Me)iPr, CHCH2-NH-CH2CF3, CHCH2-NMe-CH2CF3, CHCH2-NHAc, CHCH2-NHMs, CHCH2-NH-SO2NH2, CHCH2CH2NH2, CHCH2-OH, CHCH2-NH-(4-클로로페닐), CHCHMe-피롤리딘일, CHNHMs, CHNHSO2NH2, CHCH2SO2NH2, CHNH2, CHNMe2, CH-피롤리딘일, CHCH2CH2-피롤리딘일, 또는 CHCH2CH2-피페리딘일이며;
m은 1 또는 2이고; n은 0 또는 1이며; 그리고 p는 0 또는 1이다.
특정 실시형태에서,
R1은 H이고; R2는 H이며; R3은 H이고;
D는 -CH2-이며;
L은 CO2H, CO2Et, CO2CH2-O-피발로일 또는 CO2CH2OCO2-아이소프로필이고;
V는 CH 또는 CMe이며;
W는 CH2 또는 CHMe이고;
X는 CH2, CHOH, CHCH2NH2, NBn, NH, CMe2, CHCH2NMe2 또는 CHCH2- 피롤리딘일이며;
Y는 결합 또는 CH2, CHOH, CHCH2NMe2, CHCH2-피롤리딘일, CHNH2, CMe2 또는 CHCH2OH이고;
Z는 결합 또는 CH2, CHOH, CHOMe, CHOAc, CHCH2NMe2, CHCH2NH2, CHCH2- 몰폴린일, CHCH2NMeBn, CHCH2-피롤리딘일, C(OH)Me, C(OH)-4-클로로벤질, CHCH2-피페리딘일, CHCH2-아제티딘일, CHCH2-아제판일, CHCH2-(4,4-다이메틸피페리딘일), CHCH2-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸), CHCH2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘일), C(Me)CH2-피롤리딘일, CHCH2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸), CHCH2-아이소인돌린일, CHCH2-(4,5-다이클로로아이소인돌린일), CHCH2-테트라하이드로아이소퀴놀린일, CHCH2-(4-클로로페닐-피페리딘일), CHCH2- NHMe, CHCH2-NHiPr, CHCH2-NH-(4-클로로벤질), CHCH2-N(Me)iPr, CHCH2-NH-CH2CF3, CHCH2-NMe-CH2CF3, CHCH2-NHAc, CHCH2-NHMs, CHCH2-NH-SO2NH2, CHCH2CH2NH2, CHCH2-OH, CHCH2-NH-(4-클로로페닐), CHCHMe-피롤리딘일, CHNHMs, CHNHSO2NH2, CHCH2SO2NH2, CHNH2, CHNMe2 또는 CH-피롤리딘일이며;
m은 1이고; n은 0 또는 1이며; 그리고 p는 0 또는 1이다.
특정 실시형태에서,
R1은 H이고; R2는 H이며; R3은 H이고;
D는 -CH2-이고;
L은 CO2H이며;
V는 CH 또는 CMe이고;
W는 CH2 또는 CHMe이며;
X는 CH2, CHOH, CHCH2NH2, NBn 또는 NH이고;
Y는 CH2이며;
Z는 결합 또는 CH2, CHOH, CHOMe, CHCH2NMe2, CHCH2NH2, CHCH2- 몰폴린일, CHCH2NMeBn 또는 CHCH2-피롤리딘일이고;
m은 1이며; n은 1이고; 그리고 p는 0 또는 1이다.
상기 정의에서, Ac는 아세틸을 나타내고, Bn은 벤질을 나타내며, Et는 에틸을 나타내고, iP은 아이소프로필을 나타내며, 그리고 Ms는 메탄설폰일을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 용매화물, 다형체, 활성 대사물질, 또는 프로드러그는 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가진다:
Figure 112018125515147-pct00010
식 중:
Z는 -C(R')(R"')-이고;
Y는 결합, -C(R')(R"')-, -NR"'- 또는 -O-이며;
R' 및 R"'은 각각 독립적으로 수소, -OH, (C1-C8)알킬, 또는 -NH2이되, 알킬은 -NRdRe 또는 3 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌- 또는 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴이며;
단, 화학식 (I)에 따른 화합물은
1-아미노-3-[3-(다이하이드록시보란일)프로필]사이클로펜탄-1-카복실산, 또는 1-아미노-3-[3-(다이하이드록시보란일)프로필]사이클로헥산-1-카복실산이 아니다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 용매화물, 다형체, 활성 대사물질, 또는 프로드러그는 화학식 (Ia)의 구조를 가지며,
Z는 -C(R')(R"')-이고;
Y는 결합, -CH2-, -NR"'- 또는 -O-이며;
R' 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, -OH, (C1-C8)알킬, 또는 -NH2이되, 알킬은 -NRdRe 또는 3 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌- 또는 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴이며;
단, 화학식 (I)에 따른 화합물은
1-아미노-3-[3-(다이하이드록시보란일)프로필]사이클로헥산-1-카복실산이 아니다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 용매화물, 다형체, 활성 대사물질, 또는 프로드러그는 하기 화학식 (Ib)의 구조를 가진다:
Figure 112018125515147-pct00011
식 중:
R'은 -OH, (C1-C8)알킬, 또는 -NH2이되, 알킬은 -NRdRe 또는 3 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌- 또는 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴이다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (Ib)의 화합물은 하기 화학식 (Ib-1)의 구조를 가진다:
Figure 112018125515147-pct00012
.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib) 또는 화학식 (Ib-1)의 구조를 갖되, R'은 -OH, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2NHC(CH3)3, -CH2N(CH3)2, -CH2N(CH3)(CH2CH3), -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2-피롤리딘일, -CH2-피페리딘일, -CH2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸), -CH2-몰폴린일, -CH2NCH3Bn, -CH2-(4,4-다이메틸피페리딘일), -CH2-아이소인돌린일, -CH2-(4-클로로페닐-피페리딘일), -CH2-테트라하이드로아이소퀴놀린일, -CH2N(CH3)Ph, -CH2N(CH3)(4-CH3OC6H4) 또는 -CH2N(CH3)(다이클로로벤질)이다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 용매화물, 다형체, 활성 대사물질, 또는 프로드러그는 화학식 (Ib) 또는 화학식 (Ib-1)의 구조를 가지며,
R'은 -NRdRe 또는 5 내지 6개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴로 치환된 (C1-C4)알킬이며; Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 직선형, 분지형 (C1-C6)알킬이다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib) 또는 화학식 (Ib-1)의 구조를 갖되, R'은 -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2NHC(CH3)3, -CH2N(CH3)2, -CH2N(CH3)(CH2CH3), -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2-피롤리딘일, -CH2-피페리딘일, -CH2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸), -CH2-몰폴린일, -CH2NCH Bn, -CH2-(4,4-다이메틸피페리딘일), -CH2-아이소인돌린일, -CH2-(4-클로로페닐-피페리딘일), -CH2-테트라하이드로아이소퀴놀린일, -CH2N(CH3)Ph, -CH2N(CH3)(4-CH3OC6H4) 또는 -CH2N(CH3)(다이클로로벤질)이다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 용매화물, 다형체, 활성 대사물질, 또는 프로드러그는 하기 화학식 (Ic)의 구조를 가진다:
Figure 112018125515147-pct00013
식 중:
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬이거나, 또는 Rd 및 Re는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 6개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 형성한다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (Ic)의 화합물은 하기 화학식 (Ic-1)의 구조를 가진다:
Figure 112018125515147-pct00014
.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic) 또는 화학식 (Ic-1)의 구조를 가지되, -N(Rd)(Re)는 -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH3), N(CH2CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), -NCH3Bn, -N(CH3)(4-CH3OC6H4), -N(CH3)(다이클로로벤질) 또는 -N(CH3)Ph이거나, 또는
또는 Rd 및 Re는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, (7-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸), 몰폴린일, (4,4-다이메틸피페리딘일), 아이소인돌린일, (4-클로로페닐-피페리딘일) 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린일을 형성한다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic) 또는 화학식 (Ic-1)의 구조를 갖되,
-N(Rd)(Re)는 -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH3), N(CH2CH3)2 또는 N(CH3)(CH(CH3)2)이거나, 또는
또는 Rd 및 Re는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 (7-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸)을 형성한다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 라세미체:
1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
1-아미노-3-(2-보로노에틸)-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실산;
1-아미노-3-(2-보로노에틸)-3-메틸사이클로펜탄-1-카복실산;
1-아미노-3-(2-보로노에틸)-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산;
1-아미노-3-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
3-아미노-1-벤질-5-(2-보로노에틸)피롤리딘-3-카복실산;
3-아미노-5-(2-보로노에틸)피롤리딘-3-카복실산;
1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헵탄-1-카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(몰폴리노메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-2-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert -뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(1-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산
(2-(3-아미노-4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(메톡시카보닐)사이클로헥실)에틸)보론산;
1-아미노-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6- 메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-2-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(2-(3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6- 메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산;
1,2-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2-메틸사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-메틸사이클로헥스-2-엔카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(4-클로로벤질)-2-하이드록시사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(4-클로로벤질)사이클로헥스-2-엔카복실산;
1-아미노-3-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
1,3-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산;
3-아미노-5-(2-보로노에틸)-1-메틸피페리딘-3-카복실산;
3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
1,2-다이아미노-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄카복실산;
1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-2-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
2-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)-1-(메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산; 또는
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산
또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 라세미체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 용매화물, 다형체, 활성 대사물질, 또는 프로드러그이다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 아미노산 모이어티에서 L-거울상 이성질체이다.
다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 아미노산 모이어티에서 D-거울상 이성질체이다.
보통, L-거울상 이성질체(L-알기닌에 대해, B(OH)2는 구아닌 모이어티에 의해, 대부분 아미노산 3차 탄소 주변의 (R)-절대 구성으로 대체됨)는 D-거울상 이성질체보다 (대부분 아미노산 3차 탄소 주변의 (S)-절대 구성에 의해) 더 생물학적으로 활성이다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은,
Figure 112018125515147-pct00015
Figure 112018125515147-pct00016
Figure 112018125515147-pct00017
Figure 112018125515147-pct00018
Figure 112018125515147-pct00019
Figure 112018125515147-pct00020
Figure 112018125515147-pct00021
Figure 112018125515147-pct00022
Figure 112018125515147-pct00023
유리산 또는 유리 염기로서, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 및/또는 용매화물이다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은:
(2S,3R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실산;
(2R,3S)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실산;
(1S,3S,4S)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산;
(1R,3R,4R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산;
(1R,3S,4S)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산;
(1S,3R,4R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산;
(1S,3S,4S)-1-아미노-3-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
(1R,3R,4R)-1-아미노-3-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
(1R,3S,4S)-1-아미노-3-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
(1S,3R,4R)-1-아미노-3-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
(1S,3R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1R,3S)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1R,3R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1S,3S)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
(1S,2S,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
(1S,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
(1R,2S,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
(1R,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
(2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
(2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1S,2S,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1R,2S,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)사이클로헥산카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert -뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert -뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2R,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)사이클로헥산카복실산
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1I,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1S,2R,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(3R,5R)-1-아미노-3-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
(3S,5S)-1-아미노-3-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
(3R,5R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(3S,5S)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산;
(3S,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산;
(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산;
(3S,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산;
(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)-1-메틸피페리딘-3-카복실산;
(3S,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)-1-메틸피페리딘-3-카복실산;
(3R,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
(3S,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
(3S,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
(1R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산; 또는
(1S,5S)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산; 또는
이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체이성질체, 호변이성질체 및/또는 이들의 용매화물이다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 염산염은:
Figure 112018125515147-pct00024
Figure 112018125515147-pct00025
Figure 112018125515147-pct00026
Figure 112018125515147-pct00027
Figure 112018125515147-pct00028
Figure 112018125515147-pct00029
Figure 112018125515147-pct00030
Figure 112018125515147-pct00031
Figure 112018125515147-pct00032
또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 및/또는 용매화물일 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은:
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert -뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2-메틸사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-2-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
1,2-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산;
3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산; 또는
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 용매화물이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은:
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert -뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2-메틸사이클로헥산카복실산;
(5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산;
rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-2-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
(5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
1,2-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
rac-(1S,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
rac-(2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산;
rac-(3R,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염; 또는
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산으로부터 선택되는 화합물
또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 용매화물에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은:
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert -뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
(1R,2S,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염 ;
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2-메틸사이클로헥산카복실산 염산염;
(5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염 ;
rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-아미노-2-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 이염산염;
1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
(5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
1,2-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
rac-(1S,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
rac-(2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산 이염산염;
rac-(3R,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산 염산염;
rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산 염산염;
rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염; 또는
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산으로부터 선택되는 화합물
또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물
또한 본 명세서에서, (i) 치료적 유효량의 본 발명의 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그; 및 (ii) 본 발명의 화합물 또는 이의 유도체의 보호에 의해, 또는 위 환경을 지나서, 예컨대 장에서 생물학적으로 활성인 물질의 방출에 의해 위 환경의 유해한 효과를 피하기 위해, 생물학적 이용 가능성 향상제, 침투 향상제, 생체중합체, PLGA-계 나노입자, 당-계 나노입자, 코팅제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
담체, 또는 예를 들어 부형제 또는 희석제의 정확한 특성은 조성물의 목적으로 하는 용도에 의존할 것이며, 수의학적 용도에 적합하거나 또는 허용 가능할 수 있고/있거나 인간 용도에 적합한 또는 허용 가능할 수 있다. 조성물은 1종 이상의 추가적인 치료제를 포함하는, 1종 이상의 추가적인 화합물을 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 치료제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 다른 치료제가 동시에 투여될 때, 그들은 동일 또는 별개의 제형으로 투여될 수 있지만, 그들은 실질적으로 동시에 투여된다. 다른 치료제와 본 발명의 화합물의 투여가 일시적으로 분리될 때, 다른 치료제는 서로 그리고 본 발명의 화합물과 순차적으로 투여된다. 이들 화합물의 투여 사이의 시간 분리는 대략 몇 분일 수 있거나 또는 더 길 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 다른 치료제의 예는 스테로이드, 막 안정제, 5LO 저해제, 류코트라이엔 합성 및 수용체 저해제, IgE 아이소타입 전환 또는 IgE 합성의 저해제, IgG 아이소타입 전환 또는 IgG 합성, β-작용제, 트립타제 저해제, 아스피린, COX 저해제, 메토트렉세이트, 항-TNF 약물, 리툭신, PD4 저해제, p38 저해제, PDE4 저해제 및 항히스타민, 면역치료제(면역관문저해제, 예컨대 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4 저해제 및 IDO/TDO 저해제를 포함), 면역억제제, 인터류킨, 사이토카인 및 케모카인에 영향을 미치는 제제, 키나제 저해제, 화학치료제(알킬화 항신생물제, 항대사물질, 항염증제, 토포아이소머라제 저해제, 세포독성 항생제 또는 표적화된 요법, 예컨대 항체, 항체 약물 접합체를 포함), 세포 기반 면역요법, 나노입자, 항암 백신 및 방사선 요법을 포함한다
일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가적인 화학치료제는 아미노글루테티마이드, 암사크린, 아나스트로졸, 아스파라기나제, AZD5363,바실러스 칼메트-구에린(Bacillus CalMette-Guerin vaccine: beg), 비칼루타마이드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세레린, 부설판, 캄포테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르필조밉, 카무스틴, 클로람부실, 클로로퀸, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 코비메티닙, 콜히친, 사이클로포스파마이드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데메톡시비리딘, 덱사메타손, 다이클로로아세테이트, 다이엔스트롤, 다이에틸스틸베스트롤, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라다이올, 에스트라무스틴, 에토포사이드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루드로코티손, 플루오로유라실, 플루옥시메스테론, 플루타마이드, 겜시타빈, 게니스테인, 고세렐린, 하이드록시유레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙, 인터페론, 이리노테칸, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드, 레바미졸, 로무스틴, 로니다민, 메클로레타민, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메트포르민, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, MK-2206, 닐루타마이드, 노코다졸, 옥트레오타이드, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파조파닙, 펜토스타틴, 페리포신, 플리카마이신, 포말리도마이드, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 루카파립, 셀루메티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수라민, 탈라조파립, 타목시펜, 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 테스토스테론, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 티타노센 다이클로라이드, 토포테칸, 트라메티닙, 트라수투주맙, 트레티노인, 벨리파립, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 또는 비노렐빈을 포함한다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가적인 화학치료제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 아나투모맙, 마페나톡스, 아폴리주맙, 블리나투모맙, 카투막소맙, 두르발루맙, 에프라투주맙, 이노투주맙, 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 오카라투주맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 티실리무맙, 사말리주맙 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가적인 면역치료제는 에파카도스탯, GDC-0919, 1-메틸-D-트립토판, BMS-986205 또는 PF-06840003을 포함한다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 추가적인 화학치료제는 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙을 포함한다.
다른 실시형태에서, 상기 방법은 1가지 이상의 비화학적 암 치료 방법, 예컨대 방사선 요법, 수술, 열소작요법, 집중적 초음파 요법, 한냉요법 또는 이들의 조합을 투여하는 단계를 더 포함한다.
상기 언급한 바와 같은, "유효량"은 목적으로 하는 목적으로 하는 생물학적 효과를 달성하는 데 충분한 임의의 양을 지칭한다. 본 명세서에 제공된 교시와 조합하여, 다양한 활성 화합물 중에서 선택하고, 효능, 상대적 생체이용 가능성, 환자 체중, 유해 부작용의 중증도 및 바람직한 투여 방식과 같은 인자에 가중치를 부여함으로써, 특정 대상체를 치료하는 데 실질적인 원치않는 독성을 야기하지 않고, 아직 특정 대상체를 치료하는 데 효과적인 유효한 예방적 또는 치료적 치료 요법이 계획될 수 있다. 임의의 특정 적용을 위한 유효량은 치료 중인 질환 또는 병태, 투여 중인 본 발명의 특정 화합물, 대상체의 크기 또는 질환 또는 병태의 중증도와 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 필요로 하는 일 없이 유효량의 본 발명의 특정 화합물 및/또는 다른 치료제를 경험적으로 결정할 수 있다. 일반적으로 최대 용량, 즉, 일부 의학적 판단에 따른 가장 높은 안전한 용량이 사용되는 것이 바람직하다. 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 1일당 다회 용량이 상정될 수 있다. 적절한 전신 수준은, 예를 들어 환자의 최대 또는 지속된 약물 혈장 수준의 측정에 의해 결정될 수 있다. "용량" 및 "투약량"은 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다.
일반적으로, 활성 화합물의 1일 경구 용량은 인간 대상체에 대해, 약 0.0001㎎/㎏/일, 0.001㎎/㎏/일 또는 0.01㎎/㎏/일 내지 약 100㎎/㎏/일 또는 1000㎎/㎏/일일 것이다. 1일 당 1 또는 수회 투여에서 0.5 내지 50㎎/㎏ 범위의 경구 용량은 목적으로 하는 결과를 수득할 것으로 예상된다. 투약량은 투여 방식에 따라서 목적으로 하는 치료 효과, 국소 또는 전신을 달성하거나 또는 유지하는 데 충분한 목적으로 하는 약물 수준을 달성하기 위해 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 투여는 1일당 10배 내지 10의 몇 제곱만큼 더 낮은 용량일 수 있다는 것이 예상된다. 대상체에서의 반응이 이러한 용량에서 불충분한 사건에서, 훨씬 더 높은 용량(또는 상이한, 더 국소화된 전달 경로에 의해 유효한 높은 고용량)은 환자 내약성이 허용하는 정도로 사용될 수 있다. 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 1일당 다회 용량이 상정된다. 화합물은 특히 투여 방식, 치료 중인 특정 적응증 및 처방하는 의사의 판단에 따라서 1주당 1회, 1주당 몇회(예를 들어, 격일로), 1일당 1회 또는 1일당 다회로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 정맥내 투여는 전형적으로 0.1㎎/㎏/일 내지 20㎎/㎏/일일 수 있다.
특정 용도 및 투여 방식에 대한 화합물의 유효 투약량의 결정은 당업자의 능력 내에서 용이하다. 유효 투약량은 시험관내 활성 및 대사 분석으로부터 초기에 추정될 수 있다. 예를 들어, 동물에서 사용하기 위한 화합물의 초기 투약량은 시험관내 분석으로 측정한 특정 화합물의 IC50 이상인 대사 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈장 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 목적으로 하는 투여 경로를 통한 특정 화합물의 생체 이용가능성을 고려하는 이러한 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위한 순환 투약량은 당업자의 능력 내에서 용이하다. 화합물의 초기 투약량은 또한 시험관내 데이터, 예컨대 동물 모델로부터 추정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 동물 모델로부터 초기에 결정될 수 있다. 치료적 유효 용량은 또한 인간에서 시험된 본 발명의 화합물에 대한 인간 데이터 및 유사한 약학적 활성을 나타내는 것으로 알려진 화합물, 예컨대 다른 관련된 활성제에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 비경구 투여를 위해 더 고용량이 필요할 수 있다. 적용되는 용량은 투여되는 화합물의 상대적 생체이용 가능성 및 효능에 기반하여 조절될 수 있다. 상기 기재한 방법 및 당업계에 잘 공지된 다른 방법에 기반한 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조절하는 것은 당업자의 능력 내에서 용이하다.
본 발명의 제형은 약제학적으로 허용 가능한 용액으로 투여될 수 있는데, 이는 약제학적으로 허용 가능한 농도의 염, 완충제, 보존제, 적합한 담체, 애주번트 및 선택적으로 다른 치료 성분을 일상적으로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조 분쇄, 에멀션화, 캡슐화, 포괄 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 가공을 용이하게 하는 1종 이상의 생리적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 이용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
요법에서 사용하기 위해, 유효량의 본 발명의 화합물은 목적으로 하는 표면에 본 발명의 화합물을 전달하는 임의의 방식에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것은 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 투여 경로는 경구, 협측, 비강, 직장, 질, 눈, 국소, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경피, 척추강내, 직접 주사(예를 들어, 농양 내로), 점막, 흡입 및 통기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
경구 투여를 위해, 화합물(즉, 본 발명의 화합물, 및 다른 치료제)은 당업계에 잘 공지된 약제학적으로 허용 가능한 담체와 활성 화합물(들)을 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 치료될 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 본 발명의 화합물이 정제, 알약, 드라제, 로젠지, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 용도를 위한 약제학적 제제는, 원한다면 정제 또는 드라제 코어를 얻기 위해 적합한 보조제를 첨가한 후에, 선택적으로 얻어진 혼합물을 분쇄시키고, 과립의 혼합물로 가공하여, 고체 부형제로서 얻을 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 결합제, 충전제, 윤활제, 붕괴제, 및 습윤제이다. 적합한 충전제는 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 메이즈 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸-셀루롤스 카복시메틸셀룰로스나트륨 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한다. 원한다면, 붕괴제, 예컨대 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 선택적으로, 경구 제형은 또한 식염수 또는 완충제, 예를 들어, 내부 산 조건을 중화시키기 위한 EDTA 중에서 제형화될 수 있거나 또는 임의의 담체 없이 투여될 수 있다.
또한 상기 성분 또는 성분들의 경구 투약 형태가 구체적으로 상정된다. 성분 또는 성분들은 유도체의 경구 전달이 효능있게 되도록 화학적으로 변형될 수 있다. 일반적으로, 상정된 화학적 변형은 성분 분자 그 자체에 대한 적어도 하나의 모이어티의 부착이며, 상기 모이어티는 (a) 산 가수분해의 저해; 및 (b) 위 또는 장으로부터의 혈류 내로 흡수를 허용한다. 또한 성분 또는 성분들의 전반적인 안정성 증가 및 신체 내 순환 시간의 증가가 요망된다. 이러한 모이어티의 예는: 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린을 포함한다. 문헌[Abuchowski and Davis, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts", In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981); Newmark et al., J Appl Biochem 4:185-9 (1982)]. 사용될 수 있는 다른 중합체는 폴리-1,3-다이옥솔란 및 폴리-1,3,6-티옥소칸이다. 상기 나타낸 바와 같은 약제학적 용법을 위해 폴리에틸렌 글리콜 모이어티가 바람직하다.
성분(또는 유도체)에 대해, 방출 위치는 위, 소장(십이지장, 공장 또는 회장) 또는 대장일 수 있다. 당업자는 위에서 용해되지 않고, 또한 십이지장 또는 장의 다른 곳에서 물질을 방출하는 이용 가능한 제형을 가진다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물(또는 유도체)의 보호에 의해 또는 위 환경을 지난, 예컨대 장에서 생물학적으로 활성이니 물질의 방출에 의해, 방출은 위 환경의 해로운 효과를 피할 것이다.
완전한 위 내성을 보장하기 위해, 적어도 pH 5.0까지 침투 가능하지 않은 코팅이 필수적이다. 장 코팅으로서 사용되는 더 통상적인 비활성 성분의 예는 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 유드라짓(Eudragit)L30D, 아쿠아테릭(Aquateric), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 유드라짓 L, 유드라짓 S 및 셸락이다. 이들 코팅은 혼합 필름으로서 사용될 수 있다.
코팅 또는 코팅의 혼합물은 또한 위에 대한 보호용으로 의도되지 않는 정제 상에 사용될 수 있다. 이는 당 코팅 또는 정제의 연하가 더 용이하게 하는 코팅을 포함할 수 있다. 캡슐은 건식 치료제(예를 들어, 분말)의 전달을 위한 경질 껍질(예컨대, 젤라틴)로 이루어질 수 있고; 액체 형태를 위해, 연질 젤라틴 껍질이 사용될 수 있다. 카세제의 껍질 재료는 걸쭉한 전분 또는 다른 식용 페이퍼일 수 있었다. 알약, 로젠지, 몰딩 정제 또는 습제정제에 대해, 수분 매싱(moist massing) 기법이 사용될 수 있다.
치료제는 입자 크기가 약 1㎜인 과립 또는 펠렛 형태로 미세한 다중-미립자로서 제형 중에 포함될 수 있다. 캡슐 투여를 위한 물질의 제형화는 분말, 약하게 압축된 플러그 또는 심지어 정제일 수 있다. 치료제는 압축에 의해 제조될 수 있었다.
착색제 및 향미제는 모두 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물(또는 유도체)는 (예컨대, 리포좀 또는 마이크로스피어 캡슐화에 의해) 제형화될 수 있고, 이어서, 식용 제품, 예컨대 착색제 및 향미제를 함유하는 냉장 음료 내에 추가로 함유된다.
비활성 물질을 이용하여 치료제의 용적을 희석시키거나 또는 증가시킬 수 있다. 이들 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, α-락토스, 무수 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 변형 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있었다. 특정 무기염은 또한 삼인산칼슘, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함하는 충전제로서 사용될 수 있다. 일부 상업적으로 입수 가능한 희석제는 패스트-플로(Fast-Flo), 엠덱스(Emdex), STA-Rx 1500, 엠컴프레스(Emcompress) 및 아비셀(Avicell)이다.
붕괴제는 고체 투약 형태로 치료제의 제형에 포함될 수 있다. 붕괴제로서 사용되는 물질은 전분, 엑스플로탭(Explotab)에 기반한 상업적 붕괴제를 포함하는 전분을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 전분글리콜산나트륨, 앰버라이트, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 울트라마일로펙틴, 알긴산나트륨, 젤라틴, 오렌지 껍질, 카복시메틸 셀룰로스 산, 천연 스펀지 및 벤토나이트가 모두 사용될 수 있다. 다른 형태의 붕괴제는 불용성 양이온성 교환 수지이다. 분말 검은 붕괴제로서 그리고 결합제로서 사용될 수 있고, 이들은 분말화된 검, 예컨대 한천, 카라야 또는 트래거캔스를 포함할 수 있다. 알긴산 및 그의 나트륨염은 또한 붕괴제로서 유용하다.
결합제는 경질 정제를 형성하기 위해 치료제를 함께 유지하는 데 사용될 수 있고, 천연 생성물로부터의 물질, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 전분 및 젤라틴을 포함한다. 다른 것은 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC) 및 카복시메틸 셀룰로스(CMC)를 포함한다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)는 둘 다 치료제를 과립화하기 위해 알코올성 용액 중에서 사용될 수 있었다.
제형화 공정 동안 끈적거림을 방지하기 위해 치료제의 제형에 감마제가 포함될 수 있다. 윤활제는 치료제와 다이 벽 사이의 층으로서 사용될 수 있고, 이들은 스테아르산(이의 마그네슘 및 칼슘염을 포함), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 액체 파라핀, 식물성 오일 및 왁스를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 가용성 윤활제, 예컨대 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 카보왁스 4000 및 6000이 또한 사용될 수 있다.
제형화 동안 약물의 유동 특성을 개선시킬 수 있고, 압축 동안 재배열을 돕기 위한 활택제가 첨가될 수 있다. 활택제는 전분, 탈크, 발열 실리카 및 수화된 실리코알루민산을 포함할 수 있다.
수성 환경 내로 치료제의 용해를 돕기 위해, 계면활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 계면활성제는 음이온성 세정제, 예컨대 라우릴황산나트륨, 설포숙신산다이옥틸나트륨 및 설폰산다이옥틸나트륨을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 양이온성 세정제는 염화벤즈알코늄 및 염화벤즈에토늄을 포함할 수 있다. 계면활성제로서 제형에 포함될 수 있는 잠재적인 비이온성 세정제는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스지방산 에스터, 메틸 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 이들 계면활성제는 단독으로 또는 상이한 비의 혼합물로서 본 발명의 화합물 또는 유도체의 제형에 제공될 수 있었다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 이루어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 솔비톨로 이루어진 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 선택적으로 안정제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 추가로, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위해 제형화된 마이크로스피어가 또한 사용될 수 있다. 이러한 마이크로스피어는 당업계에 잘 정의되었다. 경구 투여용의 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투약량이어야 한다.
경구 투여용의 액체 제제는, 예를 들어, 엘릭시르, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 그들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성을 위해 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 예컨대 현탁제(예를 들어, 솔비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 유성 에스터, 에틸 알코올, 또는 분별된 식물성 오일); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 솔브산)과 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절하다면 완충제 염, 보존제, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 화합물(들)을 함유하는 한 가지 이상의 단위 투약 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 비닐팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서를 수반할 수 있다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
국소 투여를 위해, 화합물은 당업계에 잘 공지된 바와 같은 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있다. 전신 제형은 주사에 의한 투여를 위해 설계된 것, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 척추 강내 또는 복강내 주사뿐만 아니라 경피, 경점막, 경구 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 사용을 위한 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용에 의해 가압팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 제시의 형태로 통상적으로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투약량 단위는 정량을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 화합물과 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 수용하는, 예를 들어, 흡입기 또는 취분기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
또한 본 명세서에서 본 발명의 화합물(또는 이의 유도체)의 폐 전달이 본 명세서에서 상정된다. 본 발명의 화합물(또는 유도체)포유류의 폐에 전달되는 반면, 흡입은 혈류에 대해 폐 상피 내벽을 가로지른다. 흡입 분자의 다른 보고는 문헌[Adjei et al., Pharm Res 7:565-569 (1990); Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990)](류프롤라이드 아세테이트); 문헌[Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(부록 5):143-146 (1989)](엔도텔린-1); 문헌[Hubbardet al., Annal Int Med 3:206-212 (1989)](α1-항트립신); 문헌[Smith et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146](a-1-프로테이나제); 문헌[Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March](재조합 인간 성장 호르몬); 문헌[Debs et al., 1988, J Immunol 140:3482-3488](인터페론-감마 및 종양 괴사 인자 알파) 및 Platz et al., 미국 특허 제5,284,656호(과립구 집락 자극 인자)를 포함한다. 전신 효과를 위한 약물의 폐 전달을 위한 방법 및 조성물은 Wong 등의 1995년 9월 19일에 발행된 미국 특허 제5,451,569호에 기재되어 있다.
네뷸라이저, 정량 흡입기, 및 분말 흡입기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않고, 모두 당업자에게 친숙한, 치료적 제품의 폐 전달을 위해 설계된 넓은 범위의 기계 장치가 본 발명의 실행에서 사용하기 위해 상정된다.
본 발명의 실행에 적합한 상업적으로 입수 가능한 장치의 일부 구체적 예는 미주리주 세인트루이스에 소재한 말링크로트 인코포레이티드(Mallinckrodt, Inc.)에 의해 제조된 울트라벤트 네뷸라이저(Ultravent nebulizer); 콜로라도주 잉글우드에 소재한 마퀘스트 메디컬 프로덕츠(Marquest Medical Products)에 의해 제조된 아콘 II(Acorn II) 네뷸라이저; 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크에 소재한 글락소 인코포레이티드(Glaxo Inc.)에 의해 제조된 벤톨린(Ventolin) 정량 흡입기; 매사추세츠주 베드퍼드에 소재한 피손스 코포레이션(Fisons Corp.)에 의해 제조된 스핀헬러(Spinhaler) 분말 흡입기; 및 독일에 소재한 베링거인겔하임에 의해 제조된 레스피마트 소프트 미스트 인헤일러(Respimat Soft Mist Inhaler)이다. 다른 수동 구동 또는 인간 동력 흡입기가 또한 적용 가능하다.
모든 이러한 장치는 본 발명의 화합물(또는 유도체)의 조제에 적합한 제형의 사용이 필요하다. 전형적으로, 각각의 제형은 사용되는 장치의 유형에 특이적이고, 요법에 유용한 보통의 희석제, 애주번트 및/또는 담체에 추가로 적절한 추진제 물질의 사용을 수반할 수 있다. 또한, 리포좀, 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어, 봉입 복합체 또는 다른 유형의 담체의 사용이 상정된다. 본 발명의 화학적으로 변형된 화합물은 또한 화학적 변형의 유형 또는 사용되는 장치의 유형에 따라서 상이한 제형으로 제조될 수 있다.
분사, 초음파 또는 소프트 미스트 유형의 네뷸라이저에 의한 사용에 적합한 제형은 전형적으로 ㎖의 용액 당 약 0.1 내지 25㎎의 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 농도로 수 중에 용해되는 본 발명의 화합물(또는 유도체)를 포함할 것이다. 제형은 또한 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 안정화 및 삼투압 조절을 위해) 완충제 및 단순당을 포함할 수 있다. 네뷸라이저 제형은 또한 에어로졸을 형성함에 있어서 용액의 원자화에 의해 야기되는 본 발명의 화합물의 표면 유도 응집을 감소시키거나 또는 방지하기 위해 계면활성제를 함유할 수 있다.
정량 흡입 장치에 의한 사용을 위한 제형은 일반적으로 계면활성제의 도움으로 추진제 중에서 현탁된 본 발명의 화합물(또는 유도체)를 함유하는 미세하게 나뉘어진 분말을 포함할 것이다. 추진제는 본 목적을 위해 사용되는 임의의 통상적인 물질, 예컨대 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본 또는 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로다이플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함하는 탄화수소, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 적합한 계면활성제는 솔비탄 트라이올레이트 및 소야 레시틴을 포함한다. 올레산은 또한 계면활성제로서 유용할 수 있다.
분말 흡입 장치로부터의 조제를 위한 제형은 본 발명의 화합물(또는 유도체)을 함유하는 미세하게 나뉘어진 건조 분말을 포함할 것이고, 또한 장치로부터 분말의 분산을 용이하게 하는 양으로, 예를 들어 제형의 50중량% 내지 90중량%로 증량제, 예컨대 락토스, 솔비톨, 수크로스 또는 만니톨을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물(또는 유도체)은 유리하게는 심부 폐에 대해 가장 효과적인 전달을 위해 10 마이크로미터(㎛) 미만, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5㎛의 평균 입자 크기로 미립자 형태로 제조되어야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 비강 전달이 또한 상정된다. 비강 전달은 폐 내에서 생성물의 침착에 대한 필요 없이 코에 치료적 생성물을 투여한 후에 본 발명의 약제학적 조성물을 혈류로 직접 통과시킨다. 비강 전달을 위한 제형은 덱스트란 또는 사이클로 덱스트란을 갖는 제형을 포함한다.
비강 투여를 위해, 유용한 장치는 정량 분무기가 부착되는 작고, 경질의 보틀이다. 일 실시형태에서, 정량은 정해진 용적의 챔버 내로 본 발명의 약제학적 조성물을 끌어냄으로써 전달되는데, 이 챔버는 챔버 내 액체가 압축될 때 분무를 형성함으로써 에어로졸 제형을 에어로졸화하기 위한 규모의 구멍을 가진다. 챔버는 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하도록 압축된다. 특정 실시형태에서, 챔버는 피스톤 배열이다. 이러한 장치는 상업적으로 입수 가능하다.
대안적으로, 짜낼 때 분무를 형성함으로써 에어로졸 제형을 에어로졸화하기 위한 규모의 구멍 또는 개구부를 갖는 플라스틱 스퀴즈 보틀이 사용된다. 개구부는 보통 보틀의 상부에서 발견되고, 상부는 일반적으로 에어로졸 제형의 효율적인 투여를 위해 비강 통로에 부분적으로 맞춰지도록 가늘어진다. 바람직하게는, 비강 흡입기는 약물의 정량 투여를 위해 정량의 에어로졸 제형을 제공할 것이다.
화합물을 전신으로 전달하는 것이 바람직할 때 화합물은 주사에 의해, 예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 투약 형태로, 예를 들어 앰플로 또는 다회 용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중에서 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀션으로서 이러한 형태를 취할 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태로 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방산 에스터, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트라이글리세라이드 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 카복시메틸셀룰로스나트륨, 솔비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점성도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한 적합한 안정제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성 화합물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 무발열원수, 완충제, 덱스트로스, 용액을 이용하는 구성을 위한 분말 형태일 수 있다. 이를 위하여, 활성 화합물은 임의의 당업계에 공지된 기법, 예컨대 동결건조에 의해 건조될 수 있고, 사용 전에 재구성될 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 직장 또는 질 조성물, 예컨대 좌약 또는 정체 관장에서 제형화될 수 있다.
경점막 투여를 위해, 침투될 장벽에 적절한 침투제가 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 당업계에 공지되어 있다.
안구 투여를 위해, 화합물(들)은 눈에 대한 투여에 적합한 용액, 에멀션, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있다. 눈에 화합물을 투여하는 데 적합한 다양한 비히클은 당업계에 공지되어 있다.
상기 기재한 제형에 추가로, 장기간 전달을 위해, 화합물은, 예를 들어, 이식 또는 근육내 주사에 의한 투여를 위한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중에서 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지에 의해, 또는 용해되기 어려운 유도체로서, 예를 들어 용해되기 어려운 염으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 경피 흡수를 위해 화합물을 서서히 방출시키는 접착 디스크 또는 패치로서 제조된 경피 전달 시스템이 사용될 수 있다. 이를 위하여, 화합물의 경피 침투를 용이하게 하기 위해 침투 증강제가 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
적합한 액체 또는 고체 약제학적 제제 형태는, 예를 들어, 흡입을 위한 수성 또는 식염수 용액이거나, 마이크로캡슐화되거나, 엔코킬레이트화되거나, 미시적 금 입자 상에 코팅되거나, 리포좀 내에 함유되거나, 네뷸라이징되거나, 에어로졸, 피부에 이식을 위한 펠렛, 또는 피부를 스크래치 하도록 날카로운 물체 상에서 건조된다. 약제학적 조성물은 또한 과립, 분말, 정제, 코팅 정제, (마이크로)캡슐, 좌약, 시럽, 에멀션, 현탁액, 크림, 점적 또는 활성 화합물의 지연성 방출에 의한 제제를 포함하고, 전체 제제에서 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제, 예컨대 붕괴제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제가 상기 기재한 바와 같이 관례적으로 사용된다. 약제학적 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기에 적합하다. 약물 전달을 위한 방법의 간략한 검토를 위해, 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Langer R, Science 249:1527-33 (1990)] 참조.
본 발명의 화합물 및 선택적으로 다른 치료제가 그 자체로(순수) 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 의학에서 사용될 때, 염은 약제학적으로 허용 가능하여야 하지만, 비-약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위해 편리하게 사용될 수 있다. 이러한 염은 다음의 산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 설폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 폼산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한, 이러한 염은 알칼리금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 카복실산기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염으로서 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 염은 대응하는 유리산 및 염기보다 수용액 중에서 더 가용성이지만, 대응하는 유리산 및 염기보다 더 낮은 용해도를 갖는 염이 또한 형성될 수 있다.
화합물은 대안적으로는 약제학적 조성물 그 자체로, 또는 수화물, 용매화물 또는 N-옥사이드의 형태로 제형화될 수 있다.
적합한 완충제는 아세트산 및 염(1 내지 2% w/v); 시트르산 및 염(1 내지 3% w/v); 붕산 및 염(0.5 내지 2.5% w/v); 및 인산 및 염(0.8 내지 2% w/v)을 포함한다. 적합한 보존제는 염화벤즈알코늄(0.003 내지 0.03% w/v); 클로로부탄올(0.3 내지 0.9% w/v); 파라벤(0.01 내지 0.25% w/v) 및 티메로살(0.004 내지 0.02% w/v)을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체에 포함된 유효량의 본 발명의 화합물 및 선택적으로 치료제를 함유한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 인간 또는 다른 척추동물에 대한 투여에 적합한 1종 이상의 적합한 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 용어 "담체"는 적용을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 조합되는 유기 또는 무기 성분, 천연 또는 합성을 나타낸다. 약제학적 조성물의 성분은 목적으로 하는 약제학적 효능을 실질적으로 손상시키는 상호작용이 없는 방식으로 본 발명의 화합물과 그리고 서로 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 특별하게 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 치료제(들)가 입자에 제공될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 입자는 전체로 또는 부분적으로 본 발명의 화합물 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 치료제(들)로 이루어질 수 있는 나노입자 또는 마이크로입자(또는 일부 예에서 더 큰 입자)를 의미한다. 입자는 장용 코팅을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 코팅에 의해 둘러싸이는 코어에서 치료제(들)를 함유할 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자 전체적으로 분산될 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자 내로 흡수될 수 있다. 입자는 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연 방출, 지속 방출, 즉시 방출 및 이들의 임의의 조합 등을 포함하는 임의의 차수의 방출 역할을 가질 수 있다. 입자는, 치료제(들)에 추가로, 침식성, 비침식성, 생분해성, 또는 비생분해성 물질 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 약학 및 기계 분야에서 일상적으로 사용되는 임의의 해당 물질을 포함할 수 있다. 입자는 용액 중에 또는 반고체 상태로 본 발명의 화합물을 함유하는 마이크로캡슐일 수 있다. 입자는 사실상 임의의 형상을 가질 수 있다.
비-생분해성과 생분해성 중합체 물질은 둘 다 치료제(들)를 전달하기 위한 입자의 제조에서 사용될 수 있다. 이러한 중합체는 천연 또는 합성 중합체일 수 있다. 중합체는 방출이 요망되는 시간 기간에 기반하여 선택된다. 특정 관심대상의 생접착성 중합체는 문헌[Sawhney H S et al. (1993) Macromolecules 26:581-7]에 기재된 생침식성 하이드로겔을 포함하고, 이의 교시는 본 명세서에 포함된다. 이들은 폴리하이알루론산, 카세인, 젤라틴, 글루틴, 폴리무수물, 폴리아크릴산, 알긴산염, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(뷰틸메타크릴레이트), 폴리(아이소뷰틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(아이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(아이소프로필 아크릴레이트), 폴리(아이소뷰틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함한다.
치료제(들)는 제어 방출 시스템에 함유될 수 있다. 용어 "제어 방출"은 제형으로부터의 약물 방출의 방식 및 프로파일이 제어되는 임의의 약물-함유 제형을 지칭하도록 의도된다. 이는 즉시 방출 제형뿐만 아니라 비즉시 방출 제형을 지칭하며, 비즉시 방출 제형은 지속 방출 및 지연 방출 제형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "지속 방출"은 (또한 "장기간 방출"을 지칭함) 장기간의 시간 기간에 걸친 약물의 점진적 방출을 제공하고, 바람직하게는 반드시는 아니지만, 장기간의 시간 기간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 초래하는 약물의 제형을 언급하기 위해 그의 통상적인 의미로 사용된다. 용어 "지연 방출"은 제형의 투여와 그로부터 약물의 방출 사이의 시간 지연이 있는 약물 제형을 언급하기 위한 그의 통상적인 의미로 사용된다. "지연된 방출"은 장기간의 시간 기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 수반할 수도 있고, 또는 수반하지 않을 수도 있으며, 따라서 "지속 방출"일 수도 있거나 아닐 수도 있다.
