BR112018072545B1 - Inibidores da arginase e suas aplicações terapêuticas - Google Patents

Inibidores da arginase e suas aplicações terapêuticas Download PDF

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Joanna Brzezinska
Anna Gzik
Marek Dziegielewski
Adam Golebiowski
Karol Jedrzejczak
Krzysztof Matyszewski
Jacek OLCZAK
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Abstract

SÃO DIVULGADOS COMPOSTOS TERAPÊUTICOS DE MOLÉCULAS PEQUENAS QUE SÃO INIBIDORES POTENTES DA ATIVIDADE DA ARGINASE 1 E DA ARGINASE 2. TAMBÉM SÃO DIVULGADAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS COMPOSTOS, E MÉTODOS PARA USAR OS COMPOSTOS PARA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO ASSOCIADA À ATIVIDADE DA ARGINASE.

Description

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
[0001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório US No. 62/331.550, apresentado em 4 de maio de 2016, Polônia. P-417066, depositado em 4 de maio de 2016, e o Pedido Provisório US 62/444.669, depositado em 10 de janeiro de 2017, cujas divulgações de cada uma são incorporadas por referência em sua totalidade.
Campo da invenção
[0002] A divulgação refere-se a inibidores terapêuticos de molécula pequena de arginase 1 e arginase 2.
Descrição da Técnica Relacionada
[0003] Duas isozimas de arginase (ARG-1 e ARG-2, denotadas também como arginase I e II, respectivamente) existem em mamíferos, que hidrolisam a arginina em ornitina e ureia. Ambas as enzimas catalisam a mesma reação bioquímica, mas diferem no nível de expressão celular, regulação e localização subcelular. O ARG-1 é uma proteína citosólica e o ARG-2 está localizado principalmente nas mitocôndrias (Jenkinson CP, Grody WW, Cederbaum SD. Propriedades comparativas das arginases. Comparative biochemistry and physiology Part B, Biochemistry & Molecular Biology. 1996; 114(1):107-132).
[0004] As arginases estão implicadas em vários estados patológicos. Estes incluem, sem limitação, asma, hipertensão pulmonar, hipertensão, disfunção de células T, disfunção erétil, aterosclerose, doença renal, lesão de reperfusão de isquemia, doenças neurodegenerativas, cicatrização de feridas, doenças inflamatórias, doenças fibróticas e câncer.
[0005] A expressão da arginase e a depleção de L- arginina é uma via imunossupressora conhecida do sistema imune dos mamíferos (Munder M. Arginase: um importante ator emergente no sistema imune dos mamíferos. Br J Pharmacol. 2009; 158(3):638-651). A deficiência de L-arginina regula negativamente a expressão da cadeia de receptores de células T (TCR), um elemento chave de sinalização do TCR, prejudicando assim a função das células T (Rodriguez PC, Zea AH, Culotta KS, Zabaleta J, Ochoa JB, Ochoa AC. Regulação da expressão da cadeia CD3zeta do receptor de células T por L-arginina. J Biol Chem. 2002; 277(24):21123-21129). A depleção de L-arginina do microambiente leva a uma parada na progressão do ciclo de células T, inibição da produção de IFN-Y e bloqueio da sinalização através do receptor de células T.
[0006] As arginases são produzidas principalmente por células supressoras derivadas de células mieloides (MDSC) que são altamente enriquecidas no estado portador de tumor (Bronte V, Serafini P, De Santo C, Marigo I, Tosello V, Mazzoni A, Segal DM, Staib C, Lowel M, Sutter G, Colombo MP, Zanovello P: IL-4-Induced Arginase 1 Suppresses Alloreactive T Cells in Tumor-Bearing Mice J Immunol2003; 170:270-278). A indução da via da arginase é um importante mecanismo envolvido na evasão da imunidade antitumoral. A alta atividade da arginase foi observada em pacientes com várias neoplasias malignas, tanto no sangue como na massa tumoral.
[0007] Foi demonstrado que as funções das células T são restauradas e o crescimento do tumor é inibido após a inibição da arginase de células MDSC associadas a tumores ou células mielóides CD11b+Gr-1- infiltrantes tumorais em vários modelos tumorais murinos (Rodriguez PC, Quiceno DG, Zabaleta J, et al. A produção de Arginase I no microambiente tumoral por células mieloides maduras inibe a expressão do receptor de células T e respostas de células T específicas para antígeno. Cancer Res. 2004; 64(16):5839-5849). A depleção das células supressoras mieloides restabelece a ativação de células T induzida por receptores e coestimulação de células T (Zea AH, Rodriguez PC, Atkins MB, et al. Células supressoras mieloides produtoras de arginase em pacientes com carcinoma de células renais: um mecanismo de evasão tumoral. Cancer Res. 2005; 65(8):3044-3048).
[0008] Demonstrou-se que a arginase participa na supressão de linfócitos infiltrantes de tumores em pacientes com carcinoma da próstata (Bronte V, Kasic T, Gri G, et al. Aumento das respostas antitumorais dos linfócitos T que infiltram os cânceres da próstata humana. J Exp Med. 2005; 201(8):1257-1268), non-small cell lung carcinoma (Rodriguez PC,Quiceno DG, Zabaleta J, et al. A produção de Arginase I no microambiente tumoral por células mieloides maduras inibe a expressão do receptor de células T e respostas de células T específicas para antígeno. Cancer Res. 2004; 64(16):5839-5849) and multiple myeloma (Serafini P, Meckel K, Kelso M, et al. A inibição da fosfodiesterase-5 aumenta a imunidade antitumoral endógena reduzindo a função das células supressoras derivadas de mieloides. J Exp Med. 2006; 203 (12): 2691-2702). Não apenas MDSC, mas também células dendríticas (DCs) têm mostrado suprimir células T CD8+ e respostas imunes antitumorais através da produção de ARG-1 (Norian LA, Rodriguez PC, O'Mara LA, et al. As células dendríticas reguladoras de infiltração tumoral inibem a função das células T CD8 + através do metabolismo da L-arginina. Cancer Res. 2009; 69(7):3086-3094).
[0009] Dado o papel da arginase em vários estados patológicos e seu papel na inflamação crônica e supressão da imunidade antitumoral, a presente invenção fornece novos compostos contendo boro como inibidores da atividade da arginase, bem como metodologias para usar esses compostos como agentes terapêuticos.
[0010] Numerosos inibidores da arginase contendo boro são bem conhecidos da literatura. Um desses inibidores é o ácido 2 (S) - amino-6-boronohexanoico, como descrito no documento WO 99 / 19295A1, publicado em 22 de abril de 1999 (incorporado por referência), e no documento WO 08 / 061612A1, publicado em 29 de maio de 2008. (incorporado por referência). Além disso, o documento WO 11/133653, publicado em 27 de outubro de 2011 (incorporado por referência), e o documento WO 13/059437, publicado em 25 de abril de 2013 (incorporado por referência), descrevem vários derivados de aminoácidos alfa portadores de um grup terminal B (OH)2 e um espaçador, sendo geralmente uma porção 1,3-ciclobutileno. Compostos de aminoácidos contendo boro monocíclicos ou policíclicos adequados como inibidores de arginase são descritos no documento WO 12/058065, publicado em 3 de maio de 2012 (incorporado por referência). Outras publicações de pedidos de patente relacionados são WO 10/085797 de 29 de julho de 2010 (incorporado por referência), WO 13/158262 de 24 de outubro de 2013 (incorporado por referência) e WO 12/091757 de 5 de junho de 2012 (incorporado por referência).
[0011] A importância da substituição no centro alfa do ácido 2-amino-6-boronoecanoico pela potência inibidora dos inibidores da arginase I e da arginase II foi discutida (Golebiowski A., et al. 2-Substituted-2- amino-6-boronohexanoic acids as arginase inhibitors. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2013; 23:2027-2030).
[0012] Existe uma necessidade de investigar a inibição de arginases e descobrir tratamentos para condições associadas à expressão elevada de arginases, tais como asma e respostas alérgicas. Em particular, existe a necessidade de explorar novos suportes moleculares que efetivamente inibem as arginases e, portanto, podem atuar como agentes terapêuticos para o tratamento dessas condições.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] Em um aspecto, a invenção provê um composto representado pela fórmula (I):
Figure img0001
em que: L is -CO2H, -C(O)O((C1-C6)alquil), -CO2CH2-O-pivaloil, - CO2CH2OCO2-isopropil, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1- C6)alquil), -C(O)N((C1-C6)alquil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)((C1-C6)alquil), - C(O)N(aril)2, -C(O)NH((C1-C6)haloalquil), -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)alquil), - S(O)2NH((C1-C6)haloalquil), -S(O)2NH(aril), -S(O)2NHC(O)((C1-C6)alquil), - S(O)2NHC(O)((C1-C6)haloalquil), -S(O)2NHC(O)(aril), -N(H)S(O)2((C1-C6)alquil), -N(H)S(O)2(aril), N(H)S(O)2((C1-C6)haloalquil), -NHC(O)((C1-C6)alquil), - NHC(O)((C1-C6)haloalquil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)NH((C1-C6)alquil), - NHC(O)NH(aril), -C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)alquil), -C(O)N(H)S(O)2(aril), - C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)haloalquil), -P(O)(OH)2, -CF3,
Figure img0002
Figure img0003
R1 é selecionado do grupo consistindo em H,(C1-C6) alquil linear ou ramificado, e (C1-C6)alquil-C(O)-; X, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em uma ligação, -C(R')(R'")-, -C(R'")2-, =CR"'-, - CHF-, -CF2-, -NR"'-, =N-, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)- e -SO2-, em que quaisquer dois grupos adjacente -CH2- opcionalmenterepresentam dois membros de um grupo (C3-C14)-cicloalquilenil ou um grupo (C3-C14)-heterocicloalquilenil, não mais do que dois dentre X, Y e Z simultaneamente representam uma ligação; e dois membros adjacentes dentre X, Y e Z não são simultaneamente -O-, -S-, =N-, ou -NR'"-; tanto X e Y ou Y e Z representam opcionalmente um anel aril ou heteroaril fundido tendo de 3 a 7 átomos membros do anel, quanto Z e L formam opcionalmente um anel de lactona fundido tendo de 4 a 7 átomos membros do anel, incluindo um ou dois átomos de O do anel; m, n, p são, independentemente, números inteiros entre 0 e 2 inclusive, em que pelo menos um dentre n,p não é 0;
Figure img0004
representa opcionalmente uma ou mais ligaçõesduplas; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionadosdentrehidrogênio, (C1-C6)alquil linear ou ramificado, ou C(O)-R', ou R2 e R3tomados em conjunto com o átomo de boro e átomos de oxigênio aos quais estão ligados formam um anel de 4-, 5-, 6- ou 7- membros que é totalmente saturado, ou parcialmente saturado, ou R2 e R3tomados em conjunto com o átomo de boro e átomos de oxigênio aos quais estão ligados formam um diéster do ácido borônico e pinanodiol, ou R2 e R3tomados em conjunto com o átomo de boro e átomos de oxigênio aos quais estão ligados formam um anidrido do ácido borônico e ácido N- metiliminodiacético; V é selecionado dentre -C(R')(R'')-, -NR'-, -C(F)(R')- ou - CHF-; W é selecionado dentre -C(R')(R'")-, -C(R'")2-, -CHF-, - CF2-, -NR"'-, ou -C(O)-; D é selecionado dentre (C1-C5)alquileno linear ou ramificado, (C2-C8)alquenileno linear ou ramificado, (C2-C8)alquinileno linear ou ramificado, (C3-C14)arileno, ou (C3-C14)cicloalquileno, em que um ou mais grupos -CH2- em D são opcionalmente e independentemente substituídos por uma fração selecionada dentre -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R')(R")-; -CHF- or -CF2-, ou em que quaisquer dois grupos adajcentes -CH2- representam opcionalmente dois membros de um grupo (C3-C14)-cicloalquilenil; e em que dois grupos adjacentes -CH2- não são substituídos simultaneamente com O, NR', S, SO ou SO2; R', R" e R'" são cada um independentemente selecionado de H, OH, S(O)Rd, S(O)2Rd, (C1-C8)alquil, (C3-C6)aril, -NH2, -NH(C1-C6)alquil, - N[(C1-C6)alquil]2, -NRdSO2N(Re)2, -NRdC(NRe)N(Rg)2, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1- C6)alquil, -C(O)(C3-C14)aril, -C(O)O(C1-C6)alquil, -C(O)O(C3-C14)aril, (C3- C6)cicloalquil, (C3-C14)heterocicloalquil, -C(O)(C3-C14)heterocicloalquil, (C3- C14)heteroaril, (C3-C14)aril-(C1-C6)alquileno-, -C(O) (C3-C14)aril-(C1-C6)alquileno- , -C(O)(C3-C14)aril, (C3-C6)cicloalquil-(C1-C6)alquileno-, (C3-C14)heteroaril-(C1- C6)alquileno-, (C3-C14)heterociclil-(C1-C6)alquileno-; e em que qualquer alquil, alquileno, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil está opcionalmente substituído com um ou mais selecionados do grupo consistindo de halogênio, oxo,(C1-C3)alquil,-COOH, -CN, -NO2, -OH, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (C1-C6)alcoxi, (C3-C14)aril, heterociclil tendo de 3 a 7 átomos do membro do anel,(C1- C8)haloalquil ou (C3-C14)ariloxi; em que Rd, Re, Rg, e Rh são cada um independentemente selecionado de H, direto ou ramificado (C1-C6)alquil,opcionalmentesubstituído (C3-C14)aril(C1-C6)alquileno-, opcionalmente substituído(C3-C14)aril, (C1- C6)hidroxialquil, (C1-C6)aminoalquil, H2N(C1-C6)alquileno-, opcionalmente substituído(C3-C6)cicloalquil, opcionalmente substituído (C3- C14)heterocicloalquil, opcionalmente substituído (C3-C14)heteroaril, opcionalmente substituído (C3-C14)aril-(C1-C6)alquileno-, NR'R"C(O)-, or (C3- C6)aril-(C3-C14)-cicloalquileno-, or R' e R''' juntos representam -(C1-C3)alquileno- N(Me)-(C1-C3) alquileno-; ou um tautômero, estereoisômero, racemato, salfarmaceuticamente aceitável, éster, solvato, polimorfo, metabólito ativo, ou pró-droga dos mesmos; com a condição de que o composto de acordo com a Fórmula (I) não seja ácido 1-amino-3-(4-boronobutil)ciclobutano-1-carboxílico, ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)ciclobutano-1-carboxílico, ácido 1-amino-3-(boronometil)ciclobutano-1-carboxílico, ácido 1-amino-3-(3-boronopropil)ciclopentano-1- carboxílico, ou ácido 1-amino-3-(3-boronopropil)ciclohexano-1- carboxílico.
[0014] São também aqui fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção, ou um estereoisômero, tautômero, sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos; e (ii) um transportador farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitado a, melhoradores de biodisponibilidade, melhoradores de penetração, biopolímeros, nanopartículas baseadas em PLGA, nanopartículas base de açúcar, revestimento para evitar os efeitos prejudiciais do ambiente estomacal, quer por proteção do composto da invenção ou seu derivado, ou por libertação do material biologicamente ativo para além do ambiente do estômago, tal como no intestino.
[0015] Noutro aspecto, a invenção proporciona um método para inibir a arginase I, a arginase II ou uma sua combinação numa célula, compreendendo o contato da célula com pelo menos um composto de acordo com a invenção, ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco deste.
[0016] Noutro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou estado associado com expressão ou atividade da arginase I, arginase II, ou uma sua combinação num sujeito, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pelo menos um composto de acordo com a invenção, ou um estereoisômero, tautômero, sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável.
[0017] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com a invenção, ou um estereoisômero, tautômero, sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada à expressão ou atividade de arginase I, arginase II, ou uma sua combinação.
[0018] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de acordo com a invenção, ou um estereoisômero, tautômero, sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada à expressão ou atividade da arginase I, arginase II, ou uma combinação destes.
[0019] Noutro aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de acordo com a invenção, ou um estereoisômero, tautômero, sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, para proteger um órgão durante o transporte.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0020] A presente invenção baseia-se numa constatação surpreendente de que alguns inibidores de arginase de molécula pequena possuem uma atividade muito elevada acompanhada pela farmacocinética superior.
Definições
[0021] Os artigos "um" e "uma" são usados neste documento para se referir a um ou mais de um (por exemplo, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais de um elemento.
[0022] Os termos aqui utilizados podem ser precedidos e / ou seguidos por um único traço "-", ou um duplo traço "=", para indicar a ordem de ligação da ligação entre o substituinte nomeado e sua unidade original; um único traço indica uma ligação simples e um duplo traço indica uma ligação dupla. Na ausência de um traço único ou duplo, entende-se que uma única ligação é formada entre o substituinte e a sua fração original; além disso, os substituintes pretendem ser lidos “da esquerda para a direita”, a menos que um traço indique o contrário. Por exemplo, (C1-C6)-alcoxicarboniloxi e -OC(O)(C1-C6)alquil indicam a mesma funcionalidade; similarmente, arilalquil e -alquilaril indicam a mesma funcionalidade.
[0023] O termo "heteroátomo" é reconhecido na técnica e refere-se a um átomo de qualquer elemento que não seja carbono ou hidrogênio. Heteroátomos ilustrativos incluem o boro, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e selênio.
[0024] O termo "alquil" como aqui utilizado é um termo da técnica e refere-se a grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquil de cadeia linear, grupos alquil de cadeia ramificada, grupos cicloalquil (alicíclico), grupos cicloalquil substituídos com alquil e grupos alquil substituídos com cicloalquil. Em certas modalidades, um alquil de cadeia linear ou ramificada tem cerca de 30 ou menos átomos de carbono na sua estrutura principal (por exemplo, por exemplo, C1-C30 para cadeia linear, C3-C30para cadeia ramificada) e, alternativamente, cerca de 20 ou menos, 10 ou menos, ou preferencialmente 1-6 carbonos. Exemplos representativos de alquil incluem, mas não são limitados a metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, seg-butil, isobutil, terc-butil, n- pentil, isopentil, neopentil, e n-hexil.
[0025] O termo "cicloalquil" significa anéis carbocíclicos saturados ou parcialmente saturados mono- ou bicíclicos ou em ponte, tendo cada um de 3 a 12 átomos de carbono. Certos cicloalquis têm de 3-8, ou de 3-6 átomos de carbono na sua estrutura de anel. Certos cicloalquis têm de 5-12 átomos de carbono na sua estrutura do anel e podem ter 6-10 carbonos na estrutura do anel. Exemplos de cicloalquils monocíclicos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil e ciclo-octil. Os sistemas de anel de cicloalquil bicíclico incluem anéis monocíclicos em ponte e anéis bicíclicos fundidos. Os anéis monocíclicos em ponte contêm um anel de cicloalquil monocíclico em que dois átomos de carbono não adjacentes do anel monocíclico estão ligados por uma ponte de alquileno entre um e três átomos de carbono adicionais (ou seja, um grupo de ponte da forma -(CH2)w-, onde w é 1, 2 ou 3). Exemplos representativos de sistemas de anel bicíclicos incluem, mas não estão limitados ao biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano,biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonane e biciclo[4.2.1]nonane. Os sistemas de anel de cicloalquil bicíclicos fundidos contêm um anel de cicloalquil monocíclico fundido a um fenil, um cicloalquil monocíclico, um cicloalquenil monocíclico, um heterociclil monocíclico ou um heteroaril monocíclico. O cicloalquil bicíclico em ponte ou fundido está ligado à fração molecular parental através de qualquer átomo de carbono contido no anel de cicloalquil monocíclico. Os grupos cicloalquil são opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, o cicloalquil bicíclico fundido é um anel cicloalquil monocíclico de 5 ou 6 componentes fundido a um anel fenil, um cicloalquil monocíclico de 5 ou 6 componentes, um cicloalquenil monocíclico de 5 ou 6 componentes, um heterociclil monocíclico de 5 ou 6 componentes ou um heteroaril monocíclico de 5 ou 6 componentes, em que o cicloalquil bicíclico fundido é opcionalmente substituído.
[0026] O termo "heterociclil" tal como aqui utilizado refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático, incluindo, mas não limitado a anéis monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos, que podem estar completamente saturados ou que podem conter uma ou mais unidades de insaturação, para evitar dúvidas, o grau de insaturação não resulta em um sistema de anel aromático e com 3 a 14 ou 3 a 12 átomos, incluindo pelo menos um heteroátomo, como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Mais preferencial os grupos de heterocicloalquil têm de 5-10 membros do anel onde de 1-4 dos membros do anel são hetero átomos selecionados do grupo constituído O, N e S, os restantes átomos de anel, sendo C.Para fins de exemplificação, que não deve ser interpretada como limitante o âmbito da presente invenção, a seguir estão exemplos de anéis heterocíclicos: óxido, azirinil, oxiranil, tiiranil, tiirenil, dioxiranil, diazirinil, diazepanil, 1,3-dioxanil, 1,3- dioxolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolinidil, isotiazolinil, isotiazolidinil, isoxazolinil, isoxazolidinil, azetil, oxetanil, oxetil, tietanil, tietil, diazetidinil, dioxetanil, dioxetenil, ditietanil, ditietil, furil, dioxalanil, pirrolil, oxazolil, tiazoil, imidazólicos, oxadiazolil, thiadiazolil, triazolil, triazinil, isotiazolil, isoxazolil, tiofenil, pirazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, tetrazinil, quinolinil, isoquinolinil, quinoxalinil, quinazolinil, piridopirazinil, benzoxazolil, benzotiofenil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoxadiazolil, benztiadiazolil, indol, benztriazolil, naftiridinil, azepines, azetidinil, morfolinil, oxadiazolinil, oxadiazolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, oxopiperidinil, oxopirrolidinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirrolinil, pirrolidinil, quinicludinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tetrahidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxidotiomorfolinil (sulfonação de tiomorfolina), tiopiranil, e trithianil. Um grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes como descrito abaixo.
[0027] Como aqui utilizado, o termo "heterociclileno" refere-se a um grupo heterociclil (heterocicloalquil) bivalente, ou seja, um grupo alquileno cíclico, possuindo de 3-10 membros e de 1-4 heteroátomos selecionados de S, O e N. Um exemplo é o ácido piperidina-2,3-dicarboxílico, ou seja, nesse composto, o anel de piperidina é um grupo heterociclil.
[0028] O termo "heteroátomo" é reconhecido na técnica e se inclui um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Os heteroátomos ilustrativos incluem boro, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e selênio e, alternativamente, oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
[0029] O termo "cicloalquilalquil", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo substituído com um ou mais grupos cicloalquil.
[0030] O termo "heterocicloalquilalquil", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquilo substituído com um ou mais grupos heterocicloalquil (isto é, heterociclil).
[0031] O termo "alquenil", tal como aqui utilizado, significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogênios. Exemplos representativos de alquenil incluem, mas não estão limitados a etenil, 2-propenil, 2-metil-2- propenil, 3-butenil, 4-pentenil, 5-hexenil, 2-heptenil, 2-metil-1-heptenil, e 3- decenil. A(s) ligação(ões) não saturada(s) do grupo alquenil podem ser localizadas em qualquer parte da unidade e podem ter a configuração (Z) ou (E) na(s) ligação(ões) dupla(s).
[0032] O termo "alquinil", tal como aqui utilizado, significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono. Exemplos representativos de alquinilincluem, mas não estão limitados, acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentinil e 1-butinil.
[0033] O termo "alquileno" é reconhecido na técnica e, tal como aqui utilizado, pertence a um dirradical obtido por remoção de dois átomos de hidrogênio de um grupo alquil, como definido acima. Numa modalidade, um alquileno refere-se a um alcano dissubstituído, isto é, um alcano substituído em duas posições com substituintes tais como halogênio, azida, alquil, aralquil, alcenil, alcinil, cicloalquil, hidroxil, alcoxil, amino, nitro, sulfidril, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonil, carboxil, silil, éter, alquilti, sulfonil, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclil, unidades aromáticas ou heteroaromáticas, fluoroalquil (tal como triflurometil), ciano ou semelhantes. Ou seja, numa modalidade, um "alquil substituído" é um "alquileno".
[0034] O termo "amino" é um termo de técnica e, tal como aqui utilizado, refere-se a aminas não substituídas e substituídas, por exemplo, uma fração que pode ser representada pelas fórmulas gerais:
Figure img0005
em que Ra, Rbe Rc cada um representa independentemente um hidrogênio, um alquil, um alquenil, - (CH2)x-Rd, ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, completa um heterociclo com 4 a 8 átomos na estrutura do anel; Rd representa um aril, um cicloalquil, um cicloalquenil, um heterociclil ou um policiclil; e x é zero ou um número inteiro na faixa de 1 a 8. Em certas modalidades, apenas um de Ra ou Rb pode ser um carbonil, por exemplo, Ra, Rb e o nitrogênio em conjunto não formam uma imida. Noutras modalidades, Ra and Rb (e opcionalmente Rc) representam, cada, independentemente, um hidrogênio, um alquil, um alquenil ou - (CH2)x-Rd.
[0035] Em certas modalidades, o termo "amino" refere-se a -NH2.
[0036] O termo "amido", tal como aqui utilizado, significa -NHC(=O)-, em que o grupo amido está ligado à unidade molecular parental através do nitrogênio. Exemplos de amido incluem alquilamido tal como CH3C(=O)N(H)- e CH3CH2C(=O)N(H)-.
[0037] O termo "acil" é um termo de técnica e, tal como aqui utilizado, refere-se a qualquer grupo ou radical da forma RCO- em que R é qualquer grupo orgânico, por exemplo, alquil, aril, heteroaril, aralquil e heteroaralquil. Os grupos acil representativos incluem acetil, benzoíl e malonil.
[0038] O termo "aminoalquil" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo alquil substituído com um ou mais grupos amino. Numa concretização, o termo "aminoalquil" refere-se a um grupo aminometil.
[0039] O termo "aminoacil" é um termo de técnica e, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo acil substituído com um ou mais grupos amino.
[0040] O termo "aminotiionil", tal como aqui utilizado, refere-se a um análogo de um aminoacil em que o O de RC(O)- foi substituído por enxofre, portanto, é da forma RC(S) -.
[0041] O termo “fosforil” é um termo da técnica e, como usado aqui, pode em geral ser representado pela Fórmula:
Figure img0006
em que Q50 representa S ou O e R59 representa hidrogênio, um alquil inferior ou um aril; por exemplo, -P (O) (OMe) - ou -P (O) (OH)2. Quando usado para substituir, por exemplo, um alquil, o grupo fosforil do fosforilalquil pode ser representado pelas fórmulas gerais:
Figure img0007
em que Q50 e R59, cada um independentemente, são definidos acima e Q51 representa O, S ou N; por exemplo, -O-P (O) (OH) OMe ou -NH-P (O) (OH)2. Quando Q50 é S, a fração fosforil é um “fosforotioato”.
[0042] O termo "aminofosforil" como aqui utilizado refere-se a um grupo fosforil substituído com pelo menos um grupo amino, como aqui definido; por exemplo, -P(O)(OH)NMe2.
[0043] O termo "azida" ou "azido", tal como aqui utilizado, significa um grupo -N3.
[0044] O termo "carbonil", tal como aqui utilizado, refere-se a -C(=O)-.
[0045] O termo "tiocarbonil" tal como aqui utilizado refere-se a -C(= S)-.
[0046] O termo "alquilfosforil" como aqui utilizado refere-se a um grupo fosforil substituído com pelo menos um grupo alquil, como aqui definido; por exemplo, -P (O) (OH) Me.
[0047] O termo "alquiltio", tal como aqui utilizado, refere-se a alquil-S-.
[0048] O termo "carboxi", tal como aqui utilizado, significa um grupo -CO2H.
[0049] O termo “aril” é um termo da técnica e, como aqui utilizado, refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos, bicíclicos e policíclicos, por exemplo, benzeno, naftaleno, antraceno, 1,2,3,4- tetrahidronaftaleno, indeno, 2,3 -di-hidroindeno e pireno. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições de anel com um ou mais substituintes, tais como halogênio, azida, alquil, aralquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, (cicloalquil) alcoxil, hidroxil, alcoxil, amino, nitro, sulfidril, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonil, carboxil, silil, éter, alquiltio, sulfonil, aminosulfonil, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclil, heterociclilalquil, fragmentos aromáticos ou heteroaromáticos, aminoalquil, haloalquil, fluoroalquil (tal como trifluorometil), haloalcoxil, ciano ou similares. O termo "aril" também inclui sistemas de anel policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos, nos quais dois ou mais carbonos são comuns aos dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos"), em que pelo menos um dos anéis é um hidrocarboneto aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquis, cicloalquenis, cicloalquinis, aris, heteroaris e/ou heterociclis. Exemplos representativos dos arils bicíclicos incluem, mas não estão limitados a azulenil, naftil, dihidroinden-1-il, dihidroinden-2-il, dihidroinden-3-il, dihidroinden-4-il, 2,3-dihidroindol-4-il, 2,3-dihidroindol-5-il, 2,3-dihidroindol-6-il, 2,3-dihidroindol-7-il, inden-1-il, inden-2-il, inden-3-il, inden-4-il, dihidronafthalen- 2-il, dihidronafthalen-3-il, dihidronafthalen-4-il, dihidronafthalen-1-il, 5,6,7,8- tetrahidronafthalen-1-il, 5,6,7,8-tetrahidronafthalen-2-il, 2,3-dihidrobenzofuran- 4-il, 2,3-dihidrobenzofuran-5-il, 2,3-dihidrobenzofuran-6-il, 2,3-dihidrobenzofuran-7-il, benzo[d][1,3]dioxol-4-il, benzo[d][1,3]dioxol-5-il, 2H- chromen-2-on-5-il, 2H-cromen-2-on-6-il, 2H-cromen-2-on-7-il, 2H-cromen-2-on- 8-il, isoindolina-1,3-dion-4-il, isoindolina-1,3-dion-5-il, inden-1-on-4-il, inden-1- on-5-il, inden-1-on-6-il, inden-1-on-6-il, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxan-5-il, 2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxan-6-il, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-5-il, 2H- benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-6-il, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-7-il, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-8-il, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-5-il, benzo[d]oxazin-benzo[d]oxazin-2(3H)-on-7-il, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-8-il,quinazolin-4(3H)-on-7-il, quinoxalin-2(1H)-on-6-il,benzo[d]tiazol-2(3H)-on-5-il, benzo[d]thiazol-2(3H)-on-6-il, e, benzo[d]tiazol- 2(3H)-on-7-il. Em certas modalidades, o arilo bicíclico é(i) naftil ou (ii) um anel fenil fundido com um cicloalquil monocíclico de 5 ou 6 componentes, um cicloalquenil monocíclico de 5 ou 6 componentes, ou um heterociclil monocíclico de 5 ou 6 componentes, em que os grupos cicloalquil, cicloalquenil e heterociclil são opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, o termo "aril" refere-se a um grupo fenil.
[0050] O termo "heteroaril" é um termo da técnica e, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo aromático monocíclico, bicíclico e policíclico com 3 a 14, 5 a 14, ou 3 a 12 átomos totais incluindo um ou mais heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre na estrutura do anel. Grupos heteroaril mais preferenciais têm de 5-10 membros no anel, em que 1-4 dos membros do anel são heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S. Os grupos heteroaril ilustrativos incluem, por exemplo, azaindolil, benzo(b)tienil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, benzoxadiazolil, furanil, imidazolil, imidazopiridinil, indolil, indolinil, indazolil, isoindolinil, isoxazolil, isotiazolil, isoquinolinil, oxadiazolil, oxazolil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, pirrol[2,3-d]pirimidinil, pirazol[3,4-d]pirimidinil, quinolinil, quinazolinil, triazolil, tiazolil, tiofenil, tetrahidroindolil, tetrazolil, tiadiazolil, tienil, tiomorfolinil, triazolil ou tropanil e semelhantes. O "heteroaril" pode ser substituído em uma ou mais posições de anel com um ou mais substituintes tais como halogénio, azida, alquil, aralquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, hidroxil, alcoxil, amino, nitro, sulfidril, imino, amido, fosfonato, fosfinato carbonilo, carboxil, silil, éter, alquiltio, sulfonil, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclil, fragmentos aromáticos ou heteroaromáticos, fluoroalquil (tal como trifluorometil), ciano ou semelhantes. O termo "heteroaril" também inclui sistemas de anel policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos, nos quais dois ou mais carbonos são comuns aos dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos"), em que pelo menos um dos anéis é um grupo aromático com um ou mais heteroátomos na estrutura do anel, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquis, cicloalquenis, cicloalquinis, aris, heteroaris e/ou heterociclis. Exemplos representativos de heteroaril bicíclico incluem, mas não estão limitados a, benzimidazolil, benzofuranil, benzotienil, benzoxadiazolil, benzoxatiadiazolil, benzotiazolil, cinolinil, 5,6-dihidroquinolina-2-il, 5,6- dihidroisoquinolina-1-il, furopiridinil, indazolil, indolil, isoquinolinil, naftiridinil, quinolinil, purinil, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-il, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-3-il, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-4-il, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina-1-il, tienopiridinil, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c][1,2,5]oxadiazolilo e 6,7-di-hidrobenzo[c][ 1,2,5]oxadiazol-4(5H)-onil. Qualquer heteroaril ou heteroaril bicíclico pode ser opcionalmente substituído conforme detalhado abaixo.
[0051] O termo "aralquil", "arilalquil" ou "aril (C1-C6) alquil "é um termo da técnica e, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquil, por exemplo um C1-C6 grupo alquil, substituído com um grupo aril, em que a porção é anexada à molécula original através do grupo alquil.
[0052] O termo "heteroaralquil", "heteroarilalquil" ou "heteroaril (C1-C6) alquil "é um termo da técnica e, tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo alquil, por exemplo um C1-C6 grupo alquil, substituído com um grupo heteroaril, ligado à unidade molecular parental através do grupo alquil.
[0053] O termo "alcoxi" ou "alcoxil", tal como aqui utilizado, significa um grupo alquil, como aqui definido, anexado à unidade molecular principal através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alcóxi incluem, mas não estão limitados ao metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi.
[0054] O termo "alcoxicarbonil" significa um grupo alcoxi, como aqui definido, anexado à unidade molecular parental através de um grupo carbonil, representado por -C(= O)-, como aqui definido. Exemplos representativos de alcoxicarbonil incluem, mas não estão limitados a metoxicarbonil, etoxicarbonil e terc-butoxicarbonil.
[0055] O termo "arilcarbonil", tal como aqui utilizado, significa um grupo alquil, como aqui definido, anexado à unidade molecular parental através de um grupo carbonil, como aqui definido. Exemplos representativos de alquilcarbonil incluem, mas não estão limitados a acetil, 1- oxopropil, 2,2-dimetil-1-oxopropil, 1-oxobutil e 1-oxopentil.
[0056] O termo "arilcarbonil", tal como aqui utilizado, significa um grupo alquil, como aqui definido, anexado à unidade molecular parental através de um grupo carbonil, como aqui definido. Exemplos representativos de arilcarbonil incluem, mas não estão limitados a benzoíl e (2- piridinil)carbonil.
[0057] O termo "alquilcarboniloxi" e "arilcarboniloxi", tal como aqui utilizado, significa um grupo alquilcarbonil ou arilcarbonil, como aqui definido, anexado à unidade molecular parental através de um átomo de oxigénio. Exemplos representativos de alquilcarboniloxi incluem, mas não estão limitados a, acetiloxi, etilcarboniloxi e terc-butilcarboniloxi. Exemplos representativos de arilcarboniloxi incluem, mas não estão limitados a fenilcarboniloxi.
[0058] O termo "alquenoxi" ou "alquenoxilo" significa um grupo alquenil, como aqui definido, anexado à unidade molecular principal através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alquenoxil incluem, mas não estão limitados a, 2-propen-1-oxil (isto é, CH2=CH-CH2-O-) e viniloxi (isto é, CH2=CH-O-).
[0059] O termo “arilóxi”, neste documento, significa um grupo aril, como definido neste documento, anexado à unidade molecular principal através de um átomo de oxigênio.
[0060] O termo “heteroarilóxi”, neste documento, significa um grupo heteroaril, como definido neste documento, anexado à unidade molecular principal através de um átomo de oxigênio.
[0061] O termo “carbociclil” como aqui é usado significa um radical hidrocarboneto monocíclico ou multicíclico (por exemplo, bicíclico, tricíclico, etc.) contendo de 3 a 12 átomos de carbono que é completamente saturado ou tem uma ou mais ligações insaturadas, e para evitar dúvidas, o grau de insaturação não resulta em um sistema de anel aromático (por exemplo, fenil). Exemplos de grupos carbociclil incluem 1- ciclopropil, 1-ciclobutil, 2-ciclopentil, 1-ciclopentenil, 3-ciclo-hexil, 1-ciclo-hexenil e 2-ciclopentenilmetil.
[0062] Os termos "ciano" e "nitril" são um termo da técnica e, tal como aqui utilizado, refere-se a -CN.
[0063] O termo "nitro", tal como aqui utilizado, significa -NO2.
[0064] O termo "halo" é um termo da técnica e, tal como aqui utilizado, refere-se a -F, -Cl, -Br ou -I.
[0065] O termo "haloalquil", tal como aqui utilizado,refere-se a um grupo alquil, como aqui definido, em que alguns ou todos os hidrogênios são substituídos por átomos de halogênio. O termo "haloalcoxil" refere-se a um grupo alcoxi, como aqui definido, em que alguns ou todos os hidrogênios são substituídos por átomos de halogênio. Um grupo haloalquil exemplar é o trifluorometil.
[0066] O termo "hidroxi" é um termo da técnica e, tal como aqui utilizado, refere-se a -OH.
[0067] O termo "hidroxialquil", tal como aqui utilizado, significa que pelo menos um grupo hidroxi, tal como aqui definido, é anexado à unidade molecular principal através de um grupo alquil, como aqui definido. Exemplos representativos de hidroxialquil incluem, mas não estão limitados a hidroximetil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2,3-di-hidroxipentil e 2-etil-4- hidroxiheptil.
[0068] O termo "silil", tal como aqui utilizado, inclui derivados de hidrocarbil do grupo (H3Si-)silil (isto é, (hidrocarbil)3Si-), em que os radicais hidrocarbonetos são grupos univalentes formados por remoção de um átomo de hidrogênio de um hidrocarboneto, por exemplo, etil, fenil. Os grupos hidrocarbil podem ser combinações de grupos diferentes que podem ser variados de modo a proporcionar uma série de grupos silil, tais como trimetilsilil (TMS), terc-butildifenilsilil (TBDPS) terc-butildimetilsilil (TBS / TBDMS), triisopropilsilil (TIPS) e [2-(trimetilsilil)etoxi]metil (SEM).
[0069] O termo "sililoxi", tal como aqui utilizado, significa um grupo silil, tal como aqui definido, é anexado à molécula original através de um átomo de oxigénio.
[0070] Determinados compostos contidos nas composições da presente invenção podem existir em particular formas geométricas ou estereoisoméricas. Além disso, os compostos da presente invenção também podem ser opticamente ativos. A presente invenção contempla todos esses compostos, incluindo cis- e trans-isômeros, (R) - e (S) - enantiômeros, diastereômeros, (D)- isômeros (L)isômeros, as suas misturas racêmicas e outras misturas destes, que se enquadram no âmbito da invenção. Átomos de carbono assimétrico adicionais podem estar presentes em um substituinte, tal como um grupo alquil. Todos esses isômeros, bem como suas misturas, destinam-se a estar incluídos nesta invenção.
[0071] Se, por exemplo, um enantiômero particular de um composto da presente invenção for desejado, ele pode ser preparado por síntese assimétrica ou por derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar é clivado para fornecer os enantiômeros puros desejados. Alternativamente, onde a molécula contiver um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxila, sais diastereoméricos serão formados com um ácido ou base opticamente ativa apropriada, seguido pela resolução dos diastereômeros formados, assim, por cristalização fracionada ou por meios cromatográficos conhecidos na técnica, e posterior recuperação dos enantiômeros puros.
[0072] Será entendido que "substituição" ou "substituído por" inclui a condição implícita de que essa substituição está em conformidade com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não sofre transformação espontânea, tal como por rearranjo, fragmentação, decomposição, ciclização, eliminação ou outra reação.
[0073] O termo "substituído" também é contemplado por incluir todos os substituintes admissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes admissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, halogéneo, azida, alquil, aralquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, (cicloalquil) alcoxil, hidroxil, alcoxil, amino, nitro, sulfidril, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonil, carboxil, silil, éter, alquiltio, sulfonil, aminosulfonil, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclil, heterociclilalquil, fragmentos aromáticos ou heteroaromáticos, aminoalquil, haloalquil, fluoroalquil (tal como trifluorometil), haloalcoxil, ciano ou outros substituintes descritos acima. Os substituintes admissíveis podem ser um ou mais e o mesmo ou diferente para os compostos orgânicos apropriados. Para efeitos da presente invenção, os heteroátomos como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes admissíveis de compostos orgânicos descritos neste documento que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Esta invenção não se destina a ser limitada de qualquer maneira pelos substituintes admissíveis dos compostos orgânicos.
[0074] A frase "grupo protetor", conforme usada neste documento, significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas indesejadas. Exemplos desses grupos protetores incluem ésteres de ácidos carboxílicos, silil éteres de álcoois e acetais e cetais de aldeídos e cetonas, respectivamente. O campo da química do grupo protetor tem sido revisto (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). As formas protegidas dos compostos inventivos estão incluídas no escopo desta invenção.
[0075] Um composto "saturado" ou "totalmente saturado" significa que a estrutura química referenciada não contém nenhuma ligação carbono-carbono múltipla. Por exemplo, um grupo cicloalquil saturado, como definido neste documento, inclui ciclohexil, ciclopropil e semelhantes.
[0076] Um composto "insaturado" ou "parcialmente saturado" significa que a estrutura química referenciada pode conter uma ou mais ligações de carbono-carbono múltiplas, mas não é aromática. Por exemplo, um grupo cicloalquil não saturado, neste documento, inclui ciclohexenil, ciclopentenil, ciclohexadienil e semelhantes.
[0077] Para os fins desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67a Ed. 1986-87, inside cover.
[0078] Outros termos de química aqui utilizados são usados de acordo com o uso convencional na técnica, como exemplificado pelo The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw- Hill, San Francisco, aqui incorporado por referência). A menos que definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente compreendido por um versado na técnica ao qual pertence esta invenção.
[0079] Será evidente para um versado na técnica que certos compostos desta divulgação podem existir em formas tautoméricas, estando todas essas formas tautoméricas dos compostos dentro do escopo da divulgação. Salvo indicação em contrário, as estruturas aqui descritas também devem incluir todas as formas estereoquímicas da estrutura; ou seja, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Por conseguinte, os isômeros estereoquímicos únicos, bem como as misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos estão dentro do âmbito da divulgação. Tanto os isômeros estereoquímicos R e S, bem como todas as suas misturas, estão incluídos no âmbito da divulgação.
[0080] A estrutura química de exemplos que são uma mistura de diastereoisômeros ou um único diastereoisômero, mas com configuração relativa desconhecida são desenhados e nomeados sem configuração estereoquímica definida.
[0081] Neste documento, estruturas compostas que são representadas com estereoquímica particular e identificadas como sendo “racêmicas” (ou “rac-“) referem-se a uma mistura equimolar de um par de enantiômeros como descrito na IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book"). Compiled by A. D. McNaught and A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). Versão corrigida on-line em XML: http://goldbook.iupac.org (2006-) criada por M. Nic, J. Jirat, B. Kosata; atualizações compiladas por A. Jenkins. ISBN 0-9678550-9-8. https://doi.org/10.1351/goldbook.
[0082] Os exemplos 1-22, 24-37, 40-41, 48-67 são misturas racêmicas (isto é, não enantiomericamente enriquecidas). As estruturas (onde desenhadas estereoquimicamente) representam apenas uma configuração relativa. Assim, os racematos desenhados estereoquimicamente são nomeados com o prefixo “rac-”.
[0083] Os exemplos 23, 38-39, 42-44, 46-47, 68-71 são compostos enantiomericamente enriquecidos, principalmente com > 99% de excesso enantiomérico. As estruturas mostram configuração absoluta do enantiômero predominante. Assim, os compostos enantiomericamente enriquecidos não incluem o prefixo “rac-” em seus nomes químicos.
[0084] O exemplo 25 é uma mistura de dois diastereoisômeros. A configuração na estrutura em torno do anel ciclohexano é relativa e em torno da porção pinanodiol é uma configuração absoluta.
[0085] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou de formas de administração que estão, no âmbito do julgamento médico, adequadas para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável.
[0086] O termo "sal farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, inclui sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos incluindo, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, láctico, maleico, fumárico, pamoico (embônico), succínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metanossulfônico, benzenossulfônico, benzoico, malônico, trifluoroacético, tricloroacético, naftaleno-2-sulfônico, e outros ácidos. As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis podem incluir formas em que a razão de moléculas compreendendo o sal não é 1:1. Por exemplo, o sal pode compreender mais de uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tal como duas moléculas de ácido clorídrico por molécula de composto de Fórmula (I). Como outro exemplo, o sal pode compreender menos de uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tal como duas moléculas de composto da Fórmula (I) por molécula de ácido tartárico.
[0087] Tal como aqui utilizado, um solvente prótico é um solvente que tem um átomo de hidrogênio ligado a um oxigênio (como num grupo hidroxil) ou a um nitrogênio (como num grupo amina). Em termos gerais, qualquer solvente que contenha H+ lábil é chamado de solvente prótico. As moléculas de tais solventes doam prontamente prótons (H+) aos reagentes. Em contraste, um solvente aprótico é um solvente que não possui um átomo de hidrogênio ligado a um oxigênio (como em um grupo hidroxil) ou a um nitrogênio (como em um grupo amina) e não pode doar hidrogênio.
[0088] Tal como aqui utilizado, um solvente protico polar é um solvente prótico que irá dissolver muitos sais. Em geral, estes solventes possuem altas constantes dielétricas e alta polaridade. Exemplos não limitativos de solventes próticos polares incluem ácido acético, amônia, etanol, ácido fórmico, isopropanol, metanol, n-butanol, nitrometano, n-propanol, t- butanol e água.
[0089] Tal como aqui utilizado, um solvente a prótico polar é um solvente que irá dissolver muitos sais, mas não possui hidrogênio ácido; estes solventes geralmente têm constantes dielétricas intermediárias a altas e polaridade. Exemplos não limitativos de solventes apróticos polares incluem acetona, acetonitril, diclorometano (DCM), sulfóxido de dimetil (DMSO), acetato de etil, triamida hexametilfosfórica (HMPT), N,N- dimetilformamida (DMF) e tetrahidrofurano (THF).
[0090] Tal como aqui utilizado, um solvente aprótico não polar é um solvente que irá dissolver muitos sais, mas não possui hidrogênio ácido; estes solventes geralmente têm baixas constantes dielétricas e polaridade. Exemplos não limitativos de solventes apróticos não polares incluem benzeno, clorofórmio, ciclo-hexano, éter dietílico, hexano, pentano e tolueno.
[0091] Um médico ou veterinário versado na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica necessária. Por exemplo, um médico ou veterinário poderia começar com doses da composição farmacêutica ou composto em níveis mais baixos do que o requerido para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. Por "quantidade terapeuticamente eficaz" entende-se a concentração de um composto que é suficiente para provocar o efeito terapêutico desejado. É geralmente entendido que a quantidade eficaz do composto variará de acordo com o peso, gênero, idade e histórico médico do indivíduo. Outros factores que influenciam a quantidade eficaz podem incluir, mas não estão limitados à gravidade da condição do doente, o distúrbio a ser tratado, a estabilidade do composto, o modo de administração, a biodisponibilidade do composto particular e, se desejado, sendo administrado outro tipo de agente terapêutico com o composto da invenção. Uma dose total maior pode ser fornecida por múltiplas administrações do agente. Métodos para determinar a eficácia e dosagem são conhecidos pelos versados na técnica (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, herein incorporated by reference).
[0092] "Modular" ou "modulando" refere-se ao tratamento, prevenção, supressão, aumento ou indução de uma função, condição ou distúrbio.
[0093] O termo "tratamento" inclui tratamentos profiláticos e / ou terapêuticos. O termo tratamento "profilático ou terapêutico" é reconhecido na técnica e inclui a administração, ao hospedeiro, de uma ou mais das composições em questão. Se a composição em questão for administrada antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro), em seguida, o tratamento é profiláctico, (isto é, que protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejada), ao passo que se a composição em questão for administrada após a manifestação do estado indesejável, o tratamento terapêutico é, (isto é, destina-se a diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou os efeitos secundários do mesmo).
[0094] Tal como aqui utilizado, "sujeito" refere-se a um animal de sangue quente, tal como um mamífero, de preferência um humano ou uma criança humana, que está afligida com, ou tem potencial para se afligir com uma ou mais doenças e distúrbios aqui descritos.
[0095] "EC50"refere-se a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto de teste particular que provoca uma resposta dose-dependente a 50% da expressão máxima de uma resposta particular que é induzida, provocada ou potenciada pelo composto de teste particular.
[0096] "IC50"refere-se a uma quantidade,concentração ou dosagem de um composto de teste particular que atinge uma inibição de 50% de uma resposta máxima num ensaio que mede tal resposta.
Compostos da invenção
[0097] Em um aspecto, a invenção provê um composto representado pela fórmula (I):
Figure img0008
em que: L is -CO2H, -C(O)O((C1-C6)alquil), -CO2CH2-O-pivaloil, - CO2CH2OCO2-isopropil, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH2, -C(O)NH((C1- C6)alquil), -C(O)N((C1-C6)alquil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)((C1-C6)alquil), - C(O)N(aril)2, -C(O)NH((C1-C6)haloalquil), -S(O)2NH2, -S(O)2NH((C1-C6)alquil), - S(O)2NH((C1-C6)haloalquil), -S(O)2NH(aril), -S(O)2NHC(O)((C1-C6)alquil), - S(O)2NHC(O)((C1-C6)haloalquil), -S(O)2NHC(O)(aril), -N(H)S(O)2((C1-C6)alquil), -N(H)S(O)2(aril), N(H)S(O)2((C1-C6)haloalquil), -NHC(O)((C1-C6)alquil), - NHC(O)((C1-C6)haloalquil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)NH((C1-C6)alquil), - NHC(O)NH(aril), -C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)alquil), -C(O)N(H)S(O)2(aril), - C(O)N(H)S(O)2((C1-C6)haloalquil), -P(O)(OH)2, -CF3,
Figure img0009
R1 é selecionado do grupo consistindo em H,(C1-C6) alquil linear ou ramificado, e (C1-C6)alquil-C(O)-; X, Y e Z são, cada um, independentemente selecionados dentre o grupo consistindo em uma ligação, -C(R')(R'")-, -C(R'")2-, =CR"'-, - CHF-, -CF2-, -NR"'-, =N-, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)- e -SO2-, em que quaisquer dois grupos adjacente -CH2- opcionalmenterepresentam dois membros de um grupo (C3-C14)-cicloalquilenil ou um grupo (C3-C14)-heterocicloalquilenil, não mais do que dois dentre X, Y e Z simultaneamente representam uma ligação; e dois membros adjacentes dentre X, Y e Z não são simultaneamente -O-, -S-, =N-, ou -NR'"-; tanto X e Y ou Y e Z representam opcionalmente um anel aril ou heteroaril fundido tendo de 3 a 7 átomos membros do anel, quanto Z e L formam opcionalmente um anel de lactona fundido tendo de 4 a 7 átomos membros do anel, incluindo um ou dois átomos de O do anel; m, n, p são, independentemente, números inteiros entre 0 e 2 inclusive, em que pelo menos um dentre n,p não é 0;
Figure img0010
representa opcionalmente uma ou mais ligaçõesduplas; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, (C1-C6)alquil linear ou ramificado, ou C(O)-R', ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de boro e os átomos de oxigênio aos quais estão ligados, formam um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros que está totalmente saturado, ou parcialmente saturado, ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de boro e os átomos de oxigênio aos quais estão ligados, formam um diéster do ácido borônico e do pinanodiol, ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de boro e os átomos de oxigênio aos quais estão ligados, formam um anidrido do ácido borônico e ácido N-metiliminodiacético; V é selecionado dentre -C(R')(R'')-, -NR'-, -C(F)(R')- ou - CHF-; W é selecionado dentre -C(R')(R'")-, -C(R'")2-, -CHF-, - CF2-, -NR"'-, ou -C(O)-; D é selecionado dentre (C1-C5)alquileno linear ou ramificado, (C2-C8)alquenileno linear ou ramificado, (C2-C8)alquinileno linear ou ramificado, (C3-C14)arileno, ou (C3-C14)cicloalquileno, em que um ou mais grupos -CH2- em D são opcionalmente e independentemente substituídos com uma poro selecionada de O, NR', S, SO, SO2, ou CR'R"; -CHF-, CF2-, ou em que quaisquer dois grupos adajcentes -CH2- representam opcionalmente dois membros de um grupo (C3-C14)-cicloalquilenil; e em que dois grupos adjacentes -CH2- não são substituídos simultaneamente com O, NR', S, SO ou SO2; R', R" e R'" são casa um independentemente selecionado de H, OH, S(O)Rd, S(O)2Rd, (C1-C8)alquil, (C3-C6)aril, -NH2, -NH(C1-C6)alquil, - N[(C1-C6)alquil]2, -NRdSO2N(Re)2, -NRdC(NRe)N(Rg)2, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1- C6)alquil, -C(O)(C3-C14)aril, -C(O)O(C1-C6)alquil, -C(O)O(C3-C14)aril, (C3- C6)cicloalquil, (C3-C14)heterocicloalquil, -C(O)(C3-C14)heterocicloalquil, (C3- C14)heteroaril, (C3-C14)aril-(C1-C6)alquileno-, -C(O) (C3-C14)aril-(C1-C6)alquileno- , -C(O)(C3-C14)aril, (C3-C6)cicloalquil-(C1-C6)alquileno-, (C3-C14)heteroaril-(C1- C6)alquileno-, (C3-C14)heterociclil-(C1-C6)alquileno-; e em que qualquer alquil, alquilen, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil está opcionalmente substituído com um ou mais selecionados do grupo consistindo de halogênio,(C1-C3)alquil,-COOH, -CN, -NO2, -OH, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (C1- C6)alcoxi, (C3-C14)aril, heterociclil tendo de 3 a 7 átomos do membro do anel, (C1-C8)haloalquil ou (C3-C14)ariloxi; em que Rd, Re, Rg, e Rh são cada um independentemente selecionado de H, direto ou ramificado (C1-C6)alquil,opcionalmentesubstituído (C3-C14)aril(C1-C6)alquileno-, opcionalmente substituído(C3-C14)aril, (C1- C6)hidroxialquil, (C1-C6)aminoalquil, H2N(C1-C6)alquileno-, opcionalmente substituído(C3-C6)cicloalquil, opcionalmente substituído (C3- C14)heterocicloalquil, opcionalmente substituído (C3-C14)heteroaril, opcionalmente substituído (C3-C14)aril-(C1-C6)alquileno-, NR'R"C(O)-, or (C3- C6)aril-(C3-C14)-cicloalquileno-, ou R'e R''' considerados em conjunto representam -(C1- C3)alquil-N(Me)-(C1-C3)alquil-, ou um tautômero, estereoisômero, racemato, salfarmaceuticamente aceitável, éster, solvato, polimorfo, metabólito ativo, ou pró-droga dos mesmos; com a condição de que o composto de acordo com a Fórmula (I) não seja ácido 1-amino-3-(4-boronobutil)ciclobutano-1-carboxílico, ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)ciclobutano-1-carboxílico, ácido 1-amino-3-(boronometil)ciclobutano-1-carboxílico, ácido 1-amino-3-(3-boronopropil)ciclopentano-1- carboxílico, ou ácido 1-amino-3-(3-boronopropil)ciclohexano-1- carboxílico.
[0098] A Fórmula geral (I) acima definida abrange certos compostos da invenção, que podem ser descritos em maior detalhe como se segue.
[0099] Em certas modalidades, L é CO2H.
[0100] Em certas modalidade, R1 é H ou CH3.
[0101] Em certas modalidades, R2é H eR3 é H.
[0102] Em certas modalidades, X é -CH2- ou C(Me)2.
[0103] Em certas modalidades, Y é -CH2- ou C(Me)2.
[0104] Em certas modalidades, W é -CH2-.
[0105] Em certas modalidades, D é -CH2-.
[0106] Em certas modalidades, V é = CH- ou -CH (Me) - .
[0107] Em certas modalidades, Z é selecionado de CH(OH), C(Me)OH, CH(CH2NH2), CH(CH2NMe2), CH(CH2NHMe), CH(CH2CH2NMe2), CH(CH2-pirrolidinil), CH(CH2-piperidinil), ouCH(CH2CH2- pirrolidinil).
[0108] Em certas modalidades, p é 1, e n e m são 0 ou 1.
[0109] Em certas modalidades, R1 é H; R2 é H; R3 é H; D é -CH2-; L é CO2H, CO2Et, CO2CH2-O-pivaloil, ou CO2CH2OCO2- isopropil; V é C, CH, ou CMe; W é C, CH, CH2, ou CHMe; X é CH, CH2, CHOH, CHNH2, CHCH2NH2, NBn, NH, CMe2, CHCH2NMe2, CHCH2-pirrolidinil, CHCH2CH2-pirrolidinil, CHCH2- piperidinil, ou CHCH2CH2-piperidinil; Y é uma ligação ou CH, CH2, CHOH, CHNMe2, CHCH2NMe2, CHCH2CH2NMe2, CHCH2-pirrolidinil, CHCH2CH2-pirrolidinil, CHNH2, CMe2, CHCH2OH, CHCH2-piperidinil, ou CHCH2CH2-piperidinil; Z é uma ligação ou CH2, CHOH, CHCH2NMe2, CHCH2NH2, CHCH2-morfolinil, CHCH2NMeBn, CHCH2-pirrolidinil, C(OH)Me, C(OH)-4-clorobenzil, CHCH2-piperidinil, CHCH2CH2-piperidinil, C-CH2-azetidinil, CHCH2-azetidinil, CHCH2CH2-azetidinil, CMeCH2-azetidinil, CHCH2-azepanil, CHCH2-(4,4-dimetilpiperidinil), CHCH2-(8-azabiciclo[3.2.1]octil), CHCH2- (2,2,6,6-tetrametilpiperidinil), C(Me)CH2-pirrolidinil, CHCH2-(7- azabiciclo[2.2.1]heptil), CHCH2-isoindolinil, CHCH2-(4,5-dichloroisoindolinil), CHCH2-tetrahidroisoquinolinil, CHCH2-(4-clorofenil-piperidinil), CHCH2-NHMe, CHCH2-NHiPr, CHCH2-NH-(4-clorobenzil), CHCH2-N(Me)iPr, CHCH2-NH- CH2CF3, CHCH2-NMe-CH2CF3, CHCH2-NHAc, CHCH2-NHMs, CHCH2-NH- SO2NH2, CHCH2CH2NH2, CHCH2-OH, CHCH2-NH-(4-clorofenil), CHCHMe- pirrolidinil, CHNHMs, CHNHSO2NH2, CHCH2SO2NH2, CHNH2, CHNMe2, CH- pirrolidinil, CHCH2CH2-pirrolidinil, ou CHCH2CH2-piperidinil; m é 1 ou 2; n é 0 ou 1; e p é 0 ou 1.
