ES2834065T3 - Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapéuticas - Google Patents

Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapéuticas Download PDF

Info

Publication number
ES2834065T3
ES2834065T3 ES17721137T ES17721137T ES2834065T3 ES 2834065 T3 ES2834065 T3 ES 2834065T3 ES 17721137 T ES17721137 T ES 17721137T ES 17721137 T ES17721137 T ES 17721137T ES 2834065 T3 ES2834065 T3 ES 2834065T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
boronoethyl
methyl
rac
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17721137T
Other languages
English (en)
Inventor
Roman Blaszczyk
Julita Nowicka
Bartlomiej Borek
Joanna Brzezinska
Anna Gzik
Marek Dziegielewski
Adam Golebiowski
Karol Jedrzejczak
Krzysztof Matyszewski
Jacek Olczak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Molecure SA
Original Assignee
Oncoarendi Therapeutics SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oncoarendi Therapeutics SA filed Critical Oncoarendi Therapeutics SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2834065T3 publication Critical patent/ES2834065T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula (Ib): **(Ver fórmula)** en donde: R' es -OH, alquilo(C1-C8) o -NH2, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NRdRe o heterociclilo que tiene de 3 a 7 átomos como miembros del anillo; en donde Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, aril(C3-C14)alquileno(C1-C6) opcionalmente sustituido o arilo(C3-C14) opcionalmente sustituido, o un tautómero, estereoisómero, racemato, sal, éster, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapéuticas
Antecedentes de la invención
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional de EE. UU. No.62/331.550, presentada el 4 de mayo de 2016, Solicitud de Polonia No. P-417066, presentada el 4 de mayo de 2016, y Solicitud Provisional de EE. UU. No.
62/444.669, presentada el 10 de enero de 2017.
Campo de la invención
La descripción se refiere a inhibidores terapéuticos que son moléculas pequeñas de arginasa 1 y arginasa 2.
Descripción de la técnica relacionada
En los mamíferos existen dos isozimas de arginasa (ARG-1 y ARG-2, también denominadas arginasa I y II, respectivamente), que hidrolizan la arginina en ornitina y urea. Ambas enzimas catalizan la misma reacción bioquímica, pero difieren en el nivel de expresión celular, regulación y localización subcelular. ARG-1 es una proteína citosólica y ARG-2 se localiza principalmente en las mitocondrias (Jenkinson CP, Grody WW, Cederbaum SD. Comparative properties of arginases. Comparative biochemistry and physiology Part B, Biochemistry & Molecular Biology. 1996; 114(1):107-132).
Las arginasas están implicadas en varios estados patológicos. Estos incluyen, sin limitación, asma, hipertensión pulmonar, hipertensión, disfunción de células T, disfunción eréctil, aterosclerosis, enfermedad renal, lesión por reperfusión por isquemia, enfermedades neurodegenerativas, cicatrización de heridas, enfermedades inflamatorias, enfermedades fibróticas y cáncer.
La expresión de arginasa y el agotamiento de L-arginina es una ruta inmunosupresora conocida del sistema inmune de los mamíferos (Munder M. Arginase: an emerging key player in the mammalian immune system. Br J Pharmacol.
2009; 158(3):638-651). La deficiencia de L-arginina regula a la baja la expresión de la cadena Z del receptor de células T (TCR), un elemento clave de señalización del TCR, lo que deteriora la función de las células T (Rodriguez PC, Zea AH, Culotta KS, Zabaleta J, Ochoa JB, Ochoa C.A. Regulation of T cell receptor CD3zeta chain expression by L-arginine. J Biol Chem. 2002; 277(24):21123-21129). El agotamiento de L-arginina del microambiente conduce a una parada de la progresión del ciclo de las células T, inhibición de la producción de IFN-y y bloqueo de la señalización a través del receptor de las células T.
Las arginasas son producidas principalmente por células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) que están altamente enriquecidas en el estado que presenta tumores (Bronte V, Serafini P, De Santo C, Marigo I, Tosello V, Mazzoni A, Segal DM, Staib C, Lowel M, Sutter G, Colombo MP, Zanovello P: IL-4-Induced Arginase 1 Suppresses Alloreactive T Cells in Tumor-Bearing Mice J Immunol 2003; 170:270-278). La inducción de la ruta de la arginasa es un mecanismo importante implicado en la evasión de la inmunidad antitumoral. Se ha observado una alta actividad de la arginasa en pacientes con diversas neoplasias, tanto en la sangre como dentro de la masa tumoral.
Se mostró que las funciones de las células T se restauran y el crecimiento tumoral se inhibe tras la inhibición de la arginasa de MDSC asociada a tumores o células mieloides maduras infiltrantes de tumores CD11b+Gr-1 en diversos modelos de tumores murinos (Rodriguez PC, Quiceno DG, Zabaleta J, et al. Arginase I production in the tumor microenvironment by mature myeloid cells inhibits T-cell receptor expression and antigen-specific T-cell responses. Cancer Res. 2004; 64(16):5839-5849). La depleción de las células supresoras mieloides restablece la activación de las células T inducida por el receptor de células T y la coestimulación (Zea AH, Rodriguez PC, Atkins MB, et al. Arginase-producing myeloid suppressor cells in renal cell carcinoma patients: a mechanism of tumor evasion. Cancer Res.2005; 65(8):3044-3048).
Se mostró que la arginasa participa en la supresión de linfocitos infiltrantes de tumores en pacientes con carcinoma de próstata (Bronte V, Kasic T, Gri G, et al. Boosting antitumor responses of T lymphocytes infiltrating human prostate cancers. J Exp Med. 2005; 201(8):1257-1268), carcinoma de pulmón de células no pequeñas (Rodriguez PC, Quiceno DG, Zabaleta J, et al. Arginase I production in the tumor microenvironment by mature myeloid cells inhibits T-cell receptor expression and antigen-specific T-cell responses. Cancer Res. 2004; 64(16):5839-5849) y mieloma múltiple (Serafini P, Meckel K, Kelso M, et al. Phosphodiesterase-5 inhibition augments endogenous antitumor immunity by reducing myeloid-derived suppressor cell function. J Exp Med. 2006; 203(12):2691-2702). Se ha mostrado que no solo las MDSC sino también las células dendríticas (DC) suprimen las células T CD8+ y las respuestas inmunes antitumorales a través de la producción de ARG-1 (Norian LA, Rodriguez PC, O'Mara LA, et al. Tumor-infiltrating regulatory dendritic cells inhibit CD8+ T cell function via L-arginine metabolism. Cancer Res. 2009; 69(7):3086-3094).
Dado el papel de la arginasa en varios estados patológicos y su papel en la inflamación crónica y la supresión de la inmunidad antitumoral, la presente invención proporciona nuevos compuestos que contienen boro como inhibidores de la actividad arginasa, así como metodologías para usar estos compuestos como agentes terapéuticos.
Numerosos inhibidores de arginasa que contienen boro son bien conocidos en la bibliografía. Uno de estos inhibidores es el ácido 2(S)-amino-6-boronohexanoico, como se describe en WO 99/19295A1, publicada el 22 de abril de 1999 y en WO 08/061612A1, publicada el 29 de mayo de 2008. Además, WO 11/133653, publicada el 27 de octubre de 2011 y WO 13/059437, publicada el 25 de abril de 2013, describen una serie de derivados de alfa-aminoácidos que portan un grupo B(OH)2 terminal y un espaciador, que suele ser un resto de 1,3-ciclobutileno. Los compuestos de aminoácidos mono o policíclicos que contienen boro adecuados como inhibidores de la arginasa se describen en WO 12/058065, publicada el 3 de mayo de 2012. Otras publicaciones de solicitudes de patente relacionadas son WO 10/085797 de 29 de julio de 2010, Wo 13/158262 de 24 de octubre de 2013 y WO 12/091757 de 5 de junio de 2012. Se conoce un derivado boronado del ácido 1-aminociclobutanocarboxílico similar a los compuestos de la presente invención (Kabalka GW y Yao M.-L. Synthesis of a novel boronated 1-aminocyclobutanecarboxylic acid as a potential boron neutron capture therapy agent, Appl. Organometal. Chem., 2003, 17, 398-402). En la técnica son conocidos los aminoácidos cíclicos no naturales boronados como agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer (Kabalka G.W. et al., Synthesis of a series of boronated unnatural cyclic amino acids as potential boron neutron capture therapy agents, Appl. Organometal. Chem. 2008, 22, 516-522).
Se ha discutido la significancia de la sustitución en el centro alfa del ácido 2-amino-6-boronohecanoico para la potencia inhibidora de los inhibidores de la arginasa I y la arginasa II (Golebiowski A., et al. 2-Substituted-2-amino-6-boronohexanoic acids as arginase inhibitors. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2013; 23:2027-2030).
Existe la necesidad de investigar la inhibición de las arginasas y descubrir tratamientos para las afecciones asociadas con la expresión elevada de las arginasas, tales como el asma y las respuestas alérgicas. En particular, existe la necesidad de explorar nuevos armazones moleculares que inhiban eficazmente las arginasas y, por lo tanto, puedan actuar como agentes terapéuticos para el tratamiento de estas afecciones.
Resumen de la invención
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula (Ib):
Figure imgf000003_0001
en donde:
R' es -OH, alquilo(C1-C8) o -NH 2 , en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NRdRe o heterociclilo que tiene de 3 a 7 átomos como miembros del anillo;
en donde Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
aril(C3-C14)alquileno(C1-C6) opcionalmente sustituido o arilo(C3-C14) opcionalmente sustituido,
o un tautómero, estereoisómero, racemato, sal, éster, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos cardiovasculares, trastornos sexuales, trastornos de cicatrización de heridas, trastornos gastrointestinales. trastornos autoinmunes, trastornos inmunes, infecciones, trastornos pulmonares, trastornos hemolíticos y cánceres.
Descripción detallada
La presente invención se basa en un descubrimiento sorprendente de que algunos inhibidores de arginasa que son moléculas pequeñas poseen una actividad muy alta acompañada de una farmacocinética superior.
Definiciones
Los artículos "un" y "una" se utilizan en la presente memoria para hacer referencia a uno o a más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
Los términos utilizados en la presente memoria pueden ir precedidos y/o seguidos de un guion simple "-" o un guion doble "=", para indicar el orden de enlace del enlace entre el sustituyente mencionado y su resto parental; un guion simple indica un enlace simple y un guion doble indica un enlace doble. En ausencia de un guion simple o doble, se entiende que se forma un enlace simple entre el sustituyente y su resto parental; además, se pretende que los sustituyentes se lean "de izquierda a derecha", a no ser que un guion indique otra cosa. Por ejemplo, alcoxicarboniloxi-(C1-C6 ) y -OC(O)Oalquilo(C1-C6) indican la misma funcionalidad; de manera similar, arilalquilo y alquilarilo indican la misma funcionalidad.
El término "heteroátomo" es reconocido en la técnica y se refiere a un átomo de cualquier elemento que no sea carbono o hidrógeno. Los ejemplos ilustrativos de heteroátomos incluyen boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio.
El término "alquilo" tal y como se usa en la presente memoria es un término de la técnica y hace referencia a grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En algunas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene aproximadamente 30 o menos átomos de carbono en su estructura (p. ej., C1-C30 para cadenas lineales, C3-C30 para cadenas ramificadas), y alternativamente aproximadamente 20 o menos, 10 o menos o preferiblemente 1-6 carbonos. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.
El término "cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados o parcialmente saturados mono o bicíclicos o con puentes, cada uno de los cuales tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Ciertos cicloalquilos tienen de 3-8 o de 3-6 átomos de carbono en su estructura de anillo. Ciertos cicloalquilos tienen de 5-12 átomos de carbono en su estructura de anillo, y puede tener 6-10 carbonos en su estructura de anillo. Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los sistemas de anillo cicloalquilo bicíclico incluyen anillos monocíclicos con puentes y anillos bicíclicos fusionados. Los anillos monocíclicos con puente contienen un anillo cicloalquilo monocíclico donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están unidos por un puente alquileno de entre uno y tres átomos de carbono adicionales (es decir, un grupo puente de la forma -(CH2 )w-, donde w es 1,2 o 3). Los ejemplos representativos de sistemas de anillos bicíclicos incluyen, por ejemplo, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, y biciclo[4.2.1]nonano. Los sistemas de anillo cicloalquilo bicíclico fusionado contienen un anillo cicloalquilo monocíclico fusionado con un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico o un heteroarilo monocíclico. El cicloalquilo bicíclico con puente o fusionado se une al resto molecular parental a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del anillo de cicloalquilo monocíclico. Los grupos cicloalquilo están opcionalmente sustituidos, En determinadas realizaciones, el cicloalquilo bicíclico fusionado es un anillo cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros fusionado con un anillo fenilo, un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde el cicloalquilo bicíclico fusionado está opcionalmente sustituido.
El término "heterociclilo" tal y como se usa la presente memoria se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático, incluyendo, por ejemplo, anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, que pueden estar completamente saturados o que pueden contener una o más unidades de insaturación, para evitar dudas, el grado de insaturación no da como resultado un sistema de anillo aromático, y tiene de 3 a 14, o de 3 a 12 átomos incluyendo al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heterocicloalquilo más preferidos tienen de 5-10 miembros en el anillo, donde de 1-4 de los miembros del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, siendo los átomos restantes del anillo C. Para fines de ejemplificación, los siguientes son ejemplos de anillos heterocíclicos: aziridinilo, azirinilo, oxiranilo, tiiranilo, tiirenilo, dioxiranilo, diazirinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1.3- dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo,
1.3- ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, azetilo, oxetanilo, oxetilo, tietanilo, tietilo, diazetidinilo, dioxetanilo, dioxetenilo, ditietanilo, ditietilo, furilo, dioxalanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, pirazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benztiadiazolilo, indolilo, benztriazolilo, naftiridinilo, azepinas, azetidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, quinuclidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo, y tritianilo. Un grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido con un o más sustituyentes como se describe a continuación.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "heterociclileno" se refiere a un grupo heterociclilo (heterocicloalquilo) bivalente, es decir, un grupo alquileno cíclico, que tiene de 3-10 miembros y de 1-4 heteroátomos seleccionados entre S, O y N. Un ejemplo es ácido piperidin-2,3-dicarboxíMco, es decir, en este compuesto, el anillo de piperidina es un grupo heterociclilo.
El término "heteroátomo" está reconocido en la técnica e incluye un átomo de cualquier elemento que no sea carbono o hidrógeno. Los heteroátomos ilustrativos incluyen boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio, y alternativamente oxígeno, nitrógeno o azufre.
El término "cicloalquilalquilo" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos cicloalquilo.
El término "heterocicloalquilalquilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos heterocicloalquilo (es decir, heterociclilo).
El término "alquenilo", tal y como se usa en la presente memoria, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo. El enlace o enlaces insaturados del grupo alquenilo pueden estar ubicados en cualquier parte del resto y pueden tener la configuración (Z) o (E) alrededor del enlace o enlaces dobles.
El término "alquinilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no están limitados a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo,
2-pentinilo y 1-butinilo.
El término "alquileno" es reconocido en la técnica y, tal y como se usa en la presente memoria, concierne a un dirradical obtenido eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo alquilo, como se definió anteriormente. En una realización, un alquileno se refiere a un alcano disustituido, es decir, un alcano sustituido en dos posiciones con sustituyentes tales como, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, fluoroalquilo (tal como trifluorometilo), ciano. Es decir, en una realización, un "alquilo sustituido" es un "alquileno".
El término "amino" es un término de la técnica y, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a aminas sustituidas y no sustituidas, p. ej., un resto que puede estar representado por las fórmulas generales:
Figure imgf000005_0001
en donde Ra, Rb, y Rc representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2 )x-Rd, o Ra y Rb, tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo; Rd representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo o un policiclilo; y x es cero o un número entero en el rango de 1 a 8. En determinadas realizaciones, sólo uno de Ra o Rb puede ser un carbonilo, p. ej., Ra , Rb y el nitrógeno juntos no forman una imida. En otras realizaciones, Ra y Rb (y opcionalmente Rc ) representa cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o -(CH2 )x-Rd .
En determinadas realizaciones, el término "amino" se refiere a -NH2.
El término "amido", tal y como se usa en la presente memoria, significa -NHC(=O)-, en donde el grupo amido está unido al resto molecular parental a través del nitrógeno. Los ejemplos de amido incluyen alquilamido tal como CHaC(=O)N(H)- y CHaCH2C(=O)N(H)-.
El término "acilo" es un término de la técnica y tal y como se usa en la presente memoria se refiere a cualquier grupo o radical de la forma RCO- donde R es cualquier grupo orgánico, p. ej., alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo. Los grupos acilo representativos incluyen acetilo, benzoílo y malonilo.
El término “aminoalquilo” tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos amino. En una realización, el término "aminoalquilo" se refiere a un grupo aminometilo.
El término "aminoacilo" es un término de la técnica y tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo acilo sustituido con uno o más grupos amino.
El término "aminotionilo", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un análogo de un aminoacilo en el que el O de RC(O)- ha sido reemplazado por azufre, por lo tanto, tiene la forma RC(S)-.
El término "fosforilo" es un término de la técnica y, tal y como se usa en la presente memoria, puede representarse en general por la Fórmula:
Q50
--------P II--------
OR59
en donde Q50 representa S u O, y R59 representa hidrógeno, un alquilo inferior o un arilo; por ejemplo, -P(O)(OMe)-o
-P(O)(OH)2. Cuando se usa para sustituir, p. ej., un alquilo, el grupo fosforilo del fosforilalquilo puede representarse por las fórmulas generales:
Figure imgf000006_0001
en donde Q50 y R59, cada uno independientemente, se definen anteriormente, y Q51 representa O, S o N; por ejemplo, -OP(O)(OH)OMe o -NH-P(O)(OH)2. Cuando Q50 es S, el resto fosforilo es un "fosforotioato".
El término "aminofosforilo" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo fosforilo sustituido con al menos un grupo amino, como se define en la presente memoria; por ejemplo, -P(O)(OH)NMe2.
El término "azida" o "azido", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo -N3.
El término “carbonilo”, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a -C(O)-.
El término "tiocarbonilo" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a -C(=S)-.
El término "alquilfosforilo" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo fosforilo sustituido con al menos un grupo alquilo, como se define en la presente memoria; por ejemplo, -P(O)(OH)Me.
El término "alquiltio" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a alquil-S-.
El término "carboxi", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo -CO2H.
El término "arilo" es un término de la técnica y tal y como se usa en la presente memoria se refiere a que incluye grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos, por ejemplo, benceno, naftaleno, antraceno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indeno, 2,3-dihidroindeno y pireno. El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con uno o más sustituyentes, tales como, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, (cicloalquil)alcoxilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, heterociclilalquilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, aminoalquilo, haloalquilo, fluoroalquilo (tal como trifluorometilo), haloalcoxilo, ciano. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos donde dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos fusionados") en donde al menos uno de los anillos es un hidrocarburo aromático, p. ej., los demás anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los ejemplos representativos de los sistemas de anillos de arilo policíclicos incluyen, por ejemplo, azulenilo, naftilo, dihidroinden-1-ilo, dihidroinden-2-ilo, dihidroinden-3-ilo, dihidroinden-4-ilo, 2,3-dihidroindol-4-ilo, 2,3-dihidroindol-5-ilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 2,3-dihidroindol-7-ilo, inden-1-ilo, inden-2-ilo, inden-3-ilo, inden-4-ilo, dihidronaftalen-2-ilo, dihidronaftalen-3-ilo, dihidronaftalen-4-ilo, dihidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-4-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-4-ilo, benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo, 2H-cromen-2-on-5-ilo, 2H-cromen-2-on-6-ilo, 2H-cromen-2-on-7-ilo, 2H-cromen-2-on-8-ilo, isoindolin-1,3-dion-4-ilo, isoindolin-1,3-dion-5-ilo, inden-1-on-4-ilo, inden-1-on-5-ilo, inden-1-on-6-ilo, inden-1-on-6-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxan-5-ilo,
2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxan-6-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-5-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-6-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-7-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-8-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-5-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-6-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-7-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-8-ilo, quinazolin-4(3H)-on-5-ilo, quinazolin-4(3H)-on-6-ilo, quinazolin-4(3H)-on-7-ilo, quinazolin-4(3H)-on-8-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-5-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-6-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-7-ilo, quinoxalin-2(1H)-on-8-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-4-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-5-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-6-ilo, y, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-7-ilo. En determinadas realizaciones, el arilo bicíclico es (i) naftilo, o (ii) un anillo de fenilo fusionado con un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, o un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y heterociclilo fusionados están opcionalmente sustituidos. En determinadas realizaciones, el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo.
El término "heteroarilo" es un término de la técnica y tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo aromático monocíclico, bicíclico y policíclico que tiene de 3 a 14, de 5 a 14 o de 3 a 12 átomos en total incluyendo uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno, o azufre en la estructura del anillo. Los grupos heteroarilo más preferidos tienen de 5-10 miembros del anillo donde de 1-4 de los miembros del anillo son heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, azaindolilo, benzo(b)tienilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, furanilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, indolinilo, indazolilo, isoindolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, isoquinolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, quinolinilo, quinazolinilo, triazolilo, tiazolilo, tiofenilo, tetrahidroindolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, triazolilo o tropanilo. El "heteroarilo" puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con uno o más sustituyentes, tales como, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, fluoroalquilo (tal como trifluorometilo), ciano. El término “heteroarilo” también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en donde dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos fusionados"), en donde al menos uno de los anillos es un grupo aromático que tiene uno o más heteroátomos en la estructura del anillo, p. ej., los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico incluyen, por ejemplo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxatiadiazolilo, benzotiazolilo, cinolinilo, 5,6-dihidroquinolin-2-ilo, 5,6-dihidroisoquinolin-1-ilo, furopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, quinolinilo, purinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ilo, tienopiridinilo,
4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, y 6,7-dihidrobenzo[c][1,2,5]oxadiazol-4(5H)-onilo. Cualquier heteroarilo o heteroarilo bicíclico puede estar opcionalmente sustituido como se detalla a continuación.
El término "aralquilo", "arilalquilo" o "arilalquilo(C1-C6)" es un término de la técnica y, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo C1-C6, sustituido con un grupo arilo, en donde el resto está unido a la molécula parental a través del grupo alquilo.
El término "heteroaralquilo", "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquilo (C1-C6)" es un término de la técnica y tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo C1-C6, sustituido con un grupo heteroarilo, unido al resto molecular parental a través del grupo alquilo.
El término "alcoxi" o "alcoxilo", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo, representado por -C(=O)-, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
El término "alquilcarbonilo", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, por ejemplo, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo,
1-oxobutilo y 1-oxopentilo.
El término "arilcarbonilo", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo arilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, por ejemplo, benzoílo y (2-piridinil)carbonilo.
El término "alquilcarboniloxi" y "arilcarboniloxi", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo alquilcarbonilo o arilcarbonilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, por ejemplo, acetiloxi, etilcarboniloxi y terc-butilcarboniloxi. Los ejemplos representativos de arilcarboniloxi incluyen, por ejemplo, fenilcarboniloxi.
El término "alquenoxi" o "alquenoxilo" significa un grupo alquenilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquenoxilo incluyen, por ejemplo, 2-propen-1-oxilo (es decir, CH2=CH-CH2-O-) y viniloxi (es decir, CH2=CH-O-).
El término "ariloxi", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo arilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "heteroariloxi", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo heteroarilo, como se define en la presente memoria, unido al resto molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "carbociclilo" tal y como se usa en la presente memoria significa un radical hidrocarbonado monocíclico o multicíclico (p. ej., bicíclico, tricíclico, etc.) que contiene de 3 a 12 átomos de carbono que está completamente saturado o que tiene uno o más enlaces insaturados, y para evitar dudas, el grado de insaturación no da como resultado un sistema de anillo aromático (p. ej., fenilo). Los ejemplos de grupos carbociclilo incluyen 1 -ciclopropilo, 1-ciclobutilo, 2-ciclopentilo, 1-ciclopentenilo, 3-ciclohexilo, 1-ciclohexenilo y 2-ciclopentenilmetilo.
Los términos "ciano" y "nitrilo" es un término de la técnica y, tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a -CN.
El término "nitro", tal y como se usa en la presente memoria, significa -NO2.
El término "halo" es un término de la técnica y tal y como se usa en la presente memoria se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.
El término "haloalquilo" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, en donde algunos o todos los hidrógenos se reemplazan con átomos de halógeno. El término "haloalcoxilo" se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria, en donde algunos o todos los hidrógenos se reemplazan con átomos de halógeno. Un grupo haloalquilo ejemplar es trifluorometilo.
El término "hidroxi" es un término de la técnica y tal y como se usa en la presente memoria se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", tal y como se usa en la presente memoria, significa que al menos un grupo hidroxi, como se define en la presente memoria, está unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término "sililo", tal y como se usa en la presente memoria, incluye derivados de hidrocarbilo del grupo sililo (H3Si-) (es decir, (hidrocarbilo)3Si-), en donde los grupos hidrocarbilo son grupos univalentes formados mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo, p. ej., etilo, fenilo. Los grupos hidrocarbilo pueden ser combinaciones de grupos diferentes que pueden variarse para proporcionar varios grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS), terc-butildifenilsililo (TBDPS), terc-butildimetilsililo (TBS/TBDMS), triisopropilsililo (TIPS), y [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM).
El término "sililoxi", tal y como se usa en la presente memoria, significa que un grupo sililo, como se define en la presente memoria, está unido a la molécula parental a través de un átomo de oxígeno.
Ciertos compuestos contenidos en las composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. Además, los compuestos de la presente invención también pueden ser ópticamente activos. La presente invención contempla que todos estos compuestos, incluyendo los isómeros cis y trans, los enantiómeros (R) y (S), diastereoisómeros, (D)-isómeros, (L)-isómeros, las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, se encuentran dentro del alcance de la invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos estos isómeros, así como las mezclas de los mismos, estén incluidos en esta invención.