장기간 지속 방출 이식물의 사용은 만성 병태의 치료에 특히 적합하다. 본 명세서에 사용되는 "장기간" 방출은 적어도 7일, 및 바람직하게는 30 내지 60일 동안 치료적 수준의 활성 성분을 전달하기 위해 이식물이 구성되고, 배열되는 것을 의미한다. 장기간 지속 방출 이식물은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 상기 기재한 일부 방출 시스템을 포함한다.
본 명세서에 기재된 조성물 및 방법에 대한 다른 적합한 변형 및 개작은 당업자에게 공지된 정보에 비추어 본 명세서에 포함된 본 발명의 설명으로부터 용이하게 분명하게 되며, 본 발명의 범주 또는 이의 임의의 실시형태로부터 벗어나는 이리 없이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 발명의 방법
본 발명의 다른 양상은 천식 치료가 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 천식을 치료하는 방법이다.
다른 양상에서, 본 발명은 세포를 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합물을 저해하는 방법을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합물의 발현 또는 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함하는, 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합물의 발현 또는 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 심혈관 장애, 성적 장애, 상처치유 장애, 위장 장애, 자가면역 장애, 면역장애, 감염, 폐 장애, 용혈성 장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 전신성 고혈압, 폐동맥 고혈압(PAH), 높은 고도에서의 폐동맥 고혈압, 허혈 재관류(IR) 손상, 심근경색증, 죽상동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심혈관 장애이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 폐동맥 고혈압(PAH)이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 심근경색증 또는 죽상동맥경화증이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 화학적-유도 폐 섬유증, 특발성 폐섬유화증, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폐장애이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 뇌척수염, 다발성 경화증, 항-인지질 증후군 1, 자가면역 용혈성 빈혈, 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증, 포진상 피부염, 피부근염, 중증근무력증, 천포창, 류마티스 관절염, 강직인간 증후군, 1형 당뇨병, 강직성 척추염, 발작 야간 색소뇨증(PNH), 발작성 한냉혈색소 요증, 중증 특발성 자가면역 용혈성 빈혈 및 굿파스쳐 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 장애이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 골수-유래 억제 세포(MDSC) 매개 T-세포 장애, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 자가면역 뇌척수염, 및 ABO 미스매치 수혈 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 장애이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 골수-유래 억제 세포(MDSC) 매개 T-세포 장애이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 겸상 적혈구병, 지중해 빈혈, 유전성 구상적혈구증, 유구적혈구증, 미소혈관증 용혈성 빈혈, 피루브산 키나제 결핍증, 인터페론-유도 빈혈, 심폐우회술 및 기계식 심장 판막-유도 빈혈, 및 화학물질 유도 빈혈로 이루어진 군으로부터 선택되는 용혈성 장애이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 겸상 적혈구병이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 위장관 운동 장애, 위암, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염 및 위궤양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 위장 장애이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 페이로니병 및 발기 부전으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성적 장애이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 간 IR, 신장 IR, 및 심근 IR로 이루어진 군으로부터 선택되는 허혈 재관류(IR)이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 식도, 위, 결장, 난소, 유방, 췌장, 두경부, 방광 및 폐암, (편평세포 및 비소세포 폐암종을 포함), 신세포암종, 전립선 암종, 다발성 골수종, 신경아세포종, 교아세포종, 성상세포종, 중피종 및 흑색종, B 세포, T 세포 및 NK 세포 림프종, 급성 및 만성 골수성 및 림프성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다.
특정 실시형태에서, 암은 위(위 또는 위식도 접합부 암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 결장직장암, 췌장암, 간암, 유방암, 폐암(비소세포 폐암종을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 신세포암종, 전립선 암종, 다발성 골수종, 급성 및 만성 백혈병, T 세포, B 세포 및 NK 세포 림프종, 뇌 종양(신경아세포종, 교아세포종, 성상세포종을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 두경부의 편평 세포 암종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 신장 질환 염증, 건선, 리슈마니아증, 신경퇴행성 질환, 상처치유, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV), 헬리코박터 파일로리 인터페론, 섬유증 장애, 관절염, 칸디다증, 치주질환, 켈로이드, 아데노이드편도 질환, 아프리카 수면병 및 샤가스병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 신장 질환 염증, 건선, 리슈마니아증, 신경퇴행성 질환, 상처치유, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 인터페론, B형 간염 바이러스 (HBV) 인터페론, C형 간염 바이러스(HCV) 인터페론, 헬리코박터 파일로리 인터페론, 섬유증 장애, 관절염, 칸디다증, 치주질환, 켈로이드, 아데노이드편도 질환, 아프리카 수면병 및 샤가스병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 감염 및 비감염 상처치유로 이루어진 군으로부터 선택되는 상처치유 장애이다.
특정 실시형태에서, 질환 또는 병태는 감염 및 비감염 상처치유로 이루어진 군으로부터 선택되는 상처치유 장애이다.
특정 실시형태에서, 대상체는 인간, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 유인원 및 설치류로 이루어진 군으로부터 선택된 포유류이다.
특정 실시형태에서, 대상체는 인간, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소 및 유인원으로부터 선택되는 포유류로 이루어진 군으로부터 선택된 포유류이다.
특정 실시형태에서, 치료 방법은 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그의 투여 전에, 동시에 또는 후에 치료적 유효량의 항-바이러스제, 화학치료제(알킬화 항신생물제, 항대사물질, 항염증제를 포함), 면역억제제, 방사선, 항종양 백신, 항바이러스 백신, 사이토카인 요법 및/또는 타이로신 키나제 저해제, 면역치료제(면역관문저해제, 예컨대 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4 저해제 및 IDO/TDO 저해제를 포함), 면역억제제, 인터류킨, 사이토카인 및 케모카인에 영향을 미치는 제제, 토포아이소머라제 저해제, 세포독성 항생제 또는 표적화된 요법, 예컨대 항체, 항체 약물 접합체를 포함), 세포 기반 면역요법, 나노입자, 항암 백신 및 방사선 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 치료 방법은 화학식 (I), 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그에 따른 적어도 1종의 화합물의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 대상체에게 치료적 유효량의 항바이러스제, 알킬화 항신생물제, 항대사물질, 항염증제(옥살리플라틴, 겜시타빈, 다카르바진, 테모졸로마이드, 독소루비신, 5- 플루오로유라실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)를 포함하는 화학치료제, 면역억제제(에베롤리무스를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않음), 면역조절제(면역관문저해제, 예컨대 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4 저해제 및 IDO/TDO 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 방사선, 광역동 치료, 항종양 백신, 암살상 바이러스, 항바이러스 백신, 사이토카인 및 케모카인 요법 또는 타이로신 키나제 저해제, 인터류킨에 영향을 미치는 제제, 토포아이소머라제 저해제, 세포독성 항생제, 표적화된 요법, 예컨대, 항체, 항체 약물 접합체, 세포기반 면역요법, 나노입자를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 치료 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 PD-1, PD-1-1 또는 CTLA4 항체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 암은 만성 림프성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질암종, 항문암, 맹장암, 비정형 유기형/간상소체 종양, 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 골암, 뇌종양, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 신경교종, 중추신경계 비정형 유기형/간상소체 종양, 중추신경계 배아 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암종, 알려지지 않은 원발성 암종, 중추신경계 암, 자궁경부암, 아동암, 척색종, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 두개인두종, 피부 t-세포 림프종, 유관 상피내 암종, 배아 종양, 자궁내막암, 뇌살막모세포종, 상의세포종, 식도암, 감각신경아세포종, 유잉 육종, 두개외 배세포종, 간외 담도암, 눈암, 뼈의 섬유성 조직구증, 담낭, 위암, 위장 유암종, 위장 간질 종양, 배세포종양, 두개외 배세포종, 성선외 배세포종양, 난소 배세포종양, 융모상피성 종양, 신경교종, 모발세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 조직구증, 랑게르한스 세포암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 구순 및 구강암, 소엽성 상피 내암종, 림프종, 에이즈-관련 림프종, 마크로글로불린혈증, 남성 유방암, 수모세포종, 수질상피종, 메르켈 세포 암종, 악성 중피종, 잠복 원발성을 갖는 전이성 편평세포 경부암, nut 유전자와 연루된 정중선 암종, 구강암, 다발성 내분비선종증, 형질세포 종양, 균산식육종, 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비강암, 부비동암, 비인두암, 비호지킨 림프종, 경구암, 구강암, 구순암, 구인두암, 골육종, 난소암, 유두종증, 부신결정종, 부비동암, 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중등도 분화형 솔방울샘 실질 종양, 솔방울샘모세포종, 하수체 종양, 형질세포 종양, 흉막과 폐의 모세포종, 원발성 중추신경계 림프종, 직장암, 신세포암, 신우암, 요관암, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 시자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 잠복 원발성의 편평 세포 두부암, 위암, 원시신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 융모상피성 종양, 알려지지 않은 원발성, 보통의 아동암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 윌름 종양이다.
용도
다른 양상에서, 본 발명은 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합물의 발현 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 본 발명에 따른 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 수송 동안 기관을 보호하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 예를 들어, 이의 화학식 (I)의 화합물, 또는 입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 의해 추가로 예시하며, 이는 어떤 방법으로 특허청구된 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
물질 및 제조 방법 및 특성규명
본 개시내용의 화합물은 공지된 화학 반응 및 절차의 사용에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 합성하기 위한 대표적인 방법을 이하에 제공한다. 목적으로 하는 표적 화합물에 필요한 치환체의 특성은 종종 바람직한 합성 방법을 결정한다는 것이 이해된다. 이들 방법의 모든 가변 기는 그들이 이하에 구체적으로 정의되지 않는다면 일반적 설명으로 기재되는 바와 같다.
당업자는 다음의 예에 의해 입증되는 바와 같이 출발 물질 및 반응 조건이 다를 수 있으며, 반응 순서가 변경되고, 추가적인 단계가 본 개시내용에 의해 포함되는 화합물을 생성하기 위해 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 개시된 화합물을 합성하는 데 유용한 통상적으로 공지된 화학 합성 반응식 및 조건을 제공하는 다수의 일반적 참고문헌을 이용 가능하다(예를 들어, 문헌[Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-lnterscience, 2001; 또는 Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978] 참조).
붕소 함유 알파-아미노산에 대한 합성 접근에 관한 더 구체적인 가이드라인에 대해, 독자는 국제 특허 출원 공개 WO 11/133653(참고로 포함됨) 및 WO 13/059437(참고로 포함됨)을 참고한다.
반응은 변형이 달성되는 데 적합하고, 사용되는 시약 및 물질에 적절한 용매 중에서 수행한다. 분자 상에 존재하는 작용기는 제안된 변형과 일치되어야 한다는 것은 유기 합성의 당업자에 의해 이해될 것이다. 이는 합성 단계의 순서를 변형시키기 위해 또는 본 개시내용의 목적으로 하는 화합물을 얻기 위해 다른 반응식보다 나은 하나의 특정 공정 반응식을 선택하기 위해 때때로 판단을 필요로 할 것이다.
일부 경우에, 특정 반응 작용기의 보호는 일부 상기 변형을 달성하는 데 필수적일 수 있다. 일반적으로, 이러한 보호기에 대한 필요뿐만 아니라 이러한 기를 부착하고 제거하는 데 필수적인 조건은 유기 합성 분야의 당업자에게 명확할 것이다. 숙련된 실행자에 대한 다수의 대안을 설명하는 구속적 설명은 문헌[J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts], 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis," Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides;" Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer)], 문헌[Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie," Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1], 문헌[Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine," Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach], 및 문헌[Basel 1982, 및/또는 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate," Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]이다. 보호기는 당업계로부터 공지된 방법을 이용하는 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 특허를 포함하는 본 출원에 언급된 모든 논문 및 참고문헌의 개시내용은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
출발 물질은 상업적 공급원으로부터 얻어지거나 또는 당업자에게 공지된 잘 확립된 문헌 방법에 의해 제조된다.
상업적으로 입수 가능한 모든 용매, 기질 및 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 영국에 소재한 플루오로켐 엘티디(Fluorochem Ltd)로부터의 사전 코팅된 유리 플레이트(0.2 ±0.03㎜ 두께, GF-254, 입자 크기 0.01 내지 0.04㎜)를 이용하여 TLC 분석을 수행하였다. 플루카사(Fluka), 머크사(Merck) 또는 플루오로켐사로부터의 고순도 등급 실리카겔(기공 크기 60Å, 220 내지 440　메쉬 입자 크기, 35 내지 75㎛ 입자 크기)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다.
하이퍼실 골드(Hypersil GOLD) 21.2/250 mm, 5㎛ C18 칼럼을 구비한 ELSD-LTII 검출기를 갖는 LC-20AP 시마주(Shimadzu) 상에서 분취 HPLC를 수행하였다.
700 MHz에서 브루커 아반스 II 플러스(Bruker AVANCE II PLUS)(울트라 쉴드(Ultra Shield)) NMR 분광계 상에서 1H 및 13C NMR 스펙트럼을 기록하였다.
200 MHz 아반스 브루커(AVANCE Bruker) NMR 분광계 상에서 19F NMR 스펙트럼을 기록하였다.
상업적으로 입수 가능한 적절한 변성 용매(CDCl3, DMSO-d6, D2O, CD3OD 등)에서 모든 스펙트럼을 기록하였다.
테트라메틸실란에 대해 공명을 백만분율로 제공한다. 데이터를 다음과 같이 기록하였다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, bs = 광범위 단일선), 결합 상수(Hz) 및 통합.
589㎚ 및 24℃에서 polAAr 3001 인덱스 인스트루먼츠(Index Instruments) 편광계 상에서 고유 광회전도를 측정하였다.
수 중에서 아세토나이트릴의 10 내지 90% 구배의 (6분에 걸쳐) 0.5㎖/분으로 용리시키는 키네텍스(Kinetex) 2.1/50㎜, 2.6㎛ C18 칼럼을 구비한 SPD-M20A UV 검출기 및 LCMS-2020 질량 검출기를 갖는 시마주(Shimadzu) LC-20AD LPG 분리 모듈 상에서 ESI-MS 스펙트럼을 얻었다.
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 예시적인 일반적 합성 방법을 이하에 제공한다.
Figure 112018125515147-pct00033
거울상체 선택적 방식으로 특정 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 일반적 합성 방법을 이하에 제공한다.
Figure 112018125515147-pct00034
대안의 거울상체 선택적 방법을 이하에 제공한다.
Figure 112018125515147-pct00035
중간체 합성:
중간체 1. 에틸 rac -( 1 R, 2R,4 R )-2-아세트아미도-2-( tert -뷰틸카바모일)-4-비닐 사이클로헥산-1-카복실레이트 .
Figure 112018125515147-pct00036
단계 A. 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트.
Figure 112018125515147-pct00037
건조 THF(1400㎖) 중의 신선하게 증류시킨 다이아이소프로필아민(131.0㎖, 0.936㏖, 1.5 당량)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M) 용액(374.4㎖, 0.936㏖, 1.5 당량)을 -20℃에서 아르곤 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 -20℃에서 교반시켰다. 다음에, 2-사이클로헥센-1-온 용액(60 g, 0.624㏖, 1 당량)을 적가하였고 반응 혼합물을 25분 동안 -20℃에서 교반시켰다. 해당 시간 후에, 30㎖의 THF 중의 DMAP의 용액(3.8 g, 0,031㏖, 0.05 당량)을 첨가하고, 다음에 즉시 에틸 클로로포메이트(71㎖, 0.749㏖, 1.2 당량)를 -20℃에서 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 1시간 동안 -20℃에서 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시키고 나서, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 용액(3x600㎖), 염수(1x200㎖)으로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. THF 오염을 제거하기 위해, 헥산(2x200㎖)으로부터 용액을 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 20:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔카복실레이트(71.79g, 68%, 황색 액체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z =169.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6,07 (dt, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.41- 3.38 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2, 3H).
단계 B. 에틸 2-하이드록시-4-비닐사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트.
Figure 112018125515147-pct00038
브로민화비닐마그네슘 용액(THF 중의 1M)(119㎖, 0.119㏖, 2 당량) 및 HMPA(41.6㎖)를 -78℃에서 15분에 걸쳐 아르곤 하에 건조 THF(250㎖) 중의 CuBrxMe2S 현탁액(1.83 g, 8.92m㏖, 0.15 당량)에 적가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후에, 건조 THF(100㎖) 중의 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트(10 g, 59.5m㏖, 1.0 당량) 및 TMSCl(37.7㎖, 0.297㏖, 5 당량)의 용액을 (30분 이상 동안) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(200㎖)로 퀀칭시키고 나서, AcOEt(3 x 150㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/ AcOEt 10:1)에 의해 정제하여 에틸 2-하이드록시-4-비닐사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트(4.94 g, 42%) 연한 황색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.91- 5.70 (m, 1H), 5.16 - 4.90 (m, 2H), 4.22 (qd, J = 7.1. 0.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.45 - 1.18 (m, 5H).
단계 C. 에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트.
Figure 112018125515147-pct00039
2,2,2-트라이플루오로에탄올(70㎖) 중의 에틸 2-하이드록시-4-비닐사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트(3.8 g, 19.3m㏖, 1 당량) 및 아세트산암모늄(5.95 g, 77.2m㏖, 4 당량)의 교반 용액에 tert-뷰틸 아이소사이아나이드(4.38㎖, 38.7m㏖, 2 당량)를 주사기를 통해 적가하였고, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 대응하는 3.66g (56%)의 생성물을 제공하였다. ESI+MS: m/z =339.1 (M+1)+, 361.1 (M+Na)+.
1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.20 (ddq, J = 59.5, 10.8, 7.1 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.14 (dq, J = 11.6, 4.2, 3.6 Hz, 1H), 2.11- 2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 13H), 1.10 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H).
중간체 2. 에틸 ( 1 R, 2 R ,4 R )-(+)-2-아세트아미도-2-( tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트.
Figure 112018125515147-pct00040
단계 A. 에틸 (4R)-(+)-4-에텐일-2-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트.
Figure 112018125515147-pct00041
6ℓ 둥근-바닥 플라스크 Rh(COd)2BF4(2.74 g, 6.75m㏖, 0.033 당량)에, (R)- BINAP(4.20 g, 6.75m㏖, 0.033 당량) 및 포타슘 비닐 트라이플루오로보레이트(63.70 g, 475.6m㏖, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 아르곤으로 몇 회 플러쉬하고 나서, 트라이에틸아민(100.30㎖, 713.4m㏖, 3.0 당량)과 함께 탈기시킨 EtOH(2000㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반시킨 후에, 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔카복실레이트(50 g, 297m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. EtOH를 진공에서 증발시키고 조질의 반응 혼합물을 EtOAc(800㎖)에 붓고 나서, 0.5M HClaq(3x800㎖) 중에서 40% 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 염수(1x100㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 30:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 (4R)-(+)- 에틸 2-옥소-4-비닐사이클로헥산카복실레이트(15.5 g, 25%, 황색 액체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z =197.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 12.21 (s, 1H), 5.85 - 5.78 (m, 1H), 5.07- 4.99 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 2.41- 2.33 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 3H).
단계 B. 에틸 (1R,2R,4R)-(+)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트.
2,2,2-트라이플루오로에탄올(164㎖) 중의 에틸 (4R)-(+)-4-에텐일-2-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트(8.2 g, 41.78m㏖, 1 당량) 및 아세트산암모늄(12.88 g, 167.13m㏖, 4 당량)의 교반 용액에 tert-뷰틸 아이소사이아나이드(9.4㎖, 83.57m㏖, 2 당량)를 주사기를 통해 적가하였고 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 잔사를 에틸 아세테이트(250㎖) 중에 용해시키고, 물(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 15:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 단일 거울상 이성질체(>99.5% ee)로서 대응하는 7.04 g(50%)의 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. ESI+MS: m/z =339.1 (M+1)+, 361.1 (M+Na)+. [α]D= +57.6 (CHCl3 중에서 C = 1.0). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.75 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 4.23 (ddq, J = 59.6, 10.8, 7.1 Hz, 2H), 3.32 (dt, J = 13.9, 2.6 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.60 - 1.56 (m, 1H), 1.37 (dd, J = 13.9, 12.7 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.32 - 1.30 (m, 3H), 1.13 (tdd, J = 13.3, 12.0, 4.4 Hz, 1H). 헥산 중의 10% 아이소프로판올의 1㎖/분 유동으로 용리시키는 레지스팩(RegisPack) 250/4.6 mm, 5μ칼럼을 이용하여 카이랄 HPLC에 의해 거울상 이성질체 과잉률을 결정하였다.
실시예:
실시예 1. 1-아미노-3-(2- 보로노에틸 )사이클로펜탄-1-카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00042
단계 A. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00043
2,2,2-트라이플루오로에탄올(1.5㎖) 중의 3-비닐사이클로펜탄-1-온(0.60 g, 5.45m㏖)(문헌 방법[J. Am. CHem. Soc, 103, (1981) 476-477]을 이용하여 2-사이클로펜텐-1-온으로부터 제조) 및 아세트산암모늄(1.68 g, 21.79m㏖)의 교반 용액에 주사기를 통해 tert-뷰틸 아이소사이아나이드(1.23㎖, 10.9m㏖)를 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 나서, 물(2 x 15㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 다이에틸 에터(2㎖) 및 헥산(2 x 2㎖)과 함께 분쇄시켜 백색 고체로서 0.85 g(62%)의 목적으로 하는 생성물(부분입체이성질체의 혼합물, 1.4:1) 제공하였다. ESI+MS: m/z = 275.2 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 251.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.00 (bs, 1H, 단일 부분입체이성질체), 6.88 (bs, 1H, 단일 부분입체이성질체), 5.90 - 5.77 (m, 2H), 5.02 - 5.07 (m, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 2.81- 2.75 (m, 1H, 단일 부분입체이성질체), 2.74 - 2.68 (m, 1H, 단일 부분입체이성질체), 2.65 (d, J = 13.4, 1H, 단일 부분입체이성질체), 2.64 (d, J = 13.4, 1H, 단일 부분입체이성질체) 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.25 - 2.30 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 5H), 1.73 (dd, J = 13.4, 8.9 Hz, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
단계 B. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-메틸-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00044
비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐 (I) 다이클로라이드(64㎎, 0.095m㏖), 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(76㎎, 0.19m㏖) 및 건조 CH2Cl2(10㎖)로 채운 둥근 바닥 플라스크를 아르곤으로 플러슁하였다(버블링). 후속적으로, 5㎖의 건조 CH2Cl2 중에서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.69㎖, 4.75m㏖), 1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드(0.80 g, 3.17m㏖)의 별개로 제조된 용액을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 얻어진 밝은 황색 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 잔사에 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 AcOEt-헥산, 1:2 내지 1:1을 이용)를 실시하여 백색 점성 고체로서 0.98 g(81%)의 목적으로 하는 생성물(부분입체이성질체의 혼합물 1.5:1)을 얻었다. ESI+MS: m/z = 381.2 (M+H)+, 403.2 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 379.3 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.97 (bs, 1H, 단일 부분입체이성질체), 6.91 (bs, 1H, 단일 부분입체이성질체), 5.89 (bs, 1H, 단일 부분입체이성질체), 5.69 (bs, 1H, 단일 부분입체이성질체), 2.57 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 1H, 단일 부분입체이성질체), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H, 단일 부분입체이성질체), 2.01 (s, 3H, 단일 부분입체이성질체), 2.00 (s, 3H, 단일 부분입체이성질체), 1.98 - 1.91 (m, 3H), 1.79 (dd, J = 13.7, 10.5 Hz, 1H, 단일 부분입체이성질체), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.338 (s, 9H, 단일 부분입체이성질체), 1.340 (s, 9H, 단일 부분입체이성질체), 1.261 (s, 12H, 단일 부분입체이성질체), 1.259 (s, 12H, 단일 부분입체이성질체), 0.91 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H, 단일 부분입체이성질체), 0.84 - 0.74 (m, 2H).
단계 C. 1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 염산염.
1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-메틸-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드(200㎎, 0.53m㏖)와 10㎖의 6 N HCl(aq)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 진공 하에서 농축 후에 잔사에 분취 HPLC 크로마토그래피(구배 용리 0,1-2%, 아세토나이트릴-물)를 실시하였다. 표적 생성물의 단리된 가능한 입체이성질체의 전반적 수율(96㎎, 77%).
부분입체이성질체를 다음의 부분입체이성질체 비로서 부분적으로 분리시켰다:
트랜스/시스= 9:1(5㎎; 백색 고체). ESI+MS: m/z = 202.1 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 200.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, D2O) (주요 트랜스-부분입체이성질체) δ 2.39 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 14.1, 12.0, 7.5 Hz, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 2H), 1.33 (dt, J = 14.0, 7.8 Hz, 2H), 0.76 (td, J = 7.7, 3.2 Hz, 2H).
트랜스/시스= 1:1(58㎎; 백색 고체). ESI+MS: m/z = 202.1 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 200.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, D2O) (소수의 ds-부분입체이성질체) δ 2.37 (ddd, J = 14.3, 8.9, 3.5 Hz, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 13.6, 10.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.48 (ddd, J = 11.4, 6.0, 2.0 Hz, 3H), 0.79 - 0.74 (m, 2H).
실시예 2. rac -(2 S ,3 R )-1-아미노-3-(2- 보로노에틸 )-2-메틸 사이클로펜탄 -1-카복실산 염산염.
Figure 112018125515147-pct00045
단계 A. rac-(2S,3S)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-메틸-3-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00046
2,2,2-트라이플루오로에탄올(3㎖) 중에서 2-메틸-3-비닐사이클로펜탄-1-온(1.20 g, 9.7m㏖, 1 당량) (dr = 14:1; 문헌 방법.[J. Am. CHem. Soc, 103, (1981) 476-477]을 이용하여 2-메틸-2-사이클로펜텐-1-온으로부터 제조) 및 아세트산암모늄(2.98 g, 38.7m㏖, 4 당량)의 교반 용액에 tert-뷰틸 아이소사이아나이드(1.60 g, 2.17㎖, 19.4m㏖, 2 당량)를 주사기를 통해 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 이 시간 후에 교반시키고, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 AcOEt-헥산, 1:10을 이용)에 의해 정제하여 2.5: 1 비(0.40 g, 16%, 연한 황색 오일)로 4가지의 가능한 부분입체이성질체 중에서 2가지의 혼합물로서 1-아세트아미도-N-( tert -뷰틸)-2-메틸-3-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 289.1 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 265.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.74 - 5.62 (m, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 2H), 2.50 (dt, J = 14.3, 9.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), [1.37, 1.35 (2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.27 (m, 3H), [0.97, 0.96 (2d, J = 6.8, J = 6.6 Hz, 3H, 2가지 부분입체이성질체)].
단계 B. rac-(2S,3R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-메틸-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00047
비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐 (I) 다이클로라이드(15㎎, 0.022m㏖, 0.03 당량), 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(18㎎, 0.044m㏖, 0.06 당량) 및 건조 CH2Cl2(5㎖)으로 채운 둥근 바닥 플라스크를 아르곤으로 플러슁하였다(버블링). 후속적으로, 5㎖의 건조 CH2Cl2 중의 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.24 g, 0.30㎖, 1.88m㏖, 2.5 당량), 1-아세트아미도-N-(tert - 뷰틸)-2-메틸-3-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드(0.20 g, 0.75m㏖, 1 당량)의 별개로 제조된 용액을 실온에서 연속해서 첨가하였다. 이어서, 얻어진 밝은 황색 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 잔사에 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 AcOEt-헥산, 1:10을 이용)를 실시하여 부분입체이성질체의 혼합물(dr = 2.5: 1)로서 표적 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-메틸-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드를 얻었다(0.21 g, 72%, 끈적한 연한 황색 오일). ESI+MS: m/z = 395.1 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 393.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), [2.05, 2.00 (2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.95- 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), [1.36, 1.35 (2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], [1.28, 1.25 (2s, 12H, 2가지 부분입체이성질체)], [0.99, 0.95 (2d, J = 7.30 Hz, J = 7.17 Hz, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.91- 0.82 (m, 1H), 0.78 - 0.71 (m, 1H).
단계 C. rac-(2S,3R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실산 염산염.
1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-메틸-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드(211㎎, 0.54m㏖)와 20㎖의 6 N HCl(aq)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 진공 하에서 농축 후에 잔사에 분취 HPLC 크로마토그래피(구배 용리 0, 1-2%, 아세토나이트릴-물)를 실시하였다. 표적 생성물의 단리된 가능한 입체이성질체의 전반적 수율(47㎎, 35%). 아미노산 모이어티 상에서 알려지지 않은 구성을 갖는 하나의 단일 부분입체이성질체를 분리시켰다. 게다가, 부분입체이성질체의 혼합물(dr 1:1)을 또한 단리시켰다.
단일 부분입체이성질체 (28㎎, 21%, 백색 고체) ESI+MS: m/z = 216.1 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 196.1 (M-18-1)-1H NMR (700 MHz, D2O)
Figure 112018125515147-pct00048
2.29 (dt, J = 14.6, 8.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 3H), 1.36 - 1.28 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.77- 0.70 (m, 1H), 0.66 - 0.59 (m, 1H).
부분입체이성질체의 혼합물(dr = 1:1)(19㎎, 14%, 백색 고체). ESI+MS: m/z = 215.9 (M+H)+ESI-MS: m/z = 196.0 (M-18-1)-1H NMR (700 MHz, D2O) δ 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), [0.90, 0.87 (2d, J = 1.2 Hz, J = 6.8 Hz, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.76 - 0.70 (m, 1H), 0.66 - 0.60 (m, 1H).
실시예 3. 1-아미노-3-(2- 보로노에틸 )-3-메틸 사이클로펜탄 -1-카복실산 염산염.
Figure 112018125515147-pct00049
Figure 112018125515147-pct00050
단계 A. 3-메틸-3-비닐사이클로펜탄-1-온.
Figure 112018125515147-pct00051
브로민화비닐마그네슘(THF 중의 1M)(32㎖, 32m㏖) 및 HMPA(11.13㎖, 64m㏖) 용액을 건조 THF(100㎖) 중에서 -78℃에서 아르곤 하에 10분에 걸쳐 CuBr x Me2S(802㎎, 3.9m㏖)의 현탁액에 별개로 적가시켰다. -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후에, 건조 THF(35㎖) 중의 3-메틸-2-사이클로펜텐-1-온(1.58㎖, 16m㏖) 및 TMSCl (10.15㎖, 80m㏖) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 나서 밤새 주위 온도에서 교반시켰다. 다음에 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(100㎖)로 퀀칭시키고 나서, AcOEt(3 x 150㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 25:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 황색 액체로서 3.0 g(100%)의 목적으로 하는 생성물(대략 20%의 헥산을 함유)을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.91 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.84 (dtd, J = 12.9, 7.9, 1.2 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H).
단계 B. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-메틸-3-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00052
3-메틸-3-비닐사이클로펜탄-1-온(2.9 g, 23.35m㏖), 아세트산암모늄(7.2 g, 93.4m㏖), 2,2,2-트라이플루오로에탄올(5.7㎖)의 혼합물에 tert -뷰틸 아이소사이아나이드(5.25㎖, 46.70m㏖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물(150㎖)로 퀀칭시키고 나서, 에틸 아세테이트(3 x 150㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 염수(2 x 100㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 90:1 내지 70:1)에 의해 정제하였다. 단일 부분입체이성질체를 분리시켰다(250 mg 및 920㎎). 총 수율: 1.17g (19 %).
단일 부분입체이성질체 1(250㎎, 황색 오일); ESI+MS: m/z = 289.1 (M+Na)+, 267.2 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 265.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.94 (dd, J = 17 4, 10.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 2H), 2.50 (dt, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.64 (ddd, J = 13.2, 7.9, 5.9 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.17 (s, 3H).
단일 부분입체이성질체 2 (920㎎, 백색 고체; ESI+MS: m/z = 289.1 (M+Na)+, 267.2 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 265.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.94 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.13 - 4.89 (m, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.79 (dt, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.21 (s, 3H).
단계 C. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-메틸-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00053
dppe(20.5㎎, 0.052m㏖), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(17㎎, 0.026m㏖)의 혼합물을 다이클로로메탄(3㎖) 중에서 용해시키고 나서, 아르곤으로 플러슁하였다(버블링). DCM(3㎖)(아르곤으로 플러슁) 중에서 1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-메틸-3-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드(230㎎, 0.86m㏖) 및 피나콜보란의 용액을 적가하였다(162㎕, 1.12m㏖). 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 이 시간 후에 실리카겔(헥산/AcOEt 5:1 내지 2:1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 정제하여 황색 오일로서 목적으로 하는 생성물(170㎎, 50%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 395.1 (M+1)+, 335.1. ESI-MS: m/z = 393.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 4H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.45 (m, 1H), 1.39 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.28 - 1.26 (m, 12H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.77 (ddd, J = 9.7, 6.8, 2.9 Hz, 2H).
0.92 g (3.45m㏖)의 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-메틸-3-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드로부서 시작해서 동일한 방법으로 제2 부분입체이성질체를 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔(헥산/ AcOEt 2:1 내지 1:1) 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 1.2g(88%)의 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 395.1 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 393.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 2.39 (dt, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (s, 12H), 1.03 (s, 3H), 0.77- 0.70 (m, 2H).
단계 D. 1-아미노-3-(2-보로노에틸)-3-메틸사이클로펜탄-1-카복실산 염산염.
1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-메틸-3-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드(90㎎, 0.23m㏖)와 6 N HCl(aq)(1㎖)의 혼합물을 환류 하에 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 2% MeCN)에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(20㎎, 25%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 216.1 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 196.1 (M-18-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 2.46 (dt, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.48 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.78 - 0.66 (m, 2H).
200㎎(0.51m㏖)의 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-메틸-3-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드로부터 시작해서 동일한 방법으로 제2 부분입체이성질체를 얻었다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 4% MeCN)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(50㎎, 28%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI+MS: m/z = 216.1 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 214.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 2.37 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.04 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.76 - 0.65 (m, 2H).
실시예 4. rac -(1 S ,3 S ,4 S )-1-아미노-3-(2- 보로노에틸 )-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00054
단계 A. rac-(3S,4R)-3-((tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-4-비닐사이클로펜탄-1-온.
Figure 112018125515147-pct00055
테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 CuBr x Me2S (802㎎, 3.9m㏖)의 현탁액에 Ar 하에 -78℃에서 브로민화비닐마그네슘(테트라하이드로퓨란 중의 1M)(32㎖, 32.0m㏖)을 첨가하였다. 이어서, HMPA(11.1㎖, 64.0m㏖)를 첨가하고 나서, 10분 동안 교반시켰다. 테트라하이드로퓨란(35㎖) 중에서 4-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시]사이클로펜트-2-엔-1-온(3.4 g, 16.0m㏖), TMSCl(10.2㎖, 80.0m㏖)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, -75℃ 내지 -45℃에서 25분 동안 교반시켰다. 혼합물을 NH4Cl(포화)로 퀀칭시키고 나서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/다이에틸 에터 20:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 1.4 g(36 %)의 목적으로 하는 생성물을 연한 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 5.86 - 5.77 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 2H), 4.14 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.81 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61- 2.49 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 18.4, 8.1 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
단계 B. rac-(1R,3S,4R)- 및 rac-(15,35,4R)-1-아세트아미도-N- tert -뷰틸)-3-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)-4-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00056
2,2,2-트라이플루오로에탄올(1.5㎖) 중의 rac-(3S,4R)-3-((tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-4-비닐사이클로펜탄-1-온(1.3 g, 5.4m㏖) 및 아세트산암모늄(1.66 g, 21.6m㏖)의 교반 용액에 tert-뷰틸 아이소사이아나이드(1.22㎖, 10.8m㏖)를 주사기를 통해 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 나서, 물(2 x 15㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 2:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 60㎎(3%)의 rac-(1R,35,4R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-((tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-4-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드 및 백색 고체로서 130㎎(6%)의 rac-(1S,3S,4R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-((tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-4-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드를 얻었다.
rac-(1R,3S,4R)-이성질체: ESI+MS: m/z = 383.2 (M+H)+, 405.1 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 381.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.88 (bs, 1H), 6.20 (bs, 1H), 5.76 (ddd, J = 17.1, 10.2, 8.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.03 (ddd, J = 7.1, 4.3, 3.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J = 13.9, 7.8, 2.3 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 14.0, 10.3 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.79 (dt, J = 14.2, 2.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
rac-(1S,3S,4R)-이성질체: ESI+MS: m/z = 383.2 (M+H)+, 405.1 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 381.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.84 (bs, 1H), 6.45 (bs, 1H), 5.84 (ddd, J = 17.2, 10.2, 8.0 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.24 (ddd, J = 8.1, 5.9, 4.8 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 19.2, 14.2, 7.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
단계 C. rac-(1S,3S,4S)-1-아미노-N-(tert -뷰틸)-3-하이드록시-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드 및 rac-(1R,3S,4S)-1-아미노-N-( tert -뷰틸)-3-하이드록시-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00057
표제 화합물을 실시예 1, 단계 B의 제조에 대해 기재한 절차를 이용하여 rac-(1S,3S,4R) 및 rac-(1R,3S,4R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-((tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-4-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드로부터 각각 제조하였다.
조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 20:1 내지 1:1)에 의해 정제하였다. 관측치:
rac-(1S,3S,4S)-이성질체: 24㎎(36 %). ESI+MS: m/z = 511.2 (M+H)+, 533.2 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 509.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.88 (bs, 1H), 6.50 (bs, 1H), 4.16 (dt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 15.0, 7.9 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 15.0, 3.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.97 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 1.28 (m, 1H), 1.26 (s, 12H), 0.92 (s, 9H), 0.85 - 0.73 (m, 2H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H).
관측치:
rac-(1R,3S,4S)-이성질체: 27㎎(38 %). ESI+MS: m/z = 511.2 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 509.2 (M-1)- 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.90 (bs, 1H), 6.41 (bs, 1H), 4.01- 3.96 (m, 1H), 2.53 (ddd, J = 13.8, 7.8, 2.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 14.2, 6.2 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.39 - 1.36 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.29 - 1.27 (m, 1H), 1.26 (s, 12H), 0.79 (ddd, J = 16.7, 9.7, 6.2 Hz, 2H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).
단계 D. rac-(1S,3S,4S)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산 염산염.
Figure 112018125515147-pct00058
실시예 1, 단계 C의 제조에 대해 기재한 절차를 이용하여 rac-(1S,3S,4S)-1-아미노-N-(tert-뷰틸)-3-하이드록시-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 생성물에 분취 HPLC 크로마토그래피(0.1 내지 2% MeCN)를 실시하여 3㎎(27%)의 목적으로 하는 생성물을 얻었다. ESI+MS: m/z = 218.0 (M+H)+, 200,0 (M- 18+H)+, ESI-MS: m/z = 198.0 (M-18-1)-.
1H NMR (700 MHz, D2O) δ 3.95 (dd, J = 17.0, 8.9 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 1H), 1.45 (dd, J = 14.1, 11.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 0.88 - 0.72 (m, 2H).
실시예 5. rac -( 1 R, 3 S ,4 S )-1-아미노-3-(2- 보로노에틸 )-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00059
실시예 1, 단계 C의 제조에 대해 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,3S,4S)-1-아미노-N-(tert-뷰틸)-3-하이드록시-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 생성물에 분취 HPLC 크로마토그래피(0.1 내지 2% MeCN)를 실시하여 9㎎(82 %)의 목적으로 하는 생성물을 얻었다. ESI+MS: m/z = 218.0 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 216.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 4.07 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 0.87- 0.72 (m, 2H).
실시예 6. rac -(1 S ,3 S ,4 S )-1-아미노-3-(아미노 메틸 )-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00060
Figure 112018125515147-pct00061
단계 A. 4-비닐사이클로펜트-2-엔-1-온.
Figure 112018125515147-pct00062
테트라하이드로퓨란(300㎖) 중의 CuBr x Me2S(2.33 g, 11.32m㏖)의 현탁액에 Ar 하에서 -78℃에서 브로민화비닐마그네슘(테트라하이드로퓨란 중의 1 M)(94㎖, 94.34m㏖)을 적가하였다. 이어서, HMPA(32.8㎖, 188.68m㏖)를 첨가하고 나서, 10분 동안 교반시켰다. 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중에서 4-((tert-뷰틸다이메틸실릴)옥시)사이클로펜트-2-엔-1-온(10 g, 47.17m㏖), TMSCl(30㎖, 235.85m㏖)의 용액을 15분 동안 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, -60℃ 내지 -25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 NH4Cl(포화)을 이용하여 퀀칭시키고 나서, 에틸 아세테이트를 이용하여 3회 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/다이에틸 에터 20:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 2.13 g(42%)의 목적으로 하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. ESI+MS: m/z = 131.9 (M+Na)+, 108.7 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.57 (dt, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 2.65 (dtd, J = 18.8, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 7.1, 3.1 Hz, 1H).
단계 B. rac-(3S,4R)-3-(나이트로메틸)-4-비닐사이클로펜탄-1-온.
Figure 112018125515147-pct00063
나이트로메탄(4.1㎖, 76.3m㏖) 중의 4-비닐사이클로펜트-2-엔-1-온(550㎎, 5.1m㏖) 용액에 0℃에서 7방울의 DBU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 혼합물을 다이에틸 에터로 희석시키고 나서, 1M HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 황산 마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 110㎎(13%)의 목적으로 하는 생성물을을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.79 - 5.72 (m, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 12.8, 9.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 18.3, 7.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H).
단계 C. rac-(1S,3S,4R)- 및 rac-(1R,3S,4R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-(나이트로메틸)-4-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00064
rac-(3S,4R)-3-(나이트로메틸)-4-비닐사이클로펜탄-1-온(100㎎, 0.59m㏖), 아세트산암모늄(182㎎, 2.36m㏖), 2,2,2-트라이플루오로에탄올(1㎖)의 혼합물에 tert-뷰틸 아이소사이아나이드(132㎕, 1.18m㏖)를 적가하고 나서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 추출하고 나서, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 5:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 백색 거품으로서 85 mg의 부분입체이성질체의 혼합물, [(1S,3S,4R)-이성질체/(1R,3S,4R)-이성질체 = 9:1]을 그리고 백색 고체로서 88 mg의 부분입체이성질체의 혼합물, [(1S,3S,4R)-이성질체/(1R,3S,4R)-이성질체 = 1:9]를 제공하였다. 총 수율: 94%.
rac-(1S,3S,4R)-이성질체:
ESI+MS: m/z = 334.1 (M+Na)+, 312.1 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 310.1 (M-1)-.
1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.88 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.68 (ddd, J = 17.1, 10.1, 8.3 Hz, 1H), 5.17- 5.06 (m, 2H), 4.48 (dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.46 (td, J = 13.9, 8.7 Hz, 2H), 2.22 (dd, J = 14.1, 8.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 13.5, 10.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 2.1 Hz, 9H).
rac-(1R,3S,4R)-이성질체:
ESI+MS: m/z = 334.1 (M+Na)+, 312.1 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 310.1 (M-1)-.