[0110] Em certas modalidades, R1 é H; R2 é H; R3 é H; D é -CH2-; L é CO2H, CO2Et, CO2CH2-O-pivaloil, ou CO2CH2OCO2- isopropil; V é CH ou CMe; W éCH2 ou CHMe; X é CH2, CHOH, CHCH2NH2, NBn, NH, CMe2, CHCH2NMe2, ou CHCH2-pirrolidinil; Y é uma ligação ou CH2, CHOH, CHCH2NMe2, CHCH2- pyrrolidinyl, CHNH2, CMe2 ou CHCH2OH; Z é uma ligação ou CH2, CHOH, CHOMe, CHOAc, CHCH2NMe2, CHCH2NH2, CHCH2-morfolinil, CHCH2NMeBn, CHCH2-pirrolidinil, C(OH)Me, C(OH)-4-clorobenzil, CHCH2-piperidinil, CHCH2-azetidinil, CHCH2- azepanil, CHCH2-(4,4-dimetilpiperidinil), CHCH2-(8-azabiciclo[3.2.1]octil), CHCH2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidinil), C(Me)CH2-pirrolidinil, CHCH2-(7- azabiciclo[2.2.1]heptil), CHCH2-isoindolinil, CHCH2-(4,5-dicloroisoindolinil), CHCH2-tetrahidroisoquinolinil, CHCH2-(4-clorofenil-piperidinil), CHCH2-NHMe, CHCH2-NHiPr, CHCH2-NH-(4-clorobenzil), CHCH2-N(Me)iPr, CHCH2-NH- CH2CF3, CHCH2-NMe-CH2CF3, CHCH2-NHAc, CHCH2-NHMs, CHCH2-NH- SO2NH2, CHCH2CH2NH2, CHCH2-OH, CHCH2-NH-(4-clorofenil), CHCHMe- pirrolidinil, CHNHMs, CHNHSO2NH2, CHCH2SO2NH2, CHNH2, CHNMe2, ou CH-pirrolidinil; m é 1; n é 0 ou 1; e p é 0 ou 1.
[0111] Em certas modalidades, R1 é H; R2 é H; R3 é H; D é -CH2-; L é CO2H; V é CH ou CMe; W éCH2 ou CHMe; X é CH2, CHOH, CHCH2NH2, NBn ou NH; Y é CH2; Z is uma ligação ou CH2, CHOH, CHOMe, CHCH2NMe2, CHCH2NH2, CHCH2-morfolinil, CHCH2NMeBn, ou CHCH2-pirrolidinil; m é 1; n é 1; e p é 0 ou 1.
[0112] Nas definições acima, Ac denota acetil, Bn denota benzil, Et denota etil, iPr denota isopropil e Ms denota metanossulfonil.
[0113] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção têm a estrutura da Fórmula (Ia):
Figure img0011
em que: Z é -C(R')(R'")-; Y é uma ligação, -C(R')(R'")-, -NR"'- ou -O-; R' e R'" são, cada um independentemente, hidrogênio, - OH, (C1-C8) alquil, ou -NH2, em que alquil é opcionalmente substituído por - NRdRe ou heterociclil tendo de 3 a 7 átomos membros no anel; em que Rd e Re são cada um independentemente hidrogênio, linear ou ramificado (C1-C6) alquil, opcionalmentesubstituído (C3-C14) aril (C1-C6)alquileno- ou opcionalmente substituído (C3-C14)aril; ou um tautômero, estereoisômero, racemato, sal farmaceuticamente aceitável, éster, solvato, polimorfo, metabólito ativo, ou pró- droga dos mesmos; com a condição de que o composto de acordo com a Fórmula (I) não é ácido 1-amino-3- [3- (di-hidroxiboranil) propil] ciclopentano-1- carboxílico, ou ácido 1-amino-3- [3- (di-hidroxi-boranil) propil] ciclo- hexano-1-carboxílico.
[0114] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção têm a estrutura da Fórmula (Ia) em que Z é -C(R')(R'")-; Y é uma ligação, -CH2-, -NR"'- ou -O-; R' e R'" são, cada um independentemente, hidrogênio, - OH, (C1-C8) alquil, ou -NH2, em que alquil é opcionalmente substituído por - NRdRe ou heterociclil tendo de 3 a 7 átomos membros no anel; em que Rd e Re são cada um independentemente hidrogênio, linear ou ramificado (C1-C6) alquil, opcionalmentesubstituído (C3-C14) aril (C1-C6)alquileno- ou opcionalmente substituído (C3-C14)aril; ou um tautômero, estereoisômero, racemato, sal farmaceuticamente aceitável, éster, solvato, polimorfo, metabólito ativo, ou pró- droga dos mesmos; com a condição de que o composto de acordo com a Fórmula (I) não é ácido 1-amino-3- [3- (di-hidroxi-boranil) propil] ciclo- hexano-1-carboxílico.
[0115] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção têm a estrutura da Fórmula (Ib):
Figure img0012
em que: R' é -OH, (C1-C8)aquil, ou -NH2, em que o alquil é opcionalmente substituído por -NRdRe ou heterociclil tendo de 3 a 7 átomos membros no anel; em que Rd e Re são cada um independentemente hidrogênio, linear ou ramificado (C1-C6)alquil, opcionalmente substituído (C3- C14)aril(C1-C6)alquileno- opcionalmente substituído (C3-C14)aril; ou um tautômero, estereoisômero, racemato, sal farmaceuticamente aceitável, éster, solvato, polimorfo, metabólito ativo, ou pró- droga dos mesmos.
[0116] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (Ib) de acordo com a invenção têm a estrutura da Fórmula (Ib-1):
Figure img0013
[0117] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção tem a estrutura da fórmula(Ib) ou Fórmula (Ib-1) em que R’ é -OH, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2NHC(CH3)3, - CH2N(CH3)2, -CH2N(CH3)(CH2CH3), -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2-pirrolidinil, -CH2-piperidinil, -CH2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptil), -CH2-morfolinil, -CH2NCH3Bn, -CH2-(4,4-dimetilpiperidinil), -CH2-isoindolinil, -CH2-(4- clorofenil-piperidinil), -CH2-tetrahidroisoquinolinil, -CH2N(CH3)Ph, -CH2N(CH3)(4-CH3OC6H4) or -CH2N(CH3)(diclorobenzil).
[0118] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção têm a estrutura da Fórmula (Ib) ou Fórmula (Ib-1) em que R' é (C1-C4)alquil substituído por -NRdRe ou um heterociclil tendo de 5 a 6 átomos membros no anel; em que Rd e Re são, cada um independentemente, H ou (C1-C6)alquil ; ou um tautômero, estereoisômero, racemato, sal farmaceuticamente aceitável, éster, solvato, polimorfo, metabólito ativo, ou pró- droga dos mesmos.
[0119] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção têm a estrutura de Fórmula (Ib) ou Fórmula (Ib-1) em que R’ is -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2NHC(CH3)3, -CH2N(CH3)2, -CH2N(CH3)(CH2CH3), -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2-pirrolidinil, -CH2-piperidinil, -CH2-(7-azabiciclo[2.2.1]hepti), -CH2-morfolinil, -CH2NCH3Bn, -CH2-(4,4-dimetilpiperidinil), -CH2-isoindolinil, -CH2-(4-clorofenil- piperidinil), -CH2-tetrahidroisoquinolinil, -CH2N(CH3)Ph, -CH2N(CH3)(4-CH3OC6H4) or -CH2N(CH3)(diclorobenzil).
[0120] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção têm a estrutura da Fórmula (Ic):
Figure img0014
em que: Rd e Re são cada um independentemente hidrogênio, linear ou ramificado (C1-C6)alquil, ou Rd e Re se combinam ao átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um heterociclil tendo de 5 a 6 átomos membros no anel; ou um tautômero, estereoisômero, racemato, sal farmaceuticamente aceitável, éster, solvato, polimorfo, metabólito ativo, ou pró- droga dos mesmos.
[0121] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (Ic) de acordo com a invenção têm a estrutura da Fórmula (Ic-1):
Figure img0015
[0122] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção têm a estrutura da Fórmula (Ic) ou Fórmula (Ic-1) em que -N(Rd)(Re) is -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH3), N(CH2CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), -NCH3Bn, -N(CH3)(4- CH3OC6H4), -N(CH3)(diclorobenzil) ou -N(CH3)Ph, ou ou Rd e Re se combinam com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, (7- azabiciclo[2.2.1]heptil), morfolinil, (4,4-dimetilpiperidinil), isoindolinil, (4- clorofenil-piperidinil) ou tetrahidroisoquinolinil.
[0123] Em certas modalidades, os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção têm a estrutura da Fórmula (Ic) ou Fórmula (Ic-1) em que -N(Rd)(Re)é -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH3), N(CH2CH3)2 ou N(CH3)(CH(CH3)2), ou ou Rd e Re se combinam com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar pirrolidinil, piperidinil ou (7- azabiciclo[2.2.1]heptil).
[0124] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção são racematos: Ácido 1-amino-3- (2-boronoetil) ciclopentano-1-carboxílico; Ácido 1-amino-3- (2-boronoetil) -2-metilciclopentano-1- carboxílico; Ácido 1-amino-3- (2-boronoetil) -3-metilciclopentano-1- carboxílico; Ácido 1-amino-3- (2-boronoetil) -4-hidroxiciclopentano-1- carboxílico; Ácido 1 -amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1 -carboxílico; Ácido 3-amino-1-benzil-5- (2-boronoetil) pirrolidina-3-carboxílico; Ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)pirrolidina-3-carboxílico; Ácido 1 -amino-3-(2-boronoetil)-ciclo-hexano-1 -carboxílico; Ácido 1-amino-3- (2-boronoetil) cicloheptano-1-carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1 -carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1 -carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1- carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(morfolinometil)ciclo-hexano-1 - carboxílico; ácido 1 -amino-2-((benzil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano-1 - carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1 -ilmetil)ciclo-hexano-1 - carboxílico; ácido 1 -amino-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano-1 - carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)ciclo-hexano-1 - carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetil-piperidin-1 -il)metil)ciclo- hexano carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1 -il)metil) ciclo- hexano carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4- diclorobenzil)(metil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1 -ilmetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(( terc -butilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclo- hexano carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H )- il)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciclo- hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclo- hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metil(fenil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico; Ácido 1-amino-5- (2-boronoetil) -2 - ((dimetilamino) metil) -4,4- dimetilciclo- hexano-1 -carboxílico; Ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(1 -(dimetilamino)etil) ciclo-hexano carboxílico Ácido (2- (3-amino-4 - ((dimetilamino) metil) -3- (metoxicarbonil) ciclo-hexil) etil) borônico; Ácido 1-amino-2 - ((dimetilamino) metil) -5- (2- (3a, 5,5-trimetil-hexa-hidro- 4,6- metanobenzo [d] [1,3,2] dioxaborol-2-il) etil)ciclo-hexano-1-carboxílico; Ácido 1-amino-2- (pirrolidin-1-ilmetil) -5- (2- (3a, 5,5-trimetil-hexa-hidro- 4,6-metanobenzo [d] [1,3,2] dioxaborol-2-il) etil) ciclo-hexano carboxílico ; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(dimetilamino)etil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(hidroximetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2-metilciclo-hexano carboxílico; Ácido 1-amino-5- (2-boronoetil) -2-metilciclo-hex-2- enocarboxílico; Ácido 1-amino-5- (2-boronoetil) -2- (4-clorobenzil) -2-hidroxiciclo-hexano carboxílico ; Ácido 1-amino-5- (2-boronoetil) -2- (4-clorobenzil) ciclo-hex-2- enocarboxílico; Ácido 1-amino-3- (aminometil) -5- (2-boronoetil) ciclo-hexanocarboxico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1,3-diamino-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico; Ácido 3-amino-5- (2-boronoetil) -1-metilpiperidina-3-carboxílico; Ácido 3-amino-5- (2-boronoetil) tetra-hidro-2H-pirano-3-carboxílico; Ácido 1,2-diamino-4- (2-boronoetil) ciclopentanocarboxílico; Ácido 1-amino-4- (2-boronoetil) -2-hidroxiciclopentanocarboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(dimetilamino)ciclo-hexano-1 -carboxílico; ácido 1 -amino-3-(2-boronoetil)-5-(dimetilamino)ciclo-hexano-1 -carboxílico; ácido 1 -amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1 -carboxílico; ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido 2- (aminometil) -5- (2-boronoetil) -1- (metilamino) ciclo- hexano-1- carboxílico; ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclo-hexano-1 - carboxílico; ou ácido 1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1 -ilmetil)ciclo-hexano-1 - carboxílico; ou um tautômero, estereoisômero, racemato, sal farmaceuticamente aceitável, éster, solvato, polimorfo, metabólito ativo, ou pró- droga dos mesmos
[0125] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção são os L-enantiômeros na fração de aminoácido.
[0126] Em outras modalidades, os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção são os D- enantiômeros na fração de aminoácido.
[0127] Normalmente, os L-enantiômeros (relativos à L- arginina onde B (OH)2 é substituído pela fração guanidina, principalmente com configuração (R) -absoluta ao redor do carbono terciário do aminoácido) são mais biologicamente ativos do que os D-enantiômeros (principalmente com configuração (S) -absoluta ao redor do carbono terciário do aminoácido).
[0128] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção são:
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Quer como um ácido livre ou base livre, ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um estereoisômero, um tautômero e / ou um seu solvato.
[0129] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção são: ácido (2 S ,3 R )-1 -amino-3-(2-boronoetil)-2-metilciclopentano-1 - carboxílico; ácido (2R, 3S)-1-amino-3-(2-boronoetil) -2-metilciclopentano-1- carboxílico; ácido (1S ,3 S ,4 S )-1 -amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1 - carboxílico; ácido (1R ,3 R ,4 R )-1 -amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1 - carboxílico; ácido (1R ,3 S ,4 S )-1 -amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1 - carboxílico; ácido (1S ,3 R ,4 R )-1 -amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1 - carboxílico; ácido (1S ,3 S ,4 S )-1 -amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano- 1-carboxílico; ácido (1R,3R,4R)-1 -amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano- 1-carboxílico; ácido (1R ,3 S ,4 S )-1 -amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano- 1-carboxílico; ácido (1S ,3 R ,4 R )-1 -amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano- 1-carboxílico; ácido (1S ,3 R )-1 -amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1 -carboxílico; ácido (1R ,3 S )-1 -amino-3-(2-boronoethyl)cyclohexane-1 -carboxílico; ácido (1R ,3 R )-1 -amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1 -carboxílico; ácido (1S ,3 S )-1 -amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1 -carboxílico; ácido (1R ,2 R ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoeti)-2-hidroxiciclohexano-1 - carboxílico; ácido (1S ,2 S ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1 - carboxílico; ácido (1S ,2 R ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1 - carboxílico; ácido (1R ,2 S ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoeti)-2-hidroxiciclohexano-1 - carboxílico; ácido (1S ,2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1 - carboxílico; ácido (1R ,2 R ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoeti)-2-hidroxiciclohexano-1 - carboxílico; ácido (2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1 - carboxílico; ácido (2 R ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1 - carboxílico; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (1S ,2 R ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (1R ,2 R ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (1S ,2 S ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (1S ,2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (1R ,2 S ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo- hexano-1 -carboxílico; ácido (1S ,2 R ,5 S )-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo- hexano-1 -carboxílico; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1 - il)metil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (1S ,2 R ,5 S) -1-amino-5- (2-boronoetil) -2 - ((4,4- dimetilpiperidin-1- il) metil) ciclo-hexano carboxílico; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1 - il)metil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (1S,2R,5S) -1-amino-5- (2-boronoetil) -2 - ((4- (4- clorofenil) piperidin-1-il) metil) ciclo-hexano carboxílico; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4- diclorobenzil)(metil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (1S ,2 R ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4- diclorobenzil)(metil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclo- hexano carboxílico ; ácido (1S ,2 R ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclo- hexano carboxílico ; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil)ciclo- hexano carboxílico ; ácido (1S ,2 R ,5 S )-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil)ciclo- hexano carboxílico ; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclo- hexano carboxílico; ácido (1S ,2 R ,5 S )-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclo- hexano carboxílico; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2- ((isopropil(metil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido (1S ,2 R ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2- ((isopropil(metil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(( terc- butilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido (1S ,2 R ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(( terc- butilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (1R ,2 S ,5 R )-2-(7-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-7-ilmetil)-1 -amino-5-(2- boronoetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido (1S ,2 R ,5 S )-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2- boronoetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H )-il)metil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (1S ,2 R ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H )-il)metil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (1S ,2 R ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4- metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (1S ,2 R ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4- metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (1R ,2 S ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2- ((metil(fenil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (1S,2R,5S) -1-amino-5- (2-boronoetil) -2 - ((metil (fenil) amino) metil) ciclo-hexano carboxílico; ácido (3 R ,5 R )-1-amino-3-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano carboxílico ; ácido (3 S ,5 S) -1-amino-3- (aminometil) -5- (2- boronoetil) ciclo-hexano carboxílico; ácido (3 R ,5 R )-1-amino-3-(2-boronoetil)-5-((dimetilamino)metil)ciclo- hexano carboxílico ; ácido (3 S ,5 S) -1-amino-3- (2-boronoetil) -5- ((dimetilamino) metil) ciclo- hexano carboxílico; ácido (3 R ,5 S )-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico; ácido (3 S ,5 R )-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico; ácido (3 R ,5 S )-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico; ácido (3 S ,5 S )-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico; ácido (3 R ,5 S )-3-amino-5-(2-boronoetil)-1-metilpiperidina-3-carboxílico; ácido (3 S ,5 R) -3-amino-5- (2-boronoetil) -1-metilpiperidina-3- carboxílico; ácido (3 R ,5 R )-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2 H-piran-3-carboxílico; ácido (3 S ,5 S )-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2 H-piran-3-carboxílico; ácido (3 R ,5 S )-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2 H-piran-3-carboxílico; ácido (3 S ,5 R )-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2 H-piran-3-carboxílico; ácido (1R ,5 R )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(dimetilamino)ciclohexano-1 - carboxílico; ou (1S ,5 S )-1 -amino-5-(2-boronoetil)-2-(dimetilamino)ciclohexano-1 - carboxílico; ou como um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um estereoisômero, um tautômero e/ou um solvato dos mesmos.
[0130] Em certas modalidades, os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser sal farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, os sais de cloridrato representativos dos compostos da Fórmula (I) podem ser:
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ou um estereoisômero, um tautômero e / ou um seu solvato.
[0131] Numa modalidade particular, o composto da invenção é: ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclo- hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((isopropil(metil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((terc- butilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2- boronoetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metilamino)metil)ciclo- hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2-metilciclo- hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2- (dimetilamino)etil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo- hexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((etil(metil)amino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2- boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico; ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclo- hexano carboxílico; ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5-(dimetilamino)ciclo- hexano-1-carboxílico; ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico; Ácido 3-amino-5- (2-boronoetil)tetra-hidro-2H-pirano-3- carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico; ou ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclo- hexano-1-carboxílico; ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato dos mesmos.
[0132] Numa modalidade particular, a invenção refere- se a um composto selecionado de: ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1- ilmetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((isopropil(metil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((terc- butilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1- amino-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((metilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2-metilciclo- hexano carboxílico; ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2- (dimetilamino)etil)ciclo-hexano carboxílico; di-cloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((etil(metil)amino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2- boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico; ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)ciclo-hexano carboxílico; ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico; ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico; ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico; ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclo- hexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5-(dimetilamino)ciclo- hexano-1-carboxílico; ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3- carboxílico; ácido rac-(3R,5R)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H- piran-3-carboxílico; ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H- piran-3-carboxílico; di-cloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico; di-cloridrato de ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico; di-cloridrato de ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclo- hexano-1-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato dos mesmos.
[0133] Numa modalidade particular, a invenção refere- se a um composto selecionado de: di-cloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((isopropil(metil)amino)metil)ciclo-hexano carboxílico; di-cloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-((terc-butilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico; di-cloridrato de ácido (1R,2S,5R)-2-(7- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico; di-cloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-((metilamino)metil)ciclo-hexano carboxílico; di-cloridrato ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2- metilciclo-hexano carboxílico di-cloridrato de ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2- (dimetilamino)etil)ciclo-hexano carboxílico; di-cloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexano-1-carboxílico; di-cloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((etil(metil)amino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico; di-cloridrato de ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2- boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico; ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)ciclo-hexano carboxílico; di-cloridrato de ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclo- hexano carboxílico; cloridrato de ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico; dicloritrado de ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5- (dimetilamino)ciclo-hexano-1-carboxílico di-cloridrato de ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2- boronoetil)piperidina-3-carboxílico ; cloridrato de ácido rac-(3R,5R)-3-amino-5-(2- boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2- boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico; di-cloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico; di-cloridrato de ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico; di-cloridrato de ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclo- hexano-1-carboxílico ou um solvato dos mesmos.
Composições Farmacêuticas da Invenção
[0134] São também aqui fornecidas composições farmacêuticas, compreendendo (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da invenção, ou um estereoisômero, tautômero, sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos; e (ii) um transportador farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitado a, melhoradores de biodisponibilidade, melhoradores de penetração, biopolímeros, nanopartículas baseadas em PLGA, nanopartículas base de açúcar, revestimento para evitar os efeitos prejudiciais do ambiente estomacal, quer por proteção do composto da invenção ou seu derivado, ou por libertação do material biologicamente ativo para além do ambiente do estômago, tal como no intestino.
[0135] A natureza exata do transportador ou, por exemplo, excipiente ou diluente, dependerá da utilização desejada para a composição e pode ser apropriada ou aceitável para uso veterinário e / ou adequada ou aceitável para uso humano. A composição pode opcionalmente incluir um ou mais compostos adicionais, incluindo um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0136] Os compostos da invenção podem ser combinados com outros agentes terapêuticos. O composto da invenção e outro agente terapêutico podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente. Quando os outros agentes terapêuticos são administrados simultaneamente, eles podem ser administrados nas mesmas formulações ou separadas, mas são administrados substancialmente ao mesmo tempo. Os outros agentes terapêuticos são administrados sequencialmente um com o outro e com o composto da invenção, quando a administração dos outros agentes terapêuticos e do composto da invenção é temporariamente separada. A separação no tempo entre a administração destes compostos pode ser uma questão de minutos ou pode ser mais longa.
[0137] Outros agentes terapêuticos que podem ser administrados com os compostos da invenção são exemplos de esteroides, estabilizadores de membrana, inibidores 5LO, inibidores de síntese e do receptor de leucotrieno, inibidores de comutação de isotipo IgE ou síntese de IgE, isotipo IgG de comutação ou síntese de IgG, β-agonistas, inibidores tryptase, aspirina, inibidores COX, metotrexato, drogas anti-TNF, rituxan, inibidores de PD4, inibidores de p38, inibidores PDE4 e anti-histamínicos, agentes de imunoterapia, incluindo o ponto de verificação inibidores como inibidores PD-1, PD-L1 ou CTLA-4 e inibidores IDO/TDO, imunossupressores, agentes que afetam as interleucinas, citocinas e quimiocina, inibidores da quinase, agentes quimioterápicos, incluindo alquilantes antineoplásicos, antimetabólitos, agentes antimicrotúbulos, inibidores da topoisomerase, antibióticos citotóxicos ou terapias alvo tais como anticorpos, droga de anticorpos conjuga, baseada em célula imunoterapias, nanopartículas, vacinas anti-câncer e radioterapia.
[0138] Em algumas modalidades, um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais incluem aminoglutetimida, amsacrina, anastrozole, asparaginase, AZD5363, vacina de Bacillus Calmette-Guerin (beg), bicalutamida, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfan, campotecina, capecitabina, carboplatina, carfilzomib, carmustina, clorambucil, cloroquina, cisplatina, cladribina, clodronato, cobimetinibe, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, demetoxiviridina, dexametasona, dicloroacetato, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, erlotinib, estradiol, estramustina, etoposídeo, everolimo, isostano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracil, fluoximesterona, flutamida, gencitabina, genisteína, goserelina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, interferão, irinotecano, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolide, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalano, mercaptopurina, mesna, metformina,metotrexato, miltefosina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, MK-2206, nilutamida, nocodazol, octreotida, olaparibe, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pazopanibe, pentostatina, perifosina, plicamicina, pomalidomida, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximabe, rucaparibe, selumetinib, sorafenibe, estreptozocina, sunitinibe, suramina, talazoparibe, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, teniposide, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, topotecano, trametinib, trastuzumab, tretinoína, veliparib, vinblastina, vincristina, vindesina ou vinorelbina.
[0139] Em algumas modalidades, um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais incluem abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, blinatumomab,catumaxomab, durvalumab, epratuzumab, inotuzumab ozogamicina,intelumumab, ipilimumab, isatuximab, lambrolizumab, nivolumab,ocaratuzumab, olatatumab,samalizumab ou tremelimumab. pembrolizumab, pidilizumab, ticilimumab,
[0140] Em algumas modalidades, um ou mais agentes imunoterapêuticos adicionais inclui epacadostat, GDC-0919, 1-metil-D- triptofano, BMS-986205 ou PF-06840003.
[0141] Em algumas modalidades, um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais incluem ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab ou pidilizumab.
[0142] Noutras modalidades, o método compreende ainda a administração de um ou mais métodos não químicos de tratamento do câncer, tais como terapia de radiação, cirurgia, termoblasto, terapia de ultrassons focalizada, crioterapia, ou uma sua combinação.
[0143] Conforme mencionado acima, uma "quantidade efetiva" refere-se a qualquer quantidade que seja suficiente para alcançar um efeito biológico desejado. Combinado com os ensinamentos aqui fornecidos, escolhendo entre os vários compostos ativos e fatores de ponderação tais como potência, biodisponibilidade relativa, peso corporal do paciente, gravidade dos efeitos secundários adversos e modo preferido de administração, pode ser planeado um regime de tratamento profilático ou terapêutico eficaz que não causa toxicidade substancial indesejada e ainda é eficaz para tratar o sujeito em particular. A quantidade eficaz para qualquer aplicação particular pode variar dependendo de factores tais como a doença ou condição a ser tratada, o composto particular da invenção a ser administrado, o tamanho do sujeito ou a gravidade da doença ou condição. Aquele versado na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de um composto particular da invenção e / ou outro agente terapêutico sem necessidade de experimentação indevida. É preferível, em geral, que seja utilizada uma dose máxima, ou seja, a dose segura mais elevada de acordo com algum julgamento médico. Podem ser contempladas doses múltiplas por dia para atingir níveis sistêmicos apropriados de compostos. Os níveis sistêmicos apropriados podem ser determinados, por exemplo, pela medição do nível de pico ou sustentado plasmático da droga no paciente. "Dose" e "dosagem" são usados permutavelmente neste documento.
[0144] Geralmente, as doses orais diárias de compostos ativos serão, para indivíduos humanos, de cerca de 0,0001 miligramas / kg por dia, 0,001 miligramas / kg por dia, ou 0,01 miligramas / kg por dia até cerca de 100 miligramas / kg por dia ou 1000 miligramas / kg por dia. Espera-se que as doses orais na faixa de 0,5 a 50 miligramas / kg, em uma ou várias administrações por dia, produzam os resultados desejados. A dosagem pode ser ajustada adequadamente para atingir os níveis de droga desejados suficientes para alcançar ou manter um efeito terapêutico desejado, local ou sistêmico, dependendo do modo de administração. Por exemplo, espera-se que a administração intravenosa seja de uma ordem a várias ordens de magnitude de dose mais baixa por dia. No caso de a resposta em um sujeito ser insuficiente em tais doses, podem ser utilizadas doses maiores (ou doses efetivas mais altas por meio de uma via de administração diferente e mais localizada) na medida em que a tolerância do paciente permita. São contempladas doses múltiplas por dia para atingir níveis sistêmicos apropriados de compostos. Os compostos podem ser administrados uma vez por semana, várias vezes por semana (por exemplotodos os dias), uma vez por dia ou múltiplas vezes por dia, dependendo, entre outras coisas, do modo de administração, da indicação específica a ser tratada e do julgamento do médico prescritor.
[0145] Numa concretização, a administração intravenosa de um composto da invenção pode tipicamente ser de 0,1 mg / kg / dia a 20 mg / kg / dia.
[0146] A determinação de uma dosagem eficaz de um composto para uma utilização particular e modo de administração está bem dentro das capacidades dos versados na técnica. As dosagens efetivas podem ser estimadas inicialmente a partir de ensaios in vitro de atividade e metabolismo. Por exemplo, uma dosagem inicial de composto para utilização em animais pode ser formulada para obter uma concentração de sangue ou soro em circulação do composto ativo do metabolito que esteja em ou acima de um IC50 do composto particular, conforme medido como um ensaio in vitro. Calculando as dosagens para atingir tais concentrações sanguíneas ou séricas circulantes levando em consideração a biodisponibilidade do composto particular através da rota de administração desejada é bem dentro das capacidades dos versados na técnica. As dosagens iniciais de composto também podem ser estimadas a partir de dados in vivo, como modelos animais. Para qualquer composto aqui descrito, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir de modelos animais. Uma dose terapeuticamente eficaz também pode ser determinada a partir de dados humanos para os compostos da invenção que foram testados em seres humanos e para compostos que são conhecidos por apresentarem actividades farmacológicas semelhantes, tais como outros agentes activos relacionados. Podem ser necessárias doses mais elevadas para administração parenteral. A dose aplicada pode ser ajustada com base na biodisponibilidade relativa e na potência do composto administrado. Ajustar a dose para atingir a eficácia máxima com base nos métodos descritos acima e outros métodos como são bem conhecidos na técnica e estão bem dentro das capacidades daquele versado na técnica.
[0147] As formulações da invenção podem ser administradas em soluções farmaceuticamente aceitáveis, que podem conter rotineiramente concentrações farmaceuticamente aceitáveis de sal, agentes tampão, conservantes, carreadores compatíveis, adjuvantes e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos.
[0148] As composições farmacêuticas compreendendo o composto da invenção podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições podem ser formuladas de um modo convencional utilizando um ou mais transportadores fisiologicamente aceitáveis, diluentes, excipientes ou auxiliares, os quais facilitam o processamento dos compostos em preparações que podem ser utilizadas farmacêuticamente.
[0149] Para utilização em terapia, uma quantidade eficaz do composto da invenção pode ser administrada a um indivíduo por qualquer modo que forneça o composto da invenção à superfície desejada. A administração da composição farmacêutica da presente invenção pode ser realizada por qualquer meio conhecido do versado na técnica. As rotas de administração incluem, mas não estão limitadas a injeções diretas, bucais, nasais, retal, vaginal, ocular, tópica, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, transdérmica, direta (por exemplo, em um abscesso), mucosa, inalação e insuflação.
[0150] Para administração oral, os compostos (isto é, compostos da invenção e outros agentes terapêuticos) podem ser facilmente formulados por combinação do(s) composto(s) ativo(s) com carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Esses carreadores permitem que os compostos da invenção sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, losangos, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões e similares, para ingestão oral por um sujeito a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas como um excipiente sólido, opcionalmente triturando uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter núcleos de comprimidos ou drágeas. Excipientes adequados são, em particular, agentes de ligação, enchimentos, lubrificantes, desintegrantes e agentes molhantes. Preenchimentos adequados incluem preenchimentos, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, fécula de batata, gelatina, goma adragante, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tais como a polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmos, tais como alginato de sódio. Opcionalmente, as formulações orais também podem ser formuladas em solução salina ou tampões, por exemplo, EDTA para neutralização de condições acídicas internas ou podem ser administradas sem quaisquer veículos.
[0151] Também são especificamente contempladas formas de dosagem orais do componente ou componentes acima. O componente ou componentes podem ser quimicamente modificados para que a administração oral do derivado seja eficaz. Geralmente, a modificação química contemplada é a ligação de pelo menos uma porção à própria molécula componente, em que a referida fração permite (a) inibição da hidrólise ácida; e (b) absorção na corrente sanguínea do estômago ou intestino. É também desejado o aumento da estabilidade global do componente ou componentes e aumento do tempo de circulação no corpo. Exemplos de tais porções incluem: polietileno glicol, copolímeros de etilenoglicol e propileno glicol, carboximetilcelulose, dextrano, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e poliprolina. Abuchowski e Davis, “Soluble Polymer-Enzyme Adducts”, In: Enzymes as Drugs, Hocenberg e Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981); Newmark et al., J Appl Biochem 4:185-9 (1982). Outros polímeros que podem ser utilizados são poli-1,3-dioxolano e poli-1,3,6- tioxocano. Preferidos para utilização farmacêutica, como indicado acima, são frações de polietileno glicol.
[0152] Para o componente (ou derivado), a localização da liberação pode ser o estômago, o intestino delgado (duodeno, jejuno ou íleo) ou o intestino grosso. Aqueles versados na técnica têm formulações disponíveis que não se dissolverão no estômago, mas liberarão o material no duodeno ou em outro lugar do intestino. De preferência, a liberação irá evitar os efeitos deletérios do ambiente do estômago, quer pela protecção do composto da invenção (ou derivado) quer pela liberação do material biologicamente ativo para além do ambiente do estômago, tal como no intestino.
[0153] Para garantir a resistência gástrica total é essencial um revestimento impermeável a pelo menos pH 5,0. Exemplos de ingredientes inertes mais comuns que são usados como revestimentos entéricos são acetato trimelitíco de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, acetato ftalato de polivinila (PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, acetato ftalato de celulose (CAP), Eudragit L, Eudragit S e shellac. Estes revestimentos podem ser usados como películas mistas.
[0154] Um revestimento ou mistura de revestimentos também pode ser usado em comprimidos, que não se destinam a proteção contra o estômago. Isso pode incluir revestimentos de açúcar ou revestimentos que tornam o comprimido mais fácil para engolir. As cápsulas podem consistir em uma casca dura (tal como a gelatina) para a administração de terapêutica seca (por exemplo, em pó); para formas líquidas, pode ser utilizada uma casca de gelatina mole. O material da casca das cápsulas pode ser amido espesso ou outro papel comestível. Para pílulas, pastilhas, comprimidos moldados ou triturados do comprimido, podem ser usadas técnicas de massa úmida.
[0155] A terapêutica pode ser incluída na formulação como multipartículas finas na forma de grânulos ou pastilhas de tamanho de partícula de cerca de 1 mm. A formulação do material para administração de cápsulas também pode ser como um pó, tampões levemente comprimidos ou mesmo como comprimidos. A terapêutica pode ser preparada por compressão.
[0156] Corantes e agentes aromatizantes podem todos ser incluídos. Por exemplo, o composto da invenção (ou derivado) pode ser formulado (por exemplo, por encapsulação de lipossomas ou microesferas) e depois contido ainda mais dentro de um produto comestível, tal como uma bebida refrigerada contendo corantes e agentes aromatizantes.
[0157] Pode-se diluir ou aumentar o volume da terapêutica com um material inerte. Esses diluentes poderiam incluir carboidratos, especialmente manitol, α-lactose, lactose anidra, celulose, sacarose, dextranos modificados e amido. Certos sais inorgânicos também podem ser usados como enchimentos incluindo trifosfato de cálcio, carbonato de magnésio e cloreto de sódio. Alguns diluentes comercialmente disponíveis são Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress e Avicell.
[0158] Os desintegrantes podem ser incluídos na formulação da terapêutica em uma forma de dosagem sólida. Os materiais usados como desintegrantes incluem, entre outros, amido, incluindo o desintegrante comercial à base de amido, Explotab. Podem ser usados glicolato de amido sódico, Amberlite, carboximetilcelulose sódica, ultramilopectina, alginato de sódio, gelatina, casca de laranja, carboximetilcelulose ácida, esponja natural e bentonita. Outra forma dos desintegrantes é resina de troca catiônica insolúvel. As gomas em pó podem ser usadas como desintegrantes e ligantes e podem incluir gomas em pó como ágar, Karaya ou tragacanto. O ácido algínico e o seu sal sódico também são úteis como desintegrantes.
[0159] Os ligantes podem ser usados para manter o agente terapêutico unido para formar um comprimido duro e incluem materiais de produtos naturais, como acácia, tragacanto, amido e gelatina. Outros incluem metilcelulose (MC), etilcelulose (EC) e carboximetil celulose (CMC). A polivinilpirrolidona (PVP) e a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) poderiam ser usadas em soluções alcoólicas para granular a terapêutica.
[0160] Um agente anti-friccional pode ser incluído na formulação do agente terapêutico para prevenir a aderência durante o processo de formulação. Os lubrificantes podem ser usados como uma camada entre a terapêutica e a parede da matriz e podem incluir, entre outros: ácido esteárico incluindo seus sais de magnésio e cálcio, politetrafluoroetileno (PTFE), parafina líquida, óleos vegetais e ceras. Também podem ser usados lubrificantes solúveis, como laurilsulfato de sódio, laurilsulfato de magnésio, polietilenoglicol de vários pesos moleculares, Carbowax 4000 e 6000.
[0161] Podem ser adicionados deslizantes que podem aprimorar as propriedades de fluxo da terapêutica durante a formulação e facilitar o rearranjo durante a compressão. Os deslizantes podem incluir amido, talco, sílica pirogênica e silicoaluminato hidratado.
[0162] Para auxiliar a dissolução da terapêutica no ambiente aquoso, um surfactante pode ser adicionado como um agente molhante. Os surfactantes podem incluir detergentes aniônicos como laurilsulfato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio e dioctil sulfonato de sódio. Detergentes catiônicos que podem ser utilizados e podem incluir cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Detergentes não iônicos potenciais que poderiam ser incluídos na formulação como surfactantes incluem lauromacrogol 400, estearato de polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 10, 50 e 60, monoestearato de glicerol, polissorbato 40, 60, 65 e 80, éster de ácido graxo de sacarose, metil celulose e carboximetil celulose. Estes surfactantes podem estar presentes na formulação do composto da invenção ou derivado, quer sozinhos ou em mistura, em razões diferentes.
[0163] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas duras feitas de gelatina, bem como cápsulas macias, vedadas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os princípios ativos na mistura com o preenchimento, tal como lactose, ligantes, tais como amidos, e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados. Também podem ser utilizadas microesferas formuladas para administração oral. Tais microesferas foram bem definidas na técnica. Todas as formulações para administração oral devem encontrar-se em dosagens adequadas para tal administração.
[0164] As preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma, por exemplo, de elixires, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para a constituição com água ou outro veículo adequado antes da utilização. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sorbico). As preparações também podem conter sais de tampão, aromatizantes, conservantes, colorantes e edulcorantes, conforme apropriado.
[0165] As composições farmacêuticas podem, se desejado, ser apresentadas numa embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo o(s) composto(s). A embalagem pode, por exemplo, compreender uma folha de metal ou de plástico, tais como um pacote alveolar. A embalagem ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para a administração.
[0166] Para a administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de forma convencional.
[0167] Para administração tópica, o composto pode ser formulado como soluções, géis, unguentos, cremes, suspensões, etc. como são bem conhecidos na técnica. As formulações sistêmicas incluem aquelas projetadas para administração por injeção, por exemplo, injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como as destinadas à administração transdérmica, transmucosal oral ou pulmonar.
[0168] Para a administração por inalação, os compostos para uso, de acordo com a presente invenção, podem ser convenientemente distribuídos sob a forma de uma apresentação de spray em aerossol de pacotes pressurizados ou de um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano,tricloromonofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para administrar uma quantidade doseada. Cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada, tal como a lactose ou o amido.
[0169] Também aqui contemplado é a administração pulmonar dos compostos da invenção (ou seus derivados). O composto da invenção (ou derivado) é entregue aos pulmões de um mamífero enquanto inala e atravessa através do revestimento epitelial do pulmão para a corrente sanguínea. Outros relatórios de moléculas inaladas incluem Adjei et al., Pharm Res 7:565-569 (1990); Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990) (leuprolide acetate); Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl. 5):143- 146 (1989) (endothelin-1); Hubbard et al., Annal Int Med 3:206-212 (1989) (α1- antitrypsin); Smith et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146 (a-1-proteinase); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (recombinant human growth hormone); Debs et al., 1988, J Immunol 140:3482-3488 (interferon-gamma and tumor necrosis factor alpha) and Platz et al., U.S. Pat. No. 5.284.656 (fator estimulador de colônia de granulócitos). Um método e composição para administração pulmonar de drogas para efeito sistêmico é descrito na Pat. No. 5.451.569, emitida em setembro 19, 1995 to Wong et al.
[0170] Contemplados para uso na prática desta invenção estão uma vasta gama de dispositivos mecânicos concebidos para distribuição pulmonar de produtos terapêuticos, incluindo, mas não limitados a nebulizadores, inaladores de dose calibrada e inaladores de pó, todos eles familiares aos versados na técnica.
[0171] Alguns exemplos específicos de dispositivos comercialmente disponíveis adequados para a prática desta invenção são o nebulizador Ultravent, fabricado por Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Mo.; o nebulizador Acorn II, fabricado por Marquest Medical Products, Englewood, Colo.; o inalador de dose calibrada Ventolin, fabricado por Glaxo Inc., Research Triangle Park, Carolina do Norte; o inalador de pó Spinhaler, fabricado por Fisons Corp., Bedford, Mass.
[0172] Todos esses dispositivos requerem a utilização de formulações adequadas para a distribuição do composto da invenção (ou derivado). Tipicamente, cada formulação é específica para o tipo de dispositivo empregado e pode envolver a utilização de um material propulsor apropriado, além dos diluentes, adjuvantes e / ou carreadores habituais úteis na terapia. Além disso, o uso de lipossomas, microcápsulas ou microesferas, complexos de inclusão ou outros tipos de transportadores está contemplado. O composto quimicamente modificado da invenção também pode ser preparado em diferentes formulações dependendo do tipo de modificação química ou do tipo de dispositivo utilizado.
[0173] As formulações adequadas para utilização com um nebulizador, quer seja jato ou ultrassônico compreenderá tipicamente composto da invenção (ou derivado) dissolvido em água a uma concentração de cerca de 0,1 a 25 mg de composto biologicamente ativo da invenção por mL de solução. A formulação também pode incluir um tampão e um açúcar simples (por exemplo, para o composto da invenção, em estabilização e regulação da pressão osmótica). A formulação de nebulizador também pode conter um surfactante, reduzir ou prevenir a agregação induzida na superfície do composto da invenção causada pela atomização da solução na formação do aerossol.
[0174] As formulações para utilização com um dispositivo inalador de dose calibrada compreenderão geralmente um pó finamente dividido contendo o composto da invenção (ou derivado) suspenso num propulsor com a ajuda de um surfactante. O propulsor pode ser qualquer material convencional utilizado para este fim, como um clorofluorocarbono, um hidroclorofluorocarbono, um hidrofluorocarbono ou um hidrocarboneto, incluindo triclorofluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol e 1,1,1,2-tetrafluoroetano, ou suas combinações. Os surfactantes adequados incluem trioleato de sorbitano e lecitina de soja. O ácido oleico também pode ser útil como surfactante.
[0175] As formulações para distribuição a partir de um dispositivo inalador de pó compreenderão um composto contendo pó finamente dividido da invenção (ou derivado) e também podem incluir um agente de volume, tal como lactose, sorbitol, sacarose ou manitol em quantidades que facilitam a dispersão do pó do dispositivo, por exemplo, 50 a 90% em peso da formulação. O composto da invenção (ou derivado) deve ser vantajosamente preparado em forma de partículas com um tamanho de partícula médio inferior a 10 micrômetros (μm), mais preferencialmente de 0,5 a 5 μm, para a entrega mais eficaz ao pulmão profundo.
[0176] A entrega nasal de uma composição farmacêutica da presente invenção também é contemplada. A administração nasal permite a passagem de uma composição farmacêutica da presente invenção para a corrente sanguínea imediatamente após a administração do produto terapêutico ao nariz, sem a necessidade de deposição do produto no pulmão. As formulações para administração nasal incluem aqueles com dextrano ou ciclodextrano.
[0177] Para a administração nasal, um dispositivo útil é um frasco pequeno e duro ao qual um pulverizador doseado está preso. Numa concretização, a dose medida é fornecida por desenho da composição farmacêutica da solução da presente invenção numa câmara de volume definido, cuja câmara possui uma abertura dimensionada para a aerossolização e formulação de aerossol formando uma pulverização quando um líquido na câmara é comprimido. A câmara é comprimida para administrar a composição farmacêutica da presente invenção. Em uma concretização específica, a câmara é um dispositivo de pistão. Tais dispositivos estão comercialmente disponíveis.
[0178] Em alternativa, utiliza-se um frasco de compressão de plástico com uma abertura ou abertura dimensionada para aerossolizar uma formulação de aerossol através da formação de um pulverizador quando espremido. A abertura geralmente é encontrada no topo da garrafa, e a parte superior é geralmente cônica para caber parcialmente nas passagens nasais para administração eficiente da formulação de aerossol. De um modo preferido, o inalador nasal fornecerá uma quantidade medida da formulação de aerossol, para administração de uma dose medida do fármaco.
[0179] Os compostos, quando é desejável administrá- los sistemicamente, podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção em bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas sob forma de dosagem de unidade, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas, como suspensões estéreis, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulatórios, como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão.
[0180] As formulações farmacêuticas para a administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosa apropriadas. Os solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, tais como o óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etil ou triglicerídeos ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
[0181] Alternativamente, os compostos activos podem estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril sem pirogênio, tampão, solução de dextrose, antes da utilização. Para este fim, o composto ativo pode ser seco por qualquer técnica conhecida na técnica, tal como liofilização, e reconstituída antes da utilização.
[0182] Os compostos também podem ser formulados em composições retais ou vaginais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais, tais como a manteiga de cacau ou outros glicérides.
[0183] Para a administração transmucosal, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Esses penetrantes são conhecidos na técnica.
[0184] Para administração ocular, o(s) composto(s) podem ser formulados como uma solução, emulsão, suspensão, etc. adequados para administração ao olho. Uma variedade de veículos adequados para administrar compostos ao olho é conhecida na técnica.
[0185] Além das formulações descritas acima, para uma administração prolongada, os compostos também podem ser formulados como uma preparação de depósito para administração por, por exemplo, implantação ou injeção intramuscular. Tais formulações de longa atividade podem ser formuladas com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel. Alternativamente, podem ser utilizados sistemas de administração transdérmica fabricados como um disco adesivo ou adesivo que libera lentamente o composto para absorção percutânea. Para este fim, os potenciadores da permeação podem ser utilizados para facilitar a penetração transdérmica do composto.
[0186] As composições farmacêuticas também podem compreender carreadores ou excipientes de fase de gel ou sólida adequados. Exemplos desses veículos ou excipientes incluem, mas não estão limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, diversos açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros, tais como polietilenoglicóis.
[0187] Formas de preparação farmacêuticas líquidas ou sólidas adequadas são, por exemplo, soluções aquosas ou salinas para inalação, microencapsuladas, encocleadas, revestidas em partículas de ouro microscópicas, contidas em lipossomas, nebulizadas, aerossóis, pastilhas para implantação na pele, ou secas em um objeto afiado para serem riscadas para dentro da pele. As composições farmacêuticas também incluem grânulos, pós, comprimidos, comprimidos revestidos, (micro)cápsulas, supositórios, xaropes, emulsões, suspensões, cremes, gotas ou preparações com libertação prolongada de compostos ativos, em cuja preparação excipientes e aditivos e / ou auxiliares tais como desintegrantes, aglutinantes, agentes de revestimento, agentes de dilatação, lubrificantes, aromatizantes, edulcorantes ou solubilizantes são habitualmente utilizados como descrito acima. As composições farmacêuticas são adequadas para uso em uma variedade de sistemas de distribuição de drogas. Para uma breve revisão dos métodos de entrega de medicamentos, veja Langer R, Science 249: 1527-33 (1990), que é aqui incorporado por referência.
[0188] Os compostos da invenção e opcionalmente outros agentes terapêuticos podem ser administrados per se (puros) ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Quando utilizados em medicina, os sais devem ser farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente utilizados para preparar seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem, mas não estão limitados àqueles preparados a partir dos seguintes ácidos: clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, p- toluenossulfônico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, fórmico, malônico, succínico, naftaleno-2-sulfônico e benzenossulfônico. Além disso, tais sais podem ser preparados como sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como sais de sódio, potássio ou cálcio do grupo ácido carboxílico. Tipicamente, tais sais são mais solúveis em soluções aquosas do que os correspondentes ácidos e bases livres, mas também podem ser formados sais com menor solubilidade do que os correspondentes ácidos e bases livres.
[0189] Os compostos podem, alternativamente, ser formulados na composição farmacêutica per se, ou na forma de um hidrato, solvato ou N-óxido.
[0190] Agentes tampão adequados incluem: ácido acético e um sal (1-2% p / v); ácido cítrico e um sal (1-3% p / v); ácido bórico e um sal (0,5-2,5% p / v); e ácido fosfônico e um sal (0,8-2% p / v). Conservantes adequados incluem cloreto de benzalcônio (0,003-0,03% p / v); clorobutanol (0,3-0,9% p / v); parabenos (0,01-0,25% p / v) e timerosal (0,004-0,02% p / v).
[0191] As composições farmacêuticas da invenção contêm uma quantidade eficaz de um composto da invenção e, opcionalmente, agentes terapêuticos incluídos num carreador farmaceuticamente aceitável. O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" significa um ou mais preenchimentos, diluentes ou substâncias encapsulantes sólidos ou líquidos compatíveis que são adequados para administração a um animal humano ou de outro vertebrado. O termo "carreador" designa um ingrediente orgânico ou inorgânico, natural ou sintético, com o qual o ingrediente ativo é combinado para facilitar a aplicação. Os componentes das composições farmacêuticas também são capazes de serem misturados com os compostos da presente invenção, e uns com os outros, de uma maneira tal que não existe uma interação que prejudique substancialmente a eficiência farmacêutica desejada.
[0192] O(s) agente(s) terapêutico(s), incluindo especificamente mas não limitado ao composto da invenção, podem ser proporcionados em partículas. As partículas, tal como aqui utilizadas, indicam nanopartículas ou micropartículas (ou, em alguns casos, partículas maiores) que podem consistir total ou parcialmente do composto da invenção ou do outro(s) agente(s) terapêutico(s) tal como aqui descrito. As partículas podem conter o(s) agente(s) terapêutico(s) num núcleo rodeado por um revestimento, incluindo, mas não limitado a um revestimento entérico. O(s) agente(s) terapêutico(s) também podem ser dispersos em todas as partículas. O(s) agente(s) terapêutico(s) também podem ser adsorvidos nas partículas. As partículas podem ser de qualquer ordem de cinética de liberaçã, incluindo liberação de ordem zero, liberação de primeira ordem, liberação de segunda ordem, liberação retardada, liberação prolongada, liberação imediata, e qualquer combinação delas, etc. A partícula pode incluir, além do(s) agente(s) terapêutico(s), qualquer um desses materiais usados rotineiramente na técnica da farmácia e da medicamento, incluindo, sem limitação, um material erodível, não elevel, biodegradável ou não biodegradável, ou suas combinações. As partículas podem ser microcápsulas que contêm o composto da invenção numa solução ou num estado semi-sólido. As partículas podem ser de praticamente qualquer forma.
[0193] Ambos os materiais poliméricos não biodegradáveis e biodegradáveis podem ser utilizados na fabricação de partículas para fornecer o(s) agente(s) terapêutico(s). Tais polímeros podem ser polímeros naturais ou sintéticos. O polímero é selecionado com base no período de tempo durante o qual a liberação é desejada. Os polímeros bioadesivos de interesse particular incluem hidrogéis bioerodíveis descritos em Sawhney HS et ai. (1993) Macromolecules 26:581-7, cujos ensinamentos estão aqui incorporados. Estes incluem ácidos poli-hialurônicos, caseína, gelatina, glutina, polianidridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosano, poli(metacrilatos de metil), poli(metacrilatos de etil), poli(butilmetacrilato), poli(metacrilato de isobutil), poli(hexilmetacrilato), poli(metacrilato de isobutil) metacrilato de isodecil), poli(metacrilato de lauril), poli(metacrilato de fenil), poli(acrilato de metil), poli(acrilato de isopropil), poli(acrilato de isobutil) e poli(acrilato de octadecil).
[0194] O(s) agente(s) terapêutico(s) podem ser contidos em sistemas de liberação controlada. O termo "liberação controlada" pretende referir-se a qualquer formulação contendo droga em que a maneira e o perfil da liberação de droga da formulação são controlados. Isso refere-se a formulações de liberação imediata e não imediata, com as formulações de liberação não imediata incluindo, mas não se limitando a, formulações de liberação sustentada e liberação retardada. O termo “liberação prolongada” (também chamado de “liberação sustentada”) é usado em seu sentido convencional para se referir a uma formulação de medicamento que prevê a liberação gradual de um medicamento durante um longo período de tempo, e preferencialmente, embora não necessariamente, resulta em níveis sanguíneos substancialmente constantes de uma droga durante um período de tempo extenso. O termo "liberação retardada" é utilizado no seu sentido convencional para se referir a uma formulação de droga na qual existe um atraso de tempo entre a administração da formulação e a liberação da droga a partir de lá. "Liberação retardada" pode ou não envolver a liberação gradual de drogas durante um período prolongado de tempo e, portanto, pode ou não ser "liberação sustentada".
[0195] O uso de um implante de liberação prolongada a longo prazo pode ser particularmente adequado para o tratamento de condições crônicas. A liberação "de longo prazo", tal como aqui utilizada, significa que o implante é construído e disposto para administrar níveis terapêuticos do ingrediente activo durante pelo menos 7 dias, e de preferência 30-60 dias. Os implantes de liberação prolongada a longo prazo são bem conhecidos dos versados na técnica e incluem alguns dos sistemas de liberação descritos acima.
[0196] Será entendido por um versado na técnica relevante que outras modificações e adaptações adequadas às composições e métodos aqui descritos são prontamente evidentes a partir da descrição da invenção aqui contida em vista da informação conhecida do versado na técnica, e pode ser feita sem sair do âmbito da invenção ou de qualquer modalidade da mesma.
Métodos da Invenção
[0197] Outro aspecto da invenção é um método para o tratamento da asma, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, por exemplo, um composto da Fórmula (I).
[0198] Noutro aspecto, a invenção proporciona um método para inibir a arginase I, a arginase II ou uma sua combinação numa célula, compreendendo o contato da célula com pelo menos um composto de acordo com a invenção, por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró- fármaco deste.
[0199] Noutro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada com a expressão ou atividade da arginase I, arginase II, ou uma sua combinação, compreendendo a administração a um indivíduo com esta necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção, por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou um estereoisômero, tautômero, sal, solvato ou pró-farmaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0200] Em certas modalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em distúrbios cardiovasculares, distúrbios sexuais, distúrbios de cicatrização de feridas, distúrbios gastrointestinais, distúrbios autoimunes, distúrbios imunológicos, infecções, distúrbios pulmonares, distúrbios hemolíticos e cânceres.
[0201] Em certas modalidades, a doença ou condição é distúrbio cardiovascular selecionado do grupo que consiste em hipertensão sistêmica, hipertensão arterial pulmonar (HAP), hipertensão arterial pulmonar em alta altitude, lesão de reperfusão de isquemia (IR), infarto do miocárdio, aterosclerose.
[0202] Em certas modalidades, a doença ou condição é a hipertensão arterial pulmonar (HAP).
[0203] Em certas modalidades, a doença ou condição é enfarte do miocárdio ou aterosclerose.
[0204] Em certas modalidades, a doença ou condição é uma doença pulmonar selecionada do grupo que consiste em fibrose pulmonar quimicamente induzida, fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma.
[0205] Em certas modalidades, a doença ou condição é uma doença autoimune selecionada do grupo que consiste em encefalomielite, esclerose múltipla, síndrome 1 anti-fosfolipídio, anemia hemolítica autoimune, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, miastenia gravis, pênfigo, artrite reumatoide, síndrome da pessoa rígida, diabetes tipo 1, espondilite anquilosante, hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), hemoglobinúria paroxística a frio, anemia hemolítica autoimune idiopática grave e síndrome de Goodpasture.
[0206] Em certas modalidades, a doença ou condição é uma doença imunológica selecionada do grupo que consiste em disfunção de células T mediada por células supressoras mieloides (MDSC), vírus da imunodeficiência humana (HIV), encefalomielite autoimune e reação de transfusão ABO incompatível.
[0207] Em certas modalidades, a doença ou condição é uma disfunção de células T mediada por células supressoras mielóides (MDSC),
[0208] Em certas modalidades, a doença ou condição é um distúrbio hemolítico selecionado do grupo que consiste em doença falciforme, talassemias, esferocitose hereditária, estomatocitose, anemias hemolíticas microangiopáticas, deficiência de piruvato quinase, anemia induzida por infecção, derivação cardiopulmonar e válvula cardíaca mecânica anemia induzida e anemia induzida por produtos químicos.
[0209] Em certas modalidades, a doença ou condição é doença falciforme.
[0210] Em certas modalidades, a doença ou condição é um distúrbio gastrointestinal selecionado do grupo que consiste em distúrbios da motilidade gastrointestinal, cânceres gástricos, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa e ulceras gástricas.
[0211] Em certas modalidades, a doença ou condição é um distúrbio sexual selecionado do grupo que consiste em doença de Peyronie e disfunção erétil.
[0212] Em certas modalidades, a doença ou condição é a lesão de reperfusão por isquemia (IR) selecionada do grupo que consiste em IR do fígado, IR do rim e IR do miocárdio.
[0213] Em certas modalidades, a doença ou condição é um câncer selecionado do grupo consistindo em cânceres esofágicos, gástrico, do cólon, do ovário, da mama, do pâncreas, da cabeça e pescoço, da bexiga e do pulmão (incluindo carcinoma do pulmão de células escamosas e não pequenas), carcinoma das células renais, carcinoma da próstata, mieloma múltiplo, neuroblastoma, glioblastoma, astrocitoma, mesotelioma e melanoma, células B, linfócitos T e células NK, leucemia mielóide aguda e crônica e linfoide.
[0214] Em certas modalidades, o câncer selecionado do grupo consistindo de câncer gástrico (incluindo mas não limitado o câncer de junção gástrico ou gastroesofágico), câncer colorretal, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer da mama, cânceres do pulmão (incluindo mas não se limitando às células não pequenas, carcinoma do pulmão), carcinoma de células renais, carcinoma da próstata, mieloma múltiplo, leucemias agudas e crônicas, linfócitos de células T, células B e células NK, tumores cerebrais (incluindo mas não limitados a neuroblastoma, glioblastoma, astrocitoma), carcinomas de células escamosas do cabeça e pescoço e melanoma.
[0215] Em certas modalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em inflamação da doença renal, psoríase, leishmaniose, doenças neurodegenerativas, cicatrização de feridas, vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV), infecções por Helicobacter pylori, distúrbios fibróticos, artrite, candidíase, doença periodontal, quelóides, doença adenotonsilar, doença do sono africana e doença de Chagas.
[0216] Em certas modalidades, a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo em inflamação da doença renal, psoríase, leishmaniose, doenças neurodegenerativas, cicatrização de feridas, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), infecções por Helicobacter pylori, distúrbios fibróticos, artrite, candidíase, doença periodontal, quelóides, doença adenotonsilar, doença do sono africana e doença de Chagas.
[0217] Em certas modalidades, a doença ou condição é uma doença de cicatrização de feridas selecionada do grupo que consiste em cicatrização de feridas infectadas e não infectadas.
[0218] Em certas modalidades, a doença ou condição é uma doença de cicatrização de feridas selecionada do grupo que consiste em cicatrização de feridas infectadas e não infectadas.
[0219] Em certas modalidades, o sujeito é um mamífero selecionado do grupo que consiste em humano, cão, gato, cavalo, vaca, porco, ovelha, cabra, macaco e roedor.
[0220] Em certas modalidades, o sujeito é um mamífero selecionado do grupo consistindo em mamífero selecionado do grupo consistindo de humano, cão, gato, cavalo, vaca, porco, ovelha, cabra e macaco.
[0221] Em determinadas modalidades, o método de tratamento mais compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-viral, um agente quimioterapêutico (incluindo alquilantes antineoplásicos, antimetabólitos, agentes antimicrotúbulos),um imunossupressor, radiação, uma vacina anti-tumoral, uma vacina antiviral, terapia de citocinas e/ou um inibidor de tirosina quinase, agente imunoterapêutica, incluindo inibidor de ponto de verificação como inibidor PD-1, PD-L1 ou CTLA-4 e inibidor IDO/TDO, imunossupressor, agente que afeta as interleucinas, citocinas e quimiocina, inibidor de topoisomerase, antibiótico citotóxico ou terapia direcionada como anticorpo, conjugado de droga anticorpo, imunoterapia baseada em célula, nanopartículas, vacina anticâncer e radioterapia antes de, simultaneamente com, ou após a administração da pelo menos um composto de acordo com a invenção, por exemplo, um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvente, ou pró-fármaco respectivos.