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, este puede prepararse mediante síntesis asimétrica, o mediante derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo adecuado, seguido de resolución de los diastereómeros formados de esta manera mediante cristalización fraccionada o medios cromatográficos muy conocidos en la técnica, y la posterior recuperación de los enantiómeros puros.
Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución es según la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, p. ej., un compuesto que no experimenta espontáneamente una transformación tal como por reorganización, fragmentación, descomposición, ciclación, eliminación, u otra reacción.
T ambién se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ejemplares incluyen, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, (cicloalquil)alcoxilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, heterociclilalquilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, aminoalquilo, haloalquilo, fluoroalquilo (tal como trifluorometilo), haloalcoxilo, ciano, u otros sustituyentes descritos anteriormente. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y pueden ser iguales o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados.
La expresión "grupo protector", tal y como se usa en la presente memoria, significa sustituyentes temporales que protegen a un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, silil éteres de alcoholes y acetales y cetales de aldehídos y cetonas, respectivamente. Se ha revisado el campo de la química de los grupos protectores (Greene, TW; Wuts, PGM Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed .; Wiley: Nueva York, 1991).
Un compuesto "saturado" o "completamente saturado" significa que la estructura química referenciada no contiene ningún enlace múltiple carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo saturado como se define en la presente memoria incluye ciclohexilo, ciclopropilo.
Un compuesto "insaturado" o "parcialmente saturado" significa que la estructura química referenciada puede contener uno o más enlaces múltiples carbono-carbono, pero no es aromático. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo insaturado como se define en la presente memoria incluye ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo.
Para los propósitos de la invención, se identifican los elementos químicos de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67a Ed., 1986-87, contracubierta.
Otros términos químicos en la presente memoria se utilizan de acuerdo con el uso convencional en la técnica, como se ejemplifica en The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco. A no ser que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
Será evidente para un experto en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas estas formas tautoméricas de los compuestos dentro del alcance de la invención. A no ser que se indique otra cosa, las estructuras representadas en la presente memoria también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos, así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos, se encuentran dentro del alcance de la invención. Tanto los isómeros estereoquímicos R como los S, así como todas las mezclas de los mismos, están incluidos dentro del alcance de la invención.
La estructura química de los Ejemplos que son una mezcla de diastereoisómeros o un solo diastereoisómero, pero con una configuración relativa desconocida se dibuja y nombra sin una configuración estereoquímica definida.
En este documento, las estructuras de compuestos que se representan con una estereoquímica particular y se identifican como "racémicas" (o "rac-") se refieren a una mezcla equimolar de un par de enantiómeros como se describe en IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2a ed. (el "Libro de Oro"). Compilado por AD McNaught y A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). La versión XML corregida en línea: http://goldbook.iupac.org (2006-) creada por M. Nic, J. Jirat, B. Kosata; actualizaciones compiladas por A. Jenkins. ISBN 0-9678550-9-8. https://doi.org/10.1351/goldbook.
Los Ejemplos 1-22, 24-37, 40-41, 48-67 son mezclas racémicas (es decir, no enriquecidas enantioméricamente). Las estructuras (cuando se dibujan estereoquímicamente) representan solo una configuración relativa. Así, los racematos dibujados estereoquímicamente se nombran con el prefijo "rac-".
Los Ejemplos 23, 38-39, 42-44, 46-47, 68-71 son compuestos enriquecidos enantioméricamente, principalmente con > 99 % de exceso enantiomérico. Las estructuras muestran una configuración absoluta del enantiómero predominante. Por tanto, los compuestos enriquecidos enantioméricamente no incluyen el prefijo "rac-" en sus nombres químicos.
El Ejemplo 25 es una mezcla de dos diastereoisómeros. La configuración en la estructura alrededor del anillo de ciclohexano es relativa y alrededor del resto pinanodiol es una configuración absoluta.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente memoria para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin un exceso de toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, de forma proporcional con una relación riesgo/beneficio razonable.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" tal y como se usa en la presente memoria incluye sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos incluyendo, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, láctico, maleico, fumárico, pamoico (embónico), succínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, benzoico, malónico, trifluoroacético, tricloroacético, naftaleno-2-sulfónico y otros ácidos. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables pueden incluir formas en las que la relación de moléculas que comprenden la sal no es 1:1. Por ejemplo, la sal puede comprender más de una molécula de ácido orgánico o inorgánico por molécula de base, tal como dos moléculas de ácido clorhídrico por molécula de compuesto de Fórmula (I). Como otro Ejemplo, la sal puede comprender menos de una molécula de ácido orgánico o inorgánico por molécula de base, tal como dos moléculas del compuesto de Fórmula (I) por molécula de ácido tartárico.
Tal y como se usa en la presente memoria, un disolvente prótico es un disolvente que tiene un átomo de hidrógeno unido a un oxígeno (como en un grupo hidroxilo) o un nitrógeno (como en un grupo amina). En términos generales, cualquier disolvente que contenga H+ lábil se llama disolvente prótico. Las moléculas de dichos solventes donan fácilmente protones (H+) a los reactivos. En contraste, un disolvente aprótico es un disolvente que no tiene un átomo de hidrógeno unido a un oxígeno (como en un grupo hidroxilo) o un nitrógeno (como en un grupo amina), y no puede donar hidrógeno.
Tal y como se usa en la presente memoria, un disolvente prótico polar es un disolvente prótico que disolverá muchas sales. En general, estos disolventes tienen altas constantes dieléctricas y alta polaridad. Los ejemplos no limitantes de disolventes próticos polares incluyen ácido acético, amoniaco, etanol, ácido fórmico, isopropanol, metanol, n-butanol, nitrometano, n-propanol, t-butanol y agua.
Tal y como se usa en la presente memoria, un disolvente aprótico polar es un disolvente que disolverá muchas sales, pero carece de un hidrógeno ácido; estos disolventes generalmente tienen constantes dieléctricas y polaridad de intermedia a alta. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos polares incluyen acetona, acetonitrilo, diclorometano (DCM), dimetil sulfóxido (DMSO), acetato de etilo, triamida hexametilfosfórica (HMPT), N,N-dimetilformamida (DMF), y tetrahidrofurano (THF).
Tal y como se usa en la presente memoria, un disolvente aprótico no polar es un disolvente que disolverá muchas sales, pero carece de un hidrógeno ácido; estos disolventes generalmente tienen constantes dieléctricas y polaridad bajas. Los ejemplos no limitantes de disolventes apróticos no polares incluyen benceno, cloroformo, ciclohexano, éter dietílico, hexano, pentano y tolueno.
Un médico o veterinario con experiencia en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario puede comenzar las dosis de la composición farmacéutica o compuesto en niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta alcanzar el efecto deseado. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende la concentración de un compuesto que es suficiente para provocar el efecto terapéutico deseado. Se entiende generalmente que la cantidad efectiva del compuesto variará según el peso, el sexo, la edad y el historial médico del sujeto. Otros factores que influyen en la cantidad efectiva pueden incluir, por ejemplo, la gravedad de la afección del paciente, el trastorno que se está tratando, la estabilidad del compuesto, el modo de administración, la biodisponibilidad del compuesto particular y, si se desea, otro tipo de agente terapéutico que se administra con el compuesto de la invención. Se puede administrar una dosis total mayor mediante múltiples administraciones del agente. Los expertos en la técnica conocen métodos para determinar la eficacia y la dosificación (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882.
Que modula" o "modula" se refiere al tratamiento, prevención, supresión, mejora o inducción de una función, afección o trastorno.
El término "tratar" incluye los tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. La expresión tratamiento "profiláctico o terapéutico", se reconoce en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones objeto. Si se administra antes de la manifestación clínica de la afección no deseada (p. ej., enfermedad u otro estado no deseado del animal huésped) entonces el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al huésped frente el desarrollo de la afección no deseada), mientras que si se administra después de la manifestación de la afección no deseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, dirigido a disminuir, mejorar o estabilizar la afección no deseada existente o los efectos secundarios de la misma).
Tal y como se usa en la presente memoria, "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente como un mamífero, preferiblemente un ser humano, o un niño humano, que está afectado, o tiene el potencial de estar afectado por, una o más enfermedades y trastornos descritos en la presente memoria.
"CE50" se refiere a una dosificación, concentración o cantidad de un compuesto de ensayo particular que provoca una respuesta dependiente de la dosis que es el 50 % de la expresión máxima de una respuesta particular que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de ensayo particular.
"CI50" se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de ensayo particular que consigue una inhibición del 50 % de una respuesta máxima en un ensayo que mide dicha respuesta.
Compuestos de la invención
En general, la descripción proporciona un compuesto representado por la Fórmula (I)
Figure imgf000011_0001
en donde:
L es -CO2 H, -C(O)O(alquilo(C1-C6)), -CO2CH2-O-pivaloilo, -CO2CH2OCO2-isopropilo, -C(O)NHOH, -C(O)NHCN, -C(O)NH2 ,
-C(O)NH(alquilo(C1-C6)), -C(O)N(alquilo(C1-C6))2 , -C(O)NH(arilo), -C(O)N(arilo)(alquilo(C1-C6)), -C(O)N(arilo)2 , -C(O)NH(haloalquilo(C1-C6)), -S(O)2NH2 , -S(O)2 NH(alquilo(C1-C6)), -S(O)2NH(haloalquilo(C1-C6)), -S(O)2NH(arilo), -S(O)2NHC(O)(alquilo(C1-C6)), -S(O)2 NHC(O)(haloalquilo(C1-C6)), -S(O)2NHC(O)(arilo), -N(H)S(O)2 (alquilo(C1-C6)), -N(H)S(O)2 (arilo), N(H)S(O)2(haloalquilo(C1-C6)), -NHC(O)(alquilo(C1-C6)), -NHC(O)(haloalquilo(C1-C6)), -NHC(O)(arilo),
-NHC(O)NH(alquilo(C1-C6 )), -NHC(O)NH(arilo), -C(O)N(H)S(O)2(alquilo(C1-C6 )), -C(O)N(H)S(O)2(arilo), -C(O)N(H)S(O)2(haloalquilo(C1-C6 )), -P(O)(OH)2 , -CF3 ,
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(Ci -C6) lineal o ramificado, y alquilo-(Ci -C6)-C(O)-;
X, Y, y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en un enlace, -C(R')(R"')-, -C(R'")2-, =CR"'-, -CHF-, -CF2-, -NR'"-, =N-, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)- y -SO2-, en donde
cualquiera de dos grupos -CH2- adyacentes representan opcionalmente dos miembros de un grupo cicloalquenilo-(C3-C14) o un grupo heterocicloalquilenilo(C3-C14),
no más de dos de X, Y y Z representan simultáneamente un enlace; y no hay dos miembros adyacentes de X, Y y Z que sean simultáneamente -O-, -S-, =N-, o -NR'"-;
X e Y o Y y Z representan opcionalmente un anillo arilo o heteroarilo fusionado que tiene de 3 a 7 átomos como miembros del anillo,
0 Z y L forman opcionalmente un anillo de lactona fusionado que tiene de 4 a 7 átomos como miembros del anillo incluyendo uno o dos átomos del anillo O;
m, n, p son independientemente números enteros entre 0 y 2 inclusive, en donde al menos uno de m, n, p no es 0; 1 1
l' v ' 1 representa opcionalmente uno o más dobles enlaces;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo(C1-C6 ) lineal o ramificado, o C(O)-R', o R2 y R3 tomados junto con el átomo de boro y los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros que está completamente saturado o parcialmente saturado,
o R2 y R3 tomados junto con el átomo de boro y los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un diéster del ácido borónico y pinanodiol,
o R2 y R3 tomados junto con el átomo de boro y los átomos de oxígeno a los que están unidos forman un anhídrido del ácido borónico y ácido N-metiliminodiacético;
V se selecciona de -C(R')(R")-, -NR'-, o -C(F)(R')-, -CHF-;
W se selecciona de -C(R')(R"')-, -C (R "> , -CHF-, -CF2-, -NR'"-, o -C(O)-;
D se selecciona de alquileno(C1-Cs ) lineal o ramificado, alquenileno-(C2-C8 ) lineal o ramificado, alquinileno(C2-C8 ) lineal o ramificado, arileno(C3-C14), o cicloalquileno(C3-C14),
en donde uno o más grupos -CH2- en D se reemplazan opcionalmente e independientemente con un resto seleccionado de O, NR ', S, SO, SO2 o CR'R "; -CHF-, CF2-, o
en donde cualquiera de dos grupos -CH2- adyacentes representan opcionalmente dos miembros de un grupo cicloalquilenilo-(C3-C14); y
en donde no hay dos grupos -CH2- adyacentes que se reemplacen simultáneamente con O, NR ', S, SO o SO2 ; R', R" y R'" se seleccionan cada uno independientemente de H, OH, S(O)Rd , S(O)2Rd, alquilo(C1-C8 ), arilo(C3-C6), -NH2 ,
-NHalquilo(C1-C6 ), -N[alquilo(C1-C6 )]2 , -NRdSO2N(Re )2 , -NRdC(NRe )N(Rg )2 , -C(O)NRdRe , -C(O)alquilo(C1-C6 ), -C(O)arilo(C3-C14), -C(O)Oalquilo(C1-C6 ), -C(O)Oarilo(C3-C14), cicloalquilo(C3-C6), heterocicloalquilo(C3-C14), -C(O)heterocicloalquilo(C3-C14), heteroarilo(C3-C14), arilo(C3-C14)-alquileno(C1-C6)-, -C(O) arilo(C3-C14)-alquileno(C1-C6)-,
-C(O)arilo(C3-C14), cicloalquilo(C3-C6)-alquileno(C1-C6)-, heteroarilo(C3-C14)-alquileno(C1-C6)-, heterociclilo(C3-C14)-alquileno(C1-C6 )-; y en donde cualquier alquilo, alquileno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo(C1-C3), -COOH,-CN, -NO2 , -OH, -NRdRe , -NRgS(O)2Rh, alcoxi(C1-C6 ), arilo(C3-C14), heterociclilo que tiene de 3 a 7 átomos como miembros del anillo, haloalquilo(C1-C8) o ariloxi(C3-C14);
en donde Rd , Re , Rg , y Rh se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo(C1-C6 ) lineal o ramificado, arilo(C3-C14)alquileno(C1-C6)- opcionalmente sustituido, arilo(C3-C14) opcionalmente sustituido, hidroxialquilo(C1-C6 ), aminoalquilo(C1-C6 ), H2Nalquileno(C1-C6 )-, cicloalquilo(C3-C6) opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo(C3-C14) opcionalmente sustituido, heteroarilo(C3-C14) opcionalmente sustituido, arilo(C3-C14)-alquileno(C1-C6)- opcionalmente sustituido, NR'R"C(O)-, o arilo(C3-C6)-cicloalquileno-(C3-C14)-,
o R' y R'" tomados juntos representan -alquil(C i -C3)-N(Me)-alquilo(Ci -C3)-,
o un tautómero, estereoisómero, racemato, sal, éster, solvato, polimorfo, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que el compuesto según la Fórmula (I) no sea
ácido 1-amino-3-(4-boronobutil)ciclobutano-1 -carboxílico,
ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)ciclobutano-1-carboxílico,
ácido 1-amino-3-(boronometil)ciclobutano-1-carboxílico,
ácido 1-amino-3-(3-boronopropil)ciclopentano-1-carboxílico, ni
ácido 1-amino-3-(3-boronopropil)ciclohexano-1-carboxílico.
La Fórmula general (I) definida anteriormente abarca ciertos compuestos de la descripción, que se pueden describir con más detalle como sigue.
En determinadas realizaciones, L es CO2H.
En determinadas realizaciones, R1 es H o CH3.
En determinadas realizaciones, R2 es H y R3 es H.
En determinadas realizaciones, X es -CH2- o C(Me)2.
En determinadas realizaciones, Y es -CH2- o C(Me)2.
En determinadas realizaciones, W es -CH2-.
En determinadas realizaciones, D es -CH2-.
En determinadas realizaciones, V es =CH- o -CH(Me)-.
En determinadas realizaciones, Z se selecciona de CH(OH), C(Me)OH, CH(CH2NH2 ), CH(CH2NMe2 ), CH(CH2NHMe), CH(CH2CH2NMe2 ), CH(CH2-pirrolidinilo), CH(CH2-piperidinilo), o CH(CH2CH2-pirrolidinilo).
En determinadas realizaciones, p es 1, y n y m son 0 o 1.
En determinadas realizaciones,
R1 es H; R2 es H; R3 es H;
D es -CH2-;
L es CO2H, CO2Et, CO2CH2-O-pivaloilo, o CO2CH2OCO2-isopropilo;
V es C, CH o CMe;
W es C, CH, CH2 , o CHMe;
X es CH, CH2 , CHOH, CHNH2 , CHCH2NH2 , NBn, NH, CMe2 , CHCH2NMe2 , CHCH2-pirrolidinilo, CHCH2CH2-pirrolidinilo, CHCH2-piperidinilo, o CHCH2CH2-piperidinilo;
Y es un enlace o CH, CH2 , CHOH, CHNMe2 , CHCH2NMe2 , CHCH2CH2NMe2 , CHCH2-pirrolidinilo, CHCH2CH2-pirrolidinilo, CHNH2 , CMe2 , CHCH2OH, CHCH2-piperidinilo, o CHCH2CH2-piperidinilo;
Z es un enlace o CH2 , CHOH, CHCH2NMe2 , CHCH2NH2 , CHCH2-morfolinilo, CHCH2NMeBn, CHCH2-pirrolidinilo, C(OH)Me, C(OH)-4-clorobencilo, CHCH2-piperidinilo, CHCH2CH2-piperidinilo, C-CH2-azetidinilo, CHCH2-azetidinilo, CHCH2CH2-azetidinilo, CMeCH2-azetidinilo, CHCH2-azepanilo, CHCH2-(4,4-dimetilpiperidinilo), CHCH2-(8-azabiciclo[3.2.1]octilo), CHCH2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo), C(Me)CH2-pirrolidinilo, CHCH2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptilo), CHCH2-isoindolinilo, CHCH2-(4,5-dicloroisoindolinilo), CHCH2-tetrahidroisoquinolinilo, CHCH2-(4-clorofenil-piperidinilo), CHCH2-NHMe, CHCH2-NHiPr, CHCH2-NH-(4-clorobencilo), CHCH2-N(Me)iPr, CHCH2-NH-CH2CF3 , CHCH2-NMe-CH2CF3 , CHCH2-NHAc, CHCH2-NHMs, CHCH2-NH-SO2NH2 , CHCH2CH2NH2 , CHCH2-OH, CHCH2-NH-(4-clorofenilo), CHCHMe-pirrolidinilo, CHNHMs, CHNHSO2NH2 , CHCH2SO2NH2 , CHNH2 , CHNMe2 , CH-pirrolidinilo, CHCH2CH2-pirrolidinilo, o CHCH2CH2-piperidinilo;
m es 1 o 2; n es 0 o 1; y p es 0 o 1.
En determinadas realizaciones,
R1 es H; R2 es H; R3 es H;
D es -CH2-;
L es CO2H, CO2Et, CO2CH2-O-pivaloilo, o CO2CH2OCO2-isopropilo;
V es CH o CMe;
W es CH2 o CHMe;
X es CH2 , CHOH, CHCH2NH2 , NBn, NH, CMe2 , CHCH2 NMe2 , o CHCH2-pirrolidinilo;
Y es un enlace o CH2 , CHOH, CHCH2NMe2 , CHCH2-pirrolidinilo, CHNH2 , CMe2 , o CHCH2OH;
Z es un enlace o CH2 , CHOH, CHOMe, CHOAc, CHCH2NMe2 , CHCH2NH2 , CHCH2-morfolinilo, CHCH2NMeBn, CHCH2-pirrolidinilo, C(OH)Me, C(OH)-4-clorobencilo, CHCH2-piperidinilo, CHCH2-azetidinilo, CHCH2-azepanilo, CHCH2-(4,4-dimetilpiperidinilo), CHCH2-(8-azabiciclo[3.2.1]octilo), CHCH2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo), C(Me)CH2-pirrolidinilo, CHCH2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptilo), CHCH2-isoindolinilo, CHCH2-(4,5-dicloroisoindolinilo), CHCH2-tetrahidroisoquinolinilo, CHCH2-(4-clorofenil-piperidinilo), CHCH2-NHMe, CHCH2-NHiPr, CHCH2-NH-(4-clorobencilo), CHCH2-N(Me)iPr, CHCH2-NH-CH2CF3 , CHCH2-NMe-CH2CF3 , CHCH2-NHAc, CHCH2-NHMs, CHCH2-NH-SO2NH2 , CHCH2CH2NH2 , CHCH2-OH, CHCH2-NH-(4-clorofenilo), CHCHMe-pirrolidinilo, CHNHMs, CHNHSO2NH2 , CHCH2SO2NH2 , CHNH2 , CHNMe2 , o
CH-pirrolidinilo;
m es 1; n es 0 o 1; y p es 0 o 1.
En determinadas realizaciones,
R1 es H; R2 es H; R3 es H;
D es -CH2-;
L es CO2H;
V es CH o CMe;
W es CH2 o CHMe;
X es CH2 , CHOH, CHCH2NH2 , NBn, o NH;
Y es CH2 ;
Z es un enlace o CH2 , CHOH, CHOMe, CHCH2NMe2 , CHCH2NH2 , CHCH2-morfolinilo, CHCH2NMeBn, o CHCH2-pirrolidinilo;
m es 1; n es 1; y p es 0 o 1.
En las definiciones anteriores, Ac indica acetilo, Bn indica bencilo, Et indica etilo, iPr indica isopropilo y Ms indica metanosulfonilo.
En determinadas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) según la descripción tienen la estructura de Fórmula (Ia):
Figure imgf000014_0001
en donde:
Z es -C(R')(R"')-;
Y es enlace, -C(R')(R"')-, -NR"'- o -O-;
R' y R'" son cada uno independientemente hidrógeno, -OH, alquilo(Ci -C8), o -NH2 , en donde alquilo está opcionalmente sustituido con -NRdRe o heterociclilo que tiene de 3 a 7 átomos como miembros del anillo;
en donde Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, aril(C3-C14)alquileno(C1-C6)- opcionalmente sustituido o arilo(C3-C14) opcionalmente sustituido;
o un tautómero, estereoisómero, racemato, sal, éster, solvato, polimorfo, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que el compuesto según la Fórmula (I) no sea
ácido 1-amino-3-[3-(dihidroxiboranil)propil]ciclopentano-1-carboxílico, o
ácido 1-amino-3-[3-(dihidroxiboranil)propil]ciclohexano-1-carboxílico.
En determinadas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) según la descripción tienen la estructura de Fórmula (Ia) en donde
Z es -C(R')(R"')-;
Y es un enlace, -CH2-, -NR”'- o -O-;
R' y R'" son cada uno independientemente hidrógeno, -OH, alquilo(C1-C8), o -NH2 , en donde alquilo está opcionalmente sustituido con -NRdRe o heterociclilo que tiene de 3 a 7 átomos como miembros del anillo;
en donde Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, aril(C3-C14)alquileno(C1-C6)- opcionalmente sustituido o arilo(C3-C14) opcionalmente sustituido;
o un tautómero, estereoisómero, racemato, sal, éster, solvato, polimorfo, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la condición de que el compuesto según la Fórmula (I) no sea
ácido 1-amino-3-[3-(dihidroxiboranil)propil]ciclohexano-1-carboxílico.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula (Ib):
Figure imgf000015_0001
en donde:
R' es -OH, alquilo(C1-C8), o -NH2 , en donde alquilo está opcionalmente sustituido con -NRd Re o heterociclilo que tiene de 3 a 7 átomos como miembros del anillo;
en donde Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
aril(C3-C14)alquileno(C1-C6)- opcionalmente sustituido o arilo(C3-C14) opcionalmente sustituido,
o un tautómero, estereoisómero, racemato, sal, éster, solvato, o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, los compuestos de Fórmula (Ib) según la invención tienen la estructura de Fórmula (Ib-1):
En determinadas realizaciones, los compuestos según la invención tienen la estructura de Fórmula (Ib) o Fórmula (Ib-1) en donde R' es -CH2 NH2 , -CH2 NHCH3 , -CH2NHC(CH3)3 ,-CH2 N(CH3)2 , -CH2 N(CH3)(CH2CH3), -CH2N(CH2CH3)2 , -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-(7-azabicido[2.2.1]heptilo), -CH2-morfolinilo, -CH2NCH3Bn,
-CH2-(4,4-dimetilpiperidinilo), -CH2-isoindolinilo, -CH2-(4-cclorofenil-piperidinilo), -CH2-tetrahidroisoquinolinilo, -CH2N(CH3)Ph, -CH2 N(CH3)(4-CH3OC6H4) o -CH2N(CH3)(diclorobencilo).
En determinadas realizaciones, los compuestos según la invención tienen la estructura de Fórmula (Ib) o Fórmula (Ib-1) en donde
R' es alquilo(C1-C4) sustituido con -NRd Re o un heterociclilo que tiene de 5 a 6 átomos como miembros del anillo; en donde Rd y Re son cada uno independientemente H o alquilo(C1-C6) lineal, ramificado.
En determinadas realizaciones, los compuestos según la invención tienen la estructura de Fórmula (Ic):
Figure imgf000016_0001
en donde
Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
o Rd y Re se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo que tiene de 5 a 6 átomos como miembros del anillo
En determinadas realizaciones, los compuestos de Fórmula (Ic) según la invención tienen la estructura de Fórmula (Ic-1):
Figure imgf000016_0002
En determinadas realizaciones, los compuestos según la invención tienen la estructura de Fórmula (Ic) o Fórmula (Ic-1) en donde
-N(Rd)(Re) es -NH2 , -NHCH3 , -NHC(CH3)3 , -N(CH3)2 , N(CH3)(CH2CH3), N(CH2CH3)2 , N(CH3)(CH(CH3)2), -NCH3Bn, -N(CH3)(4-CH3OC6H4), -N(CH3)(diclorobencilo) o -N(CH3)Ph,
o Rd y Re se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, (7-azabiciclo[2.2.1]heptilo), morfolinilo, (4,4-dimetilpiperidinilo), isoindolinilo, (4-clorofenil-piperidinilo) o tetrahidroisoquinolinilo.