1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.80 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.71 (ddd, J = 17.1, 10.1, 8.3 Hz, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.1, 8.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 2H), 2.29 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 14.1, 9.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
단계 D. rac-(1S,3S,4S)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-(나이트로메틸)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일 에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00065
dppe (6.2㎎, 0.016m㏖), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(5.2㎎, 0.008m㏖)의 혼합물을 탈기시킨 다이클로로메탄(2㎖) 중에서 Ar 하에 용해시켰다. 별개로, rac-(1S,3S,4R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-(나이트로메틸)-4-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드(80㎎, 0.26m㏖, dr = 9:1) 용액을 탈기시킨 다이클로로메탄(2㎖) 중에 용해시키고 나서, 피나콜보란(55㎕, 0.38m㏖)을 적가하였다. 이어서, 이 용액을 다이클로로메탄 중에서 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드와 dppe의 상기 언급한 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 5:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 무색의 막으로서 64㎎(56%)의 생성물(rac-(1S,3S,4S)-/rac-(1R,3S,4S) = 9:1)을 제공하였다.
ESI+MS: m/z = 440.0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 438.1 (M-1)-.
1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d, rac-(1S,3S,4S)-이성질체) δ 7.03 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.1, 9.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.27 (s, 12H), 0.87- 0.74 (m, 2H).
단계 E. rac-(2-((1S,2S,4S)-4-아세트아미도-2-(((tert -뷰톡시카보닐)아미노)메틸)-4-(tert -뷰틸카바모일)사이클로펜틸)에틸)보론산.
Figure 112018125515147-pct00066
메탄올(1㎖) 중에서 rac-(1S,3S,4S)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-(나이트로메틸)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드(60㎎, 0.14m㏖; dr = 9:1) 및 염화니켈 6수화물(32㎎, 0.14m㏖)의 용액에 -10℃에서 수소화붕소 나트륨(52㎎, 1.37m㏖)을 소량으로 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물(1㎖)로 퀀칭시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 1㎖)로 세척하였다. 수층을 테트라하이드로퓨란(0.5㎖) 및 중탄산나트륨(12㎎, 0.14m㏖)으로 희석시킨 다음에 다이-tert -뷰틸 다이카보네이트(61㎎, 0.28m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 황산 마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 40㎎(68%)의 목적으로 하는 생성물(부분입체이성질체의 혼합물 9:1(주요 부분입체이성질체로서 2-((1S,2S,4S)-이성질체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 450.1 (M+Na)+, 428.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.06-5.03 (m, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.33 - 3.19 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89 - 1.87 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.35(s, 9H), 0.89-0.80 (m, 2H).
단계 F. rac-(1S,3S,4S)-1-아미노-3-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 이염산염.
rac-(2-((1S,2S,4S)-4-아세트아미도-2-(((tert -뷰톡시카보닐)아미노)메틸)-4-(tert-뷰틸카바모일)사이클로펜틸)에틸)보론산(40㎎, 0.09m㏖; dr = 9:1)을 다이옥산(0.5㎖) 중의 4M HCl 중에 용해시키고 나서, 6M HCl(aq)(2㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 HPLC (0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 무색의 막으로서 3.7㎎(13%)의 부분입체이성질체의 혼합물 3:1, [주요 부분입체이성질체는 (1S,3S,4S)임]을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 231.0 (M+1)+, 213.9 (M-18)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소, (1S,3S,4S)-이성질체) δ 3.37- 3.16 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 13.8, 11.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 0.85 - 0.76 (m, 1H), 0.75 - 0.66 (m, 1H).
실시예 7. rac -( 1 R, 3 S ,4 S )-1-아미노-3-(아미노 메틸 )-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00067
단계 A. rac-(1R,3S,4S)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-(나이트로메틸)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00068
dppe(6.4㎎, 0.016m㏖), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(5.4㎎, 0.008m㏖)의 혼합물을 탈기시킨 다이클로로메탄(2㎖) 중에서 Ar 하에 용해시켰다. 별개로, rac-(1R,3S,4R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-(나이트로메틸)-4-비닐사이클로펜탄-1-카복스아마이드(85㎎, 0.27m㏖; dr = 9:1)의 용액을 탈기시킨 다이클로로메탄(2㎖) 중에 용해시키고, 피나콜보란(59㎕, 0.41m㏖)을 적가하였다. 이어서, 제조한 용액을 다이클로로메탄 중의 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드 및 dppe의 상기 언급한 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 5:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 85㎎(71%)의 목적으로 하는 생성물[9:1 부분입체이성질체의 혼합물, 주요 부분입체이성질체는 (1R,3S,4S)임]을 제공하였다.
ESI+MS: m/z = 440.0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 438.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.89 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 14.2, 9.1 Hz, 1H), 2.42 (ddq, J = 12.9, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (ddd, J = 14.2, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (s, 12H), 0.85 (ddd, J = 15.6, 9.9, 5.6 Hz, 1H), 0.76 (ddd, J = 16.1, 9.9, 6.9 Hz, 1H).
단계 B. rac-(2-((1S,2S,4R)-4-아세트아미도-2-(((tert -뷰톡시카보닐)아미노)메틸)-4-(tert -뷰틸카바모일)사이클로펜틸)에틸)보론산.
Figure 112018125515147-pct00069
메탄올(1㎖) 중의 rac-(1R,3S,4S)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-(나이트로메틸)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드(80㎎, 0.18m㏖; dr = 9:1) 및 염화니켈 6수화물(43㎎, 0.18m㏖)의 용액에 -10℃에서 수소화붕소 나트륨(69㎎, 1.82m㏖)을 소량으로 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 물(1㎖)로 퀀칭시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층을 테트라하이드로퓨란(0.5㎖) 및 중탄산나트륨(15㎎, 0.18m㏖)으로 희석시킨 후에, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(80㎎, 0.37m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)로 추출하고 나서, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 78㎎(100%)(부분입체이성질체의 혼합물 9:1; (1S,2S,4R)-이성질체는 주요 부분입체이성질체임)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 450.0 (M+Na)+, 428.0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 426.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 4.86-4.79 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 0.87-0.84 (m, 2H).
단계 C. rac-(1R,3S,4S)-1-아미노-3-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 이염산염.
Figure 112018125515147-pct00070
rac-(2-((1S,2S,4R)-4-아세트아미도-2-(((tert -뷰톡시카보닐)아미노)메틸)-4-(tert-뷰틸카바모일)사이클로펜틸)에틸)보론산(78㎎, 0.18m㏖; dr = 9:1)을 다이옥산(1㎖) 중의 4M HCl에 용해시키고 나서, 6M HCl(aq)(2㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(0.1 내지 2% MeCN)에 의해 정제하여 무색의 막으로서 16㎎(25%)(부분입체이성질체의 혼합물 9:1, (1S,2S,4R)-이성질체가 주요 부분입체이성질체임)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 231.0 (M+1)+, 213.9 (M-18)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.28 (dd, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 12.9, 10.5 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 14.6, 11.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.68 (dd, J = 13.8, 11.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 0.80 (ddd, J = 15.8, 10.5,5.5 Hz, 1H), 0.75 - 0.63 (m, 1H).
실시예 8. 3-아미노-1-벤질-5-(2- 보로노에틸 )피롤리딘-3-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00071
단계 A. 1-벤질-5-비닐피롤리딘-3-온.
Figure 112018125515147-pct00072
무수 다이클로로메탄(17㎖) 중의 염화옥살릴(0.79㎖, 9.2m㏖)의 격렬하게 교반시킨 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 다이클로로메탄(1㎖) 중에서 건조 DMSO(1.4㎖, 20m㏖) 용액을 적가하였다. 이 온도에서 70분 동안 교반시킨 후에, 다이클로로메탄(10㎖) 중의 1-벤질-5-비닐피롤리딘-3-올(1.5g, 7.7m㏖, 문헌[Katritzky et al. J. Org. CHem. 1999, 64, 6066]에 따라 제조)의 용액을 격렬하게 교반시키면서 적가하는 한편, 반응 혼합물을 -70℃ 미만의 온도를 유지하였다. 교반을 30분 동안 지속하였다. 이어서, 트라이메틸아민(5.3㎖, 38.3m㏖)을 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, DCM(100㎖)으로 희석시키고, 포화 염화암모늄(3 x 100㎖)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 20:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 목적으로 하는 생성물(0.6g, 39%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 202.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.33 (dq, J = 17.3, 10.3, 8.9 Hz, 5H), 5.89 (dt, J = 17.8, 9.2 Hz, 1H), 5.43 - 5.26 (m, 2H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 2.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 18.1, 6.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H).
단계 B. 3-아세트아미도-1-벤질-N-(tert -뷰틸)-5-비닐피롤리딘-3-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00073
1-벤질-5-비닐피롤리딘-3-온(0.58 g, 2.9m㏖), 아세트산암모늄(0.9g, 11.5m㏖) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(0.79㎖)의 혼합물에 실온에서 tert -뷰틸 아이소사이아나이드(0/65㎖, 5.8m㏖)를 적가하였고, 혼합물을 밤새 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물(80㎖)로 퀀칭시키고 나서, 에틸 아세테이트(3 x 70㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 5:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 3-아세트아미도-1-벤질-N-(tert -뷰틸)-5-비닐피롤리딘-3-카복스아마이드(0.4 g, 40%)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 344.7 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 342.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 3H), 5.81- 5.65 (m, 1H), 5.43 - 5.21 (m, 2H), 4.17- 4.12 (m, 1H), 3.61 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
단계 C. 3-아세트아미도-1-벤질-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)피롤리딘-3-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00074
dppe(27㎎, 0.068m㏖), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(23㎎, 0.034m㏖)의 혼합물을 다이클로로메탄(4㎖) 중에 용해시키고 나서, 아르곤으로 플러슁하였다. 별개로, 3-아세트아미도-1-벤질-N-(tert-뷰틸)-5-비닐피롤리딘-3-카복스아마이드의 용액을 동일한 용매(4㎖)(아르곤으로 플러슁) 중에 용해시키고 나서, 피나콜보란(215㎕, 1.48m㏖)을 적가하였다. 이어서, DCM 중의 3-아세트아미도-1-벤질-N-(tert-뷰틸)-5-비닐피롤리딘-3-카복스아마이드 및 피나콜보란 용액을 실온에서 DCM 중의 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드 및 dppe의 상기 언급한 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 5:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 목적으로 하는 생성물(260㎎, 48%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 472.9 (M+1)+, 372.0 (M-Pin-H2O+1)+, ESI-MS: m/z =388.1 (M-Pin-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.78 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (t, J = 3.7 Hz, 17H).
단계 D. 3-아미노-1-벤질-5-(2-보로노에틸)피롤리딘-3-카복실산 이염산염.
3-아세트아미도-1-벤질-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)피롤리딘-3-카복스아마이드(140㎎, 0.3m㏖) 및 6N HClaq(3㎖)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 나서, 잔사에 6N HClaq(2.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반시켰다. 다음에, 추가적인 양의 진한 HCl(0.5㎖)를 첨가하고 나서, 90℃에서 2일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 2% MeCN)에 의해 정제하여 무색의 막으로서 목적으로 하는 생성물(11㎎, 12%, 단일 부분입체이성질체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 293.0 (M+1)+, 274.9 (M-H2O+1)+, 247.0 (M-2xH2O+1)+, ESI- MS: m/z = 291.0 (M-18-1)-, 273.1 (M-H2O-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 7.49 (d, J = 3.5 Hz, 5H), 4.31 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.20 (d, J = 28.6 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 0.82 (ddd, J = 31.8, 10.3, 5.5 Hz, 2H).
실시예 9. 3-아미노-5-(2-보로노에틸)피롤리딘-3-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00075
단계 A. 3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)피롤리딘-3-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00076
3-아세트아미도-1-벤질-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)피롤리딘-3-카복스아마이드(0.1g, 0.21m㏖, 실시예 8, 단계 C), 활성탄 상의 팔라듐(10㎎) 및 메탄올(3㎖)의 혼합물을 수소 분위기 하에 밤새 교반시켰다. 다음에 1 방울의 HClaq(2M)을 첨가하고 나서, 수소화분해를 12일 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 의해 여과시키고 나서, MeOH로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 황색 오일로서 목적으로 하는 생성물(83㎎, 대략 100%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z =382.1 (M+1)+, 282.1 (M-Pin-18+1)+, ESI-MS: m/z =380.1 (M-1)-, 280.0 (M-Pin-18-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 3.74 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (s, 15H), 0.98 - 0.86 (m, 2H).
단계 B. 3-아미노-5-(2-보로노에틸)피롤리딘-3-카복실산 이염산염.
3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)피롤리딘-3-카복스아마이드(74㎎, 0.19m㏖) 및 6N HClaq(2.5㎖)의 혼합물을 90℃에서 2일 동안 교반시켰다. 다음에, 추가적인 양의 진한 HCl(0.5㎖)을 첨가하고 나서, 90℃에서 1일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 분취 HPLC(수 중의 0.1 내지 0.1% MeCN)에 의해 정제하여 무색의 막으로서 목적으로 하는 생성물(13㎎, 29%, 단일 부분입체이성질체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 203.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.65 (d, J = 23.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.86 (ddd, J = 31.5, 14.9, 7.7 Hz, 1H), 1.00 - 0.94 (m, 1H), 0.84 (t, J = 8.3 Hz, 1H).
실시예 10. rac -(1 S ,3 R )-1-아미노-3-(2- 보로노에틸 )사이클로헥산-1-카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00077
단계 A. 1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-비닐사이클로헥산카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00078
2,2,2-트라이플루오로에탄올(3㎖) 중의 3-비닐사이클로헥사논 (2.50 g, 20m㏖, 1 당량)(문헌 방법[Tetrahedron, 67, (2011), 4192- 4195]을 이용하여 사이클로헥스-2-엔온으로부터 제조) 및 아세트산암모늄(6.20 g, 80m㏖, 4 당량)의 교반 용액에 tert -뷰틸 아이소사이아나이드(3.32 g, 4,5㎖, 40m㏖, 2 당량)를 주사기를 통해 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고 나서 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 AcOEt-헥산, 1:10을 이용)에 의해 정제하여 1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 부분입체이성질체의 혼합물(dr = 1:1)(2.62g, 49%, 연한 황색 오일)로서 제공하였다. ESI+MS: m/z = 289.2 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 265.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.74 (dddd, J = 17.1, 12.7, 10.5, 6.3 Hz, 1H), 5.01 (dq, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 4.94 (ddt, J = 10.5, 4.0, 1.4 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), [2.05, 1.95 (2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.62 (td, J = 13.9, 3.9 Hz, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), [1.33, 1.31 (2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.18 - 1.11 (m, 1H), 1.09 (dq, J = 12.1, 4.3 Hz, 1H).
단계 B. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)-사이클로헥산카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00079
둥근 바닥 플라스크를 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐 (I) 다이클로라이드(144㎎, 0.21m㏖, 0.03 당량), 1,2-비스(다이페닐포스피노)에탄(170㎎, 0.42m㏖, 0.06 당량) 및 건조 CH2Cl2(15㎖)으로 채우고 나서, 아르곤으로 플러슁하였다(버블링). 후속적으로, 20㎖의 건조 CH2Cl2 중의 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.82 g, 2.10㎖, 14.2m㏖, 2 당량), 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-비닐사이클로헥산카복스아마이드(1.90 g, 7.10m㏖, 1 당량)의 별개로 제조된 용액을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 얻어진 밝은 황색 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 나서, 잔사에 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(용리액으로서 AcOEt- 헥산, 1:10을 이용)를 직접 실시하여 부분입체이성질체의 혼합물(dr = 1:1)로서 표적 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)-사이클로헥산(1.68, 60%, 끈적한 연한 황색 오일)을 얻었다. ESI+MS: m/z = 395.1 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 393.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 2.62 (dd, J = 45.4, 12.8 Hz, 2H), 2.25 (dd, J = 60.2, 12.3 Hz, 2H), [2.01, 1.93 (2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)] 1.74 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.67 (ddt, J = 14.4, 7.7, 3.4 Hz, 2H), 1.58 (td, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H), [1.31, 1.30 (2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], [1.23, 1.24 (2s, 12H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.86 - 0.71 (m, 4H).
단계 C. rac-(1S,3R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산 염산염.
1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)-사이클로헥산카복스아마이드(250㎎, 0.63m㏖)와 25㎖의 6N HCl의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 농축 후에 잔사에 분취 HPLC 크로마토그래피(구배 용리 0,1 내지 2%, 아세토나이트릴-물)을 실시하였다. 표적 생성물의 단리된 입체이성질체의 전체 수율(44㎎, 28%). 부분입체이성질체적으로 순수한 rac-(1S,3R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산 염산염(6.1㎎, 4%, 백색 고체)을 단리시켰다 ESI+MS: m/z = 216.1 (M+H)+ESI-MS: m/z = 214.1 (M-1)-1H NMR (700 MHz, D2O) δ 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (dddd, J = 22.2, 16.0, 8.4, 3.5 Hz, 2H), 1.48 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.16 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 0.82 (td, J = 12.7, 12.2, 3.7 Hz, 1H), 0.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H).
실시예 11. rac -( 1 R, 3 R )-1-아미노-3-(2- 보로노에틸 )사이클로헥산-1-카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00080
실시예 10로부터의 단계 C 후에 분취 HPLC(구배 용리 0, 1-2%, 아세토나이트릴-물)에 의해 단리시켰다. 수율: 8.8㎎, 5.0%, 백색 고체. ESI+MS: m/z = 216.1 (M+H)+, ESI- MS: m/z = 214.1 (M-1)-1H NMR (700 MHz, D2O) δ 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 14.4, 12.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.25 (m, 5H), 1.00 - 0.91 (m, 1H), 0.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
실시예 12. 1-아미노-3-(2- 보로노에틸 )사이클로헵탄-1-카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00081
Figure 112018125515147-pct00082
단계 A. 3-비닐사이클로헵탄-1-온;
Figure 112018125515147-pct00083
브로민화비닐마그네슘(THF 중의 1M)(18.2㎖, 18.2m㏖) 및 HMPA(6.31㎖, 36.3m㏖)을 -78℃에서 아르곤 하에 10분에 걸쳐 건조 THF(70㎖) 중의 CuBr x Me2S (281㎎, 1.36m㏖)의 현탁액에 별개로 적가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후에, 건조 THF(20㎖) 중에서 사이클로헵트-2-엔-1-온(1g, 9.1m㏖) 및 TMSCI (5.77㎖, 45.5m㏖)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl(130㎖)로 퀀칭시키고 나서, AcOEt (3 x 100㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제하여 황색 액체로서 3-비닐사이클로헵탄-1-온(1.3 g, 100%)을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.81 (ddd, J = 17.2, 10.4, 6.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 2H).
단계 B. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-비닐사이클로헵탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00084
3-비닐사이클로헵탄-1-온(1.2 g, 9.19m㏖), 아세트산암모늄(2.8 g, 36.8m㏖), 2,2,2-트라이플루오로에탄올(2.5㎖)의 혼합물에 tert -뷰틸 아이소사이아나이드(2.1㎖, 18.4m㏖)을 적가하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응의 진행을 TLC(AcOEt/헥산, 1:5)에 의해 제어하였다. 반응 혼합물을 물(70㎖)로 퀀칭시키고 나서, 에틸 아세테이트(3 x 70㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피 헥산/AcOEt(2:1 내지 1:1)에 의해 정제하였다(부분입체이성질체의 혼합물 3:1 및 1:2 및 단일 부분입체이성질체를 단리시킴). ESI+MS: m/z = 303.1 (M+Na)+, ESI- MS: m/z = 279.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) 부분입체이성질체의 혼합물 (3:1) δ 5.88 - 5.76 (m, 1H), 5.05 - 4.85 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.07 (s, 2H, CH3(1 부분입체이성질체)), 2.01 (s, 1H, CH3 (2 부분입체이성질체)), 1.95 (dd, J = 14.9, 10.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 1.80 (td, J = 12.6, 6.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (ddd, J = 18.9, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 2H, i-Bu(2 부분입체이성질체)), 1.34 (s, 7H i-Bu(1 부분입체이성질체)). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d, 단일 부분입체이성질체) δ 5.85 (ddd, J = 17.4, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.85 (m, 2H), 2.62 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 14.4, 9.1 Hz, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.33 - 1.25 (m, 1H).
단계 C. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헵탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00085
dppe(30㎎, 0.075m㏖), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(25㎎, 0.037m㏖)의 혼합물을 다이클로로메탄(4.5㎖) 중에 용해시키고 나서, 아르곤으로 플러슁하였다. 별개로, 1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헵탄-1-카복스아마이드(dr = 3:1)의 용액을 동일한 용매(4.5㎖)(아르곤으로 플러슁) 중에 용해시키고 나서, 피나콜보란(235㎕, 1.62m㏖)을 적가하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 DCM 중에서 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드 및 dppe의 상기 언급한 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 2:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 목적으로 하는 생성물(0.53g, 100%, dr = 3:1)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 431.1 (M+Na)+, 409.2 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 407.3 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 2.07 (s, 1H CH3 (2 부분입체이성질체)), 2.05 (s, 2H CH3(1 부분입체이성질체 )), 1.85 - 1.74 (m, 3H), 1.59 (dq, J = 11.4, 5.8 Hz, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 3H), 1.35 (s, 3H t- Bu(2 부분입체이성질체 )), 1-34 (s, 6H t-Bu(1 부분입체이성질체)), 1.30 (s, 5H), 1.27 (d, J = 3.0 Hz, 11H), 0.86 - 0.73 (m, 2H).
단계 D. 1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헵탄-1-카복실산 염산염.
1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헵탄-1-카복스아마이드(200㎎, 0.49m㏖, dr = 3:1) 및 6N HClaq(2㎖)의 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 7% MeCN)에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(49㎎, 38%, dr = 3:1)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 230.0 (M+1)+, 195.0 (M-2xH2O+1)+, ESI-MS: m/z = 210.1 (M-18-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 2.31- 2.24 (m, 0.7H(1 부분입체이성질체)), 2.23 - 2.14 (m, 0.3H(2 부분입체이성질체)), 2.10 (dd, J = 15.6, 10.7 Hz, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.23 (m, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 0.7H(1 부분입체이성질체)), 1.13 - 1.04 (m, 0.3H(2 부분입체이성질체)), 0.80 - 0.65 (m, 2H).
실시예 13. rac -( 1 R, 2 R ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00086
실시예 13 및 14에 대한 일반적 합성 경로.
단계 A. rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트 및 rac-(1R,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트.
Figure 112018125515147-pct00087
실시예 1, 단계 A에 기재된 절차를 이용하여 rac-(1R,4R)-4-에텐일-2-옥소사이클로헥실 아세테이트(DiederiCH, F. et al., Org. Biomol. CHem. 2009, 7, 3947-3957)로부터 제조하였다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 조질의 생성물을 정제하였다. 총 수율: 430㎎(60 %).
단리됨: 150㎎(부분입체이성질체의 혼합물 A:B = 4:1, 백색 고체) 및 280㎎(A:B = 3:7, 무색 반고체).
A (rac-(1R,2R,4R)-이성질체): ESI+MS: m/z = 347.1 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.97 (bs, 1H), 6.44 (bs, 1H), 5.75 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 13.2, 8.5, 4.8 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
B (rac-(1R,2S,4R)-이성질체): ESI+MS: m/z = 347.1 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.93 (bs, 1H), 5.79 (bs, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.3 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 2H), 3.12 (dt, J = 14.2, 2.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.91 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.44 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
단계 B. rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-1)에틸)사이클로헥실 아세테이트.
Figure 112018125515147-pct00088
실시예 1, 단계 B에 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트(140㎎, 0.43m㏖, dr = 4:1)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4:1 내지 1:1)에 의해 정제하였다. 수율: 85㎎(44 %). ESI+MS: m/z = 475.1 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (bs, 1H), 6.36 (bs, 1H), 5.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 11.9, 8.9, 4.8 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.26 (s, 12H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.82 - 0.74 (m, 2H).
단계 C. rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염.
실시예 1, 단계 C에 기재한 절차를 이용하여 (1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트(70㎎, 0.155m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(0.1 내지 2% MeCN)에 의해 정제하였다. 수율: 18㎎(43 %). ESI+MS: m/z = 232.0 (M+H)+. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 3.74 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 16.6, 13.2, 4.0 Hz, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 0.98 (qd, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 0.73 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 2H).
실시예 14. rac -(1S, 2 R ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-하이드록시 사이클로헥산-1-카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00089
단계 A. rac-(1R,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트.
Figure 112018125515147-pct00090
실시예 13, 단계 B에서와 유사한 방법으로 rac-(1R,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트(255㎎, 0.56m㏖, dr = 7:3, 실시예 13, 단계 A)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4:1 내지 1:1)에 의해 정제하였다. 수율: 212㎎(60%) dr = 2: 1. ESI+MS: m/z = 453.1 (M+H)+, 475.1 (M+Na)+.
주요 부분입체이성질체 (무색 오일): 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.02 (bs, 1H), 5.75 (bs, 1H), 5.30 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.25 (s, 12H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.79 - 0.72 (m, 1H).
단계 B. rac-(1S,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염.
실시예 1, 단계 C에 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트(120㎎, 0.155m㏖, dr = 2:1)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하였다. 관측치: 35㎎(49%, 단일 부분입체이성질체). ESI+MS: m/z = 232.0 (M+H)+. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 4.19 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 14.9, 2.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.66 (dd, J = 14.7, 12.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 0.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 15. rac -(1 S ,2 S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-하이드록시 사이클로 카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00091
단계 A. rac-(1S,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트 및 rac-(1S,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트.
Figure 112018125515147-pct00092
실시예 1, 단계 A에 기재된 절차를 이용하여 라세미(1S,4R)-4-에텐일-2-옥소사이클로헥실 아세테이트(DiederiCH, F. et al., Org. Biomol. CHem. 2009, 7, 3947-3957)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4:1 내지 1:1)에 의해 정제하였다. 수율: 516㎎(72%). 관측치: 90㎎(단일 부분입체이성질체 A, 백색 고체), 266㎎(A:B = 2:1, 백색 고체) 및 160㎎의 다른 부분입체이성질체의 혼합물.
A (rac-(1S,2S,4R)-이성질체): ESI+MS: m/z = 347.1 (M+Na)+; ESI-MS: m/z = 323.2 (M-1)-.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.34 (bs, 1H), 6.10 (bs, 1H), 5.82 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.2 Hz, 1H), 5.34 (bs, 1H), 5.11 (dt, J = 17.3, 1.4 Hz, 1H), 5.04 (dt, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.14 (m,lH), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00 - 1.96 (m,lH), 1.92 (ddd, J = 14.9, 6.4, 3.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.58 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
B (부분입체이성질체의 혼합물, 2:1): ESI+MS: m/z = 347.1 (M+Na)+; ESI-MS: m/z = 323.1 (M-1)-.
단계 B. rac-(1S,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트.
Figure 112018125515147-pct00093
실시예 1, 단계 B에 기재한 절차를 이용하여 rac-(1S,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트(80㎎, 0.25m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 3:1 내지 1:1)에 의해 정제하였다. 수율: 89㎎(79%), 백색 고체. ESI+MS: m/z = 453.0 (M+H)+, 475.0 (M+Na)+; ESI-MS: m/z = 451.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.45 (bs, 1H), 6.11 (bs, 1H), 5.33 (bs, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 2H).
단계 C. rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염.
실시예 1, 단계 C에 기재한 방법을 이용하여 rac-(1S,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트(26㎎, 0.155m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하였다. 수율: 11㎎(72 %). 무색의 막. ESI+MS: m/z = 214.0 (M-18+H)+, 232.0 (M+H)+. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 3.96 (s, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 3H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 0.76 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
실시예 16. rac -(2 S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00094
단계 A. rac-(1S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트.
Figure 112018125515147-pct00095
실시예 15, 단계 B에 기재된 절차를 이용하여 rac-(1S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트(dr = 2:1)(255㎎, 0.79m㏖, 실시예 15, 단계 A)로부터 부분입체이성질체의 혼합물을 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4:1 내지 2:1)에 의해 정제하였다. 수율: 100㎎의 rac-(1S,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트 및 150㎎의 rac-(1S,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트와 rac-(1S,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트(1:1)의 혼합물. 수율: 70%, 백색 고체. rac-(1S,2R,4R)-이성질체: ESI+MS: m/z = 475.1 (M+Na)+; ESI-MS: m/z = 451.3 (M-1)-.
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.42 (bs, 1H), 6.01 (bs, 1H), 5.56 (bs, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.45 - 1.41 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.27 (s, 12H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 0.81- 0.73 (m, 2H).
단계 B. rac-(2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염.
실시예 15, 단계 C에 기재된 절차를 이용하여 rac-(1S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트(150㎎, 0.33m㏖; dr =1:1)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하였다. 수율: 10㎎(11 %, 무색의 막), dr = 2: 1; rac-(1S,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염은 주요 부분입체이성질체이다. ESI+MS: m/z = 214.0 (M-18+H)+, 232.0 (M+H)+. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 4.08 - 4.05 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 0.76 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
실시예 17. rac -( 1 R, 2 S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-((다이메틸아미노)메틸)-사이클로헥산-1-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00096
단계 A. 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트.
Figure 112018125515147-pct00097
-78℃에서 아르곤 하에 건조 THF(375㎖) 중의 신선하게 증류시킨 다이아이소프로필아민(58.3㎖, 0.416㏖, 2 당량) 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5 M)(166.4㎖, 0.416㏖, 2 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 20분 동안 교반시키고 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, THF(78㎖) 중의 2-사이클로헥센-1-온(20 g, 20.1㎖, 0.208㏖, 1 당량)의 용액을 적가하고 나서, 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 에틸 클로로폼에이트(33.8 g, 29.7㎖, 0,312㏖, 1.5 당량)를 적가하였고 1시간 동안 -78℃에서 얻어진 반응 혼합물을 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시키고 교반을 밤새 지속하였다. 혼합물을 NH4Cl(250㎖)의 포화 용액으로 퀀칭시키고 나서, 유기층을 수집하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3x 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 및 물로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 10: 1 내지 5:1)에 의해 정제하여 황색 액체로서 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트(18.5g, 53%)를 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.98 (dt, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 2H).
단계 B. 에틸 2-하이드록시-4-비닐사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트.
Figure 112018125515147-pct00098
브로민화비닐마그네슘(THF 중의 1M)(119㎖, 0.119㏖, 2 당량) 및 HMPA(41.6㎖)의 용액을 -78℃에서 15분에 걸쳐 아르곤 하에 건조 THF(250㎖) 중에서 CuBr x Me2S(1.83 g, 8.92m㏖, 0.15 당량)의 현탁액에 적가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후에, 건조 THF(100㎖) 중에서 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트(10 g, 59.5m㏖, 1.0 당량) 및 TMSCl(37.7㎖, 0.297㏖, 5 당량)의 용액을 (30분 이상 동안) 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(200㎖)로 퀀칭시키고 나서, AcOEt(3 x 150㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 10:1)에 의해 정제하여 황색 액체로서 에틸 2-하이드록시-4-비닐사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트(4.94 g, 42%)를 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.91- 5.70 (m, 1H), 5.16 - 4.90 (m, 2H), 4.22 (qd, J = 7.1, 0.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.45 - 1.18 (m, 5H).
단계 C. 에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트 및 에틸 rac-(1R,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트.
Figure 112018125515147-pct00099
2,2,2-트라이플루오로에탄올(3㎖) 중의 에틸 2-하이드록시-4-비닐사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트(3.0 g, 15.29m㏖, 1 당량) 및 아세트산암모늄(4.71g, 61.15m㏖, 4 당량)의 교반 용액에 tert-뷰틸 아이소사이아나이드(3.44㎖, 30.58m㏖, 2 당량)를 주사기를 통해 적가하였고, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 분리 가능한 부분입체이성질체(dr = 2:1)로서 대응하는 생성물(전체 수율 2.42 g, 47%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z =339.1 (M+1)+, 361.1 (M+Na)+. 소수의 부분입체이성질체(에틸 rac-(1R,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트): 0.90 g, (17%), 백색 고체. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.59 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.0, 10.5, 6.3 Hz, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 3.23 (ddd, J = 13.8, 2.9, 1.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H) 2.10 (s, 3H), 1.95 (dq, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 1.72 (qd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 13H), 1.26 - 1.13 (m, 2H).
주요 부분입체이성질체 (에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트): 1.52 g (30%); 백색 고체. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.20 (ddq, J = 59.5, 10.8, 7.1 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.14 (dq, J = 11.6, 4.2, 3.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.33 - 1.30 (m, 13H), 1.10 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H).
단계 D. rac-(1R,2R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-폼일-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00100
건조 다이클로로메탄(15㎖) 중의 에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(0.5 g, 1.48m㏖)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 DIBAL-H(DCM 중의 1M; 4.6㎖, 4.58m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반시키고 나서, TLC에 의해 모니터링한다. 1시간 후에 반응 혼합물을 메탄올에 의해 퀀칭시켰다. 셀라이트 패드를 통해 백색의 끈적한 침전물을 여과시키고, 다이클로로메탄으로 세척하였다. 얻어진 여과액을 진공 하에 농축시켜 조질의 생성물 무색 오일(0,43 g 99%)로서 제공하였다. 조질의 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI+MS: m/z = 317.1 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 9.78 (s, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 1.15 - 1.14 (m, 1H)
단계 E. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드 및 rac-(1R,2R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00101
rac-(1R,2R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-폼일-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(0.43 g, 1.46m㏖)를 1,2-다이클로로에탄(3㎖) 중에 용해시키고, 이어서, N,N-다이메틸아민 하이드로클로라이드(0.14g, 1.76m㏖) 및 트라이에틸아민(0,25㎖, 1.76m㏖)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 다음에, 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(0.62 g, 2.93m㏖)을 소량 첨가하고 나서, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 이 시간 후에, 혼합물을 5% 수성 NaHCO3(5㎖)로 퀀칭시키고 나서, 다이클로로메탄(3 x 30㎖)으로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, CH2Cl2/MeOH 50:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물(전체 수율: 146㎎, 31%)로서 제공하였다. ESI+MS: m/z = 324.1 (M+1)+, 346.2 (M+Na)+. 단일 부분입체이성질체를 용리 순서로 단리시켰다:
rac-(1R,2R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(36㎎, 8%, 무색 오일). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.77- 5.72 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.02 Hz, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (d, J = 13.29 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.29 - 1.26 (m, 1H).
rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(HO㎎, 23%, 무색 오일). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.74 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.01- 4.90 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.22 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 2.00 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.52 (m, 1H), 1.40 - 1.36 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.18 (d, J = 12.9 Hz, 2H).
단계 F. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00102
다이클로로메탄(2㎖) 중의 dppe(7.7㎎, 0.019m㏖) 및 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(6.5㎎, 0.0096m㏖)의 혼합물을 아르곤으로 플러슁하였다.
별개로, rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드를 건조 DCM(2㎖)(아르곤으로 플러슁) 중에 용해시키고 나서, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(120㎕, 0.739m㏖)을 적가하였다. 다음에, 제조 용액을 DCM 중에서 이리듐 촉매 및 dppe의 상기 언급한 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석시키고 나서, 5% NaHCO3(20㎖)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 50:1 내지 MeOH)에 의해 정제하여 무색 오일로서 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(50㎎, 34%)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 452.1 (M+1)+, 370.1 (M-Pin)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.26 (d, J = 5.84 Hz, 6H), 2.04- 1.91 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 7H), 1.33 (s, 9 H), 1.25 (s, 12H), 1.02- 0.92 (m, 2H).
단계 G. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(50㎎, 0.11m㏖) 및 6 N HClaq(10㎖)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 다음에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 DOWEX(등록상표) 상의 이온 교환 크로마토그래피 다음에 분취 HPLC(0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 백색 고체로서 (6N HCl에 의한 산성화 후에 후속적 동결건조) rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)-메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염(13.1㎎, 34%)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 273.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.28 (dd, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.2, 11.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.24 (d, J = 11.58 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 3H), 0.99 - 0.91 (m, 1H), 0.73 (dd, J = 9.1, 7.2 Hz, 2H).
실시예 18. rac -( 1 R, 2 R ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-((다이메틸아미노)메틸)-사이클로헥산-1-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00103
단계 A. rac-(1R,2R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00104
실시예 17, 단계 F의 제조에 대해 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,2R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(33㎎, 0.102m㏖)로부터 표제 화합물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 30:1 내지 MeOH)에 의해 정제하였다. 수율: 10㎎(22%); 무색 오일. ESI+MS: m/z = 452.1 (M+1)+, 474.0 (M+Na)+, 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 3.07- 3.03 (m, 1H), 2.84 - 2.78 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (d, J = 8.09 Hz, 3H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 7H), 1.35 (s, 9H), 1.25 (s, 12H), 0.92- 0.90 (m, 2H).
단계 B. rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
(1R,2R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(10㎎, 0.022m㏖) 및 6 N HClaq(5㎖)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 DOWEX(등록상표) 상의 이온 교환 크로마토그래피 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 10% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 백색 고체로서 1.2㎎(16%)의 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 273.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 13.07, 3.13 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 3H), 0.80 - 0.69 (m, 2H).
실시예 19. rac -(1 S ,2 S ,5 R )-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메 틸아미노) 메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00105
단계 A. rac-(1S,2R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-폼일-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00106
표제 화합물을 실시예 17, 단계 D에 기재한 것과 동일한 절차를 이용하여 에틸 에틸(1R,2S,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(실시예 17, 단계 C) (0.287 g, 0.85m㏖, 1 당량), DIBAL-H(DCM 중의 1M, 1.78㎖, 1.78m㏖, 2.1 당량), 용매: DCM(8㎖)로부터 제조하였다. 무색 오일(80㎎, 32%)을 얻었다. ESI+MS: m/z = 317.2 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.27 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 1H).
단계 B. rac-(1S,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00107
표제 화합물을 실시예 17, 단계 E에 기재한 것과 동일한 절차를 이용하여 rac-(1S,2R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-폼일-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(80㎎, 0.27m㏖, 1 당량), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(26.6㎎, 0.32m㏖, 1.2 당량), 트라이에틸아민(45㎕, 0.32m㏖, 1.2 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(114㎎, 0.54m㏖, 2 당량), DCM(1.3㎖)로부터 제조하였다. 단일 부분입체이성질체를 무색 오일로서 얻었다(60㎎, 58%). ESI+MS: m/z = 324.1 (M+1)+, 346.2 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.47 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.5, 6.3 Hz, 1H), 5.04 - 4.81 (m, 2H), 3.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 14.6, 2.9 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 14.6, 3.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.98 (dt, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.26 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.22 - 1.07 (m, 2H).
단계 C. rac-(1S,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00108
표제 화합물을 실시예 17, 단계 F에 기재한 것과 동일한 절차를 이용하여 rac-(1S,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(60㎎, 0.186m㏖, 1 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(4㎎, 0.0055m㏖, 0.03 당량), dppe(5㎎, 0.011m㏖, 0.06 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(56㎕, 0.37m㏖, 2 당량), DCM(1 + 1㎖)로부터 제조하였다. 단일 부분입체이성질체를 무색 오일로서 얻었다(25㎎, 30%).
ESI+MS: m/z = 452.1 (M+1)+, 370.1 (M-Pin)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H) 2.38-2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.98 - 1.58 (m, 7H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (s, 12H), 1.11 - 0.95 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).
단계 D. rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
표제 화합물을 17, 단계 G에 기재한 것과 동일한 절차를 이용하여 rac-(1S,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(25㎎, 0.055m㏖), 6N HClaq(10㎖)로부터 제조하였다. 단일 부분입체이성질체를 백색 고체로서 얻었다(2.6㎎, 13%). ESI+MS: m/z = 255.0 (M-18)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 2.75 (dd, J = 12.9, 9.3 Hz, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.60 (s, 6H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.22 (m, 4H), 1.01-0.90 (m, 1H), 0.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
실시예 20. 1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(몰폴리노메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00109
Figure 112018125515147-pct00110
단계 A. 2-(몰폴리노메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-온 하이드로클로라이드.
Figure 112018125515147-pct00111
아세토나이트릴(10㎖) 중의 3-비닐사이클로헥사논(1 g, 8.05m㏖)의 용액에 파라폼알데하이드(0.29 g, 9.68m㏖), 몰폴린(695㎕, 8.05m㏖) 및 HCl(conc)(0.77㎖, 9.26m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서, 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 오렌지색 오일로서 1.8g(부분입체이성질체의 혼합물 4:1)을 얻었다. 수율: 86%.
ESI+MS: m/z = 224.1 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 222.8 (M-1)-.
주요 부분입체이성질체:
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 5.85 (ddd, J = 17.0, 10.4, 5.9 Hz, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 3.96 - 3.84 (m,6H), 3.57- 3.49 (m, 1H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 3.18 (dq, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 3.11 (tt, J = 14.4, 8.9 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.87 (dt, J = 13.2, 4.1 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 13.0, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.43 (qd, J = 13.1, 3.5 Hz, 1H).
단계 B. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(몰폴리노메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00112
2-(몰폴리노메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-온 하이드로클로라이드(1.8 g, 8.07m㏖), 아세트산암모늄(2.4 g, 32.28m㏖), 2,2,2-트라이플루오로에탄올(10㎖)의 혼합물에 tert-뷰틸 아이소사이아나이드(1.81㎖, 16.1m㏖)를 적가하고 나서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 나서에틸 아세테이트를 이용하여 3회 추출하였다. 합한 유기층을 5% NaHCO3로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/ 메탄올 50:1 내지 10:1)에 의해 정제하였다. 수율: 1.65 g (56%); 오렌지색 고체(단일 부분입체이성질체). ESI+MS: m/z = 366.2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 364.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 9.95 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.74 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.86 (m, 2H), 3.74 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 3.48 (dd, J = 13.7, 10.1 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 13.4, 2.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.83 (dtd, J = 12.6, 4.2, 2.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.18 (qd, J = 13.1, 5.3 Hz, 2H).
단계 C. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(몰폴리노메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00113
dppe(32㎎, 0.08m㏖), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(27㎎, 0.04m㏖)의 혼합물을 탈기시킨 다이클로로메탄(10㎖) 아르곤 하에 용해시켰다. 별개로, 탈기시킨 다이클로로메탄(10㎖) 중의 1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(몰폴리노메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(490㎎, 1.34m㏖) 용액을 제조하고 나서, 피나콜보란(291㎕, 2.01m㏖)을 적가하였다. 이어서, 그에 따른 제조 용액을 다이클로로메탄 중의 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드 및 dppe의 상기 언급한 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/아세톤 40: 1 내지 5:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 95㎎(14%)의 목적으로 하는 생성물(단일 부분입체이성질체)을 얻었다. ESI+MS: m/z = 494.7 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 9.94 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.77- 3.66 (m, 4H), 3.47 (dd, J = 13.7, 10.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.39 - 1.35 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.31 - 1.25 (m, 1H), 1.24 (s, 12H), 1.23-1.21 (m, 1H), 1.01- 0.92 (m, 2H), 0.82 (ddd, J = 17.0, 10.9, 6.2 Hz, 1H), 0.72 (ddd, J = 16.0, 11.0, 5.5 Hz, 1H).
단계 D. 1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(몰폴리노메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(몰폴리노메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(95㎎, 0.19m㏖)를 다이옥산(0.5㎖) 중의 4M HCl에 용해시키고 나서, 6M HCl(aq)(2㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 HPLC (0.1 내지 10%의 아세토나이트릴)에 의해 정제하여 무색의 형태로서 6.7㎎(9%)의 목적으로 하는 생성물(단일 부분입체이성질체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 315.1 (M+1)+; 297.1 (M- 18)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.30 (s, 4H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.48 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.71 - 1.50 (m, 3H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 1.11 - 1.05 (m, 2H).
실시예 21. 1-아미노-2-((벤질 (메틸)아미노) 메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00114
단계 A. 2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-온 하이드로클로라이드.
Figure 112018125515147-pct00115
표제 화합물을 3-비닐사이클로헥사논(1 g; 8.05m㏖), 파라폼알데하이드(0.29 g; 9.68m㏖), N-벤질메틸아민(1.04㎖; 8.05m㏖), HCl(conc)(0.77㎖; 9.26m㏖) 및 MeCN(10㎖)을 이용하여 실시예 20, 단계 A와 동일한 방식으로 얻었다. 조질의 생성물을 DCM/MeOH(100:1 내지 30:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 1.5 g (63%); 베이지색 검(dr = 4:1).