[0222] Em determinadas modalidades, o método de tratamento ainda compreende a administração para o sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-viral, um agente quimioterapêutico incluindo alquilantes antineoplásicos, antimetabólitos, agentes anti-microtúbulo (incluindo mas não limitado a oxaliplatina, gemcitabina, dacarbazina, temozolomide, doxorrubicina, 5-fluorouracil), um imunossupressor (incluindo mas não limitado a everolimus), imunomoduladores (incluindo mas não limitado ao ponto de verificação inibidores: anti-PD-1, anticorpos anti-PD-L1, anti-CTLA-4 e inibidores IDO/TDO), radiação, terapia fotodinâmica, anti-tumoral vacinas, vírus oncolíticos, vacinas antivirais, citocinas e terapia de quimiocina ou um inibidor de tirosina quinase, agentes que afetam as interleucinas, inibidores da topoisomerase, antibióticos citotóxicos, terapias direcionadas tais como anticorpos, anticorpos de droga conjugados, baseada em célula imunoterapias, nanopartículas, antes de, simultaneamente com, ou após a administração do pelo menos um composto de acordo com a fórmula (I), ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, dissolve ou pró-fármaco respectivos.
[0223] Em certas modalidades, o método de tratamento compreende ainda administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de anticorpos PD-1, PD-L-1 ou CTLA4.
[0224] Em algumas modalidades, o câncer é a leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, câncer anal, câncer do apêndice, tumor de teratóide/rabdóide atípico, carcinoma basocelular, câncer do ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumor cerebral, tumor de cérebro e medula espinhal, glioma do tronco cerebral, sistema nervoso central do tumor teratóide/rabdóide atípico, tumores embrionários do sistema nervoso central, câncer de mama, tumores brônquicos, linfoma de burkitt, tumor carcinoide, carcinoma do primário desconhecido, câncer do sistema nervoso central, câncer cervical, tipos de câncer infantil, cordoma, doenças mieloproliferativas crônicas, câncer de cólon, craniofaringioma, linfoma de célula t cutâneo, carcinoma ductal in situ, tumores embrionários, câncer endometrial, ependimoblastoma, ependimoma, câncer de esôfago, estesioneuroblastoma, sarcoma de ewing, tumor da célula de germe extracranianas, extra-hepática biliar câncer, câncer de olho, histiocitoma fibrosa do osso, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores estromais gastrointestinais, tumor de células germinativas, tumor da célula de germe extracranianas, tumor de células germinativas extragonadal, tumor ovariano de células germinativas, tumor trofoblástico gestacional, glioma, leucemia de células pilosas, cabeça e câncer de garganta, câncer de coração, câncer hepatocelular, histiocitose, câncer de células de langerhans, linfoma de hodgkin, câncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células da ilhota, sarcoma de Kaposi, câncer de rim, histiocitose de células de langerhans, câncer laríngeo, câncer de boca e cavidade oral, carcinoma lobular in situ, linfoma, linfoma relacionado à aids, macroglobulinemia, câncer de mama masculino, meduloblastoma, medulloepithelioma, carcinoma de células merkel, mesotelioma maligno, câncer de pescoço escamoso metastático com carcinoma oculto primário do trato de linha média gene da porca, câncer de boca, síndrome de neoplasia endócrina múltipla, neoplasia de células plasmáticas, micose fungoide, mieloma, distúrbio mieloproliferativo crônico, câncer de cavidade nasal, câncer de seios paranasais, câncer de nasofaringe, linfoma não-hodgkin, câncer oral, câncer de cavidade oral, câncer de lábio, câncer orofaríngeo, osteossarcoma, câncer de ovário, papilomatose, paraganglioma, câncer de seios paranasais câncer de cavidade nasal, câncer paratireoide, câncer de pênis, câncer faríngeo, feocromocitoma, tumores parenquimatosos da diferenciação intermediária, pinoblastoma, tumor hipofisário, neoplasia de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, linfoma primário do sistema nervoso central, câncer retal, câncer de células renais, câncer de pelve renal, câncer de ureter, câncer de células transicionais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, sarcoma, síndrome de sezário, câncer de pele, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de intestino delgado, sarcoma de partes moles, carcinoma de células escamosas,câncer do pescoço escamoso com câncer ocular primário, câncer de estômago, tumores neuroectodérmicos supratentorial primitivos, câncer testicular, câncer de garganta, timoma, carcinoma tímico, câncer de tireoide, câncer de células transicionais da pelve renal e ureter, tumor trofoblástico gestacional, câncer primário incomum da infância, câncer de uretra, câncer de útero, sarcoma uterino, macroglobulinemia de waldenstrom ou tumor de wilms.
Usos
[0225] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com a invenção, por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um estereoisômero, tautômero, sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada à expressão ou atividade de arginase I, arginase II, ou uma sua combinação.
[0226] Noutro aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de acordo com a invenção, por exemplo, um composto da Fórmula (I), ou um estereoisômero, tautômero, sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, para proteger um órgão durante o transporte.
EXEMPLOS
[0227] A presente invenção é ilustrada adicionalmente pelos seguintes exemplos, que de modo algum devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção reivindicada.
Métodos de Preparação e Caracterização
[0228] Os compostos da presente descrição podem ser preparados por utilização de reações e procedimentos químicos conhecidos. Métodos representativos para sintetizar compostos da divulgação são apresentados abaixo. Entende-se que a natureza dos substituintes requeridos para o composto alvo desejado determina frequentemente o método de síntese. Todos os grupos de variáveis desses métodos são descritos na descrição genérica, se não estiverem especificamente definidos abaixo.
[0229] Os versados na técnica reconhecerão que as matérias-primas e as condições de reação podem variar, a sequência das reações alterada, e etapas adicionais empregues para produzir compostos abrangidos pela presente divulgação, como demonstrado pelos exemplos seguintes. Estão disponíveis diversas referências gerais que fornecem esquemas e condições químicas sintéticas comumente conhecidos úteis para sintetizar os compostos divulgados (ver, por exemplo, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-lnterscience, 2001; or Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978).
[0230] Para as orientações mais específicas relativas à abordagem sintética de alfa-aminoácidos contendo boro, o leitor refere-se às publicações internacionais de pedido de patente WO 11/133653 (incorporadas por referência) e WO 13/059437 (incorporado por referência).
[0231] As reações são realizadas em um solvente apropriado para os reagentes e materiais utilizados e adequado para as transformações efetuadas. Será entendido pelos versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isso às vezes exigirá um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de processo particular sobre o outro para obter um composto desejado da divulgação.
[0232] Em alguns casos, a proteção de certas funcionalidades reativas pode ser necessária para alcançar algumas das transformações acima. Em geral, a necessidade de tais grupos de proteção, bem como as condições necessárias para anexar e remover esses grupos, será evidente para os versados na técnica de síntese orgânica. Uma conta autorizada descrevendo as muitas alternativas para o praticante treinado é JFW McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London and New York 1973, em T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," Third edition, Wiley, New York 1999, em "The Peptides;" Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie," Houben- Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine," Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, e/ou em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate," Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Os grupos protetores podem ser removidos em uma fase subsequente conveniente usando métodos conhecidos da técnica. As divulgações de todos os artigos e referências mencionados neste pedido, incluindo patentes, são incorporadas neste documento por referência na sua totalidade.
[0233] As matérias-primas podem ser obtidas a partir de fontes comerciais ou preparados por métodos de literatura bem estabelecidos conhecidos pelos versados na técnica.
[0234] Todos os solventes, substratos e reagentes que estavam comercialmente disponíveis foram utilizados sem purificação adicional. A análise de TLC foi realizada utilizando placas de vidro pré- revestidas (0,2 ± 0,03 mm de espessura, GF-254, tamanho de partícula 0,010,04 mm) da Fluorochem Ltd, Reino Unido. A cromatografia em coluna foi realizada usando sílica gel de grau de pureza elevada (tamanho de partícula de 60 A, tamanho de partícula de malha 220-440, tamanho de partícula de 35-75 μm) de Fluka, Merck ou Fluorochem.
[0235] A HPLC preparativa foi realizada em LC-20AP Shimadzu com detector ELSD-LTII equipado com coluna Hypersil GOLD 21,2 / 250 mm, 5 μm C18.
[0236] Os espectros de 1H e13C NMR foram registados em espectrômetro de RMN Bruker AVANCE II PLUS (Ultra Shield) a 700 MHz.
[0237] Os espectros de 19F NMR foram registados num espectrômetro de RMN AVANCE Bruker de 200 MHz.
[0238] Todos os espectros foram registrados em solventes deuterados apropriados (CDCl3, DMSO-d6, D2O, CD3OD, etc.) que estavam comercialmente disponíveis.
[0239] As ressonâncias são dadas em partes por milhão em relação ao tetrametilsilano. Os dados são relatados da seguinte forma: multiplicidade de desvio químico, (s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, m = multipleto, bs = amplo singleto) e constantes de acoplamento (Hz) e integração.
[0240] As rotações específicas foram medidas em polarímetro polAAr 3001 Index Instruments a 589 nm e 24 oC.
[0241] Os espectros ESI-MS foram obtidos em um módulo de separação Shimadzu LC-20AD LPG com um detector UV SPD- M20A e um detector de massa LCMS-2020 equipado com coluna C18 Kinetex 2,1 / 50 mm, 2,6 μm eluída com fluxo de 0,5 mL / min de 10-90% gradiente (durante 6 min) de acetonitrilo em água.
[0242] Metodologias sintéticas gerais exemplificativas para preparar compostos de Fórmula (I) são fornecidas abaixo.
Figure img0037
[0243] Metodologias sintéticas gerais exemplificativas para preparar compostos específicos de Fórmula (I) de uma forma enantiosseletiva são fornecidas abaixo.
Figure img0038
[0244] Método enantiosseletivo alternativo é fornecido abaixo.
Figure img0039
Síntese de intermediários:InterTediário 1. rac-(1R,2R,4R)-2-acetaTido-2-(terc- butilcarbaToil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etil.
Figure img0040
[0245] Etapa A. 2-Oxociclo-hex-3-eno-1-carboxilato de etil.
Figure img0041
[0246] Para uma solução de di-isopropilamina recentemente destilada (131,0 mL, 0,936 mol, 1,5 equiv.) em THF seco (1400 mL) foi adicionada uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos) (374,4 mL, 0,936 mol, 1,5 equiv.) gota a gota a -20oC sob argônio. A mistura reacional foi agitada durante 5 minutos a -20oC. Em seguida, adicionou-se gota a gota uma solução de 2-ciclo-hexen-1-ona (60 g, 0,624 mol, 1 equiv.) e agitou-se a mistura reacional durante 25 minutos a -20oC. Após esse tempo, uma solução de DMAP (3,8 g, 0.031 mol, 0,05 equiv.) em 30 mL de THF foi adicionada e em seguida, imediatamente cloroformato de etil (71 mL, 0,749 mol, 1,2 equiv.) foi adicionado gota a gota a -20oC. A mistura reacional resultante foi agitada durante 1 h a -20oC, depois deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 1 h temperatura ambiente. A mistura foi lavada com uma solução saturada de NH4Cl (3x600 mL), salmoura (1x 200 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vácuo. Para remover a contaminação com THF, a solução foi evaporada a partir de hexano (2 x 200 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (eluindo com gradiente, hexano / AcOEt 20: 1 a 4: 1) para dar 2-oxociclo-hex-3-enocarboxilato de etil (71,79 g, 68%, líquido amarelo). ESI+MS: m/z =169.1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio - d) δ 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6,07 (dt, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2, 3H).
[0247] Etapa B. 2-hidroxi-4-vinilciclohex-1-eno-1-carboxilato de etil.
Figure img0042
[0248] Uma solução de brometo de vinilmagnésio (1M em THF) (119 mL, 0,119 mol, 2 equiv.) e HMPA (41,6 mL) foram adicionados gota a gota a uma suspensão de CuBrxMe2S (1,83 g, 8,92 mmol, 0,15 equiv.) em THF seco ( 250 mL) a -78°C durante 15 min sob árgon. Depois de agitar a - 78°C durante 15 min, uma solução de 2-oxociclo-hex-3-eno-1-carboxilato de etil (10 g, 59,5 mmol, 1,0 equiv.) e TMSCl (37,7 mL, 0,297 mol, 5 equiv.) em THF seco (100 mL) foi adicionado gota a gota (durante mais de 30 min). A mistura de reação foi agitada a -78° C durante 2h. Em seguida, a mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (200 mL) e lavada com AcOEt (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob MgSO4 e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / AcOEt 10: 1) para dar 2-hidroxi-4-vinilciclo-hex-1-eno-1-carboxilato de etil (4,94 g, 42%) como um líquido amarelo pálido. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio -d) δ 5.91 - 5.70 (m, 1H), 5.16 - 4.90 (m, 2H), 4.22 (qd, J = 7.1, 0.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.45 - 1.18 (m, 5H).
[0249] Etapa C. rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etil.
Figure img0043
[0250] Para a solução agitada de 2-hidroxi-4-vinilciclo- hex-1-eno-1-carboxilato de etil. (3,8 g, 19,3 mmol, 1 equiv.) e acetato de amônio (5,95 g, 77,2 mmol, 4 equiv.) em 2,2,2-trifluoroetanol (70 mL) isocianeto de terc-butil (4,38 mL, 38,7 mmol, 2 equiv.) foi adicionado gota a gota via seringa e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Passado esse tempo, a mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com o acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com gradiente, hexano / AcOEt 10: 1 a 2: 1) para dar 3,66 g (56%) do produto correspondente como um sólido branco. ESI+MS: m/z =339,1 (M+1)+, 361,1 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio -d) δ 8.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.20 (ddq, J = 59.5, 10.8, 7.1 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.14 (dq, J = 11.6, 4.2, 3.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 13H), 1.10 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H).Intermediário 2. (1R,2R,4R)-(+)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etil.
Figure img0044
[0251] Etapa A. (4R) - (+) - 4-etenil-2-hidroxiciclohex- 1-eno-1-carboxilato de etil.
Figure img0045
[0252] Para um frasco de fundo redondo de 6 L,Rh(cod)2BF4 (2,74 g, 6,75 mmol, 0,033 equiv.), (R) -BINAP (4,20 g, 6,75 mmol, 0,033 equiv.) e trifluoroborato de vinil potássio (63,70 g, 475,6 mmol, 2,0 equiv.) foram adicionados. O balão de reação foi lavado com árgon por várias vezes e EtOH desgaseificado (2000 mL) juntamente com trietilamina (100,30 mL, 713,4 mmol, 3,0 equiv.) foram adicionados. Após agitação da mistura reacional durante 15 min à temperatura ambiente, foi adicionado 2-oxociclo-hex-3- enocarboxilato de etil (50 g, 297 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente em argônio. O EtOH foi evaporado in vácuo e a mistura reacional bruta foi vertida para EtOAc (800 mL) e lavada com 40% de salmoura em 0,5 M HClaq (3x800 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x 100 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (eluindo com gradiente, hexano / AcOEt 30: 1 a 5: 1) para dar (4R) - (+) - etil 2-oxo-4-vinilciclohexanocarboxilato (15,5 g, 25% líquido amarelo). ESI+MS: m/z =197,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio -d) δ 12,21 (s, 1H), 5,85 - 5,78 (m, 1H), 5,07 - 4,99 (m, 2H), 4,25 - 4,18 (m, 2H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 2,27 - 2,13 (m, 2H), 1,85 - 1,79 (m, 1H), 1,60 - 1,52 (m, 1H), 1,41 - 1,32 (m, 1H), 1,32 - 1,25 (m, 3H).
[0253] Etapa B. (1R,2R,4R)-(+)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etil.
[0254] Solução agitada de (4R) - (+) - 4-etenil-2-hidroxiciclohex-1-eno-1-carboxilato de etil (8,2 g, 41,78 mmol, 1 equiv.) e acetato de amônio (12,88 g, 167,13 mmol, 4 equiv.) em 2,2,2-trifluoroetanol (164 mL) de isocianeto de terc-butil (9,4 mL, 83,57 mmol, 2 equiv.) foi adicionado gota a gota via seringa e a mistura resultante foi agitada temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etil (250 mL) e lavado com água (50 mL), seco sobreMgSO4 e concentrado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com gradiente, hexano / AcOEt 15: 1 a 3: 1) para dar 7,04 g (50%) do produto correspondente como um enantiômero isolado (> 99,5% ee) como um sólido branco. ESI+MS: m/z =339,1 (M+1)+, 361,1 (M+Na)+. [α]D = +57,6 (c = 1,0 em CHCl3). 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio -d) δ 8.13 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.75 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 4.23 (ddq, J = 59.6, 10.8, 7.1 Hz, 2H), 3.32 (dt, J = 13.9, 2.6 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.88 - 1.84 (m, 1H), 1.60 - 1.56 (m, 1H), 1.37 (dd, J = 13.9, 12.7 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.32 - 1.30 (m, 3H), 1.13 (tdd, J = 13.3, 12.0, 4.4 Hz, 1H). O excesso enantiomérico foi determinado por HPLC quiral utilizando RegisPack 250 / 4,6 mm, coluna de 5 μ eluída com 1 mL / min de fluxo de 10% de isopropanol em hexano.Exemplos: Exemplo 1. Cloridrato de ácido 1-amino-3- (2-boronoetil) ciclopentano-1-carboxílico
Figure img0046
[0255] Para uma solução agitada de 3- vinilciclopentan-1-ona (0,60 g, 5,45 mmol) (preparada a partir de 2- ciclopenteno-1-ona utilizando o método da literatura. J. Am. Chem. Soc., 103, (1981) 476-477) e acetato de amônio (1,68 g, 21,79 mmol) em 2,2,2- trifluoroetanol (1,5 mL) de isocianeto de terc-butil (1,23 mL, 10,9 mmol) foi adicionado via seringa e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Após este tempo, a mistura reacional foi diluída com acetato de etil (100 mL) e lavada com água (2 x 15 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter dietil (2 mL) e hexano (2 x 2 mL) para dar 0,85 g (62%) do produto desejado como um sólido branco (mistura de diastereoisômeros, 1,4: 1). ESI+MS: m/z = 275,2 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 251,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, CDCl3)δ 7,00 (bs, 1H, diastereoisômero único), 6,88 (bs, 1H, diastereoisômero único), 5,90 - 5,77 (m, 2H), 5,02 - 5,07 (m, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H, diastereoisômero único), 2,74-2,68 (m, 1H, diastereoisômero único), 2,65 (d, J = 13,4, 1H, diastereoisômero único), 2,64 (d, J = 13,4, 1H, diastereoisômero único) 2,43-2,36 (m, 1H), 2,25-2,30 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 5H), 1,73 (dd, J = 13,4, 8,9 Hz, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).
[0256] Etapa B. 1-Acetamido-N-(terc-butil) -3-metil-3- (2- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) etil) ciclopentano -1-carboxamida.
Figure img0047
[0257] Um frasco de fundo redondo carregado combis(1,5-ciclo-octadieno)dicloreto de di-irídio (I) (64 mg, 0,095 mmol), 1,2- bis(difenilfosfino)etano (76 mg, 0,19 mmol) e CH2Cl2 seco (10 mL) foi lavada com argônio (borbulhando). Subsequentemente, a solução preparada separadamente de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,69 mL, 4,75 mmol), 1-acetamido-N-(terc-butil)-3-vinilciclopentano-1-carboxamida (0,80 g, 3,17 mmol) em 5 mL de CH2Cl2 seco foi adicionada sucessivamente à temperatura ambiente. A mistura amarela clara resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel (usando AcOEt- Hexano, 1: 2 a 1: 1 como o eluente) para dar 0,98 g (81%) do produto desejado como um branco sólido viscoso (mistura de diastereoisômeros 1,5: 1). ESI+MS: m/z = 381,2 (M+H)+, 403,2 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 379,3 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.97 (bs, 1H, único diastereoisômero), 6.91 (bs, 1H, único diastereoisômero), 5.89 (bs, 1H, único diastereoisômero), 5.69 (bs, 1H, único diastereoisômero), 2.57 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 1H, único diastereoisômero), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H, único diastereoisômero), 2.01 (s, 3H, único diastereoisômero), 2.00 (s, 3H, único diastereoisômero), 1.98 - 1.91 (m, 3H), 1.79 (dd, J = 13.7, 10.5 Hz, 1H, único diastereoisômero), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.338 (s, 9H, único diastereoisômero), 1.340 (s, 9H, únicodiastereoisômero), 1.261 (s, 12H, único diastereoisômero), 1.259 (s, 12H, único diastereoisômero), 0.91 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H, único diastereoisômero), 0.84 - 0.74 (m, 2H).
[0258] Etapa C. Cloridrato de ácido 1-amino-3- (2- boronoetil) ciclopentano-1-carboxílico.
[0259] Uma mistura de 1-acetamido-N-(terc-butil)-3- metil-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1- carboxamida (200 mg, 0,53 mmol) e 10 mL de 6 N HCl (aq) foi aquecido sob refluxo durante à noite. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi submetido a cromatografia HPLC preparativa (eluição gradiente 0,1-2%, acetonitrilo-água). Rendimento global de estereoisômeros possíveis isolados do produto alvo (96 mg, 77%).Os diastereoisômeros foram parcialmente separados como as seguintes razões diastereoisoméricas:trans/cis = 9:1 (5 mg; sólido branco). ESI + MS: m / z = 202,1 (M + H)+, ESI-MS: m / z = 200,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, D2O) (trans- diastereoisômero principal) δ 2.39 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 14.1, 12.0, 7.5 Hz, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 15.4, 7.8 Hz, 2H), 1.33 (dt, J = 14.0, 7.8 Hz, 2H), 0.76 (td, J = 7.7, 3.2 Hz, 2H).trans/cis = 1: 1 (58 mg; sólido branco). ESI + MS: m / z = 202,1 (M + H)+, ESI-MS: m / z = 200,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, D2O) (diastereoisômerocismenor) δ 2,37 (ddd, J = 14,3, 8,9, 3,5 Hz, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,90 (dd, J = 13,6, 10,2 Hz, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,48 (ddd, J = 11,4, 6,0, 2,0 Hz, 3H), 0,79 - 0,74 (m, 2H).Exemplo 2. Cloridrato de ácido rac-(2S,3R)-1-amino-3-(2- boronoetil)-2-metilciclopentano-1-carboxílico
Figure img0048
[0260] Etapa A. rac-(2S,3S)-1-Acetamido-N-(terc-butil)-2-metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida.
Figure img0049
[0261] Para uma solução agitada de 2-metil-3- vinilciclopentan-1-ona (1,20 g, 9,7 mmol, 1 equiv.) (dr = 14: 1; preparada a partir de 2-metil-2-ciclopenteno-1-ona utilizando o método da literatura. J. Am. Chem. Soc., 103, (1981) 476-477) e acetato de amônio(2,98 g, 38,7 mmol, 4 equiv.) em 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL) terc-butil isocianeto (1,60 g, 2,17 mL, 19,4 mmol, 2 equiv.) foi adicionado via siringa e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Passado esse tempo, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com o acetato de etil (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (utilizando AcOEt-hexano, 1:10 como o eluente) para dar1-acetamido-N-(terc-butil) -2-metil-3- vinilciclopentano- 1-carboxamida como uma mistura de dois, de quatro possíveis diastereoisômeros na proporção de 2,5: 1 (0,40 g, 16%, óleo amarelo pálido). ESI+MS: m/z = 289,1 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 265,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,74 - 5,62 (m, 1H), 5,10 - 4,95 (m, 2H), 2,50 (dt, J = 14,3, 9,0 Hz, 1H), 2,34 - 2,22 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,79 - 1,68 (m, 1H), [1,37, 1,35 (2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,27 (m, 3H), [0,97, 0,96 (2d, J = 6,8, J = 6,6 Hz, 3H, dois diastereoisômeros)].
[0262] Etapa B. rac-(2S,3R)-1-Acetamido-N-( terc- butil) -2-metil-3- (2- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) etil) ciclopentano -1-carboxamida.
Figure img0050
[0263] Um balão de fundo redondo carregado com dicloreto de bis (1,5-ciclo-octadieno) di-irídio (I) (15 mg, 0,022 mmol, 0,03 equiv.), 1,2-bis (difenilfosfino) etano (18 mg, 0,044 mmol, 0,06 equiv.) e secou-se CH2Cl2 (5 mL) com árgon (borbulhamento). Subsequentemente, a solução preparada separadamente de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,24 g, 0,30 mL, 1,88 mmol, 2,5 equiv.), 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-metil-3- vinilciclopentano-1-carboxamida (0.20 g, 0.75 mmol, 1 equiv.) em 5 mL de CH2Cl2 seco foi adicionado sucessivamente à temperatura ambiente. A mistura amarela clara resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a cromatografia flash em sílica gel (utilizando AcOEt-hexano, 1:10 como eluente) para proporcionar um alvo 1-acetamido-N-(terc-butil) -2-metil-3-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) etil) ciclopentano-1-carboxamida como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 2,5: 1 (0,21 g, 72%, oleo amarelo claro pegajoso). ESI + MS: mz = 395,1 (M + H)+, ESI-MS: mz = 393,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 2,36 - 2,28 (m, 1H), 2,11 - 1,95 (m, 2H), [2,05, 2,00 (2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,95- 1,84 (m, 1H), 1,69 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), [1.36, 1.35 (2s, 9H, dois diastereoisômeros)], [1.28, 1.25 (2s, 12H, dois diastereoisômeros)], [0.99, 0.95 (2d, J = 7.30 Hz, J= 7.17 Hz, 3H, dois diastereoisômeros)], 0.91 - 0.82 (m, 1H), 0.78 - 0.71 (m, 1H).
[0264] Etapa C. Cloridrato de ácido rac-(2S,3R)-1- amino-3-(2-boronoetil)-2-metilciclopentano-1-carboxílico.
[0265] Uma mistura de 1-acetamido-N-(terc-butil)-2- metil-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1- carboxamida (211 mg, 0,54 mmol) e 20 mL de 6 N HCl (aq) foi aquecido sob refluxo durante 6 horas. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi submetido a cromatografia HPLC preparativa (eluição gradiente 0,1-2%, acetonitrilo-água). Rendimento global de estereoisômeros possíveis isolados do produto alvo (47 mg, 35%).Um único diastereoisômero com configuração desconhecida na fração de aminoácido foi separado. Além disso, a mistura de diastereoisômeros (dr 1:1) também foi isolada.Único diastereoisômero (28 mg, 21%, sólido branco) ESI + MS: m / z = 216,1 (M+ H)+, ESI-MS: m / z = 196,1 (M-18-1)- 1H NMR (700 MHz, D2O) a 2,29 (dt, J = 14,6, 8,9 Hz, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 3H), 1,36-1,28 (m, 1H), 1,15 - 1,02 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,77 - 0,70 (m, 1H), 0,66 - 0,59 (m, 1H).Mistura de diastereoisômeros(dr = 1: 1) (19 mg, 14%,sólido branco). ESI+MS: m/z = 215.9 (M+H)+ESI-MS: m/z = 196.0 (M-18-1)- 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), [0.90, 0.87 (2d, J = 7.2 Hz, J = 6.8 Hz, 3H, dois diastereoisômeros)], 0.76 - 0.70 (m, 1H), 0.66 - 0.60 (m, 1H).Exemplo 3. Cloridrato de ácido 1-amino-3- (2-boronoetil) - 3-metilciclopentano-1- carboxílico.
Figure img0051
[0266] Etapa A. 3-Metil-3-vinilciclopentan-1-ona.
Figure img0052
[0267] Uma solução de brometo de vinilmagnésio (1M 32 mmol) e HMPA (11,13 mL, 64 mmol) foi adicionada separadamente gota a gota a uma suspensão de CuBr x Me2S (802 mg, 3,9 mmol) em THF seco (100 mL) à -78° C sob árgon durante 10 min. Após agitação a -78°C durante 15 min, adicionou-se gota a gota uma solução de 3- metil-2-ciclopenten-1-ona (1,58 mL, 16 mmol) e TMSCl (10,15 mL, 80 mmol) em THF seco (35 mL) por mais de 30 min. A mistura reacional foi agitada a - 78°C durante 2 h. Em seguida a mistura foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada à ta durante à noite. Em seguida, a mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (100 mL) e lavada com AcOEt (3 x 150 mL).As camadas orgânicas combinadas foram secas sob MgSO4 e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / AcOEt 25: 1 a 20: 1) para dar 3,0 g (100%) de um produto desejado como um líquido amarelo (continha ca. 20% de hexano). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5.91 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.84 (dtd, J = 12.9, 7.9, 1.2 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H).
[0268] Etapa B.1-Acetamido-N-(terc-butil) -3-metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida.
Figure img0053
[0269] Para uma mistura de 3-metil-3-vinilciclopentan- 1-ona (2,9 g, 23,35 mmol), acetato de amônio (7,2 g, 93,4 mmol), 2,2,2- trifluoroetanol (5,7 mL) foi adicionado gota a gotaterc-butil isocianeto (5,25 mL, 46,70 mmol). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante uma noite. Em seguida, a mistura reacional foi extinta com água (150 mL) e lavada com acetato de etil (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas sobre MgSO4 e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / AcOEt 90: 1 a 70: 1). Os diastereoisômeros únicos foram separados (250 mg e 920 mg). Rendimento total: 1,17 g (19%). Único diastereoisômero 1 (250 mg, óleo amarelo); ESI +MS: m / z = 289,1 (M + Na)+, 267,2 (M +1)+, ESI-MS: m / z = 265,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5.94 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 2H), 2.50 (dt, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.64 (ddd, J = 13.2, 7.9, 5.9 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.17 (s, 3H).
[0270] Único diastereoisômero 2 (920 mg, sólido branco; ESI + MS: m / z = 289,1 (M + Na)+, 267,2 (M + 1)+, ESI-MS: m / z = 265,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5.94 (dd, J = 17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.13 - 4.89 (m, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.79 (dt, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.21 (s, 3H).
[0271] Etapa C. 1-Acetamido-N-(terc-butil) -3-metil-3- (2- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) etil) ciclopentano -1-carboxamida.
Figure img0054
[0272] Uma mistura de dppe (20,5 mg, 0,052 mmol), dicloreto de bis (1,5-ciclo-octadieno) di-irídio(I) (17 mg, 0,026 mmol) foi dissolvida em diclorometano (3 mL) e lavada com árgon (borbulhamento). Uma solução de 1-acetamido-N-(terc-butil)-3-metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida (230 mg, 0,86 mmol) e um pinacolborano em DCM (3 mL) (lavada com argônio) foi adicionado gota a gota (162 μL, 1,12 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. Após este tempo o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna, em sílica gel (hexano / AcOEt 5: 1 a 2: 1) para dar o produto desejado (170 mg, 50%) como um óleo amarelo. ESI + MS: m / z = 395,1 (M +1)+, 335,1. ESI-MS: m / z = 393,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.15 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 4H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.45 (m, 1H), 1.39 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.28 - 1.26 (m, 12H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.77 (ddd, J = 9.7, 6.8, 2.9 Hz, 2H).
[0273] O segundo diastereoisômero foi obtido do mesmo modo partindo de 0,92 g (3,45 mmol) de 1-acetamido-N-(terc-butil) -3- metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (hexano / AcOEt 2: 1 a 1: 1) para dar 1,2 g (88%) do produto desejado como um óleo amarelo. ESI+MS: m/z = 395,1 (M+1)+. ESI-MS: m / z = 393,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 2.39 (dt, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.25 (s, 12H), 1.03 (s, 3H), 0.77 - 0.70 (m, 2H).
[0274] Etapa D. Cloridrato de ácido 1-amino-3- (2-boronoetil) -3-metilciclopentano-1- carboxílico.
[0275] Uma mistura de 1-acetamido-N-(terc-butil) -3-metil-3- vinilciclopentano-1-carboxamida (90 mg, 0,23 mmol) e 6 N HCl (aq) (1 mL) foi aquecida sob refluxo 3,5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1-2% MeCN em água) para dar o produto desejado (20 mg, 25%) como um sólido branco. ESI + MS: m / z = 216,1 (M +1)+, ESI-MS: m / z = 196,1 (M-18-1)-. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 2.46 (dt, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.99 (dt, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.48 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.78 - 0.66 (m, 2H).
[0276] O segundo diastereoisômero foi obtido do mesmo modo partindo de 200 mg (0,51 mmol) de 1-acetamido-N-(terc-butil) -3- metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1-4% de MeCN em água) para dar o produto desejado (50 mg, 28%) como um sólido branco. ESI + MS: m / z = 216,1 (M +1)+, ESI-MS: m / z = 214,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 2.37 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.04 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.04 (s, 3H), 0.76 - 0.65 (m, 2H).Exemplo 4. Cloridrato de ácido rac-(1S,3S,4S)-1-amino-3- (2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentani-1-carboxílico
Figure img0055
Etapa A. rac-(3S,4R) -3-((terc-Butildimetilsilil) oxi) -4-vinilciclopentan-1-ona.
Figure img0056
[0277] Para uma suspensão de CuBr x Me2S (802 mg, 3,9 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado brometo de vinilmagnio (1 M em tetra-hidrofurano) (32 mL, 32,0 mmol) gota a gota sob Ar a -78°C. Em seguida, foi adicionado HMPA (11,1 mL, 64,0 mmol) e agitado durante 10 min. Uma solução de 4 - [(terc-butildimetilsilil) oxi] ciclopent-2-en-1-ona (3,4 g, 16,0 mmol), TMSCl (10,2 mL, 80,0 mmol) em tetra-hidrofurano (35 mL) foi adicionada gota a gota durante 30 min. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 min, depois entre -75°C e -45°C durante 25 min. A mistura foi extinta com NH4Cl(sat.) e extraída com acetato de etil três vezes. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / éter dietil 20: 1 a 10: 1) para proporcionar 1,4 g (36%) do produto desejado como um óleo amarelo pálido.. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 5.86 - 5.77 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 2H), 4.14 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.81 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 18.4, 8.1 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
[0278] Etapa B. rac-(1R,3S,4R)- e rac-(1S,3S,4R)-1- Acetamido-N-(terc-butil)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-4-vinilciclopentano-1- carboxamida.
Figure img0057
[0279] Para uma solução agitada de rac-(3S,4R)-3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-4-vinilciclopentan-1-ona (1,3 g, 5,4 mmol) e acetato de amônio (1,66 g, 21,6 mmol) em 2,2,2-trifluoroetanol (1,5 mL) de isocianeto de terc-butil (1,22 mL, 10,8 mmol) foi adicionado via seringa e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Após este tempo, a mistura reacional foi diluída com acetato de etil (100 mL) e lavada com água (2 x 15 mL) e salmoura (20 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / acetato de etil 2: 1 a 1: 1) para proporcionar 60 mg (3%) de rac-(1R,3S,4R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-((terc-butildimetilsilil) oxi) -4-vinilciclopentano-1-carboxamida como um sólido branco e 130 mg (6%) de rac- (1S,3S,4R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi) -4-vinilciclopentano-1-carboxamida como um sólido branco.
[0280] rac-(1R,3S,4R)-isômero: ESI+MS: m/z = 383,2 (M+H)+, 405,1 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 381,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.88 (bs, 1H), 6.20 (bs, 1H), 5.76 (ddd, J = 17.1, 10.2, 8.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.03 (ddd, J = 7.1, 4.3, 3.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J = 13.9, 7.8, 2.3 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 14.0, 10.3 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.79 (dt, J = 14.2, 2.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
[0281] rac-(1S,3S,4R)-isômero: ESI+MS: m/z = 383,2 (M+H)+, 405,1 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 381,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz,CDCl3) δ 6.84 (bs, 1H), 6.45 (bs, 1H), 5.84 (ddd, J = 17.2, 10.2, 8.0 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.24 (ddd, J = 8.1, 5.9, 4.8 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 19.2, 14.2, 7.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
[0282] Etapa C. rac-(1S,3S,4S)-1-Amino-N-(terc-butil)- 3-hidroxi-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1- carboxamida e rac-(1R,3S,4S)-1-amino-N-(terc-butil)-3-hidroxi-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida.
Figure img0058
[0283] Os compostos do título foram preparados arac-(1S,3S,4R)- e rac-(1R,3S,4R)- 1-acetamido-N-(terc-butil)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-4-vinilciclopentano-1-carboxamida respectivamente utilizando o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1, etapa B.
[0284] O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / acetato de etil 20: 1 a 1: 1). Obtido:
[0285] rac-(1S,3S,4S)-isômero: 24 mg (36%). ESI + MS: m / z = 511,2 (M + H)+, 533,2 (M + Na)+, ESI-MS: m / z = 509,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.88 (bs, 1H), 6.50 (bs, 1H), 4.16 (dt, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 15.0, 7.9 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 15.0, 3.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.97 - 1.94 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 1.28 (m, 1H), 1.26 (s, 12H), 0.92 (s, 9H), 0.85 - 0.73 (m, 2H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H).Obtido:
[0286] rac-(1R,3S,4S)-isômero: 27 mg (38%). ESI + MS: m / z = 511,2 (M + H)+, ESI-MS: m / z = 509,2 (M-1)-.1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.90 (bs, 1H), 6.41 (bs, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 2.53 (ddd, J = 13.8, 7.8, 2.4 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 14.2, 6.2 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.39 - 1.36 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.29 - 1.27 (m, 1H), 1.26 (s, 12H), 0.79 (ddd, J = 16.7, 9.7, 6.2 Hz, 2H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).
[0287] Etapa D. Cloridrato de ácido rac-(1S,3S,4S)-1- Amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentani-1-carboxílico.
Figure img0059
[0288] O composto em título foi preparado a partir derac-(1S,3S,4S)-1-amino-N-(terc-butil)-3-hidroxi-4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1), 3,2-dioxaborolan-2-il) etil) ciclopentano-1-carboxamida utilizando o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1, etapa C. O produto em bruto foi submetido a cromatografia HPLC preparativa (0,1-2% de MeCN) para proporcionar 3 mg (27%) do produto desejado. ESI + MS: m/z = 218,0 (M + H)+, 200,0 (M-18 + H)+, ESI-MS: m/z = 198,0 (M-18-1)-.
[0289] 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 3.95 (dd, J = 17.0,8.9 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.77 - 1.59 (m, 1H), 1.45 (dd, J = 14.1, 11.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 0.88 - 0.72 (m, 2H).Exemplo 5. Cloridrato de ácido rac-(1R,3S,4S)-1-amino-3- (2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1-carboxílico
Figure img0060
[0290] O composto em título foi preparado a partir derac-(1R,3S,4S)-1-amino-N-(terc-butil)-3-hidroxi-4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1), 3,2-dioxaborolan-2-il) etil) ciclopentano-1-carboxamida utilizando o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 1, etapa C. O produto em bruto foi submetido a cromatografia HPLC preparativa (0,1-2% de MeCN) para proporcionar 9 mg (82%) do produto desejado. ESI + MS: m/z = 218,0 (M + H)+, ESI-MS: mz = 216,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 4.07 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 14.2, 9.9 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 14.2, 6.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 0.87 - 0.72 (m, 2H).Exemplo 6. Di-cloridrato de ácido rac-(1S,3S,4S)-1-amino- 3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico
Figure img0061
Figure img0062
Etapa A. 4-Vinilciclopent-2-en-1-ona.
Figure img0063
[0291] Para uma suspensão de CuBr x Me2S (2,33 g, 11,32 mmol) em tetra-hidrofurano (300 mL) foi adicionado brometo de vinilmagnio (1M em tetra-hidrofurano) (94 mL, 94,34 mmol) gota a gota sob Ar a -78°C. Em seguida, foi adicionado HMPA (32,8 mL, 188,68 mmol) e agitado durante 10 min. Uma solução de 4- ((terc-butildimetilsilil) oxi) ciclopent-2-en-1- ona (10 g, 47,17 mmol), TMSCl (30 mL, 235,85 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionada gota a gota durante 15 min. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 min, depois entre -60°C e -25°C durante 30 min. A mistura foi extinta com NH4Cl(sat.) e extraída com acetato de etil três vezes. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / éter dietílico 20: 1 a 2: 1) para dar 2,13 g (42%) do produto desejado como um óleo incolor. ESI + MS: m / z = 131,9 (M + Na)+, 108,7 (M +1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7.57 (dt, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 2.65 (dtd, J = 18.8, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 7.1, 3.1 Hz, 1H).
[0292] Etapa B. rac-(3S,4R) -3- (Nitrometil) -4-vinilciclopentan-1-ona.
Figure img0064
[0293] Solução de 4-vinilciclopent-2-en-1-ona (550 mg, 5,1 mmol) em nitrometano (4,1 mL, 76,3 mmol) a 0°C adicionou-se 7 gotas de DBU. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi diluída com éter dietílico e lavada com HCl 1 M, água e salmoura. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / acetato de etil 20: 1 a 5: 1) para dar 110 mg (13%) do produto desejado como um óleo incolor. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5.79 - 5.72 (m, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 12.8, 9.1 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 18.3, 7.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H).
[0294] Etapa C. rac-(1S,3S,4R)- e rac-(1R,3S,4R)-1- Acetamido-N-(terc-butil)-3-(nitrometil)-4-vinilciclopentano-1-carboxamida.
Figure img0065
[0295] Para uma mistura de rac-(3S,4R) -3- (nitrometil) -4-vinilciclopentan-1-ona (100 mg, 0,59 mmol), acetato de amio (182 mg, 2,36 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol Adicionou-se (1 mL), gota a gota, isocianeto de terc-butil (132μl, 1,18 mmol) e agitou-se a mistura temperatura ambiente durante à noite. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída para o acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram extraídas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / acetato de etil 5: 1 a 1: 2) para dar 85 mg de uma mistura de diastereoisômeros, [(1 S,3S,4R)- isômero/(1R,3S,4R)- isômero = 9: 1] como uma espuma branca, e 88 mg de uma mistura de diastereoisômeros, [(1S,3S,4R)-isômero/ (1R,3S,4R)-isômero = 1:9] como um branco sólido. Rendimento total: 94%.
[0296] rac-(1S,3S,4R)-isômero:
[0297] ESI + MS: m / z = 334,1 (M + Na)+, 312,1 (M +1)+; ESI-MS: m / z = 310,1 (M-1)-.
[0298] 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 6.88 (s,1H), 6.04 (s, 1H), 5.68 (ddd, J = 17.1, 10.1, 8.3 Hz, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 2H), 4.48 (dd, J = 13.0, 4.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.46 (td, J = 13.9, 8.7 Hz, 2H), 2.22 (dd, J = 14.1, 8.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 13.5, 10.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 2.1 Hz, 9H).
[0299] rac-(1R,3S,4R)-isômero:
[0300] ESI + MS: m / z = 334,1 (M + Na)+, 312,1 (M +1)+; ESI-MS: m / z = 310,1 (M-1)-.
[0301] 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 6.80 (s,1H), 5.89 (s, 1H), 5.71 (ddd, J = 17.1, 10.1, 8.3 Hz, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.1, 8.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 2H), 2.29 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 14.1, 9.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).
[0302] Etapa D. rac-(1S,3S,4S)-1-Acetamido-N-(terc- butil)-3-(nitrometil) -4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) etil) ciclopentano-1-carboxamida.
Figure img0066
[0303] Uma mistura de dppe (6,2 mg, 0,016 mmol), dicloreto de bis (1,5-ciclo-octadieno) di-irídio (I) (5,2 mg, 0,008 mmol) foi dissolvida em diclorometano desgaseificado (2 mL) sob Ar. Separadamente, uma solução de rac-(1S,3S,4R)-1-acetamido-N-(terc-butil) -3- (nitrometil) -4- vinilciclopentano-1-carboxamida (80 mg, 0,26 mmol, dr = 9: 1) foi dissolvido em diclorometano desgaseificado (2 mL) e adicionou-se gota a gota pinacolborano (55 μl, 0,38 mmol). Depois, a solução preparada assim foi adicionada gota a gota à mistura supramencionada de dicloreto de bis (1,5-ciclo-octadieno)di- irídio (I) e dppe em diclorometano. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / acetato de etil 5: 1 a 1: 1) para dar 64 mg (56%) do produto como uma película incolor (rac-(1S,3S,4S)-/rac- (1R,3S,4S) = 9:1).
[0304] ESI + MS: m / z = 440,0 (M +1)+; ESI-MS: m / z = 438,1 (M-1)-.
[0305] 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d, rac-(1S,3S,4S)-isômero) δ 7.03 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.1, 9.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.27 (s, 12H), 0.87 - 0.74 (m, 2H).
[0306] Etapa E. rac-(2-((1S,2S,4S)-4-Acetamido-2- (((terc-butoxicarbonil) amino) metil) -4- (terc-butilcarbamoíl) ciclopentil) etil) borônico.
Figure img0067
[0307] Solução de rac-(1S,3S,4S)-1-acetamido-N- (terc-butyl)-3-(nitrometil) -4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il) etil) ciclopentano-1- carboxamida (60 mg, 0,14 mmol; dr = 9: 1) e hexa-hidrato de cloreto de níquel (32 mg, 0,14 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado boro- hidreto (52 mg, 1,37 mmol) em porções a -10° C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 15 min. Em seguida, a mistura reacional foi extinta com água (1 mL). A camada aquosa foi lavada com acetato de etil (2 x 1 mL). A camada aquosa foi diluída com tetra-hidrofurano (0,5 mL) e foram adicionados bicarbonato de sódio (12 mg, 0,14 mmol) seguido por di-terc-butil dicarbonato (61 mg, 0,28 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A mistura foi diluída com água (10 ml) e extraída com acetato de etil (3 x 20 mL). Secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar 40 mg (68%) de um produto desejado como um sólido branco (mistura de diastereoisômeros 9: 1, isômero (2-((1S,2S,4S) como diastereoisômero importante). ESI + MS: m / z = 450,1 (M + Na)+, 428,0 (M +1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5.06-5.03 (m, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.38-2.36 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89- 1.87 (m, 1H), 1.781.75 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.35(s, 9H), 0.89-0.80 (m, 2H).
[0308] Step F. Di-cloridrato de ácido rac-(1S,3S,4S)-1- Amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico.
[0309] Ácido rac-(2-((1S,2S,4S)-4-Acetamido-2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-4-(terc-butilcarbamoil)ciclopentil)etil)borônico (40 mg, 0,09 mmol; dr = 9:1) foi dissolvido em4 M HCl em dioxano (0,5 mL) e tratado com 6 M HCl(aq) (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 5 h. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN) para dar 3,7 mg (13%) da mistura de diastereoisômero 3: 1, [o diastereoisômero principal é (1S,3S,4S)] como uma película incolor.ESI + MS: m / z = 231,0 (M +1)+, 213,9 (M-18)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério, (1S,3S,4S)-isômero) δ 3.37 - 3.16 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 13.8, 7.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 13.8, 11.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 0.85 - 0.76 (m, 1H), 0.75 - 0.66 (m, 1H).Exemplo 7. Di-cloridrato de ácido rac-(1R,3S,4S)-1- Amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico
Figure img0068
[0310] Etapa A. rac-(1R,3S,4S)-1-Acetamido-N-(terc- butil)-3-(nitrometil) -4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) etil) ciclopentano-1-carboxamida.
Figure img0069
[0311] Uma mistura de dppe (6,4 mg, 0,016 mmol), dicloreto de bis (1,5-ciclo-octadieno) di-irídio (I) (5,4 mg, 0,008 mmol) foi dissolvida em diclorometano desgaseificado (2 mL) sob Ar. Separadamente, uma solução de rac-(1R,3S,4R)-1-acetamido-N-(terc-butil) -3- (nitrometil) -4- vinilciclopentano-1-carboxamida (85 mg, 0,27 mmol, dr = 9: 1) foi dissolvido em diclorometano desgaseificado (2 mL) e adicionou-se gota a gota pinacolborano (59 μl, 0,41 mmol). Depois, então a solução preparada assim foi adicionada gota a gota à mistura supramencionada de dicloreto de bis(1,5-ciclo- octadieno)di-irídio (I) e dppe em diclorometano. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / acetato de etil 5: 1 a 1: 1) para dar 85 mg (71%) do produto desejado como um óleo incolor [mistura 9: 1 de diastereoisômero, o principal diastereoisômero é (1R,3S,4S)].
[0312] ESI + MS: m / z = 440,0 (M +1)+; ESI-MS: m / z = 438,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 6.89 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 14.2, 9.1 Hz, 1H), 2.42 (ddq, J = 12.9, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (ddd, J = 14.2, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (s, 12H), 0.85 (ddd, J = 15.6, 9.9, 5.6 Hz, 1H), 0.76 (ddd, J = 16.1, 9.9, 6.9 Hz, 1H).
[0313] Etapa B. rac-(2-((1S,2S,4R)-4-Acetamido-2- (((terc-butoxicarbonil) amino) metil) -4- (terc-butilcarbamoíl) ciclopentil) etil) borônico.
Figure img0070
[0314] Para a solução de rac-(1R,3S,4S)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-(nitrometil) -4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il) etil) ciclopentano-1- carboxamida (80 mg, 0,18 mmol; dr = 9: 1) e hexa-hidrato de cloreto de níquel (43 mg, 0,18 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado boro- hidreto (69 mg, 1,82 mmol) em porções a -10° C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 15 min. Em seguida, a reacional foi extinta com água (1 mL). A camada aquosa foi lavada com etil acetato. A camada aquosa foi diluída com tetra-hidrofurano (0,5 mL) e foram adicionados bicarbonato de sódio (15 mg, 0,18 mmol) seguido por di-terc-butil dicarbonato (80 mg, 0,37 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A mistura foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etil (3 x 30 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 78 mg (100%) como um sólido branco (mistura de diastereoisômero 9: 1; o isômero (1S,2S,4R) um de diastereoisômero principal). ESI + MS: m / z = 450,0 (M + Na)+, 428,0 (M+1) +; ESI-MS: m / z = 426,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 4.86-4.79 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 0.87-0.84 (m, 2H).
[0315] Etapa C. Di-cloridrato de ácido rac-(1R,3S,4S)- 1-Amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico.
Figure img0071
[0316] Ácido rac-(2-((1S,2S,4R)-4-acetamido-2-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-4-(terc-butilcarbamoil)ciclopentil)etil)borônico (78 mg, 0,18 mmol; dr = 9:1) foi dissolvido em 4 M HCl em dioxano (1 mL) e tratado com 6 M HCl(aq) (2 mL). A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 5 h. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa (0,1-2% de MeCN) para dar 16 mg (25%) como uma película incolor (mistura de diastereoisômero 9: 1, isômero (1S, 2S, 4R) um diastereoisômero principal). ESI + MS: m / z = 231,0 (M +1)+, 213,9 (M-18)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3.28 (dd, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 12.9, 10.5 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 14.6, 11.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.68 (dd, J = 13.8, 11.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 0.80 (ddd, J = 15.8, 10.5, 5.5 Hz, 1H), 0.75 - 0.63 (m, 1H).Exemplo 8. Di-cloridrato de ácido 3-amino-1-benzil-5- (2- boronoetil) pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0072
Figure img0073
Etapa A. 1-Benzil-5-vinilpirrolidin-3-ona.
Figure img0074
[0317] A uma solução vigorosamente agitada de cloreto de oxalil (0,79 mL, 9,2 mmol) em diclorometano anidro (17 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de DMSO seco (1,4 mL, 20 mmol) em diclorometano (1 mL) a -78°C sob árgon. Após agitação a esta temperatura durante 70 min numa solução de 1-benzil-5-vinilpirrolidin-3-ol (1,5 g, 7,7 mmol, preparada de acordo com: Katritzky et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 6066) em diclorometano (10 mL) foi adicionado gota a gota sob agitação vigorosa, mantendo a temperatura da mistura reacional abaixo de -70° C. A agitação foi continuada durante 30 min. Em seguida, adicionou-se trimetilamina (5,3 mL, 38,3 mmol). Após agitação durante 10 min a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e diluída com DCM (100 mL), lavada com cloreto de amônio saturado (3 x 100 mL). A camada orgânica secou sobre (MgSO4) e foi concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano / AcOEt 20: 1 a 10:1) para dar o produto desejado (0,6 g, 39%) como um óleo amarelo. ESI+MS: m/z = 202,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7.33 (dq, J = 17.3, 10.3, 8.9 Hz, 5H), 5.89 (dt, J = 17.8, 9.2 Hz, 1H), 5.43 - 5.26 (m, 2H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.38 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 2.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 18.1, 6.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H).
[0318] Etapa B.3-Acetamido-1-benzil-N-(terc-butil) -5- vinilpirrolidino-3-carboxamida.
Figure img0075
[0319] A uma mistura de 1-benzil-5-vinilpirrolidin-3-ona (0,58 g, 2,9 mmol), acetato de amônio (0,9 g, 11,5 mmol) e 2,2,2-trifluoroetanol (0,79 mL) foi adicionado gota a gota terc-butilisocianeto (0/65 mL, 5,8 mmol) à TA e a mistura foi agitada durante à noite. A mistura de reação foi então extinta com água (80 mL) e extraída com etil acetato (3 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secas sobre MgSO4, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash, em sílica gel (hexano / AcOEt 5: 1 a 2: 1) para dar 3-acetamido-1-benzil- N(terc-butil)-5-vinilpirrolidino-3-carboxamida ( 0,4 g, 40%) como um óleo amarelo. ESI+MS: m/z = 344,7 (M+1)+. ESI-MS: m / z = 342,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 3H), 5.81 - 5.65 (m, 1H), 5.43 - 5.21 (m, 2H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.61 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 13.6, 8.5 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.88 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
[0320] Etapa C. 3-Acetamido-1-benzil-N-(terc-butil) -5(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) etil) pirrolidina -3-carboxamida.
Figure img0076
[0321] Uma mistura de dppe (27 mg, 0,068 mmol), dicloreto de bis (1,5-ciclo-octadieno) di-irídio(I) (23 mg, 0,034 mmol) foi dissolvida em diclorometano (4 mL) e lavada com árgon. Separadamente, uma solução de 3-acetamido-1-benzil-N-(terc-butil)-5-vinilpirrolidina-3-carboxamida foi dissolvida no mesmo solvente (4 mL) (lavada com árgon) e foi adicionado gota a gota pinacolborano (215 μl, 1,48 mmol). Em seguida, a solução de 3- acetamido-1-benzil-N-(terc-butil)-5-vinilpirrolidina-3-carboxamida e pinacolborano em DCM foi adicionada gota a gota mistura acima mencionada de bis (1,5-ciclo-octadieno) di-irídio(I) dicloreto e dppe em DCM à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. Após este tempo o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna, em sílica gel (hexano / AcOEt 5: 1 a 2: 1) para dar o produto desejado (260 mg, 48%) como um óleo amarelo. ESI+MS: m/z = 472,9 (M+1)+, 372,0 (M- Pin-H2O+1)+, ESI-MS: m/z =388,1 (M-Pin-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.78 (dd, J = 13.4, 8.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (t, J = 3.7 Hz, 17H).
[0322] Etapa D. Di-cloridrato de ácido 3-amino-1- benzil-5- (2-boronoetil) pirrolidina-3-carboxílico.
[0323] Uma mistura de 3-acetamido-1-benzil-N-(terc- butil)-5- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) etil) pirrolidina -3-carboxamida (140 mg, 0,3 mmol) e 6N HClaq (3 mL) foram aquecidos sob refluxo durante 6 h. Depois evaporou-se um solvente e adicionou-se ao resíduo 6N HClaq (2,5 mL) e agitou-se a mistura a 90° C durante à noite. Adicionou-se uma quantidade adicional seguinte de HCl concentrado (0,5 ml) e agitou-se a 90° C durante 2 dias. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1-2% MeCN em água) para dar o produto desejado (11 mg, 12%, diastereoisômero único) como uma película incolor. ESI+MS: m/z = 293,0 (M+1)+, 274,9 (M-H2O+1)+, 247,0 (M- 2xH2O+1)+, ESI-MS: m/z = 291,0 (M-18-1)-, 273,1 (M-H2O-1)-. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 7.49 (d, J = 3.5 Hz, 5H), 4.31 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.20 (d, J = 28.6 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 0.82 (ddd, J = 31.8, 10.3, 5.5 Hz, 2H).Exemplo 9. Di-cloridrato de ácido 3-amino-5-(2- boronoetil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0077
Etapa A. 3-Acetamido-N-(terc-butil) -5- (2- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) etil) pirrolidina -3-carboxamida.
Figure img0078
[0324] A mistura de 3-acetamido-1-benzil-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) etil) pirrolidina -3-carboxamida (0,1 g, 0,21 mmol, Exemplo 8, etapa C), paládio em carvão ativado (10 mg)e metanol (3 mL) foi agitado sob atmosfera de hidrogênio durante à noite. Em seguida, uma gota de HClaq (2M) foi adicionada e a hidrogenólise foi continuada por 12 dias. A mistura de reação foi filtrada por celite e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado para dar o produto desejado (83 mg, ca. 100%) na forma de um óleo amarelo. ESI + MS: m / z = ++ -382,1 (M +1) , 282,1 (M-Pin-18 +1) , ESI-MS: m / z = 380,1 (M-1) , 280,0 (M- Pin- 18-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 3.74 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.27 (s, 15H), 0.98 - 0.86 (m, 2H).
[0325] Etapa B. Di-cloridrato de ácido 3-amino-5-(2- boronoetil)pirrolidina-3-carboxílico.
[0326] Uma mistura de 3-acetamido-N(terc-butil) -5(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) etil) pirrolidino-3-carboxamida (74 mg, 0,19 mmol) e 6N HClaq (2,5 mL) foram agitados a 90°C durante 2 dias. Adicionou-se uma quantidade adicional seguinte de HCl concentrado (0,5 ml) e agitou-se a 90° C durante 1 dia. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1-0,1% MeCN em água) para dar o produto desejado (13 mg, 29%, diastereoisômero único) como uma película incolor. ESI+MS: m/z = 203,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.65 (d, J = 23.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.86 (ddd, J = 31.5, 14.9, 7.7 Hz, 1H), 1.00 - 0.94 (m, 1H), 0.84 (t, J = 8.3 Hz, 1H).Exemplo 10. Di-cloridrato de ácidorac-(1S,3R)-1-amino-3- (2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure img0079
[0327] Etapa A. 1-Acetamido-N (terc-butil) vinilciclohexanocarboxamida.
Figure img0080
[0328] Solução agitada de 3-vinilciclo-hexanona (2,50 g, 20 mmol, 1 equiv.) (preparada a partir de ciclo-hex-2-enona utilizando o método da literatura. Tetrahedron, 67, (2011), 4192-4195) e acetato de amônio (6,20 g, 80 mmol, 4 equiv.) em 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL) de isocianeto de terc-butil (3,32 g, 4,5 mL, 40 mmol, 2 equiv.) foi adicionado via seringa e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Passado esse tempo, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com o acetato de etil (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (utilizandoAcOEt- hexano, 1:10 como eluente) para dar 1-acetamido-N(terc-butil) -3-vinilciclo- hexanocarboxamida como uma mistura de diastereoisômeros dr = 1: 1 ( 2,62 g, 49%, óleo amarelo pálido). ESI + MS: m / z = 289,2 (M + Na)+, ESI-MS: m / z = 265,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,74 (dddd, J = 17,1, 12.7, 10.5, 6.3 Hz, 1H), 5.01 (dq, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 4.94 (ddt, J = 10.5, 4.0, 1.4 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), [2.05, 1.95 (2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.62 (td, J = 13.9, 3.9 Hz, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), [1.33, 1.31 (2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1.18 - 1.11 (m, 1H), 1.09 (dq, J = 12.1, 4.3 Hz, 1H).