En determinadas realizaciones, los compuestos según la invención tienen la estructura de Fórmula (Ic) o Fórmula (Ic-1) en donde
-N(Rd)(Re) es -NH2 , -NHCH3 , -NHC(CH3)3 , -N(CH3)2 , N(CH3)(CH2CH3), N(CH2CH3)2 o N(CH3)(CH(CH3)2), o Rd y Re se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar pirrolidinilo, piperidinilo o (7-azabiciclo[2.2.1]heptilo).
En determinadas realizaciones, los compuestos según la invención son racematos:
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxicidohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(morfolinometil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-2-((bencil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4-diclorobencil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2 -((terc-butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-dihidroisoquinolin-2(7H)-il)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metil(fenil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(1-(dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; o
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero, un tautómero, o un solvato del mismo. En determinadas realizaciones, los compuestos según la invención son:
ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1- carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(morfolinometil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-2-((bencil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
ácido (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
ác¡do 1-am¡no-2-(am¡nomet¡l)-5-(2-boronoet¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
ác¡do 1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((4,4-d¡met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((4-(4-clorofen¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co; ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(((3,4-d¡clorobenc¡l)(met¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co; ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(¡so¡ndol¡n-2-¡lmet¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡et¡lam¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((¡soprop¡l(met¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((ferc-but¡lam¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do rac-(1R,2S,5R)-2-(7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡lmet¡l)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co; ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co; ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(((2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(((4-metox¡fen¡l)(met¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co; ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((met¡lam¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((met¡l(fen¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(1-(d¡met¡lam¡no)et¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do (5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do (5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do 1,2-d¡am¡no-5-(2-boronoet¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do 1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)c¡dohexanocarboxíl¡co;
ác¡do 1-am¡no-3-(2-boronoet¡l)-5-(d¡met¡lam¡no)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((et¡l(met¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co; o
ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co
o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, o un estereo¡sómero, un tautómero, o un solvato del m¡smo. En determ¡nadas real¡zac¡ones, los compuestos de Fórmula (I) según la descr¡pc¡ón son los enant¡ómeros L en el resto de am¡noác¡do.
En otras real¡zac¡ones, los compuestos de Fórmula (I) según la descr¡pc¡ón son los enant¡ómeros D en el resto de am¡noác¡do.
Por lo general, los enant¡ómeros L (en relac¡ón con la L-arg¡n¡na donde B(OH)2 se reemplaza por el resto de guan¡d¡na, en su mayoría con conf¡gurac¡ón (R) absoluta alrededor del carbono terc¡ar¡o del am¡noác¡do) son más b¡ológ¡camente act¡vos que los enant¡ómeros D (en su mayoría con conf¡gurac¡ón (S) absoluta alrededor del carbono terc¡ar¡o del am¡noác¡do).
En la presente memor¡a se descr¡ben las s¡gu¡entes estructuras:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
ya sea como un ácido libre o una base libre, o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero, un tautómero o un solvato del mismo.
En general, los compuestos de la descripción son:
ácido (2S,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)-2-metilciclopentano-1-carboxflico;
ácido (2R,3S)-1-amino-3-(2-boronoetil)-2-metilciclopentano-1-carboxflico;
ácido (1S,3S,4S)-1-amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1-carboxílico;
ácido (1R,3R,4R)-1-amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1-carboxflico;
ácido (1R,3S,4S)-1-amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1-carboxflico;
ácido (1S,3R,4R)-1-amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1-carboxflico;
ácido (1S,3S,4S)-1-amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico;
ácido (1R,3R,4R)-1-amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxflico;
ácido (1R,3S,4S)-1-amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxflico;
ácido (1S,3R,4R)-1-amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxflico;
ácido (1S,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxflico;
ácido (1R,3S)-1-amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxflico;
ácido (1R, 3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxflico;
ácido (1 S,3S)-1-amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1 S,2S,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1 R,2S,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiddohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiddohexano-1-carboxílico;
ácido (2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiddohexano-1-carboxílico;
ácido (2R,5S)-1-ammo-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiddohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ddohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilammo)metil)ddohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ddohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2S,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)cidohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ddohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,2S,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilammo)metil)ddohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidm-1-ilmetil)ddohexano-1-carboxílico;
ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidm-1-ilmetil)ddohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetilpiperidm-1-il)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetilpiperidm-1-il)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-dorofeml)piperidin-1-il)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-dorofeml)piperidin-1-il)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4-didorobendl)(metil)amino)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4-didorobendl)(metil)amino)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isomdolin-2-ilmetil)ddohexanocarboxílico;
ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isomdolin-2-ilmetil)ddohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilammo)metil)ddohexanocarboxílico;
ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilammo)metil)ddohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pipendm-1-ilmetil)ddohexanocarboxílico;
ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pipendm-1-ilmetil)ddohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)ammo)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)ammo)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-('(ferc-butilammo)metil)ddohexanocarboxílico;
ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((ferc-butilammo)metil)ddohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-2-(7-azabiddo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-ammo-5-(2-boronoetil)ddohexanocarboxílico; ácido (1S,2R,5S)-2-(7-azabiddo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-ammo-5-(2-boronoetil)ddohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-dihidroisoquinolm-2(1H)-il)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-dihidroisoquinolm-2(1H)-il)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2-tnfluoroetil)ammo)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2-tnfluoroetil)ammo)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4-metoxifeml)(metil)amino)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1S,2R,5S)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4-metoxifeml)(metil)amino)metil)ddohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metil(feml)ammo)metil)ddohexanocarboxílico;
ácido (1S,2R,5S)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((met¡l(fen¡l)am¡no)met¡l)ddohexanocarboxfl¡co;
ácido (3R,5R)-1-am¡no-3-(am¡nomet¡l)-5-(2-boronoet¡l)ddohexanocarboxfl¡co;
ác¡do (3S,5S)-1-am¡no-3-(am¡nomet¡l)-5-(2-boronoet¡l)ddohexanocarboxíl¡co;
ác¡do (3R,5R)-1-am¡no-3-(2-boronoet¡l)-5-((d¡met¡lam¡no)met¡l)ddohexanocarboxfl¡co;
ác¡do (3S,5S)-1-am¡no-3-(2-boronoet¡l)-5-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡dohexanocarboxíl¡co;
ác¡do (3R,5S)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l)p¡perid¡n-3-carboxfl¡co;
ác¡do (3S,5R)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l)p¡perid¡n-3-carboxfl¡co;
ác¡do (3R,5S)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l)p¡pend¡n-3-carboxfl¡co;
ác¡do (3S,5S)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l)p¡per¡d¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do (3R,5S)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-1-met¡lp¡perid¡n-3-carboxfl¡co;
ác¡do (3S,5R)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-1-met¡lp¡perid¡n-3-carboxfl¡co;
ác¡do (3R,5R)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l) tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxíl¡co;
ác¡do (3S,5S)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxfl¡co;
ác¡do (3R,5S)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxfl¡co;
ác¡do (3S,5R)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxfl¡co;
ác¡do (1R,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(d¡met¡lam¡no)ddohexano-1-carboxfl¡co; o
ác¡do (1S,5S)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(d¡met¡lam¡no)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, o un estereo¡sómero, un tautómero, y/o un solvato del m¡smo. En determ¡nadas real¡zac¡ones, los compuestos descr¡tos pueden ser sales farmacéut¡camente aceptables. Por ejemplo, las sales h¡drocloruro representat¡vas de los compuestos descr¡tos pueden ser:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
o un estereoisómero, un tautómero, y/o un solvato del mismo.
En una realización particular, el compuesto de la invención es:
hidrocloruro del ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxflico; hidrocloruro del ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxflico; hidrocloruro del ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxflico; hidrocloruro del ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxflico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxflico; dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxflico; dihidrocloruro del ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxflico; dihidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(morfolinometil)ciclohexano-1-carboxílico;
dihidrocloruro del ácido 1-amino-2-((bencil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico; dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxflico; dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxflico; dihidrocloruro del ácido 1-amino-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico;
dihidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico; dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4-diclorobencil)(metil)amino)metil) ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclohexanocarboxflico; dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)cidohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoetil)-2-((terc-butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil) ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metilammo)metil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoetil)-2-((metil(fenil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(1-(dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-dimetilammo)etil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(hidroximetil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico; dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidm-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico; o dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico;
o un solvato del mismo.
En una realización particular, el compuesto de la invención es:
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((terc-butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxicidohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)cidohexano-1-carboxílico; o
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico;
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, y/o un solvato del mismo,
En una realización particular, la invención se refiere a un compuesto seleccionado de:
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(Yferc-butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclopentano-1-carboxílico;
ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico;
Ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
Ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
Ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
Ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dihidrocloruro del ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; o ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico
o una sal farmacéuticamente aceptable, y/o un solvato del mismo.
En una realización particular, la invención se refiere a un compuesto seleccionado de:
dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((ferc-butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico; dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
dihidrocloruro del ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)cidopentano-1-carboxílico;
ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)cidohexanocarboxílico;
Hidrocloruro del ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
Hidrocloruro del ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
Hidrocloruro del ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
Hidrocloruro del ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; o
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico o un solvato del mismo.
Composiciones farmacéuticas de la invención
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En general, las composiciones farmacéuticas comprenden (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención, o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo, por ejemplo, mejoradores de la biodisponibilidad, mejoradores de la penetración, biopolímeros, nanopartículas a base de PLGA, nanopartículas a base de azúcar, recubrimiento para evitar los efectos nocivos del ambiente del estómago, ya sea mediante la protección del compuesto de la invención o un derivado del mismo, o mediante la liberación del material biológicamente activo más allá del entorno del estómago, tal como en el intestino.
La naturaleza exacta del vehículo, o, por ejemplo, excipiente o diluyente, dependerá del uso deseado de la composición y puede ser adecuado o aceptable para uso veterinario y/o adecuado o aceptable para uso humano. La composición puede incluir opcionalmente uno o más compuestos adicionales, incluyendo uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Los compuestos de la invención se pueden combinar con otros agentes terapéuticos. El compuesto de la invención y otro agente terapéutico pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente. Cuando los otros agentes terapéuticos se administran simultáneamente, se pueden administrar en la misma formulación o en formulaciones separadas, pero se administran sustancialmente al mismo tiempo. Los otros agentes terapéuticos se administran secuencialmente entre sí y con el compuesto de la invención, cuando la administración de los otros agentes terapéuticos y el compuesto de la invención se separa temporalmente. La separación en el tiempo entre la administración de estos compuestos puede ser cuestión de minutos o puede ser más prolongada.
Los ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden administrarse con los compuestos de la invención incluyen esteroides, estabilizadores de membrana, inhibidores de 5LO, inhibidores de la síntesis de leucotrienos y receptores, inhibidores del cambio de isotipo de IgE o síntesis de IgE, cambio de isotipo de IgG o síntesis de IgG, agonistas p, inhibidores de triptasa, aspirina, inhibidores de COX, metotrexato, fármacos anti-TNF, rituxan, inhibidores de PD4, inhibidores de p38, inhibidores de PDE4 y antihistamínicos, agentes inmunoterapéuticos, incluyendo inhibidores de puntos de control tales como inhibidores de PD-1, PD-L1 o CTLA-4 e inhibidores de IDO/TDO, inmunosupresores, agentes que afectan a las interleuquinas, citoquinas y quimioquinas, inhibidores de quinasas, agentes quimioterapéuticos que incluyen agentes antineoplásicos alquilantes, antimetabolitos, agentes antimicrotúbulos, inhibidores de topoisomerasa, antibióticos citotóxicos o terapias dirigidas tales como anticuerpos, conjugados de anticuerpos y fármacos, inmunoterapias basadas en células, nanopartículas, vacunas contra el cáncer y radioterapia.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales incluyen aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginasa, AZD5363, vacuna del bacilo de Calmette-Guerin (beg), bicalutamida, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfán, campotecina, capecitabina, carboplatino, carfilzomib, carmustina, clorambucilo, cloroquina, cisplatino, cladribina, clodronato, cobimetinib, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, demetoxiviridina, dexametasona, dicloroacetato, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, erlotinib, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, genisteina, goserelina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, interferón, irinotecán, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprólido, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, miltefosina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, MK-2206, nilutamida, nocodazol, octreótido, olaparib, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, pazopanib, pentostatina, perifosina, plicamicina, pomalidomida, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, rucaparib, selumetinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, suramina, talazoparib, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, dicloruro de titanoceno, topotecán, trametinib, trastuzumab, tretinoína, veliparib, vinblastina, vincristina, vindesina, o vinorrelbina.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales incluyen abagovomab, adecatumumab, afutuzumab, anatumomab mafenatox, apolizumab, blinatumomab, catumaxomab, durvalumab, epratuzumab, inotuzumab ozogamicina, intelumumab, ipilimumab, isatuximab, lambrolizumab, nivolumab, ocaratuzumab, olatatumab, pembrolizumab, pidilizumab, ticilimumab, samalizumab, o tremelimumab.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes inmunoterapéuticos adicionales incluyen epacadostat, GDC-0919, 1-metil-D-triptófano, BMS-986205 o PF-06840003.
En algunas realizaciones, el uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales incluyen ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab o pidilizumab.
En otras realizaciones, el método comprende además administrar uno o más métodos no químicos de tratamiento del cáncer, tales como radioterapia, cirugía, termoablación, terapia de ultrasonido focalizado, crioterapia o una combinación de los mismos.
Como se indicó anteriormente, una "cantidad efectiva" se refiere a cualquier cantidad que sea suficiente para lograr un efecto biológico deseado. En combinación con las enseñanzas proporcionadas en la presente memoria, eligiendo entre los diversos compuestos activos y factores de ponderación tales como la potencia, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la gravedad de los efectos secundarios adversos y el modo preferido de administración, se puede planificar un régimen de tratamiento profiláctico o terapéutico efectivo que no cause una toxicidad sustancial no deseada y, sin embargo, sea efectivo para tratar al sujeto particular. La cantidad efectiva para cualquier aplicación particular puede variar dependiendo de factores tales como la enfermedad o afección que se está tratando, el compuesto particular de la invención que se administra, el tamaño del sujeto o la gravedad de la enfermedad o afección. Un experto en la técnica puede determinar empíricamente la cantidad efectiva de un compuesto particular de la invención y/o de otro agente terapéutico sin necesidad de una experimentación indebida. Generalmente, se prefiere que se use una dosis máxima, es decir, la dosis segura más alta según algún criterio médico. Se pueden contemplar múltiples dosis por día para lograr niveles sistémicos apropiados de los compuestos. Los niveles sistémicos apropiados se pueden determinar mediante, por ejemplo, la medición del nivel plasmático máximo o sostenido del fármaco del paciente. Los términos "dosis" y "dosificación" se usan de manera intercambiable en la presente memoria.
Generalmente, las dosis diarias orales de los compuestos activos serán, para sujetos humanos, de aproximadamente
0,0001 miligramos/kg por día, 0,001 miligramos/kg por día, o 0,01 miligramos/kg por día a aproximadamente 100 miligramos/kg por día o 1.000 miligramos/kg por día. Se espera que las dosis orales en el rango de 0,5 a 50 miligramos/kg, en una o varias administraciones por día, rendirán los resultados deseados. La dosificación se puede ajustar de manera apropiada para lograr los niveles de fármaco deseados suficientes para lograr o mantener un efecto terapéutico deseado, local o sistémico, dependiendo del modo de administración. Por ejemplo, se espera que la administración intravenosa sea de un orden a varios órdenes de magnitud de dosis más bajas por día. En el caso de que la respuesta en un sujeto sea insuficiente a dichas dosis, pueden emplearse dosis incluso más altas (o dosis más altas efectivas por una ruta de administración diferente, más localizada) en la medida que lo permita la tolerancia del paciente. Se contemplan múltiples dosis por día para lograr niveles sistémicos apropiados de los compuestos. Los compuestos se pueden administrar una vez a la semana, varias veces a la semana (p.ej., cada dos días), una vez al día o múltiples veces al día, dependiendo, entre otras cosas, del modo de administración, de la indicación específica que se está tratando. y del criterio del médico que prescribe.
En una realización, la administración intravenosa de un compuesto de la invención será típicamente de 0,1 mg/kg/día a
20 mg/kg/día.
La determinación de una dosificación efectiva de un compuesto para un uso y modo de administración particulares está dentro de las capacidades de los expertos en la técnica. Las dosificaciones efectivas pueden estimarse inicialmente a partir de ensayos de actividad y metabolismo in vitro. Por ejemplo, una dosificación inicial de compuesto para uso en animales puede formularse para lograr una concentración circulante en sangre o suero del compuesto activo metabolito que está en o por encima de una CI50 del compuesto particular según se mide en como en ensayo in vitro. El cálculo de las dosificaciones para lograr dichas concentraciones circulantes en sangre o suero teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular a través de la ruta de administración deseada está dentro de las capacidades de los expertos en la técnica. Las dosificaciones iniciales de compuesto también se pueden estimar a partir de datos in vivo, tales como modelos animales. Para cualquier compuesto descrito en la presente memoria, la cantidad terapéuticamente efectiva se puede determinar inicialmente a partir de modelos animales. También se puede determinar una dosis terapéuticamente efectiva a partir de datos en seres humanos para compuestos de la invención que se han ensayado en seres humanos y para compuestos que se sabe que presentan actividades farmacológicas similares, tales como otros agentes activos relacionados. Pueden requerirse dosis más altas para la administración parenteral. La dosis aplicada se puede ajustar en función de la potencia y la biodisponibilidad relativa del compuesto administrado. El ajuste de la dosis para lograr la eficacia máxima sobre la base de los métodos descritos anteriormente y otros métodos que se conocen muy bien en la técnica se encuentra dentro de las capacidades del experto en la técnica.
Las formulaciones de la invención pueden administrarse en disoluciones farmacéuticamente aceptables, que pueden contener habitualmente concentraciones farmacéuticamente aceptables de sal, agentes tamponantes, conservantes, vehículos compatibles, adyuvantes y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención se pueden fabricar mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigado, emulsificación, encapsulación, retención o liofilización. Las composiciones se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológicamente aceptables, que faciliten el procesamiento de los compuestos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente.
Para su uso en terapia, se puede administrar una cantidad efectiva del compuesto de la invención a un sujeto mediante cualquier modo que administre el compuesto de la invención en la superficie deseada. La administración de la composición farmacéutica de la presente invención se puede lograr por cualquier medio conocido por el experto en la técnica. Las rutas de administración incluyen, por ejemplo, oral, bucal, nasal, rectal, vaginal, ocular, tópica, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, inyección directa (por ejemplo, en un absceso), mucosal, por inhalación e insuflación.
Para la administración oral, los compuestos (es decir, los compuestos de la invención y otros agentes terapéuticos) pueden formularse fácilmente combinando el o los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen, por ejemplo, como comprimidos, píldoras, grageas, comprimidos para chupar, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones de sólidos, suspensiones, para la ingestión oral por un sujeto que se va a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener como un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de la adición de auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes y agentes humectantes. Las cargas adecuadas incluyen azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Opcionalmente, las formulaciones orales también se pueden formular en disolución salina o tampones, p. ej., EDTA para neutralizar las condiciones ácidas internas o pueden administrarse sin ningún vehículo.
También se contemplan específicamente las formas de dosificación oral del componente o componentes anteriores. El componente o los componentes pueden modificarse químicamente para que la administración oral del derivado sea eficaz. Generalmente, la modificación química contemplada es la unión de al menos un resto a la propia molécula del componente, donde dicho resto permite (a) la inhibición de la hidrólisis ácida; y (b) la captación en el torrente sanguíneo desde el estómago o el intestino. También es deseable el aumento de la estabilidad general del componente o componentes y el aumento del tiempo de circulación en el cuerpo. Los ejemplos de dichos restos incluyen: polietilenglicol, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, carboximetil celulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona y poliprolina. Abuchowski y Davis, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts", En: Enzymes as Drugs, Hocenberg y Roberts, eds., Wiley-Interscience, Nueva York, N.Y., p. 367-383 (1981); Newmark et al., J Appl Biochem 4:185-9 (1982). Otros polímeros que podrían usarse son poli-1,3-dioxolano y poli-1,3,6-tioxocano. Se prefieren para uso farmacéutico, como se indicó anteriormente, los restos de polietilen glicol.
Para el componente (o derivado), la localización de la liberación puede ser el estómago, el intestino delgado (el duodeno, el yeyuno o el íleon) o el intestino grueso. Un experto en la técnica tiene formulaciones disponibles que no se disolverán en el estómago, pero que liberarán el material en el duodeno o en cualquier otra parte del intestino. Preferiblemente, la liberación evitará los efectos deletéreos del entorno del estómago, ya sea mediante la protección del compuesto de la invención o mediante la liberación del material biológicamente activo más allá del entorno del estómago, tal como en el intestino.
Para asegurar una resistencia gástrica completa, es esencial un recubrimiento impermeable al menos a pH 5,0. Los ejemplos de los ingredientes inertes más comunes que se usan como recubrimientos entéricos son trimelitato acetato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, ftalato de acetato de celulosa (CAP), Eudragit L, Eudragit S, y goma laca. Estos recubrimientos pueden usarse como películas mixtas.
También se puede usar un recubrimiento o mezcla de recubrimientos en comprimidos, que no están destinadas a la protección frente el estómago. Estos pueden incluir recubrimientos de azúcar o recubrimientos que hacen que el comprimido sea más fácil de tragar. Las cápsulas pueden consistir en una cubierta dura (tal como gelatina) para la administración de agente terapéutico seco (p.ej., polvo); para formas líquidas, se puede utilizar una cubierta de gelatina blanda. El material de cubierta de los sellos puede ser almidón grueso u otro papel comestible. Para píldoras, comprimidos para chupar, comprimidos moldeados o triturados de comprimidos, se pueden utilizar técnicas de masa húmeda.
El agente terapéutico puede incluirse en la formulación como finas multipartículas en la forma de gránulos o bolitas de tamaño de partícula de aproximadamente 1 mm. La formulación del material para la administración de cápsulas también podría ser como un polvo, tapones ligeramente comprimidos o incluso como comprimidos. El agente terapéutico podría prepararse por compresión.
Pueden incluirse tanto colorantes como saporíferos. Por ejemplo, el compuesto de la invención puede formularse (tal como mediante encapsulación en liposomas o microesferas) y después estar contenido adicionalmente dentro de un producto comestible, tal como una bebida refrigerada que contiene colorantes y agentes saporíferos.
Se puede diluir o aumentar el volumen del agente terapéutico con un material inerte. Estos diluyentes podrían incluir carbohidratos, especialmente manitol, □-lactosa, lactosa anhidra, celulosa, sacarosa, dextranos modificados y almidón. También se pueden usar determinadas sales inorgánicas como cargas, incluyendo trifosfato de calcio, carbonato de magnesio y cloruro de sodio. Algunos diluyentes disponibles comercialmente son Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress y Avicell.
Los disgregantes pueden incluirse en la formulación del agente terapéutico en una forma de dosificación sólida. Los materiales usados como disgregantes incluyen, por ejemplo, almidón, incluyendo el disgregante comercial basado en almidón, Explotab. Se pueden usar glicolato sódico de almidón, Amberlita, carboximetilcelulosa de sodio, ultramilopectina, alginato de sodio, gelatina, piel de naranja, carboximetilcelulosa ácida, esponja natural y bentonita. Otra forma de los disgregantes son las resinas de intercambio catiónico insolubles. Las gomas en polvo pueden usarse como disgregantes y como aglutinantes y estas pueden incluir gomas en polvo tales como agar, Karaya o tragacanto. El ácido algínico y su sal de sodio también son útiles como disgregantes.
Pueden usarse aglutinantes para mantener unido el agente terapéutico para formar un comprimido duro e incluir materiales de productos naturales tales como goma arábiga, de tragacanto, almidón y gelatina. Otros incluyen metil celulosa (MC), etil celulosa (EC) y carboximetil celulosa (CMC). Tanto la polivinil pirrolidona (PVP) como la hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) podrían usarse en disoluciones alcohólicas para granular el agente terapéutico.
Se puede incluir un agente antifricción en la formulación del agente terapéutico para evitar que se pegue durante el proceso de formulación. Pueden usarse lubricantes como una capa entre el agente terapéutico y la pared del troquel, y estos pueden incluir, por ejemplo; ácido esteárico, incluyendo sus sales de magnesio y calcio, politetrafluoroetileno (PTFE), parafina líquida, aceites vegetales y ceras. También se pueden utilizar lubricantes solubles tales como lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio, polietilen glicol de diversos pesos moleculares, Carbowax 4000 y 6000.
Podrían añadirse deslizantes que podrían mejorar las propiedades de flujo del fármaco durante la formulación y ayudar a la reorganización durante la compresión. Los deslizantes pueden incluir almidón, talco, sílice pirogénica y silicoaluminato hidratado.
Para ayudar a la disolución del agente terapéutico en el entorno acuoso, se puede añadir un tensioactivo como agente humectante. Los tensioactivos pueden incluir detergentes aniónicos tales como lauril sulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio y dioctil sulfonato de sodio. Pueden usarse detergentes catiónicos y pueden incluir cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los detergentes no iónicos potenciales que podrían incluirse en la formulación como tensioactivos incluyen lauromacrogol 400, estearato de polioxil 40, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 10, 50 y 60, monoestearato de glicerol, polisorbato 40, 60, 65 y 80, éster de ácido graso de sacarosa, metil celulosa y carboximetil celulosa. Estos tensioactivos podrían estar presentes en la formulación del compuesto de la invención bien solos o como una mezcla en diferentes relaciones.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con un relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilen glicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. También se pueden usar microesferas formuladas para administración oral. Dichas microesferas se han definido bien en la técnica. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para dicha administración.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, elixires, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico, o aceites vegetales fraccionados) y conservantes (p. ej., phidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, conservantes, saporíferos, colorantes y agentes edulcorantes, según sea apropiado.