주요 부분입체이성질체:
ESI+MS: m/z = 258.2 (M+H)+, 280.2 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 7.51- 7.44 (m, 5H), 5.83 (ddd, J = 16.7, 10.4, 6.1 Hz, 1H), 5.04 - 4.97 (m, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 13.3, 9.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.38 (qd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H).
단계 B. 1-아세트아미도-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-N-(tert -뷰틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00116
2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-온 하이드로클로라이드(1.39 g, 4.73m㏖), 아세트산암모늄(1.46 g, 18.9m㏖), 2,2,2-트라이플루오로에탄올(4㎖)의 혼합물에 tert -뷰틸 아이소사이아나이드(1.1㎖, 9.46m㏖)를 적가하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 다음에, 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 이어서, 5% 수성 NaHCO3(30㎖) 및 1M NaOH(10㎖)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 5% NaHCO3(10㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적으로 하는 생성물을 함유하는 분획을 합치고 나서, 농축시키고, DCM/아세톤 (20:1 내지 1:1)을 이용하여 다시 정제하였다. 오렌지색 오일로서 540 mg을 얻었다. 수율: 28% (dr = 2:1).
주요 부분입체이성질체:
ESI+MS: m/z = 400.3 (M+H)+, 422.2 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.25 (m, 4H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.01- 4.96 (m, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.27- 3.19 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).
단계 C. 1-아세트아미도-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00117
표제 화합물을 실시예 20, 단계 C의 제조에 기재한 절차를 이용하여 1-아세트아미도-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-N-(tert-뷰틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드 하이드로클로라이드(dr = 2:1, 620㎎, 1.42m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 20:1 내지 0:1)에 의해 정제하였다. 수율: 320㎎(43%, dr = 3:1); 갈색 오일. 주요 부분입체이성질체: ESI+MS: m/z = 528.2 (M+H)+. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 9.94 (bs, 1H), 8.23 (bs, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 2H), 5.73 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 4.99 (dt, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.84 - 1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.44 - 1.40 (m, 1H), 1.36 - 1.33 (m, 5H), 1.31 (s, 9H), 1.26 (s, 12H), 1.19 - 1.15 (m, 2H).
단계 D. 1-아미노-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
Figure 112018125515147-pct00118
표제 화합물을 실시예 20, 단계 D의 제조에 기재한 절차를 이용하여 1-아세트아미도-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(125㎎, 0.33m㏖; dr = 3:1)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(수 중의 1 내지 20% MeCN)에 의해 정제하였다. 수율: 15㎎(15 %; dr = 3:1); 백색 고체. 주요 부분입체이성질체: ESI+MS: m/z = 214.0 (M- 18+H)+, 232.0 (M+H)+. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 7.51- 7.48 (m, 3H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 4.41 (bd, J = 12.4 Hz, 1H), 4.32 (bd, J = 12.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 3H), 0.72 - 0.67 (m, 2H).
실시예 22. rac -( 1 R, 2 S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(피롤리딘-1-일메틸)-사이클로헥산-1-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00119
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00120
건조 다이클로로메탄(10㎖) 중의 에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(실시예 17, 단계 C)(0.5 g, 1.48m㏖, 1 당량)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 DIBAL-H(DCM 중의 1M, 4.58㎖, 4.58m㏖, 3.1 당량) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반시키고 나서, TLC(헥산: AcOEt 1:1)에 의해 모니터링하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 빙초산(0,42㎖, 7.39m㏖, 5 당량)으로 퀀칭시키고 나서, -78℃에서 10분 동안 교반시켰다. 이어서, 피롤리딘(0.24㎖, 2.95m㏖, 2 당량)을 적가하였고 빙욕을 제거하였다. 15분 후에, 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.25 g, 5.91m㏖, 4 당량)를 소량 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에 TLC 검사(DCM: MEOH 9:1)는 인시추 생성 알데하이드의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고 나서, 유기층을 5% NaHCO3(20㎖) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, DCM: MeOH 100:1 내지 6:1)에 의해 정제하여 분리 가능한 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(전체 수율 311㎎, 60%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z =350.2 (M+1)+. 목적으로 하는 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드를 무색 오일로서 단리시켰다(255㎎, 49%). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.23 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.02 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 4H), 1.57 - 1.51 (m, 3H), 1.44 - 1.39 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.28 - 1.23 (m, 1H).
단계 B. rac-(2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-4-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥실)에틸)보론산.
Figure 112018125515147-pct00121
다이클로로메탄(5㎖) 중의 dppe(13.67㎎, 0.0343m㏖, 0.06 당량) 및 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(11.53㎎, 0.0172m㏖, 0.03 당량)의 혼합물을 아르곤으로 플러슁하였다. 이어서, DCM(5㎖) 중에서 rac-(1R,2S,5S)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(200㎎, 0.57m㏖, 1 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(205㎕, 1.32m㏖, 2.3 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석시키고 나서, 5% NaHCO3(30㎖)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 30:1 내지 MeOH)에 의해 정제하여 무색 오일로서 목적으로 하는 생성물(126㎎, 56%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 396.25 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.81 - 1.75 (m, 5H), 1.61 - 1.51 (m, 7H), 1.33 (s, 9H), 1.01- 0.91 (m, 2H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
rac-(2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-4-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥실)에틸)보론산(126㎎, 0.264m㏖) 및 6 N HClaq(15㎖)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 DOWEX(등록상표) 상의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 10% MeCN)에 의해 정제하여 (산성화 및 후속적 동결건조 후에) 백색 고체로서 (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염(50㎎, 51%)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 299.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.21 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 0.92 (qd, J = 13.3, 12.9, 3.5 Hz, 1H), 0.76 - 0.69 (m, 2H).
실시예 23. (1 R ,2 S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(피롤리딘-1-일메틸)-사이클로헥산-1-카복실산 이염산염(거울상 이성질체가 풍부).
Figure 112018125515147-pct00122
단계 A. 에틸 (+)-(4R)-4-에텐일-2-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트(거울상 이성질체가 풍부).
Figure 112018125515147-pct00123
100㎖ 둥근-바닥 플라스크에 [Rh(COd)Cl]2(178㎎, 0.36m㏖), (R)-BINAP(247㎎, 0.396m㏖), 및 포타슘 비닐 트라이플루오로보레이트(3.21 g, 0.024 mol)를 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 몇 회 플러슁하고 나서, 탈기시킨 1,4-다이옥산(25㎖), 트라이에틸아민(5㎖, 0.036 mol), 및 물(12.5㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반시킨 후에, 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-카복실레이트(실시예 17, 단계 A)(2.0 g, 0.012 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반시켰다. 층을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 40㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 0.5 M 수성 HCl(20㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산/AcOEt(100: 1 내지 50:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 0.60 g(25%)의 목적으로 하는 생성물을 얻었다. ESI+MS: m/z =350.2 (M+1)+. [α]D= +32.63 (CHCl3에서 C = 0.8). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.91- 5.70 (m, 1H), 5.16 - 4.90 (m, 2H), 4.22 (qd, J = 7.1, 0.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.45 - 1.18 (m, 5H).
단계 B. 에틸 (1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(88% ee.).
Figure 112018125515147-pct00124
표제 화합물을 실시예 17, 단계 C와 동일한 방식으로 거울상 이성질체가 풍부한 에틸 (+)-(4R)-4-에텐일-2-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트(0.5 g; 2.55m㏖), 아세트산암모늄(0.79 g, 10.2m㏖), 2,2,2-트라이플루오로에탄올(2㎖) 및 tert -뷰틸 아이소사이아나이드(0.58㎖; 5.1m㏖)를 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 헥산/AcOEt(30: 1 내지 5:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 300㎎(35%)의 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. ESI+MS: m/z =339.1 (M+1)+, 361.1 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.20 (ddq, J = 59.5, 10.8, 7.1 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.14 (dq, J = 11.6, 4.2, 3.6 Hz, 1H), 2.11- 2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 13H), 1.10 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H).
단계 C. (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(거울상 이성질체가 풍부함).
Figure 112018125515147-pct00125
표제 화합물을 실시예 22, 단계 A와 동일한 방식으로 에틸 (1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(200㎎; 0.59m㏖), DIBAL-H(DCM 중의 1M, 1.83㎖, 1.83m㏖), 빙초산(169㎕, 2.95m㏖), 피롤리딘(98㎕, 1.18m㏖, 2 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.50 g, 2.36m㏖), DCM(3㎖)을 이용하여 얻었다. 워크업: 반응 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석시키고 나서, 1M NaOH(2 x 5㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 조질의 생성물을 DCM/MeOH(100:1 내지 10:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 147㎎(71%)의 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.76 - 5.67 (m, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.23 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.02 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 4H), 1.57 - 1.51 (m, 3H), 1.44 - 1.39 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.28 - 1.23 (m, 1H).
단계 D. (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(거울상 이성질체가 풍부).
Figure 112018125515147-pct00126
표제 화합물을 실시예 22, 단계 B와 동일한 방식으로 (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(114㎎; 0.33m㏖), dppe(8㎎, 0.02m㏖) 및 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(6.7㎎, 0.01m㏖), 4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란(71㎕, 0.49m㏖), DCM(1.5㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 DCM/아세톤(30:1 내지 1:1)을 이용하여 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 93㎎(59%)의 목적으로 하는 생성물을 연한 황색 오일로서 제공하였다. ESI+MS: m/z = 478.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.81 - 1.75 (m, 5H), 1.61 - 1.51 (m, 7H), 1.33 (s, 9H), 1.27 (s, 12H), 1.01- 0.91 (m, 2H).
단계 E. (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염(거울상 이성질체가 풍부).
표제 화합물을 실시예 22, 단계 C와 동일한 방식으로 (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(85㎎; 0.178m㏖), 6 N HClaq(5㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 DOWEX(등록상표) 상의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN, 다음에 6M HCl을 이용하는 산성화 및 후속적 동결건조)로 정제하여 백색 고체로서 20㎎의 (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염(27%)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 299.2 (M+1)+. [α]D= -0.5 (H2O 중에서 C = 0.238). 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 3.08 (dt, J = 11.7, 8.1 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.79 (dd, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.21 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 0.92 (qd, J = 13.3, 12.9, 3.5 Hz, 1H), 0.76 - 0.69 (m, 2H).
실시예 24. 1-아미노-2-(아미노 메틸 )-5-(2- 보로노에틸 )사이클로헥산-1-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00127
Figure 112018125515147-pct00128
단계 A. 에틸1-(((tert -뷰톡시카보닐)아미노)메틸)-2-옥소-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트.
Figure 112018125515147-pct00129
아세토나이트릴 중의 4-에텐일-2-하이드록시사이클로헥스-1-엔-1-카복실레이트(1.0 g, 5.1m㏖), N-Boc-(토실메틸)아민(1.45 g, 0.51m㏖) 및 Cs2CO3(5.31 g, 16.3m㏖)의 혼합물에 TBABr(0.16 g, 0.51m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응물은 물(25㎖)과 AcOEt(30㎖)으로 나뉘었다. 층을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 물(2 x 20㎖), 염수(1 x 20㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 목적으로 하는 생성물을 갈색 오일로서 얻었다(1.65 g, 99%). ESI+MS: m/z = 348.1 (M+Na)+, 226.1 (M-Boc+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.80 - 5.72 (m, 1H), 5.11- 5.01 (m, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.51- 2.45 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.31 - 1.25 (m, 4H).
단계 B. tert -뷰틸 ((2-옥소-4-비닐사이클로헥실)메틸)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00130
1-(((tert -뷰톡시카보닐)아미노)메틸)-2-옥소-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(0.59 g, 1.90m㏖), 메탄올(10㎖) 및 4M 수성 NaOH 용액(2㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에 메탄올을 증발시키고 나서, 잔사를 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(구배 용리: 헥산/ AcOEt 10:1 7:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 생성물(전체 수율 452㎎, 94%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 276.12 (M+Na)+, 154.0 (M-Boc+1)+. 주요 부분입체이성질체를 무색 오일로서 단리시키고(357㎎, 74%) 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) 5.80 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.3 Hz, 1H), 5.07- 5.00 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.12 (ddd, J = 12.9, 5.9, 3.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.45 - 1.43 (m, 10H).
단계 C. tert-뷰틸 ((2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)메틸)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00131
2,2,2-트라이플루오로에탄올(1㎖) 중의 tert -뷰틸 ((2-옥소-4-비닐사이클로헥실)메틸)카바메이트(357㎎, 1.41m㏖, 1 당량) 및 아세트산암모늄(434㎎, 5.64m㏖, 4 당량)의 교반 용액에 tert -뷰틸 아이소사이아나이드(317㎕, 2.82m㏖, 2 당량)를 주사기를 통해 적가하였고 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 10:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물(전체 수율: 555㎎, 99%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 418.1 (M+Na)+, 296.1 (M- Boc+1)+. 주요 부분입체이성질체를 무색 오일로서 단리시키고(300㎎, 54%) 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.73 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.99 - 2.91(m, 1H), 2.18- 2.03 (m, 5H), 1.56 - 1.54 (m, 1H) 1.47 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.31 - 1.26 (m, 3H), 1.18 - 1.07 (m, 2H).
단계 D. tert -뷰틸 ((2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)메틸)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00132
다이클로로메탄(5㎖) 중의 dppe(18.1㎎, 0.045m㏖) 및 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(15.3㎎, 0.023m㏖)의 혼합물을 아르곤으로 플러슁하였다. 이어서, DCM(5㎖) 중의 tert-뷰틸((2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)메틸)카바메이트(300㎎, 0.758m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란(253㎕, 1.744m㏖) 용액(아르곤으로 플러슁)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 100:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 목적으로 하는 생성물(390㎎, 98%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 546.2 (M+Na)+, 424.2 (M-Boc+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 3.46 (dd, J = 15.5, 6.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.98- 2.91 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.06- 2.00 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.59 - 1.57 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1.35 - 1.32 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 2H), 1.24 (s, 12H), 0.95 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 0.90- 0.79 (m, 2H), 0.76- 0.70 (m, 1H).
단계 E. 1-아미노-2-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
Figure 112018125515147-pct00133
tert-뷰틸 ((2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)메틸)카바메이트(100㎎, 0.19m㏖) 및 6 N HClaq(5㎖)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 DOWEX(등록상표) 상의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(20㎎, 33%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 245.15 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.29 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.1, 10.7 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 3H), 0.97- 0.88 (m, 1H), 0.76 - 0.70 (m, 2H).
실시예 25. 1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00134
Figure 112018125515147-pct00135
Figure 112018125515147-pct00136
단계 A. 에틸 2-(2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트.
Figure 112018125515147-pct00137
표제 화합물을 문헌 방법(K. F. Podraza, R. L. Bassfield, J.Org.CHem., 54, 1989, 5919-5922)을 이용하여 2-사이클로헥센-1-온으로부터 시작하여 제조하였다. -78℃에서 THF(28.4㎖, 56.8m㏖, 1.1 당량) 중의 LDA 2M 용액에 아르곤 하에서 THF(10㎖) 중의 2-사이클로헥센-1-온(4.93㎖, 51.0m㏖, 1 당량) 용액을 적가하였다. 용액을 15분 동안 교반시키고, 이어서, THF(10㎖) 중의 에틸 브로모아세테이트(6.81㎖, 61.2m㏖, 1.2 당량) 용액을 적가하였고 얻어진 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 다이에틸 에터로 희석시키고 나서, NH4Cl의 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 혼합물을 대략 0℃로 가온시키고 나서, 수층을 에터로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NH4Cl 및 염수의 포화 용액으로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 10: 1 내지 5:1)에 의해 정제하여 황색 액체로서 목적으로 하는 생성물(5.8 g, 62%)을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.93 (dddd, J = 9.1, 5.5, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 5.99 (ddd, J = 10.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.51- 2.35 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.10 (dtdd, J = 13.1, 4.7, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 1.79 (tdd, J = 13.3, 11.3, 5.1 Hz, 1H), 1.23 (dt, J = 8.9, 7.2 Hz, 3H).
단계 B. 에틸 2-(2-옥소-4-비닐사이클로헥실)아세테이트.
Figure 112018125515147-pct00138
브로민화비닐마그네슘(THF 중의 1M) (33㎖, 33m㏖, 2 당량) 및 HMPA(13㎖)의 용액을 -78℃에서 15분에 걸쳐 아르곤 하에 건조 THF(60㎖) 중의 CuBr x Me2S (0.51 g, 2.47m㏖, 0.15 당량) 현탁액에 적가하였다. 교반시킨 후에 -78℃에서 15분 동안, 건조 THF(30㎖) 중에서 에틸 2-(2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트(3.0 g, 16.5m㏖, 1.0 당량) 및 TMSCl(10.5㎖, 82.5m㏖, 5 당량) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl(100㎖)로 퀀칭시키고, AcOEt(3x 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 10:1)에 의해 정제하여 목적으로 하는 생성물(전체 수율 2.06 g, 59%)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 주요 부분입체이성질체를 무색 액체로서 단리시키고 나서, 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 1.45 g. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.76 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.3 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 4.09 (qd, J = 7.1, 4.4 Hz, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.22 (td, J = 12.8, 1.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.91 (ddd, J = 12.4, 5.9, 2.9 Hz, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.41 (qd, J = 13.1, 3.5 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 1.1 Hz, 3H).
단계 C. 에틸 2-(2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)아세테이트.
Figure 112018125515147-pct00139
2,2,2-트라이플루오로에탄올(3㎖) 중의 에틸 2-(2-옥소-4-비닐사이클로헥실)아세테이트(1.45 g, 6.90m㏖, 1 당량) 및 아세트산암모늄(2.13 g, 27.6m㏖, 4 당량)의 교반 용액에 tert -뷰틸 아이소사이아나이드(1.50㎖, 13.8m㏖, 2 당량)를 주사기를 통해 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/ AcOEt 8:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물(전체 수율 1.81 g, 74%)을 제공하였다 ESI+MS: m/z = 353.2 (M+1)+, 375.1 (M+Na)+. 주요 부분입체이성질체를 백색 고체로서 단리시키고 나서, 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 1.60 g. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.71 (dddd, J = 17.1, 10.6, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.87 (m, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.53 (dd, J = 16.8, 3.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.28 (td, J = 7.1, 6.1 Hz, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
단계 D. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00140
건조 다이클로로메탄(15㎖) 중의 에틸 2-(2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)아세테이트(0.71 g, 2.0m㏖, 1 당량) 용액에, -78℃에서 아르곤 하에 DIBAL-H(DCM 중의 1M, 6.2㎖, 6.2m㏖, 3.1 당량) 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 교반시키고 나서, TLC(헥산: AcOEt 1:1)에 의해 모니터링하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 빙초산(0,57㎖, 10.0m㏖, 5 당량)으로 퀀칭시키고 나서, -78℃에서 10분 동안 교반시켰다. 이어서, 피롤리딘(0.33㎖, 4.0m㏖, 2 당량)을 적가하였고 빙욕 을 제거하였다. 15분 후에, 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.70 g, 8.0m㏖, 4 당량)를 소량 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에, TLC 검사(DCM: MEOH 9:1)는 인시추 생성 알데하이드의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고 나서, 유기층을 1N NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, DCM: MEOH 20: 1 내지 5:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 대응하는 생성물을 제공하였다. 수율: 0.176 g, (25%). ESI+MS: m/z = 364.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.73 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 2H), 3.26 - 3,11 (m, 1H), 2.85- 2.55 (m, 4H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.74 (m, 8H), 1.70 - 1.52 (m, 4H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 2H).
단계 E. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00141
다이클로로메탄(1㎖) 중의 dppe(6.2㎎, 0.0156m㏖, 0.06 당량) 및 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(5.2㎎, 0.0078m㏖, 0.03 당량)의 혼합물을 아르곤으로 플러슁하였다(버블링). 다음에, DCM(1㎖)(아르곤으로 플러슁) 중의 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(94㎎, 0.26m㏖, 1 당량) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(75㎕, 0.52m㏖, 2 당량) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석시키고 나서, 5% NaHCO3(20㎖)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔(CH2Cl2/MeOH 20: 1 내지 5:1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 대응하는 생성물(62㎎, 49%)을 얻었다. ESI+MS: m/z = 492.4 (M+1)+, 410.3 (M-Pin)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 3.22 - 3,15 (m, 1H), 2.66- 2.54 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.72 (m, 10H), 1.70 - 1.54 (m, 6H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.24 (s, 12H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H).
단계 F. 1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(62㎎, 0.126m㏖) 및 6 N HClaq(10㎖)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 DOWEX(등록상표) 상의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 10% MeCN)에 의해 정제하여 (6M HCl을 이용하는 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 5.2㎎(11%)의 목적으로 하는 생성물을 무색의 막으로서 제공하였다. ESI+MS: m/z = 313.3 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 311.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.64-3.65 (m, 2H), 3.31 (td, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 3.12 (td, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 3H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.67-1.57 (m, 2H),1.54-1.46 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 1H) 0.75-0.68 (m, 2H).
Figure 112018125515147-pct00142
실시예 26 내지 37에 대한 일반적 합성 경로.
실시예 26. rac -( 1 R, 2S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00143
단계 A. (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00144
건조 다이클로로메탄(30㎖) 중의 에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 1, 400㎎, 1.18m㏖, 1 당량)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 DCM(3.66㎖, 3.66m㏖, 3.1 당량) 중의 DIBAL-H 1M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반시키고 나서, TLC(헥산: AcOEt 1:1)에 의해 모니터링하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 빙초산(0.34㎖, 5.90m㏖, 5 당량)으로 퀀칭시키고, -78℃에서 10분 동안 교반시켰다. 이어서, 10㎖의 DCM 중의 4,4-다이메틸피페리딘 하이드로클로라이드(441㎎, 2.96m㏖, 2.5 당량) 및 TEA(0.41㎖, 2.96m㏖, 2.5 당량) 용액을 적가하였고 빙욕을 제거하였다. 15분 후에, 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(1.0 g, 4.72m㏖, 4 당량)을 소량 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고 나서, 유기층을 1N NaOH 및 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM: MeOH 20:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(310㎎, 64%, 연한 황색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 392.35 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.04 - 4.83 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.38 - 2.05 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 8H), 1.32 (s, 9H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
단계 B. (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00145
다이클로로메탄(3㎖) 중의 dppe(18.3㎎, 0.046m㏖, 0.06 당량) 및 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(15.4㎎, 0.023m㏖, 0.03 당량)의 혼합물을 아르곤으로 플러슁하였다(버블링). 후속적으로, 3㎖의 건조 CH2Cl2 중의 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.22㎖, 1.53m㏖, 2 당량) 및 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(300㎎, 0.76m㏖, 1 당량)의 별개로 제조된 용액을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 해당 시간 후에 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 나서, 5% NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 30:1 내지 9:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(230㎎, 58%, 연한 황색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 520.5 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.20 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.44 - 1.98 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.41-1.30 (m, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.28 - 1.23 (m, 4H), 1.23 (s, 12H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.90-0.84 (m, 2H), 0.83 - 0.68 (m, 2H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(100㎎, 0.19m㏖, 1 당량) 및 6 N HClaq(15㎖)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 DOWEX 이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중에서 0.1M 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조) 단일 부분입체이성질체로서 생성물(28.9㎎, 44%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 341.35 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.27- 3.14 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 1H), 0.85 - 0.78 (m, 2H).
실시예 27. rac -( 1 R, 2S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00146
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00147
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 A와 동일한 방법으로, 에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 1, 300㎎, 0.887m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H(2.75㎖, 2.75m㏖, 3.1 당량), 빙초산(0.25㎖, 4.43m㏖, 5 당량), 4-(4-클로로페닐)-피페리딘 하이드로클로라이드(515㎎, 2.22m㏖, 2.5 당량), TEA(0.31㎖, 2.22m㏖, 2.5 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(0.75 g, 3.55m㏖, 4 당량) 및 DCM(25㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM: MeOH 20:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(324㎎, 73%, 연한 황색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 474.3 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.01- 4.87 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 13.7, 10.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.96 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.27 (td, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.62 - 1.57 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.28 - 1.07 (m, 2H).
단계 B. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00148
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드를 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(324㎎, 0.685m㏖, 1 당량), dppe(16.4㎎, 0.041m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(13.8㎎, 0.02055m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.20㎖, 1.37m㏖, 2 당량) 및 DCM(8㎖)을 이용하여 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, CH2Cl2/MeOH 30:1 내지 9:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(251㎎, 61%, 끈적한 연한 황색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 602.5 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 3.51- 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.01- 2.91 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.31- 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.28 - 1.07 (m, 2H), 1.02 - 0.89 (m, 2H), 0.88 - 0.73 (m, 2H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 화합물을 rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염을 실시예 26, 단계 C과 동일한 방식으로 (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-( tert -뷰틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(89.0㎎, 0.15m㏖, 1 당량) 및 6 N HClaq(8㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 생성물(15.6㎎, 25%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 423.3 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.77- 3.71 (m, 1H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.31- 3.23 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 5H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 1H), 0.85 - 0.80 (m, 2H).
실시예 28. rac -(1 R ,2 S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00149
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00150
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 1, 500㎎, 1.48m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(4.58㎖, 4.58m㏖, 3.1 당량) 빙초산(0.42㎖, 7.40m㏖, 5 당량)(3,4-다이클로로벤질)메틸 아민(0.70 g, 3.70m㏖, 2.5 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(1.25 g, 5.92m㏖, 4 당량) 및 DCM(11㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM: MeOH 20:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(410㎎, 57%, 연한 황색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 468.35 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 9.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.82 (m, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 34.5, 13.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21- 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.83 -1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.20 - 1.12 (m, 2H).
단계 B. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00151
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(400㎎, 0.86m㏖, 1 당량), dppe(20.5㎎, 0.0516m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(17.3㎎, 0.0258m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.25㎖, 1.72m㏖, 2 당량) 및 DCM(4㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 40:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(430㎎, 84%, 연한 황색 오일)을 얻었다. ESI+MS: m/z = 596.15 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) 5 9.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.61- 3.52 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 45.3, 13.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 3H), 1.41 - 1.29 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (s, 12H), 1.01- 0.88 (m, 2H), 0.84 - 0.67 (m, 2H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 염산염
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(40㎎, 0.067m㏖, 1 당량) 및 6 N HClaq(10㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX 이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하고, 다음에 분취 HPLC(수 중의 5 내지 50% MeCN)에 의해 저 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 생성물(9.7㎎, 35%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 417.35 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 7.93 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.20 (m, 2H), 3.63 - 3.20 (m, 2H), 3.05 - 2.74 (m, 3H), 2.45 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.55 (m, 4H), 1.48 - 1.26 (m, 3H), 1.09 - 0.91 (m, 1H), 0.88 - 0.68 (m, 2H).
실시예 29. rac -( 1 R, 2 S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(아이소인돌린-2-일메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00152
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00153
표제 화합물 rac-(7R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 1, 300㎎, 0.887m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(2.75㎖, 2.75m㏖, 3.1 당량), 빙초산(0.25㎖, 4.43m㏖, 5 당량), 아이소인돌린 하이드로클로라이드(340㎎, 2.22m㏖, 2.5 당량), TEA(0.31㎖, 2.22m㏖, 2.5 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(0.75 g, 3.55m㏖, 4 당량)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(180㎎, 51%, 끈적한, 무색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 398.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.21 (s, 4H), 5.74 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.01- 4.91 (m, 2H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.23 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 2H).
단계 B. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00154
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(180㎎, 0.45m㏖, 1 당량), dppe(11㎎, 0.027m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(9㎎, 0.013m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.13㎖, 0.90m㏖, 2 당량) 및 DCM(6㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 100:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(145㎎, 60%, 끈적한, 무색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 526.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.24 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.20 (s, 4H), 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 2H), 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 9H), 1.29 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 2.8 Hz, 12H), 1.04 - 0.93 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 0.86 - 0.68 (m, 3H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(65㎎, 0.15m㏖, 1 당량), 6N HClaq(20㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표) 이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 생성물(30㎎, 49%, 회백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 347.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 7.40 - 7.33 (m, 4H), 5.00 - 4.79 (m, 2H), 4.61- 4.41 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.51 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 3H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.76 - 0.71 (m, 2H).
실시예 30. rac -( 1 R, 2 S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-((다이에틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00155
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00156
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 1, 500㎎, 1.48m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(4.58㎖, 4.58m㏖, 3.1 당량) 빙초산(0.42㎖, 7.40m㏖, 5 당량), 다이에틸아민(0.31㎖, 2.95m㏖, 2 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(1.25 g, 5.92m㏖, 4 당량)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM: MeOH 20:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 3:1, (0.43 g, 82%, 끈적한, 무색 고체). ESI+MS: m/z = 352.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.70, 7.69 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 8.39, 7.45 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.72 [(dddd, J = 17.1, 10.3, 6.5,5.0 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.01- 4.96 [(m, 1H,2가지 부분입체이성질체)], 4.94 - 4.90 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 3.76 - 3.52 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 3.26 - 3.12 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.68 (dq, J = 12.8, 7.3 Hz, 2H), 2.25 (dq, J = 12.8, 6.9 Hz, 2H), 2.17 (td, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.9, 1.9 Hz, 1H), 1.96, 1.91 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.54 (tdd, J = 10.5, 4.1, 1.9 Hz, 1H), 1.38 - 1.35 (m, 2H), 1.34, 1.31[ (2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.23 - 1.12 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 B. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드 및 rac-(2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-4-((다이에틸아미노)메틸)사이클로헥실)에틸)보론산
Figure 112018125515147-pct00157
표제 화합물을 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(중간체 1, 200㎎, 0.57m㏖, 1 당량), dppe(13㎎, 0.034m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(11㎎, 0.017m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.20㎖, 1.42m㏖, 2.5 당량) 및 DCM(6㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 50: 1 내지 5:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(0.16 g, 82%)을 제공하였다. 피나콜 에스터로서의 생성물(80㎎, 끈적한, 연한 황색 고체). ESI+MS: m/z = 480.6 (M+1)+. 부분적으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 동안 피나콜 에스터를 제거하였다. 보론산으로서의 생성물(80㎎, 노르스름한 거품). ESI+MS: m/z = 398.4 (M+ 1)+1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.72, 10.69 [(2s, 1H, 2가지 회전이성질체)], 8.37, 8.35 [(2s, 1H, 2가지 회전이성질체)], 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.27- 3.20 (m, 1H), 2.67 (dq, J = 14.2, 7.1, 6.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.91, 1.90 [(2s, 3H, 2가지 회전이성질체), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.31(s, 9H), 1.24 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.89 - 0.69 (m, 2H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, rac-(2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-4-((다이에틸아미노)메틸)사이클로헥실)에틸)보론산(80㎎, 0.20m㏖, 1 당량), 6N HClaq(20㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 생성물(60㎎, 80%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 301.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.34 - 3.05 (m, 6H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 2.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (qd, J = 14.3, 13.7, 4.1 Hz, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.28 (ddd, J = 12.2, 7.1, 3.6 Hz, 3H), 1.23 (q, J = 7.4 Hz, 6H), 0.96 - 0.88 (m, 1H), 0.72 (dd, J = 9.3, 7.0 Hz, 2H).
실시예 31. rac -( 1 R, 2S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00158
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00159
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 rac-2-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)아세테이트(중간체 1, 0.3 g, 0.88m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(2.74㎖, 2.74m㏖, 3.1 당량), 빙초산(0.25㎖, 4.42m㏖, 5 당량), 피페리딘(0.17㎖, 1.77m㏖, 2 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(0.75 g, 3.54m㏖, 4 당량), 건조 DCM(30㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리 DCM: MeOH 100:1 내지 15:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 단일 부분입체이성질체(0.14g, 43%, 백색 고체)로서 제공하였다. ESI+MS: m/z = 364.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 13.9, 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.22 (dt, J = 13.2, 2.3 Hz, 1H), 2.21- 2.03 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.80 (dtt, J = 12.4, 4.1, 2.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.40 (m, 10H), 1.38 - 1.34 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.14 (qd, J = 13.0, 4.0 Hz, 2H).
단계 B. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00160
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(0.14g, 0.38m㏖, 1 당량), dppe(0.009 g, 0.02m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(0.008 g, 0.01.m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.073㎖, 0.50m㏖, 1.3 당량)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 100:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(0.11 g, 58%, 황색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 492.5 (M+1)+, 410.4(M-Pin+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.73 - 2.41 (m, 2H), 2.39 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 7H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.34-1.32 (m, 3H), 1.31 (br s, 6H), 1.31 - 1.28 (m, 1H), 1.27 (s, 1H), 1.27 - 1.25 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.23 (s, 9H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 1H), 0.84 - 0.76 (m, 1H), 0.72 (ddd, J = 16.2, 11.2, 5.2 Hz, 1H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(0.11 g, 0.22m㏖, 1 당량), 6N HClaq(3㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고 다음에 분취 HPLC (수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 생성물(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염(0.033 g, 43%, 백색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 313.1 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 311.0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.54 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.6, 2.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.6, 10.6 Hz, 1H), 2.97 (td, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 2.83 (td, J = 12.3, 3.1 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 13.1, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.80 (td, J = 13.0, 3.6 Hz, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 3H), 0.92 (qd, J = 13.1, 3.9 Hz, 1H), 0.72 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H).
실시예 32. rac -( 1 R, 2 S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산
Figure 112018125515147-pct00161
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00162
표제 화합물을 실시예 26, 단계 A에 기재한 절차를 이용하여 에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 1, 500㎎, 1.48m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 40:1 내지 15:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 목적으로 하는 생성물(123㎎, 24%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 352.5 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.75 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 4.96 (ddt, J = 42.3, 10.4, 1.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.24 (dt, J = 13.6, 2.5 Hz, 1H), 2.84 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.55 - 1.50 (s, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.22 - 1.14 (m, 2H), 1.02 (dd, J = 26.3, 6.6 Hz, 6H).
단계 B. rac-(2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-4-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥실)에틸)보론산
Figure 112018125515147-pct00163
표제 화합물을 실시예 26, 단계 B에 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(120㎎, 0.34m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 40:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 목적으로 하는 생성물(80㎎, 59%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 398.55 (M+1)+, 396.3 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.27- 3.18 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.30 - 1.22 (m, 4H), 1.11- 0.92 (m, 8H), 0.91- 0.72 (m, 3H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산
표제 화합물을 실시예 26, 단계 C에 기재한 절차를 이용하여 rac-(2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-4-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥실)에틸)보론산(80㎎, 0.20m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 DOWEX(등록상표) 상의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(36㎎, 60%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 301.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.21- 3.13 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 1.14 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 6H), 0.97 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 1H), 0.69 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
실시예 33. rac -(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(( tert -뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00164
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((tert -뷰틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00165
표제 화합물을 실시예 26, 단계 A의 제조에서 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 1, 150㎎, 0.44m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 20:1 내지 0:1))에 의해 정제하여 무색 오일로서 30㎎(19%)의 목적으로 하는 생성물을 얻었다. ESI+MS: m/z =352.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.79 - 5.63 (m, 1H), 5.08 - 4.86 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.31- 3.19 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (s, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.45 - 1.40 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 1.12 (s, 9H).
단계 B. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((tert -뷰틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00166
표제 화합물을 실시예 26, 단계 B의 제조에서 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((tert -뷰틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(30㎎, 0.085m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 30:1 내지 0:1))에 의해 정제하여 20㎎(49%)의 목적으로 하는 생성물을 무색 오일로서 얻었다. ESI+MS: m/z =480.45 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.19 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.20 - 1.14 (m, 1H), 1.13 - 0.97 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 0.85 - 0.70 (m, 2H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert -뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 화합물을 실시예 26, 단계 C의 제조에서 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((tert -뷰틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(17.5㎎, 0.036m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 DOWEX(등록상표)에 의한 이온 교환 크로마토그래피에 의해 그리고 다음에 분취 HPLC (수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 (6M HCl을 이용하는 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(2.2㎎, 16%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z= 301.3 (M+1)+, 323.3 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.29 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 12.9, 10.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.98 - 192 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.29 - 1.21 (m, 3H), 0.94 - 0.83 (m, 1H), 0.74 - 0.67 (m, 2H).
실시예 34. rac -(1R,2S,5 R )-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00167
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아세트아미도-N-( tert -뷰틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00168
표제 화합물을 실시예 26, 단계 A의 제조에서 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 1, 300㎎, 0.89m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 20:1 내지 2:1))에 의해 정제하여 무색 오일로서 85㎎(26%)의 목적으로 하는 생성물을 얻었다. ESI+MS: m/z =376.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.97 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 5.70 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.93 - 3.90 (m, 1H), 3.51- 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 5H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.29 - 1.25 (m, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 1H).
단계 B. rac-(1R,2S,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아세트아미도-N-( tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00169
표제 화합물을 실시예 26, 단계 B의 제조에서 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,2S,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(85㎎, 0.23m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 30:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 40㎎(35%)의 목적으로 하는 생성물을 얻었다. ESI+MS: m/z =504.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 9.00 (s, 1H), 8.45 (s,lH), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.47- 3.41 (m, 1H), 3.21- 3.12 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.51- 2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 4H), 1.82 - 1.71 (m, 5H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.27 (s, 12H), 1.24 - 1.20 (m, 1H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 1.04 - 0.97 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 1H), 0.86 - 0.79 (m, 1H), 0.77- 0.70 (m, 1H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 화합물을 실시예 26, 단계 C의 제조에서 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,2S,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(40㎎, 0.079m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 DOWEX(등록상표) 상의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 (6M HCl을 이용하는 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(22㎎, 70%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 325.25 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.12 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.8, 3.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 5H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 5H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 3H), 0.92 (qd, J = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 0.72 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H).
실시예 35. rac -( 1 R, 2S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2( 1H )- 일 )메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00170
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린- 2(1H)-일)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00171
표제 화합물을 실시예 101, 단계 A의 제조에서 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 1, 300㎎, 0.89m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100:1 내지 90:1))에 의해 정제하여 무색 오일로서 88㎎(24%)의 목적으로 하는 생성물을 얻었다. ESI+MS: m/z = 412.45 (M+1)+, 434.5 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.87 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.67- 3.52 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.92 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.26 - 1.15 (m, 2H).
단계 B. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00172
표제 화합물을 실시예 26, 단계 B의 제조에서 기재한 절차를 이용하여 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(85㎎, 0.206m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 100:1 내지 0:1))에 의해 정제하여 무색 오일로서 78㎎(70%)의 목적으로 하는 생성물을 얻었다. ESI+MS: m/z = 540.7 (M+1)+, 562.65 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.26 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.11- 7.08 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.51- 3.47 (m, 1H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.91 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.31 - 1.28 (m, 1H), 1.24 (s, 12H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.91- 0.78 (m, 2H), 0.77- 0.69 (m, 1H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 화합물을 실시예 26, 단계 C의 제조에서 기재한 절차를 이용하여 (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(78㎎, 0.145m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 DOWEX(등록상표) 상의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 10% MeCN)에 의해 정제하여 백색 고체로서 (6M HCl을 이용하는 산성화 후에) 목적으로 하는 생성물(3.1㎎, 5%)을 제공하였다.
ESI+MS: = 361.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 7.46 - 7.14 (m, 4H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.05 (m, 4H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 1.02 - 0.91 (m, 1H), 0.77- 0.70 (m, 2H).
실시예 36. rac -( 1 R, 2S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00173
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00174
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 1, 400㎎, 1.18m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(3.66㎖, 3.66m㏖, 3.1 당량), 빙초산(337㎕, 5.9m㏖, 5 당량), 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(480㎎, 3.54m㏖, 3 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(1.0 g, 4.72m㏖, 4 당량)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 2:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(50㎎, 11%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 378.2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 376.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.71 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 2H), 3.57 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.20 (m, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.79 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.16 (qd, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.32 (s, 8H), 1.20 - 1.10 (m, 2H).
단계 B. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00175
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(40㎎, 0.11m㏖, 1 당량), dppe(2.5㎎, 0.006m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(2.1㎎, 0.003m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(23㎕, 0.16m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(2㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 10:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(40㎎, 56%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 506.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 9.18 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.61- 3.55 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 3.17- 3.08 (m, 1H), 2.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.08 (qd, J = 13.1, 4.3 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.23 (s, 12H), 1.03 - 0.86 (m, 3H), 0.80 (ddd, J = 17.1, 11.0, 6.1 Hz, 1H), 0.72 (ddd, J = 16.0, 11.0, 5.5 Hz, 1H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염.
표제 화합물 rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로,(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복스아마이드(30㎎, 0.06m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(2㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(수 중의 0.1 내지 5% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(0.8㎎, 3%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 309.2 (M-18)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.61- 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.17 - 1.08 (m, 1H), 1.07- 0.99 (m, 1H), 0.86 - 0.80 (m, 2H).
실시예 37. rac -( 1 R, 2S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00176
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(^tert-뷰틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00177
건조 다이클로로메탄(20㎖) 중의 에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산카복실레이트(중간체 1, 317㎎, 0.94m㏖, 1 당량)의 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 DCM 중의 DIBAL-H 1M(2.80㎖, 2.80m㏖, 2.98 당량) 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 교반시키고 나서, TLC(헥산: AcOEt 1:5)에 의해 모니터링하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 빙초산(268㎕, 4.70m㏖, 5 당량)으로 퀀칭시키고, -78℃에서 10분 동안 교반시켰다. 이어서, p-메톡시-N-메틸아닐린(258㎎, 1.88m㏖, 2 당량)을 적가하였고 빙욕을 제거하였다. 15분 후에, 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(798㎎, 3.76m㏖, 4 당량)을 소량 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고 나서, 유기층을 1N NaOH(10㎖) 및 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, DCM : MeOH, 1:0 내지 3:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(수율: 212㎎, 54%, 무색 오일)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 416.50 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.99 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.72 (ddd, 1H, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz), 4.98 (dt, 1H, J = 17.3, 1.5 Hz), 4.92 (dt, 1H, J = 10.4, 1.7 Hz), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.20 (dt, 1H, J = 13,4, 2.4 Hz), 2.89 (dd, 1H, J = 14.7, 2.35 Hz), 2.80 (s, 3H), 2.18 (qd, 1H, J = 13.2, 4.4Hz), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 4H), 1.53 - 1.47 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.18 (qd, 1H, J = 12.9, 4.4 Hz).
단계 B. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00178
다이클로로메탄(5㎖) 중의 dppe(12.2㎎, 0.031m㏖, 0.06 당량) 및 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(10.3㎎, 0.015m㏖, 0.03 당량)의 혼합물을 아르곤으로 플러슁하였다(버블링). 후속적으로, 건조 CH2Cl2(5㎖) 중에서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.11㎕, 0.76m㏖, 1.5 당량) 및 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(212㎎, 0.51m㏖, 1 당량)의 별개로 제조된 용액을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성물을 진공에서 농축시키고 나서, 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 1:0 내지 3:1)에 의해 정제하여 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(41㎎, 15%, 무색 오일)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 543.95 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 4.15 -4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H, J = 14.9, 2.1 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.10 (qd, 1H, J = 13.3, 4.1 Hz), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 4H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.34 - 1.25 (m, 3H), 1.23 (s, 12H), 0,85 - 0,78 (m, 2H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(41㎎, 0.075m㏖, 1 당량) 및 6 N HClaq(15㎖)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 6N HCl로 산성화시킨 분취 HPLC(구배 용리, H2O 중의 5 내지 50%, MeCN)에 의해 정제하고 나서, 냉동 건조시켜 rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염(4.7㎎, 17%, 백색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 365.25 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 4H), 3.61 (dd, 1H, J = 10.8, 13.1), 3.34 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 3 H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.22 - 1.18 (m, 1H), 1.18 - 1.12 (m, 1H), 0,81- 0,74 (m, 2H).
실시예 38. ( 1 R, 2S,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산
Figure 112018125515147-pct00179
단계 A. (1R,2S,5R)-(+)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00180
표제 화합물 (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 (1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 2, 2.5 g, 7.39m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(22.9㎖, 22.9m㏖, 3.1 당량), 빙초산(2.1㎖, 36.93m㏖, 5 당량), THF 중의 다이메틸아민의 2M 용액(7.40㎖, 14.77m㏖, 2 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(6.26 g, 29.55m㏖, 4 당량)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 50:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(1.69g, 70%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 324.2 (M+1)+. [α]D= +114.95 (CHCl3 중에서 C = 0.455). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.22 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 4.97 (dt, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 13.4, 10.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.35 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.21 - 1.11 (m, 2H).