[0329] Etapa B. 1-Acetamido-N-(terc-butil) -3- (2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) etil) -ciclohexanocarboxamida.
Figure img0081
[0330] Um balão de fundo redondo carregado com dicloreto de bis (1,5-ciclo-octadieno) di-irídio (I) (144 mg, 0,21 mmol, 0,03 equiv.), 1,2-bis (difenilfosfino) etano (170 mg, 0,42 mmol, 0,06 equiv.) e secou-se CH2Cl2 (15 mL) com árgon (borbulhamento). Subsequentemente, a solução preparada separadamente de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,82 g, 2,10 mL, 14,2 mmol, 2 equiv.), 1-acetamido-N- (terc-butil) adicionou-se sucessivamente-3-vinilciclo-hexanocarboxamida (1,90 g, 7,10 mmol, 1 equiv.) em 20 mL de CH2Cl2à temperatura ambiente. A mistura amarela clara resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido diretamente a cromatografia flash em sílica gel (utilizando AcOEt-hexano, 1:10 como eluente) para proporcionar o alvo 1- acetamido-N(terc-butil) -3- ( 2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) etil) -ciclo-hexano como uma mistura de diastereoisômero, dr = 1: 1 (1,68, 60%, óleo amarelo pálido pegajoso). ESI + MS: m/z = 395,1 (M + H)+, ESI-MS: m/z = 393,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 2.62 (dd, J = 45.4, 12.8 Hz, 2H), 2.25 (dd, J = 60.2, 12.3 Hz, 2H), [2.01, 1.93 (2s, 3H, dois diastereoisômeros)] 1.74 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.67 (ddt, J = 14.4, 7.7, 3.4 Hz, 2H), 1.58 (td, J = 13.8, 4.0 Hz, 1H), [1.31, 1.30 (2s, 9H, dois diastereoisômeros)], [1.23, 1.24 (2s, 12H, dois diastereoisômeros)], 0.86 - 0.71 (m, 4H).
[0331] Etapa C. Di-cloridrato de ácido rac-(1S,3R)-1- amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico.
[0332] Uma mistura de 1-acetamido-N-(terc-butil) -3(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) etil) –ciclohexanocarboxamida (250 mg, 0,63 mmol) e25 ml de HCl 6N foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. Após concentração sob vácuo, o resíduo foi submetido a cromatografia HPLC preparativa (eluição gradiente 0,1-2%, acetonitrilo-água). Rendimento global de estereoisômeros isolados de produto alvo (44 mg, 28%). Isolou-se o cloridrato do ácidorac-(1S,3R)-1-Amino-3- (2- boronoetil) ciclo-hexano-1- carboxílico diastereoisomericamente puro (6,1 mg, 4%, sólido branco) ESI + MS: m / z = 216,1 (M + H)+ESI-MS: m / z = 214,1 (M-1)- 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (dddd, J = 22.2, 16.0, 8.4, 3.5 Hz, 2H), 1.48 (td, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.16 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 0.82 (td, J = 12.7, 12.2, 3.7 Hz, 1H), 0.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H).Exemplo 11. Cloridrato de ácido de rac-(1R,3R)-1-Amino- 3-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure img0082
[0333] Isolado por HPLC preparativa (eluição gradiente 0,1-2%, acetonitrilo-água) após a etapa C do Exemplo 10. Rendimento: 8,8 mg, 5,0%, sólido branco. ESI + MS: m / z = 216,1 (M + H)+, ESI-MS: m / z = 214,1 (M-1)- 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 14.4, 12.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.25 (m, 5H), 1.00 - 0.91 (m, 1H), 0.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H).Exemplo 12. Cloridrato de ácido 1-amino-3- (2-boronoetil) cicloheptano-1-carboxílico
Figure img0083
Etapa A. 3-Vinilcicloheptan-1-ona.
Figure img0084
[0334] Brometo de vinilmagnésio (1M em THF) (18,2 mL, 18,2 mmol) e HMPA (6,31 mL, 36,3 mmol) foram adicionados separadamente gota a gota a uma suspensão de CuBr x Me2S (281 mg, 1,36 mmol) em THF seco (70 mL) a - 78°C sob árgon ao longo de 10 min. Após agitação a -78° C durante 15 min, foi adicionada uma solução de ciclohept-2- en-1-ona (1 g, 9,1 mmol) e TMSCl (5,77 mL, 45,5 mmol) em THF seco (20 mL) gota a gota durante 30 min. A mistura de reação foi agitada a -78° C durante 2h. Em seguida, a mistura foi extinta com NH4Cl saturado (130 mL) e lavada com AcOEt (3x 100 mL). As camadas orgânicas foram secas sob MgSO4 e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM) para dar 3-vinilciclo-heptan-1-ona (1,3 g, 100%) como um líquido amarelo. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5.81 (ddd, J = 17.2, 10.4, 6.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 2H).
[0335] Etapa B. 1-Acetamido-N-(terc-butil)-3-vinilcicloheptano-1-carboxamida.
Figure img0085
[0336] A uma mistura de 3-vinilcicloheptan-1-ona (1,2 g, 9,19 mmol), acetato de amônio (2,8 g, 36,8 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (2,5 mL) foi adicionado, gota a gota, isocianeto de terc-butil (2,1 mL, 18,4 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. O progresso da reação foi controlado por TLC (AcOEt / hexano, 1: 5). A mistura reacional foi extinta com água (70 mL) e lavada com acetato de etil (3 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob MgSO4 e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash, em gel de sílica hexano / AcOEt (2: 1 a 1: 1) (mistura de diastereoisômeros 3: 1 e 1: 2 e diastereoisômero individual foram isolados). ESI + MS: m / z = 303,1 (M + Na)+, ESI-MS: m / z = 279,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) mistura de diastereômeros (3:1) δ 5.88 - 5.76 (m, 1H), 5.05 - 4.85 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.07 (s, 2H, CH3 (1 dia)), 2.01 (s, 1H, CH3 (2 dia)), 1.95 (dd, J = 14.9, 10.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 1.80 (td, J = 12.6, 6.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.44 (ddd, J = 18.9, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 1.35 (s, 2H, t-Bu (2 dia)), 1.34 (s, 7Ht-Bu(1 dia)). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d, único diastereoisômero) δ 5.85 (ddd, J = 17.4, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.85 (m, 2H), 2.62 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 14.4, 9.1 Hz, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.33 - 1.25 (m, 1H).
[0337] Etapa C. 1-Acetamido-N-(terc-butil)-3-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) etil) cicloheptano -1-carboxamida.
Figure img0086
[0338] Uma mistura de dppe (30 mg, 0,075 mmol), dicloreto de bis (1,5-ciclo-octadieno) di-irídio(I) (25 mg, 0,037 mmol) foi dissolvida em diclorometano (4,5 mL) e lavada com árgon. Separadamente, uma solução de 1-acetamido-N-(terc-butil)-3- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) etil) cicloheptano-1- dissolveu-se carboxamida (dr = 3: 1) no mesmo solvente (4,5 mL) (lavada com árgon) e adicionou-se gota a gota pinacolborano (235μl, 1,62 mmol). Em seguida, esta solução foi adicionada gota a gota à mistura acima mencionada de dicloreto de bis (1, 5-ciclo- octadieno) di-irídio (I) e dppe em DCM à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. Após este tempo o produto em bruto foi purificado por cromatografia flash, em sílica gel (hexano / AcOEt 2: 1 a 1: 1) para dar o produto desejado (0,53 g, 100%, dr = 3: 1) como um óleo amarelo. ESI + MS: m/z = 431,1 (M + Na)+, 409,2 (M +1)+, ESI-MS: mz = 407,3 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 2.07 (s, 1H CH3 (2 dia)), 2.05 (s, 2H CH3 (1 dia)), 1.85 - 1.74 (m, 3H), 1.59 (dq, J = 11.4, 5.8 Hz, 3H), 1.45 - 1.37 (m, 3H), 1.35 (s, 3H t-Bu (2 dia)), 1.34 (s, 6H t-Bu (1 dia)), 1.30 (s, 5H), 1.27 (d, J = 3.0 Hz, 11H), 0.86 - 0.73 (m, 2H).
[0339] Etapa D. Cloridrato de ácido 1-amino-3- (2-boronoetil) cicloheptano-1-carboxílico
[0340] Uma mistura de 1-acetamido-N-(terc-butil) -3(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) etil) cicloheptano-1-carboxamida (200 mg, 0,49 mmol, dr = 3: 1) e 6N HClaq (2 mL) foram aquecidos sob refluxo durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1-7% de MeCN em água) para dar o produto desejado (49 mg, 38%, dr = 3: 1) como um sólido branco. ESI+MS: m/z = 230,0 (M+1)+, 195,0 (M-2xH2O+1)+, ESI-MS: m/z = 210,1 (M- 18-1)-. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 2.31 - 2.24 (m, 0.7H(1 dia)), 2.23 - 2.14 (m, 0.3H(2 dia)), 2.10 (dd, J = 15.6, 10.7 Hz, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.23 (m, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 0.7H(1 dia)), 1.13 - 1.04 (m, 0.3H(2 dia)), 0.80 - 0.65 (m, 2H).Exemplo 13. rac-(1R,2R,5R)-1-Amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0087
Via sintética geral para os Exemplos 13 e 14.
[0341] Etapa A. Acetato rac-(1R,2R,4R)-2-Acetamido- 2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil acetato erac-(1R,2S,4R)-2-acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil.
Figure img0088
[0342] Preparado a partir de acetato rac-(1R,4R)-4-etenil-2-oxociclohexil (Diederich, F. et al., 3957), utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, etapa A. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / acetato de etil 4: 1 a 1: 1). Rendimento total: 430 mg (60%).
[0343] Isolado: 150 mg (mistura de diastereoisômeros A: B = 4: 1, sólido branco) e 280 mg (A: B = 3: 7, semissólido incolor).
[0344] A (rac-(1R,2R,4R)-isômero): ESI+MS: m/z = 347,1 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.97 (bs, 1H), 6.44 (bs, 1H), 5.75 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 13.2, 8.5, 4.8 Hz, 1H), 2.98 (dt, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 2.10 - 2.05 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.86 - 1.82 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
[0345] B (rac-(1R,2S,4R)-isômero): ESI+MS: m/z = 347,1 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.93 (bs, 1H), 5.79 (bs, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.3 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 2H), 3.12 (dt, J = 14.2, 2.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
[0346] Etapa B. Acetatorac-(1R,2R,4R)-2-Acetamido- 2-(terc-butilcarbamoil)-4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)etil) ciclo-hexil.
Figure img0089
[0347] Preparado de acetatorac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil (140 mg, 0,43 mmol, dr = 4: 1), utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / acetato de etil 4: 1 a 1: 1). Rendimento: 85 mg (44%). ESI+MS: m/z = 475.1 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.89 (bs, 1H), 6.36 (bs, 1H), 5.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 11.9, 8.9, 4.8 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.26 (s, 12H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.82 - 0.74 (m, 2H).
[0348] Etapa C. Cloridrato de ácido rac-(1R,2R,5R)-1- Amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico.
[0349] Preparado a partir de acetato de (1R,2R,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil) -4-vinilciclo-hexil (70 mg, 0,155 mmol), utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, etapa C. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1-2% de MeCN). Rendimento: 18 mg (43 %). ESI + MS: m/z = 232,0 (M + H)+. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 3.74 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 16.6, 13.2, 4.0 Hz, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 0.98 (qd, J = 13.3, 3.7 Hz, 1H), 0.73 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 2H).Exemplo 14. cloridrato de ácidorac-(1S,2R,5R)-1-Amino- 5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0090
[0350] Etapa A. Acetatorac-(1R,2R,4R)-2-Acetamido- 2-(terc-butilcarbamoil)-4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)etil) ciclo-hexil.
Figure img0091
[0351] Preparado de acetato de rac-(1R,2S,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil (255 mg, 0,56 mmol, dr = 7: 3, Exemplo 13, etapa A) na mesma forma como no Exemplo 13, etapa B. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / acetato de etil 4: 1 a 1: 1). Rendimento: 212 mg (60%) dr = 2: 1. ESI + MS: m/z = 453,1 (M + H)+, 475,1 (M + Na)+.
[0352] Diastereoisômero principal (óleo incolor): 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.02 (bs, 1H), 5.75 (bs, 1H), 5.30 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04 - 2.01 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.25 (s, 12H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.79 - 0.72 (m, 1H).
[0353] Etapa B. Cloridrato de ácido rac-(1S,2R,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico.
[0354] Preparado a partir derac-(1R,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- yl) etil) ciclohexilacetato (120 mg, 0,155 mmol, dr = 2: 1) descrito no Exemplo 1, etapa C. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN). Obteve-se: 35 mg (49%, diastereoisômero único). ESI+MS: m/z = 232.0 (M+H)+. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 4.19 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 14.9, 2.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.66 (dd, J = 14.7, 12.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 3H), 1.14 - 1.06 (m, 1H), 0.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H).Exemplo 15. Cloridrato de ácido rac-(1S,2S,5R)-1-Amino- 5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0092
[0355] Etapa A. Acetato rac-(1S,2S,4R)-2-Acetamido- 2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil acetato e rac-(1S,2R,4R)-2-acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil.
Figure img0093
[0356] Preparado a partir de acetato de (1S,4R)-4- etenil-2-oxociclohexil (Diederich, F. et al., Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 39473957), utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, etapa A. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / acetato de etil 4: 1 a 1: 1). Rendimento: 516 mg (72%). Obtém-se: 90 mg (diastereoisômero único A, sólido branco), 266 mg (A: B = 2: 1, sólido branco) e 160 mg da mistura de outros diastereoisômeros.
[0357] A (rac-(1S,2S,4R)-isômero): ESI+MS: m/z =347,1 (M+Na)+; ESI-MS: m/z = 323,2 (M-1)-.
[0358] 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.34 (bs, 1H),6.10 (bs, 1H), 5.82 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.2 Hz, 1H), 5.34 (bs, 1H), 5.11 (dt, J = 17.3, 1.4 Hz, 1H), 5.04 (dt, J = 10.4, 1.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.14 (m,1H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00 - 1.96 (m,1H), 1.92 (ddd, J = 14.9, 6.4, 3.6 Hz,1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.58 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
[0359] B (Mistura de diastereoisômeros, 2: 1): ESI + MS: m / z = 347,1 (M + Na)+; ESI-MS: m / z = 323,1 (M-1)-.
[0360] Etapa B. Acetatorac-(1R,2R,4R)-2-Acetamido- 2-(terc-butilcarbamoil)-4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)etil) ciclo-hexil.
Figure img0094
[0361] Preparado de acetato rac-(1R,2R,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil (80 mg, 0,25 mmol), utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / acetato de etil 3: 1 a 1: 1). Rendimento: 89 mg (79%), sólido branco. ESI + MS: m / z = 453,0 (M + H)+, 475,0 (M + Na)+; ESI-MS: m / z = 451,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.45 (bs, 1H), 6.11 (bs, 1H), 5.33 (bs, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 4H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 3H), 1.17 - 1.12 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 2H).
[0362] Etapa C. Cloridrato de ácido rac-(1S,2S,5R)-1- Amino-5-(2-boronoetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclo-hexano-1- carboxílico.
[0363] Preparado a partir derac-(1S,2S,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) acetato de etil) ciclo-hexil (26 mg, 0,155 mmol) utilizando o método descrito no Exemplo 1, etapa C. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN). Rendimento: 11 mg (72%). Película incolor. ESI+MS: m/z = 214,0 (M-18+H)+, 232,0 (M+H)+. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 3.96 (s, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 3H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 0.76 (t, J = 8.1 Hz, 2H).Exemplo 16. Cloridrato de ácido rac-(2S,5R)-1-Amino-5- (2-boronoetil)-2-hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0095
[0364] Etapa A. Acetato rac-(1S,4R)-2-Acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)etil)ciclo- hexil.
Figure img0096
[0365] Preparado a partir da mistura de diastereoisômeros de rac-(1S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil (dr = 2: 1) (255 mg, 0,79 mmol, Exemplo 15, etapa A), utilizando o procedimento descrito no Exemplo 15, etapa B. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel (hexano / acetato de etil 4: 1 a 2: 1). Rendimento: 100 mg de acetato rac-(1S,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil e 150 mg da mistura de acetato rac-(1S,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil e acetato rac-(1S,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil (1:1). Rendimento: 70%, sólidos brancos. rac-(1S,2R,4R)-isômero: ESI+MS: m/z = 475,1 (M+Na)+; ESI-MS: m/z = 451,3 (M-1)-.
[0366] 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7.42 (bs, 1H), 6.01 (bs, 1H), 5.56 (bs, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 3H), 1.45 - 1.41 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.27 (s, 12H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 0.81 - 0.73 (m, 2H).
[0367] Etapa B. Cloridrato de ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclo-hexano-1-carboxílico.
[0368] Preparado a partir de acetato rac-(1S,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il) etil) ciclohexilacetato (150 mg, 0,33 mmol, dr = 1: 1) descrito no Exemplo 15, etapa C. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN). Rendimento: 10 mg (11%, película incolor), dr = 2: 1; cloridrato de ácido rac-(1S,2R,5R) -1-amino-5- (2-boronoetil) -2-hidroxiciclohexano-1- carboxílico é um diastereoisômero importante. ESI+MS: m/z = 214.0 (M- 18+H)+, 232.0 (M+H)+. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 4.08 - 4.05 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.45 - 1.30 (m, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 0.76 (t, J = 8.1 Hz, 2H).Exemplo 17: Di-cloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1- Amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0097
Figure img0098
[0369] Etapa A. 2-Oxociclo-hex-3-eno-1-carboxilato de etil.
Figure img0099
[0370] Para uma solução de di-isopropilamina destilada de fresco (58,3 mL, 0,416 mol, 2 equiv.) em THF seco (375 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos) (166,4 mL, 0,416 mol, 2 equiv.) a -78° C sob árgon. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 20 minutos e arrefecida a -78° C. Em seguida, a solução de 2-ciclo-hexen-1-ona (20 g, 20,1 mL, 0,208 mol, 1 equiv.) em THF (78 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada durante 1 h a -78°C. Cloroformato de etil (33,8 g, 29,7 mL, 0,312 mol, 1,5 equiv.) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional resultante foi agitada durante 1 h a -78°C, depois deixada aquecer à temperatura ambiente e a agitação continuou durante à noite. A mistura foi extinta com solução saturada de NH4Cl (250 mL) e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (3x150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição com gradiente, hexano / AcOEt 10: 1 a 5: 1) para dar 2-oxociclo-hex-3-eno-1-carboxilato de etil (18,5 g, 53%) como um amarelo líquido. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.98 (dt, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 2H).
[0371] Etapa B. 2-hidroxi-4-vinilciclohex-1-eno-1-carboxilato de etil.
Figure img0100
[0372] Uma solução de brometo de vinilmagnésio (1M em THF) (119 mL, 0,119 mol, 2 equiv.) e HMPA (41,6 mL) foram adicionados gota a gota a uma suspensão de CuBrxMe2S (1,83 g, 8,92 mmol, 0,15 equiv.) em THF seco ( 250 mL) a -78°C durante 15 min sob árgon. Depois de agitar a - 78°C durante 15 min, uma solução de 2-oxociclo-hex-3-eno-1-carboxilato de etil (10 g, 59,5 mmol, 1,0 equiv.) e TMSCl (37,7 mL, 0,297 mol, 5 equiv.) em THF seco (100 mL) foi adicionado gota a gota (durante mais de 30 min). A mistura de reação foi agitada a -78° C durante 2h. Em seguida, a mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (200 mL) e lavada com AcOEt (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sob MgSO4 e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano / AcOEt 10: 1) para dar 2-hidroxi-4-vinilciclo-hex-1-eno-1-carboxilato de etil (4,94 g, 42%) como um líquido amarelo pálido. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5.91 - 5.70 (m, 1H), 5.16 - 4.90 (m, 2H), 4.22 (qd, J = 7.1, 0.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.30 (m, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.45 - 1.18 (m, 5H).
[0373] Etapa C. rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato e etil rac-(1R,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etil.
Figure img0101
[0374] Para a solução agitada de 2-hidroxi-4-vinilciclo- hex-1-eno-1-carboxilato de etil. (3,0 g, 15,29 mmol, 1 equiv.) e acetato de amônio (4,71 g, 61,15 mmol, 4 equiv.) em 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL) de isocianeto de terc-butil (3,44 mL, 30,58 mmol, 2 equiv.) foi adicionado gota a gota via seringa e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Passado esse tempo, a mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com o acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição gradiente, hexano / AcOEt 10: 1 a 2: 1) para dar o produto correspondente como diastereoisômeros separáveis (dr = 2: 1) (rendimento total 2,42 g, 47%). ESI+MS: m/z =339,1 (M+1)+, 361,1 (M+Na)+. O diastereoisômero menor (rac-(1R,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil) -4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato de etil): 0,90 g (17%), sólido branco. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7.59 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.73 (ddd, J = 17.0, 10.5, 6.3 Hz, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 2H), 4.26 - 4.09 (m, 2H), 3.23 (ddd, J = 13.8, 2.9, 1.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H) 2.10 (s, 3H), 1.95 (dq, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 1.72 (qd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1H), 1.32-1.28 (m, 13H), 1.26 - 1.13 (m, 2H).
[0375] O diastereoisômero principal (rac-(1R,2R,4R)- 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil) -4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato de etil): 1,52 g (30%); sólido branco. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.72 (ddd, J = 17.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.20 (ddq, J = 59.5, 10.8, 7.1 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.14 (dq, J = 11.6, 4.2, 3.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 13H), 1.10 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H).
[0376] Etapa D. rac-(1S,2R,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-formil-5-vinilciclohexano-1-carboxamida.
Figure img0102
[0377] A uma solução derac-(1R,2R,4R)-2-acetamido- 2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato de etil (0,5 g, 1,48 mmol) em diclorometano seco (15 mL) foi adicionado gota a gota uma solução de DIBAL-H (1M em DCM; 4,6 mL, 4,58 mmol) a -78°C sob árgon. A mistura reacional foi agitada a -78°C e monitorizada por TLC. Após 1 h a mistura reacional foi extinta por metanol. O precipitado branco pegajoso foi filtrado através da almofada de celite e lavado com diclorometano. O filtrado resultante foi concentrado in vácuo para dar o produto em bruto como um óleo incolor (0,43 g 99%). O produto bruto foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. ESI+MS: m/z = 317,1 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 9.78 (s, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 1.15 - 1.14 (m, 1H)
[0378] Etapa E. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(terc- butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida e rac-(1R,2R,5R)-1-Acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5- vinilciclohexano-1-carboxamida.
Figure img0103
[0379] Cloridrato rac-(1R,2R,5R)-1-Acetamido-N-(terc- butil)-2-formil-5-vinilciclohexano-1-carboxamida (0,43 g, 1.46 mmol) foi dissolvido em1,2-dicloroetano (3 mL), então, N,N-dimetilamina (0,14g, 1,76 mmol) e trietilamina (0,25 mL, 1,76 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,62 g, 2,93 mmol) em porções e a mistura reacional resultante foi agitada durante à noite à temperatura ambiente. Após este tempo, a mistura foi extinta com NaHCO3 aquoso a 5% (5 mL) e lavada com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, em sílica gel (eluindo com gradiente, CH2Cl2/MeOH 50:1 a 20: 1) para dar o produto como uma mistura de diastereoisômeros (rendimento global: 146 mg, 31%). ESI+MS: m/z = 324,1 (M+1)+, 346,2 (M+Na)+. Os diastereoisômeros isolados foram isolados na ordem de eluição:
[0380] rac-(1R,2R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2- ((dimetilamino)metil)-5-vinil-ciclo-hexano-1-carboxamida (36mg, 8%, oleo incolor). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5.77 - 5.72 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m,2H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.84 (d, J = 11.02 Hz, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (d, J = 13.29 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.54 - 1.45 (m,2H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.29 - 1.26 (m, 1H).
[0381] rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2- ((dimetilamino)metil)-5-vinil-ciclo-hexano-1-carboxamida (110mg, 23%, oleo incolor). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5.74 (ddd, J = 17.1, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.22 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 2.00 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.92 (s,3H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.52 (m, 1H), 1.40 - 1.36 (m, 1H), 1.34 (s, 9H),1.18 (d, J = 12.9 Hz, 2H).
[0382] Etapa F. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(terc- butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexano-1-carboxamida.
Figure img0104
[0383] Uma mistura de dppe (7,7 mg, 0,019 mmol) e dicloreto de bis(1,5-ciclo-octadieno)diirídio (I) (6,5 mg, 0,0096 mmol) em diclorometano (2 mL) foi purgada com argônio. Separadamente, a rac- (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclo- hexano-1-carboxamida foi dissolvida em DCM (2 mL) seco (enxaguado com argônio) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foi adicionado gota a gota (120 μl, 0,739 mmol). Em seguida, a solução preparada foi adicionada gota a gota à mistura supramencionada do catalisador de irídio e dppe em DCM à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. Após esse período, a mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com NaHCO3 a 5% (20 mL). A camada orgânica foiseca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 50:1 para MeOH) para gerar rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexano-1-carboxamida (50 mg, 34%) na forma de um óleo incolor. ESI+MS: m/z = 452,1 (M+1)+, 370,1 (M-Pin)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,25 - 3,19 (m, 1H), 2,26 (d, J = 5,84 Hz, 6H), 2,04- 1,91 (m, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,82 - 1,77 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 7H), 1,33 (s, 9 H), 1,25 (s, 12H), 1,02- 0,92 (m, 2H).
[0384] Etapa G. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)- 1-Amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico.
[0385] Uma mistura de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido- N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol) e 6 N HClaq (10 mL) foi aquecida em refluxo 6h. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de permuta iônica em DOWEX®, seguido de HPLC preparativa (0,1 - 1% de MeCN) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo- hexano-1-carboxílico (13,1 mg, 34%) na forma de um sólido branco. ESI+MS: m/z = 273,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,28 (dd, J = 13,3, 2,6 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 13,2, 11,0 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,24 (d, J = 11,58 Hz, 1H), 2,12 (s, 1H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1,73-1,66 (m, 1H), 1,33 - 1,25 (m, 3H), 0,99 - 0,91 (m, 1H), 0,73 (dd, J = 9,1, 7,2 Hz, 2H).Exemplo 18, Dicloridrato de ácido rac-(1R,2R,5R)-1-Amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0105
[0386] Etapa A. rac-(1R,2R,5R)-1-Acetamido-N-(terc- butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexano-1-carboxamida.
Figure img0106
[0387] O composto de título foi obtido da rac-(1R,2R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclo- hexano-1-carboxamida (33 mg, 0,102 mmol) pelo uso do procedimento descrito quanto à preparação do Exemplo 17, etapa F. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 30:1 para MeOH). Rendimento: 10 mg (22%); óleo incolor. ESI+MS: m/z = 452,1 (M+1)+, 474,0 (M+Na)+, 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 3,07 - 3,03 (m, 1H), 2,84 - 2,78 (m, 1H), 2,55 - 2,50 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,15- 2,06 (m, 1H), 2,01- 1,96 (m, 1H), 1,91 (d, J = 8,09 Hz, 3H), 1,82 - 1,77 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 7H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (s, 12H), 0,92- 0,90 (m, 2H).
[0388] Etapa B. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2R,5R)- 1-Amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico.
[0389] Uma mistura de (1R,2R,5R)-1-acetamido-N- (terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexano-1-carboxamida (10mg, 0,022 mmol) e 6 N de HClaq (5 mL) foi aquecida em refluxo 6h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de permuta iônica em DOWEX® e em seguida por HPLC preparativa (0,1-10% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) 1,2 mg (16%) de um produto desejado na forma de um sólido branco. ESI+MS: m/z = 273,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,31 - 3,25 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 13,07, 3,13 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,68 - 2,63 (m, 1H), 2,22 - 2,16 (m, 1H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 2H), 1,60 - 1,54 (m, 1H), 1,52 - 1,48 (m, 1H), 1,39 - 1,31 (m, 3H), 0,80 - 0,69 (m, 2H).Exemplo 19, Dicloridrato de ácido rac-(1S,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0107
[0390] Etapa A. rac-(1S,2R,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-formil-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0108
[0391] O composto de título foi preparado a partir de etil (1R,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato (Exemplo 17, etapa C) (0,287 g, 0,85 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H (1M em DCM, 1,78 mL, 1,78 mmol, 2,1 equiv.), solvent: DCM (8 mL) usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 17, etapa D. Um óleo incolor (80 mg, 32%) foi obtido. ESI+MS: m/z = 317,2 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,05 - 4,95 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,27 - 1,19 (m, 2H), 1,18 - 1,10 (m, 1H).
[0392] Etapa B. rac-(1S,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinil-ciclo-hexano-1-carboxamida.
Figure img0109
[0393] O composto de título foi preparado a partir de rac-(1S,2R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-formil-5-vinilciclo-hexano-1- carboxamida (80 mg, 0,27 mmol, 1 equiv.), hidrocloreto de dimetilamina (26,6 mg, 0,32 mmol, 1,2 equiv.), trietilamina (45 μL, 0,32 mmol, 1,2 equiv.), triacetoxiboro-hidreto de sódio (114 mg, 0,54 mmol, 2 equiv.), DCM (1,3 mL) usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 17, etapa E. Um diastereoisômero único foi obtido na forma de um óleo incolor (60 mg, 58%). ESI+MS: m/z = 324,1 (M+1)+, 346,2 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio- d) δ 7,47 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,5, 6,3 Hz, 1H), 5,04 - 4,81 (m, 2H), 3,03 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 14,6, 2,9 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 14,6, 3,1 Hz, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,98 (dt, J = 13,1, 3,2 Hz, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,68 - 1,62 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,26 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 1,22 - 1,07 (m, 2H).
[0394] Etapa C. rac-(1S,2S,5R)-1-Acetamido-N-(terc- butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexano-1-carboxamida.
Figure img0110
[0395] O composto de título foi preparado a partir derac-(1S,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclo- hexano-1-carboxamida (60 mg, 0,186 mmol, 1 equiv.), dicloreto de bis(1,5- ciclooctadieno)diirídio(I) (4 mg, 0,0055 mmol, 0,03 equiv.), dppe (5 mg, 0,011 mmol, 0,06 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (56 μL, 0,37 mmol, 2 equiv.) e DCM (1 + 1 mL) usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 17, etapa F. Um diastereoisômero foi obtido na forma de um óleo incolor (25 mg, 30%).ESI+MS: m/z = 452,1 (M+1)+, 370,1 (M-Pin)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,58 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,02-2-98 (m, 1H), 2,902,83 (m, 1H) 2,38-2,33 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 1,98-1,58 (m, 7H), 1,36 (s, 9H), 1,28 (s, 12H), 1,11-0,95 (m, 2H), 0,88 (m, 2H).
[0396] Etapa D. Dicloridrato de ácido rac-(1S,2S,5R)- 1-Amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico.
[0397] O composto de título foi preparado a partir de rac-(1S,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxamida (25 mg, 0,055 mmol), 6 N de HClaq (10 mL) usando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 17, etapa G. Um diastereoisômero único foi obtido na forma de um sólido branco (2,6 mg, 13%). ESI+MS: m/z = 255,0 (M-18)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 2,75 (dd, J = 12,9, 9,3 Hz, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,60 (s, 6H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 2H), 1,73 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,47 - 1,40 (m, 1H), 1,38 - 1,22 (m, 4H), 1,01 - 0,90 (m, 1H), 0,72 (t, J = 8,1 Hz, 2H).Exemplo 20. Dicloridrato de ácido 1-amino-5-(2- boronoetil)-2-(morfolinometil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0111
Figure img0112
[0398] Etapa A. Hidrocloreto de 2-(Morfolinometil)-5- vinilciclo-hexan-1-ona.
Figure img0113
[0399] Adicionou-se a uma solução de 3-vinilciclo- hexanona (1 g, 8,05 mmol) em acetonitrilo (10 mL) paraformaldeído (0,29 g, 9,68 mmol), morfolina (695, 8,05 mmol) e HCl(conc) (0,77 mL, 9,26 mmol). A mistura da reação foi agitada a 80°C por 3 horas e, em seguida, à temperatura ambiente, durante uma noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto foi usado na etapa seguinte, sem purificação posterior. Obteve-se 1,8 g na forma de um óleo laranja (mistura de diastereoisômeros 4:1). Rendimento: 86%.
[0400] ESI+MS: m/z = 224,1 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 222,8 (M-1)-.
[0401] O principal diastereoisômero:
[0402] 1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 5,85 (ddd, J =17,0, 10,4, 5,9 Hz, 1H), 5,08 - 4,96 (m, 2H), 3,96 - 3,84 (m,6H), 3,57 - 3,49 (m, 1H), 3,44 - 3,31 (m, 1H), 3,18 (dq, J = 11,1, 5,5 Hz, 1H), 3,11 (tt, J = 14,4, 8,9 Hz, 1H), 3,05 (dt, J = 9,6, 4,9 Hz, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,87 (dt, J = 13,2, 4,1 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J = 13,0, 6,0, 3,1 Hz, 1H), 1,86 (dd, J = 11,4, 3,1 Hz, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,43 (qd, J = 13,1, 3,5 Hz, 1H).
[0403] Etapa B.1-acetamido-N-(terc-butil)-2- (morfolinometil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida.
Figure img0114
[0404] A uma mistura de cloridrato de 2- (morfolinometil)-5-vinilciclo-hexan-1-ona (1,8 g, 8,07 mmol), acetato de amônio (2,4 g, 32,28 mmol) e 2,2,2-trifluoroetanol (10 mL), adicionou-se isocianeto de terc-butil (1,81 mL, 16,1 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com etil acetato três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5% de NaHCO3, As camadas orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (diclorometano/metanol 50:1 a 10:1). Rendimento: 1,65 g (56%); um sólido laranja (diastereoisômero único). ESI+MS: m/z = 366,2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 364,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 9,95 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 5,74 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,03 - 4,86 (m, 2H), 3,74 (d, J = 12,6 Hz, 4H), 3,48 (dd, J = 13,7, 10,1 Hz, 1H), 3,24 (dt, J = 13,4, 2,3 Hz, 1H), 2,71 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,26 - 2,16 (m, 2H), 2,13 - 2,07 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,83 (dtd, J = 12,6, 4,2, 2,3 Hz, 1H), 1,66 - 1,59 (m, 1H), 1,46 - 1,40 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,18 (qd, J = 13,1, 5,3 Hz, 2H).
[0405] Etapa C. 1-Acetamido-N-(terc-butil)-2-(morfolinometil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexano- 1-carboxamida.
Figure img0115
[0406] Uma mistura de dppe (32 mg, 0,08 mmol), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio (I) (27 mg, 0,04 mmol) foi dissolvida em diclorometano desgaseificado (10 mL) em argônio. Separadamente, uma solução de 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(morfolinometil)-5-vinilciclo-hexano-1- carboxamida (490 mg, 1,34 mmol) em diclorometano desgaseificado (10 mL) foi preparada e pinacolborano (291 μl, 2,01 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois, a solução preparada assim foi adicionada gota a gota à mistura supramencionada de dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio (I) e dppe em diclorometano. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (diclorometano/acetona 40:1 a 5:1) para gerar 95 mg (14%) do produto desejado na forma de um óleo incolor (diastereoisômero único). ESI+MS: m/z = 494,7 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 9,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 3,77 - 3,66 (m, 4H), 3,47 (dd, J = 13,7, 10,4 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,68 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,17 - 2,07 (m, 2H), 1,99 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 1,82 - 1,77 (m, 1H), 1,63 - 1,56 (m, 1H), 1,39 - 1,35 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,31 - 1,25 (m, 1H), 1,24 (s, 12H), 1,23-1,21 (m, 1H), 1,01 - 0,92 (m, 2H), 0,82 (ddd, J = 17,0, 10,9, 6,2 Hz, 1H), 0,72 (ddd, J = 16,0, 11,0, 5,5 Hz, 1H).
[0407] Etapa D. Dicloridrato de ácido 1-amino-5-(2- boronoetil)-2-(morfolinometil)ciclo-hexano-1-carboxílico
[0408] 1-Acetamido-N-(terc-butil)-2-(morfolinometil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxamida (95 mg, 0,19 mmol) foi dissolvida em 4 M de HCl em dioxano (0,5 mL) e tratado com 6 M de HCl(aq) (2 mL). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 5 h. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1-10% de acetonitrilo) para gerar 6,7 mg (9%) de um produto desejado na forma de uma espuma incolor (diastereoisômero único). ESI+MS: m/z = 315,1 (M+1)+; 297,1 (M-18)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério)) δ 4,30 (s, 4H), 3,76 - 3,67 (m, 1H), 3,65 (s, 4H), 3,62 - 3,48 (m, 1H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 2,48 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,30 - 2,10 (m, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,71 - 1,50 (m, 3H), 1,33 - 1,21 (m, 1H), 1,11 - 1,05 (m, 2H).Exemplo 21. dicloridrato de ácido 1-amino-2- ((benzil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0116
[0409] Etapa A. Cloridrato de 2-((Benzil(metil)amino)metil)-5-vinilciclo-hexan-1-ona.
Figure img0117
[0410] O composto de título foi obtido da tal como no Exemplo 20, etapa A, utilizando 3-vinilciclo-hexanona (1 g; 8,05 mmol), paraformaldeído (0,29 g; 9,68 mmol), N-benzilmetilamina(1,04 mL; 8,05 mmol), HCl(conc) (0,77 mL; 9,26 mmol) e MeCN (10 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica usando DCM/MeOH (100:1 a 30:1). Rendimento: 1,5 g (63%); goma bege (dr = 4: 1).
[0411] O principal diastereoisômero:
[0412] ESI+MS: m/z = 258,2 (M+H)+, 280,2 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 7,51 - 7,44 (m, 5H), 5,83 (ddd, J = 16,7, 10,4, 6,1 Hz, 1H), 5,04 - 4,97 (m, 2H), 4,39 - 4,24 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 13,3, 9,7 Hz, 1H), 3,04 - 2,82 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,48 - 2,32 (m, 3H), 2,07 - 2,02 (m, 1H), 1,92 - 1,88 (m, 1H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,38 (qd, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H).
[0413] Etapa B. 1-Acetamido-2-((benzil(metil)amino)metil)-N-(terc-butil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida.
Figure img0118
[0414] A uma mistura de cloridrato de 2- ((benzil(metil)amino)metil)-5-vinilciclo-hexan-1-ona (1,39 g, 4,73 mmol), acetato de amônio (1,46 g, 18,9 mmol) e 2,2,2-trifluoroetanol (4 mL), adicionou-se isocianeto de terc-butil (1,1 mL, 9,46 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois tratada com 5% de NaHCO3 (30 mL) e 1M de NaOH (10 mL). A mistura resultante foi lavada com etil acetato (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5% de NaHCO3 (10 mL) e salmoura (20 mL), secas sobre MgSO4, filtradas econcentradas sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica com diclorometano/metanol (20:1). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas e novamente purificadas utilizando DCM/acetona (20:1 a 1:1). Obtiveram-se 540 mg na forma de um óleo laranja. Rendimento: 28% (dr = 2:1).
[0415] O principal diastereoisômero:
[0416] ESI+MS: m/z = 400,3 (M+H)+, 422,2 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 7,35 - 7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,25 (m, 4H), 5,76 - 5,71 (m, 1H), 5,01 - 4,96 (m, 1H), 4,94 - 4,89 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,39 - 3,30 (m, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,64 - 1,52 (m, 3H), 1,45 - 1,40 (m, 1H), 1,31 (s, 9H).
[0417] Etapa C. 1-Acetamido-2-((benzil(metil)amino)metil)-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxamida.
Figure img0119
[0418] O composto de título foi preparado a partir de cloridrato de 1-acetamido-2-((benzil(metil)amino)metil)-N-(terc-butil)-5-vinilciclo- hexano-1-carboxamida (dr = 2:1, 620 mg, 1,42 mmol), usando o procedimento descrito na preparação do Exemplo 20, etapa C. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM/acetona 20:1 para 0:1). Rendimento: 320 mg (43%, dr = 3: 1); óleo marrom. O diastereoisômero principal: ESI+MS: m/z = 528,2 (M+H)+. 1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 9,94 (bs, 1H), 8,23 (bs, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 2H), 5,73 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 4,99 (dt, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 4,94 - 4,90 (m, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 1H), 3,26 - 3,22 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,20 - 2,16 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,84 - 1,80 (m, 1H), 1,65 - 1,60 (m, 1H), 1,44 - 1,40 (m, 1H), 1,36 - 1,33 (m, 5H), 1,31 (s, 9H), 1,26 (s, 12H), 1,19 - 1,15 (m, 2H).
[0419] Etapa D. Dicloridrato de ácido 1-amino-2- ((benzil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano-1-carboxílico.
Figure img0120
[0420] O composto de título foi preparado a partir de 1-acetamido-2-((benzil(metil)amino)metil)-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxamida (125 mg, 0,33 mmol; dr = 3:1), usando o procedimento descrito na preparação do Exemplo 20, etapa D. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (1 - 20% de MeCN em água). Rendimento: 15 mg (15%; dr = 3: 1); sólido branco.O diastereoisômero principal: ESI+MS: m/z = 214,0 (M- 18+H)+, 232,0 (M+H)+. 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 7,51 - 7,48 (m, 3H), 7,47 - 7,45 (m, 2H), 4,41 (bd, J = 12,4 Hz, 1H), 4,32 (bd, J = 12,2 Hz, 1H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,27 - 2,18 (m, 2H), 2,04 - 1,88 (m, 2H), 1,80 - 1,60 (m, 3H), 1,32 - 1,22 (m, 3H), 0,72 - 0,67 (m, 2H).Exemplo 22. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-Amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0121
Figure img0122
[0421] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(tercbutil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida.
Figure img0123
[0422] A uma solução de etil rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato (Exemplo 17, etapa C) (0,5 g, 1,48 mmol, 1 equiv.) em diclorometano seco (10 mL), foi adicionada, gota a gota, uma solução de DIBAL-H (1M em DCM, 4,58 mL, 4,58 mmol, 3,1 equiv.) a -78°C em argônio. A mistura de reação foi agitada a -78°C e monitorada por TLC (hexano: AcOEt 1:1). Depois de 1 h, a mistura de reação foi extinta com ácido acético glacial (0,42 mL, 7,39 mmol, 5 equiv.) e foi agitada a -78°C durante 10 min. Em seguida, a pirrolidina (0,24 mL, 2,95 mmol, 2 equiv.) foi adicionada gota a gota e o banho frio foi removido. Após 15 min, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto (1,25 g, 5,91 mmol, 4 equiv.) em porções e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 1 h. Passado esse período, o teste de TLC (DCM: MEOH 9: 1) revelou uma conversão completa do aldeído gerado in situ. A mistura foi diluída com diclorometano e a camada orgânica foi lavada com 5% de NaHCO3 (20 mL) e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição gradiente, DCM: MeOH 100: 1 a 6: 1) para gerar o produto correspondente na forma de diastereoisômeros separáveis (rendimento global de 311 mg, 60%). ESI+MS: m/z =350,2 (M+1)+. A rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida foi isolada na forma de um óleo incolor (255 mg, 49%). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,76 - 5,67 (m, 1H), 5,02 - 4,86 (m, 2H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,23 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,83 - 2,67 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,28 - 2,02 (m, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,83 - 1,77 (m, 4H), 1,57 - 1,51 (m, 3H), 1,44 - 1,39 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,28 - 1,23 (m, 1H).
[0423] Etapa B. Ácido rac-(2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexil)etil)borônico.
Figure img0124
[0424] Uma mistura de dppe (13,67 mg, 0,0343 mmol, 0,06 equiv.) e dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio(I) (11,53 mg, 0,0172 mmol, 0,03 equiv.) em diclorometano (5 mL) foi purgada com argônio. Em seguida, a solução de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida (200 mg, 0,57 mmol, 1 equiv.) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (205 μl, 1,32 mmol, 2,3 equiv.) em DCM (5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após esse período, a mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com 5% de NaHCO3 (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna, em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 30:1 para MeOH) para gerar o produto desejado (126 mg, 56%) na forma de um óleo incolor. ESI+MS: m/z = 396,25 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 3,72 - 3,68 (m, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 2H), 2,15 - 2,09 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 5H), 1,611,51 (m, 7H), 1,33 (s, 9H), 1,01 - 0,91 (m, 2H).
[0425] Etapa C. Dicloridrato de ácidorac-(1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexano-1-carboxílico.
[0426] Uma mistura de ácido rac-(2-((1R,3R,4S)-3- acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexil)etil)borônico (126 mg, 0,264 mmol) e 6 N de HClaq (15 mL) foi aquecida em refluxo por 6h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificada por cromatografia de permuta iônica em DOWEX® e em seguida por HPLC preparativa (0,1 - 10% de MeCN em água) para gerar (após a acidificação e subsequente liofilização) o Dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexano-1-carboxílico (50 mg, 51%) na forma de um sólido branco. ESI+MS: m/z = 299,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,40 - 3,20 (m, 2H), 3,08 (dt, J = 11,7, 8,1 Hz, 1H), 2,98 (dt, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 2H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,79 (dd, J = 12,8, 3,3 Hz, 1H), 1,75 - 1,70 (m, 1H), 1,35 - 1,25 (m, 2H),1,21 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 0,92 (qd, J = 13,3, 12,9, 3,5 Hz, 1H), 0,76 - 0,69 (m,2H).Exemplo 23. Dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5- (2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexano-1-carboxílico (enriquecido enantiomericamente).
Figure img0125
[0427] Etapa A. Etil (+)-(4R)-4-etenil-2-hidroxiciclo- hex-1-eno-1-carboxilato (enriquecido enantiomericamente).
Figure img0126
[0428] A um frasco de fundo redondo de 100 mL, foram adicionados [Rh(cod)Cl]2 (178 mg, 0,36 mmol), (R)-BINAP (247 mg, 0,396 mmol) e trifluoroborato de vinil de potássio (3,21 g, 0,024 mol). O frasco foi purgado com argônio várias vezes e 1,4-dioxano desgaseificado (25 mL), trietilamina (5 mL, 0,036 mol) e água (12,5 mL) foram adicionados. Depois de agitar a mistura resultante durante 10 min à temperatura ambiente, foi adicionado etil 2-oxociclo-hex-3-eno-1-carboxilato (Exemplo 17, etapa A) (2,0 g, 0,012 mol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 96 h. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com etil acetato (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl aquoso a 0,5 M (20 mL) e salmoura (30 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando hexano/AcOEt (100: 1 a 50: 1) para proporcionar 0,60 g (25%) do produto desejado na forma de um óleo amarelo. ESI+MS: m/z =350,2 (M+1)+. [α]D = +32,63 (c = 0,8 em CHCl3). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,91 - 5,70 (m, 1H), 5,16 - 4,90 (m, 2H), 4,22 (qd, J = 7,1, 0,5 Hz, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 3H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 1,89 - 1,74 (m, 1H), 1,45 - 1,18 (m, 5H).
[0429] Etapa B. Etil (1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato (88% de ee.).
Figure img0127
[0430] O composto de título foi obtido da mesma forma que no Exemplo 17, etapa C, usando etil (+)-(4R)-4-etenil-2-hidroxiciclo- hex-1-eno-1-carboxilato enriquecido enantiomericamente (0,5 g; 2,55 mmol), acetato de amônio (0,79 g, 10,2 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (2 mL) e isocianeto de terc-butil (0,58 mL; 5,1 mmol). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica usando hexano/AcOEt (30: 1 a 5: 1) para gerar 300 mg (35%) do produto desejado na forma de um sólido branco. ESI+MS: m/z =339,1 (M+1)+, 361,1 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,10 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,03 - 4,91 (m, 2H), 4,20 (ddq, J = 59,5, 10,8, 7,1 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 2,14 (dq, J = 11,6, 4,2, 3,6 Hz, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,85 - 1,80 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 13H), 1,10 (qd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H).
[0431] Etapa C. (1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(terc- butil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida (enriquecido enantiomericamente).
Figure img0128
[0432] O composto de título foi obtido da tal como no Exemplo 22, etapa A, usando etil (1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato (200 mg; 0,59 mmol), DIBAL-H (1M em DCM, 1,83 mL, 1,83 mmol), ácido acético glacial (169 μL, 2,95 mmol), pirrolidina (98 μL, 1,18 mmol, 2 equiv.), triacetoxiboro-hidreto (0,50 g, 2,36 mmol) e DCM (3 mL). Tratamento: a mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL) e lavada com 1 M de NaOH (2 x 5 mL) e salmoura (10 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica usando DCM/MeOH (100: 1 a 10: 1) para gerar 147 mg (71%) do produto desejado na forma de um óleo incolor. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,76 - 5,67 (m, 1H), 5,02 - 4,86 (m, 2H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,23 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,83 - 2,67 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,28 - 2,02 (m, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,83 - 1,77 (m, 4H), 1,57 - 1,51 (m, 3H), 1,44 - 1,39 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,28 - 1,23 (m, 1H).
[0433] Etapa D. (1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(terc-butil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexano-1-carboxamida (enriquecida enantiomericamente).
Figure img0129
[0434] O composto de título foi obtido da mesma forma que no Exemplo 22, etapa B, usando (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida (114 mg; 0,33 mmol), dppe (8 mg, 0,02 mmol) e dicloreto de bis(1,5-ciclooctadiene)diirídio(I) (6,7 mg, 0,01 mmol), um 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (71 μl, 0,49 mmol) e DCM (1,5 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica utilizando DCM/acetona (30: 1 a 1: 1) para gerar 93 mg (59%) do produto desejado na forma de um óleo amarelo fraco. ESI+MS: m/z = 478,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 3,72 - 3,68 (m, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 2H), 2,15 - 2,09 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,81 - 1,75 (m, 5H), 1,61 - 1,51 (m, 7H), 1,33 (s, 9H), 1,27 (s, 12H), 1,01 - 0,91 (m, 2H).
[0435] Etapa E. Dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexano-1-carboxílico (enriquecido enantiomericamente).O composto de título foi obtido da tal como no Exemplo 22, etapa C, usando (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexano-1- carboxamida (85 mg; 0,178 mmol), 6 N de HClaq (5 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia de permuta iônica em DOWEX® e em seguida por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água, seguida por acidificação com 6M de HCl e subsequente liofilização) para gerar 20 mg de dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexano-1- carboxílico (27%) na forma de um sólido branco. ESI+MS: m/z = 299,2 (M+1)+. [α]D = -0,5 (c = 0,238 em H2O). 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,40 - 3,20 (m, 2H), 3,08 (dt, J = 11,7, 8,1 Hz, 1H), 2,98 (dt, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 2H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,79 (dd, J = 12,8, 3,3 Hz, 1H), 1,75 - 1,70 (m, 1H), 1,35 - 1,25 (m, 2H), 1,21 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 0,92 (qd, J = 13,3, 12,9, 3,5 Hz, 1H), 0,76 - 0,69 (m, 2H).Exemplo 24. Dicloridrato de ácido 1-amino-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0130
[0436] Etapa A. Etil 1-(((terc- butoxicarbonil)amino)metil)-2-oxo-4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato.
Figure img0131
[0437] A uma mistura de 4-etenil-2-hidroxiciclo-hex-1- eno-1-carboxilato (1,0 g, 5,1 mmol), N-Boc-(tosilmetil) amina (1,45 g, 0,51 mmol) e Cs2CO3 (5,31 g, 16,3 mmol) em acetonitrilo, adicionou-se TBABr (0,16 g, 0,51 mmol A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após esse período, a reação foi dividida entre água (25 mL) e AcOEt (30 mL). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 20 mL), salmoura (1 x 20 mL), secas sobre MgSO4 e concentradas in vacuo. O produto desejado foi obtido na forma de um óleo marrom (1,65 g, 99%). ESI+MS: m/z = 348,1 (M+Na)+, 226,1 (M-Boc+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,80 - 5,72 (m, 1H), 5,11 - 5,01 (m, 2H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (dd, J = 14,0, 6,5 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 1H), 2,51- 2,45 (m, 1H), 1,94 - 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 1H), 1,50 - 1,44 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,31 - 1,25 (m, 4H).
[0438] Etapa B. terc-Butil ((2-oxo-4-vinilciclo-hexil)metil)carbamato.
Figure img0132
[0439] A mistura de 1-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-oxo-4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato (0,59 g, 1,90 mmol), metanol (10 mL) e uma solução aquosa de 4 M de NaOH (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. Após esse período, o metanol foi evaporado e o resíduo foi lavado com etil acetato (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente: hexano/AcOEt 10:1 7:1) para gerar o produto na forma de uma mistura de diastereoisômeros (rendimento global de 452 mg, 94%). ESI+MS: m/z = 276,12 (M+Na)+, 154,0 (M-Boc+1)+. O diastereoisômero principal foi isolado na forma de um óleo incolor (357 mg, 74%) e foi utilizado na etapa seguinte. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) 5,80 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,3 Hz, 1H), 5,07 - 5,00 (m, 2H), 3,34 - 3,27 (m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 1H), 3,20 - 3,15 (m, 1H), 2,55 - 2,48 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 2,12 (ddd, J = 12,9, 5,9, 3,2 Hz, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,63 - 1,57 (m, 1H), 1,45 - 1,43 (m, 10H).
[0440] Etapa C. terc-butil ((2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)metil)carbamato.
Figure img0133
[0441] À solução agitada de terc-butil ((2-oxo-4- vinilciclo-hexil)metil)carbamato (357 mg, 1,41 mmol, 1 equiv.) e acetato de amônio (434 mg, 5,64 mmol, 4 equiv.) em 2,2,2-trifluoroetanol (1 mL), isocianeto de terc -butil (317 μL, 2,82 mmol, 2 equiv.) foi adicionado através de uma seringa e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Passado esse período, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída para o etil acetato (3 x 30 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição gradiente, hexano/AcOEt 10: 1 a 1: 2) para gerar o produto correspondente na forma de uma mistura de diastereoisômeros (rendimento global: 555 mg, 99%). ESI+MS: m/z = 418,1 (M+Na)+, 296,1 (M-Boc+1)+. O diastereoisômero principal foi isolado na forma de um óleo incolor (300 mg, 54%) e foi utilizado na etapa seguinte. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,73 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,03 - 4,91 (m, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 1H), 2,99 - 2,91(m, 1H), 2,18- 2,03 (m, 5H), 1,56 - 1,54 (m, 1H) 1,47 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,31 - 1,26 (m, 3H), 1,18 - 1,07 (m, 2H).
[0442] Etapa D. terc-Butil ((2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexil)metil)carbamato.
Figure img0134
[0443] Uma mistura de dppe (18,1 mg, 0,045 mmol) e dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio(I) (15,3 mg, 0,023 mmol) em diclorometano (5 mL) foi purgada com argônio. Em seguida, a solução de terc- butil ((2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)metil)carbamato (300 mg, 0,758 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (253 μl, 1,744 mmol) em DCM (5 mL) (purgado com argônio) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Passado esse período, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna, em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 100:1) para gerar o produto desejado (390 mg, 98%) na forma de um óleo incolor. ESI+MS: m/z = 546,2 (M+Na)+, 424,2 (M-Boc+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 3,46 (dd, J = 15,5, 6,5 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,98- 2,91 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,06- 2,00 (m, 1H), 1,81 - 1,74 (m, 2H), 1,59 - 1,57 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,35 - 1,32 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,30 - 1,26 (m, 2H), 1,24 (s, 12H), 0,95 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 0,90- 0,79 (m, 2H), 0,76- 0,70 (m, 1H).
[0444] Etapa E. Dicloridrato de ácido 1-amino-2- (aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclo-hexano-1-carboxílico.
Figure img0135
[0445] Uma mistura de terc-butil ((2-acetamido-2-(terc- -butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexil)metil)carbamato (100 mg, 0,19 mmol) e 6 N de HCl aq (5 mL) foram aquecidos em refluxo durante 6 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de permuta iônica em DOWEX® e em seguida por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para gerar o produto desejado (20 mg, 33%) na forma de um sólido branco. ESI+MS: m/z = 245,15 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,29 (dd, J = 13,1, 3,0 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 13,1, 10,7 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,03 - 1,99 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,34 - 1,25 (m, 3H), 0,97 - 0,88 (m, 1H), 0,76 - 0,70 (m, 2H). Exemplo 25. Dicloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0136
[0446] Etapa A. Etil 2-(2-oxociclo-hex-3-en-1-il)acetato.
Figure img0137
[0447] O composto de título foi preparado partindo de 2-ciclo-hexen-1-ona utilizando o método da literatura (K.F. Podraza, R.L. Bassfield, J. Org. Chem., 54, 1989, 5919-5922). A uma solução de LDA de 2M em THF (28,4 mL, 56,8 mmol, 1,1 equiv.) A -78°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2-ciclo-hexen-1-ona (4,93 mL, 51,0 mmol, 1 equiv.) em THF. (10 mL) em argônio. A solução foi agitada durante 15 min e depois foi adicionada uma solução de bromoetil acetato (6,81 mL, 61,2 mmol, 1,2 equiv.) em THF (10 mL) gota a gota e a mistura de reação resultante foi agitada durante 2 h a -78°C. Em seguida, a mistura foi diluída com éter dietílico e extinta com uma solução saturada de NH4Cl. A mistura foi deixada aquecer até aproximadamente 0°C e a camada aquosa foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução saturada deNH4Cl e salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente, hexano/AcOEt 10: 1 a 5: 1) para gerar o produto desejado (5,8 g, 62%) na forma de um líquido amarelo. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 6,93 (dddd, J = 9,7, 5,5, 2,4, 1,4 Hz, 1H), 5,99 (ddd, J = 10,0, 2,9, 1,1 Hz, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 2,90 - 2,77 (m, 2H), 2,51 - 2,35 (m, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 2,10 (dtdd, J = 13,1, 4,7, 2,5, 1,5 Hz, 1H), 1,79 (tdd, J = 13,3, 11,3, 5,1 Hz, 1H), 1,23 (dt, J = 8,9, 7,2 Hz, 3H).
[0448] Etapa B. Etil 2-(2-oxo-4-vinilciclo-hexil)acetato.
Figure img0138
[0449] Uma solução de brometo de vinilmagnésio (1M em THF) (33 mL, 33 mmol, 2 equiv.) e HMPA (13 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de CuBr x Me2S (0,51 g, 2,47 mmol, 0,15 equiv.) em THF seco (60 mL) a -78°C durante 15 min sob argônio. Depois de agitar a - 78°C por 15 min, uma solução de etil 2-(2-oxociclo-hex-3-en-1-il)acetato (3,0 g, 16,5 mmol, 1,0 equiv.) e TMSCl (10,5 mL, 82,5 mmol, 5 equiv.) em THF seco (30 mL) foi adicionada gota a gota durante 30 min. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 2 h. Em seguida, a mistura foi extinta com NH4Cl saturado (100 mL) e extraída com AcOEt (3 x 100 mL).As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano/AcOEt 10: 1) para gerar o produto desejado (rendimento global de 2,06 g, 59%) na forma de uma mistura de diastereoisômeros. O diastereoisômero principal foi isolado na forma de um líquido incolor e foi utilizado na etapa seguinte. Rendimento: 1,45 g. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,76 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,3 Hz, 1H), 5,02 - 4,92 (m, 2H), 4,09 (qd, J = 7,1, 4,4 Hz, 2H), 2,85 - 2,68 (m, 2H), 2,48 - 2,34 (m, 2H), 2,22 (td, J = 12,8, 1,0 Hz, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 1,91 (ddd, J = 12,4, 5,9, 2,9 Hz, 1H), 1,62 - 1,52 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 13,1, 3,5 Hz, 1H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0450] Etapa C. Etil 2-(2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)acetato.