Las composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden presentarse en un envase o dispositivo dispensador, que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el o los compuestos. El envase puede comprender, por ejemplo, una lámina metálica o plástica, tal como un envase blíster. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o comprimidos para chupar formulados de manera convencional.
Para la administración tópica, el compuesto puede formularse como disoluciones, geles, pomadas, cremas, suspensiones, etc., como es muy conocido en la técnica. Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas diseñadas para su administración mediante inyección, p. ej., inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como también aquellas diseñadas para su administración transdérmica, transmucosal, oral o pulmonar.
Para la administración por inhalación, los compuestos para uso según la presente invención pueden administrarse convenientemente en la forma de una presentación en pulverización de aerosol de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, p.ej., gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de forma que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
También se contempla en la presente memoria la administración pulmonar de los compuestos de la invención. El compuesto de la invención se administra a los pulmones de un mamífero mientras se inhala y atraviesa el revestimiento epitelial del pulmón hasta el torrente sanguíneo. Otros informes de moléculas inhaladas incluyen Adjei et al., Pharm Res 7:565-569 (1990); Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990) (acetato de leuprólido); Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(supl. 5):143-146 (1989) (endotelina-1); Hubbard et al., Annal Int Med 3:206-212 (1989) (^1-antitripsina); Smith et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146 (a-1-proteinasa); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (hormona de crecimiento humana recombinante); Debs et al., 1988, J Immunol 140:3482-3488 (interferón-gamma y factor de necrosis tumoral alfa) y Platz et al., Pat. de EE. UU. No. 5.284.656 (factor estimulante de colonias de granulocitos). Un método y una composición para la administración pulmonar de fármacos con efecto sistémico se describen en la Patente de Ee .UU. No. 5.451.569, expedida el 19 de septiembre de 1995 a Wong et al.
Se contempla para su uso en la práctica de esta invención una amplia gama de dispositivos mecánicos diseñados para la administración pulmonar de productos terapéuticos que incluyen, por ejemplo, nebulizadores, inhaladores de dosis medidas e inhaladores de polvo, todos los cuales son familiares para los expertos en la técnica.
Algunos Ejemplos específicos de dispositivos disponibles comercialmente adecuados para la práctica de esta invención son el nebulizador Ultravent, fabricado por Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Mo.; el nebulizador Acorn II, fabricado por Marquest Medical Products, Englewood, Colo.; el inhalador de dosis medidas Ventolin, fabricado por Glaxo Inc., Research Triangle Park, Carolina del Norte; y el inhalador de polvo Spinhaler, fabricado por Fisons Corp., Bedford, Mass.
Todos estos dispositivos requieren el uso de formulaciones adecuadas para dispensar el compuesto de la invención. Típicamente, cada formulación es específica para el tipo de dispositivo empleado y puede implicar el uso de un material propulsor apropiado, además de los diluyentes, adyuvantes y/o vehículos habituales útiles en terapia. Además, se contempla el uso de liposomas, microcápsulas o microesferas, complejos de inclusión u otros tipos de vehículos. El compuesto químicamente modificado de la invención también se puede preparar en diferentes formulaciones dependiendo del tipo de modificación química o del tipo de dispositivo empleado.
Las formulaciones adecuadas para uso con un nebulizador, bien en chorro o ultrasónico, comprenderán típicamente el compuesto de la invención disuelto en agua a una concentración de aproximadamente 0,1 a 25 mg de compuesto biológicamente activo de la invención por mL de disolución. La formulación también puede incluir un tampón y un azúcar simple (p. ej., para la estabilización del compuesto de la invención y la regulación de la presión osmótica). La formulación del nebulizador también puede contener un tensioactivo, para reducir o prevenir la agregación inducida por la superficie del compuesto de la invención provocada por la atomización de la disolución al formar el aerosol.
Las formulaciones para uso con un dispositivo inhalador de dosis medidas comprenderán generalmente un polvo finamente dividido que contiene el compuesto de la invención suspendido en un propulsor con la ayuda de un tensioactivo. El propulsor puede ser cualquier material convencional empleado para este propósito, tal como un clorofluorocarbono, un hidroclorofluorocarbono, un hidrofluorocarbono o un hidrocarbono, incluyendo triclorofluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol y 1,1,1,2-tetrafluoroetano, o combinaciones de los mismos. Los tensioactivos adecuados incluyen trioleato de sorbitán y lecitina de soja. El ácido oleico también puede ser útil como tensioactivo.
Las formulaciones para dispensar desde un dispositivo inhalador de polvo comprenderán un polvo seco finamente dividido que contiene el compuesto de la invención y también pueden incluir un agente de carga, tal como lactosa, sorbitol, sacarosa o manitol en cantidades que faciliten la dispersión del polvo desde el dispositivo, p. ej., 50 a 90 % en peso de la formulación. El compuesto de la invención debería prepararse ventajosamente en forma de partículas con un tamaño de partícula promedio de menos de 10 micrómetros (pm), lo más preferiblemente de 0,5 a 5 pm, para la administración más efectiva en áreas distales del pulmón.
También se contempla la administración nasal de una composición farmacéutica de la presente invención. La administración nasal permite el paso de una composición farmacéutica de la presente invención al torrente sanguíneo directamente después de administrar el producto terapéutico en la nariz, sin la necesidad de depositar el producto en el pulmón. Las formulaciones para administración nasal incluyen aquellas con dextrano o ciclodextrano.
Para la administración nasal, un dispositivo útil es una botella pequeña y dura a la que se conecta un pulverizador de dosis medida. En una realización, la dosis medida se administra introduciendo la composición farmacéutica de la disolución de la presente invención en una cámara de volumen definido, cámara que tiene una abertura dimensionada para aerosolizar y formulación de aerosol formando una pulverización cuando se comprime un líquido en la cámara. La cámara se comprime para administrar la composición farmacéutica de la presente invención. En una realización específica, la cámara es una disposición de pistón. Dichos dispositivos están disponibles comercialmente.
Alternativamente, se usa una botella de plástico comprimible con una apertura o abertura dimensionada para aerosolizar una formulación de aerosol formando una pulverización cuando se aprieta. La abertura se encuentra normalmente en la parte superior de la botella, y la parte superior generalmente está ahusada para encajar parcialmente en los conductos nasales para una administración eficiente de la formulación en aerosol. Preferiblemente, el inhalador nasal proporcionará una cantidad medida de la formulación en aerosol, para la administración de una dosis medida del fármaco.
Los compuestos, cuando es deseable administrarlos sistémicamente, pueden formularse para administración parenteral por inyección, p. ej., mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en formas de dosificación unitaria, p.ej., en ampollas o en contenedores de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones estériles en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. De manera adicional, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.
Alternativamente, los compuestos activos pueden encontrarse en forma de polvo para constituirse con un vehículo adecuado, p.ej., agua estéril y libre de pirógenos, tampón, disolución de dextrosa, antes de su uso. Con este fin, el compuesto activo puede secarse mediante cualquier técnica conocida en la técnica, tal como liofilización, y reconstituirse antes de su uso.
Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración transmucosal, en la formulación se utilizan penetrantes apropiados para la barrera que se va a permear. Dichos penetrantes son conocidos en la técnica.
Para la administración ocular, el o los compuestos se pueden formular como una disolución, emulsión, suspensión, etc. adecuada para la administración en el ojo. En técnica se conoce una variedad de vehículos adecuados para administrar compuestos en el ojo.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, para la administración prolongada, los compuestos también pueden formularse como una preparación de depósito para administración, por ejemplo, por implantación o inyección intramuscular. Dichas formulaciones de acción a largo plazo se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados de solubilidad limitada, por ejemplo, como una sal de solubilidad limitada. Alternativamente, se utilizan sistemas de administración transdérmica fabricados como un parche o disco adhesivo que libera lentamente el compuesto para su absorción percutánea. Para este fin, se pueden usar potenciadores de la permeación para facilitar la penetración transdérmica del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes de fase sólida o gel adecuados. Los ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilen glicoles.
Las formas de preparación farmacéutica líquidas o sólidas adecuadas son, por ejemplo, disoluciones acuosas o salinas para inhalación, microencapsuladas, codificadas, recubiertas sobre partículas de oro microscópicas, contenidas en liposomas, nebulizadas, aerosoles, gránulos para implantación en la piel o secados sobre un objeto afilado para ser rayado en la piel. Las composiciones farmacéuticas también incluyen gránulos, polvos, comprimidos, comprimidos recubiertos, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, emulsiones, suspensiones, cremas, gotas o preparaciones con liberación prolongada de compuestos activos, en cuya preparación se usan habitualmente excipientes y aditivos y/o auxiliares tales como disgregantes, aglutinantes, agentes de recubrimiento, agentes de hinchamiento, lubricantes, saporíferos, edulcorantes o solubilizantes como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas son adecuadas para su uso en una variedad de sistemas de administración de fármacos. Para una breve revisión de los métodos para la administración de fármacos, véase Langer R, Science 249:1527-1533 (1990).
Los compuestos de la invención y opcionalmente otros agentes terapéuticos pueden administrarse per se (sin disolvente) o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Cuando se usan en medicina, las sales deben ser farmacéuticamente aceptables, pero las sales no farmacéuticamente aceptables pueden usarse convenientemente para preparar sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dichas sales incluyen, por ejemplo, aquellas preparadas a partir de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, p-toluenosulfónico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, fórmico, malónico, succínico, naftaleno-2-sulfónico, y bencenosulfónico. Además, dichas sales se pueden preparar como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio o calcio del grupo ácido carboxílico. Típicamente, dichas sales son más solubles en disoluciones acuosas que los correspondientes ácidos y bases libres, pero también se pueden formar sales que tengan menor solubilidad que los correspondientes ácidos y bases libres.
Los compuestos se pueden formular alternativamente en la composición farmacéutica per se, o en la forma de un solvato.
Los agentes tamponadores adecuados incluyen: ácido acético y una sal (al 1-2 % p/v); ácido cítrico y una sal (al 1-3 % p/v); ácido bórico y una sal (al 0,5-2,5 % p/v); y ácido fosfórico y una sal (al 0,8-2 % p/v). Los conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio (al 0,003-0,03 % p/v); clorobutanol (al 0,3-0,9 % p/v); parabenos (al 0,01-0,25 % p/v) y timerosal (al 0,004-0,02 % p/v).
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y opcionalmente agentes terapéuticos incluidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un o más rellenos sólidos o líquidos compatibles, diluyentes o sustancias encapsulantes que son adecuadas para la administración a un ser humano u otro animal vertebrado. El término "vehículo" denota un ingrediente orgánico o inorgánico, natural o sintético, con el que se combina el ingrediente activo para facilitar la aplicación. Los componentes de las composiciones farmacéuticas también pueden mezclarse con los compuestos de la presente invención, y entre sí, de manera que no haya interacción que perjudique sustancialmente la eficacia farmacéutica deseada.
El o los agentes terapéuticos, incluyendo específicamente el compuesto de la invención, se pueden proporcionar en partículas. Las partículas, tal y como se usan en la presente memoria, significan nanopartículas o micropartículas (o en algunos casos partículas más grandes) que pueden consistir en todo o en parte del compuesto de la invención u otro agente o agentes terapéuticos como se describe en la presente memoria. Las partículas pueden contener el o los agentes terapéuticos en un núcleo rodeado por un recubrimiento, incluyendo, por ejemplo, un recubrimiento entérico. El agente o agentes terapéuticos también se pueden dispersar a lo largo de las partículas. El agente o agentes terapéuticos también se pueden adsorber en las partículas. Las partículas pueden tener una cinética de liberación de cualquier orden, incluyendo la liberación de orden cero, liberación de primer orden, liberación de segundo orden, liberación retardada, liberación sostenida, liberación inmediata y cualquier combinación de las mismas, etc. La partícula puede incluir, además del o de los agentes terapéuticos, cualquiera de los materiales usados rutinariamente en la técnica de la farmacia y la medicina incluyendo, por ejemplo, material erosionable, no erosionable, biodegradable o no biodegradable o combinaciones de los mismos. Las partículas pueden ser microcápsulas que contienen el compuesto de la invención en una disolución o en un estado semisólido. Las partículas pueden tener prácticamente cualquier forma.
Pueden usarse materiales poliméricos tanto biodegradables como no biodegradables en la fabricación de partículas para administrar el agente o agentes terapéuticos. Dichos polímeros pueden ser polímeros naturales o sintéticos. El polímero se selecciona sobre la base del período de tiempo durante el cual se desea la liberación. Los polímeros bioadhesivos de particular interés incluyen hidrogeles bioerosionables descritos en Sawhney HS et al. (1993) Macromolecules 26:581-7, cuyas enseñanzas se incorporan en la presente memoria. Estos incluyen ácidos polihialurónicos, caseína, gelatina, glutina, polianhídridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosano, poli(metacrilatos de metilo), poli(metacrilatos de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli( metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo) y poli(acrilato de octadecilo).
El o los agentes terapéuticos pueden estar contenidos en sistemas de liberación controlada. El término "liberación controlada" pretende hacer referencia a cualquier formulación que contenga fármaco en la que se controle la manera y el perfil de liberación del fármaco desde la formulación. Esto se refiere a formulaciones de liberación inmediata, así como no inmediata, con formulaciones de liberación no inmediata que incluyen, por ejemplo, formulaciones de liberación sostenida y de liberación retardada. El término "liberación sostenida" (también referida como "liberación prolongada") se usa en su sentido convencional para referirse a la formulación del fármaco que proporciona la liberación gradual de un fármaco en un período de tiempo prolongado, y que puede, aunque no necesariamente, dar lugar preferiblemente a niveles en sangre sustancialmente constantes de un fármaco durante un período de tiempo prolongado. El término "liberación retardada" se usa en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco en la que hay un retraso de tiempo entre la administración de la formulación y la liberación del fármaco desde la misma. La "liberación retardada" puede implicar o no la liberación gradual del fármaco durante un período de tiempo prolongado y, por tanto, puede ser o no una "liberación sostenida".
El uso de un implante de liberación sostenida a largo plazo puede ser particularmente adecuado para el tratamiento de afecciones crónicas. La liberación "a largo plazo", tal y como se usa en la presente memoria, significa que el implante está construido y dispuesto para administrar niveles terapéuticos del ingrediente activo durante al menos 7 días, y preferiblemente 30-60 días. Los implantes de liberación sostenida a largo plazo son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen algunos de los sistemas de liberación descritos anteriormente.
Un experto en la técnica en las técnicas relevantes entenderá que otras modificaciones y adaptaciones adecuadas a las composiciones y métodos descritos en la presente memoria son fácilmente evidentes a partir de la descripción de la invención contenida en la presente memoria a la vista de la información conocida por el experto en la técnica, y pueden realizarse sin apartarse del alcance de la invención o de cualquier realización de la misma.
Usos de la invención
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos cardiovasculares, trastornos sexuales, trastornos de cicatrización de heridas, trastornos gastrointestinales, trastornos autoinmunes, trastornos inmunes, infecciones, trastornos pulmonares, trastornos hemolíticos y cánceres. En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en trastornos cardiovasculares, trastornos sexuales, trastornos de cicatrización de heridas, trastornos gastrointestinales, trastornos autoinmunes, trastornos inmunes, infecciones, trastornos pulmonares, trastornos hemolíticos y cánceres.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección es hipertensión pulmonar (HAP).
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección es un trastorno pulmonar seleccionado del grupo que consiste en fibrosis pulmonar inducida químicamente, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección es un trastorno autoinmune seleccionado del grupo que consiste en encefalomielitis, esclerosis múltiple, síndrome antifosfolípido 1, anemia hemolítica autoinmune, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, miastenia grave, pénfigo, artritis reumatoide, síndrome de la persona rígida, diabetes tipo 1, espondilitis anquilosante, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), hemoglobinuria paroxística fría, anemia hemolítica autoinmune idiopática grave y síndrome de Goodpasture.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección es un trastorno inmune seleccionado del grupo que consiste en disfunción de células T mediada por células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), virus de inmunodeficiencia humana (VIH), encefalomielitis autoinmune y reacción de transfusión de desajuste ABO.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección es una disfunción de células T mediada por células supresoras derivadas de mieloides (MDSC).
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección es un trastorno hemolítico seleccionado del grupo que consiste en anemia de células falciformes, talasemias, esferocitosis hereditaria, estomatocitosis, anemias hemolíticas microangiopáticas, deficiencia de piruvato quinasa, anemia inducida por infección, baipás cardiopulmonar y anemia inducida por válvulas cardíacas mecánicas y anemia inducida por sustancias químicas.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección es la anemia de células falciformes.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección es un trastorno gastrointestinal seleccionado del grupo que consiste en trastornos de la motilidad gastrointestinal, cánceres gástricos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y úlceras gástricas.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección es un trastorno sexual seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Peyronie y la disfunción eréctil.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección es una lesión por reperfusión por isquemia (IR) seleccionada del grupo que consiste en IR hepática, IR renal e IR miocárdica.
En determinadas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, carcinoma de próstata, mieloma múltiple, leucemias agudas y crónicas, linfomas de células T, células B y células NK, neuroblastoma, glioblastoma, astrocitoma, carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello y melanoma.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en inflamación de la enfermedad renal, psoriasis, leishmaniasis, enfermedades neurodegenerativas, cicatrización de heridas, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB), infecciones por Helicobacter pylori, trastornos fibróticos, artritis, candidiasis, enfermedad periodontal, queloides, enfermedad adenoamigdalar, enfermedad del sueño africana y enfermedad de Chagas.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en inflamación de la enfermedad renal, psoriasis, leishmaniasis, enfermedades neurodegenerativas, cicatrización de heridas, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por el virus de la hepatitis B (VHB), infección por el virus de la hepatitis C (VHC), infecciones por Helicobacter pylori, trastornos fibróticos, artritis, candidiasis, enfermedad periodontal, queloides, enfermedad adenoamigdalar, enfermedad del sueño africana y enfermedad de Chagas.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección es un trastorno de cicatrización de heridas seleccionado del grupo que consiste en cicatrización de heridas infectadas y no infectadas.
En determinadas realizaciones, el sujeto es un mamífero seleccionado del grupo que consiste en ser humano, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra, simio y roedor.
En determinadas realizaciones, el sujeto es un mamífero seleccionado del grupo que consiste en un mamífero seleccionado del grupo que consiste en ser humano, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra y simio.
En determinadas realizaciones, el método de tratamiento comprende además administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiviral, un agente quimioterapéutico (que incluye agentes antineoplásicos alquilantes, antimetabolitos, agentes antimicrotúbulos), un inmunosupresor, radiación, una vacuna antitumoral, una vacuna antiviral, terapia con citoquinas y/o un inhibidor de la tirosina quinasa, un agente inmunoterapéutico, incluyendo un inhibidor del punto de control como el inhibidor de PD-1, PD-L1 o CTLA-4 e inhibidor de IDO/TDO, inmunosupresor, agente que afecta a las interleuquinas, citoquinas y quimioquinas, inhibidor de la topoisomerasa, antibiótico citotóxico o terapia dirigida tal como anticuerpo, conjugado de anticuerpo y fármaco, inmunoterapia basada en células, nanopartículas, vacuna anticancerosa y radioterapia antes de, simultáneamente con o después de la administración del al menos un compuesto según la invención, o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, el método de tratamiento comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiviral, un agente quimioterapéutico que incluye agentes antineoplásicos alquilantes, antimetabolitos, agentes antimicrotúbulos (incluyendo, por ejemplo, oxaliplatino, gemcitabina, dacarbazina, temozolomida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo), un inmunosupresor (incluyendo, por ejemplo, everolimus), inmunomoduladores (incluyendo, por ejemplo, inhibidores del punto de control: anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 e inhibidores de IDO/TDO), radiación, terapia fotodinámica, vacunas antitumorales, virus oncolíticos, vacunas antivirales, terapia con citoquinas y quimioquinas o un inhibidor de la tirosina quinasa, agentes que afectan a las interleuquinas, inhibidores de la topoisomerasa, antibióticos citotóxicos, terapias dirigidas tales como anticuerpos, conjugados de anticuerpos y fármacos, inmunoterapias basadas en células, nanopartículas, antes de, simultáneamente con o después de la administración del al menos un compuesto según la invención, o un estereoisómero, tautómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, el método de tratamiento comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de anticuerpos frente a PD-1, PD-L-1 o CTLA4.
En algunas realizaciones, el cáncer es leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de apéndice, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, tumor cerebral, tumor de cerebro y de la médula espinal, glioma del tronco cerebral, tumor teratoide/rabdoide atípico del sistema nervioso central, tumores embrionarios del sistema nervioso central, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de burkitt, tumor carcinoide, carcinoma de primario desconocido, cáncer del sistema nervioso central, cáncer del cuello uterino, cánceres de la infancia, cordoma, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, craneofaringioma, linfoma de células T cutáneo, carcinoma ductal in situ, tumores embrionarios, cáncer endometrial, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer esofágico, estesioneuroblastoma, sarcoma de ewing, tumor de células germinales extracraneal, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer de ojo, histiocitoma fibroso del hueso, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores estromales gastrointestinales, tumor de células germinales, tumor de células germinales extracraneal, tumor de células germinales extragonadal, tumor de células germinales de ovario, tumor trofoblástico gestacional, glioma, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular, histiocitosis, cáncer de células de langerhans, linfoma de hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células de islote, sarcoma de kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de langerhans, cáncer laríngeo, cáncer de labio y de la cavidad oral, carcinoma lobular in situ, linfoma, linfoma relacionado con SIDA, macroglobulinemia, cáncer de mama masculino, meduloblastoma, meduloepitelioma, carcinoma de células de merkel, mesotelioma maligno, cáncer escamoso de cuello metastásico con primario oculto, carcinoma del tracto de la línea media que implica el gen nut, cáncer de boca, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, neoplasma de células plasmáticas, micosis fungoide, mieloma, trastorno mieloproliferativo crónico, cáncer de la cavidad nasal, cáncer del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, linfoma no de hodgkin, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer de labio, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, cáncer de ovario, papilomatosis, paraganglioma, cáncer del seno paranasal, cáncer de la cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer faríngeo, feocromocitoma, tumores parenquimales pineales de diferenciación intermedia, pineoblastoma, tumor de la pituitaria, neoplasma de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer rectal, cáncer de células reales, cáncer de la pelvis renal, cáncer de uréter, cáncer de células transicionales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de la glándula salivar, sarcoma, síndrome de sezary, cáncer de piel, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, carcinoma de células escamosas, cáncer de cuello escamoso con primario oculto, cáncer de estómago, tumores neuroectodérmicos supratentoriales primitivos, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma, carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células transicionales de la pelvis renal y del uréter, tumor trofoblástico gestacional, primario desconocido, cáncer inhabitual de la infancia, cáncer uretral, cáncer uterino, sarcoma uterino, macroglobulinemia de waldenstrom, o tumor de wilms.
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes Ejemplos. Los Ejemplos Comparativos no están dentro del alcance de la invención.
Métodos de preparación y caracterización
Los compuestos de la presente descripción se pueden preparar mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos. A continuación, se presentan métodos representativos para sintetizar compuestos de la descripción. Se entiende que la naturaleza de los sustituyentes requeridos para el compuesto diana deseado a menudo determina el método de síntesis. Todos los grupos variables de estos métodos son como se describen en la descripción genérica si no se definen específicamente a continuación.
Los expertos en la técnica reconocerán que los materiales de partida y las condiciones de reacción pueden variarse, la secuencia de las reacciones alterarse y emplearse etapas adicionales para producir compuestos englobados por la presente descripción, como se demuestra por los siguientes Ejemplos. Se encuentran disponibles muchas referencias generales que proporcionan esquemas sintéticos químicos comúnmente conocidos y condiciones útiles para sintetizar los compuestos descritos (véase, p.ej., Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Quinta Edición, Wiley-Interscience, 2001; o Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Cuarta Edición, Nueva York: Longman, 1978).
Para obtener una orientación más específica sobre la estrategia sintética de los alfa-aminoácidos que contienen boro, se remite al lector a las publicaciones de solicitud de patente internacional WO 11/133653 y WO 13/059437.
Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones que se están efectuando. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto a veces requerirá un criterio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la descripción.
En algunos casos, puede ser necesaria la protección de ciertas funcionalidades reactivas para lograr algunas de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad de dichos grupos protectores, así como las condiciones necesarias para unir y eliminar dichos grupos, serán evidentes para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Un relato autorizado que describe las muchas alternativas al profesional capacitado es JFW McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry', Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en TW Greene y PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Síntesis", Tercera edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E.
Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4a edición, vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basel 1982, y/o en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
Los materiales de partida pueden obtenerse de fuentes comerciales o prepararse mediante métodos de la bibliografía bien establecidos conocidos por los expertos en la técnica.
Todos los disolventes, sustratos y reactivos que estaban disponibles comercialmente se usaron sin purificación adicional. El análisis por TLC se realizó usando placas de vidrio pre-recubiertas (0,2 ± 0,03 mm de grosor, GF-254, tamaño de partícula 0,01-0,04 mm) de Fluorochem Ltd, Reino Unido. La cromatografía en columna se realizó usando gel de sílice de grado de alta pureza (tamaño de poro 60 A, tamaño de partícula de malla 220-440, tamaño de partícula de 35-75 |jm) de Fluka, Merck o Fluorochem.
La HPLC preparativa se realizó en LC-20AP Shimadzu con detector ELSD-LTII equipado con una columna C18 Hypersil GOLD de 21,2/250 mm, de 5 jm .
Los espectros de RMN de 1H y 13C se registraron en un espectrómetro de RMN Bruker AVANCE II PLUS (Ultra Shield) a
700 MHz.
Los espectros de RMN de 19F se registraron en un espectrómetro de RMN AVANCE Bruker de 200 MHz.