단계 B. (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드 및 (2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-4-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥실)에틸)보론산.
Figure 112018125515147-pct00181
표제 화합물 (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드 및 (2-((1R,3R,4S)-(+)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-4-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥실)에틸)보론산을 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(1.59 g, 4.91m㏖, 1 당량), dppe(0.12 g, 0.29m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(0.10 g, 0.15m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.78㎖, 12.29m㏖, 2.5 당량) 및 DCM(60㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 40: 1 내지 5:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(1.49 g, 68%)을 제공하였다.
(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드: 0.86g, 끈적한, 연한 황색 고체. ESI+MS: m/z = 452.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.19 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.31 (s, 12H), 1.30 - 1.24 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.22 - 1.20 (m, 1H), 1.01- 0.90 (m, 2H), 0.76 (ddd, J = 47.1, 10.9, 5.4 Hz, 2H). 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 피나콜보로네이트 에스터 상의 정제 동안 부분적으로 탈보호시켜 유리 보론산(2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-4-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥실)에틸)보론산(0.63g, 노르스름한 거품)을 제공하였다. [α]D= +48.15 (CHCl3 중에서 C = 0.34). ESI+MS: m/z = 370.2(M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.57- 4.54 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.98 (dt, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.29 - 1.25 (m, 2H), 0.99 (dd, J = 14.1, 9.4 Hz, 2H), 0.89 - 0.70 (m, 1H).
단계 C. (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산
표제 화합물 (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, (2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-4-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥실)에틸)보론산(0.63g, 1.70m㏖, 1 당량), 6 N HClaq(40㎖)를 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 DOWEX(등록상표)50WX8 이온 교환 수지(수 중의 0.1N 암모니아로 용리) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(0.43 g, 73%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 273.3 (M+1)+. [α]D= -44.8 (H2O 중에서 C = 0.125). 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 2.87 (dd, J = 13.1, 9.5 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.00 (ddd, J = 13.0, 3.5, 1.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.59 (dddt, J = 16.5, 12.8, 10.4, 3.4 Hz, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.22 (ddt, J = 11.5, 6.9, 2.9 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 0.88 (qd, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 0.72 - 0.67 (m, 2H).
(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염.
6N HClaq에 의한 (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산의 처리 및 후속적 동결건조로 백색 고체로서 이염산염을 정량적 수율로 얻었다. ESI+MS: m/z = 273.3 (M+1)+. [α]D= +6.98 (H2O 중에서 C = 0.345). 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.27 (dd, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.25 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 3H), 0.98 - 0.90 (m, 1H), 0.72 (dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 2H).
실시예 39. ( 1 R, 2S,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-((메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00182
단계 A. (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-N-(tert-뷰틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00183
표제 화합물 (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-N-( tert -뷰틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 (1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 2, 400㎎, 1.18m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(3.66㎖, 3.66m㏖, 3.1 당량), 빙초산(0.34㎖, 5.90m㏖, 5 당량), N-벤질메틸아민(0.38㎖, 2.95m㏖, 2.5 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(1.0 g, 4.72m㏖, 4 당량) 및 DCM(30㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM: MeOH 20:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(418㎎, 84%, 황색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 400.3 (M+1)+1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 9.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 13.5, 9.8 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 88.2, 13.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.19 - 1.11 (m, 2H).
단계 B. (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-N-(tert-뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00184
표제 화합물 (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-N-( tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, 화합물 (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-N-(tert-뷰틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(405㎎, 1.01m㏖, 1 당량), dppe(24.1㎎, 0.0606m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(20.4㎎, 0.0303m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.3㎖, 2.02m㏖, 2 당량) 및 DCM(6㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 40:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(387㎎, 72%, 황색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 528.45 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 9.94 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.37- 3.18 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 4H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.23 (s, 12H), 1.03 - 0.90 (m, 2H), 0.85 - 0.68 (m, 2H).
단계 C. (1R,2S,5R)-1-아미노-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00185
표제 화합물 (1R,2S,5R)-1-아미노-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-N-(tert-뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(145㎎, 0.275m㏖, 1 당량) 및 6 N HClaq(10㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (수 중에서 5 내지 30% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 생성물(51.2㎎, 53%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 349.25 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 7.74 - 7.26 (m, 5H), 4.35 (dd, J = 76.1, 13.0 Hz, 2H), 3.33 - 3.11 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.37 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.37 (m, 3H), 1.36 - 1.15 (m, 3H), 1.00 - 0.81 (m, 1H), 0.76 - 0.63 (m, 2H).
단계 D. (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
(1R,2S,5R)-1-아미노-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염(45㎎, 0.13m㏖, 1 당량)를 2㎖의 무수 EtOH 중에 용해시키고 나서, 아르곤으로 플러슁한다. 다음에, 8㎎의 Pd/C 습윤 10%를 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 수소 분위기 하에 (벌륜) 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 (EtOHabs로 몇 회 세척한) 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 수 중에 용해시키고 나서, 동결건조시켜 단일 부분입체이성질체로서 생성물(21.7㎎, 65%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 259.15 (M+1)+. [α]D= -39.8 (H2O 중에서 C = 0.125). 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.48 (m, 1H), 3.31- 3.25 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (s, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 2H).
실시예 40. rac -( 1 R, 2S,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00186
Figure 112018125515147-pct00187
단계 A. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((페닐아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00188
건조 다이클로로메탄(10㎖) 중의 에틸 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산카복실레이트(중간체 1, 100㎎, 0.30m㏖, 1 당량) 용액에, DCM 중의 DIBAL-H 1M(0,92㎖, 0.92m㏖, 3.1 당량)을 -78℃에서 아르곤 하에 적가하였다. 다음에, 아닐린 (54㎕, 0.60m㏖, 2 당량) 및 빙초산(85㎕, 1.48m㏖, 5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 나서, 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(254㎎, 1.2m㏖, 4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM(10㎖)으로 희석시키고, 1M NaOH(2 x 10㎖), 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 1:0 내지 50:1)에 의해 생성물을 정제하여 (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((페닐아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 단일 부분입체이성질체(수율 137㎎, 100%, 백색 고체)로서 제공하였다. ESI+MS: m/z =385.50 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.82 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.71 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 5.73 (ddd, 1H, J = 10.6, 6.4, 3.9 Hz), 4.99 (dt, 1H, J = 17.3, 1.5 Hz), 4.94 (dt, 1H, J = 10.4, 1.4 Hz), 4.01- 3.88 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 4H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.33 - 1.18 (m, 3H).
단계 B. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00189
건조 다이클로로메탄(10㎖) 중의 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((페닐아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(222㎎, 0.60m㏖, 1 당량) 용액에, 포말린(231㎕, 3.00m㏖, 5 당량) 및 빙초산(34㎕, 0.60m㏖, 1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 나서, 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(381㎎, 1.80m㏖, 3 당량)을 첨가하고 나서, 3일 동안 교반시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 5% NaHCO3(10㎖)로 퀀칭시키고 나서, 층을 분리시켰다. 수층을 분리시켰다. 수층을 다이클로로메탄(3 x 10㎖)로 세척하고 나서, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켜 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(수율 264㎎, 23%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z =385.50 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 3H), 5.73 (ddd, 1H, J = 7.3, 17.1, 6.5 Hz), 4.99 (dt, 1H, J = 17.3, 1.5 Hz), 4.93 (dt, 1H, J = 10.4, 1.4 Hz), 4.22 (dd, 1H, J = 15.1, 10.2 Hz), 3.17 (dt, 1H, J = 13.3, 2.3 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 15.1, 3.0 Hz), 2.89 (s, 3H), 2.18 (dq, 1H, J = 13.3, 4.3 Hz), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30 - 1.17 (m, 2H).
단계 C. rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00190
다이클로로메탄(5㎖) 중의 dppe(13.1㎎, 0.033m㏖, 0.06 당량) 및 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(11.1㎎, 0.016m㏖, 0.03 당량)의 혼합물을 아르곤으로 플러슁하였다(버블링). 후속적으로, 건조 CH2Cl2(5㎖) 중에서 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.12㎕, 0.83m㏖, 1.5 당량) 및 (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(211㎎, 0.55m㏖, 1 당량)의 별개로 제조된 용액을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 농축 후에, 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 1:0 내지 4:1)에 의해 정제하여 rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(161㎎, 57%, 황색 액체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 514.70 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 3H), 4.23 (dd, 1H, J = 15.1, 10.8 Hz), 3.14 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 15.1, 3.1 Hz), 2.88 (s, 3H), 2.08 (dq, 1H, J = 8.6, 4.5 Hz), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.35 - 1.28 (m, 3H), 1.23 (s, 12H), 1.05 (dd, 1H, J = 12.1, 13.3 Hz), 0.98 (dq, 1H, J = 13.1, 4.6 Hz), 0.85-0.78 (m, 1H), 0.76 - 0.70 (m, 1H).
단계 D. rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
rac-(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(160㎎, 0.19m㏖, 1 당량) 및 6 N HClaq(15㎖)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 DOWEX(등록상표) 이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 목적으로 하는 생성물(22.9㎎, 18%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 335.50 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.27 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H, J = 13.6, 2.5 Hz), 3.65 (dd, 1H, J = 10.6, 13.4 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 1.14 (t, 1H, J = 12.6 Hz), 0.82 - 0.72 (m, 3H).
실시예 41. 1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-((다이메 틸아미노) 메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
Figure 112018125515147-pct00191
Figure 112018125515147-pct00192
단계 A. 에틸 5,5-다이메틸-2-옥소사이클로헥스-3-엔카복실레이트
Figure 112018125515147-pct00193
표제 화합물 에틸 5,5-다이메틸-2-옥소사이클로헥스-3-엔카복실레이트를 중간체 1의 합성으로부터의 단계 A와 동일한 방식으로 4,4-다이메틸사이클로헥센온(2.6㎖, 20.13m㏖, 1 당량), 에틸 클로로폼에이트(2.3㎖, 24.15m㏖, 1.2 당량), n-BuLi(헥산 중의 2.5 M)(12.1㎖, 30.19m㏖, 1.5 당량), 다이아이소프로필아민(4.2㎖, 30.19m㏖, 1.5 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(0.12 g, 1m㏖, 0.05 당량), 건조 THF(45㎖)를 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/ AcOEt 200:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물 에틸 5,5-다이메틸-2-옥소사이클로헥스-3-엔카복실레이트(1.28g, 32%, 황색 오일)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 197.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.10 - 6.03 (m, 1H), 5.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35-1.31 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.11, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
단계 B. 에틸 5,5-다이메틸-2-옥소-4-비닐사이클로헥산카복실레이트
Figure 112018125515147-pct00194
혼합물 부분입체이성질체로서 표제 화합물 에틸 5,5-다이메틸-2-옥소-4-비닐사이클로헥산카복실레이트를 에틸 5,5-다이메틸-2-옥소사이클로헥스-3-엔카복실레이트(1.0 g, 5.30m㏖, 1 당량), 브로민화비닐마그네슘(THF 중의 1M)(18.5㎖, 18.50m㏖, 3.5당량), HMPA(3.7㎖, 21.20m㏖), CuBr x Me2S (0.16 g, 0.80m㏖, 0.15 당량) 및 TMSCl(3.4㎖, 26.5m㏖, 5 당량), 건조 THF(23㎖+ 11㎖)를 이용하는 중간체 1의 합성으로부터 단계 B와 동일한 방식으로 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 200:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 혼합물 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물 에틸 5,5-다이메틸-2-옥소-4-비닐사이클로헥산카복실레이트를 제공하였다 dr = 3:2 (0.1 g, 8%, 황색 오일). ESI+MS: m/z = 225.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.76 (ddd, J = 17.0, 10.4, 8.4 Hz, 1H), 5.23 - 4.92 (m, 2H), 4.24 (dtq, J = 10.8, 7.4, 3.8 Hz, 2H), 2.39, 2.36 [(2d, J = 5.7 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.26-2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (dd, J = 16.9, 7.1 Hz, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
단계 C. 에틸 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-5,5-다이메틸-4-비닐사이클로헥산카복실레이트
Figure 112018125515147-pct00195
표제 화합물 에틸 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-5,5-다이메틸-4-비닐사이클로헥산카복실레이트를 에틸 5,5-다이메틸-2-옥소-4-비닐사이클로헥산카복실레이트(dr = 3:2) (0.1 g, 0.45m㏖, 1 당량), 아세트산암모늄(0.14 g, 1.78m㏖, 4 당량), tert -뷰틸아이소사이아나이드(0.1㎖, 0.89m㏖, 2 당량) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올(1.6㎖)을 용매로서 이용하는 중간체 1의 합성으로부터의 단계 C와 동일한 방식으로 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 50:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 2가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물 에틸 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-5,5-다이메틸-4-비닐사이클로헥산카복실라트(dr = 1:1)(0.66 g, 40%, 백색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 367.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.78 - 5.59 (m, 1H), 5.12 - 4.90 (m, 2H), 4.24, 4.16 [(2dq, J = 10.8, 7.1 Hz; J = 10.9, 7.1 Hz, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 3.00 (dd, J = 14.4, 3.0 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.90- 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.19 - 1.08 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
단계 D. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4,4-다이메틸-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00196
표제 화합물 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4,4-다이메틸-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-5,5-다이메틸-4-비닐사이클로헥산카복실레이트(dr = 1:1), (0.6 g, 0.17m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(0.5㎖, 0.52m㏖, 3.1 당량), 빙초산(0.05㎖, 0.83m㏖, 5 당량), 다이메틸 아민(THF 중의 2N) (0.17㎖, 0.33m㏖, 2 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(0.14 g, 0.07m㏖, 4 당량), 건조 DCM(5㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리 DCM: MeOH 100:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물 1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4,4-다이메틸-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(dr = 1:1)(34㎎, 58%, 무색 오일)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 352.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.68 (ddd, J = 17.1, 10.4, 8.5 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 2.97-2.92 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.28 (s, 3H), 2.21- 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.02, 1.00 [(2d, J = 3.9 Hz, J = 4.0 Hz, 1H 2가지 부분입체이성질체)], 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
단계 E. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4,4-다이메틸-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00197
표제 화합물을 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4,4-다이메틸-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(dr = 1:1)(0.034g, 0.1m㏖, 1 당량), dppe(2.5㎎, 0.006m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(2㎎, 0.003m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.018㎖, 0.013m㏖, 1.3 eq)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(134㎎의 조질의 혼합물, 대략 11%, 황색 오일). ESI+MS: m/z = 480.4 (M+1)+.
단계 F. 1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥산-1-카복실산 이염산염
표제 화합물을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4,4-다이메틸-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(조질, 134㎎, 0.28m㏖, 1 당량), 6 N HClaq(1.5㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 그리고 다음에 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 2가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥산-1-카복실산 이염산염을 제공하였다(dr = 1:1) (2.5㎎, 2%, 백색 고체). ESI+MS: m/z = 301.2 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 299.1 (M-1)-.1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.27 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.48 (td, J = 10.1, 9.0, 5.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.63 - 0.53 (m, 1H).
실시예 42. ( 1 R, 2 S ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(1-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00198
Figure 112018125515147-pct00199
단계 A. tert-뷰틸 (1-(2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일)에틸)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00200
건조 THF(91㎖) 중의 다이아이소프로필아민(11.76㎖, 83.22m㏖)의 용액에 THF 중의 n-BuLi 용액(2.5M, 33.3㎖, 83.22m㏖)을 -78℃에서 아르곤 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 15분 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다. 2-사이클로헥센-1-온(4 g, 41.61m㏖)을 적가하였고 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반시켰다. 다음에 THF(53㎖) 중의 tert -뷰틸-(1-토실에틸)카바메이트(12.46 g, 41.61m㏖)의 용액을 적가하였고 반응물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl(150㎖)로 퀀칭시키고 나서, 유기층을 수집하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산/AcOEt (20: 1 내지 2:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물(3.2 g, 32%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 240.15 (M+1)+, 140.15 (M- Boc+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.01- 5.96 (m, 1H), 5.70 - 5.65 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.02 - 1.9(m, 1H), 1.88 (tdd, J = 13.1, 10.6, 5.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 B. tert -뷰틸 (1-((4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)에틸)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00201
250㎖ 둥근-바닥 플라스크에 Rh(Cod)BF4(178㎎, 0.437m㏖), (R)-BINAP (272㎎, 0.437m㏖), 및 포타슘 비닐 트라이플루오로보레이트(3.55 g, 26.49m㏖)를 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 몇 회 플러슁하고 나서, 탈기시킨 96% EtOH(105㎖) 및 트라이메틸아민(5.54㎖, 39.74m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반시킨 후에, tert-뷰틸 (1-(2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일)에틸)카바메이트(3.17 g, 13.25m㏖)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반시켰다. EtOH를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 나서, 0.5 M 수성 HCl(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산/AcOEt(15: 1 내지 5:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 생성물(전체 수율: 430㎎, 12%)을 얻었다. ESI+MS: m/z = 290.15 (M+Na)+, 168.15 (M- Boc+1)+, 212.15 (M-56+1)+. 제1 부분입체이성질체를 무색 오일로서 단리시켰다(320㎎, 9%). [α]D= +6.6 (CHCl3 중에서 C = 0.250). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.79 (ddd, J = 16.9, 10.4, 6.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.07- 4.98 (m, 2H), 3.87- 3.73 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.60 - 1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 제2 부분입체이성질체를 무색 오일로서 단리시켰다(110㎎, 3%). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.87- 5.73 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 3H), 2.31- 2.14 (m, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 C. tert-뷰틸 (1-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)에틸)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00202
2,2,2-트라이플루오로에탄올(10㎖) 중의 tert-뷰틸 (1-((4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)에틸)카바메이트(550㎎, 2.45m㏖) 및 아세트산암모늄(0.76 g, 9.87m㏖)의 교반 용액에 tert-뷰틸 아이소사이아나이드(0.55㎖, 4.94m㏖)를 주사기를 통해 적가하였고 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에, 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 증발시키고 나서, 잔사를 에틸 아세테이트(40㎖)로 희석시키고, 물(20㎖)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 헥산/AcOEt(30:1 내지 1:1)을 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물(전체 수율: 495㎎, 49%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 410.25 (M+1)+, 354.25 (M-56+1)+, 310.2 (M-Boc+1)+. 제1 부분입체이성질체를 무색 오일로서 단리시키고(190㎎, 19%) 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.87 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.5, 6.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 4.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 2H).
단계 D. (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-2-(1-아미노에틸)-N-(tert -뷰틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112018125515147-pct00203
tert -뷰틸 (1-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)에틸)카바메이트(190㎎, 0.464m㏖)에 다이옥산(2㎖) 중의 4M HCl을 첨가하고 나서, 기질이 소모될 때까지(TLC 모니터링) 용액을 실온에서 교반시켰다. 이어서, 이를 진공에서 농축시키고, 무색 오일로서 얻은 160㎎(99%)의 조질의 생성물을 다음 단계에서 사용하였다. ESI+MS: m/z = 310.15 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.56 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.74 (ddd, J = 16.6, 10.8, 5.8 Hz, 1H), 5.17- 4.93 (m, 2H), 3.43 - 3.27 (m, 1H), 2.80 - 2.42 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.03 - 1.73 (m, 4H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.34 - 1.12 (m, 3H).
단계 E. (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(1-(다이메틸아미노)에틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00204
(1R,2S,5R)-1-아세트아미도-2-(1-아미노에틸)-N-(tert -뷰틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드 하이드로클로라이드(160㎎, 0.46m㏖), 포말린(36%, 0.14㎖, 1.85m㏖)을 1,2-다이클로로에탄(1.5㎖) 중에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(0.39 g, 6.2m㏖)을 첨가하고 나서, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 다음 DCM(50㎖)으로 희석시키고 나서, 5% NaHCO3(30㎖)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 50: 1 내지 5:1))에 의해 정제하여 무색 오일로서 74㎎(38 %)의 목적으로 하는 생성물을 얻었다. ESI+MS: m/z = 338.05 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.85 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.76 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.07- 4.88 (m, 2H), 2.75- 2.66 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.85 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 F. (2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-4-((1-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥실)에틸)보론산
Figure 112018125515147-pct00205
건조 다이클로로메탄(2㎖) 중의 dppe(4.9㎎, 0.012m㏖) 및 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(4.1㎎, 0.0061m㏖)의 혼합물을 아르곤으로 플러슁하였다. 이어서, DCM(2㎖)(아르곤으로 플러슁) 중의 (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(1-(다이메틸아미노)에틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(69㎎, 0.204m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(136㎕, 0.94m㏖) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 DCM(20㎖)으로 희석시키고 나서, 5% NaHCO3(2 x 20㎖)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 20:1 내지 MeOH)에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물(35㎎, 45%)을 제공하였다. ESI+MS: 384.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 3.71- 3.55 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.07 - 2.01 (m, 5H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.24 - 2.12 (m, 3H), 0.98 - 0.91 (m, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 G. (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(1-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
(2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-4-(1-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥실)에틸)보론산(30㎎, 0.078m㏖ 및 6 N HClaq(5㎖)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 DOWEX(등록상표) 상의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6M HCl을 이용하는 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(11㎎, 38%)을 제공하였다. ESI+MS: 287.1 M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.31 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 14.3 Hz, 6H), 2.55 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 3H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16 - 1.08 (m, 1H), 0.74 - 0.65 (m, 2H).
실시예 43. (2-((1R,3R,4S)-3-아미노-4-((다이메 틸아미노) 메틸)-3-(메톡시카보닐)사이클로헥실)에틸)보론산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00206
단계 A. (2-((1R,3R,4S)-3-아미노-4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(메톡시카보닐)사이클로헥실)에틸)보론산 다이하이드로클로라이드
톨루엔/메탄올(3:2, 0.45㎖) 혼합물 중의 (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2 ((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산(27㎎, 0.1m㏖, 1eq)의 용액에 실온에서 (다이아조메틸)트라이메틸실란 (다이에틸 에터 중의 2N)(0.075㎖, 1.5 eq) 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 5시간 동안 교반시키고, 이어서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 용리액으로서 DCM/MeOH(100:1 내지 20:1)를 이용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적으로 하는 생성물을 갖는 분획을 수집하고 나서, 농축시키고, 잔사를 6M HClaq 중에 용해시켰다. 얻어진 용액에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)를 실시하여 백색 고체로서 9.5㎎(26%)의 (2-((1R,3R,4S)-3-아미노-4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(메톡시카보닐)사이클로헥실)에틸)보론산 다이하이드로클로라이드를 얻었다. ESI+MS: m/z = 287.1 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 299.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 3.69 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 13.3, 2.4 Hz, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.16 (ddd, J = 13.3, 3.1, 2.0 Hz, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.26 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
Figure 112018125515147-pct00207
실시예 44 및 45에 대한 일반적 합성 경로
실시예 44. ( 1 R, 2S,5 R )-1-아미노-2-((다이메 틸아미노) 메틸)-5-(2-((3a R ,4 R ,6 R ,7aS)- 3a,5 ,5-트라이 메틸헥사하이드로 -4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00208
아세토나이트릴(1㎖) 중의 (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염(0.03 g, 0.087m㏖, 1 eq), (1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-피난다이올(22㎎, 0.13m㏖)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에 추가적인 양의 피난다이올(7㎎, 0.043m㏖)을 첨가하고 나서, 1시간 동안 가열을 지속하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 나서, 잔사를 다이에틸 에터(3x3㎖)와 함께 분쇄시켜 27㎎(65%)의 대응하는 생성물 백색 고체로서 제공하였다. ESI+MS: m/z = 407.4 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 405.3 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 8.90 (bs, 2H), 4.28 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.31- 2.25 (m, 1H), 2.17 (ddd, J = 10.5, 6.2, 4.1 Hz, 2H), 2.11 (bd, J = 13.1 Hz, 1H), 1.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.76 (bd, J = 12.4 Hz, 1H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.32 - 1.29 (m, 4H), 1.28 - 1.22 (m, 5H), 0.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 0.87- 0.80 (m, 4H), 0.75 - 0.66 (m, 2H).
실시예 45. ( 1 R, 2S ,5 R )-1-아미노-2-(피롤리딘-1- 일메틸 )-5-(2-((3aR,4R,6R,7aS)- 3a,5 ,5-트라이 메틸헥사하이드로 -4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00209
아세토나이트릴(3㎖) 중의 rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염(0.03 g, 0.08m㏖, 1 당량), (1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-피난다이올(0.02g, 0.12m㏖, 1.5당량.)의 혼합물을 30분 동안 35℃에서 초음파 처리하였다. 이 시간 후에 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 다이에틸 에터(3x3㎖)와 함께 분쇄시켰다. 백색 고체를 여과 후, 1분 동안 35℃에서 아세톤(1㎖)과 함께 초음파 처리하였다. 생성물을 백색 고체로서 분리하였다(0.04g, 98%). ESI+MS: m/z = 433.5 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 431.3 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.66 (dp, J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 3.37- 3.20 (m, 2H), 3.07 (dt, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 11.4, 8.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 2.01 - 1.83 (m, 6H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.33 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 1.28 (dd, J = 37.2, 6.5 Hz, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 5H), 0.94 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 0.77 (s, 3H).
실시예 46. (5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00210
Figure 112018125515147-pct00211
단계 A. 에틸 2-((1R,4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)아세테이트 및 에틸 2-((1S,4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)아세테이트
Figure 112018125515147-pct00212
3구 둥근 바닥 플라스크를 [Rh(Cod)2]BF4(0.78 g, 1.92m㏖, 0.03 당량), (R)-BINAP (1.31 g, 2.11m㏖, 0.033 당량) 및 포타슘 비닐 트라이플루오로보레이트염(17.1 g, 0.128㏖, 2.0 당량)으로 채웠다. 반응 플라스크를 아르곤으로 몇 회 플러슁하고 나서, 트라이에틸아민(26.7㎖, 0.192㏖, 3.0 당량)과 함께 다이옥산:H2O(150:75㎖)의 탈기시킨 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반시킨 후에 에틸 2-(2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트(11.7 g, 0.064㏖, 1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 실온에서 아르곤 하에 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 나서, 조질의 반응 혼합물은 물과 EtOAc 사이에 나뉘었다. 수층을 AcOEt로 세척하였다. 합한 유기층을 0.5M HClaq 및 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt, 30:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 생성물을 제공하였다, dr = 1:1, (1.6 g, 12%, 황색 액체). [α]D = -3.12 (CHCl3 중에서 C = 1.0). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.85 - 5.62 [(m, 1H) 2가지 부분입체이성질체s], 5.14 - 4.91 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 4.12 - 4.07 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.51- 2.37 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.42 (qd, J = 13.1, 3.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.21 [(m, 3H, 2가지 부분입체이성질체)].
단계 B. 에틸 2-(4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)아세테이트
Figure 112018125515147-pct00213
2,2,2-트라이플루오로에탄올(4㎖) 중의 에틸 2-((4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)아세테이트(dr = 1:1, 1.6 g, 7.6m㏖, 1 당량) 및 아세트산암모늄(2.34 g, 0.0305㏖, 4 당량)의 교반 용액에 tert-뷰틸아이소사이아나이드(1.71㎖, 0.0152㏖, 2 당량)를 주사기를 통해 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 해당 시간 후에 용매를 증발시키고 나서, 조질의 물질을 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(20㎖)로 나누었다. 수층을 분리된 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서 염수(10㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 1: 1 (0.7 g, 25%, 백색 고체). [α]D = -2.92 (CHCl3 중에서 C = 1.0). ESI+MS: m/z = 제1 부분입체이성질체 353.35 (M+1)+, 375.35 (M+Na)+, 제2 부분입체이성질체 353.4 (M+1)+, 375.40 (M+Na)+, 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.07, 7.87 [2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 7.60, 7.46 [(s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.76 - 5.62 [(m, 1H 2가지 부분입체이성질체)] 5.05 - 4.84 [(m, 2H 2가지 부분입체이성질체)], 4.23 - 4.06 (m, 2H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.67, 2.53 [(dd, J = 16.8, 6.9 Hz, dd, J = 16.8, 3.3 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 2.43 (dd, J = 17.9, 3.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 2.00 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.33, 1.32 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.29 - 1.25 (m, 3H), 1.24 - 1.10 (m, 2H).
단계 C. (5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00214
표제 화합물 (5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 2-(4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)아세테이트(700㎎, 2.0m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(6.2㎖, 6.2m㏖, 3.1 당량), 빙초산(0.57㎖, 10m㏖, 5 당량), 피롤리딘(0.33㎖, 4.0m㏖, 2.0 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(1.7 g, 8.0m㏖, 4 당량) 및 DCM(12㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM: MeOH 20:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 1:3 (180㎎, 25%, 연한 황색 오일). [α]D = +32.59 (CHCl3 중에서 C = 1.0). ESI+MS: m/z = 제1 부분입체이성질체 364.4 (M+1)+, 제2 부분입체이성질체 364.45 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.92 - 5.54 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.13 - 4.76 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 3.18, 3.07 [(d, J = 12.8 Hz, d, J = 14.0 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.86 - 2.53 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 1.83 (m, 8H), 1.70 - 1.53 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.33, 1.32 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.29 - 1.20 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 2H).
단계 D. (5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00215
표제 화합물 (5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, (5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(178㎎, 0.49m㏖, 1 당량), dppe(11.7㎎, 0.0294m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(9.8㎎, 0.0147m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.14㎖, 0.98m㏖, 2 당량) 및 DCM(4㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 20:1 내지 9:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 1:3 (50㎎, 21%, 연한 황색 오일). [α]D = +4.23 (CHCl3 중에서 C = 1.0). ESI+MS: m/z = 제1 부분입체이성질체 492.6 (M+1)+, 제2 부분입체이성질체 492.55 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 3.08 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 4H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 10H), 1.81 - 1.63 (m, 3H), 1.61 - 1.48 (m, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.30, 1.29 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.22, 1.21 [(2s, 12H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.90 - 0.82 (m, 1H), 0.80 - 0.64 (m, 2H).
단계 E. (5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 화합물 (5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, (5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(50㎎, 0.1m㏖, 1 당량) 및 6 N HClaq(10㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 10% MeCN)에 의해 정제하여 분리 가능한 부분입체이성질체로서 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 생성물(7.4㎎, 23%, 백색 고체)을 제공하였다. 제1 부분입체이성질체 (1.2㎎), ESI+MS: m/z = 313.40 (M+1)+. [α]D = -42.2 (H2O 중에서 C = 0.125). 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.37- 3.22 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.21- 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 5H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 1H), 0.86 - 0.76 (m, 2H). 제2 부분입체이성질체 (6.2㎎), ESI+MS: m/z = 313.35 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.41 (td, J = 12.3, 4.7 Hz, 1H), 3.23 (td, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.29 (ddd, J = 13.2, 3.3, 1.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.02 - 0.90 (m, 1H), 0.86 - 0.75 (m, 2H).
실시예 47. (5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00216
단계 A. 에틸 2-((1R,4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)아세테이트 및 에틸 2-((1S,4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)아세테이트
Figure 112018125515147-pct00217
표제 화합물 에틸 2-((1R,4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)아세테이트 및 에틸 2-((1S,4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)아세테이트를 실시예 46, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 2-(2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일)아세테이트(7.05 g, 0.0387㏖, 1 당량), [Rh(Cod)2]BF4(0.47 g, 1.16m㏖, 0.03 당량), (R)-BINAP (0.79 g, 1.28m㏖, 0.033 당량) 및 포타슘 비닐 트라이플루오로보레이트염(10.4 g, 0.0774㏖, 2.0 당량), 트라이에틸아민(16.3㎖, 0.116㏖, 3.0 당량) 및 용매로서 EtOHabs.(312㎖)를 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(Hex: AcOEt, 30:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다, dr = 1:1, (1.6 g, 19%, 황색 액체). [α]D = +38.9 (CHCl3 중에서 C = 0.250). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.79 - 5.67 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.07- 4.92 (m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 4.13 - 4.05 (m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.52 - 2.36 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 3H, 2가지 부분입체이성질체)].
단계 B. 에틸 2-(4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)아세테이트
Figure 112018125515147-pct00218
표제 화합물 에틸 2-(4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)아세테이트를 실시예 46, 단계 B와 동일한 방식으로, 에틸 2-((1R,4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)아세테이트 및 에틸 2-((1S,4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)아세테이트(1.6 g, 7.6m㏖, 1 당량), 아세트산암모늄(2.34 g, 0.0305㏖, 4 당량), tert-뷰틸아이소사이아나이드(1.71㎖, 0.0152㏖, 2 당량) 및 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(5㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/ AcOEt 10:1 내지 7:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 1: 1 (1.5 g, 52%, 백색 고체). ESI+MS: m/z = 제1 부분입체이성질체 353.45 (M+1)+, 제2 부분입체이성질체 353.45 (M+1)+. [α]D= +31.9 (CHCl3 중에서 C = 0.250). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.05, 7.87 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 7.60, 7.46 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.75 - 5.60 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.03 - 4.83 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 4.27- 4.03 (m, 2H), 3.17 - 2.90 (m, 2H), 2.66, 2.52 [(dd, J = 16.8, 6.9 Hz ; dd, J = 16.8, 3.4 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.09, 2.00 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.32, 1.31 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.29 - 1.24 (m, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
단계 C. (5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00219
표제 화합물 (5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 2-(4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)아세테이트(1.5 g, 4.26m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(13.2㎖, 0.0132㏖, 3.1 당량), 빙초산(1.2㎖, 0.0213㏖, 5 당량), THF 중의 다이메틸 아민 2N (5.32㎖, 0.0106m㏖, 2.5 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(3.6 g, 0.017m㏖, 4 당량) 및 DCM(15㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리 DCM: MeOH 10: 1 내지 5:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 1:4 (480㎎, 34%, 연한 황색 오일). ESI+MS: m/z = 제1 부분입체이성질체 338.45 (M+1)+, 제2 부분입체이성질체 338.45 (M+1)+. [α]D= +53.2 (CHCl3 중에서 C = 0.250). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.80 - 5.65 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.10 - 4.83 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 3.22, 3.11 (dt, J = 13.4, 2.5 Hz; dt, J = 13.5, 3.1 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.42- 2.34 (m, 1H), 2.30, 2.27 (2s, 6H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.23 (td, J = 13.1, 4.2 Hz, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 2.00, 1.94 (2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.33, 1.32 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.31 - 1.15 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 2H).
단계 D. (5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00220
표제 화합물 (5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, (5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(470㎎, 1.39m㏖, 1 당량), dppe(33.0㎎, 0.0834m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(28㎎, 0.0417m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.4㎖, 2.78m㏖, 2 당량) 및 DCM(6㎖)를 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 20:1 내지 9:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 1 :3 (340㎎, 52%, 연한 황색 오일). ESI+MS: m/z = 제1 부분입체이성질체 466.65 (M+1)+, 제2 부분입체이성질체 466.6 (M+1)+. [α]D = +51.8 (CHCl3 중에서 C = 0.250). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 3.16, 3.00 (d, J = 13.3 Hz; d, J = 8.5 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.36, 2.33 (2s, 6H 2가지 부분입체이성질체)], 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.98, 1.96 (2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.30, 1.29 (2s, 9H 2가지 부분입체이성질체)], 1.22, 1.21 (2s, 12H 2가지 부분입체이성질체)], 1.17 - 1.07 (m, 1H), 0.96 - 0.81 (m, 4H), 0.81- 0.66 (m, 2H).
단계 E. (5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 화합물 (5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, (5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(330㎎, 0.65m㏖, 1 당량) 및 6 N HClaq(10㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX 이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중에서 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 부분입체이성질체로서 생성물(19.1㎎, 백색 고체)을 제공하였다. 1가지 단일 부분입체이성질체를 분리시켰다(16.2㎎, 8%, 백색 고체). ESI+MS: m/z = 단리된 단일 부분입체이성질체 287.35 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.35 (td, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 12.3, 4.9 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.31 (ddd, J = 13.2, 3.4, 1.8 Hz, 1H), 2.07 (tdd, J = 12.5, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.71 (qd, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 3H), 0.96 (qd, J = 12.9, 3.6 Hz, 1H), 0.84 - 0.78 (m, 2H).
실시예 48. 1,2- 다이아미노 -5-(2- 보로노에틸 ) 사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00221
단계 A. 에틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)헥스-5-엔오에이트
Figure 112018125515147-pct00222
THF-H2O(35㎖ 내지 35㎖) 중의 에틸 2-아미노헥스-5-엔오에이트(4 g, 25m㏖, 1 당량, 문헌 방법, WO 2014/009509를 이용하여 N-(다이페닐메틸렌) 글리신 에틸 에스터로부터 제조) 용액에 탄산칼륨(6.9 g, 50m㏖, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드(6.35 g, 25m㏖, 1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 수층을 분리시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 합하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에터/AcOEt, 20:1 내지 8:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(7.15 g, 96%, 무색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 314.3 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d)
Figure 112018125515147-pct00223
7.43 - 7.31 (m, 5H), 5.81 (td, J = 16.8, 6.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 31.1, 13.6 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 (qt, J = 14.6, 6.9 Hz, 2H), 1.97 (dq, J = 14.2, 6.2 Hz, 1H), 1.78 (dq, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 3H).
단계 B. 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)헥스-5-엔온산
Figure 112018125515147-pct00224
에탄올(50㎖) 중의 에틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)헥스-5-엔오에이트(7.15 g, 24m㏖, 1 당량) 용액에 1N NaOHaq(50㎖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 수층을 2N HClaq를 이용하여 pH = 2로 산성화시키고 나서, 에틸 아세테이트를 이용하여 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켜 대응하는 생성물(5.9 g, 91%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 286.25 (M+Na)+; ESI- MS: m/z = 262.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 5.79 (dt, J = 16.7, 8.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 32.4, 13.6 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 (dq, J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 1.80 (dq, J = 14.7, 7.7 Hz, 1H).
단계 C. 벤질 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00225
다이클로로메탄(50㎖) 중의 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)헥스-5-엔온산(5.9 g, 22m㏖, 1 당량) 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(8.19㎖, 47m㏖, 2.1 당량), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.3 g, 24m㏖, 1.05 당량) 및 HATU(8.95 g, 24m㏖, 1.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 나서, 1N NaOHaq, 1N HClaq 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/ AcOEt, 10:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(6.7 g, 98%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 307.35 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.79 (td, J = 16.9, 6.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17- 5.02 (m, 3H), 4.99 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H).
단계 D. 벤질 (3-옥소옥타-1,7-다이엔-4-일)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00226
건조 THF(30㎖) 중의 벤질 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)카바메이트(6.6 g, 22m㏖, 1 당량) 용액에 Ar 하에서 -78℃에서 THF 중의 브로민화비닐마그네슘 1M(75㎖, 75m㏖, 3.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 나서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 2N HClaq를 이용하여 퀀칭시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/ AcOEt, 30:1 내지 8:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(670㎎, 9%, 무색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 296.3 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 6.48 (dd, J = 17.5, 10.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 5.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.02 (dd, J = 27.7, 13.6 Hz, 2H), 4.77- 4.70 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 1H).
단계 E. 벤질 (2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00227
건조 다이클로로메탄(120㎖) 중의 벤질 (3-옥소옥타-1,7-다이엔-4-일)카바메이트(670㎎, 2.45m㏖, 1 당량) 용액에 Ar 하에서 그럽스 촉매, 2세대(104㎎, 0.12m㏖, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/ AcOEt, 15:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(520㎎, 86%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 246.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.01- 6.96 (m, 1H), 6.08 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 49.9, 11.6 Hz, 2H), 2.48 (dt, J = 19.5, 4.7 Hz, 1H), 1.80 (qd, J = 12.5,5.0 Hz, 1H).
단계 F. 벤질 (2-옥소-4-비닐사이클로헥실)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00228
표제 화합물 벤질 (2-옥소-4-비닐사이클로헥실)카바메이트를 중간체 1의 합성으로부터의 단계 B와 동일한 방식으로 벤질(2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트(500㎎, 2.04m㏖, 1 당량), THF 중의 브로민화비닐마그네슘 1M(5.1㎖, 5.1m㏖, 2.5 당량), HMPA(1.4㎖, 8.16m㏖, 4 당량), 브로민화구리(I) 다이메틸설파이드 복합체(63㎎, 0.31m㏖, 0.15 당량), 트라이메틸실릴 클로라이드(1.3㎖, 10.2m㏖, 5 당량) 및 THF(13㎖)를 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산/ AcOEt, 15:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 1:1, (170㎎, 30%, 무색 오일). ESI+MS: m/z = 274.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.81- 5.76 (m, 1H), 5.75 - 5.71 (m, 1H), 5.17 - 4.97 (m, 4H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 3.02 - 2.63 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.57 (ddd, J= 13.0, 4.0, 2.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.31 - 2.07[(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.97 - 1.84 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.74 - 1.57 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.46 - 1.41 (m, 1H).
단계 G. 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00229
표제 화합물 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)카바메이트를 중간체 1의 합성으로부터의 단계 C와 동일한 방식으로, 벤질 (2-옥소-4-비닐사이클로헥실)카바메이트(170㎎, 0.62m㏖, 1 당량), 아세트산암모늄(192㎎, 2.50m㏖, 4 당량), tert-뷰틸아이소사이아나이드(140㎕, 1.24m㏖, 2 당량) 및 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(3㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 15:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 분리 가능한 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다. 총 수율: 47%.
제1 부분입체이성질체 (A): (80㎎, 무색 오일); ESI+MS: m/z = 416.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.39 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.71 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.17- 5.03 (m, 2H), 5.01 - 4.91 (m, 2H), 3.93 - 3.49 (m, 1H), 3.24 - 2.73 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.25 - 1.15 (m, 2H).
제2 부분입체이성질체 (B): (40㎎, 백색 고체); ESI+MS: m/z = 416.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 6.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.74 - 5.67 (m, 1H), 5.12 - 5.05 (m, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 2H), 3.65 (ddd, J = 12.8, 7.1, 3.8 Hz, 1H), 2.81 (dt, J = 14.0, 2.7 Hz, 1H), 2.45 (qd, J = 14.7, 13.9, 5.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.28 - 1.20 (m, 2H).
단계 H. 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00230
표제 화합물 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)카바메이트(부분입체이성질체 A, 70㎎, 0.17m㏖, 1 당량), dppe(4.1㎎, 0.010m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(3.4㎎, 0.005m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(32㎕, 0.25m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(3㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 15:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물 A(70㎎, 76%, 무색 오일)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 544.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.12 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.18 - 5.00 (m, 2H), 3.83 - 3.51 (m, 1H), 3.20 - 2.70 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.23 (s, 12H), 1.07- 0.94 (m, 2H), 0.82 - 0.76 (m, 1H), 0.75 - 0.67 (m, 2H).
벤질 (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)카바메이트(부분입체이성질체 B, 40㎎, 0.096m㏖, 1 당량), dppe(2.3㎎, 0.006m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(2.0㎎, 0.003m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(21㎕, 0.14m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(2㎖)로부터 시작해서 동일한 방법으로 제2 부분입체이성질체를 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 15:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(35㎎, 67%, 무색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 544.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 6.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 2.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.29 (qd, J = 13.3, 3.8 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.38 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.23 (s, 12H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.80 - 0.68 (m, 2H).
단계 I. 1,2-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 화합물 1,2-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(부분입체이성질체 A, 70㎎, 0.13m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(4㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고, 이어서, 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물 A(6.7㎎, 17%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 231.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.58 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 2.21- 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 3H), 1.12 (qd, J = 13.3, 4.2 Hz, 1H), 0.85 - 0.80 (m, 2H).
벤질 (2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(부분입체이성질체 B, 35㎎, 0.06m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(3㎖)로부터 시작해서 동일한 방식으로 제2 부분입체이성질체를 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고, 이어서, 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(6.5㎎, 33%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 231.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.92 (dd, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.42 (tt, J = 13.1, 6.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 0.82 (t, J = 8.3 Hz, 2H).