Figure img0139
[0451] À solução agitada de etil 2-(2-oxo-4-vinilciclo- hexil)acetato (1,45 g, 6,90 mmol, 1 equiv.) e acetato de amônio (2,13 g, 27,6 mmol, 4 equiv.) em 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL), isocianeto de terc-butil (1,50 mL, 13,8 mmol, 2 equiv.) foi adicionado com uma seringa e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Passado esse período, a mistura de reação foi diluída com água (25 mL) e extraída com o etil acetato (3 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente, hexano/AcOEt 8: 1 a 2: 1) para gerar o produto correspondente na forma de uma mistura de diastereoisômeros (rendimento global de 1,81 g, 74%) ESI + MS: m/z = 353,2 (M +1)+, 375,1 (M + Na)+. O diastereoisômero principal foi isolado na forma de um sólido branco e foi utilizado na etapa seguinte. Rendimento: 1,60 g. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,71 (dddd, J = 17,1, 10,6, 6,4, 4,6 Hz, 1H), 5,00 - 4,87 (m, 2H), 4,22 - 4,06 (m, 2H), 3,13 - 2,98 (m, 2H), 2,53 (dd, J = 16,8, 3,4 Hz, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,94 - 1,74 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,28 (td, J = 7,1, 6,1 Hz, 3H), 1,23 - 1,12 (m, 2H).
[0452] Etapa D. 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida.
Figure img0140
[0453] A uma solução de etil 2-(2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)acetato (0,71 g, 2,0 mmol, 1 equiv.) em diclorometano seco (15 mL), uma solução de DIBAL-H (1M em DCM, 6,2 mL, 6,2 mmol, 3,1 equiv.) foi adicionada gota a gota a -78°C em argônio. A reação foi agitada a -78°C e monitorada por TLC (hexano: AcOEt 1:1). Depois de 1 h, a mistura de reação foi extinta com ácido acético glacial (0,57 mL, 10,0 mmol, 5 equiv.) e foi agitada a -78°C durante 10 min. Em seguida, a pirrolidina (0,33 mL, 4,0 mmol, 2 equiv.) foi adicionada gota a gota e o banho frio foi removido. Após 15 min, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto (1,70 g, 8,0 mmol, 4 equiv.) em porções e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 2 h. Passado esse período, o teste de TLC (DCM: MEOH 9: 1) revelou uma conversão completa do aldeído gerado in situ. A mistura foi diluída com diclorometano e a camada orgânica foi lavada com 1N de NaOH e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente, DCM: MEOH 20: 1 a 5: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um sólido branco. Rendimento: 0,176 g (25%). ESI+MS: m/z = 364,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,73 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,03 - 4,87 (m, 2H), 3,26 - 3,11 (m, 1H), 2,85- 2,55 (m, 4H), 2,30 - 2,11 (m, 2H), 2,00 - 1,74 (m, 8H), 1,70 - 1,52 (m, 4H), 1,46 - 1,40 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,30-1,25 (m, 1H), 1,14 - 1,06 (m, 2H).
[0454] Etapa E. 1-Acetamido-N-(terc-butil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexano-1-carboxamida.
Figure img0141
[0455] Uma mistura de dppe (6,2 mg, 0,0156 mmol, 0,06 equiv.) e dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio(I) (5,2 mg, 0,0078 mmol, 0,03 equiv.) em diclorometano (1 mL) foi purgada com argônio (borbulhamento). Em seguida, a solução de 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida (94 mg, 0,26 mmol, 1 equiv.) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (75μL, 0,52 mmol, 2 equiv.) em DCM (1 mL) (lavado com argônio) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após esse período, a mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com 5% de NaHCO3 (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna, em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 20:1 a 5:1) para gerar um produto correspondente (62 mg, 49%) na forma de um óleo incolor. ESI+MS: m/z = 492,4 (M+1)+, 410,3 (M- Pin)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 3,22 - 3,15 (m, 1H), 2,66- 2,54 (m, 4H), 2,12 - 2,05 (m, 2H), 1,98 - 1,72 (m, 10H), 1,70 - 1,54 (m, 6H), 1,44 - 1,38 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,24 (s, 12H), 1,17-1,11 (m, 1H), 0,95 - 0,89 (m, 2H).
[0456] Etapa F. Dicloridrato de ácido 1-amino-5-(2- boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico.
[0457] Uma mistura de 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(2- (pirrolidin-1-il)etil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexano-1-carboxamida (62 mg, 0,126 mmol) e 6 N de HClaq (10 mL) foi aquecida em refluxo por 6h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de permuta iônica em DOWEX® e em seguida por HPLC preparativa (0,1-10% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6M de HCl e subsequente liofilização) 5,2 mg (11%) de um produto desejado na forma de uma película incolor. ESI+MS: m/z = 313,3 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 311,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,64-3,65 (m, 2H), 3,31 (td, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H), 3,12 (td, J = 12,3, 5,1 Hz, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,19-2,13 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,981,89 (m, 3H), 1,87-1,76 (m, 3H), 1,67-1,57 (m, 2H),1,54-1,46 (m, 1H), 1,32-1,24 (m, 2H), 1,22-1,15 (m, 1H), 0,90-0,81 (m, 1H) 0,75-0,68 (m, 2H).
Figure img0142
Via sintética geral para os Exemplos 26-37, Exemplo 26. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)ciclo-hexano-carboxílico
Figure img0143
[0458] Etapa A. (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)- 2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0144
[0459] A uma solução de etil rac-(1R,2R,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinil-ciclo-hexano-1-carboxilato (Intermediário 1, 400 mg, 1,18 mmol, 1 equiv.) em diclorometano seco (30 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de DIBAL-H de 1M em DCM (3,66 mL, 3,66 mmol, 3,1 equiv.) a -78oC em argônio. A mistura de reação foi agitada a - 78oC e monitorada por TLC (hexano: AcOEt 1:1). Depis de 1 h, a mistura de reação foi extinta com ácido acético glacial (0,34 mL, 5,90 mmol, 5 equiv.) e foi agitada a -78oC durante 10 min. Depois, adicionou-se gota a gota uma solução de cloridrato de 4,4-dimetilpiperidino (441 mg, 2,96 mmol, 2,5 equiv.) e TEA (0,41 mL, 2,96 mmol, 2,5 equiv.) em 10 mL de DCM e removeu-se o banho frio. Após 15 min, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,0 g, 4,72 mmol, 4 equiv.) em porções e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante uma noite. A mistura foi diluída com diclorometano e a camada orgânica foi lavada com 1N de NaOH e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM: MeOH 20: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (310 mg, 64%, óleo amarelo fraco). ESI+MS: m/z = 392,35 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz,clorofórmio-d) δ 10,44 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,04 - 4,83 (m, 2H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 1H), 2,38 - 2,05 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 1,61 - 1,45 (m, 2H), 1,42 - 1,33 (m, 8H), 1,32 (s, 9H), 1,19 - 1,12 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
[0460] Etapa B. (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)- 2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
Figure img0145
[0461] Uma mistura de dppe (18,3 mg, 0,046 mmol, 0,06 equiv.) e dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio(I) (15,4 mg, 0,023 mmol, 0,03 equiv.) em diclorometano (3 mL) foi purgada com argônio (em borbulhamento). Subsequentemente, a solução preparada separadamente de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,22 mL, 1,53 mmol, 2 equiv.) e rac- (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)-5- vinilciclo-hexanocarboxamida (300 mg, 0,76 mmol, 1 equiv.) em 3 mL de CH2Cl2 seco foi adicionada sucessivamente à temperatura ambiente. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após esse período, a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com 5% de NaHCO3, A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com gradiente, DCM/MeOH 30: 1 a 9: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (230 mg, 58%, óleo amarelo fraco). ESI+MS: m/z = 520,5 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,43 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 3,52 - 3,46 (m, 1H), 3,43 - 3,37 (m, 1H), 3,20 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,44 - 1,98 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,41-1,30 (m, 6H), 1,31 (s, 9H), 1,28 - 1,23 (m, 4H), 1,23 (s, 12H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,90-0,84 (m, 2H), 0,83 - 0,68 (m, 2H).
[0462] Etapa C. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)- 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxílico
[0463] Uma mistura de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido- N-(terc-butil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (100 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.) e 6 N de HClaq (15 mL) foi aquecida em refluxo por 6h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em flash em resina de permuta iônica em resina de permuta iônica DOWEX (amônia com 0,1 N de eluente em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) um produto como um diastereoisômero único (28,9 mg, 44%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 341,35 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,58 - 3,43 (m, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 3,27 - 3,14 (m, 2H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,01 - 1,87 (m, 3H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,73 - 1,66 (m, 3H), 1,42 - 1,30 (m, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,04 - 0,96 (m, 1H), 0,85 - 0,78 (m, 2H).Exemplo 27. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxílico
Figure img0146
[0464] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0147
[0465] O composto de título de rac-(1R,2S,5R)-1- acetamido-N-(terc-butil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)-5-vinilciclo- hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa A, usando etil rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1- carboxilato (Intermediário 1, 300 mg, 0,887 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H de 1M em DCM (2,75 mL, 2,75 mmol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,25 mL, 4,43 mmol, 5 equiv.), cloridrato de 4-(4-clorofenil)-piperidina (515 mg, 2,22 mmol, 2,5 equiv.), TEA (0,31 mL, 2,22 mmol, 2,5 equiv.), triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,75 g, 3,55 mmol, 4 equiv.) e DCM (25 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM: MeOH 20: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um único diastereoisômero (324 mg, 73%, óleo amarelo fraco). ESI+MS: m/z = 474,3 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz,clorofórmio-d) δ 10,28 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,01 - 4,87 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 13,7, 10,6 Hz, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 2,96 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,56 - 2,50 (m, 1H), 2,27 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 1H), 2,22 - 2,11 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,97 - 1,90 (m, 2H), 1,69 - 1,61 (m, 2H), 1,62 - 1,57 (m, 2H), 1,41 - 1,32 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,28 - 1,07 (m, 2H).
[0466] Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
Figure img0148
[0467] O composto de título de rac-(1R,2S,5R)-1- acetamido-N-(terc-butil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)-5-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa B, usando rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (324 mg, 0,685 mmol, 1 equiv.), dppe (16,4 mg, 0,041 mmol, 0,06 equiv.), Dicloridrato de bis(1,5-ciclooctadiene)diirídio(I) (13,8 mg, 0,02055 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,20 mL, 1,37 mmol, 2 equiv.) e DCM (8 mL). O produto em bruto foi obtido por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição por gradiente, CH2Cl2/MeOH 30:1 a 9:1) para gerar um produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (251 mg, 61%, óleo amarelo fraco). ESI+MS: m/z = 602,5 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,26 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 3,30 - 3,18 (m, 2H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 4H), 1,54 (s, 9H), 1,41 - 1,32 (m, 2H), 1,32 (s, 12H), 1,28 - 1,07 (m, 2H), 1,02 - 0,89 (m, 2H), 0,88 - 0,73 (m, 2H).
[0468] Etapa C. Dicloridrato ácido rac-(1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)ciclo- hexanocarboxilico
[0469] O composto de título de Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1- il)metil)ciclo-hexanocarboxílico foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa C, usando (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexanocarboxamida (89,0 mg, 0,15 mmol, 1 equiv.) e 6 N de HClaq (8 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em resina de permuta iônica DOWEX® (amônia em eluente de 0,1N em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) um produto na forma de um diastereoisômero único (15,6 mg, 25%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 423,3 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, óxido deutério) δ 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 3,86 - 3,80 (m, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,34 - 2,28 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 5H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,43 - 1,31 (m, 3H), 1,08 - 0,98 (m, 1H), 0,85 - 0,80 (m, 2H).Exemplo 28. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4-diclorobenzil)(metil)amino)metil)ciclo- hexanocarboxílico
Figure img0149
[0470] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(((3,4-diclorobenzil)(metil)amino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0150
[0471] O composto de título de rac-(1R,2S,5R)-1- acetamido-N-(terc-butil)-2-(((3,4-diclorobenzil)(metil)amino)metil)-5-vinilciclo- hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa A, usando etil rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1- carboxilato (Intermediário 1, 500 mg, 1,48 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H de 1M em DCM (4,58 mL, 4,58 mmol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,42 mL, 7,40 mmol, 5 equiv.), (3,4-diclorobenzil)metil amina (0,70 g, 3,70 mmol, 2,5 equiv), triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,25 g, 5,92 mmol, 4 equiv.) e DCM (11 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM: MeOH 20: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um único diastereoisômero (410 mg, 57%, óleo amarelo fraco). ESI+MS: m/z = 468,35 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 9,57 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,06 - 4,82 (m, 2H), 3,66 - 3,51 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 34,5, 13,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,83 -1,77 (m, 1H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,44-1,37 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 1,20 - 1,12 (m, 2H).
[0472] Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(((3,4-diclorobenzil)(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
Figure img0151
[0473] O composto de título de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(((3,4-diclorobenzil)(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa B, usando rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(((3,4-diclorobenzil)(metil)amino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (400 mg, 0,86 mmol, 1 equiv.), dppe (20,5 mg, 0,0516 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto bis(1,5-ciclo-octadieno)diirídio(I) (17,3 mg, 0,0258 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,25 mL, 1,72 mmol, 2 equiv.) e DCM (4 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com gradiente, DCM/MeOH 40: 1 a 20: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (430 mg, 84%, óleo amarelo fraco). ESI+MS: m/z = 596,15 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz,clorofórmio-d) δ 9,55 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 2H), 3,22 (dd, J = 45,3, 13,1 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 1,68 - 1,53 (m, 3H), 1,41 - 1,29 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,24 (s, 12H), 1,01 - 0,88 (m, 2H), 0,84 - 0,67 (m, 2H).
[0474] Etapa C. Cloridrato de ácido rac(1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4-diclorobenzil)(metil)amino)metil)ciclo- hexanocarboxílico
[0475] O composto de título dicloridrato de ácido rac- (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4- diclorobenzil)(metil)amino)metil)ciclo-hexanocarboxílicofoi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa C, usando rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2- (((3,4-diclorobenzil)(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (40 mg, 0,067 mmol, 1 equiv.) e 6 N de HClaq (10 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em resina de permuta iônica DOWEX (amônia de 0,1 N de eluente em água) e, em seguida, por HPLC preparativa (5 - 50% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) um produto na forma de um diastereoisômero único (9,7 mg, 35%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 417,35 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 7,93 - 7,61 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 4,69 - 4,20 (m, 2H), 3,63 - 3,20 (m, 2H), 3,05 - 2,74 (m, 3H), 2,45 - 2,11 (m, 2H), 2,05 - 1,55 (m, 4H), 1,48 - 1,26 (m, 3H), 1,09 - 0,91 (m, 1H), 0,88 - 0,68 (m, 2H).Exemplo 29. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0152
[0476] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0153
[0477] O composto de título de rac-(1R,2S,5R)-1- acetamido-N-(terc-butil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa A, usando etil rac-(1R,2R,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato (Intermediário 1, 300 mg, 0,887 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H 1M em DCM (2,75 mL, 2,75 mmol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,25 mL, 4,43 mmol, 5 equiv.), cloridrato de isoindolina (340mg, 2,22 mmol, 2,5 equiv.), TEA (0,31 mL, 2,22 mmol, 2,5 equiv.), triacetoxiboro-hidreto (0,75 g, 3,55 mmol, 4 equiv.). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano/AcOEt 10: 1 a 2: 1) para gerar o produto correspondente como um diastereoisômero único (180 mg, 51%, sólido incolor pegajoso). ESI+MS: m/z = 398,3 (M+1)+.1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,27 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,21 (s, 4H), 5,74 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 2H), 4,10 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,90 - 3,84 (m, 2H), 3,23 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 2,12 - 2,05 (m, 1H), 1,88 - 1,80 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,62 - 1,54 (m, 2H), 1,50 - 1,46 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,25 - 1,18 (m, 2H).
[0478] Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
Figure img0154
[0479] O composto de título de rac-(1R,2S,5R)-1- acetamido-N-(terc-butil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa B, usando rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (180 mg, 0,45 mmol, 1 equiv.), dppe (11 mg, 0,027 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5- ciclooctadieno)diirídio(I) (9 mg, 0,013 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (0,13 mL, 0,90 mmol, 2 equiv.) e DCM (6 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com gradiente, DCM/MeOH 100: 1 a 20: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (145 mg, 60%, sólido incolor pegajoso). ESI+MS: m/z = 526,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz,clorofórmio-d) δ 10,24 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,20 (s, 4H), 4,09 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,21 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 13,8, 9,3 Hz, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,49 - 1,40 (m, 2H), 1,33 (d, J = 5,9 Hz, 9H), 1,29 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 2,8 Hz, 12H), 1,04 - 0,93 (m, 2H), 0,89 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 0,86 - 0,68 (m, 3H).
[0480] Etapa C. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)- 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclo-hexanocarboxílico
[0481] O composto de título do dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclo- hexanocarboxílicofoi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa C, usando rac- (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (65 mg, 0,15 mmol, 1 equiv.), 6N de HClaq (20 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em uma resina de permuta iônica DOWEX® (amônia de 0,1 N de eluente em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) um produto na forma de um diastereoisômero único (30 mg, 49%, sólido esbranquiçado). ESI+MS: m/z = 347,3 (M+1)+. H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 7,40 - 7,33 (m, 4H), 5,00 - 4,79 (m, 2H), 4,61 - 4,41 (m, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,51 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,92 - 1,80 (m, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 1H), 1,32 - 1,26 (m, 3H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,76 - 0,71 (m, 2H).Exemplo 30. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0155
[0482] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(tercbutil)-2-((dietilamino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0156
[0483] O composto de título de rac-(1R,2S,5R)-1- acetamido-N-(terc-butil)-2-((dietilamino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa A, usando etil rac-(1R,2R,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato (Intermediário 1, 500 mg, 1,48 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H de 1M em DCM (4,58 mL, 4,58 mmol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,42 mL, 7,40 mmol, 5 equiv.), dietilamina (0,31 mL, 2,95 mmol, 2 equiv), triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,25 g, 5,92 mmol, 4 equiv.). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM: MeOH 20: 1) para gerar o produto correspondente na forma de uma mistura de diastereoisômeros, dr = 3: 1, (0,43 g, 82%, sólido incolor pegajoso). ESI+MS: m/z = 352,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,70, 7,69 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 8,39, 7,45 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,72 [(dddd, J = 17,1, 10,3, 6,5, 5,0 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,01 - 4,96 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 4,94 - 4,90 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 3,76 - 3,52 [(m, 1 H, doisdiastereoisômeros)], de 3,26 - 3,12 [(m, 1 H, dois diastereoisômeros)], 2,68 (dq, J = 12,8, 7,3 Hz, 2 H), 2,25 (dq, J = 12,8, 6,9 Hz, 2 H), 2,17 (td, J = 13,3, 4,4 Hz, 1 H), 2,07 (dd, J = 13,9, 1,9 Hz, 1 H), 1,96, 1,91 [(2s, 3 H, dois diastereoisômeros)], 1,83 - 1,70 (m, 1 H), 1,54 (tdd, J = 10,5, 4,1, 1,9 Hz, 1 H), 1,38 - 1,35 (m, 2 H), 1,34, 1,31 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,23 - 1,12 (m, 2 H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).
[0484] Etapa B. Ácido rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N- (terc-butil)-2-((dietilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexanocarboxamida e rac-(2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4-((dietilamino)metil)ciclo-hexil)etil)borônico
Figure img0157
[0485] Os compostos de título foram obtidos da tal como no Exemplo 26, etapa B, usando rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-((dietilamino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (Intermediário 1, 200 mg, 0,57 mmol, 1 equiv.), dppe (13 mg, 0,034 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio(I) (11 mg, 0,017 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,20 mL, 1,42 mmol, 2,5 equiv.) e DCM (6 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com gradiente, DCM/MeOH 50: 1 a 5: 1) para gerar produtos correspondentes na forma de diastereoisômeros individuais (0,16 g, 82%). Produto na forma de éster de pinacol (80 mg, sólido amarelo fraco pegajoso). ESI+MS: m/z = 480,6 (M+1)+. O éster de pinacol é removido parcialmente durante a purificação por cromatografia em coluna em gel de sílica. Produto na forma de ácido borônico (80 mg, espuma amarelada). ESI+MS: m/z = 398,4 (M+ 1)+ 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,72, 10,69 [(2s, 1H,dois rotâmeros)], 8,37, 8,35 [(2s, 1H, dois rotâmeros)], 3,63 - 3,57 (m, 1H), 3,49 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 2,67 (dq, J = 14,2, 7,1, 6,5 Hz, 2H), 2,29 - 2,21 (m, 2H), 2,14 - 2,03 (m, 2H), 1,91, 1,90 [(2s, 3H, two rotamers), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 1,56 - 1,47 (m, 2H), 1,31(s, 9H), 1,24 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,00 - 0,91 (m, 2H), 0,89 - 0,69 (m, 2H).
[0486] Etapa C. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)- 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
[0487] O composto de título de dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil)ciclo- hexanocarboxílico foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa C, usando ácido rac-(2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4- ((dietilamino)metil)ciclo-hexil)etil)borônico (80 mg, 0,20 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (20 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em resina de permuta iônica DOWEX® (amônia em eluente de 0,1N em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) um produto na forma de um diastereoisômero único (60 mg, 80%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 301,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,34 - 3,05 (m, 6H), 2,26 - 2,21 (m, 1H), 2,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,92 - 1,85 (m, 2H), 1,79 (qd, J = 14,3, 13,7, 4,1 Hz, 1H), 1,75 - 1,66 (m, 1H), 1,28 (ddd, J = 12,2, 7,1, 3,6 Hz, 3H), 1,23 (q, J = 7,4 Hz, 6H), 0,96 - 0,88 (m, 1H), 0,72 (dd, J = 9,3, 7,0 Hz, 2H).Exemplo 31. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0158
[0488] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0159
[0489] O composto de título de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa A, usando etil rac-2-((1S,2R,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)acetato (Intermediário 1, 0,3 g, 0,88 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H de 1M em DCM (2,74 mL, 2,74 mmol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,25 mL, 4,42 mmol, 5 equiv.), piperidina (0,17 mL, 177 mmol, 2 equiv.), triacetoxoboro-hidreto de sódio (0,75 g, 3,54 mmol, 4 equiv.), DCM seco (30 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DMC de eluição com gradiente: MeOH 100:1 a 15:1) para gerar o produto correspondente de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2- (piperidin-1-ilmetil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida na forma de um diastereoisômero único (0,14g, 43%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 364,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,03 - 4,85 (m, 2H), 3,33 (ddd, J = 13,9, 10,7, 5,4 Hz, 1H), 3,22 (dt, J = 13,2, 2,3 Hz, 1H), 2,21 - 2,03 (m, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,80 (dtt, J = 12,4, 4,1, 2,2 Hz, 1H), 1,64 - 1,40 (m, 10H), 1,38 - 1,34 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,14 (qd, J = 13,0, 4,0 Hz, 2H).
[0490] Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
Figure img0160
[0491] O composto de título de rac-(1R,2S,5R)-1- acetamido-N-(terc-butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa B, usando rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2- (piperidin-1-ilmetil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (0,14g, 0,38 mmol, 1 equiv.), dppe (0,009 g, 0,02 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5- ciclooctadieno)diirídio(I) (0,008 g, 0,01, mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (0,073 mL, 0,50 mmol, 1,3 equiv). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com gradiente, DCM/MeOH 100:1 a 10:1) para gerar o produto correspondente de (1 R,2S,5R)- 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida na forma de um diastereoisômero único (0,11 g, 58%, sólido amarelo). ESI+MS: m/z = 492,5 (M+1)+, 410,4(M-Pin+1)+. 1H NMR (700 MHz, cloroform-d) δ 10,41 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 3,40 - 3,29 (m, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 1H), 2,73 - 2,41 (m, 2H), 2,39 - 2,13 (m, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,61 - 1,51 (m, 7H), 1,51 - 1,38 (m, 2H), 1,34-1,32 (m, 3H), 1,31 (br s, 6H), 1,31 - 1,28 (m, 1H), 1,27 (s, 1H), 1,27 - 1,25 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 1,23 (s, 9H), 0,99 - 0,90 (m, 2H), 0,90 - 0,85 (m, 1H), 0,84 - 0,76 (m, 1H), 0,72 (ddd, J = 16,2, 11,2, 5,2 Hz, 1H).
[0492] Etapa C. Di-cloridrato de ácido rac(1R,2S,5R)- 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclo-hexanocarboxílico
[0493] O composto de título de dicloridrato de ácido de rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclo- hexanocarboxílico foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa C, usando o composto de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-5- (2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (0,11 g, 0,22 mmol, 1 equiv.), 6N de HClaq (3 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia de flash em uma resina de permuta iônica DOWEX® (amônia de 0,1N de eluente em água) e, em seguida, por HPLC preparativa (0,1 - 1% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) o produto de dicloridrato de ácido (1 R,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclo-hexanocarboxílico (0,033 g, 43%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 313,1 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 311,0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,54 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 13,6, 2,3 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 13,6, 10,6 Hz, 1H), 2,97 (td, J = 12,3, 3,2 Hz, 1H), 2,83 (td, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 13,1, 3,2, 1,8 Hz, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 4H), 1,80 (td, J = 13,0, 3,6 Hz, 1H), 1,77 - 1,71 (m, 2H), 1,71 - 1,62 (m, 2H), 1,53 - 1,36 (m, 1H), 1,35 - 1,21 (m, 3H), 0,92 (qd, J = 13,1, 3,9 Hz, 1H), 0,72 (dd, J = 9,0, 7,3 Hz, 2H).Exemplo 32. Ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0161
[0494] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0162
[0495] O composto de título foi preparado a partir de etil rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato (Intermediário 1, 500 mg, 1,48 mmol), usando o procedimento descrito no Exemplo 26, etapa A. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM/MeOH 40:1 a 15:1) para gerar o produto desejado na forma de um óleo incolor (123 mg, 24%). ESI+MS: m/z = 352,5 (M+1)+. H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 10,71 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 5,75 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 4,96 (ddt, J = 42,3, 10,4, 1,5 Hz, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 3,24 (dt, J = 13,6, 2,5 Hz, 1H), 2,84 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 2,25 (s,3H), 2,22 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,86 - 1,79 (m, 1H),1,55 - 1,50 (s, 1H), 1,40 - 1,35 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,22 - 1,14 (m, 2H), 1,02(dd, J = 26,3, 6,6 Hz, 6H).
[0496] Etapa B. Ácido rac-(2-((1R,3R,4S)-3-Acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4-((isopropil(metil)amino)metil)ciclo- hexil)etil)borônico
Figure img0163
[0497] O composto de título foi preparado a partir do rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)-5- vinil-ciclo-hexanocarboxamida (120 mg, 0,34 mmol), usando o procedimento descrito no Exemplo 26, etapa B. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM/MeOH 40:1 a 0:1) para gerar o produto desejado (80 mg, 59%) na forma de um óleo incolor. ESI+MS: m/z = 398,55 (M+1)+, 396,3 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,67 (s, 1H),8,32 (s, 1H), 3,27- 3,18 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,16 - 2,06 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,44 - 1,34 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,30 - 1,22 (m, 4H), 1,11 - 0,92 (m, 8H), 0,91 - 0,72 (m, 3H).
[0498] Etapa C. Ácido rac-(1R,2S,5R)-1-Amino-5-(2- boronoetil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
[0499] O composto de título foi preparado a partir de áciido rac-(2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4-((isopropil(metil)amino)metil)ciclo-hexil)etil)borônico (80 mg, 0,20 mmol), usando o procedimento descrito no Exemplo 26, etapa C. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de permuta iônica em DOWEX® para obter o produto desejado (36 mg, 60%) na forma de um sólido branco. ESI+MS: m/z = 301,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,39 - 3,30 (m, 1H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,00 - 1,96 (m, 1H), 1,79 - 1,74 (m, 2H), 1,72 - 1,64 (m, 1H), 1,52 - 1,47 (m, 1H), 1,46 - 1,39 (m, 1H), 1,27 - 1,17 (m, 2H), 1,14 (dd, J = 6,7, 3,6 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 0,92 - 0,83 (m, 1H), 0,69 (t, J = 8,1 Hz, 2H).Exemplo 33. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-((terc-butilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0164
[0500] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(terc- butil)-2-((terc-butilamino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0165
[0501] O composto de título foi preparado a partir derac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1- carboxilato (Intermediário 1, 150 mg, 0,44 mmol), usando o procedimento descrito na preparação do Exemplo 26, etapa A. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM/MeOH 20:1 a 0:1) para gerar o produto desejado na forma de um óleo incolor (30 mg, 19%). ESI+MS: m/z =352,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 5,79 - 5,63 (m, 1H), 5,08 - 4,86 (m, 2H), 3,48 - 3,39 (m, 1H), 3,31 - 3,19 (m, 1H), 2,75 - 2,56 (s, 1H), 2,30 - 2,18 (m, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,90 - 1,76 (m, 1H), 1,45 - 1,40 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,22 - 1,16 (m, 1H), 1,12 (s, 9H).
[0502] Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(terc- butil)-2-((terc-butilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
Figure img0166
[0503] O composto de título foi preparado a partir de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-5-vinilciclo- hexanocarboxamida (30 mg, 0,085 mmol), usando o procedimento descrito na preparação do Exemplo 26, etapa B. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM/MeOH 30:1 a 0:1) para gerar 20 mg (49%) do produto desejado na forma de um óleo incolor. ESI+MS: m/z =480,45 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,19 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,70 - 2,58 (m, 1H), 2,56 - 2,48 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 1,34 - 1,28 (m, 2H), 1,24 (s, 12H), 1,20 - 1,14 (m, 1H), 1,13 - 0,97 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 0,85 - 0,70 (m, 2H).
[0504] Etapa C. Dicloridrato de rac-(1R,2S,5R)-1-Amino-5-(2-boronoetil)-2-((terc-butilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
[0505] O composto de título foi preparado a partir de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((terc-butilamino)metil)-5-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (17,5 mg, 0,036 mmol), usando o procedimento descrito na preparação do Exemplo 26, etapa C. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de permuta iônica com DOWEX® e em seguira por HPLC preparativa (0,1 - 1% MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6M de HCl e subsequente liofilização) o produto desejado (2,2 mg, 16%) na forma de um sólido branco. ESI+MS: m/z= 301,3 (M+1)+, 323,3 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério)) δ 3,29 (dd, J = 13,0, 3,0 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 12,9, 10,2 Hz, 1H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 1,98 - 192 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 3H), 0,94 - 0,83 (m, 1H), 0,74 - 0,67 (m, 2H). Exemplo 34, Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-2-(7- azabiciclo[2,2,1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclo- hexanocarboxílico
Figure img0167
[0506] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-2-(7-Azabiciclo[2,2,1]heptan-7-ilmetil)-1-acetamido-N-(terc-butil)-5-vinilciclo- hexanocarboxamida
Figure img0168
[0507] O composto de título foi preparado a partir derac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1- carboxilato (Intermediário 1, 300 mg, 0,89 mmol), usando o procedimento descrito na preparação do Exemplo 26, etapa A. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM/MeOH 20:1 a 2:1) para gerar o produto desejado na forma de um óleo incolor (85 mg, 26%). ESI+MS: m/z =376,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,97 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 5,70 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,02 - 4,90 (m, 2H), 4,04 - 4,01 (m, 1H), 3,93 - 3,90 (m, 1H), 3,51 - 3,36 (m, 2H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 2,57 - 2,40 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 2,17 (m, 1H), 2,16 - 2,08 (m, 2H), 2,05 - 1,99 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 5H), 1,65 - 1,60 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,29 - 1,25 (m, 1H), 1,24 - 1,15 (m, 1H).
[0508] Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-2-(7-Azabiciclo[2,2,1]heptan-7-ilmetil)-1-acetamido-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
Figure img0169
[0509] O composto de título foi preparado a partir de rac-(1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-ilmetil)-1-acetamido-N-(terc- butil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (85 mg, 0,23 mmol), usando o procedimento descrito na preparação do Exemplo 26, etapa B. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM/MeOH 30:1 a 0:1) para gerar 40 mg (35%) do produto desejado na forma de um óleo incolor. ESI+MS: m/z = 504,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 9,00 (s, 1H), 8,45 (s,1H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,56 - 3,50 (m, 1H), 3,47 - 3,41 (m, 1H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,51 - 2,44 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 - 2,06 (m, 4H), 1,82 - 1,71 (m, 5H), 1,67 - 1,61 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,27 (s, 12H), 1,24 - 1,20 (m, 1H), 1,14 - 1,07 (m, 1H), 1,04 - 0,97 (m, 1H), 0,95 - 0,88 (m, 1H), 0,86 - 0,79 (m, 1H), 0,77 - 0,70 (m, 1H).
[0510] Etapa C. Di-cloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R- 2-(7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclo- hexanocarboxílico
[0511] O composto de título foi preparado a partir de rac-(1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2,2,1]-heptan-7-ilmetil)-1-acetamido-N-(terc- butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexanocarboxamida (40 mg, 0,079 mmol), utilizando o procedimento descrito na preparação do Exemplo 26, etapa C. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de permuta iônica em DOWEX® e em seguida por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com HCl de 6M e subsequente liofilização) o produto desejado (22 mg, 70%) na forma de um sólido branco. ESI+MS: m/z = 325,25 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 4,12 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 13,8, 3,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 13,8, 10,1 Hz, 1H), 2,22 - 2,18 (m, 1H), 2,12 - 2,06 (m, 1H), 2,05 - 1,91 (m, 5H), 1,91 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 5H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,31 - 1,19 (m, 3H), 0,92 (qd, J = 12,8, 3,8 Hz, 1H), 0,72 (dd, J = 9,0, 7,3 Hz, 2H).Exemplo 35. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)ciclo- hexanocarboxílico
Figure img0170
[0512] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(terc- butil)-2-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0171
[0513] O composto de título foi preparado a partir derac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1- carboxilato (Intermediário 1, 300 mg, 0,89 mmol), usando o procedimento descrito na preparação do Exemplo 101, etapa A. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM/MeOH 100:1 a 90:1) para gerar o produto desejado na forma de um óleo incolor (88 mg, 24%). ESI+MS: m/z = 412,45 (M+1)+, 434,5 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio- d) δ 10,29 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 3H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 5,73 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,06 - 4,87 (m, 2H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,67 - 3,52 (m, 2H), 3,24 - 3,18 (m, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,92 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,46 - 1,40 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,26 - 1,15 (m, 2H).
[0514] Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(terc- butil)-2-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
Figure img0172
[0515] O composto de título foi preparado a partir de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (85 mg, 0,206 mmol), usando o procedimento descrito na preparação do Exemplo 26, etapa B. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM/MeOH 100:1 a 0:1) para gerar 78 mg (70%) do produto desejado na forma de um óleo incolor. ESI+MS: m/z = 540,7 (M+1)+, 562,65 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,26 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 7,05 - 7,03 (m, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,51 - 3,47 (m, 1H), 3,23 - 3,18 (m, 1H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,91 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,71 - 1,64 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,42 - 1,37 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,31 - 1,28 (m, 1H), 1,24 (s, 12H), 1,03 - 0,94 (m, 2H), 0,91 - 0,78 (m, 2H), 0,77 - 0,69 (m, 1H).
[0516] Etapa C. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)- 1-Amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)ciclo- hexanocarboxílicoO composto de título foi preparado a partir de (1 R,2S,5R)- 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)-5-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (78 mg, 0,145 mmol), usando o procedimento descrito na preparação do Exemplo 26, etapa C. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de permuta iônica em DOWEX® e, em seguida, por HPLC preparativa (0,1 - 10% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6M de HCl) o produto desejado (3,1 mg, 5%) na forma de um sólido branco. ESI+MS: = 361,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 7,46 - 7,14 (m, 4H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,43 - 4,24 (m, 1H), 3,89 - 3,74 (m, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 1H), 3,44 - 3,05 (m, 4H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 1,93 - 1,83 (m, 3H), 1,79 - 1,68 (m, 1H), 1,34 - 1,22 (m, 3H), 1,02 - 0,91 (m, 1H), 0,77 - 0,70 (m, 2H).Exemplo 36. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciclo- hexanocarboxílico
Figure img0173
[0517] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0174
[0518] O composto de título de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-5-vinilciclo- hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa A, usando rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1- carboxilato (Intermediário 1, 400 mg, 1,18 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H de 1M em DCM (3,66 mL, 3,66 mmol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (337 μL, 5,9 mmol, 5 equiv.), cloridrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (480 mg, 3,54 mmol, 3 equiv.), triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,0 g, 4,72 mmol, 4 equiv.). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano/AcOEt 2: 1 a 1: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (50 mg, 11%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 378,2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 376,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 9,21 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 5,71 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 4,99 - 4,91 (m, 2H), 3,57 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 3H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 2,79 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,16 (qd, J = 13,3, 4,3 Hz, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,51 - 1,46 (m, 1H), 1,45 - 1,39 (m, 1H), 1,32 (s, 8H), 1,20 - 1,10 (m, 2H).
[0519] Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)-2-(((2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)ciclo-hexanocarboxamida
Figure img0175
[0520] O composto de título de rac-(1R,2S,5R)-1- acetamido-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)-2- (((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa B, usando rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2- (((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (40 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.), dppe (2,5 mg, 0,006 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5- ciclooctadieno)diirídio(I) (2,1 mg, 0,003 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (23 μL, 0,16 mmol, 1,5 equiv.) e DCM (2 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/AcOEt 10:1 a 1:2) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (40 mg, 56%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 506,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 9,18 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 3,61 - 3,55 (m, 1H), 3,29 - 3,17 (m, 2H), 3,17 - 3,08 (m, 1H), 2,76 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,08 (qd, J = 13,1, 4,3 Hz, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,66 - 1,57 (m, 1H), 1,49 - 1,38 (m, 2H), 1,36 - 1,31 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 1,03 - 0,86 (m, 3H), 0,80 (ddd, J = 17,1, 11,0, 6,1 Hz, 1H), 0,72 (ddd, J = 16,0, 11,0, 5,5 Hz, 1H).
[0521] Etapa C. Di-cloridrato de ácido rac(1R,2S,5R)- 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciclo- hexanocarboxílico
[0522] O composto de título de dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciclo- hexanocarboxílico foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa C, usando a (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciclo- hexanocarboxamida (30 mg, 0,06 mmol, 1 equiv.) e 6N de HClaq (2 mL). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1 - 5% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (0,8 mg, 3%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 309,2 (M-18)+ . 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 4,30 - 4,22 (m, 1H), 4,15 - 4,03 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 11,0, 5,8 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 2,19 - 2,13 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 1H), 1,47 - 1,36 (m, 3H), 1,34 - 1,27 (m, 1H), 1,17 - 1,08 (m, 1H), 1,07 - 0,99 (m, 1H), 0,86 - 0,80 (m, 2H).Exemplo 37. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclo- hexanocarboxílico
Figure img0176
[0523] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0177
[0524] A uma solução de etil rac-(1R,2R,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexanocarboxilate (Intermediário 1, 317 mg, 0,94 mmol, 1 equiv.) em diclorometano seco (20 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução de DIBAL-H de 1M em DCM (2,80 mL, 2,80 mmol, 2,98 equiv.) a -78o em argônio. A reação foi agitada a -78oC e monitorada por TLC (hexano: AcOEt 1:5). Depis de 1 h, a mistura de reação foi extinta com ácido acético glacial (268 μL, 4,70 mmol, 5 equiv.) e foi agitada a -78oC durante 10 min. Em seguida, p-metoxi-N-metilanilina (258 mg, 1,88 mmol, 2 equiv.) foi adicionada gota a gota e o banho frio foi removido. Após 15 min, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (798 mg, 3,76 mmol, 4 equiv.) em porções e a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante uma noite. A mistura foi diluída com diclorometano e a camada orgânica foi lavada com 1N de NaOH (10 mL) e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente, DCM: MeOH, 1:0 a 3:1) para gerar o produto correspondente de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2- (((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida na forma de um diastereoisômero único (rendimento: 212 mg, 54%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 416,50 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,99 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 2H), 6,85 - 6,82 (m, 2H), 5,72 (ddd, 1H, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz), 4,98 (dt, 1H, J = 17,3, 1,5 Hz), 4,92 (dt, 1H, J = 10,4, 1,7 Hz), 4,14 - 4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,20 (dt, 1H, J = 13,4, 2,4 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 14,7,2,35 Hz), 2,80 (s, 3H), 2,18 (qd, 1H, J = 13,2, 4,4Hz), 2,14 - 2,08 (m, 1H), 1,86- 1,81 (m, 1H), 1,79 - 1,73 (m, 4H), 1,53 - 1,47 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,18 (qd,1H, J = 12,9, 4,4 Hz).
[0525] Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
Figure img0178
[0526] Uma mistura de dppe (12,2 mg, 0,031 mmol, 0,06 equiv.) e dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio(I) (10,3 mg, 0,015 mmol, 0,03 equiv.) em diclorometano (5 mL) foi purgada com argônio (com borbulhamento). Subsequentemente, a solução preparada separadamente de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,11 μL, 0,76 mmol, 1,5 equiv.) e rac- (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)-5- vinilciclo-hexanocarboxamida (212 mg, 0,51 mmol, 1 equiv.) em CH2Cl2 seco (5 mL) foi adicionada sucessivamente à temperatura ambiente. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. O produto foi concentrado no vácuo e purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente, hexano/AcOEt 1:0 a 3:1) para gerar rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N- (terc-butil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (41 mg, 15%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 543,95 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,94 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,88 - 6,85 (m, 2H), 6,85 - 6,81 (m, 2H), 4,15 -4,10 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,49 (d, 1H, , J = 5,2 Hz), 3,20 - 3,16 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H, J = 14,9, 2,1 Hz), 2,79 (s, 3H), 2,10 (qd, , 1H, J = 13,3, 4,1 Hz), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,78 - 1,72 (m, 4H), 1,48 - 1,43 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,34 - 1,25 (m, 3H), 1,23 (s, 12H), 0,85 - 0,78 (m, 2H).
[0527] Etapa C. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)- 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclo- hexanocarboxílico
[0528] Uma mistura de (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (41 mg, 0,075 mmol, 1 equiv.) e 6 N de HClaq (15 mL) foi aquecida em refluxo por 6h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (eluição com gradiente, 5 - 50%, MeCN em H2O) acidificada com 6N de HCl e liofilizada para gerar o dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclo- hexanocarboxílico (4,7 mg, 17%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 365,25 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,60 - 7,56 (m, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 3,95 - 3,88 (m, 4H), 3,61 (dd, 1H, J = 10,8, 13,1), 3,34 (s, 3H), 2,27 - 2,21 (m, 1H), 1,96 - 1,81 (m, 3 H), 1,78 - 1,71 (m, 1H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,35 - 1,26 (m, 2H), 1,22 - 1,18 (m ,1H), 1,18 - 1,12 (m, 1H), 0,81 - 0,74 (m, 2H).Exemplo 38. Ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0179
[0529] Etapa A. (1R,2S,5R)-(+)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0180
[0530] O composto de título de (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa A, usando etil (1R,2R,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato (Intermediário 2, 2,5 g, 7,39 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H de 1M em DCM (22,9 mL, 22,9 mmol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (2,1 mL, 36,93 mmol, 5 equiv.), 2M de solução de dimetilamina em THF (7,40 mL, 14,77 mmol, 2 equiv.), triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,26 g, 29,55 mmol, 4 equiv.). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM/MeOH, 50: 1 a 10: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero (1,69 g, 70%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 324,2 (M+1)+. [α]D = +114,95 (c = 0,455 em CHCl3). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,22 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 4,97 (dt, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 4,93 - 4,88 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 13,4, 10,6 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,19 - 2,06 (m, 2H), 1,99 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,82 - 1,78 (m, 1H), 1,56 - 1,50 (m, 1H), 1,39 - 1,35 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,21 - 1,11 (m, 2H).
[0531] Etapa B. Ácido (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexanocarboxamida e (2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4-((dimetilamino)metil)ciclo-hexil)etil)borônico.
Figure img0181
[0532] Os compostos de título de (1R,2S,5R)-1- acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida e ácido (2-((1R,3R,4S)-(+)-3- acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4-((dimetilamino)metil)ciclo-hexil)etil)borônico foram obtidos da tal como no Exemplo 26, etapa B, usando (1 R,2S,5R)-1- acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (1,59 g, 4,91 mmol, 1 equiv.), dppe (0,12 g, 0,29 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadiene)diirídio(I) (0,10 g, 0,15 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,78 mL, 12,29 mmol, 2,5 equiv.) e DCM (60 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com gradiente, DCM/MeOH 40:1 a 5:1) para gerar os produtos correspondentes na forma de diastereoisômeros únicos (1,49 g, 68%).
[0533] (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexanocarboxamida: 0,86g, sólido amarelo fraco pegajoso. ESI+MS: m/z = 452,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,21 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,19 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 6H), 2,15 - 2,03 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,56 - 1,44 (m, 2H), 1,31 (s, 12H), 1,30 - 1,24 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,22 - 1,20 (m, 1H), 1,01 - 0,90 (m, 2H), 0,76 (ddd, J = 47,1, 10,9, 5,4 Hz, 2H). Durante a purificação por cromatografia em coluna em gel de sílica, o éster de pinacolboronato foi parcialmente desprotegido para gerar um ácido borônico livre, o ácido (2- ((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4-((dimetilamino)metil)ciclo- hexil)etil)borônico: 0,63g, espuma amarelada. [α]D = +48,15 (c = 0,34 em CHCl3). ESI+MS: m/z = 370,2(M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 4,57 - 4,54 (m, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,23 - 3,14 (m, 1H), 2,47 - 2,30 (m, 1H), 2,24 (s, 6H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 1,98 (dt, J = 15,6, 6,6 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,29 - 1,25 (m, 2H), 0,99 (dd, J = 14,1, 9,4 Hz, 2H), 0,89 - 0,70 (m, 1H).
[0534] Etapa C. Ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
[0535] O composto de título de ácido (1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílicofoi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa C, usando ácido (2-((1R,3R,4S)-3- acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4-((dimetilamino)metil)ciclo-hexil)etil)borônico (0,63g, 1,70 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (40 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em uma resina de permuta iônica em DOWEX® 50WX8 (amônia de 0,1 N de eluente em água) para gerar o produto na forma de um sólido branco (0,43 g, 73%). ESI+MS: m/z = 273,3 (M+1)+. [α]D = -44,8 (c = 0,125 em H2O). 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 2,87 (dd, J = 13,1, 9,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 2,46 (s, 6H), 2,00 (ddd, J = 13,0, 3,5, 1,9 Hz, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,59 (dddt, J = 16,5, 12,8, 10,4, 3,4 Hz, 2H), 1,54 - 1,48 (m, 1H), 1,22 (ddt, J = 11,5, 6,9, 2,9 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 0,88 (qd, J = 12,9, 4,2 Hz, 1H), 0,72 - 0,67 (m, 2H).
[0536] Dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
[0537] O tratamento do ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5- (2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílicocom 6N de HClaq e a subsequente liofilização geraram um sal de dicloridrato na forma de um sólido branco em rendimento quantitativo. ESI+MS: m/z = 273,3 (M+1)+. [α]D = +6,98 (c = 0,345 in H2O). 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,27 (dd, J = 13,3, 2,6 Hz, 1H), 3,23 - 3,16 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,25 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,13 (s, 1H), 1,87 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,82 - 1,75 (m, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,33 - 1,25 (m, 3H), 0,98 - 0,90 (m, 1H), 0,72 (dd, J = 9,1, 7,3 Hz, 2H).Exemplo 39. Dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5- (2-boronoetil)-2-((metilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0182
[0538] Etapa A. (1R,2S,5R)-1-acetamido-2- ((benzil(metil)amino)metil)-N-(terc-butil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0183
[0539] O composto de título de (1R,2S,5R)-1- acetamido-2-((benzil(metil)amino)metil)-N-(terc-butil)-5-vinilciclo- hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa A, usando etil (1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1- carboxilato (Intermediário 2, 400 mg, 1,18 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H de 1M em DCM (3,66 mL, 3,66 mmol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,34 mL, 5,90 mmol, 5 equiv.), N-benzilmetilamina (0,38 mL, 2,95 mmol, 2,5 equiv.), triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,0 g, 4,72 mmol, 4 equiv.) e DCM (30 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM: MeOH 20: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um únicodiastereoisômero (418 mg, 84%, óleo amarelo). ESI+MS: m/z = 400,3 (M+1)+ 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 9,92 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,37 - 7,18 (m, 5H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,04 - 4,85 (m, 2H), 3,59 (dd, J = 13,5, 9,8 Hz, 2H), 3,29 (dd, J = 88,2, 13,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,13 (m, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,82 - 1,76 (m, 1H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,43 - 1,38 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,19 - 1,11 (m, 2H).
[0540] Etapa B. (1R,2S,5R)-1-acetamido-2-((benzil(metil)amino)metil)-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
Figure img0184
[0541] O composto de título de (1R,2S,5R)-1-acetamido-2-((benzil(metil)amino)metil)-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa B, usando o composto de (1R,2S,5R)-1-acetamido-2- ((benzil(metil)amino)metil)-N-(terc-butil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (405 mg, 1,01 mmol, 1 equiv.), dppe (24,1 mg, 0,0606 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadiene)diirídio(I) (20,4 mg, 0,0303 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,3 mL, 2,02 mmol, 2 equiv.) e DCM (6 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com gradiente, DCM/MeOH 40: 1 a 20: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (387 mg, 72%, óleo amarelo fraco). ESI+MS: m/z = 528,45 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, clorofórmio- d) δ 9,94 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,37 - 7,18 (m, 5H) , 3,64 - 3,56 (m, 2H), 3,37 - 3,18 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 - 2,05 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,71 - 1,66 (m, 4H), 1,41 - 1,29 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 1,03 - 0,90 (m, 2H), 0,85 - 0,68 (m, 2H).
[0542] Etapa C. Dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1- amino-2-((benzil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0185
[0543] O composto de título de ácido (1R,2S,5R)-1- amino-2-((benzil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclo-hexanocarboxílicofoi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa C, usando (1 R,2S,5R)-1-acetamido-2- ((benzil(metil)amino)metil)-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (145 mg, 0,275 mmol, 1 equiv.) e 6 N de HClaq (10 mL). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (5 - 30% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) o produto na forma de um diastereoisômero único (51,2 mg, 53%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 349,25 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 7,74 - 7,26 (m, 5H), 4,35 (dd, J = 76,1, 13,0 Hz, 2H), 3,33 - 3,11 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,37 - 2,16 (m, 1H), 2,10 - 1,83 (m, 2H), 1,82 - 1,37 (m, 3H), 1,36 - 1,15 (m, 3H), 1,00 - 0,81 (m, 1H), 0,76 - 0,63 (m, 2H).
[0544] Etapa D. Di-cloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-((metilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
[0545] O dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-2- ((benzil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclo-hexanocarboxílico(45 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em 2 mL de EtOH absoluto e purgado com argônio. Em seguida, adicionaram-se 8 mg de Pd/C a 10% úmido e a mistura resultante foi agitada em atmosfera de hidrogênio (balão) durante 3 h. Em seguida, uma mistura foi filtrada através da almofada de Celite (lavada várias vezes com EtOHabs) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em água e liofilizado para gerar o produto na forma de um diastereoisômero único (21,7 mg, 65%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 259,15 (M+1)+. [α]D = -39,8 (c = 0,125 em H2O). 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,48 (m, 1H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,53 - 2,43 (m, 1H), 2,33 - 2,25 (s, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 3H), 1,21 - 1,13 (m, 1H), 1,00 - 0,92 (m, 2H).Exemplo 40. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-((metil(fenil)amino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0186
Figure img0187
[0546] Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((fenilamino)metil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0188
[0547] A uma solução de etil rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexanocarboxilate (Intermediário 1, 100 mg, 0,30 mmol, 1 equiv.) em diclorometano seco (10 mL), adicionou-se, gota a gota, DIBAL-H de 1M em DCM (0,92 mL, 0,92 mmol, 3,1 equiv.) a -78o em argônio. Em seguida, adicionou-se anilina (54, 0,60 mmol, 2 equiv.) e ácido acético glacial (85, 1,48 mmol, 5 equiv.). A reação foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (254 mg, 1,2 mmol, 4 equiv.). A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), lavada com 1M de NaOH (2 x 10 mL), salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo. O produto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente, DCM/MeOH 1:0 a 50:1) para gerar (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((fenilamino)metil)-5-vinilciclo- hexanocarboxamida na forma de um diastereoisômero único (rendimento: 137 mg, 100%, sólido branco). ESI+MS: m/z =385,50 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 2H), 6,82 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 5,73 (ddd, 1H, J = 10,6, 6,4, 3,9 Hz), 4,99 (dt, 1H, J = 17,3, 1,5 Hz), 4,94 (dt, 1H, J = 10,4, 1,4 Hz), 4,01 - 3,88 (m, 1H), 3,15 - 3,06 (m, 2H), 2,19 - 2,09 (m, 2H), 1,89 - 1,83 (m, 1H), 1,83 - 1,76 (m, 4H), 1,73 - 1,67 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,33 - 1,18 (m, 3H).Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((metil(fenil)amino)metil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0189
[0548] A uma solução de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido- N-(terc-butil)-2-((fenilamino)metil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (222 mg,0,60 mmol, 1 equiv.) em diclorometano seco (10 mL), formalina (231 μL, 3,00 mmol, 5 equiv.) e ácido acético glacial (34 μL, 0,60 mmol, 1 equiv.) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (381 mg, 1,80 mmol, 3 equiv.) e agitada durante 3 dias. Em seguida, a mistura de reação foi extinta com 5% de NaHCO3 (10 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com diclorometano (3 x 10 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (rendimento: 264 mg, 23%, sólido branco). ESI+MS: m/z =385,50 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,30 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 6,89 - 6,83 (m, 3H), 5,73 (ddd, 1H, J = 7,3, 17,1, 6,5 Hz), 4,99 (dt, 1H, J = 17,3, 1,5 Hz), 4,93 (dt, 1H, J = 10,4, 1,4 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 15,1, 10,2 Hz), 3,17 (dt, 1H, J = 13,3, 2,3 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 15,1, 3,0 Hz), 2,89 (s, 3H), 2,18 (dq, 1H, J = 13,3, 4,3 Hz), 2,16 - 2,08 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,58 - 1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30 - 1,17 (m, 2H).
[0549] Etapa C. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0190
[0550] Uma mistura de dppe (13,1 mg, 0,033 mmol, 0,06 equiv.) e dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio(I) (11,1 mg, 0,016 mmol, 0,03 equiv.) em diclorometano (5 mL) foi purgada com argônio (com borbulhamento). Subsequentemente, a solução preparada separadamente de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,12 μL, 0,83 mmol, 1,5 equiv.) e (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((metil(fenil)amino)metil)-5-vinilciclo- hexanocarboxamida (211 mg, 0,55 mmol, 1 equiv.) em CH2Cl2 seco (5 mL) foi adicionada sucessivamente à temperatura ambiente. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após concentração, o produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente, hexano/AcOEt 1:0 a 4:1) to give rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N- (terc-butil)-2-((metil(fenil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (161 mg, 57%, líquido amarelo). ESI+MS: m/z = 514,70 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,29 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 3H), 4,23 (dd, 1H, J = 15,1, 10,8 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 15,1, 3,1 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,08 (dq, 1H, J = 8,6, 4,5 Hz), 1,92 - 1,80 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,35 - 1,28 (m, 3H), 1,23 (s, 12H), 1,05 (dd, 1H, J = 12,1, 13,3 Hz), 0,98 (dq, 1H, J = 13,1, 4,6 Hz), 0,85-0,78 (m, 1H), 0,76 - 0,70 (m, 1H).
[0551] Etapa D. Dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)- 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metil(fenil)amino)metil)ciclo-hexanocarboxílico
[0552] Uma mistura de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido- N-(terc-butil)-2-((metil(fenil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (160 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.) e 6 N de HClaq (15 mL) foi aquecida em refluxo durante 6h. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em flash em uma resina de permuta iônica DOWEX® (amônia de 0,1 N de eluente em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) um produto desejado na forma de um diastereoisômero (22,9 mg, 18%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 335,50 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,27 - 7,68 (m, 2H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 3,97 (dd, 1H, J = 13,6, 2,5 Hz), 3,65 (dd, 1H, J = 10,6, 13,4 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,26 - 2,21 (m, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 3H), 1,79 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,66 (m, 1H), 1,34 - 1,26 (m, 2H), 1,14 (t, 1H, J = 12,6 Hz), 0,82 - 0,72 (m, 3H).Exemplo 41. Dicloridrato de ácido 1-amino-5-(2- boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4-dimetilciclo-hexano-1-carboxilic.
Figure img0191
[0553] Etapa A. Etil 5,5-dimetil-2-oxociclo-hex-3- enecarboxilate
Figure img0192
[0554] Obteve-se o composto de título de etil 5,5- dimetil-2-oxociclo-hex-3-enocarboxilato da mesma maneira que na Etapa A a partir da síntese do intermediário 1, usando 4, 4-dimetilciclo-hexenona (2,6 mL, 20,13 mmol, 1 equiv.), etil cloroformato (2,3 mL, 24,15 mmol, 1,2 equiv.), n- BuLi(2,5 M em hexano) (12,1 mL, 30,19 mmol, 1,5 equiv.), diisopropilamina (4,2 mL, 30,19 mmol, 1,5 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (0,12 g, 1 mmol, 0,05 equiv.) e THF seco (45 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com gradiente,hexano/AcOEt 200: 1 a 10: 1) para gerar o produto de etil 5,5-dimetil-2-oxociclo-hex-3-enocarboxilato (1,28 g, 32% óleo amarelo). ESI+MS: m/z = 197,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 6,10 - 6,03 (m, 1H), 5,86 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,35-1,31 (m, 3H), 1,29 (t, J = 7,11, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[0555] Etapa B. Etil 5,5-dimetil-2-oxo-4-vinilciclo- hexanocarboxilate
Figure img0193
[0556] Obteve-se o composto de título de etil 5,5- dimetil-2-oxo-4-vinilciclo-hexanocarboxilate na forma de diastereoisômeros de mistura da mesma maneira que na etapa B a partir da síntese do intermediário 1, usando etil 5,5-dimetil-2-oxociclo-hex-3-enecarboxilate (1,0 g, 5,30 mmol, 1 equiv.), brometo de vinilmagnésio (1 M em THF) (18,5 mL, 18,50 mmol, 3,5 equiv.), HMPA (3,7 mL, 21,20 mmol), CuBr x Me2S (0,16 g, 0,80 mmol, 0,15 equiv.) e TMSCl (3,4 mL, 26,5 mmol, 5 equiv.), THF seco (23 mL+ 11mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente, hexano/AcOEt 200: 1 a 20: 1) para gerar o produto de etil 5,5-dimetil-2-oxo-4-vinilciclo-hexanocarboxilato na forma de diastereoisômeros de mistura dr = 3: 2 (0,1 g, 8%, óleo amarelo). ESI+MS: m/z = 225,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,76 (ddd, J = 17,0, 10,4, 8,4 Hz, 1H), 5,23-4,92 (m, 2H), 4,24 (dtq, J = 10,8, 7,4, 3,8 Hz, 2H ), 2,39, 2,36 [(2d, J = 5,7 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,26-2,22 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30 (dd, J = 16,9, 7,1 Hz, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
[0557] Etapa C. Etil 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-5,5-dimetil-4-vinilciclo-hexanocarboxilato
Figure img0194
[0558] O composto de título de etil 2-acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-5,5-dimetil-4-vinilciclo-hexanocarboxilate foi obtido da mesma maneira que na etapa C a partir da síntese do intermediário 1, usando etil 5,5-dimetil-2-oxo-4-vinilciclo-hexanocarboxilate (dr = 3:2) (0,1 g, 0,45 mmol, 1 equiv.), acetato de amônio (0,14 g, 1,78 mmol, 4 equiv.), terc-butilisocianeto (0,1 mL, 0,89 mmol, 2 equiv.) e 2,2,2-trifluoroethanol (1,6 mL) como solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente, hexano/AcOEt 50: 1 a 1: 1) para gerar o produto de etil 2-acetamido- 2- (terc-butilcarbamoil)-5,5-dimetil-4-vinilciclo-hexanocarboxilato na forma de uma mistura de dois diastereoisômeros (dr = 1: 1) (0,66 g, 40%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 367,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,11 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,78-5,59 (m, 1H), 5,12-4,90 (m, 2H), 4,24, 4,16 [(2dq, J = 10,8, 7,1 Hz, J = 10,9, 7,1 Hz, 2H, dois diastereoisômeros)], 3,00 (dd, J = 14,4, 3,0 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 13,0, 4,2 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,99 - 1,94 (m, 1H), 1,901,84 (m, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,19 - 1,08 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
[0559] Etapa D. 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4-dimetil-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0195
[0560] Os compostos de título de 1-acetamido-N-(terc- butil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4-dimetil-5-vinilciclo-hexanocarboxamida foram obtidos tal como no Exemplo 26, etapa A, usando etil 2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-5,5-dimetil-4-vinilciclo-hexanoecarboxilato (dr = 1:1), (0,6 g, 0,17 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H de 1M em DCM (0,5 mL, 0,52 mmol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,05 mL, 0,83 mmol, 5 equiv.), dimetil amina (2N em THF) (0,17 mL, 0,33 mmol, 2 equiv.), triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,14 g, 0,07 mmol, 4 equiv.), DCM seco (5 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente DCM: MeOH 100: 1 a 10: 1) para gerar os produtos correspondentes de 1-acetamido-N-(terc-butil)-2- ((dimetilamino)metil)-4,4-dimetil-5-vinilciclo-hexanocarboxamida na forma de uma mistura de diastereoisômeros (dr = 1: 1) (34 mg, 58%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 352,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 10,14 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,68 (ddd, J = 17,1, 10,4, 8,5 Hz, 1H), 5,03-4,93 (m, 2H), 3,49 - 3,35 (m, 1H), 2,97 - 2,92 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,28 (s, 3H), 2,21 - 2,19 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,99 - 1,95 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,62 - 1,59 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,02, 1,00 [(2d, J = 3,9 Hz, J = 4,0 Hz, 1H two diastereoisomers)], 0,91 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
[0561] Etapa E. 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4-dimetil-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexanocarboxamida
Figure img0196
[0562] O composto de título foi obtido tal como no Exemplo 26, etapa B, usando 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)- 4,4-dimetil-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (dr = 1:1), (0,034g, 0,1 mmol, 1 equiv.), dppe (2,5 mg, 0,006 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5- ciclooctadieno)diirídio(I) (2mg, 0,003 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,018 mL, 0,013 mmol, 1,3 eq). O produto em bruto utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (134 mg de mistura em bruto, ca.11%, óleo amarelo). ESI+MS: m/z = 480,4 (M+1)+.