Todos los espectros se registraron en disolventes deuterados apropiados (CDCb, DMSO-d6, D2O, CD3OD, etc.) que estaban disponibles comercialmente.
Las resonancias se proporcionan en partes por millón con respecto al tetrametilsilano. Los datos se indican como sigue: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, br = singlete ancho), constantes de acoplamiento en (Hz) e integración.
Las rotaciones específicas se midieron en el polarímetro polAAr 3001 Index Instruments a 589 nm y 24 °C.
Los espectros de ESI-MS se obtuvieron en un módulo de separación Shimadzu LC-20AD LPG con un detector de UV SPD-M20A y detector de masa LCMS-2020 equipado con una columna C18 Kinetex de 2,1/50 mm, de 2,6 jm eluida con 0,5 mL/min de flujo de un gradiente al 10-90 % (durante 6 min) de acetonitrilo en agua.
A continuación, se proporcionan metodologías sintéticas generales ejemplares para preparar compuestos de Fórmula (I).
Figure imgf000051_0001
A continuación, se proporcionan metodologías sintéticas generales ejemplares para preparar compuestos específicos de Fórmula (I) de una manera enantioselectiva.
Figure imgf000052_0001
, . . rt eríantiómef o (f?l pueden gtrterírse dos epmoros separables > 99% «
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
A continuación, se proporciona un método enantioselectivo alternativo.
Síntesis de intermedios:
Intermedio 1. rac-(1R,2R,4R)-2-Acetamido-2-(fe/'c-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo.
Figure imgf000053_0001
Etapa A. 2-Oxociclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo.
Figure imgf000053_0002
A una disolución de diisopropilamina recién destilada (131,0 mL, 0,936 moles, 1,5 equiv.) en THF seco (1.400 mL) se añadió gota a gota una disolución de n-BuLi (2,5 M en hexanos) (374,4 mL, 0,936 moles, 1,5 equiv.) a -20 °C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a -20 °C. A continuación, se añadió gota a gota una disolución de 2-cicloheksen-1-ona (60 g, 0,624 moles, 1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos a -20 °C. Después de ese tiempo, se añadió una disolución de DMAP (3,8 g, 0,031 moles, 0,05 equiv.) en 30 mL de THF y, a continuación, se añadió inmediatamente gota a gota cloroformato de etilo (71 mL, 0,749 moles, 1,2 equiv.) a - 20 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1h a - 20 °C, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1h a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con una disolución saturada de NH4Cl (3 x 600 mL), salmuera (1 x 200 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. Para eliminar la contaminación de THF, la disolución se evaporó de hexano (2 x 200 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 20:1 a 4:1) para proporcionar 2-oxociclohex-3-enocarboxilato de etilo (71,79g, 68 %, líquido amarillo). ESI+MS: m/z =169,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,02 - 6,98 (m, 1H), 6,07 (dt, J = 10,1, 2,0 Hz, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 2H), 3,41- 3,38 (m, 1H), 2,54-2,46 (m, 1H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,26 -2,18 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa B. 2-Hidroxi-4-vinilciclohex-1-eno-1-carboxilato de etilo.
Figure imgf000053_0003
Una disolución de bromuro de vinilmagnesio (1M en THF) (119 mL, 0,119 moles, 2 equiv.) y HMPA (41,6 mL) se añadió gota a gota a una suspensión de CuBrxMe2S (1,83 g, 8,92 mmoles, 0,15 equiv.) en THF seco (250 mL) a -78 °C durante 15 min bajo argón. Después de agitar a -78 °C durante 15 min, se añadió gota a gota una disolución de 2-oxociclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo (10 g, 59,5 mmoles, 1,0 equiv.) y TMSCl (37,7 mL, 0,297 moles, 5 equiv.) en THF seco (100 mL) (durante 30 min). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2h. Después, la mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado
(200 mL) y se lavó con AcOEt (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 10:1) para proporcionar 2-hidroxi-4-vinilciclohex-1-eno-1-carboxilato de etilo (4,94 g, 42 %) como un líquido amarillo claro. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,91 -5,70 (m, 1H), 5,16 - 4,90 (m, 2H), 4,22 (qd, J = 7,1, 0,5 Hz, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 3H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 1,89 - 1,74 (m, 1H), 1,45 - 1,18 (m, 5H).
Etapa C. rac-(1R,2R,4R)-2-Acetamido-2-(fe/'c-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo.
Figure imgf000054_0001
A la disolución agitada de 2-hidroxi-4-vinilciclohex-1-eno-1-carboxilato de etilo (3,8 g, 19,3 mmoles, 1 equiv.) y acetato de amonio (5,95 g, 77,2 mmoles, 4 equiv.) en 2,2,2-trifluoroetanol (70 mL), se añadió gota a gota isocianuro de terc-butilo
(4,38 mL, 38,7 mmoles, 2 equiv.) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 10:1 a 2:1) para proporcionar 3,66 g (56 %) del producto correspondiente como un sólido blanco. ESI+MS: m/z =339,1 (M+1)+, 361,1 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 58,10 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,03 - 4,91 (m, 2H), 4,20 (ddq, J = 59,5, 10,8, 7,1 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 2,14 (dq, J = 11,6, 4,2, 3,6 Hz, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,85 - 1,80 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 13H), 1,10 (qd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H).
Intermedio 2. (1R,2R,4R)-(+)-2-Acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo.
Figure imgf000054_0003
Etapa A. (4R)-(+)-4-Etenil-2-hidroxiciclohex-1-eno-1-carboxilato de etilo.
Figure imgf000054_0002
A un matraz de fondo redondo de 6 L se añadieron Rh(cod)2BF4 (2,74 g, 6,75 mmoles, 0,033 equiv.), (R)-BINAP (4,20 g,
6,75 mmoles, 0,033 equiv.) y vinil trifluoroborato de potasio (63,70 g, 475,6 mmoles, 2,0 equiv.). El matraz de reacción se purgó con argón varias veces y se añadieron EtOH desgasificado (2.000 mL) junto con trietilamina (100,30 mL, 713,4 mmoles, 3,0 equiv.). Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 min a temperatura ambiente, se añadió 2-oxociclohex-3-enocarboxilato de etilo (50 g, 297 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente bajo argón. El EtOH se evaporó en vacío y la mezcla de reacción cruda se vertió en EtOAc (800mL) y se lavó con salmuera al 40 % en HClac 0,5M (3 x 800mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 30:1 a 5:1) para proporcionar (4R)-(+)-2-oxo-4-vinilciclohexanocarboxilato de etilo (15,5 g, 25 %, líquido amarillo). ESI+MS: m/z =197,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 12,21 (s, 1H), 5,85 -5,78 (m, 1H), 5,07 - 4,99 (m, 2H), 4,25 - 4,18 (m, 2H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 2,27 - 2,13 (m, 2H), 1,85 - 1,79 (m, 1H), 1,60 - 1,52 (m, 1H), 1,41 - 1,32 (m, 1H), 1,32 - 1,25 (m, 3H).
Etapa B. (1R,2R,4R)-(+)-2-Acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo.
A la disolución agitada de (4R)-(+)-4-etenil-2-hidroxiciclohex-1-eno-1-carboxilato de etilo (8,2 g, 41,78 mmoles, 1 equiv.) y acetato de amonio (12,88 g, 167,13 mmoles, 4 equiv.) en 2,2,2-trifluoroetanol (164 mL), se añadió gota a gota isocianuro de terc-butilo (9,4 mL, 83,57 mmoles, 2 equiv.) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (250 mL) y se lavó con agua (50 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 15:1 a 3:1) para proporcionar 7,04 g (50 %) del producto correspondiente como un único enantiómero (>99,5 % ee) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z =339,1 (M+1)+, 361,1 (M+Na)+. [a]D = 57,6 (c = 1,0 en CHCla). 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 58,13 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,75 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,06 - 4,93 (m, 2H), 4,23 (ddq, J = 59,6, 10,8, 7,1 Hz, 2H), 3,32 (dt, J = 13,9, 2,6 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,88 - 1,84 (m, 1H), 1,60 - 1,56 (m, 1H), 1,37 (dd, J = 13,9, 12,7 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,32 - 1,30 (m, 3H), 1,13 (tdd, J = 13,3, 12,0, 4,4 Hz, 1H). El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC quiral usando una columna RegisPack de 250/4,6 mm, de 5^ eluida con 1 mL/min de flujo de isopropanol al 10 % en hexano.
Ejemplos:
Ejemplo Comparativo 1. Hidrocloruro del ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000055_0001
Etapa A. 1-Acetamido-N-(ferc-butil)-3-vinilciclopentano-1-carboxamida.
Figure imgf000055_0002
A una disolución agitada de 3-vinilciclopentan-1-ona (0,60 g, 5,45 mmoles) (preparada a partir de 2-ciclopenten-1-ona usando un método de la bibliografía. J. Am. Chem. Soc., 103, (1981) 476-477) y acetato de amonio (1,68 g, 21,79 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (1,5 mL), se añadió isocianuro de ferc-butilo (1,23 mL, 10,9 mmoles) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de ese tiempo, La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (2 x 15 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo de trituró con éter dietílico (2 mL) y hexano (2 x 2mL) para proporcionar 0,85 g (62 %) del producto deseado como un sólido blanco (mezcla de diastereoisómeros, 1,4:1). ESI+MS: m/z = 275,2 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 251,2 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, CDCls) 5 7,00 (bs, 1H, diastereoisómero único), 6,88 (bs, 1H, diastereoisómero único), 5,90 -5,77 (m, 2H), 5,02 -5,07 (m, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 1H), 2,81 - 2,75 (m, 1H, diastereoisómero único), 2,74 - 2,68 (m, 1H, diastereoisómero único), 2,65 (d, J = 13,4, 1H, diastereoisómero único), 2,64 (d, J = 13,4, 1H, diastereoisómero único) 2,43 - 2,36 (m, 1H), 2,25 - 2,30 (m, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 5H), 1,73 (dd, J = 13,4, 8,9 Hz, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).
Etapa B. 1-Acetamido-N-(ferc-butil)-3-metil-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida.
Figure imgf000055_0003
Un matraz de fondo redondo cargado con dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio (I) (64 mg, 0,095 mmoles), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (76 mg, 0,19 mmoles) y CH2Cl2 seco (10 mL) se purgó con argón (burbujeo). Posteriormente, se añadió sucesivamente una disolución preparada separadamente de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,69 mL, 4,75 mmoles), 1-acetamido-N-(ferf-butil)-3-vinilciclopentano-1-carboxamida (0,80 g, 3,17 mmoles) en 5 mL de CH2Cl2 seco a temperatura ambiente. La mezcla amarilla clara resultante se agitó entonces a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash en gel de sílice (usando AcOEt-hexano, 1:2 a 1:1 como el eluyente) para rendir 0,98 g (81 %) del producto deseado como un sólido blanco viscoso (mezcla de diastereoisómeros 1,5:1). ESI+MS: m/z = 381,2 (M+H)+, 403,2 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 379,3 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, CDCI3) 56,97 (bs, 1H, diastereoisómero único), 6,91 (bs, 1H, diastereoisómero único), 5,89 (bs, 1H, diastereoisómero único), 5,69 (bs, 1H, diastereoisómero único), 2,57 (dd, J = 13,5, 8,2 Hz, 1H, diastereoisómero único), 2,36 - 2,28 (m, 1H), 2,22 (dd, J = 13,7, 7,1 Hz, 1H, diastereoisómero único), 2,01 (s, 3H, diastereoisómero único), 2,00 (s, 3H, diastereoisómero único), 1,98 - 1,91 (m, 3H), 1,79 (dd, J = 13,7, 10,5 Hz, 1H, diastereoisómero único), 1,53 - 1,46 (m, 2H), 1,338 (s, 9H, diastereoisómero único), 1,340 (s, 9H, diastereoisómero único), 1,261 (s, 12H, diastereoisómero único), 1,259 (s, 12H, diastereoisómero único), 0,91 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H, diastereoisómero único), 0,84 - 0,74 (m, 2H).
Etapa C. Hidrocloruro del ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico.
Una mezcla de 1-acetamido-N-(terc-butil)-3-metil-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida (200 mg, 0,53 mmoles) y 10 mL de HCl 6 N (ac) se calentó a reflujo toda la noche. Después de concentrar en vacío, el residuo se sometió a cromatografía HPLC preparativa (gradiente de elución 0,1-2 %, acetonitrilo-agua). Rendimiento global de posibles estereoisómeros aislados del producto diana (96 mg, 77 %).
Los diastereoisómeros se separaron parcialmente como las siguientes relaciones diastereoisoméricas: trans/cis = 9:1 (5 mg; sólido blanco). ESI+MS: m/z = 202,1 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 200,1 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, D2O) (trans-diastereoisómero principal) 52,39 (dd, J = 13,9, 7,9 Hz, 1H), 2,17 (ddd, J = 14,1, 12.0, 7,5 Hz, 1H), 2,10 -2,05 (m, 1H), 2,02 - 1,96 (m, 1H), 1,91 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 1,45 (dd, J = 15,4, 7,8 Hz, 2H), 1,33 (dt, J = 14,0, 7,8 Hz, 2H), 0,76 (td, J = 7,7, 3,2 Hz, 2H).
trans/cis = 1:1 (58 mg; sólido blanco). ESI+MS: m/z = 202,1 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 200,1 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, D2O) (cis-diastereoisómero menor) 52,37 (ddd, J = 14,3, 8,9, 3,5 Hz, 1H), 2,13 - 2,06 (m, 2H), 2,03 - 1,99 (m, 1H), 1,90 (dd, J = 13,6, 10,2 Hz, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,48 (ddd, J = 11,4, 6,0, 2,0 Hz, 3H), 0,79 - 0,74 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 2. Hidrocloruro del ácido rac-(2S,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)-2-metilciclopentano-1-carboxflico.
Figure imgf000056_0001
Etapa A. rac-(2S,3S)-1-Acetamido-N-(terc-butil)-2-metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida.
Figure imgf000056_0002
A una disolución agitada de 2-metil-3-vinilciclopentan-1-ona (1,20 g, 9,7 mmoles, 1 equiv.) (dr = 14:1; preparada a partir de 2-metil-2-ciclopenten-1-ona usando un método de la bibliografía. J. Am. Chem. Soc., 103, (1981) 476-477) y acetato de amonio (2,98 g, 38,7 mmoles, 4 equiv.) en 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL), se añadió isocianuro de terc-butilo (1,60 g, 2,17 mL, 19,4 mmoles, 2 equiv.) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (usando AcOEthexano, 1:10 como el eluyente) para proporcionar 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida como una mezcla de dos, de cuatro posibles, diastereoisómeros en una relación 2,5:1 (0,40 g, 16 %, aceite amarillo claro). ESI+MS: m/z = 289,1 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 265,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 5 5,74 -5,62 (m, 1H), 5,10 - 4,95 (m, 2H), 2,50 (dt, J = 14,3, 9,0 Hz, 1H), 2,34 - 2,22 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,79 - 1,68 (m, 1H), [1,37, 1,35 (2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,27 (m, 3H), [0,97, 0,96 (2d, J = 6,8, J = 6,6 Hz, 3H, dos diastereoisómeros)].
Etapa B. rac-(2S,3R)-1-Acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-metil-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidopentano-1-carboxamida.
Figure imgf000057_0001
Un matraz de fondo redondo cargado con dicloruro de bis(1,5-cidooctadieno)diiridio (I) (15 mg, 0,022 mmoles, 0,03 equiv.), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (18 mg, 0,044 mmoles, 0,06 equiv.) y CH2Cl2 seco (5 mL) se purgó con argón (burbujeo). Posteriormente, se añadió sucesivamente la disolución preparada separadamente de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,24 g, 0,30 mL, 1,88 mmoles, 2,5 equiv.), 1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida (0,20 g, 0,75 mmoles, 1 equiv.) en 5 mL de cH2Cl2 seco a temperatura ambiente. La mezcla amarilla clara resultante se agitó entonces a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía flash en gel de sílice (usando AcOEt-hexano, 1:10 como el eluyente) para rendir una 1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-metil-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida diana como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 2,5:1 (0,21 g, 72 %, aceite amarillo claro pegajoso). ESI+MS: m/z = 395,1 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 393,2 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 52,36 - 2,28 (m, 1H), 2,11 - 1,95 (m, 2H), [2,05, 2,00 (2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,95- 1,84 (m, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 3H), 1,48 - 1,38 (m, 1H), [1,36, 1,35 (2s, 9H, dos diastereoisómeros)], [1,28, 1,25 (2s, 12H, dos diastereoisómeros)], [0,99, 0,95 (2d, J = 7,30 Hz, J = 7,17 Hz, 3H, dos diastereoisómeros)], 0,91 - 0,82 (m, 1H), 0,78 - 0,71 (m, 1H).
Etapa C. Hidrocloruro del ácido rac-(2S,3R)-1-Amino-3-(2-boronoetil)-2-metilciclopentano-1-carboxílico.
Una mezcla de 1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-metil-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida (211 mg, 0,54 mmoles) y 20 mL de HCl 6 N (ac) se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de concentrar en vacío, el residuo se sometió a cromatografía HPLC preparativa (gradiente de elución 0,1-2 %, acetonitrilo-agua). Rendimiento global de posibles estereoisómeros aislados de un producto diana (47 mg, 35 %).
Se separó un único diastereoisómero con configuración desconocida en el resto de aminoácido. Además, también se aisló la mezcla de diastereoisómeros (dr 1:1).
Diastereoisómero único (28 mg, 21 %, sólido blanco) ESI+MS: m/z = 216,1 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 196,1 (M-18-1)- 1H RMN (700 MHz, D2O) a 2,29 (dt, J = 14,6, 8,9 Hz, 1H), 1,98 - 1,93 (m, 1H), 1,83 - 1,76 (m, 1H), 1,67 - 1,55 (m, 3H), 1,36 - 1,28 (m, 1H), 1,15 - 1,02 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,77 - 0,70 (m, 1H), 0,66 - 0,59 (m, 1H).
Mezcla de diastereoisómeros (dr = 1:1) (19 mg, 14 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 215,9 (M+H)+ ESI-MS: m/z = 196,0 (M-18-1)- 1H RMN (700 MHz, D2O) 52,32 - 2,26 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 1,65 - 1,48 (m, 3H), 1,41 - 1,28 (m, 1H), 1,17 - 1,09 (m, 1H), [0,90, 0,87 (2d, J = 7,2 Hz, J = 6,8 Hz, 3H, dos diastereoisómeros)], 0,76 - 0,70 (m, 1H), 0,66 - 0,60 (m, 1H).
Ejemplo Comparativo 3. Hidrocloruro del ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-3-metilcidopentano-1-carboxílico.
Figure imgf000058_0001
Etapa A. 3-Metil-3-vinilcidopentan-1-ona.
Figure imgf000058_0002
Una disolución de bromuro de vinilmagnesio (1M en THF) (32 mL, 32 mmoles) y HMPA (11,13 mL, 64 mmoles) se añadieron separadamente gota a gota a una suspensión de CuBr x Me2S (802 mg, 3,9 mmoles) en THF seco (100 mL) a -78 °C bajo argón durante 10 min. Después de agitar a -78 °C durante 15 min, se añadió gota a gota una disolución de 3-metil-2-ciclopenten-1-ona (1,58 mL, 16 mmoles) y TMSCl (10,15 mL, 80 mmoles) en THF seco (35 mL) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Después, la mezcla se calentó lentamente hasta RT y se agitó a temperatura toda la noche. A continuación, la mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (100 mL) y se lavó con AcOEt (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 25:1 a 20:1) para proporcionar 3,0 g (100 %) de un producto deseado como un líquido amarillo (contenía aproximadamente 20 % de hexano). 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,91 (dd, J = 17,4, 10,7 Hz, 1H), 5,08 - 4,94 (m, 2H), 2,38 - 2,33 (m, 1H), 2,31 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 2,03 - 1,97 (m, 1H), 1,84 (dtd, J = 12,9, 7,9, 1,2 Hz, 1H), 1,22 (s, 3H).
Etapa B. 1-Acetamido-N-(tere-butil)-3-metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida.
Figure imgf000058_0003
A una mezcla de 3-metil-3-vinilciclopentan-1-ona (2,9 g, 23,35 mmoles), acetato de amonio (7,2 g, 93,4 mmoles), 2,2,2-trifluoroetanol (5,7 mL) se añadió gota a gota isocianuro de tere-butilo (5,25 mL, 46,70 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 mL), se secaron sobre MgSO4, y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 90:1 a 70:1). Se separaron diastereoisómeros únicos (250 mg y 920 mg). Rendimiento global: 1,17g (19 %).
Diastereoisómero único 1 (250 mg, aceite amarillo); ESI+MS: m/z = 289,1 (M+Na)+, 267,2 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 265,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,94 (dd, J = 17,4, 10,7 Hz, 1H), 5,03 - 4,94 (m, 2H), 2,50 (dt, J = 13,6, 8,0 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,16 - 2,09 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,91 - 1,82 (m, 1H), 1,64 (ddd, J = 13,2, 7,9, 5,9 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,17 (s, 3H).
Diastereoisómero único 2 (920 mg, sólido blanco; ESI+MS: m/z = 289,1 (M+Na)+, 267,2 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 265,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,94 (dd, J = 17,5, 10,7 Hz, 1H), 5,13 - 4,89 (m, 2H), 2,47 - 2,44 (m, 1H), 2,44 - 2,40 (m, 1H), 2,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,01 (s, 1H), 1,89 - 1,84 (m, 1H), 1,79 (dt, J = 12,9, 7,7 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,21 (s, 3H).
Etapa C. 1-Acetamido-N-(fe/'c-butil)-3-metil-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida.
Figure imgf000059_0001
Una mezcla de dppe (20,5 mg, 0,052 mmoles), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (17 mg, 0,026 mmoles) se disolvió en diclorometano (3 mL) y se purgó con argón (burbujeo). Se añadió gota a gota una disolución de 1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-3-metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida (230 mg, 0,86 mmoles) y un pinacolborano en DCM (3 mL) (purgado con argón) (162 ^L, 1,12 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de ese tiempo, el producto crudo se purificó por cromatografía en columna, en gel de sílice (hexano/AcOEt 5:1 a 2:1) para proporcionar el producto deseado (170 mg, 50 %) como un aceite amarillo. ESI+MS: m/z = 395,1 (M+1)+, 335,1. ESI-MS: m/z = 393,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 52,45 - 2,39 (m, 1H), 2,15 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,84 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,66 - 1,57 (m, 4H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,49 - 1,45 (m, 1H), 1,39 (d, J = 30,7 Hz, 1H), 1,29
(s, 9H), 1,28 - 1,26 (m, 12H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 0,77 (ddd, J = 9,7, 6,8, 2,9 Hz, 2H).
El segundo diastereoisómero se obtuvo de la misma manera empezando a partir de 0,92 g (3,45 mmoles) de 1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-3-metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice (hexano/ AcOEt 2:1 a 1:1) para proporcionar 1,2 g (88 %) de producto deseado como un aceite amarillo. ESI+MS: m/z = 395,1 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 393,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 52,39 (dt, J = 13,5, 7,8 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,97 - 1,92 (m, 1H), 1,87 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 1,67 -1,60 (m, 1H), 1,52 - 1,43 (m, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,25 (s, 12H), 1,03 (s, 3H), 0,77 - 0,70 (m, 2H).
Etapa D. Hidrocloruro del ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-3-metilciclopentano-1-carboxílico.
Una mezcla de 1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-3-metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida (90 mg, 0,23 mmoles) y HCl 6 N (ac)
(1 mL) se calentó a reflujo 3,5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 2 % en agua) para proporcionar el producto deseado (20 mg, 25 %) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 216,1 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 196,1 (M-18-1)-.1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 52,46
(dt, J = 14,4, 9,2 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 1,99 (dt, J = 14,4, 5,5 Hz, 1H), 1,76 - 1,67 (m, 3H), 1,48 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,78 - 0,66 (m, 2H).
El segundo diastereoisómero se obtuvo de la misma manera empezando a partir de 200 mg (0,51 mmoles) de 1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-3-metil-3-vinilciclopentano-1-carboxamida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1-4 % en agua) para proporcionar el producto deseado (50 mg, 28 %) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 216,1 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 214,1 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 52,37 (dt, J = 14,3, 7,2 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,04 (dt, J = 14,3, 7,3 Hz, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,70 - 1,59 (m, 2H), 1,48 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,04 (s, 3H), 0,76 - 0,65 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 4. Hidrocloruro del ácido rac-(1S,3S,4S)-1-amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000060_0001
Etapa A. rae-(3S,4R)-3-((tere-Butildimetilsilil)oxi)-4-vinilciclopentan-1-ona.
Figure imgf000060_0002
A una suspensión de CuBr x Me2S (802 mg, 3,9 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) se añadió gota a gota bromuro de vinilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano) (32 mL, 32,0 mmoles) bajo Ar a -78 °C. Después, se añadió HMPA (11,1 mL,
64,0 mmoles) y se agitó durante 10 min. Se añadió gota a gota una disolución de 4-[(íerc-butildimetilsilM)oxi]ciclopent-2-en-1-ona (3,4 g, 16,0 mmoles), TMSCl (10,2 mL, 80,0 mmoles) en tetrahidrofurano (35 mL) durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, entonces entre -75 °C y -45 °C durante 25 min. La mezcla se inactivó con NH4Cl(sat.) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/éter dietílico 20:1 a 10:1) para rendir 1,4 g (36 %) del producto deseado como un aceite amarillo claro. 1H RMN (700 MHz, CDCls) 55,86 -5,77 (m, 1H), 5,14 -5,07 (m, 2H), 4,14 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 2,81 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 2,61 - 2,49 (m, 2H), 2,22 - 2,16 (m, 1H), 2,11 (dd, J = 18,4, 8,1 Hz, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H). Etapa B. rae-(1 R,3S,4R)- y rae-(1S,3S,4R)-1-Acetamido-N-(tere-butil)-3-((tere-butildimetilsililo)oxi)-4-vinilciclopentano-1-carboxamida.