실시예 49. 1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로헥산카 복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00231
Figure 112018125515147-pct00232
단계 A. 1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(하이드록시메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00233
표제 화합물 1-아세트아미도-N-(tert - 뷰틸)-2-(하이드록시메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드를 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 rac-2-((1S,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥실)아세테이트(0.3 g, 0.88m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(2.74㎖, 2.74m㏖, 3.1 당량), 빙초산(0.25㎖, 4.42m㏖, 5 당량), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.30㎖, 1.77m㏖, 2 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(0.75 g, 3.54m㏖, 4 당량), 건조 DCM(30㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리 헥산: AcOEt 10:1 내지 1:10)에 의해 정제하여 혼합물 부분입체이성질체 1: 1로서 대응하는 생성물1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(하이드록시메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(0.21g, 80%, 백색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 297.2 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 295.0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.70 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 4.99 (dt, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.28 - 1.11 (m, 3H).
단계 B. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(하이드록시메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00234
표제 화합물 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(하이드록시메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(0.20g, 0.68m㏖, 1 당량), dppe(0.016 g, 0.04m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(0.014g, 0.02m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.13㎖, 0.88m㏖, 1.3 eq)를 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 10:1 내지 1:110)에 의해 정제하여 혼합물 부분입체이성질체 1:1로서 대응하는 생성물1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(하이드록시메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(0.17g, 59%, 백색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 425.4 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 423.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.67 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.34 - 4.03 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.51 - 1.48 (m, 2H), 1.33 (br s, 5H), 1.28 - 1.24 (m, 2H), 1.23 (br s, 7H), 1.10 - 1.05 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.86 - 0.76 (m, 1H), 0.76 - 0.68 (m, 1H).
단계 C. 1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥산카복실산 염산염
표제 화합물 1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥산카복실산 염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 화합물1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(하이드록시메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드 부분입체이성질체의 혼합물로서 (0.10g, 0.23m㏖, 1 당량), 6 N HClaq(3㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(수 중의 0.1 내지 5% MeCN)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 생성물 1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥산카복실산 염산염(0.058g, 89%, 백색 고체)을 제공하였다.
제1 부분입체이성질체의 혼합물 dr =17:3 (5.9㎎, 백색 고체) ESI+MS: m/z = 228.2 (M-H2O+1)+, ESI-MS: m/z = 244.0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.61, 3.62[ (2dd, J = 9.9, 5.3 Hz, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 4.18, 3.55 [(2dd, J = 9.98, 1.46 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.30 (ddd, J = 13.3, 3.4, 1.2 Hz, 1H), 2.09 (ddt, J = 14.8, 6.5, 4.3 Hz, 1H), 1.73 - 1.56[ (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.39 (dd, J = 13.4, 12.3 Hz, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.31-1.26 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.22 - 1.07 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.97- 0.85 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.76 - 0.69 (m, 2H).
제2 부분입체이성질체의 혼합물 dr = 13:7 (11.8㎎, 백색 고체)) ESI+MS: m/z =246.2(M+1)+, 228.2 (M-H2O+1)+, ESI-MS: m/z = 244.0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.61, 3.64 [(2dd, J = 10.0, 5.3 Hz, J = 11.4, 4.9 Hz 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 4.18, 3.54 [(2dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.16 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.15 - 1.08 (m, 1H), 0.99 - 0.84 (m, 1H), 0.73 (td, J = 9.2, 6.2 Hz, 2H).
제3 부분입체이성질체의 혼합물 dr = 3:2 (6.7㎎, 백색 고체) ESI-MS: m/z = 244.0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) 4.61 (dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 1.4 Hz, 1H), 2.67-2.60 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.32-2.17 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 1H), 1.43 -1.24 (m, 3H), 1.24 - 1.08 (m, 1H), 0.99 - 0.84 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.77- 0.69 (m, 2H).
실시예 50. 1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2- 하이드록시 -2- 메틸사이클로헥산카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00235
단계 A. 1-메틸-2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일 아세테이트
Figure 112018125515147-pct00236
6-메틸-2-사이클로헥센온(1.58g, 14m㏖, 1 당량, 문헌 방법, 문헌[J. Nat. Prod., 2004, (67, 1939)] 을 이용하여 2-사이클로헥센온으로부터 제조), 벤젠(135㎖), 아세트산(15㎖) 및 아세트산(III) 망간 2수화물(5g, 21m㏖, 1.5 당량)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 다이에틸 에터로 희석시키고 나서, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt, 30: 1 내지 5:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(500㎎, 21%, 무색 오일)을 제공하였다.
1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.88 (dddd, J = 9.6, 5.4, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 6.03 (ddd, J = 10.1, 2.7, 1.2 Hz, 1H), 2.91- 2.82 (m, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.43 (dddt, J = 19.3, 10.9, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.93 (dddd, J = 12.8, 5.4, 2.7, 1.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H).
단계 B. 1-메틸-2-옥소-4-비닐사이클로헥실 아세테이트
Figure 112018125515147-pct00237
표제 화합물 1-메틸-2-옥소-4-비닐사이클로헥실 아세테이트를 중간체 1의 합성으로부터의 단계 B와 유사한 방식으로 1-메틸-2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일 아세테이트(500㎎, 2.97m㏖, 1 당량), THF 중의 브로민화비닐마그네슘 1M(7.4㎖, 7.44m㏖, 2.5 당량), HMPA(2.06㎖, 11.9m㏖, 4 당량), 브로민화구리(I) 다이메틸 설파이드 복합체(92㎎, 0.44m㏖, 0.15 당량), 트라이메틸실릴 클로라이드(1.87㎖, 14.85m㏖, 5 당량) 및 THF(20㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt, 30: 1 내지 5:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(310㎎, 53%, 무색 오일)을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.76 (ddd, J = 17.0, 10.5, 6.3 Hz, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 2H), 2.73 (tt, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 15.2, 4.7, 2.1 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 13.3, 11.3, 4.3 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 13.4, 5.5, 3.9 Hz, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 1H), 1.46 (s, 3H).
단계 C. 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-1-메틸-4-비닐사이클로헥실 아세테이트
Figure 112018125515147-pct00238
표제 화합물 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-1-메틸-4-비닐사이클로헥실 아세테이트를 중간체 1의 합성으로부터의 단계 C와 동일한 방식으로, 1-메틸-2-옥소-4-비닐사이클로헥실 아세테이트(310㎎, 1.58m㏖, 1 당량), 아세트산암모늄(487㎎, 6.32㏖, 4 당량), tert-뷰틸아이소사이아나이드(355㎕, 3.16m㏖, 2 당량) 및 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(4㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 10:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(300㎎, 56%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 339.2 (M+1)+; ESI- MS: m/z = 338.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.66 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.68 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.3 Hz, 1H), 5.08 - 4.82 (m, 2H), 3.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 13.2, 3.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 1H).
단계 D. 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-1-메틸-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트
Figure 112018125515147-pct00239
표제 화합물 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-1-메틸-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-1-메틸- 4-비닐사이클로헥실 아세테이트(200㎎, 0.59m㏖, 1 당량), dppe(14㎎, 0.035m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(12㎎, 0.018m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(130㎕, 0.89m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(10㎖)를 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 5:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(220㎎, 80%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 467.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.75 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.22 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.01 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.22 (s, 12H), 1.21 - 1.17 (m, 1H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.80 - 0.72 (m, 2H).
단계 E. 1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2-메틸사이클로헥산카복실산 염산염
표제 화합물 1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2- 메틸사이클로헥산카복실산 염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-1-메틸-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트(200㎎, 0.43m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(4㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(수 중의 0.1 내지 5% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(25㎎, 20%, 백색 고체) 및 단일 부분입체이성질체로서 부산물(1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-메틸사이클로헥스-2-엔카복실산 염산염, 실시예 51)(1.7㎎, 2%, 백색 고체)을 제공하였다.
1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2-메틸사이클로헥산카복실산 염산염:
ESI+MS: m/z = 246.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 2.41- 2.32 (m, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (qd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 0.87- 0.73 (m, 2H).
실시예 51. 1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2- 메틸사이클로헥스 -2- 엔카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00240
실시예 50으로부터의 단계 E에서 얻었다(1.7㎎, 2%, 백색 고체). ESI+MS: m/z = 228.2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 226.0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 5.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.51 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 0.87- 0.78 (m, 2H).
실시예 52. 1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(4- 클로로벤질 )-2- 하이드록시사이 클로헥산카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00241
Figure 112018125515147-pct00242
단계 A. 6-(4-클로로벤질)사이클로헥스-2-엔온
Figure 112018125515147-pct00243
THF(45㎖) 중의 다이아이소프로필아민(10.9㎖, 0.078㏖, 1.5 당량) 용액에 0℃에서 헥산 중의 n-BuLi 2.5M(29㎖, 0.072㏖, 1.4 당량)을 첨가하였다. 교반시킨 후에 30분 동안 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF(45㎖) 중의 2-사이클로헥센온(5 g, 0.052㏖, 1 당량)을 적가하였다. 용액을 30분 동안 교반시킨 후에, 4-클로로벤질 브로마이드(21 g, 0.104㏖, 2 당량)를 적가하였다. 교반시킨 후에 30분 동안 -78℃에서, HMPA(30㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 다이에틸 에터를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였고, 유기층을 NH4Clsat. 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/ AcOEt, 40:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(6.6 g, 58%, 무색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 221.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (dt, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H), 6.02 (dt, J = 10.0, 1.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.36 (dq, J = 19.2, 4.0 Hz, 1H), 2.29 (dddd, J = 19.3, 10.2, 5.2, 2.8 Hz, 1H), 1.95 (dq, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H).
단계 B. 1-(4-클로로벤질)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실 아세테이트
Figure 112018125515147-pct00244
톨루엔(16㎖) 중의 6-(4-클로로벤질)사이클로헥스-2-엔온(3 g, 0.014㏖, 1 당량), 아세트산납(IV)(10.6 g, 0.024㏖, 1.75 당량) 현탁액을 28시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt, 20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(880㎎, 23%, 백색 고체)을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.11 (dt, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 12.5, 8.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 1H).
단계 C. 1-(4-클로로벤질)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실 아세테이트
Figure 112018125515147-pct00245
표제 화합물 1-(4-클로로벤질)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실 아세테이트를 중간체 1의 합성으로부터의 단계 B와 동일한 방식으로, 1-(4-클로로벤질)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실 아세테이트(860㎎, 3.08m㏖, 1 당량), THF 중의 브로민화비닐마그네슘 1M(7.7㎖, 7.7m㏖, 2.5 당량), HMPA(2.15㎖, 12.3m㏖, 4 당량), 브로민화 구리(I) 다이메틸 설파이드 복합체(95㎎, 0.46m㏖, 0.15 당량), 트라이메틸실릴 클로라이드(1.94㎖, 15.4m㏖, 5 당량) 및 THF(22㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/ AcOEt, 15:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 85: 15, (680㎎, 72%, 무색 오일). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.30 - 7.24 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 7.14- 7.11 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.85 - 5.78 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.13 - 4.97 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 3.15 - 3.06 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.99 - 2.94 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.74 -2.54 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.34 - 2.16 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.08, 2.04 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.86 -1.64 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.61 - 1.54 (m, 1H).
단계 D. 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-1-(4-클로로벤질)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트
Figure 112018125515147-pct00246
표제 화합물을 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-1-(4-클로로벤질)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트를 중간체 1의 합성으로부터의 단계 C와 유사한 방식으로 1-(4-클로로벤질)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실 아세테이트(670㎎, 2.18m㏖, 1 당량), 아세트산암모늄(672㎎, 8.76m㏖, 4 당량), tert-뷰틸아이소사이아나이드(490㎕, 4.37m㏖, 2 당량) 및 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(2㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 10:1 내지 1:6)에 의해 정제하여 분리 가능한 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다. 총 수율: 11%.
제1 부분입체이성질체 (A): (85㎎, 백색 거품); ESI+MS: m/z = 471.3 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.31- 7.27 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.74 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.3 Hz, 1H), 5.12 - 4.87 (m, 2H), 3.80 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.71 (dt, J = 13.9, 3.5 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
제2 부분입체이성질체 (B): (20㎎, 백색 고체); 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.79 (ddd, J = 17.2, 10.5,5.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 2H), 2.88 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.72 (dt, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.63 (dt, J = 14.1, 3.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 1H).
단계 E. 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-1-(4-클로로벤질)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-1)에틸)사이클로헥실 아세테이트
Figure 112018125515147-pct00247
표제 화합물 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-1-(4-클로로벤질)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-1-(4-클로로벤질)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트(부분입체이성질체 A, 85㎎, 0.19m㏖, 1 당량), dppe(4.5㎎, 0.011m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(3.8㎎, 0.0057m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(41㎕, 0.89m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(3㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체 A로서 대응하는 생성물(70㎎, 64%, 백색 거품)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 599.6 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.27 (td, J = 14.3, 2.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.67 (dt, J = 13.9, 3.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.24 (s, 12H), 1.22 - 1.10 (m, 3H), 0.80 (ddd, J = 9.3, 6.6, 1.6 Hz, 2H).
2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-1-(4-클로로벤질)-4-비닐사이클로헥실 아세테이트 (부분입체이성질체 B, 20㎎, 0.045m㏖, 1 당량), dppe(1㎎, 0.0027m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(0.9㎎, 0.0014m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(10㎕, 0.067m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(2㎖)으로부터 시작해서 동일한 방법으로 제2 부분입체이성질체를 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 8:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물 B(25㎎, 100%, 백색 고체)를 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 2.85 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.24 (s, 12H), 1.24 - 1.20 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.78 (dt, J = 9.6, 6.2 Hz, 2H).
단계 F. 1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(4-클로로벤질)-2- 하이드록시사이클로헥산카복실산 염산염
표제 화합물을 1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(4-클로로벤질)-2- 하이드록시사이클로헥산카복실산 염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-1-(4-클로로벤질)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트(부분입체이성질체 A, 70㎎, 0.12m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(3㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(수 중의 5 내지 50% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물 A(6.1㎎, 13%, 백색 고체) 및 부산물(1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(4-클로로벤질)사이클로헥스-2- 엔카복실산 염산염, 실시예 53)을 단일 부분입체이성질체(6.3㎎, 13%, 백색 고체)로서 제공하였다. ESI+MS: m/z = 356.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 3.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 13.8, 2.3 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 3H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 0.84 (td, J = 7.7, 2.9 Hz, 2H).
2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-1-(4-클로로벤질)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실 아세테이트(부분입체이성질체 B, 25㎎, 0.43m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(3㎖)로부터 시작해서 동일한 방법으로 제2 부분입체이성질체를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(수 중의 5 내지 50% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물 B(25㎎, 70%, 백색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 356.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (dt, J = 13.7, 3.3 Hz, 1H), 1.45 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.25 (qd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 0.85 (td, J = 7.7, 3.1 Hz, 2H).
실시예 53. 1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(4- 클로로벤질 ) 사이클로헥스 -2- 엔 카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00248
실시예 52로부터의 단계 F에서 얻었다(6.3㎎, 13%, 백색 고체). ESI+MS: m/z = 338.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.33 (dt, J = 13.1, 2.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H), 1.57 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 0.87- 0.75 (m, 2H).
Figure 112018125515147-pct00249
실시예 54 및 55에 대한 일반적 합성 경로
실시예 54. rac -( 3 R ,5 R )-1-아미노-3-( 아미노메틸 )-5-(2- 보로노에틸 ) 사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00250
단계 A. 3-((tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-비닐사이클로헥사논
Figure 112018125515147-pct00251
표제 화합물 3-((tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-비닐사이클로헥사논을 중간체 1의 합성으로부터의 단계 B와 동일한 방법으로, 5-((tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥스-2-엔온(1.77 g, 7.8m㏖, 1 당량, 문헌 방법[J. Org. CHem., 2001, 66, 8277]을 이용하여 1,3,5-사이클로헥산트라이올로부터 제조), THF 중의 브로민화비닐마그네슘 1M(27.3㎖, 27.3m㏖, 3.5 당량), HMPA(5.4㎖, 31.2m㏖, 4 당량), 브로민화 구리(I) 다이메틸 설파이드 복합체(242㎎, 1.17m㏖, 0.15 당량), 트라이메틸실릴 클로라이드(4.9㎖, 39.0m㏖, 5 당량) 및 THF (50㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/ AcOEt, 100:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 9:1, (1.5㎎, 76%, 연한 황색 오일). ESI+MS: m/z = 255.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.81 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 4.43- 3.88 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.98- 2.78 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.64 - 2.29 [(m, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.17 - 2.10 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.68- 1.52 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.88, 0.82 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.07, 0.05 [(2d, J = 1.1 Hz, J = 4.8 Hz, 6H, 2가지 부분입체이성질체)].
단계 B. 5-비닐사이클로헥스-2-엔온
Figure 112018125515147-pct00252
다이클로로메탄 중의 3-((tert -뷰틸다이메틸실릴)옥시)-5-비닐사이클로헥사논 (1.5 g, 5.9m㏖, 1 당량)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.33 g, 1.7m㏖, 0.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 NaHCO3(sat)로 퀀칭시키고 나서, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(700㎎, 97%, 연한 황색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 123.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.97 (ddd, J = 10.1, 5.5, 2.8 Hz, 1H), 6.05 (ddt, J = 10.1, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 5.83 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 16.3, 4.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 16.3, 12.2 Hz, 1H), 2.24 (ddt, J = 18.6, 9.9, 2.7 Hz, 1H).
단계 C. rac-(3R,5R)-3-(나이트로메틸)-5-비닐사이클로헥사논
Figure 112018125515147-pct00253
아세토나이트릴(7㎖) 중의 5-비닐사이클로헥스-2-엔온(266㎎, 2.18m㏖, 1 당량)의 용액에 나이트로메탄(0.6㎖, 10.9m㏖, 5 당량) 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.49㎖, 3.27m㏖, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산/DCM, 5:1 내지 1:9)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(85㎎, 21%, 무색 오일)을 제공하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.77 (ddd, J = 17.3, 10.6, 5.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 2H), 4.47- 4.27 (m, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 14.4, 9.9 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 13.8, 9.5, 4.4 Hz, 1H).
단계 D. rac-(3R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert - 뷰틸)-3-(나이트로메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00254
표제 화합물 rac-(3R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-(나이트로메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드를 중간체 1의 합성으로부터의 단계 C와 동일한 방식으로, (3R,5R)-3-(나이트로메틸)-5-비닐사이클로헥사논(70㎎, 0.38m㏖, 1 당량), 아세트산암모늄(120㎎, 1.52m㏖, 4 당량), tert-뷰틸아이소사이아나이드(86㎕, 0.76m㏖, 2 당량) 및 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(4㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/메탄올 100:1 내지 70:1)에 의해 정제하여 분리 가능한 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다. 하나의 단일 부분입체이성질체를 분리시켰다. 게다가, 부분입체이성질체의 혼합물(dr = 85: 15)을 또한 단리시켰다. 총 수율: 80%.
부분입체이성질체의 혼합물(85: 15): (20㎎, 백색 고체); ESI+MS: m/z = 326.2 (M+1)+. 주요 부분입체이성질체 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.83 (s, 1H), 5.98 (ddd, J = 17.6, 10.8, 4.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 4.35 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 12.6, 9.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.30 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).
단일 부분입체이성질체 (80㎎, 백색 고체); ESI+MS: m/z = 326.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.02 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.76 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.11- 4.98 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 15.2, 5.7 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).
단계 E. rac-(3R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-(나이트로메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00255
표제 화합물 rac-(3R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-(나이트로메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, rac-(3R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-(나이트로메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(부분입체이성질체의 혼합물 85: 15, 20㎎, 0.06m㏖, 1 당량), dppe(1.4㎎, 0.0036m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(1.2㎎, 0.0018m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(13㎕, 0.09m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(1㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 8:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 85: 15 (27㎎, 97%, 무색 오일). ESI+MS: m/z = 454.3 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 452.3 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.19, 7.00 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 6.00, 5.85 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 4.52 - 4.24 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.83 - 2.50 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 2.04, 2.03 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.93 (dd, J = 13.9, 9.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 1H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.32, 1.31 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.25, 1.24 [(2s, 12H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.93 - 0.84 (m, 1H), 0.83 - 0.73 (m, 1H).
rac-(3R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-(나이트로메틸)-5-비닐사이클로헥산카복스아마이드(단일 부분입체이성질체, 80㎎, 0.24m㏖, 1 당량), dppe(5.7㎎, 0.014m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(4.8㎎, 0.007m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(55㎕, 0.37m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(8㎖)으로부터 시작해서 동일한 방법으로 제2 부분입체이성질체를 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 8:1 내지 1:4)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(100㎎, 90%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 454.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.02 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.96 - 4.24 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.29 - 1.26 (m, 1H), 1.26 (s, 12H), 0.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
단계 F. tert-뷰틸 rac-(((1R,5R)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)메틸)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00256
메탄올(1㎖) 중의 rac-(3R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-(나이트로메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(부분입체이성질체의 혼합물 85:15, 20㎎, 0.044m㏖, 1 당량)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(20㎎, 0.088m㏖, 2 당량), 염화니켈(II) 6수화물(10㎎, 0.044m㏖, 1 당량) 및 수소화붕소 나트륨(17㎎, 0.44m㏖, 10 당량)을 일부분 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 나서, 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 나서, H2O, NH4Clsat 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 85: 15, (20㎎, 87%, 백색 고체). ESI+MS: m/z = 524.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.12, 7.07 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.82 (s, 1H), 4.91- 4.72 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 3.12 - 3.04 (m, 1H), 3.10 - 2.79 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.98, 1.96 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.91 - 1.78 (m, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.46, 1.44 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.36 - 1.33 (m, 1H), 1.31, 1.30 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.28 - 1.24 (m, 1H), 1.24, 1.23 [(2s, 12H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.90 - 0.80 (m, 1H), 0.80 - 0.74 (m, 1H).
rac-(3R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-(나이트로메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(단일 부분입체이성질체, 100㎎, 0.22m㏖, 1 당량), 다이-tert -뷰틸 다이카보네이트(95㎎, 0.44m㏖, 2 당량), 염화니켈(II) 6수화물(52㎎, 0.22m㏖, 1 당량) 및 수소화붕소 나트륨(83㎎, 2.2m㏖, 10 당량) 및 메탄올(5㎖)으로부터 시작해서 동일한 방법으로 제2 부분입체이성질체를 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 5:1 내지 1:9)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(78㎎, 68%, 백색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 524.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 1H), 3.76 - 3.51 (m, 1H), 2.97 - 2.66 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.23 (s, 12H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H).
단계 G. rac-(3R,5R)-1-아미노-3-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 화합물 rac-(3R,5R)-1-아미노-3-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 라세미 tert-뷰틸(((1R,5R)-3-아세트아미도-3-(tert - 뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)메틸)카바메이트(부분입체이성질체의 혼합물 85: 15, 20㎎, 0.038m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(3㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고, 이어서, 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 85: 15 (4.7㎎, 31%, 백색 고체). ESI+MS: m/z = 245.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.12 - 2.97 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.47 - 2.29 [(m, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.93, 1.86 [(2dd, J = 14.4, 5.3 Hz, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.72 (dt, J = 14.1, 4.4 Hz, 1H), 1.53 - 1.36 (m, 4H), 0.87- 0.80 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)].
라세미 tert -뷰틸 (((1R,5R)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)메틸)카바메이트(단일 부분입체이성질체, 20㎎, 0.038m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(3㎖)로부터 시작해서 동일한 방식으로 제2 부분입체이성질체를 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고, 이어서, 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(4.9㎎, 41%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 245.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.08 - 2.93 (m, 2H), 2.52 - 2.27 (m, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.30 (m, 4H), 0.81 (td, J = 8.1, 4.5 Hz, 2H).
실시예 55. rac -( 3R,5 R )-1-아미노-3-(2- 보로노에틸 )-5-(( 다이메틸아미노 ) 메 틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00257
단계 H. rac-(3R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00258
다이클로로메탄(3㎖) 중의 라세미 tert -뷰틸 (((1R,5R)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)메틸)카바메이트(46㎎, 0.088m㏖, 1 당량)(제2 부분입체이성질체) 용액에 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 1,2-다이클로로에탄(1㎖) 중에 용해시키고 나서, 폼알데하이드aq(25㎕, 0.34m㏖, 4 당량)를 첨가하고 나서, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(72㎎, 0.34m㏖, 4 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고 나서, 5% NaHCO3로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄을 이용하여 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켜 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(30㎎, 76%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 452.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.01- 2.76 (m, 1H), 2.52 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.18 - 2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.97 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.29 - 1.24 (m, 2H), 1.23 (s, 12H), 1.16 - 1.10 (m, 2H), 0.76 (dt, J = 9.5, 6.3 Hz, 2H).
단계 I. rac-(3R,5R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 rac-(3R,5R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, rac-(3R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산카복스아마이드(30㎎, 0.07m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(3㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하고, 이어서, 분취 HPLC (수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(1.2㎎, 5%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 273.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 12.9 Hz, 6H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.53 - 1.30 (m, 4H), 0.88 - 0.70 (m, 2H).
실시예 56. 1,3- 다이아미노 -5-(2- 보로노에틸 ) 사이클로헥산카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00259
단계 A. 3-아지도-5-비닐사이클로헥사논
Figure 112018125515147-pct00260
다이클로로메탄(25㎖) 중의 트라이메틸실릴 아자이드(3.87㎖, 29.5m㏖, 5 당량) 용액에 아세트산(1.68㎖, 29.5m㏖, 5 당량)을 첨가하고 나서, 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 다이클로로메탄(5㎖) 중의 5-비닐사이클로헥스-2-엔온(0.72 g, 5.9m㏖, 1 당량)을 첨가한 후에, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(176㎕, 1.18m㏖, 0.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고 나서, H2O, 5% NaHCO3로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 85: 15, (0.9 g, 93%, 오렌지색 오일). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.85 - 5.75 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.13 - 5.03 (m, 2H), 4.22 - 3.63 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.89 - 2.72 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.38 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.36 - 2.24 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.16 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.85 - 1.55 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)].
단계 B. tert -뷰틸 (3-옥소-5-비닐사이클로헥실)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00261
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 3-아지도-5-비닐사이클로헥사논(0.9 g, 5.45m㏖, 1 당량)의 용액에 트라이페닐포스핀(2.85 g, 10.9m㏖, 2 당량) 및 H2O(0.49㎖, 27.2m㏖, 5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물에 중탄산나트륨(0.91 g, 10.9m㏖, 2 당량), 다이-tert -뷰틸 다이카보네이트(1.42 g, 6.54m㏖, 1.2 당량) 및 H2O(10㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 나서, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt, 50:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 85: 15, (200㎎, 15%, 백색 고체). ESI+MS: m/z = 184.0 (M-tBu)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.82 - 5.75 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.17- 5.00 (m, 2H), 4.42, 4.21 [(2br s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 14.3, 5.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.26 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.20 - 2.02 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.85 - 1.82 (m, 1H), 1.45, 1.43 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)].
단계 C. tert-뷰틸 (3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-5-비닐사이클로헥실)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00262
표제 화합물 tert-뷰틸 (3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-5-비닐사이클로헥실)카바메이트를 중간체 1의 합성으로부터의 단계 C와 동일한 방법으로, tert-뷰틸 (3-옥소-5-비닐사이클로헥실)카바메이트(200㎎, 0.84m㏖, 1 당량), 아세트산암모늄(258㎎, 3.36m㏖, 4 당량), tert -뷰틸아이소사이아나이드(187㎕, 1.67m㏖, 2 당량) 및 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(8㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 12:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다. 총 수율: 78%. 부분입체이성질체를 다음의 부분입체이성질체 비로서 부분적으로 분리시켰다:
부분입체이성질체의 혼합물 (dr = 9:1): (140㎎, 백색 고체); ESI+MS: m/z = 382.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.96, 6.76 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.93, 5.86 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.74 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.2 Hz, 1H), 5.07- 5.00 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 4.61, 4.45 [(2d, J = 6.0 Hz, J = 9.4 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 4.01- 3.63 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.62, 2.55 [(2d, J = 12.2 Hz, J = 13.2 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.40 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.05, 2.03 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.82 (dd, J = 15.0, 4.1 Hz, 2H), 1.69 - 1.49 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.46, 1.44 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.31 (s, 9H).
부분입체이성질체의 혼합물(1:1), (110㎎, 백색 고체); ESI+MS: m/z = 382.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.14, 5.65 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.86 - 5.69 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.47 (s, 2H), 5.17- 4.95 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 3.97- 3.74 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.95 -2.63 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.36 - 2.24 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.04 - 1.96[(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.03 - 1.85 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.74 - 1.65 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.43 (s, 9H), 1.35, 1.33 [(s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.14 - 0.96 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)].
단계 D. tert -뷰틸 (3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00263
표제 화합물 tert-뷰틸 (3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, tert-뷰틸 (3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-비닐사이클로헥실)카바메이트(dr = 9:1, 140㎎, 0.37m㏖, 1 당량), dppe(8.8㎎, 0.022m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(7.4㎎, 0.011m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(80㎕, 0.55m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(12㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 5:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물 9:1(100㎎, 53%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 510.4 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 508.4 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.81 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 2.55 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.46 - 1.40 (m, 3H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.25 (s, 12H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
제2 부분입체이성질체의 혼합물을 tert -뷰틸 (3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-비닐사이클로헥실)카바메이트(dr = 1:1, 100㎎, 0.26m㏖, 1 당량), dppe(6.2㎎, 0.015m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(5.2㎎, 0.0078m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(57㎕, 0.39m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(8㎖)으로부터 시작하여 동일한 방법으로 얻었다. 조질의 생성물을 w실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 4:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 1:1, (116㎎, 87%, 백색 고체). ESI+MS: m/z = 510.4 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 508.4 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.02, 5.51 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.44, 5.42 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 3.95, 3.69 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.62 - 2.47 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.02 - 1.78 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.97, 1.93 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.70 - 1.60 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.43, 1.42 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.42 - 1.35 (m, 2H), 1.34, 1.33 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.33 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 1.24, 1.23 [(2s, 12H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.22 - 1.15 (m, 1H), 0.83 - 0.74 (m, 2H).
단계 E. 1,3-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염
표제 화합물 1,3-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, tert-뷰틸 (3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(dr = 9:1, 20㎎, 0.04m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(2㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고, 이어서, 분취 HPLC (수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(3.1㎎, 26%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 231.0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 229.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.01- 3.91 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 13.9, 4.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.82 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.48 (dt, J = 16.1, 7.8 Hz, 2H), 0.85 - 0.69 (m, 2H).
tert -뷰틸 (3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(dr = 1:1, 20㎎, 0.04m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(2㎖)로부터 시작해서 동일한 방법으로 제2 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고, 이어서, 분취 HPLC (수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다, dr = 3:2, (1.6㎎, 13%, 백색 고체). ESI+MS: m/z = 231.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.93 - 3.89 (m, 1H), 2.64 - 2.40 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.36 - 2.24 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.22 - 2.16 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.11 - 1.99 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.41 [(m, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.39 - 1.06 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.84 (q, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 57. rac -( 3 R ,5 S )-3-아미노-5-(2- 보로노에틸 )피페리딘-3-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00264
단계 A. tert-뷰틸 3-옥소-5-비닐피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112018125515147-pct00265
브로민화비닐마그네슘(THF 중의 1M)(14.7㎖, 14.7m㏖) 및 HMPA(2.92㎖, 16.8m㏖)의 용액을 -78℃에서 아르곤 하에 10분 이상 동안 건조 THF(20㎖) 중에서 CuBr x Me2S (129㎎, 0.63m㏖)의 현탁액에 별개로 적가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후에 건조 THF(10㎖) 중의 tert-뷰틸 5-옥소-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(WO 2012/025155에 기재된 절차에 따라 얻음)(0.83 g, 4.2m㏖) 및 TMSCl(2.67㎖, 21m㏖) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 나서, 밤새 주위 온도에서 교반시켰다. 다음에 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(70㎖)로 퀀칭시키고 나서, AcOEt(3 x 100㎖)로 세척하였다. 조질의 생성물(1.95 g) 함유 HMPA를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.78 (ddd, J = 17.0, 10.5, 6.2 Hz, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.10 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.77 (m, 2H), 3.31- 3.12 (m, 1H), 2.75 (td, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 16.5, 4.9 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 16.4, 10.0 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 B. 라세미 tert-뷰틸 (3R,5R)- 및 (3R,5S)-3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-5-비닐피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112018125515147-pct00266
표제 화합물을 중간체 1, 단계 C의 제조에 대해 기재한 절차를 이용하여 아세트산암모늄(2.6 g, 33.7m㏖), t-뷰틸 아이소사이아나이드(1.91㎖, 16.87m㏖) 및 트라이플루오로에탄올(30㎖)을 이용하여 tert-뷰틸 3-옥소-5-비닐피페리딘-1-카복실레이트(1.9 g, 조질)로부터 제조하였다. 용리액으로서 헥산/ AcOEt(20:1 내지 1:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 총 수율(2단계 후): 1.08 g (70%).
rac-(3R,5R)-tert-뷰틸 3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-비닐피페리딘-1-카복실레이트; 0.85 g, 백색 고체; ESI+MS: m/z = 368.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.03 (bs, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.75 (ddd, J = 17.0, 10.6, 6.0 Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 17.5, 1.4 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 10.6, 1.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 13.46, 3.39 Hz 1H), 3.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.1, 8.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.29 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (s, 9H).
rac-(3R,5S)- tert - 뷰틸 3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-비닐피페리딘-1-카복실레이트; 0.23 g; 백색 고체; ESI+MS: m/z = 368.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.25 (s, 1H), 6.66 (bs, 1H), 5.67 (ddd, J = 17.2, 10.6, 6.5 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 4.30 - 3.98 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
단계 C. tert-뷰틸 rac-(3R,5S)-3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112018125515147-pct00267
표제 화합물을 실시예 26, 단계 B에 기재한 절차를 이용하여 rac-(3R,5R)-tert-뷰틸-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-비닐피페리딘-1-카복실레이트(0.2 g, 0.54m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 30:1 내지 2:1)에 의해 정제하였다. 관측치: 목적으로 하는 생성물과 피나콜이 없는 생성물의 혼합물로서 90㎎(백색 고체). ESI+MS: m/z = 496.4 (M+1)+.
단계 D. rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산 이염산염
실시예 26, 단계 C에 기재한 절차를 이용하여 tert-뷰틸 (3R,5S)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(70㎎, 0.14m㏖, 단계 C로부터의 혼합물)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 생성물을 Dowex(등록상표)8WX50 상에서 정제하고, 이어서, (6M HCl aq에 의한 산성화 후에) 분취 HPLC(H2O 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하였다. 관측치:7㎎(17%) 백색 고체로서. ESI+MS: m/z = 217.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.47 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 0.79 - 0.65 (m, 2H).
실시예 58. rac -( 3R,5 R )-3-아미노-5-(2- 보로노에틸 )피페리딘-3- 카복실산
Figure 112018125515147-pct00268
단계 A. 라세미 tert -뷰틸 (3R,5R)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112018125515147-pct00269
실시예 26, 단계 B의 제조에 기재한 절차를 이용하여 라세미 tert -뷰틸 (3R,5S)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-비닐피페리딘-1-카복실레이트(실시예 57, 단계 B 참조, 130㎎, 0.35m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 50:1 내지 2:1)에 의해 정제하였다.
관측치: 백색 고체로서 120㎎(70%). ESI+MS: m/z = 496.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.36 (bs, 1H), 6.65 (bs, 1H) 4.31- 3.98 (m, 2H), 3.19 - 2.87 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.42 - 1.38 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.27 - 1.26 (m, 2H), 1.26 (d, J = 1.2 Hz, 12H), 0.82 - 0.76 (m, 2H).
단계 B. rac-(3R,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산
표제 화합물을 실시예 26의 제조에 대해 기재한 절차를 이용하여 라세미 (3R,5R)-tert-뷰틸 3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 0.2m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 분취 HPLC (H2O 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 그리고 Dowex(등록상표)8WX50에 의해 정제하였다. 관측치:34㎎(78%) 백색 고체로서.ESI+MS: m/z = 217.1 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 215.1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.50 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.39 - 1.23 (m, 2H), 0.78 - 0.66 (m, 2H).
실시예 59. rac -( 3 R ,5 S )-3-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-1-메틸피페리딘-3-카복실산
Figure 112018125515147-pct00270
단계 A. rac-(3R,5R)-3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-비닐피페리딘-3-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트
Figure 112018125515147-pct00271
DCM(3㎖) 중의 tert -뷰틸 rac-(3R,5R)-3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-5-비닐피페리딘-1-카복실레이트(실시예 57, 단계 B 참조, 0.5 g, 1.36m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 액체로서 조질의 생성물(1 g)을 제공하였다. 조질의 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI+MS: m/z = 268.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 9.02 (bd, J = 11.2 Hz, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.63 (ddd, J = 17.2, 10.5, 6.8 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.84 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H).
단계 B. rac-(3R,5R)-3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-1-메틸-5-비닐피페리딘-3-카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00272
DCE(1.5㎖) 중의 rac-(3R,5R)-3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-비닐피페리딘-3-카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트(1 g, 조질)의 용액에 포말린(0.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후에 NaBH(OAc)3(1.3 g, 6.13m㏖)를 소량 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후에 반응 혼합물을 DCM(70㎖)으로 희석시키고, 후속적으로 NaOH(aq)(1 M, 2 x 10㎖), 염수(10㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 0.27 g(70%, 2단계 후에) 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 282.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 9.47 (bs, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.67 (ddd, J = 17.2, 10.4, 6.7 Hz, 1H), 5.07- 5.01 (m, 2H), 3.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 11.5, 1H), 2.83 (dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.98 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.95 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J = 13.0, 4.1, 1.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).
단계 C. rac-(3R,5S)-3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-1-메틸-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)피페리딘-3-카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00273
표제 화합물을 실시예 26, 단계 B의 제조에 대해 기재한 절차를 이용하여 rac-(3R,5R)-3-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-1-메틸-5-비닐피페리딘-3-카복스아마이드(0.26 g, 0.92m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 50:1 내지 0:1)에 의해 정제하였다. 관측치: 목적으로 하는 0.28g(74%)의 생성물(무색 오일) 및 피나콜이 없는 0.06g의 생성물(백색 점성 고체) ESI+MS: m/z = 410.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 9.51 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.98 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 11.4, 1.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 1.37 - 1.30 (m, 2H), 1.24 (s, 12H), 0.82 - 0.69 (m, 2H).
단계 D. rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)-1-메틸피페리딘-3-카복실산
표제 화합물을 실시예 26, 단계 C의 제조에 대해 기재한 절차를 이용하여 rac-(3R,5S)-3-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-1-메틸-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)피페리딘-3-카복스아마이드(100㎎, 0.24m㏖)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(H2O 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 그리고 Dowex 8x50에 의해 정제하였다. 관측치: 17㎎(30%) 백색 고체로서. ESI+MS: m/z = 231.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.43 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 11.4, 1.7 Hz, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.10 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 0.75 - 0.65 (m, 2H).
실시예 60. rac -( 3R,5 R )-3-아미노-5-(2- 보로노에틸 )테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00274
Figure 112018125515147-pct00275
단계 A. 5-비닐다이하이드로-2H-피란-3(4H)-온
Figure 112018125515147-pct00276
표제 화합물 5-비닐다이하이드로-2H-피란-3(4H)-온을 중간체 1의 합성으로부터의 단계 B와 동일한 방식으로, 브로민화비닐마그네슘(THF 중에서 1M)(10.2㎖, 10.2m㏖), HMPA(3.6㎖, 20.51m㏖), CuBr x Me2S(0.16 g, 0.76m㏖), 2H-피란-3(6H)-온(CAS 번호: 98166-23-5)(0.5g, 5.1m㏖), TMSCl(3.2㎖, 25.5m㏖) 및 건조 THF(20㎖+ 8.5㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/Et2O 100:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물을 헥산/Et2O 혼합물 중의 용액으로서 제공하였다. 목적으로 하는 생성물이 휘발성이기 때문에, 실리카겔 플래시 크로마토그래피로부터의 분획을 부분적으로 농축시키고 나서, 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.77-5.76 (m, 2H), 5.23 - 5.10 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (ddd, J = 10.9, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.5, 8.9 Hz, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 16.1, 10.2 Hz, 1H).
단계 B. rac-(3R,5S)-3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-비닐테트라하이드로-2H-피란-3-카복스아마이드 및 rac-(3R,5R)-3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-비닐테트라하이드로-2H-피란-3-카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00277
표제 화합물을 중간체 1의 합성으로부터의 단계 C와 동일한 방식으로 헥산/Et2O 혼합물 중의 5-비닐다이하이드로-2H-피란-3(4H)-온, 아세트산암모늄(4.84m㏖.), tert-뷰틸아이소사이아나이드(0.27㎖, 2.42m㏖) 및 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(5㎖)의 용액을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 분리 가능한 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(64㎎, 2단계를 거쳐서 5%, 백색 고체)을 제공하였다.
rac-(3R,5S)-S-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-비닐테트라하이드로-2H-피란-3-카복스아마이드(14㎎, 백색 고체); ESI+MS: m/z = 269.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.08 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.61 (ddd, J = 17.3, 10.5, 6.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 11.2, 5.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.78 (dd, J = 13.6, 12.5 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
rac-(3R,5R)-3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-비닐테트라하이드로-2H-피란-3-카복스아마이드(50㎎, 백색 고체); ESI+MS: m/z = 269.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.37 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.62 (ddd, J = 17.3, 10.5, 6.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 2H), 4.24 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 C. rac-(3R,5R)-3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복스아마이드 및 rac-(3R,5S)-3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란- 3-카복스아마이드
Figure 112018125515147-pct00278
표제 화합물을 rac-(3R,5R)-3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복스아마이드를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, rac-(3R,5S)-3-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)- 5-비닐테트라하이드로-2H-피란-3-카복스아마이드(14㎎, 0.052m㏖, 1 당량), dppe(1㎎, 0.0031m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(1㎎, 0.0015m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(19㎕, 0.13m㏖, 2.5 당량) 및 DCM(2㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 100: 1 내지 50:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(15㎎, 75%, 연한 황색, 끈적한 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 397.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.15 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.93 (ddd, J = 26.9, 11.6, 2.8 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 3H), 1.25 (s, 12H), 0.82 - 0.71 (m, 2H).
표제 화합물 rac-(3R,5S)-3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복스아마이드를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, rac-(3R,5R)-3-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-5-비닐테트라하이드로-2H-피란-3-카복스아마이드(50㎎, 0.19m㏖, 1 당량), dppe(4㎎, 0.011m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(4㎎, 0.0055m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(68㎕, 0.46m㏖, 2.5 당량) 및 DCM(2㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 40:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(50㎎, 67%, 연한 황색, 끈적한 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 397.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.38 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 16.2, 11.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 - 1.33 (m, 1H), 1.25 (s, 12H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 0.82 - 0.68 (m, 2H).
단계 D. rac-(3R,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산 염산염
표제 화합물 rac-(3R,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산 염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, rac-(3R,5R)-3-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복스아마이드(15㎎, 0.037m㏖, 1 당량), 6N HClaq(10㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 생성물(4.5㎎, 56%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 218.1 (M+1)+1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.01- 3.97 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.74 (q, J = 15.2, 14.0 Hz, 2H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 1H), 0.73 (ddd, J = 16.3, 10.4, 6.2 Hz, 1H), 0.68 (ddd, J = 15.7, 10.4, 6.3 Hz, 1H).
실시예 61. rac -( 3 R ,5 S )-3-아미노-5-(2- 보로노에틸 )테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00279
표제 화합물 rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산 염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, rac-(3R,5S)-3-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복스아마이드(40㎎, 0.10m㏖, 1 당량), 6N HClaq(10㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중에서 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 생성물(10㎎, 45%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 218.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.21 (dd, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 13.2, 1 1.6 Hz, 1H), 1.32 (ddt, J = 13.7, 9.8, 6.8 Hz, 1H), 1.22 (ddt, J = 13.5, 10.1, 6.7 Hz, 1H), 0.78 - 0.67 (m, 2H).