[0563] Etapa F. Dicloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4-dimetilciclo-hexano-1-carboxilic
[0564] O composto de título foi obtido tal como no Exemplo 26, etapa C, usando 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4-dimetil-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (em bruto, 134 mg, 0,28 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (1,5 mL). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) e em seguida por cromatografia em flash em resina de permuta iônica DOWEX® (amônia de 0,1N de eluente em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) o dicloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4-dimetilciclo-hexano-1-carboxílico na forma de uma mistura de dois diastereoisômeros (dr = 1: 1) (2,5 mg, 2%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 301,2 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 299,1 (M-1)- . 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,27 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,39 - 2,21 (m, 1H), 2,20-2,19 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,48 (td, J = 10,1, 9,0, 5,6 Hz, 3H), 1,28 - 1,17 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,63 - 0,53 (m, 1H). Exemplo 42. Dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(1-(dimetilamino)etil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0197
[0565] Etapa A. terc-Butil (1-(2-oxociclo-hex-3-en-1- il)etil)carbamato
Figure img0198
[0566] A uma solução de diisopropilamina (11,76 mL, 83,22 mmol) em THF seco (91 mL) adicionou-se, gota a gota, uma solução de n-BuLi em THF (2,5M, 33,3 mL, 83,22 mmol) a -78oC em argônio. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 15 min e arrefecida a -78oC. Foi adicionada, gota a gota, 2-ciclo-hexen-1-ona (4 g, 41,61 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h a essa temperatura. Após, uma solução de terc-butil-(1-tosiletil)carbamato (12,46 g, 41,61 mmol) em THF (53 mL) foi adicionada gota a gota e a reação foi agitada por 1,5h a -78oC. Em seguida, a mistura foi extinta com NH4Cl (150 mL) e a camada orgânica foi coletada. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (3x100 mL). Os extratos das camadas orgânicas combinadas foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando hexano / AcOEt (20:1 a 2:1) para gerar o produto (3,2 g, 32%) na forma de um óleo incolor. ESI+MS: m/z = 240,15 (M+1)+, 140,15 (M-Boc+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,01 - 5,96 (m, 1H), 5,70 - 5,65 (m, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 1H), 2,59 - 2,49 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,02 - 1,9 (m, 1H), 1,88 (tdd, J = 13,1, 10,6, 5,1 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[0567] Etapa B. terc-Butil (1-((4R)-2-oxo-4-vinilciclo- hexil)etil)carbamato
Figure img0199
[0568] A um frasco de fundo redondo de 250 mL,foram adicionados Rh(cod)BF4 (178 mg, 0,437 mmol), (R)-BINAP (272 mg, 0,437 mmol) e trifluoroborato de vinil potássio (3,55 g, 26,49 mmol). O frasco foi purgado com argônio várias vezes e 96% de EtOH desgaseificado (105 mL) e trimetilamina (5,54 mL, 39,74 mmol) foram adicionados. Após agitar a mistura resultante por 10 min à temperatura ambiente, terc-butil (1-(2-oxociclo-hex-3- en-1-il)etil)carbamato (3,17 g, 13,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 dias. O EtOH foi evaporado. O resíduo foi diluído com etil acetato (100 mL) e lavado com 0,5 M de HCl aquoso (30 mL) e salmoura (30 mL), seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado em pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando hexano/AcOEt (15: 1 a 5: 1) para proporcionar o produto na forma de uma mistura de diastereoisômeros (rendimento global: 430 mg, 12%). ESI+MS: m/z = 290,15 (M+Na)+, 168,15 (M-Boc+1)+, 212,15 (M-56+1)+. O primeiro diastereoisômero foi isolado na forma de um óleo incolor (320 mg, 9%). [α]D = +6,6 (c = 0,250 em CHCl3). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,79 (ddd, J = 16,9, 10,4, 6,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,07-4,98 (m, 2H), 3,87 - 3,73 (m, 1H), 2,58-2,51 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,25-2,14 (m, 1H), 2,122,05 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,60-1,56 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H). O segundo diastereoisômero foi isolado na forma de um óleo incolor (110 mg, 3%). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,87 - 5,73 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 2H), 3,88 - 3,72 (m, 1H), 2,56 - 2,35 (m, 3H), 2,31 - 2,14 (m, 1H), 2,14 - 1,95 (m, 1H), 1,95 - 1,76 (m, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[0569] Etapa C. terc-Butil (1-((1S,2R,4R)-2-acetamido- 2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)etil)carbamato
Figure img0200
[0570] À solução agitada de terc-butil (1-((4R)-2-oxo- 4-vinilciclo-hexil)etil)carbamato (550 mg, 2,45 mmol) e acetato de amônio (0,76 g, 9,87 mmol) em 2,2,2-trifluoroethanol (10 mL), adicionou-se isocianeto de terc-butil (0,55 mL, 4,94 mmol) gota a gota através de uma seringa e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Após esse período, o 2,2,2-trifluoroetanol foi evaporado e o resíduo foi diluído com etil acetato (40 mL) e lavado com água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com etil acetato (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica utilizando hexano/AcOEt (30: 1 a 1: 1) para gerar uma mistura de diastereoisômeros (rendimento global: 495 mg, 49%). ESI+MS: m/z = 410,25 (M+1)+, 354,25 (M-56+1)+, 310,2 (M-Boc+1)+. O primeiro diastereoisômero foi isolado na forma de um óleo incolor (190 mg, 19%) e foi utilizado na etapa seguinte. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,87 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,5, 6,4 Hz, 1H), 5,02 - 4,92 (m, 2H), 4,77 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 2,53 - 2,37 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,94 - 1,84 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,19 - 1,12 (m, 2H).
[0571] Etapa D. Cloridrato de (1R,2S,5R)-1-Acetamido-2-(1-aminoetil)-N-(terc-butil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0201
[0572] Adicionaram-se ao terc-butil (1-((1S,2R,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)etil)carbamato (190 mg,0,464 mmol) 4M de HCl em dioxano (2 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente até o substrato ser consumido (monitoramento por TLC). Em seguida, foi concentrado no vácuo e obtiveram-se 160 mg (99%) do produto em bruto na forma de um óleo incolor e ele foi usado na etapa seguinte. ESI+MS: m/z = 310,15 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,56 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,74 (ddd, J = 16,6, 10,8, 5,8 Hz, 1H), 5,17 - 4,93 (m, 2H), 3,43 - 3,27 (m, 1H), 2,80 - 2,42 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,03 - 1,73 (m, 4H), 1,54 - 1,49 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,34 - 1,12 (m, 3H).
[0573] Etapa E. (1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(terc-butil)-2-(1-(dimetilamino)etil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0202
[0574] O cloridrato de (1R,2S,5R)-1-acetamido-2-(1- aminoetil)-N-(terc-butil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (160 mg, 0,46 mmol) e a formalina ( 36%, 0,14 mL, 1,85 mmol) foram dissolvidos em 1,2-dicloroetano (1,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1h. Adicionou-se à mistura de reação triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,39 g, 6,2 mmol) e ela foi agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura de reação foi então diluída com DCM (50 mL) e lavada com 5% de NaHCO3 (30 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM/MeOH 50: 1 a 5: 1)) para gerar 74 mg (38%) do produto desejado na forma de um óleo incolor. ESI+MS: m/z = 338,05 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,85 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,76 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,07 - 4,88 (m, 2H), 2,75- 2,66 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,85 - 1,65 (m, 3H), 1,62 - 1,44 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 1H), 1,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
[0575] Etapa F. Ácido (2-((1R,3R,4S)-3-Acetamido-3- (terc-butilcarbamoil)-4-((1-(dimetilamino)etil)ciclo-hexil)etil)borônico
Figure img0203
[0576] Uma mistura de dppe (4,9 mg, 0,012 mmol) e dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)di-irídio(I) (4,1 mg, 0,0061 mmol) em diclorometano seco (2 mL) foi purgada com argônio. Em seguida, a solução de (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(1-(dimetilamino)etil)-5-vinilciclo- hexanocarboxamida (69 mg, 0,204 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (136 μl, 0,94 mmol) em DCM (2 mL) (purgado com argônio) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após esse tempo, a mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL) e lavada com 5% de NaHCO3 (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna, em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 20:1 para MeOH) para gerar o produto (35 mg, 45%) na forma de um óleo incolor. ESI+MS: 384,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 3,71 - 3,55 (m, 1H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,76 - 2,60 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,07 - 2,01 (m, 5H), 1,86 - 1,72 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,24 - 2,12 (m, 3H), 0,98 - 0,91 (m, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[0577] Etapa G. Dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(1-(dimetilamino)etil)ciclo-hexanocarboxílico
[0578] Uma mistura de ácido (2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4-(1-(dimetilamino)etil)ciclo-hexil)etil)borônico (30 mg, 0,078 mmol e 6 N de HClaq (5 mL) foi aquecida em refluxo por 6h. A mistura de reação foi concentrada em pressao reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de permuta iônica em DOWEX® e depois por HPLC preparativa (0,1 - 1% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6M de HCl e subsequente liofilização) o produto desejado (11 mg, 38%) na forma de um sólido branco. ESI+MS: 287,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 14,3 Hz, 6H), 2,55 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 2H), 1,74 - 1,67 (m, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 1H), 1,36 - 1,26 (m, 3H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 - 1,08 (m, 1H), 0,74 - 0,65 (m, 2H).Exemplo 43. Dicloridrato de ácido (2-((1R,3R,4S)-3-amino-4-((dimetilamino)metil)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil)etil)borônico
Figure img0204
Figure img0205
[0579] Etapa A. Dicloridrato de ácido (2-((1R,3R,4S)- 3-amino-4-((dimetilamino)metil)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil)etil)borônico
[0580] A uma solução de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5- (2-boronoetil)-2 ((dimetilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílico(27 mg, 0,1 mmol, 1eq) em uma mistura de tolueno/metanol (3:2, 0,45 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de (diazometil)trimetilsilano (2N em éter dietílico) ( 0,075 mL, 1,5 eq) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 5 horas e depois concentrada no vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em flash em gel de sílica usando DCM/MeOH (100:1 a 20:1) como eluente. As frações com o produto desejado foram coletadas, concentradas e o resíduo foi dissolvido em 6 M de HClaq. A solução resultante foi submetida a uma HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para gerar 9,5 mg (26%) de dicloridrato de ácido (2-((1R,3R,4S)-3-amino-4- ((dimetilamino)metil)-3-(metoxicarbonil)ciclo-hexil)etil)borônico na forma de um sólido branco. ESI+MS: m/z = 287,1 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 299,1 (M-1)- . 1H NMR (700 MHz, D2O) δ 3,69 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 13,3, 2,4 Hz, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,16 (ddd, J = 13,3, 3,1, 2,0 Hz, 1H), 2,13 - 2,08 (m, 1H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,48 - 1,40 (m, 1H), 1,26 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 1,23 - 1,13 (m, 2H), 0,89 - 0,80 (m, 1H), 0,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
Figure img0206
[0581] Via sintética geral para os Exemplos 44 e 45 Exemplo 44. Di-cloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6- methanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0207
[0582] Uma mistura de dicloridrato de (1R,2S,5R)-1- amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílico (0,03 g, 0,087 mmol, 1 eq), (1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-pinanediol (22 mg, 0,13 mmol) em acetonitrilo (1 mL) foi aquecida em refluxo por 1 hora. Após esse período, foi adicionada uma quantidade adicional de pinanodiol (7 mg, 0,043 mmol) e o aquecimento foi prosseguido durante uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter dietílico (3x3 mL) para gerar 27 mg (65%) do produto correspondente na forma de um sólido branco. ESI+MS: m/z = 407,4 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 405,3 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, DMSO) δ 8,90 (bs, 2H), 4,28 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 3,52 - 3,38 (m, 1H), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,31 - 2,25 (m, 1H), 2,17 (ddd, J = 10,5, 6,2, 4,1 Hz, 2H), 2,11 (bd, J = 13,1 Hz, 1H), 1,95 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 1,88 - 1,83 (m, 1H), 1,76 (bd, J = 12,4 Hz, 1H), 1,71 - 1,67 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 2H), 1,32 - 1,29 (m, 4H), 1,28 - 1,22 (m, 5H), 0,98 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 0,87 - 0,80 (m, 4H), 0,75 - 0,66 (m, 2H).Exemplo 45. Di-cloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-2- (pirrolidin-1-ilmetil)-5-(2-((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6- methanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0208
[0583] Uma mistura de dicloridrato de ácido rac- (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo- hexanocarboxílico(0,03 g, 0,08 mmol, 1 equiv.), (1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-pinanediol (0,02g, 0,12 mmol, 1,5 equiv.) em acetonitrilo (3mL) foi sonicada por 30 min. a 35oC. Após esse período, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi titulado com éter dietílico (3x3 mL). O sólido branco foi filtrado e sonicado com acetona (1mL) por 1 min a 35oC. O produto foi separado (0,04 g, 98%) na forma de um sólido branco. ESI+MS: m/z = 433,5 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 431,3 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 4,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,66 (dp, J = 11,3, 4,1 Hz, 2H), 3,37 - 3,20 (m, 2H), 3,07 (dt, J = 11,4, 8,1 Hz, 1H), 2,96 (dt, J = 11,4, 8,4 Hz, 1H), 2,43 - 2,27 (m, 1H), 2,23 - 2,16 (m, 2H), 2,15 - 2,01 (m, 3H), 2,01 - 1,83 (m, 6H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,33 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 1,28 (dd, J = 37,2, 6,5 Hz, 2H), 1,24 - 1,17 (m, 5H), 0,94 (dd, J = 11,0, 4,2 Hz, 2H), 0,81 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,77 (s, 3H).Exemplo 46. Dicloridrato de ácido (5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0209
Figure img0210
[0584] Etapa A. Etil 2-((1R,4R)-2-oxo-4-vinilciclo- hexil)acetato e Etil 2-((1S,4R)-2-oxo-4-vinilciclo-hexil)acetate
Figure img0211
[0585] O frasco de fundo redondo com três gargalos foi carregado com [Rh(cod)2]BF4 (0,78 g, 1,92 mmol, 0,03 eqiuv.), (R)-BINAP (1,31 g, 2,11 mmol, 0,033 eqiuv.) e sal de trifluoroborato vinílico de potássio (17,1 g, 0,128 mol, 2,0 eqiuv.). O frasco da reação foi purgado várias vezes com argônio e desgaseificado de dioxano: H2O (150: 75 mL) juntamente com trietilamina (26,7 mL, 0,192 mol, 3,0 eqiuv.). Depois de agitar a mistura de reação durante 10 min à temperatura ambiente, adicionou-se etil 2-(2-oxociclo- hex-3-en-1-il)acetato (11,7 g, 0,064 mol, 1 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante 4 dias à temperatura ambiente em argônio. Os solventes foram evaporados in vacuo e a mistura de reação em bruto foi submetida a partição entre água e EtOAc. A camada aquosa foi lavada com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas com 0,5M de HClaq e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas no vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano/AcOEt, 30: 1) para gerar o produto na forma de uma mistura de diastereoisômeros, dr = 1: 1, (1,6 g, 12%, líquido amarelo). [α]D = -3,12 (c = 1,0 em CHCl3). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,85-5,62 [(m, 1H) dois diastereoisômeros], 5,14-4,91 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 4,12-4,07 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 2,852,78 (m, 1H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,51-2,37 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,162,09 (m, 2H), 1,95 - 1,89 (m, 1H), 1,64 - 1,55 (m, 1H), 1,42 (qd, J = 13,1, 3,5 Hz, 1H), 1,24 - 1,21 [(m, 3H, dois diastereoisômeros)].
[0586] Etapa B. Etil 2-(4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)acetate
Figure img0212
[0587] À solução agitada de etil 2-((4R)-2-oxo-4- vinilciclo-hexil)acetato (dr = 1:1, 1,6 g, 7,6 mmol, 1 equiv.) e acetato de amônio (2,34 g, 0,0305 mol, 4 equiv.) em 2,2,2-trifluoroethanol (4 mL), adicionou-se terc-butilisocianeto (1,71 mL, 0,0152 mol, 2 equiv.) com uma seringa e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Após esse período, o solvente foi evaporado e o material em bruto foi repartido entre etil acetato (50 mL) e água (20 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com etil acetato (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (10 mL), secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente, hexano/AcOEt 10: 1 a 2: 1) para gerar o produto correspondente na forma de uma mistura de diastereoisômeros, dr = 1: 1 (0,7 g, 25%, sólido branco). [α]D = -2,92 (c = 1,0 em CHCl3). ESI+MS: m/z = primeiro diastereoisômero 353,35 (M+1)+ , 375,35 (M+Na)+, segundo diastereoisômero 353,4 (M+1)+, 375,40 (M+Na)+, 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,07, 7,87 [2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 7,60, 7,46 [(s, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,76 - 5,62 [(m, 1H de dois diastereoisômeros)] 5,05 - 4,84 [(m, 2H dois diastereoisômeros)], 4,23 - 4,06 (m, 2H), 3,14 - 2,96 (m, 2H), 2,67, 2,53 [(dd, J = 16,8, 6,9 Hz, dd, J = 16,8, 3,3 Hz, 1H, dois diastereoisômeros), 2,43 (dd, J = 17,9, 3,5 Hz, 1H), 2,29 - 2,13 (m, 1H), 2,10, 2,00 [(2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,33, 1,32 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,29 - 1,25 (m, 3H), 1,24 - 1,10 (m, 2H).
[0588] Etapa C. (5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0213
[0589] O composto de título (5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa A, usando etil 2-(4R)-2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)acetato (700 mg, 2,0 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H de 1M em DCM (6,2 mL, 6,2 mmol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,57 mL, 10 mmol, 5 equiv.), pirrolidina (0,33 mL, 4,0 mmol, 2,0 equiv.), triacetoxiborohidreto de sódio (1,7 g, 8,0 mmol, 4 equiv.) e DCM (12 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (DCM: MeOH 20: 1) para gerar o produto correspondente na forma de uma mistura de diastereoisômeros, dr = 1: 3 (180 mg, 25%, óleo amarelo fraco). [α]D = +32,59 (c = 1,0 em CHCl3). ESI+MS: m/z = primeiro diastereoisômero 364,4 (M+1)+, segundo diastereoisômero 364,45 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,92 - 5,54 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,13 - 4,76 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 3,18, 3,07 [(d, J = 12,8 Hz, d, J = 14,0 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,86 - 2,53 (m, 4H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 2,15 - 1,83 (m, 8H), 1,70 - 1,53 (m, 4H), 1,51 - 1,40 (m, 1H), 1,33, 1,32 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,29-1,20 (m, 1H), 1,16 - 1,03 (m, 2H).
[0590] Etapa D. (5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexanocarboxamida
Figure img0214
[0591] O composto de título de (5R)-1-acetamido-N- (terc-butil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa B, usando (5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (178 mg, 0,49 mmol, 1 equiv.), dppe (11,7 mg, 0,0294 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclo-octadienio)diirídio(I) (9,8 mg, 0,0147 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,14 mL, 0,98 mmol, 2 equiv.) e DCM (4 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com gradiente, DCM/MeOH 20:1 a 9:1) para gerar o produto correspondente na forma de uma mistura de diastereoisômeros, dr = 1:3 (50 mg, 21%, óleo amarelo fraco). [α]D = +4,23 (c = 1,0 em CHCl3). ESI+MS: m/z = primeiro diastereoisômero 492,6 (M+1)+,segundo diastereoisômero 492,55 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 3,08 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 2,99 - 2,82 (m, 4H), 2,33-2,21 (m, 2H), 2,14-1,92 (m, 10H), 1,81-1,63 (m, 3H), 1,61-1,48 (m, 3H), 1,41-1,35 (m, 1H), 1,30, 1,29 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,22, 1,21 [(2s, 12H, dois diastereoisômeros)], 0,90 - 0,82 (m, 1H), 0,80 - 0,64 (m, 2H).
[0592] Etapa E. Dicloridrato de ácido (5R)-1-amino-5- (2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclo-hexanocarboxílico
[0593] O composto de título de dicloridrato de ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclo-hexanocarboxílicofoi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa C, usando (5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (50 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) e 6 N de HClaq (10 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em resina de permuta iônica DOWEX® (amônia de 0,1 N de eluente em água) e em seguida por HPLC preparativa (0,1-10% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) um produto na forma de diastereoisômeros separáveis (7,4 mg, 23%, sólidos brancos).Primeiro diastereoisômero (1,2 mg), ESI + MS: m/z = 313,40 (M + 1)+. [α]D = -42,2 (c = 0,125 em H2O). 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,37 - 3,22 (m, 2H), 3,14 - 3,02 (m, 2H), 2,21 - 2,07 (m, 3H), 2,06 - 1,90 (m, 5H), 1,74 - 1,63 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 1H), 1,451,34 (m, 3H), 1,33-1,22 (m, 1H), 1,16-1,04 (m, 1H), 0,86 - 0,76 (m, 2H). Segundo diastereoisômero (6,2 mg), ESI+MS: m/z = 313,35 (M+1)+ , 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,73 - 3,65 (m, 2H), 3,41 (td, J = 12,3, 4,7 Hz, 1H), 3,23 (td, J = 12,2, 4,9 Hz, 1H), 3,16-3,06 (m, 2H), 2,29 (ddd, J = 13,2, 3,3, 1,8 Hz, 1H), 2,22-2,12 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 3H), 1,96-1,81 (m, 3H), 1,79-1,66 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,42-1,28 (m, 3H), 1,02 - 0,90 (m, lH), 0,86 - 0,75 (m, 2H).Exemplo 47. Dicloridrato de ácido (5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-(2-(dimetilamino)etil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0215
Figure img0216
[0594] Etapa A. Etil 2-((1R,4R)-2-oxo-4-vinilciclo-hexil)acetato e Etil 2-((1S,4R)-2-oxo-4-vinilciclo-hexil)acetate
Figure img0217
[0595] Obteve-se o composto de título de etil 2- ((1R,4R)-2-oxo-4-vinilciclo-hexil)acetato e etil 2-((1S,4R)-2-oxo-4-vinilciclo- hexil)acetato da tal como no Exemplo 46, etapa A, utilizando etil 2-(2-oxociclo- hex-3-en-1-il)acetato (7,05 g, 0,0387 mol, 1 equiv.), [Rh(cod)2]BF4 (0,47 g, 1,16 mmol, 0,03 eqiuv.), (R)-BINAP (0,79 g, 1,28 mmol, 0,033 eqiuv.) e sal de trifluoroborato de vinil potássio (10,4 g, 0,0774 mol, 2,0 eqiuv.), trietilamina (16,3 ml, 0,116 mol, 3,0 eqiuv. ) eEtOHabs (312 mL) como solvente. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (Hex: AcOEt, 30: 1) para gerar o produto desejado na forma de uma mistura de diastereoisômeros, dr = 1: 1, (1,6 g, 19%, líquido amarelo). [α]D = +38,9 (c = 0,250 em CHCl3). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,79-5,67 (m, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,07-4,92 (m, 2H, dois diastereoisômeros)], 4,13-4,05 (m, 2H, dois diastereoisômeros)], 2,85-2,76 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 1H), 2,52-2,36 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,46 - 1,34 (m, 1H), 1,24 - 1,17 (m, 3H, dois diastereoisômeros)].
[0596] Etapa B. Etil 2-(4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)acetate
Figure img0218
[0597] O composto de título de etil 2-(4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)acetato foi obtido da tal como no Exemplo 46, etapa B, usando etil 2-((1R,4R)-2-oxo-4-vinilciclo-hexil)acetato e etil 2-((1S,4R)-2-oxo-4-vinilciclo-hexil)acetato (1,6 g, 7,6 mmol, 1 equiv.), acetato de amônio (2,34 g, 0,0305 mol, 4 equiv.), terc-butilisocianeto (1,71 mL, 0,0152 mol, 2 equiv.) e 2,2,2-trifluoroethanol (5 mL) como solventes. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente, hexano/AcOEt 10: 1 a 7: 1) para gerar o produto correspondente na forma de uma mistura de diastereoisômeros, dr = 1: 1 (1,5 g, 52%, sólido branco). ESI+MS: m/z = primeiro diastereoisômero 353,45 (M+1)+, segundo diastereoisômero 353,45 (M+1)+. [α]D = +31,9 (c = 0,250 em CHCl3). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,05, 7,87 [(2s, 1H, dois diastereoiseros)], 7,60, 7,46 [(2s, 1H, dois diastereoiseros)], 5,75 - 5,60 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,03 - 4,83 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 4,27 - 4,03 (m, 2H), 3,17 - 2,90 (m, 2H), 2,66, 2,52 [(dd, J = 16,8, 6,9 Hz; dd); J = 16,8, 3,4 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,45-2,39 (m, 1H), 2,25-2,13 (m, 1H), 2,09, 2,00 [(2s, 3H, dois diastereoisómeros)], 1,94-1,85 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,32, 1,31 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,29 - 1,24 (m, 3H), 1,23 - 1,12 (m, 2H).
[0598] Etapa C. (5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(2-(dimetilamino)etil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida
Figure img0219
[0599] O composto de título de (5R)-1-acetamido-N- (terc-butil)-2-(2-(dimetilamino)etil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa A, usando etil 2-(4R)-2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)acetato (1,5 g, 4,26 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H de 1M em DCM (13,2 mL, 0,0132 mol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (1,2 mL, 0,0213 mol, 5 equiv.), dimetil amina de 2N em THF (5,32 mL, 0,0106 mmol, 2,5 equiv.), triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,6 g, 0,017 mmol, 4 equiv.) e DCM (15 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (eluição com gradiente de DCM: MeOH 10: 1 a 5: 1) para gerar o produto correspondente na forma de uma mistura de diastereoisômeros, dr = 1: 4 (480 mg, 34%, óleo amarelo fraco) . ESI+MS: m/z = primeiro diastereoisômero 338,45 (M+1)+, segundo diastereoisômero 338,45 (M+1)+. [α]D = +53,2 (c = 0,250 em CHCI3). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,80 - 5,65 [(m, 1H, two diastereoisomers)], 5,10 - 4,83 [(m, 2H, two diastereoisomers)], 3,22, 3,11 (dt, J = 13,4, 2,5 Hz; dt, J = 13,5, 3,1 Hz, 1H, dois diastereoisómeros)], 2,42-2,34 (m, 1H), 2,30, 2,27 (2s, 6H, dois diastereoisômeros)], 2,23 (td, J = 13,1, 4,2 Hz , 1H), 2,17-2,02 (m, 2H), 2,00, 1,94 (2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,84-1,73 (m, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 1H), 1,33, 1,32 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,31-1,15 (m, 1H), 1,15 - 1,03 (m, 2H).
[0600] Etapa D. (5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexanocarboxamida
Figure img0220
[0601] O composto de título de (5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclo-hexanocarboxamida foi obtida da tal como no Exemplo 26, etapa B, usando (5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(2-(dimetilamino)etil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (470 mg, 1,39 mmol, 1 equiv.), dppe (33,0 mg, 0,0834 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadiene)diirídio(I) (28 mg, 0,0417 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,4 mL, 2,78 mmol, 2 equiv.) e DCM (6 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com gradiente, DCM/MeOH 20: 1 a 9: 1) para gerar o produto correspondente na forma de uma mistura de diastereoisômeros, dr = 1: 3 (340 mg, 52%, sólido amarelo fraco). ESI+MS: m/z = primeiro diastereoisômero 466,65 (M+1)+, segundo diastereoisômero 466,6 (M+1)+. [α]D = +51,8 (c = 0,250 em CHCl3). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 3,16, 3,00 (d, J = 13,3 Hz; d, J = 8,5 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,36, 2,33 (2s), 6H dois diastereoisômeros)], 2,28 - 2,17 (m, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 1,98, 1,96 (2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,67 - 1,53 (m, 1H), 1,30, 1,29 (2s, 9H dois diastereoisômeros)], 1,22, 1,21 (2s, 12H dois diastereoisômeros)], 1,17 - 1,07 (m, 1H), 0,96 - 0,81 (m, 4H), 0,81 - 0,66 (m, 2H).
[0602] Etapa E. Dicloridrato de ácido (5R)-1-amino-5- (2-boronoetil)-2-(2-(dimetilamino)etil)ciclo-hexanocarboxílico
[0603] Os compostos de título de dicloridrato de ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(dimetilamino)etil)ciclo- hexanocarboxílicoforam obtidos da tal como no Exemplo 26, etapa C, usando (5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(2-(dimetilamino)etil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida (330 mg, 0,65 mmol, 1 equiv.) e 6 N de HClaq (10 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em resina de permuta iônica DOWEX (amônia de 0,1 N de eluente em água) e, em seguida, por HPLC preparativa (0,1 - 1% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) o produto na forma de diastereoisômeros (19,1 mg, sólido branco). Um único diastereoisômero foi separado (16,2 mg, 8%, sólido branco). ESI+MS: m/z = diastereoisômero único isolado 287,35 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, Deuterium Oxide) δ 3,35 (td, J = 12,4, 4,8 Hz, 1H), 3,18 (td, J = 12,3 4,9 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,31 (ddd, J = 13,2, 3,4, 1,8 Hz, 1H), 2,07 (tdd, J = 12,5, 4,9, 2,2 Hz, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,71 (qd, J = 12,8, 3,3 Hz, 1H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,40-1,34 (m, 3H), 0,96 (qd, J = 12,9, 3,6 Hz, 1H), 0,84 - 0,78 (m, 2H).Exemplo 48. Dicloridrato de ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0221
[0604] Etapa A. Etil 2-(((benziloxi)carbonil)amino)hex-5-enoato
Figure img0222
[0605] A uma solução de etil 2-amino-hex-5-enoato (4 g, 25 mmol, 1 equiv., preparada a partir de éster de etil N- (difenilmetileno)glicina utilizando o método da literatura, WO 2014/009509) emTHF-H2O (35 mL - 35 mL) foi adicionado carbonato de potássio (6,9 g, 50 mmol, 2 equiv.). A mistura foi arrefecida até 0°C e adicionou-se N-(benziloxicarboniloxi)sucinimida (6,35 g, 25 mmol, 1 equiv.). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A camada aquosa foi separada e lavada com etil acetato. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas no vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (éter de petróleo/AcOEt, 20: 1 a 8: 1) para gerar o produto correspondente (7,15 g, 96%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 314,3 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz,clorofórmio-d) a 7,43 - 7,31 (m, 5H), 5,81 (td, J = 16,8, 6,6 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,04 (dd, J = 31,1, 13,6 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,13 (qt, J = 14,6, 6,9 Hz, 2H), 1,97 (dq, J = 14,2, 6,2 Hz, 1H), 1,78 (dq, J = 14,0, 8,2 Hz, 1H), 1,32 - 1,28 (m, 3H).
[0606] Etapa B. Ácido 2-(((benziloxi)carbonil)amino)hex-5-enoico
Figure img0223
[0607] A uma solução de etil 2-(((benziloxi)carbonil)amino)hex-5-enoato (7,15 g, 24 mmol, 1 equiv.) em etanol (50 mL) foi adicionado 1N de NaOHaq (50 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi evaporado no vácuo. A camada aquosa foi acidificada a pH = 2 utilizando 2N de HClaq e extraída com etil acetato três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas no vácuo para gerar o produto correspondente (5,9 g, 91%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 286,25 (M+Na)+; ESI-MS: m/z = 262,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,40 - 7,30 (m, 5H), 5,79 (dt, J = 16,7, 8,3 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,19 - 5,09 (m, 2H), 5,04 (dd, J = 32,4, 13,6 Hz, 2H), 4,44 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 2,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01 (dq, J = 13,2, 7,7 Hz, 1H), 1,80 (dq, J = 14,7, 7,7 Hz, 1H).
[0608] Etapa C. Benzil (1-(metoxi(metil)amino)-1-oxo- hex-5-en-2-il)carbamato
Figure img0224
[0609] A uma solução de ácido 2-(((benziloxi)carbonil)amino)hex-5-enoico (5,9 g, 22 mmol, 1 equiv.) em diclorometano (50 mL) foram adicionados N,N-diisopropiletilamina (8,19 mL, 47 mmol, 2,1 equiv.), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (2,3 g, 24 mmol, 1,05 equiv.) e HATU (8,95 g, 24 mmol, 1,05 equiv.). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com etil acetato e lavada com 1N de NaOHaq, 1N HClaq e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano/AcOEt, 10: 1 a 4: 1) para gerar o produto correspondente (6,7 g, 98%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 307,35 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,40 - 7,28 (m, 5H), 5,79 (td, J = 16,9, 6,6 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,17 - 5,02 (m, 3H), 4,99 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,71 - 1,63 (m, 1H) .
[0610] Etapa D. Benzil (3-oxoocta-1,7-dien-4- il)carbamato
Figure img0225
[0611] A uma solução de benzil (1-(metoxi(metil)amino)-1-oxo-hex-5-en-2-il)carbamato (6,6 g, 22 mmol, 1 equiv.) em THF seco (30 mL) em Ar a -78°C, adicionouse brometo de vinilmagnésio a 1M em THF (75 mL, 75 mmol, 3,5 equiv.). A mistura de reação foi aquecida lentamente à temperatura ambiente e agitada por 1,5 h. A mistura de reação foi extinta com 2N de HClaq e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada no vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano/AcOEt, 30: 1 a 8: 1) para gerar o produto correspondente (670 mg, 9%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 296,3 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz,clorofórmio-d) δ 7,40 - 7,29 (m, 5H), 6,48 (dd, J = 17,5, 10,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,83 - 5,74 (m, 1H), 5,57 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (dd, J = 27,7, 13,6 Hz, 2H), 4,77 - 4,70 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 2H), 1,70 - 1,61 (m, 1H).
[0612] Etapa E. Benzil (2-oxociclo-hex-3-en-1-il)carbamato
Figure img0226
[0613] A uma solução de benzil (3-oxoocta-1,7-dien-4-il)carbamato (670 mg, 2,45 mmol, 1 equiv.) em diclorometano seco (120 mL) em Ar, adicionou-se o catalisador de Grubbs de 2a geração (104 mg, 0,12 mmol, 0,05 equiv.). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado no vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano/AcOEt, 15: 1 a 3: 1) para gerar o produto correspondente (520 mg, 86%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 246,4 (M+1)+ 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,39 - 7,30 (m, 5H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 6,08 (dd, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,35 - 4,24 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 49,9, 11,6 Hz, 2H), 2,48 (dt, J = 19,5, 4,7 Hz, 1H), 1,80 (qd, J = 12,5, 5,0 Hz, 1H).
[0614] Etapa F. Benzil (2-oxo-4-vinilciclo-hexil)carbamato
Figure img0227
[0615] O composto de título de benzil (2-oxo-4- vinilciclo-hexil)carbamato foi obtido da mesma maneira que na etapa B, a partir da síntese do intermediário 1, usando benzil (2-oxociclo-hex-3-en-1- il)carbamato (500 mg, 2,04 mmol, 1 equiv.), brometo de vinilmagnésio a 1M em THF (5,1 mL, 5,1 mmol, 2,5 equiv.), HMPA (1,4 mL, 8,16 mmol, 4 equiv.), complexo de suldeto dimetil brometo de cobre(I) (63 mg, 0,31mmol, 0,15 equiv.), cloreto de trimetilsilil (1,3 mL, 10,2 mmol, 5 equiv.) e THF (13 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano/AcOEt, 15: 1 a 4: 1) para gerar o produto correspondente na forma de uma mistura de diastereoisômeros, dr = 1: 1, (170 mg, 30%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 274,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, cloroform-d) δ 7,40 - 7,29 (m, 5H), 5,81 - 5,76 (m, 1H), 5,75 - 5,71 (m, 1H), 5,17 - 4,97 (m, 4H), 4,31 - 4,15 (m, 1H), 3,02 - 2,63 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,57 (ddd, J = 13,0, 4,0, 2,4 Hz, 1H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 2,31 - 2,07 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,97 - 1,84 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,74 - 1,57 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,46 - 1,41 (m, 1H).
[0616] Etapa G. Benzil (2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)carbamato
Figure img0228
[0617] Obteve-se o composto de título sw benzil (2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil) carbamato foi obtido da mesma maneira que na etapa C da síntese do intermediário 1, usando benzil (2-oxo-4-vinilciclo-hexil)carbamato (170 mg, 0,62 mmol, 1 equiv.), acetato de amônio (192 mg, 2,50 mmol, 4 equiv.), terc-butilisocianeto (140μL, 1,24 mmol, 2 equiv.) e 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL) como solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano/AcOEt 15: 1 a 2: 1) para gerar o produto correspondente na forma de uma mistura de diastereoisômeros separáveis. Rendimento total: 47%.Primeiro diastereoisômero (A): (80 mg, óleo incolor); ESI + MS: m/z = 416,2 (M +1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,39 (s, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 5H), 6,98 (s, 1H), 6,08 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,71 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,17-5,03 (m, 2H), 5,01 - 4,91 (m, 2H), 3,93 - 3,49 (m, 1H), 3,24 - 2,73 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,25 - 1,15 (m, 2H).
[0618] Segundo diastereoisômero (B): (40 mg, sólido branco); ESI + MS: m/z = 416,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,76 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 5H), 6,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,74 - 5,67 (m, 1H), 5,12 - 5,05 (m, 2H), 5,02 - 4,92 (m, 2H), 3,65 (ddd, J = 12,8, 7,1, 3,8 Hz, 1H), 2,81 (dt, J = 14,0, 2,7 Hz, 1H), 2,45 (qd, J = 14,7, 13,9, 5,0 Hz, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,28 - 1,20 (m, 2H).
[0619] Etapa H. Benzil (2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexil)carbamato
Figure img0229
[0620] O composto de título de benzil (2-acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexil)carbamato foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa B, usando benzil (2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)carbamato (diastereoisômero A, 70 mg, 0,17 mmol, 1 equiv.), dppe (4,1 mg, 0,010 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadiene)diirídio(I) (3,4 mg, 0,005 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (32 μL, 0,25 mmol, 1,5 equiv.) e DCM (3 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/AcOEt 15:1 a 2:1) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero A únic (70 mg, 76%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 544,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 8,40 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 6,12 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,18 - 5,00 (m, 2H), 3,83-3,51 (m, 1H), 3,20-2,70 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,37 - 1,30 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 1,07 - 0,94 (m, 2H), 0,82 - 0,76 (m, 1H), 0,75 - 0,67 (m, 2H).
[0621] O segundo diastereoisômero foi obtido do mesmo modo, partindo de: benzil (2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4- vinilciclo-hexil)carbamato (diastereoisômero B, 40 mg, 0,096 mmol, 1 equiv.), dppe (2,3 mg, 0,006 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5- ciclooctadieno)diirídio (I) (2,0 mg, 0,003 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2- dioxaborolano (21μL, 0,14 mmol, 1,5 equiv.) e DCM (2 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/AcOEt 15:1 a 2:1) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (35 mg, 67%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 544,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,48 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 6,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,70-3,61 (m, 1H), 2,69 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,29 (qd, J = 13,3, 3,8 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,38 - 1,32 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 1,18-1,10 (m, 1H), 1,04-0,92 (m, 1H), 0,80 - 0,68 (m, 2H).
[0622] Etapa I. Dicloridrato de ácido 1,2-diamino-5-(2- boronoetil)ciclo-hexanocarboxílico
[0623] O composto de título de dicloridrato do ácido 1,2-diamino-5- (2-boronoetil)ciclo-hexanocarboxílico foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa C, usando benzil(2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4- (2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexil)carbamato (diastereoisômero A, 70 mg, 0,13 mmol, 1 equiv.) e 6N de HClaq (4 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em resina de permuta iônica DOWEX® (amônia de 0,1N de eluente em água) e depois por HPLC preparativa (0,1 - 1% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) um produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (6,7 mg, 17%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 231,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,58 (dd, J = 12,1, 5,1 Hz, 1H), 2,44 (dt, J = 13,1, 2,7 Hz, 1H), 2,21 - 2,06 (m, 2H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,64 - 1,52 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 3H), 1,12 (qd, J = 13,3, 4,2 Hz, 1H), 0,85 - 0,80 (m, 2H).
[0624] O segundo diastereoisômero foi obtido da mesma maneira, partindo de: benzil (2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexil)carbamato (diastereoisômero B, 35 mg, 0,06 mmol, 1 equiv.) e 6N de HClaq (3 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em resina de permuta iônica DOWEX® (amônia de 0,1N de eluente em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) um produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (6,5 mg, 33%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 231,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 3,92 (dd, J = 13,3, 4,4 Hz, 1H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,42 (tt, J = 13,1, 6,3 Hz, 2H), 1,31 - 1,20 (m, 1H), 0,82 (t, J = 8,3 Hz, 2H).Exemplo 49. Cloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)- 2-(hidroximetil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0230
[0625] Etapa A. 1-acetamido-N-(terc-butil)-2- (hidroximetil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida
Figure img0231
[0626] O composto de título 1-acetamido-N-(terc-butil)- 2-(hidroximetil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa A, utilizando etil rac-2-((1S,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexil)acetato (0,3 g, 0,88 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H de 1 M em DCM (2,74 mL, 2,74 mmol, 3,1 equiv), ácido acético glacial (0,25 mL, 4,42 mmol, 5 equiv.), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,30 mL, 1,77 mmol, 2 equiv.), triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,75 g, 3,54 mmol, 4 equiv), DCM seco (30 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano de eluição com gradiente: AcOEt 10:1 a 1:10) para gerar o produto correspondente de 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(hidroximetil)-5-vinilciclo-hexano-1-carboxamida na forma de uma mistura de diastereoisômeros 1:1 (0,21g, 80%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 297,2 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 295,0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,70 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,78 - 5,69 (m, 1H), 4,99 (dt, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 4,93 (dt, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,24 - 3,10 (m, 1H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,94 - 1,78 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,28 - 1,11 (m, 3H).
[0627] Etapa B. 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(hidroximetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexanocarboxamida
Figure img0232
[0628] O composto de título de 1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(hidroximetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexanocarboxamida foi obtido tal como no Exemplo 26, etapa B, usando 1- acetamido-N-(terc-butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-5-vinilciclo-hexanocarboxamida (0,20g, 0,68 mmol, 1 equiv.), dppe (0,016 g, 0,04 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio(I) ( 0,014g, 0,02 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,13 mL, 0,88 mmol, 1,3 eq). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluição com gradiente, hexano/AcOEt 10:1 a 1:110) para gerar o produto correspondente de 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(hidroximetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexanocarboxamida na forma de uma mistura de diastereoisômeros 1:1 (0,17g, 59%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 425,4(M+1)+, ESI-MS: m/z = 423,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,67 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,34 - 4,03 (m, 1H), 3,76 - 3,58 (m, 1H), 3,17 - 2,94 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,51 - 1,48 (m, 2H), 1,33 (br s, 5H), 1,28 - 1,24 (m, 2H), 1,23 (br s, 7H), 1,10 - 1,05 (m, 1H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,86 - 0,76 (m, 1H), 0,76 - 0,68 (m, 1H).
[0629] Etapa C. Cloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(hidroximetil)ciclo-hexanocarboxílico
[0630] Foi obtido o composto de título de cloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(hidroximetil)ciclo-hexanocarboxílicotal como no Exemplo 26, etapa C, usando o composto de 1-acetamido-N-(terc-butil)-2- (hidroximetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexanocarboxamida na forma de uma mistura de diastereoisômeros (0,10g, 0,23 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (3 mL). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1 - 5% MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) o produto de cloridrato de ácido 1-amino-5- (2-boronoetil)-2-(hidroximetil)ciclo-hexanocarboxílico na forma de uma mistura de diastereoisômeros (0,058g, 89%, sólido branco).
[0631] Primeira mistura de diastereoisômeros dr =17:3 (5,9 mg, sólido branco) ESI+MS: m/z = 228,2 (M-H2O+1)+, ESI-MS: m/z = 244,0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, Deuterium Oxide) δ 4,61, 3,62 [(2dd, J = 9,9, 5,3 Hz, J = 11,3, 4,9 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 4,18, 3,55 [(2dd, J = 9,98, 1,46 Hz, 1H, dois diastereoiseros)], 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,30 (ddd, J = 13,3, 3,4, 1,2 Hz, 1H), 2,09 (ddt, J = 14,8, 6,5, 4,3 Hz, 1H), 1,73 - 1,56 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,39 (dd, J = 13,4, 12,3 Hz, 1H), 1,37-1,31 (m, 2H), 1,311,26 [(m ,1H, dois diastereoisômeros)], 1,22 - 1,07 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 0,97 - 0,85 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 0,76 - 0,69 (m, 2H).
[0632] Segunda mistura de diastereoisômeros dr = 13:7 (11,8mg, sólido branco) ESI+MS: m/z =246,2(M+1)+, 228,2 (M-H2O+1)+, ESI-MS: m/z = 244,0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) δ 4,61, 3,64 [(2dd, J = 10,0, 5,3 Hz, J = 11,4, 4,9 Hz 1H, dois diastereoisômeros)], 4,18, 3,54 [(2dd, J = 10,0, 1,5 Hz , 1H, 2 diastereoisômeros)], 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,32-2,27 (m, 1H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 1H), 1,36-1,31 (m, 1H), 1,37-1,31 (m, 2H), 1,30-1,16 [(m, 1H, dois diastereoiseros)], 1,15 - 1,08 (m, 1H), 0,99 - 0,84 (m, 1H), 0,73 (td, J = 9,2, 6,2 Hz, 2H).
[0633] Terceira mistura de diastereoisômeros dr = 3: 2 (6,7 mg, sólido branco) ESI-MS: m / z = 244,0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, óxido de deutério) 4,61 (dd, J = 9,9, 5,3 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 9,9, 1,4 Hz, 1H), 2,672,60 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,32-2,17 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 1H), 1,43-1,24 (m, 3H), 1,24-1,08 (m, 1H), 0,99 - 0,84 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 0,77 - 0,69 (m, 2H).Exemplo 50, Cloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2-metilciclo-hexanocarboxílico
Figure img0233
[0634] Etapa A. 1-metil-2-oxociclo-hex-3-en-1-il acetate
Figure img0234
[0635] Uma mistura de 6-metil-2-ciclo-hexenona (1,58g, 14 mmol, 1 equiv., preparada a partir de 2-ciclo-hexenona usando o método da literatura, J. Nat. Prod., 2004, 67, 1939), benzeno (135 mL), ácido acético (15 mL) e di-hidrato de acetato de manganês(III) (5g, 21 mmol, 1,5 equiv.) foi aquecida em refluxo por 6h. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com éter dietílico e lavado com salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano/AcOEt, 30: 1 a 5: 1) para gerar o produto correspondente (500 mg, 21%, óleo incolor). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 6,88 (dddd, J = 9,6, 5,4, 2,6, 1,2 Hz, 1H), 6,03 (ddd, J = 10,1, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,54 - 2,47 (m, 1H), 2,43 (dddt, J = 19,3, 10,9, 5,4, 2,7 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,93 (dddd, J = 12,8, 5,4, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H).
[0636] Etapa B. 1-metil-2-oxo-4-vinilciclo-hexil acetate
Figure img0235
[0637] O composto de título de 1-metil-2-oxo-4-vinilciclo-hexil acetato obtido tal como na etapa B a partir da síntese do intermediário 1, usando 1-metil-2-oxociclo-hex-3-en-1-il acetato (500 mg, 2,97 mmol, 1 equiv.), brometo de vinilmagnésio de 1M em THF (7,4 mL, 7,44 mmol, 2,5 equiv.), HMPA (2,06 mL, 11,9 mmol, 4 equiv.), complexo de sulfeto de dimetil brometo de cobre(I) (92 mg, 0,44 mmol, 0,15 equiv.), cloreto de trimetilsilil (1,87 mL, 14,85 mmol, 5 equiv.) e THF (20 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano/AcOEt, 30:1 a 5:1) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (310 mg, 53%, óleo incolor).1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 5,76 (ddd, J = 17,0, 10,5, 6,3 Hz, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 2H), 2,73 (tt, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 2,66 (ddd, J = 15,2, 4,7, 2,1 Hz, 1H), 2,42 (ddd, J = 13,3, 11,3, 4,3 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 15,2, 10,5 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,91 (ddd, J = 13,4, 5,5, 3,9 Hz, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 1H), 1,46 (s, 3H).
[0638] Etapa C. 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-1- metil-4-vinilciclo-hexil acetato
Figure img0236
[0639] O composto de título de 2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-1-metil-4-vinilciclo-hexil acetato foi obtido da mesma maneira que na etapa C a partir da síntese do intermediário 1, utilizando 1-metil-2-oxo- 4-vinilciclo-hexilacetato (310 mg, 1,58 mmol, 1 equiv.), acetato de amônio (487 mg, 6,32, mol, 4 equiv.), terc -butilisocianeto(355μL, 3,16 mmol, 2 equiv.) e 2,2,2-trifluoroetanol (4 mL) como solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em gel de sílica (hexano/AcOEt 10:1 a 1:2) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (300 mg, 56%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 339,2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 338,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,66 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,68 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,3 Hz, 1H), 5,08 - 4,82 (m, 2H), 3,27 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,53 - 2,42 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,90 (dt, J = 13,2, 3,7 Hz, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,30 - 1,24 (m, 1H), 1,24 - 1,15 (m, 1H).
[0640] Etapa D. 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-1- metil-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexil acetate
Figure img0237
[0641] O composto do título 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-1-metil-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexil acetato foi obtido da tal como no Exemplo 26, etapa B, usando 2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-1-(4-clorobenzil)-4-vinilciclo-hexil acetato (200 mg, 0,59 mmol, 1 equiv.), dppe (14 mg, 0,035 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)diirídio(I) (12 mg, 0,018 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (130 μL, 0,89 mmol, 1,5 equiv.) e DCM (10 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (hexano/AcOEt 5:1 a 1:2) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (220 mg, 80%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 467,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,75 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,53 - 2,43 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,01 - 1,97 (m, 1H), 1,90 - 1,85 (m, 1H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,42 - 1,36 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,22 (s, 12H), 1,21 - 1,17 (m, 1H), 1,08 - 0,98 (m, 2H), 0,80 - 0,72 (m, 2H).
[0642] Etapa E. Cloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2-metilciclo-hexanocarboxílico
[0643] O composto de título de cloridrato de ácido 1- amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2-metilciclo-hexanocarboxílico foi obtido tal como no Exemplo 26, etapa C, usando 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-1- metil-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo-hexil acetato (200 mg, 0,43 mmol, 1 equiv.) e 6N de HClaq (4 mL). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1-5% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6 N de HCl e subsequente liofilização) o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (25 mg, 20%, sólido branco) e o subproduto (cloridrato de ácido 1-amino-5- (2-boronoetil)-2-metilciclo-hex-2-enocarboxílico, Ex.51) como um único diastereoisômero (1,7 mg, 2%, sólido branco).
[0644] Dicloridrato ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2-metilciclo-hexanocarboxílico:ESI+MS: m/z = 246,2 (M+1)+.1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) Exemplo 51. dicloridrato ácido 1-amino-5- (2-boronoetil) -2-metilciclo- hex-2- enocarboxílico
Figure img0238
[0645] Obtido no passo E do exemplo 50 (1,7 mg, 2%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 228,2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 226,0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) Exemplo 52. dicloridrato ácido 1-amino-5- (2-boronoetil) -2- (4-clorobenzil) -2-hidroxiciclohexanocarboxílico
Figure img0239
[0646] Passo A. 6-(4-clorobenzil)ciclo-hex-2-enona
Figure img0240
[0647] A uma solução de diisopropilamina (10,9 mL, 0,078 mol, 1,5 equiv.) em THF (45 mL) a 0 adicionou-se n-BuLi a 2,5 M em hexanos (29 mL, 0,072 mol, 1,4 equiv.). Após agitação durante 30 min a solução foi arrefecida a -78°C e adicionou-se gota a gota 2-ciclohexenona (5 g, 0,052 mol, 1 equiv.) em THF (45 mL). A solução foi agitada durante 30 min, seguida de adição gota a gota de brometo de 4-clorobenzil (21 g, 0,104 mol, 2 equiv.). Após agitação durante 30 min a -78°C, adicionou-se HMPA (30 mL). A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 3 h. Foi adicionado éter dietílico à mistura reacional a 0°C e a camada orgânica foi lavada com NH4Clsat. e salmoura. Secado sobre MgSO4, filtrado e concentrado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em sílica gel (hexano/AcOEt, 40: 1 a 10: 1) para gerar o produto correspondente (6,6 g, 58%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 221,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)Passo B. 1-(4- clorobenzil)-2-oxo-4-vinilciclo-hexilacetato
Figure img0241
[0649] A suspensão de 6-(4-clorobenzil)ciclo-hex-2- enona (3 g, 0,014 mol, 1 equiv.), acetato de chumbo (IV) (10,6 g, 0,024 mol, 1,75 equiv.) em tolueno (16 mL) foi refluxada por 28 h. O solvente foi evaporado in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em flash em sílica gel (hexano/AcOEt, 20: 1 a 5: 1) para gerar o produto correspondente (880 mg, 23%, sólido branco). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio- d) Passo C. 1-(4-clorobenzil)-2-oxo-4-vinilciclohexil-acetato
Figure img0242
[0651] O composto do título 1-(4-clorobenzil)-2-oxo-4- vinilciclohexil acetato foi obtido da mesma maneira como no passo B a partir da síntese do intermediário 1, usando 1-(4-clorobenzil)-2-oxo-4- vinilcilohexil acetato (860 mg, 3,08 mmol, 1 equiv.), brometo de vinilmagnésio a 1M em THF (7,7 mL, 7,7 mmol, 2,5 equiv.), HMPA (2,15 mL, 12,3 mmol, 4 equiv.), complexo de dimetilsulfureto de brometo de cobre (I) (95 mg, 0,46 mmol, 0,15 equiv.), cloreto de trimetilsilil (1,94 mL, 15,4 mmol, 5 equiv.) e THF (22 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano /AcOEt, 15:1 a 10:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 85:15, (680 mg, 72%, óleo incolor). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) δ 7,30 - 7,24 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 7,14- 7,11 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 5,85 - 5,78 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,13 - 4,97 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 3,15 - 3,06 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,99 - 2,94 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,74 -2,54 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,34 - 2,16 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 2,08, 2,04 [(2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 2,01 - 1,90 (m, 1H), 1,86 -1,64 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,61 - 1,54 (m, 1H).
[0652] Passo D. 2-acetamido-2-(tert -butilcarbamoil)-1- (4- clorobenzil)-4-vinilciclohexil acetate
Figure img0243
[0653] O composto do título 2-acetamido-2- (terc- butilcarbamoil)-1-(4-clorobenzil)-4-vinilciclohexil acetato foi obtido da mesma maneira como no passo C a partir da síntese do intermediário 1, utilizando 1-(4- clorobenzil)-2-oxo-4-vinilciclohexil acetato (670 mg, 2,18 mmol, 1 equiv.), acetato de amônio (672 mg, 8,76 mmol, 4 equiv.), terc-butilisocianeto (490 μL, 4,37 mmol, 2 equiv.) e 2,2,2-trifluoroetanol (2 mL) como solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em sílica gel (hexano/AcOEt 10: 1 a 1: 6) para gerar o produto correspondente na forma de uma mistura de diastereoisômeros separáveis. Rendimento total: 11%.