Figure imgf000060_0003
A una disolución agitada de rae-(3S,4R)-3-((tere-butildimetilsilil)oxi)-4-vinilciclopentan-1-ona (1,3 g, 5,4 mmoles) y acetato de amonio (1,66 g, 21,6 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (1,5 mL), se añadió isocianuro de tere-butilo (1,22 mL, 10,8 mmoles) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (2 x 15 ml) y salmuera (20 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice. (hexano/acetato de etilo 2:1 a 1:1) para rendir 60 mg (3 %) de rac-(1R,3S,4R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-4-vinilciclopentano-1-carboxamida como un sólido blanco y 130 mg (6 %) de rac-(1S,3S,4R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-4-vinilciclopentano-1-carboxamida como un sólido blanco.
Isómero rac-(1R,3S,4R): ESI+MS: m/z = 383,2 (M+H)+, 405,1 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 381,2 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, CDCls) 56,88 (bs, 1H), 6,20 (bs, 1H), 5,76 (ddd, J = 17,1, 10,2, 8,0 Hz, 1H), 5,08 - 4,97 (m, 2H), 4,03 (ddd, J = 7,1,4,3, 3,1 Hz, 1H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,50 (dd, J = 14,2, 6,7 Hz, 1H), 2,46 (ddd, J = 13,9, 7,8, 2,3 Hz, 1H), 2,06 (dd, J = 14,0, 10,3 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,79 (dt, J = 14,2, 2,5 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). Isómero rac-(1S,3S,4R): ESI+MS: m/z = 383,2 (M+H)+, 405,1 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 381,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, CDCls) 56,84 (bs, 1H), 6,45 (bs, 1H), 5,84 (ddd, J = 17,2, 10,2, 8,0 Hz, 1H), 5,09 -5,00 (m, 2H), 4,24 (ddd, J = 8,1,5,9, 4,8 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 14,9, 8,1 Hz, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 1H), 2,28 (dd, J = 13,5, 8,1 Hz, 1H), 2,09 (ddd, J = 19,2, 14,2, 7,6 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Etapa C. rac-(1 S,3S,4S)-1-Amino-N-(terc-butil)-3-hidroxi-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida y rac-(1R,3S,4S)-1-amino-N-(terc-butil)-3-hidroxi-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida.
Figure imgf000061_0001
Los compuestos del título se prepararon a partir de rac-(1 S,3S,4R)- y rac-(1R,3S,4R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-4-vinilciclopentano-1-carboxamida respectivamente usando el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo Comparativo 1, etapa B.
El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice. (hexano/acetato de etilo 20:1 a 1:1). Obtenido: isómero rac-(1S,3S,4S): 24 mg (36 %). ESI+MS: m/z = 511,2 (M+H)+, 533,2 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 509,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, CDCh) 56,88 (bs, 1H), 6,50 (bs, 1H), 4,16 (dt, J = 12,0, 3,8 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 15,0, 7,9 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 12,2, 6,8 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 15,0, 3,8 Hz, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,97 - 1,94 (m, 1H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,48 - 1,40 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,30 - 1,28 (m, 1H), 1,26 (s, 12H), 0,92 (s, 9H), 0,85 - 0,73 (m, 2H), 0,12 (s, 3H), 0,11
(s, 3H).
Obtenido:
isómero rac-(1R,3S,4S): 27 mg (38 %). ESI+MS: m/z = 511,2 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 509,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, CDCh) 56,90 (bs, 1H), 6,41 (bs, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 2,53 (ddd, J = 13,8, 7,8, 2,4 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 14,2, 6,2 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,81 - 1,76 (m, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 1H), 1,58 (s, 9H), 1,39 - 1,36 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,29 -1,27
(m, 1H), 1,26 (s, 12H), 0,79 (ddd, J = 16,7, 9,7, 6,2 Hz, 2H), 0,11 (s, 3H), 0,10 (s, 3H).
Etapa D. Hidrocloruro del ácido rac-(1S,3S,4S)-1-amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1-carboxílico.
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título se preparó a partir de rac-(1S,3S,4S)-1-amino-N-(terc-butil)-3-hidroxi-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida usando el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo Comparativo 1, etapa C. El producto crudo se sometió a cromatografía HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 2 %) para rendir
3 mg (27 %) del producto deseado. ESI+MS: m/z = 218,0 (M+H)+, 200,0 (M-18+H)+, ESI-MS: m/z = 198,0 (M-18-1)-.
1H RMN (700 MHz, D2O) 53,95 (dd, J = 17,0, 8,9 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 14,0, 7,7 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 14,4, 9,2 Hz, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,77 - 1,59 (m, 1H), 1,45 (dd, J = 14,1, 11,6 Hz, 1H), 1,42 -1,32
(m, 1H), 0,88 - 0,72 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 5. Hidrocloruro del ácido rac-(1R,3S,4S)-1-amino-3-(2-boronoetil)-4-hidroxiciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título se preparó a partir de rac-(1R,3S,4S)-1-amino-N-(ferc-butil)-3-hidroxi-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidopentano-1-carboxamida usando el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo Comparativo 1, etapa C. El producto crudo se sometió a cromatografía HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 2 %) para rendir
9 mg (82 %) del producto deseado. ESI+MS: m/z = 218,0 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 216,1 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, D2O) 54,07 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 14,2, 6,4 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 14,1, 7,4 Hz, 1H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,93
(dd, J = 14,2, 9,9 Hz, 1H), 1,84 (dd, J = 14,2, 6,8 Hz, 1H), 1,70 - 1,56 (m, 1H), 1,45 - 1,34 (m, 1H), 0,87 - 0,72 (m, 2H). Ejemplo Comparativo 6. Dihidrocloruro de ácido rac-(1S,3S,4S)-1-amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0004
Figure imgf000063_0002
Etapa A. 4-Vinilciclopent-2-en-1-ona.
Figure imgf000063_0003
A una suspensión de CuBr x Me2S (2,33 g, 11,32 mimóles) en tetrahidrofurano (300 mL) se añadió bromuro de vinilmagnesio (1 M en tetrahidrofurano) (94 mL, 94,34 mmoles) gota a gota bajo Ar a -78 °C. Después, se añadió HMPA (32,8 mL, 188,68 mmoles) y se agitó durante 10 min. Se añadió gota a gota una disolución de
-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclopent-2-en-1-ona (10 g, 47,17 mmoles), TMSCl (30 mL, 235,85 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) durante 15 min. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min, después entre -60 °C - 25 °C durante 30 min. La mezcla se inactivó con NH4Cl(sat.) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/éter dietílico 20:1 a 2:1) para proporcionar 2,13 g (42 %) del producto deseado como un aceite incoloro. ESI+MS: m/z = 131,9 (M+Na)+, 108,7 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 6 7,57 (dt, J = 4,8, 2,4 Hz, 1H), 6,24 - 6,17 (m, 1H), 5,81 -5,69 (m, 1H), 5,20 -5,08 (m, 2H), 2,65 (dtd, J = 18,8, 4,0, 2,0 Hz, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,84 (dd, J = 7,1, 3,1 Hz, 1H).
Etapa B. rac-(3S,4R)-3-(Nitrometil)-4-vinilciclopentan-1-ona.
Figure imgf000064_0001
A la disolución de 4-vinilciclopent-2-en-1-ona (550 mg, 5,1 mmoles) en nitrometano (4,1 mL, 76,3 mmoles) a 0 °C se añadieron 7 gotas de DBU. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 días. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó con HCl 1M, agua y salmuera. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 20:1 a 5:1) para proporcionar 110 mg (13 %) del producto deseado como un aceite incoloro. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,79 -5,72 (m, 1H), 5,29 -5,17 (m, 2H), 4,65 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 12,8, 9,1 Hz, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 18,3, 7,7 Hz, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,26 - 2,18 (m, 1H), 2,18 - 2,11 (m, 1H).
Etapa C. rae-(1S,3S,4R)- y rae-(1R,3S,4R)-1-Acetamido-N-(tere-butil)-3-(nitrometil)-4- vinilciclopentano-1-carboxamida.
Figure imgf000064_0002
A una mezcla de rae-(3S,4R)-3-(nitrometil)-4-vinilciclopentan-1-ona (100 mg, 0,59 mmoles), acetato de amonio (182 mg,
2,36 mmoles), 2,2,2-trifluoroetanol (1 mL) se añadió gota a gota isocianuro de tere-butilo (132 pl, 1,18 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas se extrajeron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5:1 a 1:2) para proporcionar 85 mg de una mezcla de diastereoisómeros, [isómero (1S,3S,4R)/isómero (1R,3S,4R) = 9:1] como una espuma blanca y
88 mg de una mezcla de diastereoisómeros, [isómero (1 S,3S,4R)/isómero (1R,3S,4R)= 1:9] como un sólido blanco. Rendimiento global: 94 %
Isómero rae-(1S,3S,4R):
ESI+MS: m/z = 334,1 (M+Na)+, 312,1 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 310,1 (M-1)-.
1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 56,88 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,68 (ddd, J = 17,1, 10,1, 8,3 Hz, 1H), 5,17 -5,06 (m, 2H), 4,48 (dd, J = 13,0, 4,5 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 13,5, 7,5 Hz, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,46 (td, J = 13,9, 8,7 Hz, 2H), 2,22 (dd, J = 14,1,8,6 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,89 (dd, J = 13,5, 10,9 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 2,1 Hz, 9H).
Isómero rae-(1R,3S,4R):
ESI+MS: m/z = 334,1 (M+Na)+, 312,1 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 310,1 (M-1)-.
1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 56,80 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,71 (ddd, J = 17,1, 10,1, 8,3 Hz, 1H), 5,19 -5,08 (m, 2H), 4,50 (dd, J = 12,4, 4,5 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 12,4, 7,6 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 14,1,8,6 Hz, 1H), 2,61 - 2,47 (m, 2H), 2,29 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,98 (dd, J = 14,1, 9,2 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H).
Etapa D. rae-(1S,3S,4S)-1-Acetamido-N-(tere-butil)-3-(nitrometil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida.
Figure imgf000064_0003
Una mezcla de dppe (6,2 mg, 0,016 mmoles), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (5,2 mg, 0,008 mmoles) se disolvió en diclorometano desgasificado (2 mL) bajo Ar. Separadamente, se disolvió una disolución de rae-(1 S,3S,4r ) 1-acetamido-N-(ferc-butil)-3-(nitrometil)-4-vinilciclopentano-1-carboxamida (80 mg, 0,26 mmoles, dr = 9:1) en diclorometano desgasificado (2 mL) y se añadió gota a gota pinacolborano (55 pl, 0,38 mmoles). A continuación, esta disolución se añadió gota a gota a la mezcla antes mencionada de dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio (I) y dppe en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a rt toda la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5:1 a 1:1) para proporcionar 64 mg (56%) del producto como una película incolora (rac-(1S,3S,4S)-/rac-(1R3S,4S) = 9:1).
ESI+MS: m/z = 440,0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 438,1 (M-1)-.
1H RMN (700 MHz, cloroformo-d, isómero rac-(1S,3S,4S) 57,03 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,51 (dd, J = 12,8, 4,6 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 12,8, 9,2 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,2, 7,4 Hz, 1H), 2,62 - 2,50 (m, 1H), 2,45 (dd, J = 13,8, 8,3 Hz, 1H), 2,18
(dd, J = 13,9, 8,6 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,69 (dd, J = 13,1,9,8 Hz, 2H), 1,45 - 1,38 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,27 (s, 12H), 0,87 - 0,74 (m, 2H).
Etapa E. ácido rac-(2-((1S,2S,4S)-4-Acetamido-2-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-4-(fercbutilcarbamoil)ciclopentil)etil) borónico.
Figure imgf000065_0001
A la disolución de rac-(1S,3S,4S)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-3-(nitrometil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida (60 mg, 0,14 mmoles; dr = 9:1) y hexahidrato de cloruro de níquel (32 mg, 0,14 mmoles) en metanol (1 mL) se añadió por partes borohidruro de sodio (52 mg, 1,37 mmoles) a -10 °C. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua (1 mL). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 1 mL). La capa acuosa se diluyó con tetrahidrofurano (0,5 mL) y se añadieron bicarbonato de sodio (12 mg, 0,14 mmoles) seguido de dicarbonato de di-ferc-butilo (61 mg, 0,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt toda la noche. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 40 mg. (68 %) de un producto deseado como un sólido blanco (mezcla de diastereoisómeros 9:1, isómero (2-((1S,2S,4S) como diastereoisómero principal). ESI+MS: m/z = 450,1 (M+Na)+, 428,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,06­ 5,03 (m, 1H), 4,97-4,93 (m, 1H), 3,33-3,19 (m, 1H), 2,67-2,64 (m, 1H), 2,60-2,57 (m, 1H), 2,38-2,36 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,89- 1,87 (m, 1H), 1,78-1,75 (m, 1H), 1,72-1,69 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 0,89-0,80 (m, 2H).
Etapa F. Dihidrocloruro del ácido rac-(1S,3S,4S)-1-amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico. Se disolvió ácido rac-(2-((1 S,2S,4S)-4-acetamido-2-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-4-(fercbutilcarbamoil)ciclopentil)etil) borónico (40 mg, 0,09 mmoles; dr = 9:1) en HCl 4 M en dioxano (0,5 mL) y se trató con HCl 6 M(ac) (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5h. Después, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1-1 %) para proporcionar 3,7 mg (13 %) de la mezcla de diastereoisómeros 3:1, [el diastereoisómero principal es (1S,3S,4S)] como una película incolora. ESI+MS: m/z = 231,0 (M+1)+, 213,9 (M-18)+. 1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio, isómero (1S,3S,4S)) 53,37 - 3,16 (m, 1H), 3,05 - 2,88 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 13,8, 7,7 Hz, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,76 - 1,69 (m, 1H), 1,61 (dd, J = 13,8, 11,4 Hz, 1H), 1,32 - 1,25 (m, 1H), 0,85 - 0,76 (m, 1H), 0,75 - 0,66 (m, 1H). Ejemplo Comparativo 7. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,3S,4S)-1-amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico
Figure imgf000065_0002
Etapa A. rac-(1R,3S,4S)-1-Acetamido-N-(ferc-butil)-3-(nitrometil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida.
Figure imgf000066_0001
Una mezcla de dppe (6,4 mg, 0,016 mmoles), dicloruro de bis(1,5-cidooctadieno)diiridio(I) (5,4 mg, 0,008 mmoles) se disolvió en diclorometano desgasificado (2 mL), bajo Ar. Separadamente, se disolvió una disolución de rac-(1R,3S,4R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-3-(nitrometil)-4-vinilciclopentano-1-carboxamida (85 mg, 0,27 mmoles; dr = 9:1) en diclorometano desgasificado (2 mL) y se añadió gota a gota un pinacolborano (59 pl, 0,41 mmoles). Después, la disolución preparada se añadió gota a gota a la mezcla antes mencionada de dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) y dppe en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a rt toda la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice. (hexano/acetato de etilo 5:1 a 1:1) para proporcionar 85 mg (71 %) del producto deseado como un aceite incoloro [9:1 mezcla de diastereoisómeros, el diastereoisómero principal es (1R,3S,4S)].
ESI+MS: m/z = 440,0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 438,1 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 56,89 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,55 (dd, J = 12,1,4,6 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 12,2, 8,2 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 14,2, 9,1 Hz, 1H), 2,42 (ddq, J = 12,9, 8,7, 4,3 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1H), 2,06 - 2,03 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,99 (ddd, J = 14,2, 8,2, 1,0 Hz, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 1H), 1,47 - 1,38 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,26 (s, 12H), 0,85 (ddd, J = 15,6, 9,9, 5,6 Hz, 1H), 0,76 (ddd, J = 16,1, 9,9, 6,9 Hz, 1H).
Etapa B. Ácido rac-(2-((1S,2S,4R)-4-acetamido-2-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-4-(fercbutilcarbamoil)ciclopentil)etil) borónico.
Figure imgf000066_0002
A la disolución de rac-(1R,3S,4S)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-3-(nitrometil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida (80 mg, 0,18 mmoles; dr = 9:1) y hexahidrato de cloruro de níquel (43 mg, 0,18 mmoles) en metanol (1 mL) se añadió por partes borohidruro de sodio (69 mg, 1,82 mmoles) a -10 °C. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 15 min. Después, la reacción se inactivó con agua (1 mL). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se diluyó con tetrahidrofurano (0,5 mL) y se añadieron bicarbonato de sodio (15 mg, 0,18 mmoles) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (80 mg, 0,37 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt toda la noche. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 78 mg. (100 %) como un sólido blanco (mezcla de diastereoisómeros 9:1; (el isómero 1S,2S,4R) es un diastereoisómero principal). ESI+MS: m/z = 450,0 (M+Na)+, 428,0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 426,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 54,86-4,79 (m, 2H), 3,32­ 3,28 (m, 1H), 3,10-3,03 (m, 1H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 0,87-0,84 (m, 2H).
Etapa C. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,3S,4S)-1-amino-3-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico.
Figure imgf000066_0003
Se disolvió el ácido rac-(2-((1S,2S,4R)-4-acetamido-2-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)-4-(tercbutilcarbamoil)ciclopentil)etil)borónico (78 mg, 0,18 mmoles; dr = 9:1) en HCl 4 M en dioxano (1 mL) y se trató con HCl
6 M(ac) (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. Después, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 -2 %) para proporcionar 16 mg (25 %) como una película incolora (mezcla de diastereoisómeros 9:1, el isómero (1S,2S,4R) es un diastereoisómero principal).
ESI+MS: m/z = 231,0 (M+1)+, 213,9 (M-18)+. 1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 53,28 (dd, J = 13,0, 3,7 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 12,9, 10,5 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 13,8, 7,4 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 14,6, 7,8 Hz, 1H), 2,24 - 2,12 (m, 1H), 2,06 (dd, J = 14,6, 11,3 Hz, 1H), 1,94 - 1,82 (m, 1H), 1,76 - 1,70 (m, 1H), 1,68 (dd, J = 13,8, 11,2 Hz, 1H), 1,36 - 1,26 (m, 1H), 0,80 (ddd, J = 15,8, 10,5, 5,5 Hz, 1H), 0,75 - 0,63 (m, 1H).
Ejemplo Comparativo 8. Dihidrocloruro del ácido 3-amino-1-bencil-5-(2-boronoetil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000067_0001
Etapa A. 1-Bencil-5-vinilpirrolidin-3-ona.
Figure imgf000067_0002
A una disolución agitada vigorosamente de cloruro de oxalilo (0,79 mL, 9,2 mmoles) en diclorometano anhidro (17 mL) se añadió gota a gota una disolución de DMSO seco (1,4 mL, 20 mmoles) en diclorometano (1 mL) a -78 °C bajo argón. Después de agitar a esa temperatura durante 70 min, se añadió gota a gota una disolución de 1-bencil-5-vinilpirrolidin-3-ol (1,5g, 7,7 mmoles, preparada según: Katritzky et al. J. Org. Chem. 1999, 64, 6066) en diclorometano (10 mL) con agitación vigorosa, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de -70 °C. La agitación se continuó durante 30 min. Después, se añadió trimetilamina (5,3 mL, 38,3 mmoles). Después de agitar durante 10 min, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM (100 mL), se lavó con cloruro de amonio saturado (3 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, en gel de sílice (hexano/AcOEt 20:1 a 10:1) para proporcionar el producto deseado (0,6g, 39 %) como un aceite amarillo. ESI+MS: m/z = 202,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-cf) 57,33 (dq, J = 17,3, 10,3, 8,9 Hz, 5H), 5,89 (dt, J = 17,8, 9,2 Hz, 1H), 5,43 -5,26 (m, 2H), 4,21 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,38 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 3,34 - 3,20 (m, 2H), 2,67 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 18,1,6,3 Hz, 1H), 2,41 - 2,28 (m, 1H).
Etapa B. 3-Acetamido-1-bencil-N-(terc-butil)-5-vinilpirrolidin-3-carboxamida.
Figure imgf000068_0001
A una mezcla de 1-bencil-5-vinilpirrolidin-3-ona (0,58 g, 2,9 mmoles), acetato de amonio (0,9g, 11,5 mmoles) y 2,2,2-trifluoroetanol (0,79 mL) se añadió gota a gota isocianuro de tere-butilo (0/65 mL, 5,8 mmoles) a RT, y la mezcla se agitó toda la noche. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua (80 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash, en gel de sílice (hexano/AcOEt 5:1 a 2:1) para proporcionar 3-acetamido-1-bencil-N-(tere-butil)-5-vinilpirrolidin-3-carboxamida (0,4 g, 40 %) como un aceite amarillo.
ESI+MS: m/z = 344,7 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 342,2 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 57,35 - 7,30 (m, 2H), 7,28 - 7,25 (m, 3H), 5,81 -5,65 (m, 1H), 5,43 -5,21 (m, 2H), 4,17 - 4,12 (m, 1H), 3,61 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 3,19 - 3,09 (m, 2H), 2,84 (dd, J = 13,6, 8,5 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,88 (dd, J = 13,6, 8,4 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H).
Etapa C. 3-Acetamido-1-bencil-N-(tere-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)pirrolidin-3-carboxamida.
Figure imgf000068_0002
Una mezcla de dppe (27 mg, 0,068 mmoles), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (23mg, 0,034 mmoles) se disolvió en diclorometano (4 mL) y se purgó con argón. Separadamente, se disolvió una disolución de 3-acetamido-1-bencil-N-(tere-butil)-5-vinilpirrolidina-3-carboxamida en el mismo disolvente (4 mL) (purgado con argón) y se añadió gota a gota pinacolborano (215 pl, 1,48 mmoles). Después, se añadió gota a gota la disolución de 3-acetamido-1-bencil-N-(tere-butil)-5-vinilpirrolidin-3-carboxamida y pinacolborano en DCM a la mezcla mencionada anteriormente de dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) y dppe en DCM a RT. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de ese tiempo, el producto crudo se purificó por cromatografía en columna, en gel de sílice (hexano/AcOEt 5:1 a 2:1) para proporcionar el producto deseado (260 mg, 48 %) como un aceite amarillo. ESI+MS: m/z = 472,9 (M+1)+, 372,0 (M-Pin-H2O+1)+, ESI-MS: m/z =388,1 (M-Pin-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 57,35 - 7,29 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 2H), 4,22 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,16 - 3,10 (m, 2H), 2,73 (dd, J = 13,4, 8,3 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,78 (dd, J = 13,4, 8,4 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,29 (t, J = 3,7 Hz, 17H).
Etapa D. Dihidrocloruro del ácido 3-amino-1-bencil-5-(2-boronoetil)pirrolidin-3-carboxílico.
Una mezcla de 3-acetamido-1-bencil-N-(tere-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)pirrolidina-3-carboxamida (140 mg, 0,3 mmoles) y HClac 6N (3 mL) se calentó a reflujo durante 6h. Después, se evaporó un disolvente y al residuo se le añadió HClac 6N (2,5 ml) y la mezcla se agitó a 90 °C toda la noche. A continuación, se añadió una cantidad adicional de HCl concentrado (0,5ml) y se agitó a 90 °C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 2 % en agua) para proporcionar el producto deseado (11 mg, 12 %, diastereoisómero único) como una película incolora. ESI+MS: m/z = 293,0 (M+1)+, 274,9 (M-H2O+1)+, 247,0 (M-2xH2O+1)+, ESI-MS: m/z = 291,0 (M-18-1)-, 273,1 (M-H2O-1)-. 1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 57,49 (d, J = 3,5 Hz, 5H), 4,31 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,49 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,77 - 2,64 (m, 1H), 2,48 (s, 1H), 2,20 (d, J = 28,6 Hz, 1H), 1,81 (s, 1H), 0,82 (ddd, J = 31,8, 10,3, 5,5 Hz, 2H).
Ejemplo Comparativo 9. Dihidrodoruro del ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)pirrolidin-3-carboxílico
Figure imgf000069_0001
Etapa A. 3-Acetamido-N-(ferc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)-pirrolidin-3- carboxamida.
Figure imgf000069_0002
La mezcla de 3-acetamido-1-bencil-N-(fe/'c-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)pirrolidin-3-carboxamida (0,1g, 0,21 mmoles, Ejemplo Comparativo 8, etapa C), paladio sobre carbón activado ( l0 mg) y metanol (3 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche. A continuación, se añadió una gota de HClac (2 M) y se continuó la hidrogenólisis durante 12 días. La mezcla de reacción se filtró con celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado (83 mg, aprox. 100 %) como un aceite amarillo. ESI+MS: m/z =382,1 (M+1)+, 282,1 (M-Pin-18+1)+, ESI-MS: m/z =380,1 (M-1)-, 280,0 (M-Pin-18-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformod) 53,74
(d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 13,5, 7,1 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,82 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,27 (s, 15H), 0,98 - 0,86 (m, 2H).
Etapa B. Dihidrocloruro del ácido 3-amino-5-(2-boronoetil)pirrolidin-3-carboxílico.
Una mezcla de 3-acetamido-N-(fe/'c-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)pirrolidin-3-carboxamida (74 mg, 0,19 mmoles) y HClac 6N (2,5 mL) se agitó a 90 °C durante 2 días. A continuación, se añadió una cantidad adicional de HCl concentrado (0,5ml) y se agitó a 90 °C durante 1 día. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1-0,1 % en agua) para proporcionar el producto deseado (13 mg, 29 %, diastereoisómero único) como una película incolora. ESI+m S: m/z = 203,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 54,04 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,06 - 2,92 (m, 1H), 2,65
(d, J = 23,1 Hz, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 1,86 (ddd, J = 31,5, 14,9, 7,7 Hz, 1H), 1,00 - 0,94 (m, 1H), 0,84 (t, J = 8,3 Hz, 1H).