실시예 62. 1,2-다 이아미노- 4-(2- 보로노에틸 )사이클로펜탄카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00280
Figure 112018125515147-pct00281
단계 A. 에틸 2-((다이페닐메틸렌)아미노)펜트-4-엔오에이트
Figure 112018125515147-pct00282
아세토나이트릴(500㎖) 중의 에틸 n-(다이페닐메틸렌) 글리시네이트(20 g, 74.82m㏖), 브로민화알릴(7.1㎖, 82.30m㏖) 및 Cs2CO3(53.6 g, 164.6m㏖)의 혼합물에 TBABr(2.4 g, 7.48m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응 혼합물을 물(250㎖)과 AcOEt(300㎖)로 나뉘었다. 층을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 150㎖)로 세척하였다. 합한 유기층을 물(2 x 200㎖), 염수(200㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 오렌지색 오일로서 목적으로 하는 생성물(23.5 g)을 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. ESI+MS: m/z = 308.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 2H), 5.71 (ddt, J = 17.1, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.13 (m, 3H), 2.72 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 2.65 (dt, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 B. 에틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)펜트-4-엔오에이트
Figure 112018125515147-pct00283
THF(50㎖) 중의 에틸 2-((다이페닐메틸렌)아미노)펜트-4-엔오에이트(22.9 g, 74.49m㏖)의 용액에 2N HClaq(50㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 다음에, 반응 혼합물을 Et2O(6 x 50㎖)로 세척하였다. 수성 잔사를 5% NaHCO3을 이용하여 pH = 8로 알킬화시켰다. 다음에 반응 혼합물에 아세톤(100㎖)을 첨가한 후에, Z-OSu(18.6g, 249.22m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 아세톤을 증발시켰다. 수층을 1N HClaq를 이용하여 산성화시키고 나서, DCM(2x 100㎖)으로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4으로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 오렌지색 오일로서 목적으로 하는 생성물(20.04 g)을 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. ESI+MS: m/z = 277.9 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 5.71 (td, J = 17.0, 7.3 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 4H), 4.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 2.66 - 2.46 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 C. 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)펜트-4-엔온산
Figure 112018125515147-pct00284
에틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)펜트-4-엔오에이트, 에탄올(72㎖) 및 4M NaOHaq(20㎖)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에 에탄올을 감압 하에 증발시키고 나서, 수층을 1N HCl을 이용하여 산성화시키고 AcOEt(2 x 100㎖)를 이용하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 황색 오일로서 목적으로 하는 생성물(17.3 g)을 얻었다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. ESI+MS: m/z = 248.05 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 5.74 (dq, J = 17.0, 7.2 Hz, 1H), 5.31 (p, J = 9.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 4H), 4.51 (q, J = 6.5, 6.0 Hz, 1H), 2.62 (ddt, J = 50.4, 15.2, 6.8 Hz, 2H).
단계 D. 벤질 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소펜트-4-엔-2-일)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00285
DCM(170㎖) 중의 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)펜트-4-엔온산(17.2 g, 68.99m㏖, 조질)의 용액에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.07 g, 72.44m㏖) 및 DIPEA(24.8㎖, 144.87m㏖)을 첨가하였다. 다음에, 반응 혼합물에 HATU(27.54 g, 72.44m㏖)를 첨가하고 나서, 그것을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에, 혼합물을 DCM으로 희석시키고 나서, 1N HCl(2 x 100㎖), 1N NaOH(2 x 100㎖), 염수(1 x 100㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 목적으로 하는 생성물을 AcOEt/헥산으로부터 결정화시켜 순수한 생성물(14.69 g, 5단계를 거쳐서 67%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 293.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.37 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 5.77 (td, J = 17.2, 7.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.54 (dt, J = 12.9, 6.1 Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H).
단계 E. 벤질 (3-옥소헵타-1,6-다이엔-4-일)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00286
건조 THF(100㎖) 중의 벤질 (1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소펜트-4-엔-2-일)카바메이트(5 g, 17.11m㏖) 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 THF(60㎖, 59.87m㏖) 중의 브로민화 비닐 마그네슘 1M의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 내지 0℃ 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 다시 -78로 1회 냉각시키고 나서 2N HCl의 차가운 용액에 부었다. 수층을 AcOEt(2x 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/ AcOEt 10:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(3.14 g, 71%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 282.0 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.40 - 7.36 (m, 4H), 7.34 (td, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17.5, 10.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.66 (td, J = 17.2, 7.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 4H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 2.71- 2.66 (m, 1H), 2.45 (dt, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H).
단계 F. 벤질 (2-옥소사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00287
DCM(850㎖) 중의 벤질 (3-옥소헵타-1,6-다이엔-4-일)카바메이트(4.1g, 15.81m㏖) 용액에 아르곤 하에 그럽스 촉매, 2 세대(0.67g, 0.79m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 해당 시간 후에 용매를 증발시키고 나서, 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 10:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(3.03 g, 84%, 회백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 254.0 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.71 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 7.34 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.18 - 5.12 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.25 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 17.8 Hz, 1H).
단계 G. 벤질 (2-옥소-4-비닐사이클로펜틸)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00288
표제 화합물 벤질(2-옥소-4-비닐사이클로펜틸)카바메이트를 실시예 57, 단계 A와 동일한 방식으로, 벤질 (2-옥소사이클로펜트-3-엔-1-일)카바메이트(3 g, 12.97m㏖), 브로민화비닐마그네슘(THF 중에서 1M)(45.41㎖, 45.41m㏖), HMPA(9㎖, 51.90m㏖), CuBr x Me2S (0.4 g, 1.95m㏖) 및 TMSCl(8.2㎖, 64.86m㏖), 건조 THF(62㎖+ 31㎖)를 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 100: 1 내지 5:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물(dr= 1:1)로서 대응하는 생성물(2.72 g, 81%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 260.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.41- 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.01- 5.78 (m, 1H), 5.26 - 5.06 (m, 5H), 4.11- 4.02 (m, 1H), 3.09 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.39 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 1H).
단계 H. 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00289
표제 화합물 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸)카바메이트를 중간체 1의 합성으로부터의 단계 C와 동일한 방식으로, 벤질 (2-옥소-4-비닐사이클로펜틸)카바메이트(2.65 g, 10.03m㏖, 1 당량), 아세트산암모늄(3.15 g, 40.93㏖, 4 당량), tert -뷰틸아이소사이아나이드(2.3㎖, 20.07㏖, 2 당량) 및 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(36㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 100:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물을 부분적으로 분리 가능한 부분입체이성질체의 혼합물(2,36 g, 57%, 백색 고체)로서 제공하였다. 제1 부분입체이성질체: (0.34 g, 백색 고체); ESI+MS: m/z = 402.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 4H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 5.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.79 (ddd, J = 17.2, 10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 2H), 5.00 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).
제2 부분입체이성질체와 제3 부분입체이성질체의 혼합물: dr = 1:1, (1.61 g, 백색 고체); ESI+MS: m/z = 402.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.40 - 7.36 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 7.16, 6.96 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 6.91- 6.66 (m, 1H), 5.88 - 5.76 (m, 1H), 5.54 - 5.13 (m, 2H), 5.12 - 4.92 (m, 3H), 4.37- 4.00 (m, 1H), 2.76 - 2.42 (m, 2H), 2.36 - 2.17 (m, 2H), 2.05, 1.90 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.37, 1.28 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)].
제4 부분입체이성질체: (0.43 g, 백색 고체); ESI+MS: m/z = 402.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 5.84 (ddd, J = 17.1, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.39 - 5.34 (m, 1H), 5.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 2H), 5.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.98 (s, 4H), 1.34 (s, 9H).
단계 I. 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)카바메이트
Figure 112018125515147-pct00290
표제 화합물 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)카바메이트의 제1 부분입체이성질체를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸)카바메이트(0.34 g, 0.85m㏖, 1 당량), dppe(20㎎, 0.05m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(17㎎, 0.025m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.31㎖, 2.12m㏖ 2.5 당량) 및 DCM(10㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 100: 1 내지 50:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(0.37 g, 82%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 530.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.59 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 6H), 5.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.00 (s, 4H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.25 (s, 12H), 0.76 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
표제 화합물 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)카바메이트의 제2 부분입체이성질체 및 제3 부분입체이성질체를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸)카바메이트(0.59 g, 1.47m㏖, 1 당량), dppe(35㎎, 0.088m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(30㎎, 0.044m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.53㎖, 3.68m㏖, 2.5 당량) 및 DCM(28㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물을 분리 가능한 부분입체이성질체의 혼합물(0.44g, 56%, 백색, 끈적한 고체)로서 제공하였다.
제2 부분입체이성질체: (0.10 g, 백색 고체); ESI+MS: m/z = 530.3(M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.40 - 7.33 (m, 6H), 7.15 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.11- 5.08 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.24 (s, 12H), 0.78 - 0.74 (m, 2H).
제3 부분입체이성질체: (40㎎, 백색 고체); ESI+MS: m/z = 530.3(M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.39 - 7.31 (m, 6H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 6.87- 6.71 (m, 1H), 5.14 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 4.29 (q, J = 10.4, 9.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.72 (dt, J = 12.6, 9.9 Hz, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.25 (s, 12H), 0.79 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
표제 화합물 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)카바메이트의 제4 부분입체이성질체를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸)카바메이트(0.43 g, 10.72m㏖, 1 당량), dppe(26㎎, 0.064m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(22㎎, 0.032m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.39㎖, 26.81m㏖, 2.5 당량) 및 DCM(21㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 50:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(0.43㎎, 76%, 회백색, 끈적한 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 530.3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.44 - 7.36 (m, 6H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 5.54 - 5.41 (m, 1H), 5.14 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (s, 12H), 0.78 - 0.72 (m, 2H).
단계 J. 1,2-다이아미노-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄카복실산 이염산염
표제 화합물 1,2-다이아미노-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄카복실산 이염산염의 제1 부분입체이성질체를 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 벤질(2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)카바메이트(60㎎, 0.11m㏖, 1 당량), 6 N HClaq(15㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 생성물(15.4㎎, 47%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 217.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.92 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 2.34 (dt, J = 15.9, 8.3 Hz, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.99 (dt, J = 14.2, 9.0 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 13.7, 10.5 Hz, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H).
표제 화합물 1,2-다이아미노-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄카복실산 이염산염의 제2 부분입체이성질체를 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)카바메이트(54㎎, 0.10m㏖, 1 당량), 6 N HClaq(15㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하고, 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 생성물(10.55㎎, 36%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 217.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.77 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 11.6, 6.2 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 14.0, 11.3 Hz, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.47 (dq, J = 14.1, 7.1, 6.2 Hz, 2H), 0.73 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
표제 화합물 1,2-다이아미노-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄카복실산 이염산염의 제3 부분입체이성질체를 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)카바메이트(30㎎, 0.056m㏖, 1 당량), 6 N HClaq(10㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 생성물(6.6㎎, 41%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 217.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.11 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 14.9, 9.1 Hz, 1H), 2.41 (dt, J= 12.4, 6.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 14.9, 9.5 Hz, 1H), 1.54 (q, J = 12.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 0.74 (t, J = 8.2 Hz, 2H).
표제 화합물 1,2-다이아미노-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄카복실산 이염산염의 제4 부분입체이성질체를 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 벤질 (2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)카바메이트(60㎎, 0.11m㏖, 1 당량), 6 N HClaq(15㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 생성물(9.2㎎, 28%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 217.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.26 - 4.16 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 0.71 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
실시예 63. 1-아미노-4-(2- 보로노에틸 )-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산 염산염
Figure 112018125515147-pct00291
단계 A. 2-옥소-4-비닐사이클로펜틸 아세테이트
Figure 112018125515147-pct00292
표제 화합물 2-옥소-4-비닐사이클로펜틸 아세테이트를 중간체 1의 합성으로부터의 단계 B와 동일한 방식으로, 2-옥소사이클로펜트-3-엔-1-일 아세테이트(2.5 g, 17.80m㏖, 1 당량), 브로민화비닐마그네슘(THF 중에서 1M) (35.6㎖, 35.56m㏖, 2 당량), HMPA(12.4㎖, 71.36m㏖, 4 당량), CuBr x Me2S (0.55 g, 2.67m㏖, 0.15 당량), 및 TMSCl(11.3㎖, 89.0m㏖, 5 당량), 건조 THF(140㎖+ 40㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 200:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물 2-옥소-4-비닐사이클로펜틸 아세테이트를 제공하였다 dr = 9:1 (2.1g 67%, 황색 오일). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 5.90, 5.82 [(2ddd, J = 17.0, 10.4, 6.3 Hz, J= 17.1, 10.2, 6.8 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.16 - 5.03 (m, 2H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 18.7, 8.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.35 - 1.22 (m, 1H).
단계 B. 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸 아세테이트
Figure 112018125515147-pct00293
부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸 아세테이트를 중간체 1의 합성으로부터의 단계 C와 동일한 방식으로, 2-옥소-4-비닐사이클로펜틸 아세테이트 (1.9 g, 11.30m㏖, 1 당량), 아세트산암모늄(3.48 g, 45.20m㏖, 4 당량), tert-뷰틸아이소사이아나이드(2.5㎖, 22.60m㏖, 2 당량) 및 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(3.1㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 20:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 4가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 생성물 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸 아세테이트(1.65g, 47%, 황색 고체)를 제공하였다.
제1 부분입체이성질체:
단일 부분입체이성질체(0.92g, 황색 고체) ESI+MS: m/z = 311.3 (M+1)+, 333.3(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.64 (br s, 1H), 6.37 (br s, 1H), 5.88 - 5.76 (m, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 14.3, 9.1 Hz, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.22 (ddd, J = 13.7, 9.1, 6.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.95 (ddd, J = 13.4, 7.0, 5.9 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 1.55 (s, 8H), 1.53 - 1.50 (m, 1H).
제2 부분입체이성질체:
단일 부분입체이성질체(0.37g, 황색 고체) ESI+MS: m/z = 311.3 (M+1)+, 333.3(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.64 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.81 (ddd, J = 17.1, 10.3, 6.9 Hz, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 14.3, 9.1 Hz, 1H), 3.07 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 13.7, 9.1, 6.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (ddd, J = 13.4, 7.0, 5.9 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.52 - 1.51 (m, 1H).
제1 및 제3 부분입체이성질체:
부분입체이성질체의 혼합물, dr=4:3, (0.24g, 황색 고체)ESI+MS: m/z = 311.3 (M+1)+, 333.4(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.64, 6.61 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 6.37, 6.18 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.87, 5.81 [(2ddd, J = 17.2, 10.2, 7.4 Hz, J = 17.2, 10.3, 6.9 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.08 - 4.95 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 3.16, 2.64 [(2dd, J = 14.3, 9.2 Hz, J = 14.5, 10.2 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 3.12 - 2.68 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.08, 2.07 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)] 2.02, 2.00 [(s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.68 (dd, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 1.52 - 1.49 (m, 1H), 1.32 (s, 8H).
제1, 제2, 제3, 제4 부분입체이성질체:
제1, 제2, 제3 및 제4 부분입체이성질체의 혼합물 1:1:4:4(0.12g, 황색 고체).
ESI+MS: m/z = 311.3 (M+1)+, 333.3(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.16, 7.11, 6.64, 6.61 [(4s, 1H, 4가지 부분입체이성질체)], 6.18 (s, 1H), 5.81 (dddd, J = 89.1, 17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.16 - 4.82 (m, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 2.11, 2.10, 2.08, 2.07 [(4s, 3H, 4가지 부분입체이성질체)], 2.05, 2.04, 2.02, 2.00 [(4s, 3H, 4가지 부분입체이성질체)], 1.52 - 1.51 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).
단계 C. 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트
Figure 112018125515147-pct00294
제1 단일 부분입체이성질체로서 표제 화합물 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸 아세테이트 (0.92 g, 2.96m㏖, 1 당량), dppe(0.071 g, 0.18m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(0.06 g, 0.089m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.56㎖, 3.85m㏖ 1.3 당량)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 20:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트(1.26g, 97%, 연한 황색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 439.5 (M+1)+, 461.4(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.75 (br s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 3.04 (dd, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 2.29 (hept, J = 7.8 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 13.7, 9.2, 6.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 3H), 1.31 (s, 8H), 1.26 - 1.25 (m, 1H), 1.24 (s, 11H), 1.24 - 1.22 (m, 1H), 0.81- 0.70 (m, 2H).
표제 화합물 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸 아세테이트(제2 단일 부분입체이성질체)(0.36 g, 1.71m㏖, 1 당량), dppe(0.041 g, 0.10m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(0.034 g, 0.051m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.32㎖, 2.22m㏖ 1.3 당량)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 20:1 내지 1:5)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트를 제공하였다, dr=4:1(0.48g, 64%, 연한 황색 고체). ESI+MS: m/z = 439.5 (M+1)+, 461.4(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.17 (s, 1H), 6.18, 6.09 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.57 - 5.47 (m, 1H), 2.73, 2.58 [(2dd, J = 13.7, 8.0 Hz, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.08 (s, 3H), 2.06, 2.02 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.72(m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.31, 1.30 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.23 (br s, 9H), 0.73 (dt, J = 13.5, 8.1 Hz, 2H).
표제 화합물 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, 혼합물 부분입체이성질체(제1 부분입체이성질체와 제3 부분입체이성질체 dr= 4:3)로서 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸 아세테이트(0.24 g, 0.77m㏖, 1 당량), dppe(0.018 g, 0.046m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(0.016 g, 0.023m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.15㎖, 1.00m㏖ 1.3 당량)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 20:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 3가지 부분입체이성질체의 혼합물(dr=5:4:1)로서 대응하는 생성물 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트(0.27g, 80%, 연한 황색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 439.4 (M+1)+, 461.4(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.76, 6.75, 6.50, [(3s, 1H, 3가지 부분입체이성질체)], 6.44, 6.30, 6.28 [(3s, 1H, 3가지 부분입체이성질체)], 3.09, 3.04, 2.40 [(3dd, J = 14.2, 8.84, J = 14.4, 9.2 Hz, J = 14.4, 10.1 Hz, 1H, 3가지 부분입체이성질체)], 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.05, 2.04, 2,02 [(3s, 3H, 3가지 부분입체이성질체)], 2.01, 2.00, 1.99 [(3s, 3H, 3가지 부분입체이성질체)], 1.75-1.30 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 1H), 1.49 -1.44(m, 2H), 1.32, 1.31,1.30 [(3s, 9H, 3가지 부분입체이성질체), 1.24 (br s, 8H), 1.23 (br s, 2H), 0.91-0.73 (m, 3H).
표제 화합물 2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트를 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸 아세테이트(제1, 제2, 제3 및 제4 부분입체이성질체 1:1:4:4)(0.12 g, 0.39m㏖, 1 당량), dppe(0.009 g, 0.023m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(0.008 g, 0.012m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.07㎖, 0.50m㏖ 1.3 당량)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, 헥산/AcOEt 20:1 내지 1:2)에 의해 정제하여 대응하는 생성물 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트를 4가지 부분입체이성질체의 혼합물(dr=10:8:1:1)(0.14g, 82%, 무색 필름)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 439.5 (M+1)+, 461.4(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.17, 6.75, 6.56, 6.49 [(4s, 1H, 4가지 부분입체이성질체)], 6.44, 6.29, 6.18 6.09 [(4s, 1H, 4가지 부분입체이성질체)], 2.58 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.08, 2.06, 2.05, 2.05 [(s, 3H 4가지 부분입체이성질체)], 2.02, 2.01, 2.00, 1.99 [(4s, 3H 4가지 부분입체이성질체)], 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 13.5, 9.0 Hz, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.56 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 3.6, 2.1 Hz, 6H), 1.27, 1.24, 1.24,1.23 [(4s, 9H, 4가지 부분입체이성질체)], 1.26-1.25(m, 1H), 0.9-0.74 (m, 3H).
단계 D. 1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산 염산염
표제 화합물 1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산 염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 제1 단일 부분입체이성질체로서 화합물 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트(1.24g, 2.83m㏖, 1 당량), 6 N HClaq(10㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (수 중의 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 그리고 다음에 DOWEX 이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물(dr =9:1)로서 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 생성물 1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산 염산염(0.50g, 70%, 백색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 218.2 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 216.0 (M-1)-, 198.0 (M-H2O-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.43 - 4.3 [(m, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.57 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.34 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.03 (dt, J = 14.7, 7.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 3H), 0.72 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H).
표제 화합물 1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산 염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 화합물 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트 부분입체이성질체의 혼합물로서 4:1(0.47g, 1.07m㏖, 1 당량), 6 N HClaq(8㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 부분입체이성질체 혼합물로서(dr= 4: 1) 생성물 1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산 염산염(0.14g, 50%, 백색 고체)를 제공하였다. ESI+MS: m/z = 218.3 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 216.0 (M-1)-, 198.0 (M-H2O-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.51, 4.45[(t, J = 6.8 Hz, dd, J = 10.6, 6.5 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.46, 2.11 [(2dd, J = 14.6, 8.0 Hz, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.26, 2.16 [(2dt, J = 13.0, 6.5 Hz, J = 15.9, 8.1 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 14.5, 9.2 Hz, 1H), 1.83 (td, J = 7.7, 3.7 Hz, 2H), 1.54 - 1.27 [(m, 2H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.72 (td, J = 8.7, 8.0, 4.2 Hz, 2H).
표제 화합물 1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산 염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 3가지 부분입체이성질체의 혼합물로서(5:4:1) 화합물 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트(0.27g, 0.62m㏖, 1 당량), 6 N HClaq(5㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 부분입체이성질체 혼합물로서(dr=5:4:1)(6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 정제하여 생성물 1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산 염산염(0.11g, 74%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 218.3 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 216.0 (M-1)-, 198.0 (M-H2O-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.52-4.27 [(m, 1H, 3가지 부분입체이성질체)], 2.61-2.24[(m, 1H, 3가지 부분입체이성질체)], 2.23-2.11 (m, 1H), 2.06- 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.57 [(m, 1H, 3가지 부분입체이성질체)], 1.54 - 1.27 (m, 3H), 0.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H).
표제 화합물 1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산 염산염을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 4가지 부분입체이성질체의 혼합물로서(4:4:1:1) 화합물 2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸 아세테이트(0.14g, 0.32m㏖, 1 당량), 6 N HClaq(5㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 부분입체이성질체 혼합물로서(dr=10:8:1:1) 생성물 1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산 염산염(0.09g, 100%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 218.2 (M+1)+. ESI- MS: m/z = 216.0 (M-1)-, 198.0 (M-H2O-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 4.63 - 4.16 [(m, 1H, 4가지 부분입체이성질체)], 2.63 - 2.25 [(m, 1H, 4가지 부분입체이성질체)], 2.27 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 1.60 (m, 2H), 1.53 - 1.29 (m, 3H), 0.90 - 0.63 (m, 2H).
실시예 64. rac -( 1 R ,5 R )-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염
Figure 112018125515147-pct00295
Figure 112018125515147-pct00296
단계 A. rac-(2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실산.
Figure 112018125515147-pct00297
메탄올(20㎖) 중의 rac-(1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 1, 2g, 5.91m㏖, 1 당량)의 용액에 1N NaOH(2㎖) 및 4N NaOH(2㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 H2O 중에 용해시키고 나서, 다이에틸 에터로 세척하였다. 이어서, 수층을 6N HCl에 의해 pH = 2로 산성화시켰다. 고체를 여과시키고 나서 진공에서 건조시켜 에피머의 혼합물(dr = 7:3)로서 대응하는 생성물(1.64 g, 90%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 311.0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 309.0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.32, 7.81 [(2s, 1H, 2가지 에피머)], 7.02, 6.19 [(2s, 1H, 2가지 에피머)], 5.78 - 5.66 (m, 1H), 5.07- 4.94 (m, 2H), 3.29 - 2.83 (m, 1H, 2가지 에피머), 2.81- 2.39 (m, 1H, 2가지 에피머), 2.32 - 2.12 (m, 2H), 2.07, 2.03 [(2s, 3H, 2가지 에피머)], 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.36, 1.35 [(2s, 9H, 2가지 에피머)], 1.33 - 1.13 (m, 2H).
단계 B. rac -N-((4aR,6R)-3-(tert -뷰틸)-2,4-다이옥소-6-비닐옥타하이드로퀴나졸린-4a(2H)-일) 아세트아마이드.
Figure 112018125515147-pct00298
벤젠(50㎖) 중의 rac-(2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실산(1.26 g, 4.06m㏖, 1 당량) 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.1㎖, 12.18m㏖, 3 당량) 및 다이페닐포스포릴 아자이드(1.75㎖, 8.12m㏖, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 6.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 2N HCl로 퀀칭시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 테트라하이드로퓨란- H2O(15㎖: 15㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 12N HCl(5㎖)을 첨가하고 나서, 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 1M NaOH, 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt, 3:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(760㎎, 61%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 308.2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 306.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.16 (s, 1H), 5.75 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 3.46 (dt, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.97 (dtt, J = 13.4, 4.0, 1.8 Hz, 1H), 1.85 (dtd, J = 12.3, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.32 - 1.26 (m, 1H).
단계 C. rac -N-((4aR,6R)-3-(tert -뷰틸)-2,4-다이옥소-6-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)옥타하이드로퀴나졸린-4a(2H)-일)아세트아마이드.
Figure 112018125515147-pct00299
표제 화합물을 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, rac -N-((4aR,6R)-3-(tert -뷰틸)-2,4-다이옥소-6-비닐옥타하이드로퀴나졸린-4a(2H)-일)아세트아마이드(760㎎, 2.47m㏖, 1 당량), dppe(59㎎, 0.148m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(50㎎, 0.074m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(466㎕, 0.25m㏖, 1.3 당량) 및 DCM(20㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 100: 1 내지 50:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(590㎎, 55%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 436.3 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 434.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.16 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.54 - 1.52 (m, 1H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.26 (d, J = 1.3 Hz, 12H), 1.11 (qd, J = 12.7, 4.9 Hz, 1H), 0.85 - 0.73 (m, 2H)
단계 D. rac-(1R,5R)-1-아세트아미도-2-아미노-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00300
rac-N-((4aR,6R)-3-(tert-뷰틸)-2,4-다이옥소-6-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)옥타하이드로퀴나졸린-4a(2H)-일)아세트아마이드(270㎎, 0.62m㏖, 1 당량) 및 5N NaOH(2㎖)의 혼합물을 환류 하에 3.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 6N HCl을 pH = 9까지 첨가하고 나서, DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켜 에피머의 혼합물(dr = 9:1)로서 대응하는 생성물을 제공하였다(150㎎, 59%, 무색 오일). ESI+MS: m/z = 410.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.25 (s, 1H), 6.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J = 12.2, 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 1H), 2.00, 1.98 [(2s, 3H, 2가지 에피머)], 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 1.34, 1.33 [(2s, 9H, 2가지 에피머)], 1.26, 1.25 [(2s, 12H, 2가지 에피머)], 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.06 - 0.89 (m, 2H), 0.86 - 0.69 (m, 2H).
단계 E. rac-(1R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-(다이메틸아미노)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드.
1,2-다이클로로에탄(1.5㎖) 중의 rac-(1R,5R)-1-아세트아미도-2-아미노-N-(tert -뷰틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(96㎎, 0.23m㏖, 1 당량)의 용액에 폼알데하이드(0.5㎖, 6.65m㏖, 30 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(0.5 g, 10 당량)을 첨가하고 나서, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고 나서, 5% NaHCO3로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 50:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 에피머의 혼합물로서(dr = 9:1) 대응하는 생성물(35㎎, 34%, 무색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 438.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 6.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.93, 1,91 [(2s, 3H, 2가지 에피머)], 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.32 (m, 2H), 1.30- 1.28 (m, 3H), 1.26, 1.25 [(2s, 12H, 2가지 에피머)], 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.81- 0.69 (m, 2H).
단계 F. rac-(1R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산.
rac-(1R,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(다이메틸아미노)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(35㎎, 0.08m㏖, 1 당량) 및 6 N HClaq(2㎖)의 혼합물을 160℃에서 29시간 동안 가열하였다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고, 이어서 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 분리 가능한 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물을 제공하였다. 총 수율: 9%.
제1 에피머:
단일 에피머(1.6㎎, 무색의 막); ESI+MS: m/z = 258.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.83 (dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 6H), 2.32 (ddd, J = 14.4, 4.1, 1.9 Hz, 1H), 2.14 (dq, J = 13.6, 3.6, 3.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.76 (ddq, J = 12.5, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 1.64 (td, J = 13.0, 3.4 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 14.4, 12.6 Hz, 1H), 1.50 (ddt, J = 13.5, 10.8, 5.6 Hz, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 1H), 0.82 (ddd, J = 16.2, 10.4, 6.0 Hz, 1H), 0.72 (ddd, J = 15.8, 10.3, 6.1 Hz, 1H).
제2 에피머:
단일 에피머(0.7㎎, 무색의 막); ESI+MS: m/z = 258.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.75 (dd, J = 12.4, 3.7 Hz, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.25 (ddd, J = 14.4, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.73 (ddq, J = 12.4, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 1.63 (qd, J = 13.3, 3.5 Hz, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.31 (dddd, J = 13.8, 10.1, 8.0, 6.1 Hz, 1H), 1.06 (qd, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 0.80 (ddd, J = 16.2, 10.5, 6.2 Hz, 1H), 0.72 (ddd, J = 15.7, 10.3, 6.2 Hz, 1H).
실시예 65. 1-아미노-3-(2- 보로노에틸 )-5-(다이메 틸아미노) 사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
Figure 112018125515147-pct00301
Figure 112018125515147-pct00302
단계 A. 1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-3-(다이메틸아미노)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00303
다이클로로메탄(6㎖) 중의 tert -뷰틸 (3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(Ex. 56, 단계 D; 80㎎, 0.157m㏖, 1 당량) 용액에 트라이플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 1,2-다이클로로에탄(1㎖) 중에 용해시키고 나서, 폼알데하이드aq(50㎕, 0.627m㏖, 4 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(132㎎, 0.627m㏖, 4 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고 나서, 5% NaHCO3로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올-다이옥산(2㎖ 내지 70㎕) 중에 용해시키고 나서, 폼알데하이드aq(70㎕, 0.942m㏖, 6 당량) 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드(10㎎, 0.330m㏖, 2.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(150㎕) 중에 용해시키고 나서, 트라이에틸실란(150㎕, 0.942m㏖, 6 당량) 및 트라이플루오로아세트산(150㎕)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 60:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물(dr = 9:1)로서 대응하는 생성물(60㎎, 70%, 백색 거품)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 438.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 8.97- 8.90 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 6.03, 5.98 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)],), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 6H), 2.80 - 2.56 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.12- 2.10 (m, 1H), 2.02, 2.01 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.32, 1.31 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.25, 1.24 [(2s, 12H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.84- 0.74 (m, 2H).
제2 부분입체이성질체의 혼합물을 실시예 56, 단계 H와 동일한 방법으로, tert -뷰틸 (3-아세트아미도-3-(tert -뷰틸카바모일)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)카바메이트(80㎎, 0.157m㏖, 1 당량), 트라이플루오로아세트산(2㎖), 다이클로로메탄(6㎖), 폼알데하이드aq(50㎕, 0.627m㏖, 4 당량), 1,2-다이클로로에탄(2㎖), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(130㎎, 0.627m㏖, 4 당량)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 50:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(40㎎, 58%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 438.2 (M+1)+.
단계 B. 1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
표제 화합물을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-(다이메틸아미노)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(60㎎, 0.137m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(4㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하고, 이어서분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 부분입체이성질체의 혼합물(dr= 4: 1)로서 대응하는 생성물(5.5㎎, 12%, 무색의 막)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 259.0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 257.0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.92 - 3.41 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 2.83 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 2.57 - 2.17 (m, 2H, 2가지 부분입체이성질체), 2.05 - 1.90 (m, 2H, 2가지 부분입체이성질체), 1.80 - 1.57 (m, 3H, 2가지 부분입체이성질체), 1.46 - 1.33 (m, 2H, 2가지 부분입체이성질체), 0.77- 0.66 (m, 2H).
제2 부분입체이성질체의 혼합물을 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-3-(다이메틸아미노)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(20㎎, 0.04m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(2㎖)로부터 시작해서 동일한 방법으로 얻었다. 잔사를 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 그리고 이어서, 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6N HCl에 의한 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 부분입체이성질체의 혼합물(dr = 9:1)로서 대응하는 생성물(1.5㎎, 5%, 무색의 막)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 259.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.62 - 3.43 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.28 (dt, J = 16.0, 2.5 Hz, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 3H), 0.77- 0.70 (m, 2H).
실시예 66. 1-아미노-2-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 이염산염.
Figure 112018125515147-pct00304
단계 A. 메틸 2-((((벤질옥스 카보닐)아미노)메틸)펜트-4-엔오에이트.
Figure 112018125515147-pct00305
테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 메틸 3-([(벤질옥시)카보닐]아미노)프로파노에이트(8 g, 33.71m㏖, 1 당량) 용액에 아르곤 하에 -78℃에서 리튬 다이아이소프로필아마이드(THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2.0M 용액)(37㎖, 74.17m㏖, 2.1 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고 나서, 테트라하이드로퓨란(40㎖) 중의 브롬화알릴(3.2㎖, 37.08m㏖, 1.1 당량)을 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 추출하고 나서, AcOEt로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 20:1 내지 8:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(8.79 g, 94%, 황색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 300.0 (M+23)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.44 - 7.30 (m, 5H), 5.77 (ddt, J = 17.1, 10.0, 7.0 Hz, 1H), 5.10 (dtt, J = 17.0, 11.4, 6.7 Hz, 4H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 14.1, 8.5,5.8 Hz, 1H), 2.75 (dq, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 14.1, 6.9 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H).
단계 B. 2-((((벤질옥시)카보닐)아미노)메틸)펜트-4-엔온산.
Figure 112018125515147-pct00306
표제 화합물을 실시예 48, 단계 B와 동일한 방식으로, 메틸 2-((((벤질옥시)카보닐)아미노)메틸)펜트-4-엔오에이트(8.79 g, 31.7m㏖, 1 당량), 1M NaOH(30㎖) 및 MeOH(90㎖)를 이용하여 얻었다. 대응하는 생성물(8 g, 96%, 백색 고체)을 얻었다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI+MS: m/z = 264.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.41- 7.30 (m, 5H), 5.80 (ddd, J = 17.1, 10.0, 7.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 5H), 3.51 (ddd, J = 14.0, 6.9, 4.4 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 14.2, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H).
단계 C. 벤질 (2-(메톡시(메틸)카바모일)펜트-4-엔-1-일)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00307
표제 화합물을 실시예 48, 단계 C와 동일한 방식으로, 2-((((벤질옥시)카보닐)아미노)메틸)펜트-4-엔온산(8.0 g, 30.38m㏖, 1 당량) N,N-다이아이소프로필에틸아민(11㎖, 63.81m㏖, 2.1 당량), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.2 g, 31.90m㏖, 1.05 당량) HATU(12.2 g, 31.90m㏖, 1.05 당량) 및 다이클로로메탄(90㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 15:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(7.42 g, 80%, 황색 오일)을 제공하였다.
ESI+MS: m/z = 307.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.77 (ddt, J = 17.2, 10.4, 6.8 Hz, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.15 - 4.99 (m, 4H), 3.59 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 3.24 (br s, 1H), 3.16 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 3H), 2.35 (ddt, J = 13.9, 6.9, 3.9 Hz, 1H), 2.23 (dt, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H).
단계 D. 벤질 (2-알릴-3-옥소펜트-4-엔-1-일)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00308
표제 화합물을 실시예 48, 단계 D와 동일한 방식으로, 벤질(2-(메톡시(메틸)카바모일)펜트-4-엔-1-일)카바메이트(6,56 g, 21.44m㏖, 1 당량), 브로민화비닐마그네슘(THF 중의 1M)(100㎖, 100.7m㏖, 4.7 당량) 및 THF(130㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 10:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(2.1 g, 36%, 황색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 274.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.41- 7.31 (m, 5H), 6.49 - 6.20 (m, 1H), 5.88 - 5.69 (m, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 7H), 4.18 (dddd, J = 13.2, 6.4, 4.9, 2.0 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 31.3 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H).
단계 E. 벤질 ((2-옥소사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00309
표제 화합물을 실시예 48, 단계 E와 동일한 방식으로, 벤질 (2-알릴-3-옥소펜트-4-엔-1-일)카바메이트(2.1 g, 7.68m㏖, 1 당량), 그럽스 촉매, 2세대(0.32 g, 0.38m㏖, 0.05 당량) 및 다이클로로메탄(413㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/AcOEt 10:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(0.32 g, 17%, 황색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 245.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 6.20 (dt, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 5.35 (br s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.63 (dt, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 3.37 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 2H).
단계 F. 벤질 ((2-옥소사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00310
표제 화합물을 중간체 1의 합성으로부터의 단계 B와 동일한 방식으로, 벤질((2-옥소사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸)카바메이트(320㎎, 1.30m㏖, 1 당량), THF 중의 브로민화비닐마그네슘 1M(4.6㎖, 4.57m㏖, 3.5 당량), HMPA(0.91㎖, 5.22m㏖, 4 당량), 브로민화 구리(I) 다이메틸 설파이드 복합체(40㎎, 0.20m㏖, 0.15 당량), 트라이메틸실릴 클로라이드(0.83㎖, 6.52m㏖, 5 당량) 및 THF(10㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산/ AcOEt, 10:1 내지 8:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물(dr = 4:1)로서 대응하는 생성물(307㎎, 86%, 무색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 274.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.41- 7.31 (m, 5H), 5.94 - 5.78 (m, 1H), 5.34, 5.29 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.13 - 5.05 (m, 4H), 3.51 (dq, J = 13.7, 7.9, 6.7 Hz, 1H), 3.30 (ddt, J = 26.3, 13.4, 6.3 Hz, 1H), 3.02 - 2.74 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 2.60 - 2.24 (m, 3H), 2.12 - 1.91 (m, 2H).
단계 F. 벤질 ((2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸)메틸)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00311
표제 화합물을 중간체 1의 합성으로부터의 단계 C와 동일한 방식으로, 벤질 ((2-옥소사이클로펜트-3-엔-1-일)메틸)카바메이트(300㎎, 1,10m㏖, 1 당량), 아세트산암모늄(338㎎, 4.39m㏖, 4 당량), tert-뷰틸아이소사이아나이드(250㎕, 2.20m㏖, 2 당량) 및 용매로서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(4.5㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산/ AcOEt 10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 대응하는 생성물을 제공하였다. 총 수율: 80%. 부분입체이성질체를 다음의 부분입체이성질체 비로서 부분적으로 분리시켰다:
단일 부분입체이성질체(66㎎, 무색 오일); ESI+MS: m/z = 416.2 (M+1)+; ESI- MS: m/z = 414.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.07 (br s, 1H), 6.63 (br s, 1H), 5.75 (ddd, J = 17.2, 10.2, 7.1 Hz, 1H), 5.35 (br s, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 2H), 5.03 - 4.90 (m, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.30 (s, 9H).
부분입체이성질체의 혼합물 (dr = 3:1) (219㎎, 무색 오일); ESI+MS: m/z = 416.2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 414.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.14 - 6.92 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 6.63, 6.45 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.85 - 5.71 (m, 1H), 5.49, 5.34 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.20 - 5.07 (m, 2H), 5.05 - 4.87 (m, 2H), 3.50 - 3.17 (m, 2H), 3.06 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 2.40- 2.29 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 2.03, 1.99 (2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체), 2.02- 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.30, 1.29 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체).
부분입체이성질체의 혼합물(dr = 9:1) (83㎎, 무색 오일); ESI+MS: m/z = 416.2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 414.2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.90 - 5.75 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 5.50 - 5.40 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.19 - 4.91 (m, 4H), 3.37- 3.20 (m, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.53- 2.50 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.09 (dt, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.03, 2.00 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.34, 1.29 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)].
단계 G. 벤질 ((2-아세트아미도-2-(tert-뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)메틸)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00312
표제 화합물을 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, 벤질 ((2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸)메틸)카바메이트(66㎎, 0.159m㏖, 1 당량), dppe(4㎎, 0.0095m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(3.2㎎, 0.0048m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(37㎕, 0.09m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(3㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 30:1 내지 9:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(106㎎, 100%, 무색 오일)을 제공하였다.
ESI+MS: m/z = 544.4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.41- 7.27 (m, 5H), 7.07 (br s, 1H), 6.50 (br s, 1H), 5.12-4.97 (m, 2H), 3.40 - 3.13 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 1H), 2.21- 2.14 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.95- 1.84 (m, 3H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.23 (s, 12H), 1.18 - 1.03 (m, 1H), 0.78 - 0.63 (m, 2H).
제2 부분입체이성질체의 혼합물을 벤질 ((2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸)메틸)카바메이트(dr = 3:1) (222㎎, 0.53m㏖, 1 당량), dppe(13㎎, 0.032m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(11㎎, 0.016m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란(125㎕, 0.80m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(5㎖)으로부터 시작하여 동일한 방법으로 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(헥산/AcOEt 10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물(dr = 3:2)로서 대응하는 생성물(200㎎, 69%, 백색 거품)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 544.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.41- 7.29 (m, 5H), 7.11- 6.91 (m, 1H), 6.52, 6.20 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.68 - 5.29 (m, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 3.50 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.33 - 2.09 (m, 1H), 2.01, 1.99 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.97 - 1.76 (m, 1H), 1.66 - 1.39 (m, 4H), 1.30, 1.29 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.25, 1.24 [(2s, 12H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.80 - 0.70 (m, 2H).
제3 부분입체이성질체의 혼합물을 벤질 ((2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로펜틸)메틸)카바메이트(dr = 9:1)(70㎎, 0.19m㏖, 1 당량), dppe(5㎎, 0.0115m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(4㎎, 0.0057m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란(45㎕, 0.29m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(3㎖)으로부터 시작하여 동일한 방법으로 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 100: 1 내지 50:1)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물(dr = 9:1)로서 대응하는 생성물(66㎎, 64%, 무색 오일)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 544.2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 6.33, 6.19 [(2s, 1H, 2가지 부분입체이성질체)], 5.64, 5.43 [(2s,lH, 2가지 부분입체이성질체)], 5.19 - 4.98 (m, 2H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 3.27- 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.31 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.14- 2.02 (m, 1H), 2.01, 1.99 [(2s, 3H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.54 - 1.42 (m, 2H), 1.34, 1.33 [(2s, 9H, 2가지 부분입체이성질체)], 1.30 - 1.26 (m, 3H), 1.25, 1.24 [(2s, 12H, 2가지 부분입체이성질체)], 0.83 - 0.68 (m, 2H).
단계 H. 1-아미노-2-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 이염산염.
표제 화합물을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, 벤질 ((2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)메틸)카바메이트(18㎎, 0.033m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(5㎖)을 이용하여 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 그리고 이어서 DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (2N HCl을 이용하는 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물을 제공하였다. (2.1㎎, 21%, 백색 거품). ESI+MS: m/z = 231.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.16 (dd, J = 12.7, 4.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 12.7, 11.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.64 (ddt, J = 14.0, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 3H), 1.23 (td, J = 12.7, 11.4 Hz, 1H), 0.77- 0.71 (m, 2H).
제2 부분입체이성질체의 혼합물을 벤질((2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)메틸)카바메이트(50㎎, 0.092m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(10㎖)로부터 시작하여 동일한 방법으로 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 그리고 이어서 DOWEX 이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (2N HCl을 이용하는 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 부분입체이성질체의 혼합물(dr = 1:1)로서 대응하는 생성물(10.2㎎, 37%, 백색 거품)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 231.0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.21- 3.05 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 2.67 - 1.97 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 2.29 - 1.87 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.12- 1.75 (m, 1H, 2가지 부분입체이성질체), 1.57 - 1.16 (m, 3H), 0.77- 0.69 (m, 2H).