[0654] Primeiro diastereoisômero (A): (85 mg, espuma branca); ESI+MS: mz = 471,3 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,40 (s, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,74 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,3 Hz, 1H), 5,12 - 4,87 (m, 2H), 3,80 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,52 - 3,40 (m, 1H), 3,16 - 3,02 (m, 2H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 1,71 (dt, J = 13,9, 3,5 Hz, 1H), 1,48 - 1,33 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
[0655] Segundo diastereoisômero (B): (20 mg, sólido branco); 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d)Passo E. 2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-1-(4-clorobenzil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexil acetate
Figure img0244
[0657] O composto do título 2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-1-(4-clorobenzil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexil acetato foi obtido da mesma maneira que no exemplo 26, passo B, usando 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-1-(4-clorobenzil)-4-vinilciclohexil acetato (diastereoisômero A, 85 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.), dppe (4.5 mg, 0,011 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)di-irídio(I) (3,8 mg, 0,0057 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (41 μL, 0,89 mmol, 1,5 equiv.) e DCM (3 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano /AcOEt 10:1 a 2:1) para dar o produto correspondente como um único diastereoisômero A (70 mg, 64%, espuma branca). ESI+MS: m/z = 599,6 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz,clorofórmio-d) O segundo diastereoisômero foi obtido do mesmo modo partindo de: 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-1-(4-clorobenzil)-4-vinilciclohexil acetato (diastereoisômero B, 20 mg, 0,045 mmol, 1 equiv.), dppe (1 mg, 0,0027 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)di-irídio (I) (0,9 mg, 0,0014 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (10, 0,067 mmol, 1,5 equiv.) e DCM (2 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano /AcOEt 8:1 a 2:1) para dar o produto correspondente como um único diastereoisômero (25 mg, 100%, sólido branco). 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) Passo F. Dicloridrato de ácido 1- amino-5-(2-boronoetil)-2-(4-clorobenzil)-2-hidroxiciclohexanocarboxílico
[0660] Obteve-se o cloridrato do ácido 1-amino-5-(2- boronoetil)-2-(4-clorobenzil)-2-hidroxiciclohexanocarboxílico do mesmo modo como no Exemplo 26, passo C, utilizando 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)- 1-(4-clorobenzil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil acetato (diastereoisômero A, 70 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.) e 6N de HClaq (3mL). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (5 - 50% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) o produto correspondente como um único diastereoisômero A (6,1 mg, 13%, sólido branco) e subproduto (cloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(4-clorobenzil)ciclo-hex-2-enocarboxílico, Exemplo 53) como um único diastereoisômero (6,3 mg, 13%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 356,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) O segundo diastereoisômero foi obtido do mesmo modo a partir de: 2-acetamido-2-(tert -butilcarbamoi)-1-(4-clorobenzil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil acetato (diastereoisômero B, 25 mg, 0,43 mmol, 1 equiv.) e 6N de HClaq (3mL). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (5 - 50% MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) o produto correspondente como um único diastereoisômero B (25 mg, 70%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 356,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) Exemplo 53. Cloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(4-clorobenzil)ciclo-hex-2-enocarboxílico
Figure img0245
[0662] Obtido no passo F do Exemplo 52 (6,3 mg, 13%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 338,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido Deutério)
Figure img0246
Rota sintética geral para os exemplos 54 e 55 Exemplo 54. Dicloridrato de ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3- (aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxíllico
Figure img0247
[0663] Passo A. 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5- vinilciclohexanona
Figure img0248
[0664] O composto do título 3-((terc--butildimetilsilil)oxi)-5-vinilciclohexanona foi obtido da mesma maneira como no passo B a partir da síntese do intermediário 1, utilizando 5-((terc- butildimetilsilil)oxi)ciclo-hex-2-enona (1,77 g, 7,8 mmol, 1 equiv., preparado a partir de 1,3,5-ciclohexanotriol utilizando o método da literatura, J. Org. Chem., 2001, 66, 8277), brometo de vinilmagnésio a 1M em THF (27,3 mL, 27,3 mmol, 3,5 equiv.), HMPA (5,4 mL, 31,2 mmol, 4 equiv.), complexo de sulfeto dimetil brometo de cobre (1) (242 mg, 1,17 mmol, 0,15 equiv.), cloreto de trimetilsilil (4,9 mL, 39,0 mmol, 5 equiv.) e THF (50 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano /AcOEt, 100:1 a 10:1) para dar produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 9:1, (1,5 mg, 76%, óleo amarelo pálido). ESI+MS: m/z = 255,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,81 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,10 - 5,00 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 4,43- 3,88 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)],2,98- 2,78 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,64 - 2,29 [(m, 3H, dois diastereoisômeros)], 2,17 - 2,10 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,68- 1,52 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 0,88, 0,82 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 0,07, 0,05 [(2d, J = 7,7 Hz, J = 4,8 Hz, 6H, dois diastereoisômeros)].
[0665] Passo B. 5-vinilcicloex-2-enona
Figure img0249
[0666] A uma solução de 3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-5- vinilciclo-hexanona (1,5 g, 5,9 mmol, 1 equiv.) em diclorometano adicionou-se mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,33 g, 1,7 mmol, 0,3 equiv.). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com NaHCO3(sat) e extraída com diclorometano três vezes. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM) para dar o produto correspondente (700 mg, 97%, óleo amarelo pálido). ESI+MS: m/z = 123,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)Passo C. rac-(3R,5R)-3-(nitrometil)-5-vinilciclohexanona
Figure img0250
[0668] A uma solução de 5-vinilciclohex-2-enona (266 mg, 2,18 mmol, 1 equiv.) em acetonitril (7 mL), nitrometano (0,6 mL, 10,9 mmol, 5 equiv.) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,49 mL, 3,27 mmol, 1,5 equiv.) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. O solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano /DCM, 5:1 a 1:9) para dar o produto correspondente como um único diastereoisômero (85 mg, 21%, óleo incolor). 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)
[0669] Passo D. rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-(nitrometil)-5-vinilciclohexanocarboxamida
Figure img0251
[0670] O composto do título rac-(3R,5R)-1-acetamido- N-(terc-butil)-3-(nitrometil)-5-vinilciclohexanocarboxamida foi obtido da mesma maneira que no passo C da síntese do intermediário 1, usando (3R,5R)-3- (nitrometil)-5-vinilciclohexanona (70 mg, 0,38 mmol, 1 equiv.), acetato de amônio (120 mg, 1,52 mmol, 4 equiv.), terc-butilisocianeto (86 μL, 0,76 mmol, 2 equiv.) e 2,2,2-trifluoroetanol (4 mL) como um solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM /metanol 100:1 a 70:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros separáveis. Um único diastereoisômero foi separado. Além disso, a mistura de diastereoisômeros (dr = 85:15) também foi isolada. Rendimento total: 80%.
[0671] Mistura de diastereoisômeros (85:15): (20 mg, sólido branco); ESI+MS: m /z = 326,2 (M+1)+. Diastereoisômero maior 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) Único diastereoisômero (80 mg, sólido branco); ESI+MS: m /z = 326,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)Passo E. rac- (3R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-(nitrometil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida
Figure img0252
[0674] O composto do título rac-(3R,5R)-1-acetamido- N-(terc-butil)-3-(nitrometil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexanocarboxamida foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 26, passo B, usando rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-(nitrometil)-5- vinilciclohexanocarboxamida (mistura de diastereoisômeros 85:15, 20 mg, 0.06 mmol, 1 equiv.), dppe (1,4 mg, 0,0036 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5- ciclooctadieno)di-irídio(I) (1,2 mg, 0,0018 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (13 μL, 0,09 mmol, 1.5 equiv.) e DCM (1 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano /AcOEt 8:1 a 1:2) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 85:15 (27 mg, 97%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 454,3 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 452,3 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,19, 7,00 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 6,00, 5,85 [(2s, 1H, doisdiastereoisômeros)], 4,52 - 4,24 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 2,83 - 2,50 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,32 - 2,24 (m, 1H), 2,16 - 2,10 (m, 1H), 2,04, 2,03 [(2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,93 (dd, J = 13,9, 9,4 Hz, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 1H), 1,53 - 1,49 (m, 1H), 1,48 - 1,41 (m, 2H), 1,32, 1,31 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,25, 1,24 [(2s, 12H, dois diastereoisômeros)], 0,93 - 0,84 (m, 1H), 0,83 - 0,73 (m, 1H).
[0675] O segundo diastereoisômero foi obtido do mesmo modo a partir de: rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-(nitrometil)- 5-vinilciclohexanocarboxamida (diastereoisômero único, 80 mg, 0,24 mmol, 1 equiv.), Dppe (5,7 mg, 0,014 mmol, 0,06 equiv.), Dicloreto de bis(1,5- ciclooctadieno)di-irídio(I) (4,8 mg, 0,007 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (55 μL, 0,37 mmol, 1,5 equiv.) e DCM (8 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano /AcOEt 8:1 a 1:4) para dar o produto correspondente como um único diastereoisômero (100 mg, 90%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 454,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)Passo F. terc-butil rac-(((1R,5R)-3-acetamido- 3-(terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexil)metil)carbamato
Figure img0253
[0677] Uma solução de rac-(3R,5R)-1-acetamido-N- (terc-butil)-3-(nitrometil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexanocarboxamida (mistura de diastereoisômeros 85:15, 20 mg, 0,044 mmol, 1 equiv.) em metanol (1 mL) foi arrefecida a -20°C e adicionou-se dicarbonato de di-terc-butil (20 mg, 0,088 mmol, 2 equiv.), hexa-hidrato de cloreto de níquel(II) (10 mg, 0,044 mmol, 1 equiv.) e boro-hidreto de sódio (17 mg, 0,44 mmol, 10 equiv.) em porções. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 3 horas. O solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etil e lavado com H2O, NH4Clsat e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 85:15, (20 mg, 87%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 524,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,12, 7,07 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,82 (s, 1H), 4,91 - 4,72 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 3,12 - 3,04 (m, 1H), 3,10 - 2,79 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,24 - 2,13 (m, 1H), 2,05 - 1,99 (m, 1H), 1,98, 1,96 [(2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,91 - 1,78 (m, 3H), 1,80 - 1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,60 - 1,55 (m, 1H), 1,46, 1,44 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,36 - 1,33 (m, 1H), 1,31, 1,30 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,28 - 1,24 (m, 1H), 1,24, 1,23 [(2s, 12H, doisdiastereoisômeros)], 0,90 - 0,80 (m, 1H), 0,80 - 0,74 (m, 1H).
[0678] O segundo diastereoisômero foi obtido do mesmo modo a partir de: rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-(nitrometil)- 5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (diastereoisômero único, 100 mg, 0,22 mmol, 1 equiv.), dicarbonato de di-terc- butil (95 mg, 0,44 mmol, 2 equiv.), hexa-hidrato de cloreto de níquel(II) (52 mg, 0,22 mmol, 1 equiv.) e boro-hidreto de sódio (83 mg, 2,2 mmol, 10 equiv.) e metanol (5 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano /AcOEt 5:1 a 1:9) para dar o produto correspondente como um único diastereoisômero (78 mg, 68%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 524,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Passo G. Dicloridrato de ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxíllico
[0680] O composto do título dicloridrato de ácido rac- (3R,5R)-1-amino-3-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 26, passo C, usando terc-butil (((1R,5R)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)metil)carbamato racêmico (mistura de diastereoisômeros 85:15, 20 mg, 0,038 mmol, 1 equiv.) e 6N de HClaq (3 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 85:15 (4,7 mg, 31%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 245,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 3,12 - 2,97 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 2,47 - 2,29 [(m, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,93, 1,86 [(2dd, J = 14,4, 5,3 Hz, J = 14,0, 4,9 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,72 (dt, J = 14,1, 4,4 Hz, 1H), 1,53 - 1,36 (m, 4H), 0,87 - 0,80 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)].
[0681] O segundo diastereoisômero foi obtido do mesmo modo a partir de: terc-butil (((1R,5R)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexil)metil)carbamato racêmico (diastereoisômero único, 20 mg, 0,038 mmol, 1 equiv.) e HClaq6N (3 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) produto correspondente como um único diastereoisômero (4,9 mg, 41%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 245,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) Exemplo 55. Dicloridrato de ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3- (2-boronoetil)-5-((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico
Figure img0254
[0682] Passo H. rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexanocarboxamida
Figure img0255
[0683] A uma solução de terc-butil (((1R,5R)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexil)metil)carbamato racêmico (46 mg, 0,088 mmol, 1 equiv.) (segundo diastereoisômero) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. Os solventes foram evaporados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (1 mL) e recebeu adição de formaldeído aq (25, 0,34 mmol, 4 equiv.) e foi agitado à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (72 mg, 0,34 mmol, 4 equiv.). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 a 5%. A camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo para dar o produto correspondente como um único diastereoisômero (30 mg, 76%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 452,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Passo I. Dicloridrato de ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(2-boronoetil)-5- ((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico
[0685] O cloridrato de ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(2- boronoetil)-5-((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico do título foi obtido da mesma maneira que no exemplo 26, passo C, usando rac-(3R,5R)-1- acetamido-N-(terc-butil)-3-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (30 mg, 0,07 mmol, 1 equiv.) e 6N de HClaq (3 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) produto correspondente como um único diastereoisômero (1,2 mg, 5%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 273,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério)Exemplo 56. dicloridrato de ácido 1,3- diamino-5-(2-boronoetil)ciclo-hexanocarboxílico
Figure img0256
Figure img0257
[0686] Passo A. 3-azido-5-vinilciclohexanona
Figure img0258
[0687] A uma solução de trimetilsililazida (3,87 mL, 29,5 mmol, 5 equiv.) em diclorometano (25 mL) foi adicionado ácido acético (1,68 mL, 29,5 mmol, 5 equiv.) e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 min. Em seguida adicionou-se 5-vinilciclohex-2-enona (0,72 g, 5,9 mmol, 1 equiv.) em diclorometano (5 mL) seguido pela adição de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (176 μL, 1,18 mmol, 0,2 equiv.). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com H2O, 5% de NaHCO3. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 85:15, (0,9 g, 93%, óleo de laranja). 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,85 - 5,75 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,13 - 5,03 (m, 2H), 4,22 - 3,63 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,89 - 2,72 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,53 - 2,38 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 2,36 - 2,24 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,16 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,85 - 1,55 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)].
[0688] Passo B. terc-butil (3-oxo-5-vinilciclohexil)carbamato
Figure img0259
[0689] A uma solução de 3-azido-5-vinilciclo-hexanona (0,9 g, 5,45 mmol, 1 equiv.) em tetra-hidrofurano (10 mL) adicionou-se trifenilfosfina (2,85 g, 10,9 mmol, 2 equiv.) e H2O (0,49 mL, 27,2 mmol, 5 equiv.). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Em seguida, adicionou-se à mistura bicarbonato de sódio (0,91 g, 10,9 mmol, 2 equiv.), di-terc-butil (1,42 g, 6,54 mmol, 1,2 equiv.) e H2O (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi diluída com acetato de etil e lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano /AcOEt, 50:1 a 3:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 85:15, (200 mg, 15%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 184,0 (M-tBu)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,82 - 5,75 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,17 - 5,00 (m, 2H), 4,42, 4,21 [(2br s, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,75 - 2,71 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 14,3, 5,1 Hz, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,37 - 2,26 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 2,20 - 2,02 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,85 - 1,82 (m, 1H), 1,45, 1,43 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)].
[0690] Passo C. terc-butil (3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-vinilciclohexil)carbamato
Figure img0260
[0691] O composto do título terc-butil (3-acetamido-3- (terc-butilcarbamoil)-5-vinilciclohexil)carbamato foi obtido da mesma maneira como no passo C a partir da síntese do intermediário 1, utilizando tert -butil (3- oxo-5-vinilciclohexil)carbamato (200 mg, 0,84 mmol, 1 equiv.), acetato de amônio (258 mg, 3,36 mmol, 4 equiv.), terc- butilisocianeto (187, 1,67 mmol, 2 equiv.) e 2,2,2-trifluoroetanol (8 mL) como solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em sílica gel (hexano/AcOEt 12:1 a 2:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros. Rendimento total: 78%. Os diastereoisômeros foram parcialmente separados como as seguintes razões diastereoisoméricas:
[0692] Mistura de diastereoisômeros (dr = 9:1): (140 mg, sólido branco); ESI+MS: m /z = 382,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz,Clorofórmio-d) δ 6,96, 6,76 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,93, 5,86 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,74 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,2 Hz, 1H), 5,07- 5,00 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)],4,61, 4,45 [(2d, J = 6,0 Hz, J = 9,4 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 4,01 - 3,63 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,62, 2,55 [(2d, J = 12,2 Hz, J = 13,2 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,40 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,28 - 2,17 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,05, 2,03 [(2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,82 (dd, J = 15,0, 4,1 Hz, 2H), 1,69 - 1,49 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,46, 1,44 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,31 (s, 9H).
[0693] Mistura de diastereoisômeros (1:1), (110 mg, sólido branco); ESI+MS: m /z = 382,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio- d) δ 7,14, 5,65 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,86 - 5,69 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,47 (s, 2H), 5,17 - 4,95 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 3,97 - 3,74 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,95 -2,63 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,36 - 2,24 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 2,04 , 1,96[(2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 2,03 - 1,85 (m, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,74 - 1,65 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 1,43 (s, 9H), 1,35, 1,33 [(s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,14 - 0,96 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)].
[0694] Passo D. terc-butil (3-acetamido-3-(terc- butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexil)carbamato
Figure img0261
[0695] O composto do título terc-butil (3-acetamido-3- (terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexil)carbamato foi obtido da mesma maneira que no exemplo 26, passo B, usando terc-butil (3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-vinilciclohexil)carbamato (dr = 9:1, 140 mg, 0,37 mmol, 1 equiv.), dppe (8,8 mg, 0,022 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieneo)di-irídio(I) (7.4 mg, 0,011 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (80 μL, 0,55 mmol, 1.5 equiv.) e DCM (12 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano /AcOEt 5:1 a 1:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros 9:1 (100 mg, 53%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 510,4 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 508,4 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) A segunda mistura de diastereoisômeros foi obtida do mesmo modo a partir de: terc-butil (3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-vinilciclohexil)carbamato (dr = 1:1, 100 mg, 0,26 mmol, 1 equiv.), dppe (6,2 mg, 0,015 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno) di-irídio(I) (5,2 mg, 0,0078 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (57 μL, 0,39 mmol, 1,5 equiv.) e DCM (8 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano /AcOEt 4:1 a 1:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 1:1, (116 mg, 87%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 510,4 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 508,4 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,02, 5,51 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,44, 5,42 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 3,95, 3,69 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,62 - 2,47 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 2,02 - 1,78 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,97, 1,93 [(2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,70 - 1,60 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,43, 1,42 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,42 - 1,35 (m, 2H), 1,34, 1,33 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,33 - 1,28 (m, 2H), 1,28 - 1,23 (m, 1H), 1,24, 1,23 [(2s, 12H, dois diastereoisômeros)], 1,22 - 1,15 (m, 1H), 0,83 - 0,74 (m, 2H).
[0697] Passo E. Dicloridrato de ácido 1,3-diamino-5- (2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico
[0698] O dicloridrato de ácido 1,3-diamino-5-(2- boronoetil)ciclohexanocarboxílico do título foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 26, passo C, usando terc-butil (3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)- 5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)carbamato (dr = 9: 1, 20 mg, 0,04 mmol, 1 equiv.) e HClaq6N (2 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) produto correspondente como um único diastereoisômero (3,1 mg, 26%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 231,0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 229,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 4,01 - 3,91 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,34 (dd, J = 13,9, 4,0 Hz, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,82 (dd, J = 14,0, 5,1 Hz, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 2H), 1,48 (dt, J = 16,1, 7,8 Hz, 2H), 0,85 - 0,69 (m, 2H).
[0699] A segunda mistura de diastereoisômeros foi obtida do mesmo modo partindo de: terc-butil (3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexil)carbamato (dr = 1:1, 20 mg, 0,04 mmol, 1 equiv.) e HClaq6N (2 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 3:2, (1,6 mg, 13%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 231,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 3,93 - 3,89 (m, 1H), 2,64 - 2,40 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,36 - 2,24 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,22 - 2,16 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,11 - 1,99 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,71 - 1,41 [(m, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,39 - 1,06 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 0,84 (q, J = 6,9 Hz, 2H).Exemplo 57. Dicloridrato de ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5- (2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0262
[0700] Passo A. terc-butil 3-oxo-5-vinilpiperidina-1- carboxilato
Figure img0263
[0701] Uma solução de brometo de vinilmagnésio (1M em THF) (14,7 mL, 14,7 mmol) e HMPA (2,92 mL, 16,8 mmol) foi separadamente adicionada gota a gota a uma suspensão de CuBr x Me2S (129 mg, 0,63 mmol) em THF seco (20 mL) a -78°C sob argônio por mais de 10 min. Após agitação a -78°C durante 15 min uma solução de 5-oxo-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de ter-butil (obtida de acordo com o procedimento descrito em WO 2012/025155) (0,83 g, 4,2 mmol) e TMSCl (2,67 mL, 21 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionado gota a gota durante mais de 30 min. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 2 h. Em seguida a mistura foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (70 mL) e lavada com AcOEt (3 x 100 mL). O produto em bruto (1,95 g) continha HMPA e foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Passo B. terc- butil (3R,5R)- e (3R,5S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-vinilpiperidina-1- carboxilato racêmicos
Figure img0264
[0703] Os compostos do título foram preparados a partir de terc-butil 3-oxo-5-vinilpiperidina-1-carboxilato (1,9 g, em bruto) utilizando o procedimento descrito para a preparação do intermediário 1, passo C, usando acetato de amônio (2,6 g, 33,7 mmol), isocianeto de t-butil (1,91 mL, 16,87 mmol) e trifluoroetanol (30 mL). Purificou-se por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel, utilizando hexano /AcOEt (20:1 a 1:1) como eluentes. Rendimento total (após duas etapas): 1,08 g (70%).
[0704] rac-(3R,5R)- terc-butil 3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-vinilpiperidina-1-carboxilato; 0,85 g, sólido branco; ESI+MS: m/z = 368,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)rac-(3R,5S)- terc-butil 3- acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-vinilpiperidina-1-carboxilato; 0,23 g; sólido branco; ESI+MS: m/z = 368,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)Passo C. terc-butil rac-(3R,5S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato
Figure img0265
[0707] Os compostos do título foram preparados a partir de rac-(3R,5R)-terc-butil 3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-vinilpiperidina-1-carboxilato (0,2 g, 0,54 mmol) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 26, passo B. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano /acetato de etil 30:1 a 2:1). Obtido: 90 mg (sólido branco) como uma mistura do produto desejado e produto sem pinacol. ESI+MS: m/z = 496,4 (M+1)+.
[0708] Passo D. Dicloridrato de ácido rac-(3R,5S)-3- amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico
[0709] Os compostos do título foram preparados a partir de terc-butil (3R,5S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato (70 mg, 0,14 mmol, mistura do passo C) utilizando o procedimento descrito no Exemplo 26, passo C. O produto bruto foi purificado em Dowex® 8WX50 e depois (depois acidificado com 6M de HCl aq) por HPLC preparativa (0,1 - 1% de MeCN em H2O). Obtido: 7 mg (17%) como um sólido branco. ESI+MS: m/z = 217,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) Exemplo 58. Ácido rac-(3R,5R)- 3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0266
Figure img0267
[0710] Passo A. terc-butil (3R,5R)-3-acetamido-3- (terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato
Figure img0268
[0711] Os compostos do título foram preparados a partir de terc-butil (3R,5S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-vinilpiperidina- 1-carboxilato (ver Exemplo 57, passo B, 130 mg, 0,35 mmol) utilizando o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 26, passo B. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM /acetona 50:1 a 2:1). Obtido: 120 mg (70%) como um sólido branco. ESI+MS: m/z = 496,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Passo B. Ácido rac-(3R,5R)-3- amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico Os compostos do título foram preparados a partir de (3R,5R)-terc-butil 3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato racêmico (100 mg, 0,2 mmol) utilizando o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 26. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1 - 1% de MeCN em H2O) e por Dowex® 8WX50. Obteve-se: 34 mg (78%) como um sólido branco. ESI+MS: m /z = 217,1 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 215,1 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) Exemplo 59. Ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)-1- metilpiperidina-3-carboxílico
Figure img0269
[0713] Passo A. rac-(3R,5R)-3-acetamido-N-(terc- butil)-5-vinilpiperidina-3-carboxamida trifluoroacetato
Figure img0270
[0714] A uma solução de terc-butil rac-(3R,5R)-3- acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-vinilpiperidina-1-carboxilato (ver Exemplo 57, passo B, 0,5 g, 1,36 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL). A mistura foi agitada durante uma hora e depois concentrada sob pressão reduzida para dar o produto em bruto (1 g) como um líquido laranja. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. ESI+MS: m/z = 268,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz,clorofórmio-d) Passo B. rac-(3R,5R)-3-acetamido-N-(terc-butil)-1-metil-5- vinilpiperidina-3-carboxamida
Figure img0271
[0716] A uma solução de rac-(3R,5R)-3-acetamido-N- (terc-butil)-5-vinilpiperidina-3-carboxamida trifluoroacetato (1 g, bruto) em DCE (1,5 mL) foi adicionada formalina (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 30 min. seguido por NaBH(OAc)3 (1,3 g, 6,13 mmol) foi adicionado em porções. Após agitar durante a noite, a mistura reacional foi diluída com DCM (70 mL), subsequentemente lavada com NaOH (aq) (1 M, 2 x 10 mL), salmoura (10 mL), seca sobre MgSO4 e concentrada para dar 0,27 g (70, após dois passos) do produto desejado como um sólido branco. ESI+MS: m/z = 282,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Passo C. rac-(3R,5S)-3-acetamido-N-(terc- butil)-1-metil-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)piperidina-3- carboxamida
Figure img0272
[0718] O composto do título foi preparado a partir de rac-(3R,5R)-3-acetamido-N-(terc-butil)-1-metil-5-vinilpiperidina-3-carboxamida (0,26 g, 0,92 mmol) utilizando o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 26, passo B. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM /acetona 50:1 a 0:1). Obteve-se: 0,28 g (74%) do produto desejado (óleo incolor) e 0,06 g do produto sem pinacol (sólido branco viscoso). ESI+MS: m/z = 410,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)Passo D. Ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)-1-metilpiperidina-3-carboxílico
[0720] Os compostos do título foram preparados a partir de rac-(3R,5S)-3-acetamido-N-(terc-butil)-1-metil-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)piperidina-3-carboxamida (100 mg, 0,24 mmol) utilizando o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 26, passo C. O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1 - 1% MeCN em H2O) e depois por Dowex 8x50. Obtido: 17 mg (30%) como um sólido branco. ESI+MS: m/z = 231,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério)Exemplo 60. Cloridrato de ácido rac-(3R,5R)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H-piran- 3-carboxílico
Figure img0273
[0721] Passo A. 5-vinildihidro-2 H-piran-3(4 H )-ona
Figure img0274
[0722] O composto do título 5-vinildihidro-2H-piran- 3(4H)-ona foi obtido da mesma maneira que no passo B da síntese do intermediário 1, usando brometo de vinilmagnésio (1 M em THF) (10,2 mL, 10,2 mmol), HMPA (3,6 mL, 20,51 mmol), CuBr x Me2S (0,16 g, 0,76 mmol), 2H- Piran-3(6H)-ona (Número CAS: 98166-23-5) (0,5g, 5,1 mmol), TMSCl (3,2 mL, 25,5 mmol) e THF seco (20 mL+ 8,5mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição de gradiente, hexano/Et2O 100:1 a 20:1) para dar o produto correspondente como uma solução em mistura de hexano/Et2O. As frações de cromatografia flash de sílica gel foram parcialmente concentradas e usadas no próximo passo, porque o produto desejado é volátil. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Passo B. rac-(3R,5S)-3- acetamido-N-(terc-butil)-5-viniltetrahidro-2H-piran-3-carboxamida e rac-(3R,5R)-3-acetamido-N-(terc-butil)-5-viniltetrahidro-2H-piran-3-carboxamida
Figure img0275
[0724] Os compostos do título foram obtidos da mesma maneira como no passo C a partir da síntese do intermediário 1, usando uma solução de 5-vinildihidro-2H-piran-3(4H)-ona em mistura de hexano/Et2O, acetato de amônio (4,84 mmol), terc-butilisocianeto (0,27 mL, 2,42 mmol) e 2,2,2-trifluoroetanol (5 mL) como solvente. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição de gradiente, hexano /AcOEt 10:1 a 1:1) para dar o produto correspondente como diastereoisômeros separáveis (64 mg, 5% em dois passos, sólido branco).
[0725] Rac-(3R,5S)-3-acetamido-N-(terc-butil)-5-viniltetrahidro-2H-piran-3-carboxamida (14 mg, sólido branco); ESI+MS: m/z = 269,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) rac-(3R,5R)-3-acetamido-N- (terc-butil)-5-viniltetrahidro-2H-piran-3-carboxamida (50 mg, sólido branco); ESI+MS: m/z = 269,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d)Passo C. rac- (3R,5R)-3-acetamido-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxamida e rac-(3R,5S)-3-acetamido-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)tetrahidro-2H-piran-3- carboxamida
Figure img0276
[0728] O composto do título rac-(3R,5R)-3-acetamido- N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)tetrahidro-2H- piran-3-carboxamida foi obtido da mesma maneira que no exemplo 26, passo B, usando rac-(3R,5S)-3-acetamido-N-(terc-butil)-5-viniltetrahidro-2H-piran-3- carboxamida (14 mg, 0,052 mmol, 1 equiv.), dppe (1 mg, 0,0031 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)di-irídio(I) (1 mg, 0,0015 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (19 μl, 0,13 mmol, 2,5 equiv.) e DCM (2 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluição com gradiente, DCM/MeOH 100: 1 a 50: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (15 mg, 75%, amarelo pálido, sólido pegajoso). ESI+MS: m/z = 397,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)O composto do título rac-(3R,5S)-3-acetamido-N-(terc- butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)tetrahidro-2H-piran-3- carboxamida foi obtido da mesma maneira que no exemplo 26, passo B, usando rac-(3R,5R)-3-acetamido-N-(terc-butil)-5-viniltetrahidro-2H-piran-3-carboxamida (50 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.), dppe (4 mg, 0,011 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)di-irídio(I) (4 mg, 0,0055 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (68 μl, 0,46 mmol, 2,5 equiv.) e DCM (2ML). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluição com gradiente, DCM/MeOH 40: 1 a 10: 1) para gerar o produto correspondente na forma de um diastereoisômero único (50 mg, 67%, amarelo pálido, sólido pegajoso). ESI+MS: m/z = 397,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)Passo D. Cloridrato de ácido rac-(3R,5R)-3-amino-5-(2- boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico
[0731] Obteve-se o composto do título cloridrato de ácido rac-(3R,5R)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico da mesma maneira como no exemplo 26, passo C, utilizando rac- (3R,5R)-3-acetamido-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxamida (15 mg, 0,037 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (10 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em resina de permuta iônica DOWEX® (amônia em eluente de 0,1 N em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) um produto na forma de um diastereoisômero único (4,5 mg, 56%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 218,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério)Exemplo 61. Cloridrato de ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3- carboxílico
Figure img0277
[0732] O composto do título cloridrato de ácido rac- (3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico foi obtido da mesma maneira que no exemplo 26, passo C, usando rac-(3R,5S)-3- acetamido-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxamida (40 mg, 0,10 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (10 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) produto como um único diastereoisômero (10 mg, 45%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 218,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério)Exemplo 62. Dicloridrato de ácido 1,2-diamino-4-(2- boronoetil)ciclopentanocarboxílico
Figure img0278
Figure img0279
[0733] Passo A. Etil 2-((difenilmetileno)amino)pent-4-enoato
Figure img0280
[0734] À mistura de etil n-(difenilmetileno)glicinato (20 g, 74,82 mmol), brometo de alil (7,1 mL, 82,30 mmol) e Cs2CO3 (53,6 g, 164,6 mmol) em acetonitril (500 mL) foi adicionado TBABr (2,4 g, 7,48 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após esse tempo, a mistura de reação foi dividida entre água (250 mL) e AcOEt (300 mL). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato de etil (3 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 200 mL), salmoura (200 mL), secas sobre MgSO4 e concentradas in vacuo. O produto desejado foi obtido como um óleo laranja (23,5 g). O produto bruto foi usado no passo de reação seguinte sem purificação adicional. ESI+MS: m/z = 308,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Passo B. 2- (((benziloxi)carbonil)amino)pent-4-enoato de etil
Figure img0281
[0736] À solução de 2-((difenilmetileno)amino)pent-4- enoato de etil (22,9 g, 74,49 mmol) em THF (50 mL), adicionou-se HClaq a 2N (50 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 hora. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com Et2O (6 x 50 mL). O resíduo aquoso foi alcalinizado com NaHCO3 a 5% para pH =8. Após a mistura reacional adicionou-se acetona (100 mL), seguida por adição de Z-OSu (18,6 g, 249,22 mmol). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A acetona foi evaporada. A camada aquosa foi acidificada com HClaq a 1 N e lavada com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O produto desejado foi obtido como um óleo laranja (20,04 g). O produto bruto foi usado no passo de reação seguinte sem purificação adicional. ESI+MS: m/z = 277,9 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)Passo C. Ácido 2-(((benziloxi)carbonil)amino)pent-4-enoico
Figure img0282
[0738] A mistura de 2-(((benziloxi)carbonil)amino)pent- 4-enoato de etil, 72 mL) e NaOHaq a 4M (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Após este tempo, o etanol foi evaporado sob pressão reduzida e a camada aquosa foi acidificada com HCl a 1N e lavada com AcOEt (2 x 100 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto desejado foi obtido como um óleo amarelado (17,3 g). O produto bruto foi usado no passo de reação seguinte sem purificação adicional. ESI+MS: m/z = 248,05 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-dPasso D. (1- (metoxi(metil)amino)-1-oxopent-4-en-2-il)carbamato de benzyl
Figure img0283
[0740] À solução de ácido 2-(((benziloxi)carbonil)amino)pent-4-enoico (17,2 g, 68,99 mmol, bruto) em DCM (170 mL), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (7,07 g, 72,44 mmol) e DIPEA (24,8 mL, 144,87 mmol) foram adicionados. Após a mistura reacional, adicionou-se HATU (27,54 g, 72,44 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, a mistura foi diluída com DCM e lavada com HCl a 1N (2 x 100 mL), NaOH 1 N (2 x 100 mL), salmoura (1 x 100 mL), seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo. O produto desejado foi cristalizado a partir de AcOEt /hexano para dar o produto puro (14,69 g, 67% em 5 etapas, sólido branco). ESI+MS: m/z = 293,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)
[0741] Passo E. (3-oxohepta-1,6-dien-4-il)carbamato de benzyl
Figure img0284
[0742] A uma solução de (1-(metoxi(metil)amino)-1- oxopent-4-en-2-il)carbamato de benzil (5 g, 17,11 mmol) em THF seco (100 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de brometo de vinilmagnésio a 1M em THF (60 mL, 59,87 mmol) a -78oC sob argônio. A mistura reacional foi agitada de -78oC a 0oC durante 3 h. A mistura foi novamente arrefecida a -78oC e vertida em solução fria de HCl a 2N. A camada aquosa foi extraída com AcOEt (2 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição gradiente, hexano /AcOEt 10:1 a 3:1) para dar o produto correspondente (3,14 g, 71%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 282,0 (M+Na) +. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)Passo F. (2-oxociclopent-3- en-1-il)carbamato de benzyl
Figure img0285
[0744] Solução de (3-oxohepta-1,6-dien-4-il)carbamato de benzil (4,1 g, 15,81 mmol) em DCM (850 mL) sob argônio, Grubbs Catalyst, 2a Geração (0,67 g, 0,79 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após esse tempo, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição de gradiente, hexano /AcOEt 10:1 a 3:1) para dar o produto correspondente (3,03 g, 84%, sólido esbranquiçado). ESI+MS: m/z = 254,0 (M+Na)+ . 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)Passo G. (2-oxo-4- vinilciclopentil)carbamato de benzyl
Figure img0286
[0746] Obteve-se o composto do título (2-oxo-4- vinilciclopentil)carbamato do mesmo modo que no Exemplo 57, passo A, utilizando (2-oxociclopent-3-en-1-il)carbamato de benzil (3 g, 12,97 mmol), brometo de vinilmagnésio (1 M em THF) (45,41 mL, 45,41 mmol), HMPA (9 mL, 51,90 mmol), CuBr x Me2S (0,4 g, 1,95 mmol) e TMSCl (8,2 mL, 64,86 mmol), THF seco (62 mL + 31 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição de gradiente, hexano /AcOEt 100:1 a 5:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 1:1, (2,72 g, 81%, sólido). ESI+MS: m/z = 260,0 (M+1)+ . 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Passo H. (2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil)carbamato de benzyl
Figure img0287
[0748] Obteve-se o composto do título (2-acetamido-2- (terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil)carbamato de benzil do mesmo modo como no passo C a partir da síntese do intermediário 1, utilizando benzil(2-oxo- 4- vinilciclopentil)carbamato (2,65 g, 10,03 mmol, 1 equiv.), acetato de amônio (3,15 g, 40,93 mol, 4 equiv.), terc-butilisocianeto(2,3 mL, 20,07 mol, 2 equiv.) e 2,2,2- trifluoroetanol (36 mL) como solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição gradiente, hexano /AcOEt 100:1 a 1:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros parcialmente separáveis (2,36 g, 57%, sólidos brancos). O primeiro diastereoisômero: (0,34 g, sólido branco); ESI+MS: m/z = 402,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Mistura do segundo e terceiro diastereoisômeros: dr = 1:1 (1,61 g, sólido branco); ESI+MS: m/z = 402,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,40 - 7,36 (m, 4H), 7,34 (dd, J = 7,4, 3,7 Hz, 1H), 7,16, 6,96 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 6,91 - 6,66 (m, 1H), 5,88 - 5,76 (m, 1H), 5,54 - 5,13 (m, 2H), 5,12 - 4,92 (m, 3H), 4,37 - 4,00 (m, 1H), 2,76 - 2,42 (m, 2H), 2,36 - 2,17 (m, 2H), 2,05, 1,90 [(2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,37, 1,28 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)].
[0750] O quarto diastereoisômero: (0,43 g, sólido branco); ESI+MS: m/z = 402,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)Passo I. benzil (2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)carbamato
Figure img0288
[0752] O primeiro diastereoisômero do composto título benzil (2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)carbamato foi obtido da mesma maneira que o exemplo 26, passo B, usando (2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4- vinilciclopentil)carbamato (0,34 g, 0,85 mmol, 1 equiv.), dppe (20 mg, 0,05 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)di-irídio(I) (17 mg, 0,025 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,31 mL, 2,12 mmol 2,5 equiv.) e DCM (10 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluição de gradiente, DCM /MeOH 100:1 a 50:1) para dar o produto correspondente como um diastereoisômero único (0,37 g, 82%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 530,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)
[0753] O primeiro e o terceiro diastereoisômero do composto título benzil (2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)carbamato foram obtidos da mesma maneira que o exemplo 26, passo B, usando (2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil)carbamato (0,59 g, 1,47 mmol, 1 equiv.), dppe (35 mg, 0,088 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadiene)di-irídio(I) (30 mg, 0,044 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,53 mL, 3,68 mmol 2,5 equiv.) e DCM (28 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição de gradiente, hexano /AcOEt 10:1 a 1:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros separáveis (0,44 g, 56%, branco, sólido pegajoso).
[0754] Segundo diastereoisômero: (0,10 g, sólido branco); ESI+MS: m/z = 530,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) O terceiro diastereoisômero: (40 mg, sólido branco); ESI+MS: m/z = 530,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) O quarto diastereoisômero do composto título benzil (2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)carbamato foi obtido da mesma maneira que o exemplo 26, passo B, usando (2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4- vinilciclopentil)carbamato (0,43 g, 10,72 mmol, 1 equiv.), dppe (26 mg, 0,064 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadiene)di-irídio(I) (22 mg, 0,032 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,39 mL, 26,81 mmol 2,5 equiv.) e DCM (21 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluição de gradiente, hexano /AcOEt 50:1 a 1:1) para dar o produto correspondente como um único diastereoisômero (0,43 mg, 76%, sólido esbranquiçado, pegajoso). ESI+MS: m/z = 530,3 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Passo J. Dicloridrato de ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico
[0758] O primeiro diastereoisômero do composto do título dicloridrato de ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 26, passo C, usando benzil (2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil) -4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclopentil)carbamato (60 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (15 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em resina de permuta iônica DOWEX® (amônia de 0,1N de eluente em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) um produto na forma de um diastereoisômero único (15,4 mg, 47%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 217,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério)O segundo diastereoisômero do composto do título dicloridrato de ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 26, passo C, usando benzil (2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil) -4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclopentil)carbamato (54 mg, 0,10 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (15 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) produto como um único diastereoisômero (10,55 mg, 36%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 217,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) O terceiro diastereoisômero do composto do título dicloridrato de ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 26, passo C, usando benzil (2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil) -4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)carbamato (30 mg, 0,056 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (10 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em resina de permuta iônica DOWEX® (amônia de 0,1N de eluente em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) um produto na forma de um diastereoisômero único (6,6 mg, 41%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 217,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) O quarto diastereoisômero do composto do título dicloridrato de ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 26, passo C, usando benzil (2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil) -4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclopentil)carbamato (60 mg, 0,11 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (15 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) produto como um único diastereoisômero (9,2 mg, 28%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 217,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) Exemplo 63. cloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclopentanocarboxílico
Figure img0289
[0762] Passo A. 2-oxo-4-vinilciclopentil acetate
Figure img0290
[0763] O composto do título 2-oxo-4-vinilciclopentil acetato foi obtido da mesma maneira como no passo B a partir da síntese do intermediário 1, utilizando a2-oxociclopent-3-en-1-il acetato (2,5 g, 17,80 mmol, 1 equiv.), brometo de vinilmagnésio (1 M em THF) (35,6 mL, 35,56 mmol, 2 equiv.), HMPA (12,4 mL, 71,36 mmol, 4 equiv.), CuBr x Me2S (0,55 g, 2,67 mmol, 0,15 equiv.) e TMSCl (11,3 mL, 89,0 mmol, 5 equiv.), THF seco (140 mL + 40 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (eluição de gradiente, hexano /AcOEt 200:1 a 20:1) para dar o produto correspondente 2-oxo-4-vinilciclopentil acetato como uma mistura de diastereoisômeros dr = 9:1 (2,1 g 67%, óleo amarelo). 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,90, 5,82 [(2ddd, J = 17,0, 10,4, 6,3 Hz, J = 17,1, 10,2, 6,8 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,16 - 5,03 (m, 2H), 3,14 - 2,98 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 18,7, 8,4 Hz, 1H), 2,35 - 2,23 (m, 2H), 2,18 - 2,12 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,35 - 1,22 (m, 1H).
[0764] Passo B. 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4- vinilciclopentil acetate
Figure img0291
[0765] O composto do título 2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil acetato como uma mistura de diastereoisômeros foi obtido da mesma maneira como no passo C da síntese do intermediário 1, utilizando um 2-oxo-4-vinilciclopentil acetato (1,9 g, 11,30 mmol, 1 equiv.), acetato de amônio (3,48 g, 45,20 mmol, 4 equiv.), terc- butilisocianeto (2,5 mL, 22,60 mmol, 2 equiv.) e 2,2,2- trifluoroetanol (3,1 mL) como solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição de gradiente, hexano /AcOEt 20:1 a 1:2) para dar o produto 2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil acetato como uma mistura de quatro diastereoisômeros (1,65 g, 47%, sólido amarelo).
[0766] Primeiro diastereoisômero:
[0767] Único diastereoisômero (0,92 g, sólido amarelo) ESI+MS: m /z = 311,3 (M + 1)+, 333,3 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) Segundo diastereoisômero:
[0769] Único diastereoisômero (0,37 g, sólido amarelo) ESI+MS: m /z = 311,3 (M + 1)+, 333,3 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) O primeiro e o terceiro diastereoisômero:
[0771] Mistura de diastereoisômeros, dr = 4:3, (0,24 g, sólido amarelo) ESI+MS: m /z = 311,3 (M+1)+, 333,4 (M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,64, 6,61 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 6,37, 6,18 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,87, 5,81 [(2ddd, J = 17,2, 10,2, 7,4 Hz, J = 17,2, 10,3, 6,9 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,08 - 4,95 [(m, 2H, dois diastereoisômeros)], 3,16, 2,64 [(2dd, J = 14,3, 9,2 Hz, J = 14,5, 10,2 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 3,12 - 2,68 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,08, 2,07 [(2s, 3H, dois diastereoisômeros)] 2,02, 2,00 [(s, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,68 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1H), 1,52 - 1,49 (m, 1H), 1,32 (s, 8H).
[0772] O primeiro, o segundo, o terceiro, o quarto diastereoisômeros:
[0773] Mistura de1o, 2o, 3o e 4o diastereoisômeros 1:1:4:4 (0,12g, sólido amarelo). ESI+MS: m/z = 311,3 (M+1)+, 333,3(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,16, 7,11, 6,64, 6,61 [(4s, 1H, quatro diastereoisômeros)], 6,18 (s, 1H), 5,81 (dddd, J = 89,1, 17,2, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,16 - 4,82 (m, 2H), 2,79 - 2,57 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 2,23 - 2,18 (m, 1H), 2,11,2.10, 2,08, 2,07 [(4s, 3H, quatro diastereoisômeros)], 2,05, 2,04, 2,02, 2,00 [(4s, 3H, quatro diastereoisômeros)], 1,52 - 1,51 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
[0774] Passo C. 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4- (2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil acetate
Figure img0292
[0775] O composto do título 2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil acetato como um 1o diastereoisômero único foi obtido da mesma maneira que no exemplo 26, passo B, usando 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil acetato (0,92 g, 2,96 mmol, 1 equiv.), dppe (0,071 g, 0,18mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)di-irídio(I) (0,06 g, 0,089 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,56 mL, 3,85 mmol 1,3 equiv.). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluição de gradiente, hexano /AcOEt 20:1 a 1:2) para dar o produto correspondente 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil acetato como um único diastereoisômero (1,26 g, 97%, sólido amarelo pálido). ESI+MS: m/z = 439,5 (M+1)+, 461,4(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,75 (br s, 1H), 6,44 (br s, 1H), 3,04 (dd, J = 14,4, 9,2 Hz, 1H), 2,29 (hept, J = 7,8 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 13,7, 9,2, 6,5 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,76 (dd, J = 13,9, 6,6 Hz, 1H), 1,50 - 1,42 (m, 3H), 1,31 (s, 8H), 1,26 - 1,25 (m, 1H), 1,24 (s, 11H), 1,24 - 1,22 (m, 1H), 0,81 - 0,70 (m, 2H).
[0776] O composto do título 2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil acetato foi obtido da mesma maneira que no exemplo 26, passo B, usando 2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil acetato (2o diastereoisômero único) (0,36 g, 1,71 mmol, 1 equiv.), dppe (0,041 g, 0,10mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)di-irídio(I) (0,034 g, 0,051 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,32 mL, 2,22 mmol 1,3 equiv.). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluição de gradiente, hexano /AcOEt 20:1 a 1:5) para dar o produto correspondente 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil acetato como uma mistura de diastereoisômeros dr=4:1 (0,48 g, 64%, sólido amarelo pálido). ESI+MS: m/z = 439,5 (M+1)+, 461,4(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,17 (s, 1H), 6,18, 6,09 [(2s, 1H, dois diastereoisômeros)], 5,57 - 5,47 (m, 1H), 2,73, 2,58 [(2dd, J = 13,7, 8,0 Hz, J = 13,5, 8,0 Hz, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,08 (s, 3H), 2,06, 2,02 [(2s, 3H, dois diastereoisômeros)], 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,79- 1,72(m, 2H), 1,50 - 1,41 (m, 2H), 1,31, 1,30 [(2s, 9H, dois diastereoisômeros)], 1,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 1,23 (br s, 9H), 0,73 (dt, J = 13,5, 8,1 Hz, 2H).
[0777] O composto do título 2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil acetato foi obtido da mesma maneira que no exemplo 26, passo B, usando 2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil acetato como uma mistura de diastereoisômeros (1oe 3o diastereoisômeros dr= 4:3) (0,24 g, 0,77 mmol, 1 equiv.), dppe (0,018 g, 0,046mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)di-irídio(I) (0,016 g, 0,023 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (0,15 mL, 1,00 mmol 1.3 equiv.). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluição de gradiente, hexano /AcOEt 20:1 a 1:2) para dar o produto correspondente 2-acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclopentil acetato como uma mistura de três diastereoisômeros dr=5:4:1 (0,27 g, 80%, sólido amarelo pálido). ESI+MS: m/z = 439,4 (M+1)+,461,4(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,76, 6,75, 6,50, [(3s, 1H, três diastereoisômeros)], 6,44, 6,30, 6,28 [(3s, 1H, três diastereoisômeros)], 3,09, 3,04, 2,40 [(3dd, J = 14,2, 8,84, J = 14,4, 9,2 Hz, J = 14,4, 10,1 Hz, 1H, três diastereoisômeros)], 2,32 - 2,23 (m, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 2,05, 2,04, 2,02 [(3s, 3H, três diastereoisômeros)], 2,01, 2,00, 1,99 [(3s, 3H, três diastereoisômeros)], 1,75-1,30 (m, 1H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,54 - 1,51 (m, 1H), 1,49 -1,44(m, 2H), 1,32, 1,31,1,30 [(3s, 9H, três diastereoisômeros), 1,24 (br s, 8H), 1,23 (br s, 2H), 0,91-0,73 (m, 3H).
[0778] O composto título 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil acetato foi obtido da mesma maneira que no exemplo 26, passo B, usando 2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil acetato (1o, 2o, 3o e 4o diastereoisômeros 1:1:4:4) (0,12 g, 0,39 mmol, 1 equiv,), dppe (0,009 g,0,023mmol, 0,06 equiv,), dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)di-irídio(I) (0,008 g, 0,012 mmol, 0,03 equiv,), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,07 mL, 0,50 mmol 1,3 equiv,). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluição de gradiente, hexano /AcOEt 20:1 a 1:2) para dar o produto correspondente 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil acetato como uma mistura de quatro diastereoisômeros dr=10:8:1:1 (0,14g, 82%, filme incolor). ESI+MS: m/z = 439,5 (M+1)+, 461,4(M+Na)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,17, 6,75, 6,56, 6,49 [(4s, 1H, quatro diastereoisômeros)], 6,44, 6,29, 6,18 6,09 [(4s, 1H, quatro diastereoisômeros)], 2,58 (dd, J = 13,5, 7,9 Hz, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,08, 2,06, 2,05, 2,05 [(s, 3H quatro diastereoisômeros)], 2,02, 2,01, 2,00, 1,99 [(4s, 3H quatro diastereoisômeros)], 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,88 (dd, J = 13,5, 9,0 Hz, 1H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,56 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 1,51 - 1,49 (m, 2H), 1,49 - 1,42 (m, 2H), 1,37 - 1,33 (m, 1H), 1,31 (dd, J = 3,6, 2,1 Hz, 6H), 1,27, 1,24, 1,24,1,23 [(4s, 9H, quatro diastereoisômeros)], 1,26- 1,25(m, 1H), 0,9-0,74 (m, 3H).
[0779] Passo D. cloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico
[0780] Obteve-se o composto do título cloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico da mesma maneira como no Exemplo 26, passo C, utilizando o composto 2-acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-4-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil acetato como um 1o diastereoisômero único (1,24 g, 2,83 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (10 mL). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) e em seguida por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de amônia a 0,1 N em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) produto cloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 9:1 (0,50 g, 70%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 218,2 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 216,0 (M-1)-, 198,0 (M-H2O-1)-. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 4,43 - 4,3 [(m, 1H, dois diastereoisômeros)], 2,57 (dd, J = 14,0, 8,0 Hz, 1H), 2,34 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,03 (dt, J = 14,7, 7,7 Hz, 1H), 1,90 - 1,71 (m, 1H), 1,51 - 1,37 (m, 3H), 0,72 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 2H).
[0781] Obteve-se o composto do título cloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico da mesma maneira como no Exemplo 26, passo C, utilizando o composto 2-acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-4-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclopentil acetato como uma mistura de diastereoisômeros 4:1 (0,47 g, 1,07 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (8 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de amônia a 0,1 N em água) e em seguida por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) o produto cloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclopentanocarboxílico como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 4:1 (0,14 g, 50%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 218,3 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 216,0 (M-1)-, 198,0 (M-H2O-1)-. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 4,51, 4,45[(t, J = 6,8 Hz, dd, J = 10,6, 6,5 Hz, 1H, dois diasteroisômeros)], 2,46, 2,11 [(2dd, J = 14,6, 8,0 Hz, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H, dois diasteroisômeros)], 2,26, 2,16 [(2dt, J = 13,0, 6,5 Hz, J = 15,9, 8,1 Hz, 1H), 1,88 (dd, J = 14,5, 9,2 Hz, 1H), 1,83 (td, J = 7,7, 3,7 Hz, 2H), 1,54 - 1,27 [(m, 2H, dois diasteroisômeros)], 0,72 (td, J = 8,7, 8,0, 4,2 Hz, 2H).
[0782] Obteve-se o composto do título cloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico da mesma maneira como no Exemplo 26, passo C, utilizando o composto 2-acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-4-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil acetato como uma mistura de três diastereoisômeros 5:4:1 (0,27g, 0,62 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (5 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de amônia a 0,1 N em água) e em seguida por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) o produto cloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico como uma mistura de diastereoisômeros, dr=5:4:1 (0,11g, 74%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 218,3 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 216,0 (M-1)-, 198,0 (M-H2O-1)-. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 4,52-4,27 [(m, 1H, três diasteroisômeros)], 2,61-2,24[(m, 1H, três diasteroisômeros)], 2,23-2,11 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,88 - 1,57 [(m, 1H, três diasteroisômeros)], 1,54 - 1,27 (m, 3H), 0,72 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
[0783] Obteve-se o composto do título cloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico da mesma maneira como no Exemplo 26, passo C, utilizando o composto 2-acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-4-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil acetato como uma mistura de quatro diastereoisômeros 4:4:1:1 (0,14g, 0,32 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (5 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de amônia a 0,1 N em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) o produto cloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclopentanocarboxílico como uma mistura de diastereoisômeros, dr=10:8:1:1 (0,09g, 100%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 218,2 (M+1)+. ESIMS: m/z = 216,0 (M-1)-, 198,0 (M-H2O-1)-. H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 4,63 - 4,16 [(m, 1H, quatro diasteroisômeros)], 2,63 - 2,25 [(m, 1H, quatro diasteroisômeros)], 2,27 - 2,11 (m, 1H), 2,09 - 1,60 (m, 2H), 1,53 - 1,29 (m, 3H), 0,90 - 0,63 (m, 2H).Exemplo 64. Dicloridrato de ácido rac-(1R,5R)-1-amino-5- (2-boronoetil)-2-(dimetilamino)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure img0293
Figure img0294
[0784] Passo A. ácido rac-(2R,4R)-2-acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1-carboxílico.
Figure img0295
[0785] A uma solução de rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclo-hexano-1-carboxilato (Intermediário 1, 2g,5,91 mmol, 1 equiv.) em metanol (20 mL) adicionou-se NaOH a 1N (2 mL) e NaOH a 4N (2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em H2O e lavado com éter dietílico. Em seguida, a camada aquosa foi acidificada com HCl a 6N para pH = 2. O sólido foi filtrado e seco in vacuo para dar o produto correspondente como uma mistura de epímeros, dr = 7: 3 (1,64 g, 90%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 311,0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 309,0 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,32, 7,81 [(2s, 1H, dois epímeros)], 7,02, 6,19 [(2s, 1H, dois epímeros)], 5,78 - 5,66 (m, 1H), 5,07 - 4,94 (m, 2H), 3,29 - 2,83 (m, 1H, dois epímeros), 2,81 - 2,39 (m, 1H, dois epímeros), 2,32 - 2,12 (m, 2H), 2,07, 2,03 [(2s, 3H, dois epímeros)], 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,36, 1,35 [(2s, 9H, dois epímeros)], 1,33 - 1,13 (m, 2H).
[0786] Passo B. rac-N-((4aR,6R)-3-(terc-butil)-2,4-dioxo-6-viniloctahidroquinazolin-4a(2H)-il)acetamida.
Figure img0296
[0787] A uma solução de ácido rac-(2R,4R)-2- acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxílico (1,26 g, 4,06 mmol, 1 equiv.) em benzeno (50 mL) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (2,1 mL, 12,18 mmol, 3 equiv.) e difenilfosforilazida (1,75 mL, 8,12 mmol, 2 equiv.). A mistura foi submetida a refluxo durante 6,5 horas. A reação foi extinta com 2N de HCl. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em tetra- hidrofurano- H2O (15 mL: 15 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida foi adicionado HCl a 12 N (5 mL) e foi agitado durante 3 h. O solvente foi evaporado in vacuo. As camadas aquosas foram extraídas com DCM duas vezes. A camada orgânica foi lavada com 1M de NaOH, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano /AcOEt, 3:1) para dar o produto correspondente como um diastereoisômero único (760 mg, 61%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 308,2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 306,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-dPasso C. rac-N-((4aR,6R)-3-(terc-butil)-2,4-dioxo-6-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)octahidroquinazolin-4a(2H)- il)acetamida.
Figure img0297
[0789] O composto do título foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 26, passo B, usando rac-N-((4aR,6R)-3-(terc- butil)- 2,4-dioxo-6-viniloctahidroquinazolin-4a(2H)-il)acetamida (760 mg, 2,47 mmol, 1 equiv.), dppe (59 mg, 0,148 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5- ciclooctadieno)di-irídio(I) (50 mg, 0,074 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (466μl, 0,25 mmol, 1,3 equiv.) e DCM (20 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (DCM /MeOH 100: 1 a 50: 1) para dar o produto correspondente (590 mg, 55%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 436,3 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 434,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d)Passo D. rac-(1R,5R)-1-acetamido-2-amino-N-(terc- butil)-5-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-2-il) etil)ciclo-hexano-1-carboxamida.
Figure img0298
[0791] Uma mistura de rac-N-((4aR,6R)-3-(terc-butil)- 2,4-dioxo-6-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)octa-hidroquinazolin-4a(2H)-il)acetamida (270 mg, 0,62 mmol, 1 equiv.) e NaOH a 5N (2 mL) foi aquecida sob refluxo durante 3,5 h. Em seguida foi adicionado 6N a HCl para pH = 9 e extraído com DCM três vezes. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar o produto correspondente como uma mistura de epímeros, dr = 9:1 (150 mg, 59%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 410,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) dois epímeros)], 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,53 - 1,48 (m, 1H), 1,34, 1,33 [(2s, 9H, dois epímeros)], 1,26, 1,25 [(2s, 12H, dois epímeros)], 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,06 - 0,89 (m, 2H), 0,86 - 0,69 (m, 2H).
[0792] Passo E. rac-(1R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(dimetilamino)-5-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-2-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxamida.
[0793] A uma solução de rac-(1R,5R)-1-acetamido-2- amino-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexano-1-carboxamida (96 mg, 0,23 mmol, 1 equiv.) em 1,2- dicloroetano (1,5 mL) adicionou-se formaldeído (0,5 mL, 6,65 mmol, 30 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Em seguida foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,5 g, 10 equiv.) e foi agitado durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 a 5%. A camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM /MeOH 50:1 a 20:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de epímeros, dr = 9:1 (35 mg, 34%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 438,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,71 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 1,93, 1,91 [(2s, 3H, dois epímeros)], 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,65 - 1,61 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,36 - 1,32 (m, 2H), 1,30- 1,28 (m, 3H), 1,26, 1,25 [(2s, 12H, dois epímeros)], 0,94 - 0,86 (m, 2H), 0,81 - 0,69 (m, 2H).
[0794] Passo F. ácidorac-(1R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico.
[0795] Uma mistura de rac-(1R,5R)-1-acetamido-N- (terc-butil)-2-(dimetilamino)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexano-1-carboxamida (35 mg, 0,08 mmol, 1 equiv.) e HClaq a 6 N (2 mL) foi aquecida a 160°C durante 29 h. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em resina de permuta iônica DOWEX® (amônia de 0,1 N de eluente em água) e em seguida por HPLC preparativa (0,1 - 1% de MeCN em água) para gerar (após acidificação com 6N de HCl e subsequente liofilização) um produto correspondente na forma de diastereoisômeros separáveis. Rendimento total: 9%.Primeiro epímero:
[0796] Epímero único (1,6 mg, filme incolor); ESI+MS: m /z = 258,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério)Segundo epímero:
[0798] Epímero único (0,7 mg, filme incolor); ESI+MS: m /z = 258,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) Exemplo 65. Dicloridrato de ácido1-amino-3-(2-boronoetil)-5-(dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico
Figure img0299
[0799] Passo A. 1-acetamido-N-(terc-butil)-3- (morfolinometil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida.
Figure img0300
[0800] A uma solução de terc-butil (3-acetamido-3- (terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)carbamato (Ex. 56, Passo D; 80 mg, 0,157 mmol, 1 equiv.) em diclorometano (6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. Os solventes foram evaporados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (1 mL) e recebeu adição de formaldeídoaq (50μL, 0,627 mmol, 4 equiv.) e foi agitado à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (132 mg, 0,627 mmol, 4 equiv.). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 a 5%. A camada aquosa foi extraída com diclorometano três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi dissolvido em metanol-dioxano (2 mL-70μL) e adicionado formaldeídoaq (70μL, 0,942 mmol, 6 equiv.) e cianoboro-hidreto de sódio (10 mg, 0,330 mmol, 2,1 equiv.). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (150μL) e adicionado trietilsilano (150μL, 0,942 mmol, 6 equiv.) e ácido trifluoroacético (150μL). A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 7 h. O solvente foi evaporado in vacuo e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM /MeOH 60: 1 a 1:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 9:1 (60 mg, 70%, espuma branca). ESI+MS: m/z = 438,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,97- 8,90 [(2s, 1H, dois diasteroisômeros)], 6,03, 5,98 [(2s, 1H, dois diasteroisômeros)],), 3,32 - 3,23 (m, 1H), 2,92 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,89 - 2,82 (m, 6H), 2,80 - 2,56 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 1H), 2,12- 2,10 (m, 1H), 2,02, 2,01 [(2s, 3H, dois diasteroisômeros)], 2,01- 1,99 (m, 1H), 1,64 - 1,51 (m, 1H), 1,49 - 1,36 (m, 2H), 1,32, 1,31 [(2s, 9H, dois diasteroisômeros)], 1,25, 1,24 [(2s, 12H, dois diasteroisômeros)], 0,84- 0,74 (m, 2H).