Ejemplo Comparativo 10. Hidrodoruro del ácido rae-(1S,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)cidohexano-1-carboxílico
Figure imgf000070_0001
Etapa A. 1-Acetamido-N-(tere-butil)-3-vinilciclohexanocarboxamida.
Figure imgf000070_0002
A la disolución agitada de 3-vinilciclohexanona (2,50 g, 20 mmoles, 1 equiv.) (preparada a partir de ciclohex-2-enona usando un método de la bibliografía. Tetrahedmn, 67, (2011), 4192-4195) y acetato de amonio (6,20 g, 80 mmoles, 4 equiv.) en 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL), se añadió isocianuro de tere-butilo (3,32 g, 4,5 mL, 40 mmoles, 2 equiv.) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (usando AcOEt-hexano, 1:10 como el eluyente) para proporcionar 1-acetamido-N-(tere-butil)-3-vinilciclohexanocarboxamida como una mezcla de diastereoisómeros dr = 1:1 (2,62g, 49 %, aceite amarillo claro). ESI+MS: m/z = 289,2 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 265,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,74 (dddd, J = 17,1, 12,7, 10,5, 6,3 Hz, 1H), 5,01 (dq, J = 17,3, 1,6 Hz, 1H), 4,94 (ddt, J = 10,5, 4,0, 1,4 Hz, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), [2,05, 1,95 (2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,76 - 1,67 (m, 2H), 1,62 (td, J = 13,9, 3,9 Hz, 1H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), [1,33, 1,31 (2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,18 - 1,11 (m, 1H), 1,09 (dq, J = 12,1,4,3 Hz, 1H).
Etapa B. 1-Acetamido-N-(tere-butil)-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)-ciclohexanocarboxamida.
Figure imgf000070_0003
Un matraz de fondo redondo cargado con dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio (I) (144 mg, 0,21 mmoles, 0,03 equiv.), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (170 mg, 0,42 mmoles, 0,06 equiv.) y CH2Cl2 seco (15 mL) se purgó con argón (burbujeo). Posteriormente, la disolución preparada separadamente de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,82 g, 2,10 mL,
14,2 mmoles, 2 equiv.), 1-acetamido-N-(tere-butil)-3-vinilciclohexanocarboxamida (1,90 g, 7,10 mmoles, 1 equiv.) en 20 mL de CH2Cl2 seco se añadió sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla amarilla clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se sometió directamente a cromatografía flash en gel de sílice (usando AcOEt-Hexano, 1:10 como el eluyente) para proporcionar el 1-acetamido-N-(tere-butil)-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etilo)-ciclohexano diana como una mezcla de diastereoisómeros dr = 1:1 (1,68, 60 %, aceite amarillo claro pegajoso). ESI+MS: m/z = 395,1 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 393,1 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 52,62 (dd, J = 45.4, 12,8 Hz, 2H), 2,25 (dd, J = 60,2, 12,3 Hz, 2H), [2,01, 1,93 (2s, 3H, dos diastereoisómeros)] 1,74 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,67 (ddt, J = 14,4, 7,7, 3,4 Hz, 2H), 1,58 (td, J = 13,8, 4,0 Hz, 1H), [1,31, 1,30 (2s, 9H, dos diastereoisómeros)], [1,23, 1,24 (2s, 12H, dos diastereoisómeros)], 0,86 -0,71 (m, 4H).
Etapa C. Hidrocloruro del ácido rac-(1S,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxflico.
Una mezcla de 1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)-ciclohexanocarboxamida
(250 mg, 0,63 mmoles) y 25 mL de HCl 6N se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de concentrar, el residuo se sometió a cromatografía HPLC preparativa (gradiente de elución 0,1-2 %, acetonitrilo-agua). Rendimiento global de estereoisómeros aislados del producto diana (44 mg, 28 %). Se aisló el Hidrocloruro del ácido rac-(1S,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico diastereoisoméricamente puro (6,1 mg, 4 %, sólido blanco) ESI+MS: m/z = 216,1 (M+H)+ ESI-MS: m/z = 214,1 (M-1)- 1H RMN (700 MHz, D2O) 52,25 - 2,16 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 2H), 1,60 (dddd, J = 22,2, 16,0, 8,4, 3,5 Hz, 2H), 1,48 (td, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 1,31 (m, 2H), 1,16 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 0,82 (td, J = 12,7, 12,2, 3,7 Hz, 1H), 0,75 (t, J = 7,7 Hz, 2H).
Ejemplo Comparativo 11. Hidrocloruro del ácido rac-(1R,3R)-1-amino-3-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxflico
Figure imgf000071_0001
Aislado por HPLC preparativa (gradiente de elución 0,1-2 %, acetonitrilo-agua) después de la etapa C del Ejemplo Comparativo 10. Rendimiento: 8,8 mg, 5,0 %, sólido blanco. ESI+MS: m/z = 216,1 (M+H)+, ESI-MS: m/z = 214,1 (M-1)-
1H RMN (700 MHz, D2O) 5 1,97 - 1,86 (m, 2H), 1,83 - 1,77 (m, 2H), 1,61 (dd, J = 14,4, 12,8 Hz, 1H), 1,45 - 1,25 (m, 5H), 1,00 - 0,91 (m, 1H), 0,72 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
Ejemplo Comparativo 12. Hidrocloruro del ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)cicloheptano-1-carboxílico
Etapa A. 3-Vinilcicloheptan-l-ona.
Figure imgf000072_0001
Se añadieron separadamente gota a gota bromuro de vinilmagnesio (1M en THF) (18,2 mL, 18,2 mmoles) y HMPA (6,31 mL, 36,3 mmoles) a una suspensión de CuBr x Me2S (281 mg, 1,36 mmoles) en THF seco (70 mL) a -78 °C bajo argón durante 10 min. Después de agitar a -78 °C durante 15 min, se añadió gota a gota una disolución de ciclohept-2-en-1-ona (1g,
9,1 mmoles) y TMSCl (5,77ml, 45,5 mmoles) en THF seco (20 mL) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a
-78 °C durante 2h. Después, la mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (130 mL) y se lavó con AcOEt (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM) para proporcionar 3-vinilcicloheptan-1-ona (1,3 g, 100%) como un líquido amarillo. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,81 (ddd, J = 17,2, 10,4, 6,8 Hz, 1H), 5,06 - 4,94 (m, 2H), 2,58 - 2,56 (m, 2H), 2,54 - 2,50 (m, 2H), 2,44 - 2,38 (m, 1H), 2,01 - 1,86 (m, 3H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 2H).
Etapa B. 1-Acetamido-N-(te/'c-butil)-3-vinilcicloheptano-1-carboxamida.
Figure imgf000072_0002
A una mezcla de 3-vinilcicloheptan-1-ona (1,2 g, 9,19 mmoles), acetato de amonio (2,8 g, 36,8 mmoles),
2,2,2-trifluoroetanol (2,5 mL) se añadió gota a gota isocianuro de te/r-butilo (2,1 mL, 18,4 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El progreso de la reacción se controló por TLC. (AcOEt/hexano, 1:5). La mezcla de reacción se inactivó con agua (70 mL) y se lavó con acetato de etilo (3 x 70 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash, en gel de sílice hexano/AcOEt (2:1 a 1:1) (se aisló una mezcla de diastereoisómeros 3:1 y 1:2 y un único diastereoisómero). ESI+MS: m/z = 303,1 (M+Na)+, ESI-MS: m/z = 279,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) mezcla de diastereoisómeros (3:1) 5 5,88 -5,76 (m, 1H), 5,05 - 4,85 (m, 2H), 2,34 - 2,27 (m, 1H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 2,07 (s, 2H, CHa (1 dia)), 2,01 (s, 1H, CHa (2 dia)), 1,95 (dd, J = 14,9, 10,5 Hz, 1H), 1,89 (dd, J = 14,6, 6,3 Hz, 1H), 1,80 (td, J = 12,6, 6,8 Hz, 2H), 1,68 - 1,57 (m, 3H), 1,56 - 1,47 (m, 1H), 1,44 (ddd, J = 18,9, 10,3, 5,1 Hz, 1H), 1,35 (s, 2H, t-Bu(2 dia)), 1,34 (s, 7H t-Bu(1 dia)). 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d, diastereoisómero único) 55,85 (ddd, J = 17,4, 10,4, 7,1 Hz, 1H), 5,05 - 4,85 (m, 2H), 2,62 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,74 (dd, J = 13,0, 6,8 Hz, 1H), 1,57
(dd, J = 14,4, 9,1 Hz, 1H), 1,52 - 1,43 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,33 - 1,25 (m, 1H).
Etapa C. 1-Acetamido-N-(te/'c-butil)-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)-cicloheptano-1- carboxamida.
Figure imgf000072_0003
Una mezcla de dppe (30 mg, 0,075 mmoles), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (25 mg, 0,037 mmoles) se disolvió en diclorometano (4,5 mL) y se purgó con argón. Separadamente, se disolvió una disolución de 1-acetamido-N-(te/'c-butil)-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cicloheptano-1-carboxamida (dr = 3:1) en el mismo disolvente (4,5 mL) (purgado con argón) y se añadió gota a gota un pinacolborano (235 pl, 1,62 mmoles). Después, esta solución se añadió gota a gota a la mezcla antes mencionada de dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) y dppe en DCM a RT. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de ese tiempo, el producto crudo se purificó por cromatografía flash, en gel de sílice (hexano/AcOEt 2:1 a 1:1) para proporcionar el producto deseado (0,53g, 100 %, dr = 3:1) como un aceite amarillo. ESI+MS: m/z = 431,1 (M+Na)+, 409,2 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 407,3 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 52,07 (s, 1H CH3(2 dia)), 2,05 (s, 2H CH3 (1 dia)), 1,85 - 1,74 (m, 3H), 1,59 (dq, J = 11,4, 5,8 Hz, 3H), 1,45 - 1,37 (m, 3H), 1,35 (s, 3H t-Bu(2 dia)), 1,34 (s, 6H t-Bu(1 dia)), 1,30 (s, 5H), 1,27 (d, J = 3,0 Hz, 11H), 0,86 - 0,73 (m, 2H).
E tapa D. H id roc lo ru ro del ác ido 1 -a m in o -3 -(2 -b o ro n o e til)c ic lo h e p ta n o -1 -ca rb o x ílico .
Una mezcla de 1-acetamido-N-(terc-butil)-3-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cicloheptano-1-carboxamida (200 mg, 0,49 mmoles, dr = 3:1) y HClac 6N (2 mL) se calentó a reflujo durante 4h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1-7 % en agua) para proporcionar el producto deseado (49 mg, 38 %, dr = 3:1) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 230,0 (M+1)+, 195,0 (M-2xH2O+1)+, ESI-MS: m/z = 210,1 (M-18-1)-.1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 52,31 - 2,24 (m, 0,7H(1 dia)), 2,23 - 2,14 (m, 0,3H(2 dia)), 2,10 (dd, J = 15,6, 10,7 Hz, 1H), 1,88 - 1,72 (m, 3H), 1,71 - 1,54 (m, 3H), 1,53 - 1,42 (m, 1H), 1,42 - 1,23 (m, 3H), 1,21 - 1,13 (m, 0,7H(1 dia)), 1,13 - 1,04 (m, 0,3H(2 dia)), 0,80 - 0,65 (m, 2H).
Ejemplo 13. Hidrocloruro del ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxflico
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0003
Ruta sintética general para los ejemplos 13 y 14.
Etapa A. Acetato de rac-(1 R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexilo y acetato de rac-(1 R,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexilo.
Figure imgf000073_0001
Preparado a partir de rac-(1 R,4R)-4-etenil-2-oxociclohexil de etilo (Diederich, F. et al, Org Biomol Chem 2009, 7, 3947­ 3957), usando el procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 1, etapa A. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1 a 1:1). Rendimiento global: 430 mg (60 %).
Aislado: 150 mg (mezcla de diastereoisómeros A:B = 4:1, sólido blanco) y 280 mg (A:B = 3:7, semisólido incoloro). A (isómero rac-(1R,2R,4R)): ESI+MS: m/z = 347,1 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, CDCls) 57,97 (bs, 1H), 6,44 (bs, 1H), 5,75 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,3 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,05 - 4,98 (m, 2H), 3,55 (ddd, J = 13,2, 8,5, 4,8 Hz, 1H), 2,98 (dt, J = 13,5, 2,7 Hz, 1H), 2,10 - 2,05 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,04 - 1,95 (m, 3H), 1,86 - 1,82 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
B (isómero rac-(1R,2S,4R)): ESI+MS: m/z = 347,1 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, CDCla) 56,93 (bs, 1H), 5,79 (bs, 1H), 5,73 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,3 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,1, 4,8 Hz, 1H), 5,05 - 4,97 (m, 2H), 3,12 (dt, J = 14,2, 2,9 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,10 - 2,07 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,04 - 2,00 (m, 1H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,49 -1,44 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
Etapa B. Acetato de rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexilo.
Figure imgf000074_0001
Preparado a partir de acetato de rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexilo (140 mg, 0,43 mmoles, dr = 4:1), usando el procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 1, etapa B. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1 a 1:1). Rendimiento: 85 mg (44 %). ESI+MS: m/z = 475,1 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, CDCla) 57,89 (bs, 1H), 6,36 (bs, 1H), 5,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,48 (ddd, J = 11,9, 8,9, 4,8 Hz, 1H), 2,97 (dt, J = 13,6, 2,6 Hz, 1H), 2,06 - 2,03 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,96 - 1,90 (m, 2H), 1,83 -1,78 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,26 (s, 12H), 0,96 - 0,87 (m, 2H), 0,82 - 0,74 (m, 2H).
Etapa C. Hidrocloruro del ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico.
Preparado a partir de acetato de (1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexilo (70 mg, 0,155 mmoles), usando el procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 1, etapa C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 2 %). Rendimiento: 18 mg (43 %). ESI+MS: m/z = 232,0 (M+H)+. 1H RMN (700 MHz, D2O) 53,74
(dd, J = 11,8, 5,3 Hz, 1H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 2,00 (ddd, J = 16,6, 13,2, 4,0 Hz, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,82 - 1,75 (m, 1H), 1,30 - 1,24 (m, 3H), 0,98 (qd, J = 13,3, 3,7 Hz, 1H), 0,73 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 2H).
Ejemplo 14. Hidrocloruro del ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000074_0002
Etapa A. Acetato de rac-(1R,2S,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexilo.
Figure imgf000074_0003
Preparado a partir de acetato de rac-(1R,2S,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexilo (255 mg, 0,56 mmoles, dr = 7:3, Ejemplo 13, etapa A) de la misma manera como en el Ejemplo 13, etapa B. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1 a 1:1). Rendimiento: 212 mg (60 %) dr = 2:1. ESI+MS: m/z = 453,1 (M+H)+, 475,1 (M+Na)+.
Diastereoisómero principal (aceite incoloro): 1H RMN (700 MHz, CDCb) 57,02 (bs, 1H), 5,75 (bs, 1H), 5,30 (dd, J = 12,1,4,8 Hz, 1H), 3,11 - 3,04 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,04 - 2,01 (m, 1H), 1,84 - 1,77 (m, 2H), 1,49 - 1,43 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,25 (s, 12H), 1,24 - 1,16 (m, 2H), 1,14 - 1,00 (m, 1H), 0,93 - 0,87 (m, 2H), 0,79 - 0,72 (m, 1H). E tapa B. H id roc lo ru ro del ác ido ra c -(1 S ,2 R ,5 R )-1 -a m in o -5 -(2 -b o ro n o e til) -2 -h id ro x ic ic lo h e x a n o -1 -c a rb o x ílic o .
Preparado a partir de acetato de rac-(1R,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexilo (120 mg, 0,155 mmoles, dr = 2:1) procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 1, etapa C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 %). Obtenido: 35 mg (49 %, diastereoisómero único). ESI+MS: m/z = 232,0 (M+H)+. 1H RMN (700 MHz, D2O) 54,19 (dd, J = 12,2, 5,2 Hz, 1H), 2,02 (dt, J = 14,9, 2,7 Hz, 1H), 2,00 - 1,96 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 1H), 1,66 (dd, J = 14,7, 12,5 Hz, 1H), 1,46 - 1,39 (m, 1H), 1,36 - 1,29 (m, 3H), 1,14 - 1,06 (m, 1H), 0,73 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
Ejemplo 15. Hidrocloruro del ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxflico
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0003
Etapa A. Acetato de rac-(1 S,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexilo y acetato de rac-(1 S,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexilo.
Figure imgf000075_0002
Preparado a partir de acetato de (1S,4R)-4-etenil-2-oxociclohexilo racémico (Diederich, F. et al., Org. Biomol. Chem.
2009, 7, 3947-3957), usando el procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 1, etapa A. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1 a 1:1). Rendimiento: 516 mg (72 %). Obtenido: 90 mg (diastereoisómero A único, sólido blanco), 266 mg (A:B = 2:1, sólido blanco) y 160 mg de la mezcla de otros diastereoisómeros.
A (isómero rac-(1S,2S,4R)): ESI+MS: m/z = 347,1 (M+Na)+; ESI-MS: m/z = 323,2 (M-1)-.
1H RMN (700 MHz, CDCls) 57,34 (bs, 1H), 6,10 (bs, 1H), 5,82 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,2 Hz, 1H), 5,34 (bs, 1H), 5,11
(dt, J = 17,3, 1,4 Hz, 1H), 5,04 (dt, J = 10,4, 1,3 Hz, 1H), 2,23 - 2,14 (m,1H), 2,06 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,00 - 1,96 (m,1H), 1,92 (ddd, J = 14,9, 6,4, 3,6 Hz,1H), 1,72 - 1,66 (m, 1H), 1,62 - 1,58 (m, 1H), 1,41 - 1,33 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
B (mezcla de diastereoisómeros, 2:1): ESI+MS: m/z = 347,1 (M+Na)+; ESI-MS: m/z = 323,1 (M-1)-.
Etapa B. Acetato de rac-(1S,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexilo.
Figure imgf000076_0001
Preparado a partir de acetato de rac-(1S,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexilo (80 mg, 0,25 mmoles), usando el procedimiento descrito en el Ejemplo Comparativo 1, etapa B. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 3:1 a 1:1). Rendimiento: 89 mg (79 %), sólido blanco. ESI+MS: m/z = 453,0 (M+H)+, 475,0 (M+Na)+; ESI-MS: m/z = 451,1 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, CDCls) 57,45 (bs, 1H), 6,11 (bs, 1H), 5,33 (bs, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,96 - 1,80 (m, 4H), 1,64 - 1,59 (m, 1H), 1,47 - 1,39 (m, 3H), 1,17 - 1,12 (m, 1H), 0,88 - 0,81 (m, 2H).
Etapa C. Hidrocloruro del ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico.
Preparado a partir de acetato de rac-(1S,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexilo (26 mg, 0,155 mmoles) usando el método descrito en el Ejemplo Comparativo 1, etapa C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 %). Rendimiento: 11 mg (72 %). Película incolora. ESI+MS: m/z = 214,0 (M-18+H)+, 232,0 (M+H)+. 1H RMN (700 MHz, D2O) 53,96 (s, 1H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 1H), 1,71 - 1,64 (m, 1H), 1,62 - 1,56 (m, 1H), 1,39 - 1,33 (m, 3H), 1,30 - 1,22 (m, 1H), 0,76 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
Ejemplo 16. Hidrocloruro del ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000076_0002
Etapa A. Acetato de rac-(1S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexilo.
Figure imgf000076_0003
Preparado a partir de la mezcla de diastereoisómeros de acetato de rac-(1S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexilo (dr = 2:1) (255 mg, 0,79 mmoles, Ejemplo 15, etapa A), usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa B. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1 a 2:1). Rendimiento: 100 mg de acetato de rac-(1S,2S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexilo y 150 mg de la mezcla de acetato de rac-(1S,2R,4R)-2-acetamido-2-(tercbutilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexilo y acetato de rac-(1S,2S,4R)-2-acetamido-2-fterc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexilo (1:1). Rendimiento: 70 %, sólidos blancos. Isómero rac-(1S,2R,4R): ESI+MS: m/z = 475,1 (M+Na)+; ESI-MS: m/z = 451,3 (M-1)-.1*5
1H RMN (700 MHz, CDCls) 57,42 (bs, 1H), 6,01 (bs, 1H), 5,56 (bs, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,91 - 1,80 (m, 3H), 1,45 - 1,41 (m, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,27 (s, 12H), 1,19 - 1,12 (m, 2H), 0,81 - 0,73 (m, 2H).
Etapa B. Hidrocloruro del ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico.
Preparado a partir de acetato de rac-(1S,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexilo (150 mg, 0,33 mmoles; dr =1:1), usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, etapa C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 %). Rendimiento: 10 mg (11 %, película incolora), dr = 2:1; el hidrocloruro del ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico es un diastereoisómero principal. ESI+MS: m/z = 214,0 (M-18+H)+, 232,0 (M+H)+. 1H RMN (700 MHz, D2O) 5 4,08 - 4,05 (m, 1H), 1,94 - 1,88 (m, 2H), 1,84 - 1,81 (m, 1H), 1,76 - 1,70 (m, 1H), 1,64 - 1,59 (m, 1H), 1,45 - 1,30 (m, 3H), 1,28 - 1,21 (m, 1H), 0,76 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
E jem p lo 17. D ih id ro c lo ru ro de l ác ido ra c -(1 R ,2 S ,5 R )-1 -a m in o -5 -(2 -b o ro n o e til) -2 -((d im e tila m in o )m e til) -c ic lo h e x a n o -1 -ca rb ox ílico
Figure imgf000077_0001
Etapa A. 2-Oxociclohex-3-en-1-carboxilato de etilo.
Figure imgf000077_0002
A una disolución de diisopropilamina recién destilada (58,3 mL, 0,416 moles, 2 equiv.) en THF seco (375 mL) se añadió gota a gota una disolución de n-BuLi (2,5 M en hexanos) (166,4 mL, 0,416 moles, 2 equiv.) a -78 °C bajo argón. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 20 minutos y se enfrió hasta -78 °C. Después, se añadió gota a gota la disolución de 2-ciclohexen-1-ona (20 g, 20,1 mL, 0,208 moles, 1 equiv.) en THF (78 mL) y la mezcla se agitó durante 1h a -78 °C. Se añadió gota a gota cloroformato de etilo (33,8 g, 29,7 mL, 0,312 moles, 1,5 equiv.) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1h a -78 °C, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la agitación continuó toda la noche. La mezcla se inactivó con una disolución saturada de NH4Cl (250 mL) y se recogió la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 10:1 a 5:1) para proporcionar 2-oxociclohex-3-en-1-carboxilato de etilo (18,5g, 53 %) como un líquido amarillo. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 56,96 - 6,90 (m, 1H), 5,98 (dt, J = 10,1,2,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 2H), 3,35 - 3,29 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,36 - 2,26 (m, 3H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 1,27 - 1,14 (m, 2H).
Etapa B. 2-Hidroxi-4-vinilciclohex-1-en-1-carboxilato de etilo.
Figure imgf000077_0003
Se añadieron gota a gota una disolución de bromuro de vinilmagnesio (1M en THF) (119 mL, 0,119 moles, 2 equiv.) y HMPA (41,6 mL) a una suspensión de CuBr x Me2S (1,83 g, 8,92 mmoles, 0,15 equiv.) en THF seco (250 mL) a -78 °C durante 15 min bajo argón. Después de agitar a -78 °C durante 15 min, se añadió gota a gota una disolución de 2-oxociclohex-3-en-1-carboxilato de etilo (10 g, 59,5 mmoles, 1,0 equiv.) y TMSCl (37,7 mL, 0,297 moles, 5 equiv.) en THF seco (100 mL) (durante 30 min). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2h. Después, la mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (200 mL) y se lavó con AcOEt (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 10:1) para proporcionar 2-hidroxi-4-vinilciclohex-1-en-1-carboxilato de etilo (4,94 g, 42 %) como un líquido amarillo claro. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,91 -5,70 (m, 1H), 5,16 - 4,90 (m, 2H), 4,22 (qd, J = 7,1,0,5 Hz, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 3H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 1,89 - 1,74 (m, 1H), 1,45 - 1,18 (m, 5H).
Etapa C. rac-(1R,2R,4R)-2-Acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo y rac-(1R,2S,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo.
Figure imgf000078_0001
A la disolución agitada de 2-hidroxi-4-vinilciclohex-1-en-1-carboxilato de etilo (3,0 g, 15,29 mmoles, 1 equiv.) y acetato de amonio (4,71g, 61,15 mmoles, 4 equiv.) en 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL), se añadió gota a gota isocianuro de terc-butilo
(3,44 mL, 30,58 mmoles, 2 equiv.) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 10:1 a 2:1) para proporcionar el producto correspondiente como diastereoisómeros separables (dr = 2:1) (rendimiento global 2,42 g, 47 %). ESI+MS: m/z =339,1 (M+1)+, 361,1 (M+Na)+. El diastereoisómero menor (rac-(1R,2S,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo): 0,90 g, (17 %), sólido blanco.
1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 57,59 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,73 (ddd, J = 17,0, 10,5, 6,3 Hz, 1H), 5,07 - 4,91 (m, 2H), 4,26 - 4,09 (m, 2H), 3,23 (ddd, J = 13,8, 2,9, 1,7 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 13,3, 3,6 Hz, 1H), 2,16-2,11 (m, 1H) 2,10 (s, 3H), 1,95 (dq, J = 13,4, 3,6 Hz, 1H), 1,72 (qd, J = 13,3, 3,9 Hz, 1H), 1,32-1,28 (m, 13H), 1,26 - 1,13 (m, 2H). El diastereoisómero principal (rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo): 1,52 g (30 %); sólido blanco. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 58,10 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,0, 10.4, 6,4 Hz, 1H), 5,03 - 4,91 (m, 2H), 4,20 (ddq, J = 59,5, 10,8, 7,1 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 12.4, 4,4 Hz, 1H), 2,14 (dq, J = 11,6, 4,2, 3,6 Hz, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,85 - 1,80 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 13H), 1,10 (qd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H).