제3 부분입체이성질체의 혼합물을 벤질((2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)메틸)카바메이트(dr = 9:1)(33㎎, 0.061m㏖, 1 당량) 및 6N HClaq(5㎖)로부터 시작하여 동일한 방법으로 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 그리고 이어서, DOWEX(등록상표)이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (2N HCl을 이용하는 산성화 및 후속적 동결건조 후에) 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(1.5㎎, 8%, 백색 고체)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 231.05 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.18 (dd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 0.71- 0.61 (m, 2H).
실시예 67. 1-아미노-4-(2- 보로노에틸 )-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산.
Figure 112018125515147-pct00313
단계 A. 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00314
MeOH(2㎖) 중의 벤질 ((2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸- 1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜틸)메틸)카바메이트(dr = 9:1)(33㎎, 0.061m㏖, 1 당량)에 3방울의 6N HCl을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 탈기시키고, 이어서, 25 mg Pd/C(wet 10%)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 나서, H2로 채우고, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 메탄올(2 x 10㎖)로 세척하고 나서, 여과액을 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 생성물(27㎎, 99.8%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 410.0 (M+1)+. 조질의 생성물(27㎎, 0.061m㏖, 1 당량)을 1,2-다이클로로에탄(1㎖) 중에 용해시키고 나서, 포말린(18㎕, 0.24m㏖, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(52㎎, 0.24m㏖, 4 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 DCM(10㎖)으로 희석시키고 나서, 1M NaOH(5㎖)를 첨가함으로써 퀀칭시켰다. 생성물을 다이클로로메탄(2 x 10㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 진공에서 농축시켜 15㎎(57%)의 조질의 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 이를 다음 단계를 위해 사용하였다.
ESI+MS: m/z = 438.05 (M+1)+.
단계 B. 1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산.
표제 화합물을 실시예 1, 단계 C와 동일한 방식으로, 1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로펜탄-1-카복스아마이드(15㎎, 0.19m㏖, 1 당량) 및 6 N HClaq(5㎖)를 이용하여 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (수 중의 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 그리고 다음에 DOWEX(등록상표)50WX8 이온 교환 수지(수 중의 0.1N 암모니아로 용리) 상의 플래시 크로마토그래피 에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(1.2㎎, 14%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 259.0 (M+1)+.
실시예 68. (5 R )-2-(아미노 메틸 )-5-(2- 보로노에틸 )-1-(메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
Figure 112018125515147-pct00315
단계 A. 벤질 ((2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일)메틸)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00316
건조 THF(1300㎖) 중의 다이아이소프로필아민(192㎖, 1.37 mol) 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 헥산(2.5M, 550㎖, 1.37 mol) 중의 n-BuLi 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 나서, 15분 동안 -78℃로 교반시키고 나서, 냉각시켰다. 2-사이클로헥센-1-온(60.5㎖, 0.624 mol)을 적가하였고 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반시켰다. 다음에, THF (800㎖) 중의 벤질(토실메틸)카바메이트(219 g, 0.686 mol) 용액을 적가하였고, 반응물을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl(150㎖)로 퀀칭시키고 나서, 유기층을 수집하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산/AcOEt(15:1 내지 2:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(27 g, 18%)을 무색 오일로서 제공하였다. ESI+MS: m/z = 260.05 (M+1)+, 282.05 (M+23)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.42-7.33 (m, 5H), 7.05 - 6.81 (m, 1H), 5.99 (dt, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.17-5.04 (m, 2H), 4.70 (bs, 1H), 3.50 (ddd, J = 13.9, 7.5, 4.1 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J = 13.3, 7.2, 5.4 Hz, 1H), 2.55 - 2.34 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.80 (tdd, J = 13.4, 9.6, 6.7 Hz, 1H).
단계 B. 벤질 (((4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)메틸)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00317
50㎖ 둥근-바닥 플라스크에 Rh(Cod)BF4(52㎎, 0.127m㏖), (R)-BINAP (79㎎, 0.127m㏖), 및 포타슘 비닐 트라이플루오로보레이트(1.03 g, 7.713m㏖)를 첨가하였다. 플라스크를 아르곤으로 몇 회 플러슁하고 나서, 탈기시킨 96% EtOH(23㎖) 및 트라이메틸아민(55㎕, 0.386m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반시킨 후에, 벤질((2-옥소사이클로헥스-3-엔-1-일)메틸)카바메이트(1.00 g, 3.86m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반시켰다. EtOH를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고 나서, 1M 수성 HCl(30㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산/AcOEt(13:1 내지 5:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물(전체 수율: 460㎎, 44%)을 얻었다. [α]D = +10.8 (CHCl3 중에서 C = 0.250). ESI+MS: m/z = 288.10 (M+1)+, 310.10 (M+23)+
1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.38-7.28 (m, 5H), 5.78 (ddd, J = 16.9, 10.4, 6.2 Hz, 1H), 5.39-5.29 (m, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 13.9, 7.6, 3.7 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.6, 7.7, 5.3 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 4.0, 2.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.60- 1.55 (m, 3H), 1.43 (qd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H).
단계 C. 벤질 (((4R)-2-(tert -뷰틸카바모일)-2-(N-메틸아세트아미도)-4-비닐사이클로헥실)메틸)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00318
2,2,2-트라이플루오로에탄올(3㎖) 중의 벤질(((4R)-2-옥소-4-비닐사이클로헥실)메틸)카바메이트(560㎎, 1.95m㏖) 및 메틸아세트산암모늄(0.75 g, 7.80m㏖) 교반 용액에 tert -뷰틸 아이소사이아나이드(0.66㎖, 5.85m㏖)를 주사기를 통해 적가하였고 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 이 시간 후에, 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 증발시키고 나서, 잔사를 에틸 아세테이트(10㎖)로 희석시키고, 물(20㎖)로 세척하였다. 물을 에틸 아세테이트(3 x 10㎖)로 추출하고 나서, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 헥산/AcOEt (20:1 내지 1:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물(95㎎, 11%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 444.30 (M+1)+, 466.30 (M+23)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 7.39-7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 5.77 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 2H), 5.03 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.95 (dt, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.84 (br s,lH), 3.56-3.29 (m, 2H), 3.01 (dt, J = 13.9, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.99- 1.88 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.27-1.23 (m, 2H).
단계 D. 벤질 (((4R)-2-(tert -뷰틸카바모일)-2-(N-메틸아세트아미도)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)메틸)카바메이트.
Figure 112018125515147-pct00319
건조 다이클로로메탄(2㎖) 중의 dppe(4.8㎎, 0.012m㏖) 및 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(4.0㎎, 0.006m㏖)의 혼합물을 아르곤으로 플러슁하였다. 이어서, DCM(2㎖) 중의 벤질(((4R)-2-(tert-뷰틸카바모일)-2-(N-메틸아세트아미도)-4-비닐사이클로헥실)메틸)카바메이트(90㎎, 0.204m㏖) 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(37㎕, 0.26m㏖)(아르곤으로 플러슁) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 시간 후에, 반응물을 DCM(10㎖)으로 희석시키고, 5% NaHCO3(2 x 20㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 E. (5R)-2-(아미노메틸)-N-(tert -뷰틸)-1-(N-메틸아세트아미도)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00320
벤질(((4R)-2-(tert -뷰틸카바모일)-2-(N-메틸아세트아미도)-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥실)메틸)카바메이트(115㎎, 0.20m㏖, 1 당량)를 6㎖의 MeOH 중에 용해시키고 나서, 아르곤으로 플러슁하였다. 다음에, 10㎎의 Pd/C 습식 10% 및 3방울의 6N HCl을 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 수소 분위기 하에 (벌륜) 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 (MeOHabs로 몇 회 세척) 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 마지막 단계에 취하였다.
단계 F. (5R)-2-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)-1-(메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염.
(5R)-2-(아미노메틸)-N-(tert -뷰틸)-1-(N-메틸아세트아미도)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(38㎎, 0.083m㏖) 및 6 N HClaq(8㎖)를 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔사를 DOWEX(등록상표) 상의 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하고, 그리고 다음에 분취 HPLC(수 중의 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 정제하여 (6M HCl을 이용하는 산성화 후에) 목적으로 하는 생성물을 단일 부분입체이성질체(6.2㎎, 전체 수율 22%)로서 제공하였다.
제1 부분입체이성질체: 4.1㎎, 백색 고체. ESI+MS: m/z = 259.10 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.26 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.4, 3.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 15.8, 13.1 Hz, 1H), 1.47 (tdd, J = 9.5, 7.9, 4.3 Hz, 2H), 1.34 (dddq, J = 16.7, 10.2, 7.1, 3.8, 3.3 Hz, 1H), 1.24 - 1.10 (m, 1H), 0.91- 0.79 (m, 2H).
제2 부분입체이성질체: 2.1㎎, 백색 고체. ESI+MS: m/z = 259.05 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.29 (dd, J = 13.4, 10.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 15.9, 13.1 Hz, 1H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.37 (dddt, J = 13.1, 10.0, 7.0, 3.4 Hz, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H), 0.85- 0.80 (m, 2H).
실시예 69. ( 1 R, 2S,5 R )-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((에틸 (메틸)아미노) 메틸)사이클로헥산-1-카복실산.
Figure 112018125515147-pct00321
단계 A. (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00322
표제 화합물을 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 (1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 2, 0.47 g, 1.38m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(4.28㎖, 4.28m㏖, 3.1 당량), 빙초산(0.39㎖, 6.90m㏖, 5 당량), N-에틸메틸아민(0.24㎖, 2.76m㏖, 2 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(1.17 g, 5.52m㏖, 4 당량)을 이용하여 얻었다. 반응 혼합물을 1M KHSO4(30㎖)로 세척하였다. 다음에, 수성 용액을 1M NaOH의 사용에 의해 pH 12로 알칼리화시키고 나서, 생성물을 DCM(5 x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 목적으로 하는 생성물을 단일 부분입체이성질체(239㎎, 51, 백색 고체)로서 얻었다. ESI+MS: m/z = 338.1 (M+1)+. [α]D = +42.3 (CHCl3 중에서 C = 0.250). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 4.97 (dt, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (dq, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 2.11- 2.04 (m, 1H), 2.00 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 3H).
단계 B. ((1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드 및 (2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-4-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥실)에틸)보론산.
Figure 112018125515147-pct00323
표제 화합물을 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(232㎎, 0.69m㏖, 1 당량), dppe(16㎎, 41.0μ㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(14㎎, 20.5 μ㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(249㎕,1.72m㏖, 2.5 당량) 및 DCM(12㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 1:0 내지 2:1)에 의해 정제하여 대응하는 생성물(303㎎, 95%)을 제공하였다.
((1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert-뷰틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드: 120㎎, 끈적한, 연한 황색 고체. ESI+MS: m/z = 466.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.51 - 10.40 (m, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.35 -2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 11H), 1.26 - 1.20 (m, 15H), 1.08 - 1.03 (m, 3H), 1.00 - 0.91 (m, 1H), 0,87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0,83 - 0.69 (m, 1H).
실리카겔 칼럼 상의 크로마토그래피 정제 동안 피나콜보로네이트 에스터를 부분적으로 탈보호하여 유리 보론산, (2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-4-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥실)에틸)보론산을 제공하였다: 183㎎, 끈적한, 연한 황색 고체. ESI+MS: m/z = 384.0 (M+1)+.
단계 C. (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산.
표제 화합물을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, ((1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드 및 (2-((1R,3R,4S)-3-아세트아미도-3-(tert-뷰틸카바모일)-4-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥실)에틸)보론산(178㎎), 6 N HClaq(20㎖)의 혼합물을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(수 중의 0.1 내지 1.0% MeCN)에 의해 그리고 다음에 DOWEX(등록상표)50WX8 이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (동결건조 후에) 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(25㎎, 23%)을 제공하였다.
ESI+MS: m/z = 287.1 (M+1)+. [α]D= -41.6 (H2O 중에서 C = 0.125). 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.16 (dd, J = 13.2, 9.7 Hz, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.11 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 12.9, 3.7 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 12.7, 3.9Hz, 1H), 0.98 (dq, J = 12.7, 3.9Hz, 1H), 0.79 (t, J = 8.3 Hz, 2H).
실시예 70. (1R,2S,5 R )-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일 메틸 )사이클로헥산-1-카복실산.
Figure 112018125515147-pct00324
단계 A. (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00325
표제 화합물을 실시예 26, 단계 A와 동일한 방식으로, 에틸 (1R,2R,4R)-2-아세트아미도-2-(tert -뷰틸카바모일)-4-비닐사이클로헥산-1-카복실레이트(중간체 2, 0.2 g, 0.59m㏖, 1 당량), DCM 중의 DIBAL-H 1M(1.83㎖, 1.83m㏖, 3.1 당량), 빙초산(0.17㎖, 2.95m㏖, 5 당량), 피페리딘(0.117㎖, 1.18m㏖, 2 당량), 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(0.5 g, 2.36m㏖, 4 당량)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 70:1 내지 25:1)에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체로서 대응하는 생성물(0.123 g, 57%, 무색 오일)을 제공하였다.
ESI+MS: m/z = 364.20 (M+1)+. [α]D= +32.1(CHCl3 중에서 C = 0.250). 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.74 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.07- 4.85 (m, 2H), 3.46 - 3.19 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 13.0, 2.0 Hz, 1H), 1.69 - 1.45 (m, 7H), 1.38 (dt, J = 6.7, 2.1 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.10 (m, 2H).
단계 B. (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드.
Figure 112018125515147-pct00326
표제 화합물을 실시예 26, 단계 B와 동일한 방식으로, (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-비닐사이클로헥산-1-카복스아마이드(0.12 g, 0.33m㏖, 1 당량), dppe(8㎎, 0.02m㏖, 0.06 당량), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I) 다이클로라이드(6.7㎎, 0.01m㏖, 0.03 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(77㎕, 0.5m㏖, 1.5 당량) 및 DCM(4㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(구배 용리, DCM/MeOH 30:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 대응하는 생성물(116㎎, 71%)을 얻었다. ESI+MS: m/z = 492.05 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, 클로로폼-d) δ 10.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 13.7, 10.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.83 - 2.45 (m, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.79 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 7H), 1.33 (s, 9H), 1.28 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.25 (s, 12H), 1.01- 0.86 (m, 3H), 0.86 - 0.70 (m, 2H).
단계 C. (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산.
표제 화합물을 실시예 26, 단계 C와 동일한 방식으로, (1R,2S,5R)-1-아세트아미도-N-(tert -뷰틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)-5-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아마이드(110㎎, 0.22m㏖, 1 당량), 6 N HClaq(10㎖)을 이용하여 얻었다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 그리고 다음에 DOWEX(등록상표)50WX8 이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중에서 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (동결건조 후에) 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(14㎎, 20%)을 제공하였다. ESI+MS: m/z = 313.05 (M+1)+. [α]D= +39.1(H2O 중에서 C = 0.125). 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.17 - 2.60 (m, 6H), 2.00 (ddd, J = 13.0, 3.5, 1.9 Hz, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.71 - 1.34 (m, 9H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 0.98 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 1H), 0.70 - 0.61 (m, 2H).
실시예 71. (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2- 보로노에틸 )-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산.
Figure 112018125515147-pct00327
표제 화합물을 실시예 23 (단계 A 내지 C)와 동일한 방식이지만, 거울상 이성질체적으로 순수한 중간체 2(>99% e.e.)로부터 시작하여 얻었다. 가수분해 후에 조질의 생성물을 분취 HPLC(수 중에서 0.1 내지 1% MeCN)에 의해 그리고 다음에 DOWEX(등록상표)50WX8 이온 교환 수지 상의 플래시 크로마토그래피(수 중의 0.1N 암모니아로 용리)에 의해 정제하여 (동결건조 후에) 백색 고체로서 목적으로 하는 생성물(0.46 g, 53%, 단계 C 후에)을 제공하였다.
ESI+MS: m/z = 298.80 (M+1)+. [α]D= -49.3 (H2O 중에서 C = 0.125). 1H NMR (700 MHz, 산화중수소) δ 3.18 (dd, J = 13.2, 7.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.00 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 1.99 (ddd, J = 12.9, 3.4, 1.9 Hz, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 4H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.70 (qd, J = 1.1, 5.8 Hz, 1H), 1.61 (ddt, J = 10.9, 8.1, 3.6 Hz, 2H), 1.48 (ddh, J = 12.3, 9.6, 3.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.15 (m, 2H), 0.95 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 1H), 0.74 - 0.59 (m, 2H).
인간 아르기나제 활성 분석
화합물의 저해 활성을 평가하기 위해 재조합 인간 아르기나제 1(바이오레전드(Biolegend), 카탈로그 번호 552502) 및 2(CHO의 진핵 발현 시스템에서 제조, FPLC에 의해 정제)를 사용하였다. 96-웰 플레이트 형식에서 분석을 실행하였고, 각각의 반응물은 총 용적이 100㎕였다. 분석은 L-알기닌 효소 분해 산물인 유레아 측정에 기반한다. (Baggio et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 1409-1416). 시약 A(1M 황산 중의 50mM 붕산 중의 4mM oPA, 0,03% Brij-35) 및 시약 B(1M 황산 중의 50mM 붕산 중의 4mM NED, 0,03% Brij-35)의 혼합물을 동일한 비율로 첨가함으로써 색이 있는 생성물이 생겼다. 각각의 웰에 대한 흡광도를 530㎚에서 측정하였다.
간략하게, 반응 분석 완충제(pH 7.4, 100mM 인산나트륨 완충제, 130mM NaCl, 1 ㎎/㎖ 알부민) 중의 효소의 96-웰 마이크로타이터 플레이트 40의 각각의 웰에, 50㎕의 시험 화합물 용액 및 10㎕의 효소 기질 용액(L-알기닌 하이드로클로라이드, 천연 pH 5.6, 최종 농도 20 mM 및 보조인자 - 염화망간, 최종 농도 150μM)을 첨가하였다. 양성 대조군에 대해 효소 및 기질만을 사용하였고, 음성 대조군은 분석 완충제와 함께 기질 용액을 함유하였다. 인큐베이션시킨 후에, 마이크로타이터 플레이트를 37℃에서 60분 동안 150㎕의 혼합된 시약 A 및 B를 각각의 웰에 첨가하여 반응을 중단시켰다. 20분 이후, 색 발생 후에 흡광도를 측정하였다(λ=530㎚). 임의의 화합물의 부재 하에 유레아 생성을 최대 아르기나제 활성으로 고려하였다. 아르기나제의 부재 하의 흡광도(배경)를 모든 값으로부터 차감하였다. IC50 값을 계산하기 위해 화합물의 log[농도]에 대한 저해%를 플롯팅함으로써 그리고 회귀 분석(그래프패드 프리즘 7.0)을 이용함으로써 농도-반응 곡선을 생성하는 데 정규화된 OD를 사용하였다.
그래프패드 프리즘을 이용하여 IC50 값을 계산하였고, 다음의 분류로 나누었다: A = 1 내지 100nM; B = 100 내지 1000nM; C = 1 내지 10μM; D = 10 내지 100μM; 및 E >100μM.
본 발명에 따른 예시적인 화합물의 저해 활성을 표 1에 제시한다.
공지된 아르기나제 저해제 이상으로 본 발명에 따른 화합물의 우수한 세포 활성을 설명하기 위해 선택된 화합물 및 비교예 1 내지 3을 또한 뮤린 1차 대식세포를 이용하는 세포 기반 분석에서 시험하였다.
세포-기반 분석
뮤린 골수로부터 단리시킨 대식세포에서 세포내 아르기나제에 대한 선택된 실시예의 효능 - 골수 유래 대식세포(Bone Marrow Derived Macrophage: BMDM)
배경기술: 대식세포는 가장 전문화된 식세포이며, 국소 조직 환경 신호에 대한 적응 결과로서 다양한 외부 촉발자에 반응하여 작용한다. Th1 전염증 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-12, IFNγ, TNFα 및 β는 소위 고전적 염증 표현형(CAM 또는 M1 대식세포)에 대한 활성화를 야기하였다. 반면에, Th2 사이토카인, 예컨대 IL-4 및 IL-13뿐만 아니라 IL-10 및 TGFβ와 같은 항염증 분자는 대안의 표현형에 대해 대식세포(AAM 또는 M2 대식세포)를 활성화시킨다(Murray and Wynn 2011, Nat Rev Immunol 11(11): 723-737. Hoeksema, Stoger et al. 2012, Curr Atheroscler Rep 14(3): 254-263). M1/M2 대식세포는 알기닌 분해를 위해 상이한 대사 경로를 사용한다. 알기닌을 산화질소 신타제(nitric oxide synthase: NOS)를 통해 NO 및 시트룰린으로 아르기나제를 통해 오르니틴 및 유레아로 대사시키는 대식세포의 선호도는 그들을 M1(NOS) 또는 M2(아르기나제)로 각각 정한다(Mills 2012, Crit Rev Immunol 32(6): 463- 488).
대식세포는 종양을 침윤하는 우성 백혈구 집단이며, 종양 미세환경을 조절함에 있어서 중요한 역할을 한다. 종양-관련 대식세포(TAM)는 M2 대식세포와 유사한 표현형을 나타내고 종양에서 그들의 축적은 불량한 임상 결과와 상관관계가 있는 것으로 나타났다(Chanmee, Ontong et al. 2014, Cancers (Basel) 6(3): 1670-1690).
뮤린 골수 유래 또는 복막 대식세포는 이들 세포의 M1 또는 M2 대식세포로의 분화 및 연구를 위한 추가적인 사용을 가능하게 하는 편리한 시험관내 모델을 포함한다.
물질 및 방법: 상기 분석은 변형된 문헌 프로토콜 변형에 따라 수행하였다(Pineda-Torra I et al., Methods Mol Biol. 2015;1339:101-9. Mia S et al. Scand J Immunol. 2014 May;79(5):305-14). 대퇴골 및 경골을 Balb/c 마우스로부터 단리시켰다. 뼈 구조에 영향을 미치는 일 없이 멸균 면봉을 이용함으로써 모든 부착 조직으로부터 뼈를 깨끗하게 하였다. 뼈를 5분 동안 70% 에탄올 중의 담지에 의해 멸균시키고, 이어서, PBS 중에서 린스하였다. 뼈의 측면을 절단하고 나서, 골공동(bone cavity)이 백색으로 나타날 때까지 세포 변형기(팔콘(Falcon)(상표명), 카탈로그 번호 U00149)가 있는 50㎖ 멸균관 내로 26-G 바늘 S를 이용함으로써 차가운 멸균 PBS로 플러슁하였다. 이어서, 세포를 원심분리시키고(500 x G, 4℃에서 5분), PBS로 2회 세척하고 나서, 계수화하였다. 세포를 1x106개/㎖로 페트리접시에 플레이팅하고, 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 50ng/㎖ M-CSF(페프로테크(PeproTech), 카탈로그 번호 315-02),(37℃, 5% CO2)와 함께 DMEM(깁코(Gibco), 카탈로그 번호 31331-029)에서 배양시켰다. 5일 후에, 50ng/㎖ M-CSF 및 20ng/㎖ IL-4(바이오미보(Biomibo) 카탈로그 번호 214-1)로 보충한 배지에서 64 000개 세포/웰의 밀도로 P96 플레이트(BD, 카탈로그 번호 353072) 내로 다시 배양시켰다. 1일 후에, 몇몇 상이한 농도로 예시적인 화합물(PBS 중에 용해)을 첨가하고 나서 24시간 후에 각각의 웰에서 유레아 수준을 측정하였다(Jung D et al., Clin Chem. 1975, 21(8): 1136-40). 임의의 화합물이 없을 때 유레아의 농도를 최대로 고려하였다. 세포 배양물 배지의 흡광도(배경)를 모든 값으로부터 차감하였다.
그래프패드 프리즘 7.0(GraphPad Prism 7.0)을 이용하여 IC50 값을 계산하고 나서, 다음의 분류로 나누었다: A = 1 내지 100nM; B = 100 내지 1000nM; C = 1 내지 10μM; D = 10 내지 100μM; 및 E >100μM. 선택한 예에 대해, 시험 화합물의 1μM 및 100μM 농도에 대한 저해%에 기반하여 ARG2에 대한 활성 분류를 추정하였다.
본 발명에 따른 예시적인 화합물의 저해 활성을 표 1에 제시하였다.
Figure 112018125515147-pct00328
Figure 112018125515147-pct00329
Figure 112018125515147-pct00330
Figure 112018125515147-pct00331
Figure 112018125515147-pct00332
Figure 112018125515147-pct00333
Figure 112018125515147-pct00334
Figure 112018125515147-pct00335
Figure 112018125515147-pct00336
Figure 112018125515147-pct00337
본 발명의 화합물로부터 선택된 화합물은 마우스 및 래트에서의 종양 이종이식 모델(CT26 결장 암종, B16F10 흑색종, LLC 루이스 폐 암종, C6 뇌 신경교종)에서 유망한 생체내 효능을 나타내었다는 것을 주목하여야 한다. 투약량 10 내지 50 ㎎/㎏(체중)으로 1일 2회 경구로 또는 복강내로 화합물을 투여하였다. 종양 성장 저해는 31% 내지 53%의 범위였다.
참고에 의한 편입
본 명세서에 언급된 미국을 지칭하는 모든 미국 특허, 미국 공개 특허 출원 및 PCT 공개 특허 출원은 각각의 개개 공개 특허가 참고로 편입되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 같이 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다. 상충되는 경우에, 본 명세서의 임의의 정의를 포함하는 특허 출원으로 제어할 것이다.
균등론
앞서 언급한 기재된 명세서는 당업자가 본 발명을 실행하는 것을 가능하게 하기에 충분한 것으로 고려된다. 본 발명은 제공되는 실시예에 의한 범주로 제한되지 않는데, 실시예는 본 발명의 일 양상의 단일 예시로서 의도되고, 다른 기능적으로 동등한 실시형태는 본 발명의 범주 내이다. 본 명세서에 나타내고 기재한 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형은 앞서 언급한 설명으로부터 당업자에게 명확하게 되며, 첨부하는 청구범위의 범주 내에 속할 것이다. 본 발명의 이점 및 목적은 본 발명의 각각의 실시형태에 의해 반드시 포함되지는 않는다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체이성질체, 라세미체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112021113118271-pct00347

    식 중:
    L은 -CO2H, -C(O)O((C1-C6)알킬), -CO2CH2-O-피발로일, -CO2CH2OCO2-아이소프로필, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1-C6)알킬), -C(O)N((C1-C6)알킬)2, -C(O)NH(아릴), -C(O)N(아릴)((C1-C6)알킬), -C(O)N(아릴)2, -C(O)NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)알킬), -S(O)2NH((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NH(아릴), -S(O)2NHC(O)((C1-C6)알킬), -S(O)2NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -S(O)2NHC(O)(아릴), -N(H)S(O)2((C1-C6)알킬), -N(H)S(O)2(아릴), N(H)S(O)2((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)((C1-C6)알킬), -NHC(O)((C1-C6)할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)NH((C1-C6)알킬), -NHC(O)NH(아릴), -C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)알킬), -C(O)N(H)S(O)2(아릴), -C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)할로알킬), -P(O)(OH)2, -CF3,
    Figure 112021113118271-pct00348

    Figure 112021113118271-pct00349
    이며,
    R1은 H, 직선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 결합, -C(R')(R"')-, -C(R"')2-, =CR"'-, -CHF-, -CF2-, -NR"'-, =N-, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    임의의 2개의 인접한 -CH2-기는 선택적으로 (C3-C14)-사이클로알킬렌일기 또는 (C3-C14)-헤테로사이클로알킬렌일기의 2개의 구성원을 나타내고, X, Y 및 Z 중 둘 이하는 동시에 결합을 나타내며; 그리고 X, Y 및 Z의 2개의 인접한 구성원 중 어떤 것도 동시에 -O-, -S-, =N- 또는 -NR"'-이 아니며;
    X와 Y 또는 Y와 Z 중 하나는 선택적으로 3 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 축합된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고,
    또는 Z 및 L은 선택적으로 1 또는 2개의 O 고리 원자를 포함하는 4 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 축합된 락톤 고리를 형성하며;
    p는 1 내지 2의 정수(1과 2를 포함)이고, m, n은 독립적으로 0 내지 2의 정수(0과 2를 포함)이고, m, n 중 적어도 하나는 0이 아니고;
    Figure 112021113118271-pct00350
    는 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 나타내며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 또는 C(O)-R'로부터 선택되고,
    또는 R2 및 R3은 그들이 결합된 붕소 원자 및 산소 원자와 함께 완전히 포화 또는 부분적으로 포화된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고,
    또는 R2 및 R3은 그들이 결합된 붕소 원자 및 산소 원자와 함께 보론산 및 피난다이올의 다이에스터를 형성하거나,
    또는 R2 및 R3은 그들이 결합된 붕소 원자 및 산소 원자와 함께 보론산 및 N-메틸이미노다이아세트산의 무수물을 형성하고;
    V는 -C(R')(R")-, -NR'-, -C(F)(R')- 또는 -CHF-로부터 선택되며;
    W는 -C(R')(R"')-, -C(R"')2-, -CHF-, -CF2-, -NR"'- 또는 -C(O)-로부터 선택되고;
    D는 직선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬렌, 직선형 또는 분지형 (C2-C8)-알케닐렌, 직선형 또는 분지형 (C2-C8)알키닐렌, (C3-C14)아릴렌, 또는 (C3-C14)사이클로알킬렌으로부터 선택되되,
    D에서 하나 이상의 -CH2-기는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R')(R")-, -CHF- 또는 -CF2-로부터 선택된 모이어티로 대체되거나, 또는
    임의의 2개의 인접한 -CH2-기는 선택적으로 (C3- C14)-사이클로알킬렌일기 중 2개의 구성원을 나타내고; 그리고
    2개의 인접한 -CH2-기는 O, NR', S, SO 또는 SO2로 동시에 대체되지 않으며;
    R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 H, OH, S(O)Rd, S(O)2Rd, (C1-C8)알킬, (C3-C6)아릴, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2, -NRdSO2N(Re)2, - NRdC(NRe)N(Rg)2, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C3-C14)아릴, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C3-C14)아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, -C(O)(C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, -C(O)(C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, -C(O)(C3-C14)아릴, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬렌-으로부터 선택되고; 그리고 임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 할로겐, 옥소, (C1-C3)알킬, -COOH, -CN, -NO2, -OH, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (C1-C6)알콕시, (C3-C14)아릴, 3 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴, (C1-C8)할로알킬 또는 (C3-C14)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환되되;
    Rd, Re, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 H, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, H2N(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, NR'R"C(O)-, 또는 (C3-C6)아릴-(C3-C14)-사이클로알킬렌-으로부터 선택되거나,
    또는 R' 및 R"'은 함께 -(C1-C3)알킬렌-N(Me)-(C1-C3)알킬렌-을 나타내고;
    단, 화합물은
    1-아미노-3-(3-보로노프로필)사이클로펜탄-1-카복실산, 또는
    1-아미노-3-(3-보로노프로필)사이클로헥산-1-카복실산이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, L은 CO2H인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Z는 CH(OH), C(Me)OH, CH(CH2NH2), CH(CH2NMe2), CH(CH2NHMe), CH(CH2CH2NMe2), CH(CH2-피롤리딘일), CH(CH2-피페리딘일), 또는 CH(CH2CH2-피롤리딘일)로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 H이고; R2는 H이며; R3은 H이고;
    D는 -CH2-이며;
    L은 CO2H, CO2Et, CO2CH2-O-피발로일, 또는 CO2CH2OCO2-아이소프로필이고;
    V는 C, CH 또는 CMe이며;
    W는 C, CH, CH2 또는 CHMe이고;
    X는 CH, CH2, CHOH, CHNH2, CHCH2NH2, NBn, NH, CMe2, CHCH2NMe2, CHCH2-피롤리딘일, CHCH2CH2-피롤리딘일, CHCH2-피페리딘일, 또는 CHCH2CH2-피페리딘일이며;
    Y는 결합 또는 CH, CH2, CHOH, CHNMe2, CHCH2NMe2, CHCH2CH2NMe2, CHCH2-피롤리딘일, CHCH2CH2-피롤리딘일, CHNH2, CMe2, CHCH2OH, CHCH2-피페리딘일, 또는 CHCH2CH2-피페리딘일이고;
    Z는 결합 또는 CH2, CHOH, CHCH2NMe2, CHCH2NH2, CHCH2-몰폴린일, CHCH2NMeBn, CHCH2-피롤리딘일, C(OH)Me, C(OH)-4-클로로벤질, CHCH2-피페리딘일, CHCH2CH2-피페리딘일, C-CH2-아제티딘일, CHCH2-아제티딘일, CHCH2CH2-아제티딘일, CMeCH2-아제티딘일, CHCH2-아제판일, CHCH2-(4,4-다이메틸피페리딘일), CHCH2-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸), CHCH2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘일), C(Me)CH2-피롤리딘일, CHCH2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸), CHCH2-아이소인돌린일, CHCH2-(4,5-다이클로로아이소인돌린일), CHCH2-테트라하이드로아이소퀴놀린일, CHCH2-(4-클로로페닐-피페리딘일), CHCH2- NHMe, CHCH2-NHiPr, CHCH2-NH-(4-클로로벤질), CHCH2-N(Me)iPr, CHCH2-NH-CH2CF3, CHCH2-NMe-CH2CF3, CHCH2-NHAc, CHCH2-NHMs, CHCH2-NH-SO2NH2, CHCH2CH2NH2, CHCH2-OH, CHCH2-NH-(4-클로로페닐), CHCHMe-피롤리딘일, CHNHMs, CHNHSO2NH2, CHCH2SO2NH2, CHNH2, CHNMe2, CH-피롤리딘일, CHCH2CH2-피롤리딘일, 또는 CHCH2CH2-피페리딘일이며;
    m은 1 또는 2이고; n은 0 또는 1이며; 그리고 p는 1인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가지며,
    Figure 112021113118271-pct00351

    식 중:
    Z는 -C(R')(R"')-이고;
    Y는 결합, -C(R')(R"')-, -NR"'- 또는 -O-이며;
    R' 및 R"'은 각각 독립적으로 수소, -OH, (C1-C8)알킬, 또는 -NH2이되,
    알킬은 -NRdRe 또는 3 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고;
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌- 또는 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가지며,
    Z는 -C(R')(R"')-이고;
    Y는 결합, -CH2-, -NR"'- 또는 -O-이며;
    R' 및 R"'은 각각 독립적으로 수소, -OH, (C1-C8)알킬 또는 -NH2이되, 알킬 알킬은 -NRdRe 또는 3 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고;
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌- 또는 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 가지며:
    Figure 112021113118271-pct00352

    식 중:
    R'은 -OH, (C1-C8)알킬, 또는 -NH2이되, 알킬은 -NRdRe 또는 3 내지 7개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고;
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌- 또는 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 하기 화학식 (Ib-1)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure 112021113118271-pct00353
    .
  9. 제7항에 있어서, R'은 -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2NHC(CH3)3, -CH2N(CH3)2, -CH2N(CH3)(CH2CH3), -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2-피롤리딘일, -CH2-피페리딘일, -CH2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸), -CH2-몰폴린일, -CH2NCH3Bn, -CH2-(4,4-다이메틸피페리딘일), -CH2-아이소인돌린일, -CH2-(4-클로로페닐-피페리딘일), -CH2-테트라하이드로아이소퀴놀린일, -CH2N(CH3)Ph, -CH2N(CH3)(4-CH3OC6H4) 또는 -CH2N(CH3)(다이클로로벤질)인, 화합물.
  10. 제7항에 있어서,
    R'은 -NRdRe 또는 5 내지 6개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴로 치환되는 (C1-C4)알킬이되;
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 또는 직선형, 분지형(C1-C6)알킬인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)의 구조를 가지며:
    Figure 112021113118271-pct00354

    식 중,
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나,
    또는 Rd 및 Re는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 6개의 고리 구성원 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 하기 화학식 (Ic-1)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure 112021113118271-pct00355
    .
  13. 제11항에 있어서,
    -N(Rd)(Re)는 -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH3), N(CH2CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), -NCH3Bn, -N(CH3)(4-CH3OC6H4), -N(CH3)(다이클로로벤질) 또는 -N(CH3)Ph이거나,
    또는 Rd 및 Re는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 -아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, (7-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸), 몰폴린일, (4,4-다이메틸피페리딘일), 아이소인돌린일, (4-클로로페닐-피페리딘일) 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린일을 형성하는, 화합물.
  14. 제11항에 있어서,
    -N(Rd)(Re)는 -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH3), N(CH2CH3)2 또는 N(CH3)(CH(CH3)2)이거나,
    또는 Rd 및 Re는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 -피롤리딘일, 피페리딘일 또는 (7-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸)을 형성하는, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실산;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)-3-메틸사이클로펜탄-1-카복실산;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산;
    1-아미노-3-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    3-아미노-1-벤질-5-(2-보로노에틸)피롤리딘-3-카복실산;
    3-아미노-5-(2-보로노에틸)피롤리딘-3-카복실산;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헵탄-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(몰폴리노메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-2-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert-뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    2-(7-아자바이사이클로[2.2.1] 헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(1-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산;
    (2-(3-아미노-4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(메톡시카보닐)사이클로헥실)에틸)보론산;
    1-아미노-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-(3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6- 메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-2-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(2-(3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6- 메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산;
    1,2-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2-메틸사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-메틸사이클로헥스-2-엔카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(4-클로로벤질)-2-하이드록시사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(4-클로로벤질)사이클로헥스-2-엔카복실산;
    1-아미노-3-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1,3-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
    3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산;
    3-아미노-5-(2-보로노에틸)-1-메틸피페리딘-3-카복실산;
    3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
    1,2-다이아미노-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄카복실산;
    1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-2-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    2-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)-1-(메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산; 또는
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산
    또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체이성질체, 또는 이들의 호변이성질체인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    rac-(2S,3R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실산;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)-3-메틸사이클로펜탄-1-카복실산;
    rac-(1S,3S,4S)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산;
    rac-(1R,3S,4S)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산;
    rac-(1S,3S,4S)-1-아미노-3-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    rac-(1R,3S,4S)-1-아미노-3-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    3-아미노-1-벤질-5-(2-보로노에틸)피롤리딘-3-카복실산;
    3-아미노-5-(2-보로노에틸)피롤리딘-3-카복실산;
    rac-(1S,3R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(1R,3R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헵탄-1-카복실산;
    rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(1S,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(몰폴리노메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-2-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert-뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥산-1-카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(1-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산;
    (2-((1R,3R,4S)-3-아미노-4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(메톡시카보닐)사이클로헥실)에틸)보론산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-2-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(2-((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
    (5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
    (5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산;
    1,2-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2-메틸사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-메틸사이클로헥스-2-엔카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(4-클로로벤질)-2-하이드록시사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(4-클로로벤질)사이클로헥스-2-엔카복실산; rac-(3R,5R)-1-아미노-3-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(3R,5R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1,3-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산;
    rac-(3R,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산;
    rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)-1-메틸피페리딘-3-카복실산;
    rac-(3R,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
    rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
    1,2-다이아미노-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄카복실산;
    1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산 염산염;
    rac-(1R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-2-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    (5R)-2-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)-1-(메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산; 또는
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산인, 화합물, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 호변이성질체.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 염산염;
    rac-(2S,3R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-2-메틸사이클로펜탄-1-카복실산 염산염;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)-3-메틸사이클로펜탄-1-카복실산 염산염;
    rac-(1S,3S,4S)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산 염산염;
    rac-(1R,3S,4S)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-4-하이드록시사이클로펜탄-1-카복실산 염산염;
    rac-(1S,3S,4S)-1-아미노-3-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 이염산염;
    rac-(1R,3S,4S)-1-아미노-3-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 이염산염;
    3-아미노-1-벤질-5-(2-보로노에틸)피롤리딘-3-카복실산 이염산염;
    3-아미노-5-(2-보로노에틸)피롤리딘-3-카복실산 이염산염;
    rac-(1S,3R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
    rac-(1R,3R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)사이클로헵탄-1-카복실산 염산염;
    rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
    rac-(1S,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
    rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
    rac-(2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(몰폴리노메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염 ;
    1-아미노-2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    1-아미노-2-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산-1-카복실산
    다이하이드로클로라이드 ;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((3,4-다이클로로벤질)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염 ;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(아이소인돌린-2-일메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이에틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert-뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염 ;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸(페닐)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)-4,4-다이메틸사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(1-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    (2-((1R,3R,4S)-3-아미노-4-((다이메틸아미노)메틸)-3-(메톡시카보닐)사이클로헥실)에틸)보론산 다이하이드로클로라이드;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-2-((다이메틸아미노)메틸)-5-(2-((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-2-(피롤리딘-1-일메틸)-5-(2-((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    (5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
    (5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    1,2-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(하이드록시메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염 ;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2-메틸사이클로헥산카복실산 염산염;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-메틸사이클로헥스-2-엔카복실산 염산염;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(4-클로로벤질)-2-하이드록시사이클로헥산카복실산 염산염;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(4-클로로벤질)사이클로헥스-2-엔카복실산 염산염;
    rac-(3R,5R)-1-아미노-3-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(3R,5R)-1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    1.3-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산 이염산염 ;
    rac-(3R,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산 이염산염;
    rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)-1-메틸피페리딘-3-카복실산 이염산염;
    rac-(3R,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산 염산염;
    rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산 염산염;
    1,2-다이아미노-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄카복실산 이염산염;
    1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로펜탄카복실산 염산염;
    rac-(1R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    1-아미노-2-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 이염산염 ;
    1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산 이염산염;
    (5R)-2-(아미노메틸)-5-(2-보로노에틸)-1-(메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염; 또는
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert-뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2-메틸사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-2-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
    1,2-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
    3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산;
    3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산; 또는
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산인 화합물
    또는 이들의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert-뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    (1R,2S,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2-메틸사이클로헥산카복실산;
    (5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-2-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    (5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
    1,2-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산;
    rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(1S,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산;
    rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산;
    rac-(3R,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
    rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염; 또는
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((아이소프로필(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((tert-뷰틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    (1R,2S,5R)-2-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일메틸)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((메틸아미노)메틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시-2-메틸사이클로헥산카복실산
    하이드로클로라이드;
    (5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(다이메틸아미노)에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피롤리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    (1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((에틸(메틸)아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-아미노-2-(아미노메틸)-4-(2-보로노에틸)사이클로펜탄-1-카복실산 이염산염 ;
    1-아미노-4-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로펜탄-1-카복실산;
    (5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)사이클로헥산카복실산;
    1,2-다이아미노-5-(2-보로노에틸)사이클로헥산카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
    rac-(1S,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
    rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
    rac-(2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-하이드록시사이클로헥산-1-카복실산 염산염;
    1-아미노-3-(2-보로노에틸)-5-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염 ;
    rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)피페리딘-3-카복실산 이염산염;
    rac-(3R,5R)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산 염산염;
    rac-(3R,5S)-3-아미노-5-(2-보로노에틸)테트라하이드로-2H-피란-3-카복실산 염산염;
    rac-(1R,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    rac-(1R,2R,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염;
    rac-(1S,2S,5R)-1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥산-1-카복실산 이염산염; 또는
    1-아미노-5-(2-보로노에틸)-2-(피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산-1-카복실산인 화합물.
  21. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 심혈관 장애, 성적 장애, 상처치유 장애, 위장 장애, 자가면역 장애, 면역장애, 감염, 폐 장애, 용혈성 장애 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  22. 세포에서 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합물을 저해하는 약제학적 제제의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은 제1항에 따른 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 단계를 포함하는 것인, 제조 방법.
  23. 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합물의 발현 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 제제의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은 치료적 유효량의 제1항에 따른 적어도 1종의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 단계를 포함하는 것인, 제조 방법.
  24. 제1항에 있어서, 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합물의 발현 또는 활성과 관련된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
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