[0801] A segunda mistura de diastereoisômeros foi obtida da mesma maneira como no Exemplo 56, passo H, utilizando terc-butil (3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)etil)ciclohexil)carbamato (80 mg, 0,157 mmol, 1 equiv.), ácido trifluoroacético (2 mL), diclorometano (6 mL), formaldeídoaq (50μL , 0,627 mmol, 4 equiv.), 1,2-dicloroetano (2 mL), triacetoxiboro-hidreto de sódio (130 mg, 0,627 mmol, 4 equiv.). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (DCM /MeOH 50: 1 a 1: 1) para dar o produto correspondente (40 mg, 58%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 438,2 (M+1)+.
[0802] Passa B. Dicloridrato de ácido 1-amino-3-(2- boronoetil)-5-(dimetilamino)ciclo-hexano-1-carboxílico.
[0803] O composto do título foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 26, passo C, usando 1-acetamido-N-(terc-butil)-3- (dimetilamino)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1- carboxamida (60 mg, 0,137 mmol, 1 equiv.) e HClaq a 6N (4 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 4:1, (5,5 mg, 12%, filme incolor). ESI+MS: m/z = 259,0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 257,0 (M1)-. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 3,92 - 3,41 (m, 1H, dois diasteroisômeros), 2,83 (d, J = 8,1 Hz, 6H), 2,57 - 2,17 (m, 2H, dois diasteroisômeros), 2,05 - 1,90 (m, 2H, dois diasteroisômeros), 1,80 - 1,57 (m, 3H, dois diasteroisômeros), 1,46 - 1,33 (m, 2H, dois diasteroisômeros), 0,77 - 0,66 (m, 2H).
[0804] A segunda mistura de diastereoisômeros foi obtida do mesmo modo partindo de: 1-acetamido-N-(terc-butil)-3-(dimetilamino)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1- carboxamida (20 mg, 0,04 mmol, 1 equiv.) e 6N de HClaq (2 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) e depois por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6N e subsequente liofilização) produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 9:1, (1,5 mg, 5%, filme incolor). ESI+MS: m/z = 259,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 3,62 - 3,43 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,84 - Exemplo 66. Dicloridrato de ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico.
Figure img0301
[0805] Passo A. 2-((((benziloxi)carbonil)amino)metil)pent-4-enoato de metil.
Figure img0302
[0806] A uma solução de 3- ([(benziloxi)carbonil]amino)propanoato de metil (8 g, 33,71 mmol, 1 equiv.) em tetrahidrofurano (100 mL) sob argônio a -78°C di-isopropilamida de lítio (solução de 2,0 M em THF /heptano /etilbenzeno) (37 mL, 74,17 mmol, 2,1 equiv.) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 30 min e foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de alil (3,2 mL, 37,08 mmol, 1,1 equiv.) Em tetra-hidrofurano (40 mL) a -78°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano /AcOEt 20: 1 a 8: 1) para dar o produto correspondente (8,79 g, 94%, óleo amarelo). ESI+MS: m/z = 300,0 (M +23)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Passo B. ácido 2 -((((benziloxi)carbonil)amino)metil)pent-4- enoico.
Figure img0303
[0808] O composto do título foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 48, passo B, utilizando 2- ((((benziloxi)carbonil)amino)metil)pent-4-enoato de metil (8,79 g, 31,7 mmol, 1 equiv.), NaOH a 1M (30 mL) e MeOH (90 mL). Obteve-se o produto correspondente (8 g, 96%, sólido branco). O produto foi usado na etapa seguinte, sem purificação posterior. ESI+MS: m /z = 264,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Passo C. benzil(2-(metoxi(metil)carbamoil)pent-4-en- 1-il)carbamato.
Figure img0304
[0810] O composto do título foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 48, passo C, utilizando ácido 2- ((((benziloxi)carbonil)amino)metil)pent-4-enoico (8,0 g, 30,38 mmol, 1 equiv) N,N-diisopropiletilamina (11 mL, 63,81 mmol, 2,1 equiv.), cloridrato de N,O- dimetil-hidroxilamina (3,2 g, 31,90 mmol, 1,05 equiv.) HATU (12,2 g, 31,90 mmol, 1,05 equiv.) e diclorometano (90 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano /AcOEt 15: 1 a 1: 1) para dar o produto correspondente (7,42 g, 80%, óleo amarelo). ESI+MS: m/z = 307,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,42 - 7,29 (m, 5H), 5,77 (ddt, J = 17,2, 10,4, 6,8 Hz, 1H), 5,32 (br s, 1H), 5,15 - 4,99 (m, 4H), 3,59 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,38 - 3,27 (m, 1H), 3,24 (br s, 1H), 3,16 (dd, J = 6,6, 3,6 Hz, 3H), 2,35 (ddt, J = 13,9, 6,9, 3,9 Hz, 1H), 2,23 (dt, J = 14,2, 6,8 Hz, 1H).
[0811] Passo D. (2-alil-3-oxopent-4-en-1-il)carbamato de benzil.
Figure img0305
[0812] O composto do título foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 48, passo D, utilizando (2- (metoxi(metil)carbamoil)pent-4-en-1-il)carbamato de benzil (6,56 g, 21,44 mmol, 1 equiv), brometo de vinilmagnésio (1M em THF) (100 mL, 100,7 mmol, 4,7 equiv.) e THF (130 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano /AcOEt 10:1 a 4:1) para dar o produto correspondente (2,1 g, 36%, óleo amarelo). ESI+MS: m/z = 274,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz,Clorofórmio-d) δ 7,41 - 7,31 (m, 5H), 6,49 - 6,20 (m, 1H), 5,88 - 5,69 (m, 1H), 5,13 - 5,05 (m, 7H), 4,18 (dddd, J = 13,2, 6,4, 4,9, 2,0 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 31,3 Hz, 1H), 2,40 (dt, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 1H), 2,13 - 2,05 (m, 1H).
[0813] Passo il)metil)carbamato de benzil.
Figure img0306
[0814] O composto do título foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 48, passo E, utilizando (2-alil-3-oxopent-4-en-1- il)carbamato de benzil (2,1 g, 7,68 mmol, 1 equiv), Grubbs Catalyst,2a Geração (0,32 g, 0,38 mmol, 0,05 equiv.) e diclorometano (413 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano /AcOEt 10:1 a 3:1) para dar o produto correspondente (0,32 g, 17%, óleo amarelo). ESI+MS: m/z = 245,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, clorofórmio-d) Passo F. ((2-oxociclopent-3- en-1-il)metil)carbamato de benzil.
Figure img0307
[0816] O composto do título foi obtido da mesma maneira como no passo B a partir da síntese do intermediário 1, utilizando ((2- oxociclopent-3-en-1-il)metil)carbamato de benzil (320 mg, 1,30 mmol, 1 equiv), brometo de vinilmagnésio a 1M em THF (4,6 mL, 4,57 mmol, 3,5 equiv.), HMPA (0,91 mL, 5,22 mmol, 4 equiv.), complexo de brometo de dimetilsulfeto de cobre (I) (40 mg, 0,20 mmol, 0,15 equiv), cloreto de trimetilsilil (0,83 mL, 6,52 mmol, 5 equiv.) e THF (10 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (hexano /AcOEt, 10: 1 a 8: 1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 4:1, (307 mg, 86%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 274,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,41 - 7,31 (m, 5H), 5,94 - 5,78 (m, 1H), 5,34, 5,29 [(2s, 1H, dois diasteroisômeros)], 5,13 - 5,05 (m, 4H), 3,51 (dq, J = 13,7, 7,9, 6,7 Hz, 1H), 3,30 (ddt, J = 26,3, 13,4, 6,3 Hz, 1H), 3,02 - 2,74 (m, 1H, dois diasteroisômeros), 2,60 - 2,24 (m, 3H), 2,12 - 1,91 (m, 2H).
[0817] Passo F. ((2-acetamido-2-(tert-butilcarbamoil)- 4-vinilciclopentil)metil)carbamato de benzil.
Figure img0308
[0818] O composto do título foi obtido da mesma maneira como no passo C da síntese do intermediário 1, utilizando ((2-oxociclopent-3-en-1-il)metil)carbamato de benzil (300 mg, 1,10 mmol, 1 equiv.), acetato de amônio (338 mg, 4,39 mmol, 4 equiv.), terc-butilisocianeto (250μL, 2,20 mmol, 2 equiv.) e 2,2,2-trifluoroetanol (4,5 mL) como solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash em sílica gel (hexano/AcOEt 10:1 a 1:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros. Rendimento total: 80%. Os diastereoisômeros foram parcialmente separados como as seguintes razões diastereoisoméricas:
[0819] Único diastereoisômero (66 mg, óleo incolor); ESI+MS: m /z = 416,2 (M+1)+ ; ESI-MS: m /z = 414,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,39 - 7,30 (m, 5H), 7,07 (br s, 1H), 6,63 (br s, 1H), 5,75 (ddd, J = 17,2, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,35 (br s, 1H), 5,14 - 5,08 (m, 2H), 5,03 - 4,90 (m, 2H), 3,40 - 3,29 (m, 2H), 2,96 - 2,88 (m, 1H), 2,74 - 2,64 (m, 1H), 2,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,04 - 2,00 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,46 - 1,38 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).
[0820] Mistura de diastereoisômeros (dr = 3:1) (219 mg, óleo incolor); ESI+MS: m /z = 416,2 (M+1)+ ; ESI-MS: m /z = 414,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,39 - 7,31 (m, 5H), 7,14 - 6,92 (m, 1H, dois diasteroisômeros), 6,63, 6,45 [(2s, 1H, dois diasteroisômeros)], 5,85 - 5,71 (m, 1H), 5,49, 5,34 [(2s, 1H, dois diasteroisômeros)], 5,20 - 5,07 (m, 2H), 5,05 - 4,87 (m, 2H), 3,50 - 3,17 (m, 2H), 3,06 - 2,85 (m, 1H), 2,80 - 2,65 (m, 1H, dois diasteroisômeros), 2,40- 2,29 (m, 1H, dois diasteroisômeros), 2,03, 1,99 (2s, 3H, dois diasteroisômeros), 2,02- 2,02 (m, 1H), 1,86 - 1,68 (m, 2H), 1,30, 1,29 [(2s, 9H, dois diasteroisômeros).
[0821] Mistura de diastereoisômeros (dr = 9:1) (83 mg, óleo incolor); ESI+MS: m /z = 416,2 (M+1)+ ; ESI-MS: m /z = 414,2 (M-1)-. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,40 - 7,31 (m, 5H), 6,43 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,90 - 5,75 (m, 1H, dois diasteroisômeros), 5,50 - 5,40 [(2s, 1H, dois diasteroisômeros)], 5,19 - 4,91 (m, 4H), 3,37 - 3,20 (m, 2H), 2,86 - 2,72 (m, 1H), 2,53- 2,50 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 2H), 2,09 (dt, J = 13,7, 7,2 Hz, 1H), 2,03, 2,00 [(2s, 3H, dois diasteroisômeros)], 1,53 - 1,42 (m, 1H), 1,34, 1,29 [(2s, 9H, dois diasteroisômeros)].
[0822] Passo G. ((2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)- 4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)metil)carbamato de benzil.
Figure img0309
[0823] O composto do título foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 26, passo B, utilizando ((2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil)metil)carbamato de benzil (66 mg, 0,159 mmol, 1 equiv.), dppe (4 mg, 0,0095 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5- ciclooctadieno)di-irídio(I) (3,2 mg, 0,0048 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (37μL, 0,09 mmol, 1,5 equiv.) e DCM (3 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (DCM /MeOH 30:1 a 9:1) para dar o produto correspondente como um diastereoisômero único (106 mg, 100%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 544,4 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,41 - 7,27 (m, 5H), 7,07 (br s, 1H), 6,50 (br s, 1H), 5,12-4,97 (m, 2H), 3,40 - 3,13 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,27 (dd, J = 14,4, 9,0 Hz, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,95- 1,84 (m, 3H), 1,50 - 1,32 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 1,18 - 1,03 (m, 1H), 0,78 - 0,63 (m, 2H).
[0824] A segunda mistura de diastereoisômeros foi obtida do mesmo modo partindo de: ((2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4- vinilciclopentil)metil)carbamato de benzil (dr = 3: 1) (222 mg, 0,53 mmol, 1 equiv.), dppe (13 mg, 0,032 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis (1,5- ciclooctadieno)di-irídio(I) (11 mg, 0,016 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5 -tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (125 μL, 0,80 mmol, 1,5 equiv.) e DCM (5 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexano /AcOEt 10:1 a 2:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 3:2, (200 mg, 69%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 544,1 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,41 - 7,29 (m, 5H), 7,11 - 6,91 (m, 1H), 6,52, 6,20 [(2s, 1H, dois diasteroisômeros)], 5,68 - 5,29 (m, 1H), 5,18 - 5,05 (m, 2H), 3,50 - 3,30 (m, 1H), 3,30 - 3,18 (m, 1H), 3,02 - 2,88 (m, 1H), 2,89 - 2,80 (m, 1H), 2,33 - 2,09 (m, 1H), 2,01, 1,99 [(2s, 3H, dois diasteroisômeros)], 1,97 - 1,76 (m, 1H), 1,66 - 1,39 (m, 4H), 1,30, 1,29 [(2s, 9H, dois diasteroisômeros)], 1,25, 1,24 [(2s, 12H, dois diasteroisômeros)], 0,80 - 0,70 (m, 2H).
[0825] A terceira mistura de diastereoisômeros foi obtida do mesmo modo partindo de: ((2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4- vinilciclopentil)metil)carbamato de benzil (dr = 9:1) (70 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.), dppe (5 mg, 0,0115 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis (1,5- ciclooctadieno)di-irídio(I) (4 mg, 0,0057 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5 -tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (45 μL, 0,29 mmol, 1,5 equiv.) e DCM (3 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM /MeOH 100:1 a 50:1) para dar o produto correspondente como uma mistura de diasteroisômeros, dr = 9:1 (66 mg, 64%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 544,2 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,40 - 7,30 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 6,33, 6,19 [(2s, 1H, dois diasteroisômeros)], 5,64, 5,43 [(2s,1H, dois diasteroisômeros)], 5,19 - 4,98 (m, 2H), 3,39 - 3,28 (m, 1H), 3,27 - 3,13 (m, 1H), 3,03 - 2,31 (m, 1H, dois diasteroisômeros), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 2,14- 2,02 (m, 1H), 2,01, 1,99 [(2s, 3H, dois diasteroisômeros)], 1,54 - 1,42 (m, 2H), 1,34, 1,33 [(2s, 9H, dois diasteroisômeros)], 1,30 - 1,26 (m, 3H), 1,25, 1,24 [(2s, 12H, dois diasteroisômeros)], 0,83 - 0,68 (m, 2H).
[0826] Passo H. Dicloridrato de ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico.
[0827] O composto do título foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 26, passo C, utilizando benzil ((2-acetamido-2-(terc- butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclopentil)metil)carbamato (18 mg, 0,033 mmol, 1 equiv.) e 6N de HClaq (5 mL). O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0,1-1% MeCN em água) e depois por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) para dar (após acidificação com HCl a 2N e subsequente liofilização) o produto correspondente como um único diastereoisômero. (2,1 mg, 21% de espuma branca). ESI+MS: m/z = 231,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 3,16 (dd, J = 12,7, 4,4 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 12,7, 11,0 Hz, 1H), 2,76 - 2,70 (m, 1H), 2,64 (ddt, J = 14,0, 9,1, 2,8 Hz, 1H), 2,26 (dt, J = 12,4, 6,2 Hz, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,54 - 1,42 (m, 3H), 1,23 (td, J = 12,7, 11,4 Hz, 1H), 0,77 - 0,71 (m, 2H).
[0828] A segunda mistura de diastereoisômeros foi obtida do mesmo modo a partir de: ((2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)metil)carbamato debenzil (50 mg, 0,092 mmol, 1 equiv.) e 6N de HClaq (10 mL). O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0,1-1% MeCN em água) e depois por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) para dar (após acidificação com HCl a 2N e subsequente liofilização) o produto correspondente como uma mistura de diastereoisômeros, dr = 1:1, (10,2 mg, 37%, espuma branca). ESI+MS: m/z = 231,0 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 3,21 - 3,05 (m, 1H, dois diasteroisômeros), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,87 - 2,69 (m, 1H, dois diasteroisômeros), 2,67 - 1,97 (m, 1H, dois diasteroisômeros), 2,29 - 1,87 (m, 1H, dois diasteroisômeros), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 2,12- 1,75 (m, 1H, dois diasteroisômeros), 1,57 - 1,16 (m, 3H), 0,77 - 0,69 (m, 2H).
[0829] A terceira mistura de diastereoisômeros foi obtida do mesmo modo a partir de: ((2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)metil)carbamato de benzil, dr = 9:1 (33 mg, 0,061 mmol, 1 equiv.) e 6N de HClaq (5 mL). O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa (0,1-1% MeCN em água) e depois por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® (eluente de 0,1N de amônia em água) para dar (após acidificação com HCl a 2N e subsequente liofilização) o produto correspondente como um único diastereoisômero (1,5 mg, 8%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 231,05 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 3,18 (dd, J = 12,7, 3,6 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 2,14 - 2,01 (m, 3H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 1,33 - 1,21 (m, 1H), 0,71 - 0,61 (m, 2H).Exemplo 67. ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclopentano-1- carboxílico.
Figure img0310
[0830] Passo A. 1-Acetamido-N-(terc-butil) -2- ((dimetilamino)metil)-4- (2- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclopentano-1-carboxamida.
Figure img0311
[0831] A ((2-acetamido-2-( terc- butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)metil)carbamato de benzil, dr = 9:1, (33 mg, 0,061 mmol, 1 equiv.) em MeOH (2 mL) foram adicionadas 3 gotas de HCl a 6N e a mistura reacional foi desgaseificada, depois 25 mg Pd/C (úmido a 10%) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada, carregada com H2 e agitada durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com metanol (2 x 10 mL), o filtrado foi concentrado in vacuo para dar o produto como óleo incolor (27 mg, 99,8%). ESI+MS: m/z = 410,0 (M+1)+ O produto em bruto (27 mg, 0,061 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (1 mL) e se adicionou formalina (18μL, 0,24 mmol, 4 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1h. Em seguida, adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (52 mg, 0,24 mmol, 4 equiv.) à mistura reacional e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (10 mL) e extinta pela adição de NaOH a 1 M (5 mL). O produto foi extraído com diclorometano (2 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas, concentradas in vacuo e obtidos 15 mg (57%) do produto em bruto como um óleo incolor. Isso foi usado para o próximo passo. ESI+MS: m/z = 438,05 (M+1)+.
[0832] Passo B. ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclopentano-1- carboxílico.
[0833] O composto do título foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 1, passo C, utilizando 1-acetamido-N-(terc-butil)-2- ((dimetilamino)metil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclopentano-1-carboxamida (15 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.) e HClaq a 6 N (5 mL). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) e subsequente cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® 50WX8 (eluente de 0,1 N de amônia em água) para dar um produto desejado como um sólido branco (1,2 mg, 14%). ESI+MS: m/z = 259,0 (M+1)+.Exemplo 68. Dicloridrato de ácido (5R)-2-(aminometil)-5- (2-boronoetil)-1-(metilamino)ciclohexano-1-carboxílico.
Figure img0312
[0834] Passo A. ((2-oxociclo-hex-3-en-1-il)metil)carbamato de benzil.
Figure img0313
[0835] A uma solução de di-isopropilamina (192 mL, 1,37 mol) em THF seco (1300 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de n-BuLi em Hexano (2,5 M, 550 mL, 1,37 mol) a -78oC sob argônio. A reação foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 15 min e arrefecida a - 78oC. Foi adicionada, gota a gota, 2-ciclo-hexen-1-ona (60,5 mL, 0,624 mol) e a mistura foi agitada durante 1 h a esta temperatura. Em seguida, uma solução de benzil(tosilmetil)carbamato (219 g, 0,686 mol) em THF (800 mL) foi adicionada gota a gota e a reação foi agitada durante 1,5 h a -78oC. Em seguida, a mistura foi extinta com NH4Cl (150 mL) e a camada orgânica foi recolhida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etil (3x100 mL). Os extratos das camadas orgânicas combinadas foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando hexano /AcOEt (15:1 a 2:1) para dar o produto (27 g, 18%) como óleo incolor. ESI+MS: m/z = 260,05 (M+1)+, 282,05 (M+23)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,42-7,33 (m, 5H), 7,05 - 6,81 (m, 1H), 5,99 (dt, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 5,17-5,04 (m, 2H), 4,70 (bs, 1H), 3,50 (ddd, J = 13,9, 7,5, 4,1 Hz, 1H), 3,33 (ddd, J = 13,3, 7,2, 5,4 Hz, 1H), 2,55 - 2,34 (m, 3H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 1,80 (tdd, J = 13,4, 9,6, 6,7 Hz, 1H).
[0836] Passo B. (((4R)-2-oxo-4-vinilciclo-hexil)metil)carbamato de benzil.
Figure img0314
[0837] A um balão de fundo redondo de 50 mL foram adicionados Rh(cod)BF4 (52 mg, 0,127 mmol), (R)-BINAP (79 mg, 0,127 mmol), e trifluoroborato de vinil de potássio (1,03 g, 7,713 mmol). O balão foi lavado com argônio várias vezes e desgaseificado com 96% de EtOH (23 mL) e trimetilamina (55 μl, 0,386 mmol) foram adicionados. Após agitar a mistura resultante durante 10 min à temperatura ambiente, adicionou-se ((2- oxociclohex-3-en-1-il)metil)carbamato de benzil (1,00 g, 3,86 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 2 h sob refluxo. O EtOH foi evaporado. O resíduo foi diluído com acetato de etil (50 mL) e lavado com HCl aquoso a 1 M (30 mL) e salmoura (30 mL), seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando hexano /AcOEt (13:1 a 5:1) para proporcionar o produto como um sólido branco (rendimento global: 460 mg, 44%). [α]D = +10,8 (c = 0,250 em CHCl3). ESI+MS: m /z = 288,10 (M+1)+, 310,10 (M +23)+
[0838] 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,38-7,28(m, 5H), 5,78 (ddd, J = 16,9, 10,4, 6,2 Hz, 1H), 5,39-5,29 (m, 1H), 5,05 - 4,98 (m, 2H), 3,37 (ddd, J = 13,9, 7,6, 3,7 Hz, 1H), 3,24 (ddd, J = 13,6, 7,7, 5,3 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 4,0, 2,1 Hz, 1H), 2,44 - 2,37 (m, 1H), 2,22 - 2,16 (m, 1H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 3H), 1,43 (qd, J = 13,2, 3,6 Hz, 1H).
[0839] Passo C. (((4R)-2-(terc-butilcarbamoil)-2-(N-metilacetamido)-4-vinilciclohexil)metil)carbamato de benzil.
Figure img0315
[0840] Solução agitada de (((4R)-2-oxo-4-vinilciclohexil)metil)carbamato de benzil (560 mg, 1,95 mmol) e acetato de metilamônio (0,75 g, 7,80 mmol) em 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL) terc-butil (0,66 mL, 5,85 mmol) foi adicionado gota a gota via seringa e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Após este tempo, o 2,2,2- trifluoroetanol foi evaporado e o resíduo foi diluído com acetato de etil (10 mL) e lavado com água (20 mL). A água foi extraída com acetato de etil (3 x 10 mL) e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando hexano /AcOEt (20:1 a 1:1) para dar o produto como um sólido branco (95 mg, 11%). ESI+MS: m /z = 444,30 (M+1)+, 466,30 (M +23)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,39-7,32 (m, 4H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 5,77 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,13 - 5,06 (m, 2H), 5,03 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,95 (dt, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,84 (br s,1H), 3,56-3,29 (m, 2H), 3,01 (dt, J = 13,9, 3,8 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 1H), 1,50 - 1,36 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,27-1,23 (m, 2H).
[0841] Passo D. (((4R)-2-(terc-butilcarbamoil)-2-(N- metilacetamido)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano- 2-il)etil)ciclohexil)metil)carbamato.
Figure img0316
[0842] Uma mistura de dppe (4,8 mg, 0,012 mmol) e dicloreto de bis(1,5-ciclooctadieno)di-irídio(I) (4,0 mg, 0,006 mmol) em diclorometano seco (2 mL) foi purgada com argônio. Em seguida, a solução de (((4R)-2-(terc-butilcarbamoil)-2-(N-metilacetamido)-4-vinilciclohexil) metil)carbamato (90 mg, 0,204 mmol) e 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (37 μl, 0,26 mmol) em DCM (2 mL) (lavados com argônio) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após este tempo, a reação foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com NaHCO3 a 5% (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, e concentrada in vacuo. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0843] Passo E. (5R)-2-(aminometil)-N-(terc-butil)-1-(N-metilacetamido)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclo- hexano-1-carboxamida.
Figure img0317
[0844] (((4R)-2-(terc-butilcarbamoil)-2-(N-metilacetamido)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexil)metil)carbamato de benzil (115 mg, 0,20 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em 6 mL de MeOH e lavado com argônio. Em seguida, adicionaram- se 10 mg de Pd /C a 10% úmido e 3 gotas de HCl a 6N e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (balão) durante 3 h. Em seguida, uma mistura foi filtrada através da almofada de Celite (lavada várias vezes com MeOHabs) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi levado ao último passo sem mais purificação.
[0845] Passo F. Dicloridrato de ácido (5R)-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)-1-(metilamino)ciclohexano-1-carboxílico.
[0846] (5R)-2-(aminometil)-N-(terc-butil)-1-(N-metilacetamido)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano- 1-carboxamida (38 mg, 0,083 mmol) e 6 N de HClaq (8 mL) foram aquecidos sob refluxo por 6h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de troca iônica em DOWEX® e em seguida por HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) para dar (após acidificação com HCl a 6M) o produto desejado como um diastereoisômero individual. (6,2 mg, rendimento global de 22%).
[0847] O primeiro diastereoisômero: 4,1 mg, sólido branco. ESI+MS: m/z = 259,10 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 3,26 (dd, J = 13,4, 10,3 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 13,4, 3,9 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,97 - 1,81 (m, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 1,60 (dd, J = 15,8, 13,1 Hz, 1H), 1,47 (tdd, J = 9,5, 7,9, 4,3 Hz, 2H), 1,34 (dddq, J = 16,7, 10,2, 7,1, 3,8, 3,3 Hz, 1H), 1,24 - 1,10 (m, 1H), 0,91 - 0,79 (m, 2H).
[0848] O segundo diastereoisômero: 2,1 mg, sólido branco. ESI+MS: m/z = 259,05 (M+1)+, 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 3,29 (dd, J = 13,4, 10,6 Hz, 1H), 3,03 - 2,99 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,47 - 2,35 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,97 - 1,81 (m, 2H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,64 (dd, J = 15,9, 13,1 Hz, 1H), 1,48-1,39 (m, 2H), 1,37 (dddt, J = 13,1, 10,0, 7,0, 3,4 Hz, 1H), 1,25 - 1,10 (m, 1H), 0,85- 0,80 (m, 2H).Exemplo 69. ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((etil(metil)amino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico.
Figure img0318
[0849] Passo A. (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((etil(metil)amino)metil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida.
Figure img0319
[0850] O composto do título foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 26, passo A, usando etil (1 R,2R,4R)-2-acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato (Intermediário 2, 0,47 g, 1,38 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H 1M em DCM (4,28 mL, 4,28 mmol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,39 mL, 6,90 mmol, 5 equiv.), N-etilmetilamina (0,24 mL, 2,76 mmol, 2 equiv.), triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,17 g, 5,52 mmol, 4 equiv.). A mistura reacional foi lavada com KHSO4 a 1M (30 mL). Em seguida, a solução aquosa foi alcalinizada para pH 12 com o uso de NaOH a 1 M e o produto foi extraído para DCM (5 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto desejado foi obtido como um único diastereoisômero (239 mg, 51%, sólido branco). ESI+MS: m/z = 338,1 (M+1)+. [α]D = +42,3 (c = 0,250 em CHCl3). 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,47 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 4,97 (dt, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,37 -2,26 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (dq, J = 13,2, 3,5 Hz, 1H), 2,11 - 2,04 (m, 1H), 2,00 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,80 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,39 - 1,33 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,21 - 1,12 (m, 2H), 1,10 - 1,01 (m, 3H).
[0851] Passo B. ácido ((1R,2S,5R)-1-acetamido-N- (terc-butil)-2-((etil(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida e (2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4-((etil(metil)amino)metil)ciclohexil)etil)borônico.
Figure img0320
[0852] Os compostos do título foram obtidos da mesma maneira como no Exemplo 26, passo B, utilizando (1R,2S,5R)-1- acetamido-N-(terc-butil)-2-((etil(metil)amino)metil)-5-vinilciclohexano-1- carboxamida (232mg, 0,69 mmol, 1 equiv.), dppe (16mg, 41,0 μmol, 0,06 equiv.), dicloreto bis(1,5-ciclooctadieno)di-irídio(I) (14mg, 20,5 μmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (249 μL, 1,72 mmol, 2,5 equiv.) e DCM (12 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluição de gradiente, DCM /MeOH 1:0 a 2:1) para dar os produtos correspondentes (303 mg, 95%).
[0853] ((1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2- ((etil(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexano-1-carboxamida: 120 mg, pegajoso, sólido amarelo pálido. ESI+MS: m/z = 466,1 (M+1)+ 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,51 - 10,40 (m, 1H), 8,35 - 8,23 (m, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 2,57 - 2,47 (m, 1H), 2,35 -2,25 (m, 1H), 2,25 - 2,21 (m, 3H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,91 - 1,85 (m, 3H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,57 - 1,48 (m, 1H), 1,36 - 1,27 (m, 11H), 1,26 - 1,20 (m, 15H), 1,08 - 1,03 (m, 3H), 1,00 - 0,91 (m, 1H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 0,83 - 0,69 (m, 1H).
[0854] Durante a purificação em cromatografia em coluna de sílica gel foi parcialmente desprotegido o éter de pinacolboronato para dar um ácido borônico livre, ácido (2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(terc- butilcarbamoil)-4-((etil(metil)amino)metil)ciclohexil)etil)borônico: 183 mg, sólido amarelo pálido e pegajoso. ESI+MS: m/z = 384,0 (M+1)+.
[0855] Passo C. ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico.
[0856] O composto do título foi obtido da mesma maneira como no Exemplo 26, passo C, utilizando mistura de ácido ((1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((etil(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida e (2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-4- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexil)etil)borônico (178mg), 6 N de HClaq (20 mL). O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1 - 1,0% de MeCN em água) e em seguida por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® 50WX8 (eluente a 0,1 N de amônia em água) para dar (após liofilização) um produto desejado como um sólido branco (25 mg, 23%). ESI+MS: m/z = 287,1 (M+1)+. [α]D = -41,6 (c = 0,125 em H2O). 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 3,16 (dd, J = 13,2, 9,7 Hz, 1H), 3,04 - 2,98 (m, 1H), 2,92 - 2,82 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,11 2,06 (m, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 12,9, 3,7 Hz, 1H), 1,65 - 1,56 (m, 2H), 1,37 - 1,26 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 12,7, 3,9Hz, 1H), 0,98 (dq, J = 12,7, 3,9Hz, 1H), 0,79 (t, J = 8,3 Hz, 2H). Exemplo 70. ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- (piperidin-1-ilmetil)ciclo-hexano-1-carboxílico.
Figure img0321
[0857] Passo A. (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida.
Figure img0322
[0858] O composto do título foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 26, passo A, usando etil (1 R,2R,4R)-2-acetamido-2- (terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato (Intermediário 2, 0,2 g, 0,59 mmol, 1 equiv.), DIBAL-H a 1 M em DCM (1,83 mL, 1,83 mmol, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,17 mL, 2,95 mmol, 5 equiv.), piperidina (0,117 mL, 1,18 mmol, 2 equiv.), triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,5 g, 2,36 mmol, 4 equiv.). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (DCM /MeOH, 70:1 a 25:1) para dar o produto correspondente como um único diastereoisômero (0,123 g, 57%, óleo incolor). ESI+MS: m/z = 364,20 (M+1)+. [α]D = +32,1 (c = 0,250 in CHCl3). 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,45 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 5,74 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,07 - 4,85 (m, 2H), 3,46 - 3,19 (m, 2H), 2,69 - 2,55 (m, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 1H), 2,26 - 2,06 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,82 (dt, J = 13,0, 2,0 Hz, 1H), 1,69 - 1,45 (m, 7H), 1,38 (dt, J = 6,7, 2,1 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,32 - 1,22 (m, 2H), 1,22 - 1,10 (m, 2H).
[0859] Passo B. (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexano-1-carboxamida.
Figure img0323
[0860] O composto do título foi obtido da mesma maneira que no exemplo 26, passo B, usando (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida (0,12 g, 0,33 mmol, 1 equiv.), dppe (8 mg, 0,02 mmol, 0,06 equiv.), dicloreto de bis(1,5- ciclooctadieno)di-irídio(I) (6,7 mg, 0,01 mmol, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (77 μL, 0,5 mmol, 1.5 equiv.) e DCM (4 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluição de gradiente, DCM /MeOH 30:1 a 10:1) para dar os produtos correspondentes como óleo incolor (116 mg, 71%). ESI+MS: m/z = 492,05 (M+1)+. 1H NMR (700 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,43 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 3,38 (dd, J = 13,7, 10,6 Hz, 1H), 3,26 - 3,16 (m, 1H), 2,83 - 2,45 (m, 2H), 2,35 - 2,21 (m, 1H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 1,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,62 - 1,46 (m, 7H), 1,33 (s, 9H), 1,28 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 1,25 (s, 12H), 1,01 - 0,86 (m, 3H), 0,86 - 0,70 (m, 2H).
[0861] Passo C. ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2- boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclo-hexano-1-carboxílico.
[0862] O composto de título foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 26, passo C, usando (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc- butil)-2-(piperidin-1-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)etil)ciclohexano-1-carboxamida (110 mg, 0,22 mmol, 1 equiv.), 6 N de HClaq (10 mL). O produto em bruto foi purificado por HPLC preparativa (0,1 - 1% de MeCN em água) e em seguida por cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® 50WX8 (eluente a 0,1 N de amônia em água) para dar (após liofilização) um produto desejado como um sólido branco (14 mg, 20%). ESI+MS: m/z = 313,05 (M+1)+. [α]D = +39,1 (c = 0,125 em H2O). 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 3,17 - 2,60 (m, 6H), 2,00 (ddd, J = 13,0, 3,5, 1,9 Hz, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,71 - 1,34 (m, 9H), 1,25 - 1,15 (m, 2H), 0,98 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 0,90 - 0,78 (m, 1H), 0,70 - 0,61 (m, 2H).Exemplo 71. ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- (pirrolidin-1-ilmetil)ciclo-hexano-1-carboxílico.
Figure img0324
[0863] O composto do título foi obtido do mesmo modo como no Exemplo 23 (passo A a C) mas partindo de Intermediário 2 enantiomericamente puro (> 99% e.e.). O produto bruto após hidrólise foi purificado por meio de HPLC preparativa (0,1-1% de MeCN em água) e próxima cromatografia flash em resina de troca iônica DOWEX® 50WX8 (eluente de 0,1 N de amônia em água) para dar (após liofilização) um produto desejado um sólido branco (0,46 g, 53%, após o passo C). ESI+MS: m/z = 298,80 (M+1)+. [α]D = -49,3 (c = 0,125 in H2O). 1H NMR (700 MHz, Óxido de Deutério) δ 3,18 (dd, J = 13,2, 7,5 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,00 (dd, J = 13,2, 5,6 Hz, 1H), 1,99 (ddd, J = 12,9, 3,4, 1,9 Hz, 1H), 1,93 - 1,87 (m, 4H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,70 (qd, J = 7,7, 5,8 Hz, 1H), 1,61 (ddt, J = 10,9, 8,1, 3,6 Hz, 2H), 1,48 (ddh, J = 12,3, 9,6, 3,2 Hz, 1H), 1,30 - 1,15 (m, 2H), 0,95 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 0,92 - 0,81 (m, 1H), 0,74 - 0,59 (m, 2H).
Ensaio de atividade de arginase humana
[0864] Ensaio enzimático com arginases humanas recombinantes 1 (Biolegend, Cat. 552502) e 2 (caseiro em sistema de expressão eucariótica de CHO, purificado por FPLC) foi utilizado para avaliar a atividade inibidora dos compostos. O ensaio foi executado no formato de placa de 96 poços, cada reação no volume total de 100 uL. O ensaio baseia-se na medição da ureia, que é um produto da degradação enzimática da L-arginina. (Baggio et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 1409-1416). O produto colorido é desenvolvido pela adição de uma mistura do reagente A (oPA a 4mM em ácido bórico a 50mM em ácido sulfúrico a 1M, Brij-35 a 0,03%) e reagente B (NED a 4mM em ácido bórico a 50mM em ácido sulfúrico a 1M, 0,03 % a Brij- 35) em proporções iguais. A absorvância para cada poço foi medida a 530 nm.
[0865] Resumidamente, para cada poço de uma placa de microtitulação de 96 poços, 40 μL de enzima no tampão do ensaio de reação (pH 7,4, tampão fosfato de sódio 100 mM, NaCl a 130 mM, albumina 1 mg /mL), 50 μL da solução do composto teste e 10 μL de solução de substrato enzimático (cloridrato de L-arginina, pH 5,6 natural, concentração final de 20 mM e cofator cloreto de manganês, concentração final de 150 μM) foram adicionados. Para o controle positivo, apenas a enzima e o substrato foram utilizados, os controles negativos continham solução de substrato com tampão de ensaio. Após incubar a placa de microtitulação a 37 ° C durante 60 min, adicionaram-se 150 μL de reagentes misturados A e B a cada poço para interromper a reação. A absorbância foi medida (À = 530 nm) 20 minutos depois, após o desenvolvimento da cor. A produção de ureia na ausência de qualquer composto foi considerada a atividade máxima da arginase. A absorvância na ausência de arginase (fundo) foi subtraída de todos os valores. A OD normalizada foi utilizada para gerar uma curva concentração-resposta, traçando a percentagem de inibição contra log [concentração] do composto e utilizando análise de regressão (GraphPad Prism 7.0.) para calcular os valores IC50.
[0866] Os valores de IC50 foram calculados usando GraphPad Prism e divididos nas seguintes classes: A = 1-100 nM; B = 1001000 nM; C = 1-10 μM; D = 10-100 μM; e E > 100 μM.
[0867] A atividade inibidora dos compostos exemplificativos de acordo com a invenção foi apresentada na Tabela 1.
[0868] Para ilustrar a atividade celular superior dos compostos de acordo com a invenção sobre inibidores de arginase conhecidos, os compostos selecionados e os exemplos comparativos 1-3 foram também testados em ensaio baseado em células utilizando macrófagos primários murinos.
Ensaio baseado em células Eficácia de exemplos selecionados em relação à arginase intracelular em macrófagos isolados de medula óssea murina - macrófagos derivados da medula óssea (BMDM)
[0869] Antecedentes: Os macrófagos são as células fagocíticas mais especializadas e adquirem fenótipo e função específicos em resposta a uma variedade de fatores desencadeantes externos, como consequência da adaptação aos estímulos ambientais dos tecidos locais. Citocinas pró-inflamatórias Th1, como IL-2, IL-12, IFNY, TNFα e β, levam à ativação de macrófagos em direção ao chamado fenótipo inflamatório clássico (CAMs ou macrófagos M1). Por outro lado, citocinas Th2 como IL-4 e IL-13, bem como moléculas anti-inflamatórias como IL-10 e TGFβ, ativam macrófagos em direção a um fenótipo alternativo (AAMs ou macrófagos M2) (Murray e Wynn 2011, Nat Rev Immunol). 11(11): 723-737. Hoeksema, Stoger et al. 2012, Curr Atheroscler Rep 14(3): 254-263). Os macrófagos M1 /M2 utilizam diferentes vias metabólicas para a degradação da arginina. A preferência dos macrófagos em metabolizar arginina via óxido nítrico sintase (NOS) para NO e citrulina ou arginase para ornitina e ureia os define como M1 (NOS) ou M2 (arginase) respectivamente (Mills 2012, Crit Rev Immunol 32(6): 463-488).
[0870] Macrófagos são uma população dominante de leucócitos que se infiltram no tumor e desempenham um papel crítico na modulação do microambiente tumoral. Tem sido demonstrado que os macrófagos associados a tumores (TAMs) exibem fenótipo semelhante aos macrófagos M2 e seu acúmulo em correlatos tumorais com um desfecho clínico ruim (Chanmee, Ontong et al. 2014, Cancers (Basel) 6(3): 1670-1690).
[0871] Os macrófagos derivados ou peritoneais da medula óssea murina compreendem um modelo conveniente in vitro que permite a diferenciação destas células em relação aos macrófagos M1 ou M2 e posterior utilização para o estudo.
[0872] Materiais & Métodos: O ensaio foi realizado de acordo com a modificação do protocolo da literatura modificada (Pineda-Torra I et al., Methods Mol Biol. 2015;1339:101-9. Mia S et al. Scand J Immunol. 2014 Maio; 79 (5): 305-14). Os fêmures e tíbias foram isolados de camundongos Balb /c. Os ossos foram limpos de todos os tecidos anexados usando swab estéril sem afetar a estrutura óssea. Os ossos foram esterilizados por imersão em etanol a 70% durante 5 min e depois enxaguados em PBS. Os lados dos ossos foram cortados e irrigados com PBS estéril frio usando agulha S 26-G em um tubo estéril de 50 mL com um filtro celular (Falcon ™, Cat. No. U00149), até que a cavidade óssea parecesse branca. Em seguida, as células foram centrifugadas (5 min a 500 x G, 4°C), lavadas duas vezes com PBS e contadas. As células foram plaqueadas em placa de Petri em densidade de 1xl06/mL e cultivadas em DMEM (Gibco, Cat. 31331-029) com 10% de FBS, 1% pen-strep e 50 ng /mL de M-CSF (PeproTech, Cat. No. 315-02),(37°C, 5% de CO2). Após cinco dias, as células foram subcultivadas em placa P96 (BD, Cat. No. 353072) em densidade de 64 000 células /poço em meio suplementado com 50 ng /mL de M-CSF e 20 ng /mL de IL-4 (Biomibo Cat. No. 214-1). Um dia mais tarde, compostos exemplares (dissolvidos em PBS) foram adicionados em várias concentrações diferentes e 24 horas depois o nível de ureia foi medido em cada poço (Jung D et al., Clin Chem. 1975, 21(8):1136-40). A concentração de ureia na ausência de qualquer composto foi considerada como máxima. A absorvância do meio de cultura celular (fundo) foi subtraída de todos os valores.
[0873] Os valores de IC50 foram calculados usando GraphPad Prism 7.0 e divididos nas seguintes classes: A = 1-100 nM; B = 100-1000 nM; C = 1-10 μM; D = 10-100 μM; e E > 100 μM. Para exemplos selecionados, a classe de atividade para ARG2 foi estimada com base na % de inibição para concentrações de 1 μM e 100 μM dos compostos testados.A atividade inibidora dos compostos exemplificativos de acordo com a invenção foi apresentada na Tabela 1.Tabela 1
Figure img0325
* O valor para o diastereoisômero mais potente ou a mistura de diastereoisômeros.
[0874] Deve notar-se que o composto selecionado dos compostos da invenção apresentou uma eficácia in vivo promissora em modelos de xenoenxertos de tumor em camundongos e ratos (carcinoma do cólon CT26, melanoma B16F10, carcinoma do pulmão LLC Lewis, glioma cerebral C6). O composto foi administrado oralmente ou intraperitonealmente na dosagem 10 - 50 mg /kg (peso corporal), duas vezes ao dia. A inibição do crescimento tumoral variou de 31% a 53%.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0875] Todas as patentes dos EUA, os pedidos de patente publicados nos EUA e os pedidos de patente publicados pela PCT que designam os EUA mencionados neste documento são incorporados neste documento por referência em sua totalidade como se cada publicação ou patente individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições contidas neste documento, prevalecerá.
EQUIVALENTES
[0876] O relatório descrito escrito acimo é suficiente para permitir que uma pessoa versada na técnica ponha a invenção em prática. A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelos exemplos fornecidos, uma vez que cada um dos exemplos destina-se a ser uma simples ilustração de um aspecto da invenção -- outras modalidades funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da invenção. Várias modificações da invenção além daquelas mostradas e descritas neste documento se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição anterior e estarão dentro do escopo das reivindicações anexas. Todas as muitas vantagens e objetos da invenção não são necessariamente englobados por cada modalidade da invenção.

Claims (22)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula (Ib):
Figure img0326
em que R' é -OH, (C1-C8)aquil, ou -NH2, em que o alquil é opcionalmente substituído por -NRdRe ou heterociclil tendo de 3 a 7 átomos membros no anel; em que Rd e Re são, cada um independentemente, hidrogênio, (C1- C6)alquil linear ou ramificado, (C3-C14)aril(C1-C6)alquileno- opcionalmente substituído, ou (C3-C14)aril opcionalmente substituído, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da Fórmula (Ib-1):
Figure img0327
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R’ é -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2NHC(CH3)3, -CH2N(CH3)2, - CH2N(CH3)(CH2CH3), -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2- pirrolidinil, -CH2-piperidinil, -CH2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptil), -CH2-morfolinil, - CH2NCH3Bn, -CH2-(4,4-dimetilpiperidinil), -CH2-isoindolinil, -CH2-(4- clorofenil-piperidinil), -CH2-tetrahidroisoquinolinil, -CH2N(CH3)Ph, - CH2N(CH3)(4-CH3OC6H4) ou -CH2N(CH3)(diclorobenzil).
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é (C1-C4)alquil substituído por -NRdRe ou um heterociclil tendo de 5 a 6 átomos membros no anel; em que Rd e Re são, cada um independentemente, H ou (C1-C6)alquil linear ou ramificado.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da Fórmula (Ic):
Figure img0328
em que Rd e Re são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, (C1-C6)alquil linear ou ramificado, ou Rd e Re se combinam ao átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um heterociclil tendo de 5 a 6 átomos membros no anel.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura da Fórmula (Ic-1):
Figure img0329
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que -N(Rd)(Re) é -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH3), N(CH2CH3)2, N(CH3)(CH(CH3)2), -NCH3Bn, -N(CH3)(4-CH3OC6H4), - N(CH3)(diclorobenzil) ou -N(CH3)Ph, ou Rd e Re se combinam com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, (7- azabiciclo[2.2.1]heptil), morfolinil, (4,4-dimetilpiperidinil), isoindolinil, (4- clorofenil-piperidinil) ou tetrahidroisoquinolinil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que -N(Rd)(Re) é -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, N(CH3)(CH2CH3), N(CH2CH3)2 ou N(CH3)(CH(CH3)2), ou Rd e Re se combinam com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar pirrolidinil, piperidinil ou (7-azabiciclo[2.2.1]heptil).
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-2-metilciclopentano-1-carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-3-metilciclopentano-1-carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1-carboxílico; ácido 1-amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido 3-amino-1-benzil-5-(2-boronoetil)pirrolidina-3-carboxílico; ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)pirrolidina-3-carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)cicloheptano-1-carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(morfolinometil)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-2-((benzil(metil)amino)metil)-5-(2- boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetil-piperidin-1- il)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil) ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4- diclorobenzil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2- ilmetil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dietilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1- ilmetil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((terc- butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2- boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)- il)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4- metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((metil(fenil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4- dimetilciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(1- (dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido (2-(3-amino-4-((dimetilamino)metil)-3- (metoxicarbonil)ciclohexil)etil)borônico; ácido 1-amino-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(3a,5,5-trimetil-hexahidro- 4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-(2-(3a,5,5-trimetil-hexahidro- 4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2- dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1,2-amino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(hidroximetil)ciclohexanocarboxílíco; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2- metilciclohexanocarboxílíco; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-metilciclohex-2-enocarboxílíco; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(4-clorobenzil)-2- hidroxiciclohexanocarboxílíco; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(4-clorobenzil)ciclohex-2- enocarboxílíco; ácido 1-amino-3-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5- ((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1,3-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico; ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)-1-metilpiperidina-3-carboxílico; ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico; ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico; ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(dimetilamino)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5-(dimetilamino)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido 2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)-1-(metilamino)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclohexano- 1-carboxílico; ou ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexano-1- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um estereoisômero, um tautômero ou um solvato dos mesmos.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico; ácido rac-(2S,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)-2-metilciclopentano-1- carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-3-metilciclopentano-1-carboxílico; ácido rac-(1S,3S,4S)-1-amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano- 1-carboxílico; ácido rac-(1R,3S,4S)-1-amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano- 1-carboxílico; ácido rac-(1S,3S,4S)-1-amino-3-(aminometil)-4-(2- boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico; ácido rac-(1R,3S,4S)-1-amino-3-(aminometil)-4-(2- boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico; ácido 3-amino-1-benzil-5-(2-boronoetil)pirrolidina-3-carboxílico; ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)pirrolidina-3-carboxílico; ácido rac-(1S,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido rac-(1R,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)cicloheptano-1-carboxílico; ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano- 1-carboxílico; ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano- 1-carboxílico; ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1- carboxílico; ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1- carboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(morfolinometil)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-2-((benzil(metil)amino)metil)-5-(2- boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexano-1- carboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetilpiperidin- 1-il)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4- clorofenil)piperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxilico; ácido rac(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4- diclorobenzil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2- ilmetil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dietilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1- ilmetil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((terc- butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino- 5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)ciclohexanocarboxilico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2- trifluoroetil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4- metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((metil(fenil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4- dimetilciclohexano-1-carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(1- (dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido (2-((1R,3R,4S)-3-amino-4-((dimetilamino)metil)-3- (metoxicarbonil)ciclohexil)etil)borônico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-2-((dimetilamino)metil)-5-(2- ((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-trimetil-hexahidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-(2- ((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5,-trimetil-hexahidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(hidroximetil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2- metilciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-metilciclohex-2-enocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(4-clorobenzil)-2- hidroxiciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(4-clorobenzil)ciclohex-2- enocarboxílico; ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(aminometil)-5-(2- boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(2-boronoetil)-5- ((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1,3-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico; ácido rac-(3R,5R)-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico; ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)-1-metilpiperidina-3- carboxílico; ácido rac-(3R,5R)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3- carboxílico; ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3- carboxílico; ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico; cloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclopentanocarboxílico; ácido rac-(1R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- (dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5-(dimetilamino)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclopentano-1- carboxílico ácido (5R)-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)-1-(metilamino)ciclohexano- 1-carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1- ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico; ou ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um estereoisômero, um tautômero ou um solvato dos mesmos.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: cloridrato de ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(2S,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)-2- metilciclopentano-1-carboxílico; cloridrato de ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-3-metilciclopentano-1- carboxílico; cloridrato de ácido rac-(1S,3S,4S)-1-amino-3-(2-boronoetil)-4- hidroxiciclopentano-1-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(1R,3S,4S)-1-amino-3-(2-boronoetil)-4- hidroxiciclopentano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1S,3S,4S)-1-amino-3-(aminometil)-4-(2- boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,3S,4S)-1-amino-3-(aminometil)-4-(2- boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido 3-amino-1-benzil-5-(2-boronoetil)pirrolidina-3- carboxílico; dicloridrato de ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)pirrolidina-3-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(1S,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1- carboxílico; cloridrato de ácido rac-(1R,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano- 1-carboxílico; cloridrato de ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)cicloheptano-1-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclohexano-1-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclohexano-1-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclohexano-1-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- (morfolinometil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido 1-amino-2-((benzil(metil)amino)metil)-5-(2- boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- (pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin- 1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido 1-amino-2-(aminometil)-5-(2- boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4- dimetilpiperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4- clorofenil)piperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxilico; dicloridrato de ácido rac(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4- diclorobenzil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- (isoindolin-2-ilmetil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dietilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- (piperidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((terc- butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4- di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)ciclohexanocarboxilico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- (((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4- metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((metil(fenil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)- 4,4-dimetilciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(1- (dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido (2-(1R,3R,4S)-3-amino-4-((dimetilamino)metil)-3- (metoxicarbonil)ciclohexil)etil borônico; dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-2-((dimetilamino)metil)-5-(2- ((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-(2- ((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6- metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido 1,2-diamino-5-(2- boronoetil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- (hidroximetil)ciclohexanocarboxílico; cloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2- metilciclohexanocarboxílico; cloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-metilciclohex-2- enocarboxílico; cloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(4-clorobenzil)-2- hidroxiciclohexanocarboxílico; cloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(4-clorobenzil)ciclohex- 2-enocarboxílico; dicloridrato de ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(aminometil)-5-(2- boronoetil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(2-boronoetil)-5- ((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido 1,3-diamino-5-(2- boronoetil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3- carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(3R,5R)-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3- carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)-1- metilpiperidina-3-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(3R,5R)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H- piran-3-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H- piran-3-carboxílico; dicloridrato de ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclo- pentanocarboxílico; cloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclo- pentanocarboxílico dicloridrato de ácido rac-(1R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- (dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5- (dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico dicloridrato de ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2- boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico dicloridrato de ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclopentano-1-carboxílico dicloridrato de ácido (5R)-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)-1- (metilamino)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin- 1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico; ou dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin- 1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico ou um solvato dos mesmos.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1- ilmetil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((terc- butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2- boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2- metilciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclohexano- 1-carboxílico; ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5-(dimetilamino)ciclohexano-1- carboxílico; ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico; ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1- carboxílico; ou ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexano-1- carboxílico; ou um estereoisômero, um tautômero, um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato dos mesmos.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1- ilmetil)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((terc- butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2- boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2- metilciclohexanocarboxílico; ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano- 1-carboxílico; ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano- 1-carboxílico; ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1- carboxílico; ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1- carboxílico; ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5-(dimetilamino)ciclohexano-1- carboxílico; ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico; ácido rac-(3R,5R)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3- carboxílico; ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3- carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexano-1- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou um solvato dos mesmos.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin- 1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((terc- butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7- ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; cloridrato de ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2- metilciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2- (dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- (pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin- 1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2- boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico; ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclopentano-1- carboxílico; ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1- il)etil)ciclohexanocarboxílico; dicloridrato de ácido 1,2-diamino-5-(2- boronoetil)ciclohexanocarboxílico; cloridrato de ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclohexano-1-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclohexano-1-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclohexano-1-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- hidroxiciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5- (dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3- carboxílico ; cloridrato de ácido rac-(3R,5R)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H- piran-3-carboxílico; cloridrato de ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H- piran-3-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dicloridrato de ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2- ((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; ou ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexano-1- carboxílico ou um solvato dos mesmos.
15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
16. Uso do composto conforme definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios cardiovasculares, distúrbios sexuais, distúrbios de cicatrização de feridas, distúrbios gastrointestinais, distúrbios autoimunes, distúrbios imunológicos, infecções, distúrbios pulmonares, distúrbios hemolíticos e cânceres.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o distúrbio autoimune é selecionado a partir do grupo que consiste em encefalomielite, esclerose múltipla, síndrome anti-fosfolipídeo 1, anemia hemolítica autoimune, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, miastenia gravis, pênfigo, artrite reumatóide, síndrome da pessoa rígida, diabetes tipo 1, espondilite anquilosante, hemoglobinúria paroxística paroxística paroxística noturna, hemoglobinúria paroxística paroxística paroxística noturna severa, hemoglobinúria paroxística paroxística paroxística fria, hemoglobinúria paroxística paroxística noturna severa. anemia hemolítica e síndrome de Goodpasture.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o distúrbio pulmonar é selecionado a partir do grupo que consiste em fibrose pulmonar quimicamente induzida, fibrose pulmonar idiopática, cística fibrose, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o distúrbio pulmonar é hipertensão pulmonar.
20. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o distúrbio hemolítico é a doença falciforme.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer gástrico, câncer de junção gastroesofágica, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer de mama, carcinoma de células não pequenas do pulmão, carcinoma de células renais, carcinoma de próstata, mieloma múltiplo, leucemias agudas e crônicas, células T, células B e linfomas de células NK, neuroblastoma, glioblastoma, astrocitoma, células escamosas carcinomas de cabeça e pescoço e melanoma.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical , câncer anal, câncer de apêndice, tumor teratóide / rabdóide atípico, carcinoma basocelular, câncer do ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumor cerebral, tumor cerebral e da medula espinhal, glioma do tronco cerebral, tumor teratóide / rabdóide atípico do sistema nervoso central, central tumores embrionários do sistema nervoso, câncer de mama, tumores brônquicos, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, carcinoma de câncer do sistema nervoso central primário desconhecido, câncer cervical, cânceres infantis, cordoma, doenças mieloproliferativas crônicas, câncer de cólon, craniofaringioma, linfoma cutâneo de células T, carcinoma ductal in situ, tumores embrionários, câncer endometrial, ependimoblastoma, ependimoma, câncer esofágico, estesãoeu roblastoma, sarcoma de ewing, tumor de células germinativas extracranianas, câncer de ducto biliar extra- hepático, câncer de olho, histiocitoma fibroso de osso, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores estromais gastrointestinais, tumor de células germinativas, tumor de células germinativas extracranianas, tumor de células germinativas extragonadal , tumor de células germinativas do ovário, tumor trofoblástico gestacional, glioma, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de coração, câncer hepatocelular, histiocitose, câncer de células de Langerhans, linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células das ilhotas, sarcoma kaposi, rim câncer, histiocitose de células de Langerhans, câncer de laringe, câncer de lábio e cavidade oral, carcinoma lobular in situ, linfoma, linfoma relacionado à aids, macroglobulinemia, câncer de mama masculino, meduloblastoma, meduloepitelioma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno do pescoço, câncer escamoso metastático carcinoma primário do trato da linha média envolvendo o gene da noz, câncer de boca, câncer endócrino múltiplo síndrome de oplasia, neoplasia de células plasmáticas, micose fungóide, mieloma, distúrbio mieloproliferativo crônico, câncer de cavidade nasal, câncer de seio paranasal, câncer de nasofaringe, linfoma não-hodgkin, câncer oral, câncer de cavidade oral, câncer de lábio, câncer orofaríngeo, osteossarcoma, câncer de ovário, papilomatose, paraganglioma, câncer dos seios paranasais, câncer da cavidade nasal, câncer da paratireoide, câncer peniano, câncer da faringe, feocromocitoma, tumores do parênquima pineal de diferenciação intermediária, pinhooblastoma, tumor pituitário, neoplasia de células plasmáticas, câncer pleuropulmonar primário, linfoma retal primário, câncer retal primário , câncer de células renais, câncer de pelve renal, câncer de ureter, câncer de células transicionais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, sarcoma, síndrome sezária, câncer de pele, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino delgado, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células escamosas, escamoso câncer de pescoço com oculto primário, câncer de estômago, neuroectodo primitivo supratentorial tumores rmais, câncer testicular, câncer de garganta, timoma, carcinoma tímico, câncer de tireoide, câncer de células transicionais da pelve renal e ureter, tumor trofoblástico gestacional, câncer primário desconhecido, incomum da infância, câncer uretral, câncer uterino, sarcoma uterino, macroglobulinemia de waldenstrom, ou tumor de Wilm.
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