Etapa D. rac-(1 R,2R,5R)-1-Acetamido-N-(ferc-butil)-2-formil-5-vinilciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000078_0002
A una disolución de rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo (0,5 g,
1,48 mmoles) en diclorometano seco (15 mL) se añadió gota a gota una disolución de DIBAL-H (1M en DCM; 4,6 mL, 4,58 mmoles) a -78 °C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C y se monitorizó por TLC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con metanol. Se filtró un precipitado pegajoso blanco a través del lecho de celite y se lavó con diclorometano. El filtrado resultante se concentró en vacío para proporcionar el producto crudo como un aceite incoloro
(0,43 g 99 %). El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+MS: m/z = 317,1 (M+Na)+.
1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 59,78 (s, 1H), 5,79 -5,74 (m, 1H), 5,06 - 4,98 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 2,25 -2,17 (m, 1H), 2,11 - 2,07 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,92 - 1,87 (m, 2H), 1,66 - 1,59 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,24 - 1,16 (m, 2H), 1,15 - 1,14 (m, 1H)
Etapa E. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(ferc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida y rac-(1R,2R,5R)-1-acetamido-N-fferc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000078_0003
Se disolvió rac-(1R,2R,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-formyl-5-vinilciclohexano-1-carboxamida (0,43 g, 1,46 mmoles) en 1,2-dicloroetano (3 mL), Después, se añadieron hidrocloruro de N,N-dimetilamina (0,14g, 1,76 mmoles) y trietilamina
(0,25 mL, 1,76 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió por partes triacetoxiborohidruro de sodio (0,62 g, 2,93 mmoles) y la mezcla de reacción resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se inactivó con NaHCO3 acuoso al 5 % (5 ml) y se lavó con diclorometano (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, en gel de sílice (elución en gradiente, CH2Cl2/MeOH 50:1 a 20:1) para proporcionar el producto como una mezcla de diastereoisómeros (rendimiento global: 146 mg, 31 %). ESI+MS: m/z = 324,1 (M+1)+, 346,2 (M+Na)+. Se aislaron los diastereoisómeros únicos en el orden de elución:
rac-(1R,2R,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida (36mg, 8 %, aceite incoloro). 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,77 -5,72 (m, 1H), 5,00 - 4,93 (m, 2H), 3,07 - 3,02 (m, 1H), 2,84 (d, J = 11,02 Hz, 1H), 2,54 - 2,50 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,12 - 2,08 (m, 1H), 2,01 (d, J = 13,29 Hz, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,54 - 1,45 (m, 2H), 1,41 - 1,37 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,29 - 1,26 (m, 1H).
rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(fe/f-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida (110mg, 23 %, aceite incoloro). 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,74 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 2H), 3,43 -3,37 (m, 1H), 3,22 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 2,12 - 2,08 (m, 1H), 2,00 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,56 - 1,52 (m, 1H), 1,40 - 1,36 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,18 (d, J = 12,9 Hz, 2H).
Etapa F. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5)-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000079_0001
Una mezcla de dppe (7,7mg, 0,019 mmoles) y dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (6,5 mg, 0,0096 mmoles) en diclorometano (2 mL) se purgó con argón. Separadamente, se disolvió rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida en DCM seco (2 mL) (purgado con argón) y se añadió gota a gota 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (120 pl, 0,739 mmoles). A continuación, la disolución preparada se añadió gota a gota a la mezcla antes mencionada del catalizador de iridio y dppe en DCM a RT. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó con NaHCO3 al 5 % (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 50:1 a MeOH) para proporcionar rac-(1R,2s,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida (50 mg, 34 %) como un aceite incoloro. ESI+MS: m/z = 452,1 (M+1)+, 370,1 (M-Pin)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 53,45 - 3,38 (m, 1H), 3,25 - 3,19 (m, 1H), 2,26 (d, J = 5,84 Hz, 6H), 2,04- 1,91 (m, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,82 - 1,77 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 7H), 1,33 (s, 9 H), 1,25 (s, 12H), 1,02- 0,92 (m, 2H).
Etapa G. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico.
Una mezcla de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida (50 mg, 0,11 mmoles) y HCl 6 Nac (10 mL) se calentó a reflujo 6h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de intercambio iónico en DOWEX® seguido de HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 %) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y liofilización posterior) dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico (13,1 mg, 34 %) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 273,0 (M+1)+.
1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 53,28 (dd, J = 13,3, 2,6 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 13,2, 11,0 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,24 (d, J = 11,58 Hz, 1H), 2,12 (s, 1H), 1,91 - 1,85 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,73 - 1,66 (m, 1H), 1,33 - 1,25
(m, 3H), 0,99 - 0,91 (m, 1H), 0,73 (dd, J = 9,1,7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 18. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)-ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000079_0002
Etapa A. rac-(1R,2R,5R)-1-Acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000080_0001
El compuesto del título se obtuvo a partir de rac-(1R,2R,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vimlcidohexano-1-carboxamida (33 mg, 0,102 mmoles) usando el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17, etapa F. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (CH2Ch/MeOH 30:1 a MeOH). Rendimiento:
10 mg (22 %); aceite incoloro. ESI+MS: m/z = 452,1 (M+1)+, 474,0 (M+Na)+, 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 53,07 - 3,03 (m, 1H), 2,84 - 2,78 (m, 1H), 2,55 - 2,50 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,15- 2,06 (m, 1H), 2,01- 1,96 (m, 1H), 1,91 (d, J = 8,09 Hz, 3H), 1,82 - 1,77 (m, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 7H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (s, 12H), 0,92- 0,90 (m, 2H).
Etapa B. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico.
Una mezcla de (1R,2R,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida (10mg, 0,022 mmoles) y HCl 6 Nac (5 mL) se calentó a reflujo 6h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de intercambio iónico en DOWEX® y, a continuación, por HpLC preparativa (MeCN al 0,1 - 10 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) 1,2 mg (16 %) de un producto deseado como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 273,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 53,31 - 3,25 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 13,07, 3,13 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,68 - 2,63 (m, 1H), 2,22 - 2,16 (m, 1H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,72 - 1,62 (m, 2H), 1,60 - 1,54 (m, 1H), 1,52 - 1,48 (m, 1H), 1,39 - 1,31 (m, 3H), 0,80 - 0,69 (m, 2H).
Ejemplo 19. Dihidrocloruro del ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000080_0002
Etapa A. rac-(1S,2R,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-formil-5-vinilciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000080_0003
El compuesto del título se preparó a partir de (1R,2S,4R)-2-acetamido-2-(fe/'c-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo (Ejemplo 17, etapa C) (0,287 g, 0,85 mmoles, 1 equiv.), DIBAL-H (1M en DCM, 1,78 mL, 1,78 mmoles, 2,1 equiv.), disolvente: DCM (8 mL) usando el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 17, etapa D. Se obtuvo un aceite incoloro (80 mg, 32 %). ESI+MS: m/z = 317,2 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 5 10,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,05 - 4,95 (m, 2H), 3,18­ 3,12 (m, 1H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,57 - 1,47 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,27 - 1,19 (m, 2H), 1,18 - 1,10 (m, 1H).
Etapa B. rac-(1S,2S,5R)-1-Acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((dimetilamino)metil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000080_0004
El compuesto del título se preparó a partir de rac-(1S,2R,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-formil-5-vinilciclohexano-1-carboxamida (80 mg, 0,27 mmoles, 1 equiv.), hidrocloruro de dimetilamina (26,6 mg, 0,32 mmoles, 1,2 equiv.), trietilamina
(45 |j L, 0,32 mmoles, 1,2 equiv.), triacetoxiborohidruro de sodio (114 mg, 0,54 mmoles, 2 equiv.), DCM (1,3 mL) usando el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 17, etapa E. Se obtuvo un diastereoisómero único como un aceite incoloro (60 mg, 58 %). ESI+MS: m/z = 324,1 (M+1)+, 346,2 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 57,47 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,5, 6,3 Hz, 1H), 5,04 - 4,81 (m, 2H), 3,03 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 14,6, 2,9 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 14,6, 3,1 Hz, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,98 (dt, J = 13,1,3,2 Hz, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,68 - 1,62 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,26 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 1,22 - 1,07 (m, 2H).
Etapa C. rac-(1 S,2S,5R)-1-Acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5)-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)ddohexano-1-carboxam¡da.
Figure imgf000081_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r de rac-(1S,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-v¡n¡lc¡dohexano-1-carboxam¡da (60 mg, 0,186 mmoles, 1 equ¡v.), d¡cloruro de b¡s(1,5-ddooctad¡eno)d¡¡r¡d¡o(I) (4 mg, 0,0055 mmoles, 0,03 equ¡v.), dppe (5 mg, 0,011 mmoles, 0,06 equ¡v.), 4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (56 ^L, 0,37 mmoles, 2 equ¡v.), DCM (1 1 mL) usando el m¡smo proced¡m¡ento que el descrito en el Ejemplo 17, etapa F. Se obtuvo un d¡astereo¡sómero ún¡co como un ace¡te ¡ncoloro (25 mg, 30 %).
ESI+MS: m/z = 452,1 (M+1)+, 370,1 (M-P¡n)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 57,58 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,02-2-98 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H) 2,38-2,33 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 1,98-1,58 (m, 7H), 1,36 (s, 9H), 1,28 (s, 12H), 1,11-0,95 (m, 2H), 0,88 (m, 2H).
Etapa D. D¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1S,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co.
El compuesto del título se preparó a partir de rac-(1S,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)ddohexano-1-carboxam¡da (25 mg, 0,055 mmoles), HCl 6 Nac (10 mL) usando el m¡smo proced¡m¡ento que el descrito en el Ejemplo 17, etapa G. Se obtuvo un d¡astereo¡sómero ún¡co como un sólido blanco (2,6 mg, 13 %). ESI+MS: m/z = 255,0 (M-18)+. 1H RMN (700 MHz, óx¡do de deuter¡o) 52,75 (dd, J = 12,9, 9,3 Hz, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,60 (s, 6H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 2H), 1,73 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,47 - 1,40 (m, 1H), 1,38 - 1,22 (m, 4H), 1,01 - 0,90 (m, 1H), 0,72 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
Ejemplo 20. D¡h¡drocloruro del ác¡do 1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(morfol¡nomet¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co
Figure imgf000081_0002
Etapa A. H¡drocloruro de 2-(morfol¡nomet¡l)-5-v¡n¡lddohexan-1-ona.
Figure imgf000082_0001
A la disolución de 3-vinilcidohexanona (1 g, 8,05 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) se añadió paraformaldehído (0,29 g, 9,68 mmoles), morfolina (695 pl, 8,05 mmoles) y HCl(conc) (0,77 mL, 9,26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3h y después a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Obtenidos 1,8 g como aceite naranja (mezcla de diastereoisómeros 4:1). Rendimiento: 86 %.
ESI+MS: m/z = 224,1 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 222,8 (M-1)-.
El diastereoisómero principal:
1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) 55,85 (ddd, J = 17,0, 10,4, 5,9 Hz, 1H), 5,08 - 4,96 (m, 2H), 3,96 - 3,84 (m,6H), 3,57 -3,49 (m, 1H), 3,44 - 3,31 (m, 1H), 3,18 (dq, J = 11,1, 5,5 Hz, 1H), 3,11 (tt, J = 14,4, 8,9 Hz, 1H), 3,05 (dt, J = 9,6, 4,9 Hz, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,87 (dt, J = 13,2, 4,1 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J = 13,0, 6,0, 3,1 Hz, 1H), 1,86 (dd, J = 11,4, 3,1 Hz, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,43 (qd, J = 13,1, 3,5 Hz, 1H).
Etapa B. 1-Acetamido-N-(tere-butil)-2-(morfolinometil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000082_0002
A una mezcla de hidrocloruro de 2-(morfolinometil)-5-vinilciclohexan-1-ona (1,8 g, 8,07 mmoles), acetato de amonio (2,4 g, 32,28 mmoles), 2,2,2-trifluoroetanol (10 mL), se añadió gota a gota isocianuro de tere-butilo (1,81 mL, 16,1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 al 5 %. Se secaron se secó sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano / metanol 50:1 a 10:1). Rendimiento: 1,65 g (56 %); un sólido naranja (diastereoisómero único). ESI+MS: m/z = 366,2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 364,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 59,95 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 5,74 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,03 - 4,86 (m, 2H), 3,74 (d, J = 12,6 Hz, 4H), 3,48 (dd, J = 13,7, 10,1 Hz, 1H), 3,24 (dt, J = 13,4, 2,3 Hz, 1H), 2,71 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,26 -2,16 (m, 2H), 2,13 - 2,07 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,83 (dtd, J = 12,6, 4,2, 2,3 Hz, 1H), 1,66 - 1,59 (m, 1H), 1,46 - 1,40 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,18
(qd, J = 13,1, 5,3 Hz, 2H).
Etapa C. 1-Acetamido-N-(tere-butil)-2-(morfolinometil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000082_0003
Una mezcla de dppe (32 mg, 0,08 mmoles), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (27 mg, 0,04 mmoles) se disolvió en diclorometano desgasificado (10 mL) bajo argón. Separadamente, se preparó una disolución de 1-acetamido-N-(tere-butil)-2-(morfolinometil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida (490 mg, 1,34 mmoles) en diclorometano desgasificado (10 mL) y se añadió gota a gota pinacolborano (291 pl, 2,01 mmoles). Después, la disolución así preparada se añadió gota a gota a la mezcla antes mencionada de dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) y dppe en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice. (diclorometano/acetona 40:1 a 5:1) para rendir 95 mg (14 %) del producto deseado como un aceite incoloro (diastereoisómero único). ESI+MS: m/z = 494,7 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 59,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 3,77 - 3,66 (m, 4H), 3,47 (dd, J = 13,7, 10,4 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,68 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,17 - 2,07 (m, 2H), 1,99 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 1,82 - 1,77 (m, 1H), 1,63 1,56 (m, 1H), 1,39 - 1,35 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,31 - 1,25 (m, 1H), 1,24 (s, 12H), 1,23-1,21 (m, 1H), 1,01 - 0,92 (m, 2H), 0,82 (ddd, J = 17,0, 10,9, 6,2 Hz, 1H), 0,72
(ddd, J = 16,0, 11,0, 5,5 Hz, 1H).
Etapa D. Dihidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(morfolinometil)cidohexano-1-carboxílico.
Se disolvió 1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-(morfolinometil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexano-1-carboxamida (95 mg, 0,19 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (0,5 mL) y se trató con HCl 6 M(ac) (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h. Después, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 0,1 -10 %) para proporcionar 6,7 mg (9 %) de un producto deseado como una espuma incolora (diastereoisómero único). ESI+MS: m/z = 315,1 (M+1)+; 297,1 (M-18)+.
1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 54,30 (s, 4H), 3,76 - 3,67 (m, 1H), 3,65 (s, 4H), 3,62 - 3,48 (m, 1H), 2,60 - 2,53 (m, 1H), 2,48 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,30 - 2,10 (m, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,71 - 1,50 (m, 3H), 1,33 - 1,21 (m, 1H), 1,11 - 1,05 (m, 2H).
Ejemplo 21. Dihidrocloruro del ácido 1-amino-2-((bencil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico Etapa A. Hidrocloruro de 2-((bencil(metil)amino)metil)-5-vinilciclohexan-1-ona.
Figure imgf000084_0001
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 20, etapa A usando 3-vinilddohexanona (i g;
8,05 mmoles), paraformaldehído (0,29 g; 9,68 mmoles), N-bencil-metilamina (1,04 mL; 8,05 mmoles), HCl(conc) (0,77 mL;
9,26 mmoles) y MeCN (10 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando DCM/MeOH (100:1 a 30:1). Rendimiento: 1,5 g (63 %); goma beige (dr = 4:1).
El diastereoisómero principal:
ESI+MS: m/z = 258,2 (M+H)+, 280,2 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, D2O) 57,51 - 7,44 (m, 5H), 5,83 (ddd, J = 16,7, 10,4, 6,1 Hz, 1H), 5,04 - 4,97 (m, 2H), 4,39 - 4,24 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 13,3, 9,7 Hz, 1H), 3,04 - 2,82 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,48 - 2,32 (m, 3H), 2,07 - 2,02 (m, 1H), 1,92 - 1,88 (m, 1H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,38 (qd, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H). Etapa B. 1-Acetamido-2-((bencil(metil)amino)metil)-N-(tere-butil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000084_0002
A una mezcla de hidrocloruro de 2-((bencil(metil)amino)metil)-5-vinilciclohexan-1-ona (1,39 g, 4,73 mmoles), acetato de amonio (1,46 g, 18,9 mmoles), 2,2,2-trifluoroetanol (4 mL), se añadió gota a gota isocianuro de tere-butilo (1,1 mL, 9,46 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A continuación, la mezcla se concentró bajo presión reducida y después se trató con NaHCO3 acuoso al 5 % (30 mL) y NaOH 1 M (10 mL). La mezcla resultante se lavó con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NHCO3 al 5 % (10 mL), y salmuera (20 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando diclorometano/metanol (20:1). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron y se purificaron nuevamente usando DCM/acetona (20:1 a 1:1). Se obtuvieron 540 mg como aceite de naranja. Rendimiento: 28 % (dr = 2:1).
El diastereoisómero principal:
ESI+MS: m/z = 400,3 (M+H)+, 422,2 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, CDCh) 57,35 - 7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,25 (m, 4H), 5,76 -5,71 (m, 1H), 5,01 - 4,96 (m, 1H), 4,94 - 4,89 (m, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 3,39 - 3,30 (m, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,64 - 1,52 (m, 3H), 1,45 - 1,40 (m, 1H), 1,31 (s, 9H).
Etapa C. 1-Acetamido-2-((bencil(metil)amino)metil)-N-(tere-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000084_0003
El compuesto del título se preparó a partir de hidrocloruro de 1-acetamido-2-((bencil(metil)amino)metil)-N-(tere-butil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida (dr = 2:1,620 mg, 1,42 mmoles), usando el procedimiento descrito en la preparación del Ejemplo 20, etapa C. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/acetona 20:1 a 0:1). Rendimiento: 320 mg (43 %, dr = 3:1); aceite marrón. El diastereoisómero principal: ESI+MS: m/z = 528,2 (M+H)+.
1H RMN (700 MHz, CDCh) 59,94 (bs, 1H), 8,23 (bs, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,28 (m, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 2H), 5,73 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 4,99 (dt, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 4,94 - 4,90 (m, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,39 3,34 (m, 1H), 3,26 - 3,22 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,20 - 2,16 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,84 - 1,80 (m, 1H), 1,65 - 1,60 (m, 1H), 1,44 - 1,40 (m, 1H), 1,36 - 1,33 (m, 5H), 1,31 (s, 9H), 1,26 (s, 12H), 1,19 - 1,15 (m, 2H).
Etapa D. Dihidrodoruro del ácido 1-amino-2-((bencil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)cidohexano-1-carboxílico.
Figure imgf000085_0001
El compuesto del título se preparó a partir de 1-acetamido-2-((bencil(metil)amino)metil)-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexano-1-carboxamida (125 mg, 0,33 mmoles; dr = 3:1), usando el procedimiento descrito en la preparación del Ejemplo 20, etapa D. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 1 - 20 % en agua). Rendimiento: 15 mg (15 %; dr = 3:1); sólido blanco.
El diastereoisómero principal: ESI+MS: m/z = 214,0 (M-18+H)+, 232,0 (M+H)+. 1H RMN (700 MHz, D2O) 57,51 - 7,48 (m, 3H), 7,47 - 7,45 (m, 2H), 4,41 (bd, J = 12,4 Hz, 1H), 4,32 (bd, J = 12,2 Hz, 1H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,27 - 2,18 (m, 2H), 2,04 - 1,88 (m, 2H), 1,80 - 1,60 (m, 3H), 1,32 - 1,22 (m, 3H), 0,72 - 0,67 (m, 2H).
Ejemplo 22. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000085_0003
Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(te/'c-butil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000085_0002
A una disolución de rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(te/'c-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo (Ejemplo 17, etapa C) (0,5 g, 1,48 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano seco (10 mL) se añadió gota a gota una disolución de DIBAL-H (1M en DCM, 4,58 mL, 4,58 mmoles, 3,1 equiv.) a -78 °C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -78 ° C y se monitorizó por TLC (hexano: AcOEt 1:1). Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con ácido acético glacial (0,42 mL, 7,39 mmoles, 5 equiv.) y se agitó a -78 °C durante 10 min. Después, se añadió gota a gota pirrolidina (0,24 mL, 2,95 mmoles, 2 equiv.) y se retiró el baño de enfriamiento. Después de 15 min, se añadió por partes triacetoxiborohidruro (1,25 g, 5,91 mmoles, 4 equiv.) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de ese tiempo, el ensayo por TLC (DCM: MEOH 9:1) reveló una conversión completa del aldehido generado in situ. La mezcla se diluyó con diclorometano y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 5 % (20 mL) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, DCM: MeOH 100:1 a 6:1) para proporcionar el producto correspondiente como diastereoisómeros separables (rendimiento global 311 mg, 60 %). e S i+MS: m/z =350,2 (M+1)+. La /•ac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida deseada se aisló como un aceite incoloro (255 mg, 49 %). 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,76 -5,67 (m, 1H), 5,02 - 4,86 (m, 2H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,23 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,83 - 2,67 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,28 - 2,02 (m, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,83 - 1,77 (m, 4H), 1,57 - 1,51 (m, 3H), 1,44 - 1,39 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,28 - 1,23 (m, 1H).
Etapa B. Ácido /•ac-(2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(fe/'c-butilcarbamoil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-ciclohexil)etil)borónico.
Figure imgf000086_0001
Una mezcla de dppe (13,67 mg, 0,0343 mmoles, 0,06 equiv.) y dicloruro de bis(1,5-cidooctadieno)-diiridio(I) (11,53 mg,
0,0172 mmoles, 0,03 equiv.) en diclorometano (5 mL) se purgó con argón. Después, se añadió gota a gota la disolución de /•ac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida (200 mg, 0,57 mmoles,
1 equiv.) y 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (205 pl, 1,32 mmoles, 2,3 equiv.) en DCM (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con De NaHCO3 al 5 % (30 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, en gel de sílice (CH2Ch/MeOH 30:1 a MeOH) para proporcionar el producto deseado (126 mg, 56 %) como un aceite incoloro. ESI+MS: m/z = 396,25 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 53,72 - 3,68 (m, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 2H), 2,15 - 2,09 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,81 - 1,75 (m, 5H), 1,61 - 1,51 (m, 7H), 1,33 (s, 9H), 1,01 - 0,91 (m, 2H).
Etapa C. Dihidrocloruro del ácido rac-(1^,2S,5^)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico.
Una mezcla de ácido /•ac-(2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(fe/f-butilcarbamoil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexil)etil)borónico
(126 mg, 0,264 mmoles) y HCl 6 Nac (15 mL) se calentó a reflujo durante 6h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de intercambio iónico en DOWEX® y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 10 % en agua) para proporcionar (después de acidificación y posterior liofilización) dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxflico (50 mg, 51 %) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 299,2 (M+1)+. 1H Rm N (700 MHz, óxido de deuterio) 53,72 - 3,60 (m, 2H), 3,40 - 3,20 (m, 2H), 3,08 (dt, J = 11,7, 8,1 Hz, 1H), 2,98 (dt, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 2H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,79 (dd, J = 12,8, 3,3 Hz, 1H), 1,75 - 1,70 (m, 1H), 1,35 - 1,25 (m, 2H), 1,21 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 0,92 (qd, J = 13,3, 12,9, 3,5 Hz, 1H), 0,76 - 0,69 (m, 2H).
Ejemplo 23. Dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico (enantioméricamente enriquecido).
Figure imgf000086_0002
Etapa A. (+)-(4R)-4-Etenil-2-hidroxiciclohex-1-eno-1-carboxilato de etilo (enriquecido enantioméricamente).
Figure imgf000086_0003
A un matraz de fondo redondo de 100 mL se añadieron [Rh(cod)Cl]2 (178 mg, 0,36 mmoles), (R)-BINAP (247 mg,
0,396 mmoles), y vinil trifluoroborato de potasio (3,21 g, 0,024 moles). El matraz se purgó con argón varias veces y se añadieron 1,4-dioxano desgasificado (25 mL), trietilamina (5 mL, 0,036 moles), agua (12,5 mL). Después de agitar la mezcla resultante durante 10 min a temperatura ambiente, se añadió 2-oxociclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo (Ejemplo 17, etapa A) (2,0 g, 0,012 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 96 h. Se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl (20 mL) acuoso 0,5 M, y salmuera (30 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexano/AcOEt (100:1 a 50:1) para rendir 0,60 g (25 %) del producto deseado como un aceite amarillo. ESI+MS: m/z =350,2 (M+1)+. [a]D = 32,63 (c = 0,8 en CHCla). 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,91 -5,70 (m, 1H), 5,16 - 4,90 (m, 2H), 4,22 (qd, J = 7,1, 0,5 Hz, 2H), 2,45 - 2,30 (m, 3H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 1,89 - 1,74 (m, 1H), 1,45 - 1,18 (m, 5H).
Etapa B. (1R, 2R,4R)-2-Acetamido-2-(tere-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo (88 % ee.).
Figure imgf000087_0001
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 17, etapa C usando (+)-(4R)-4-etenil-2-hidroxiciclohex-1-eno-1-carboxilato de etilo enantioméricamente enriquecido (0,5 g; 2,55 mmoles), acetato de amonio (0,79 g, 10,2 mmoles), 2,2,2-trifluoroetanol (2 mL) e isocianuro de tere-butilo (0,58 mL; 5,1 mmoles). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando hexano/AcOEt (30:1 a 5:1) para proporcionar 300 mg (35 %) del producto deseado como un sólido blanco. ESI+MS: m/z =339,1 (M+1)+, 361,1 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 58,10 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,03 - 4,91 (m, 2H), 4,20 (ddq, J = 59,5, 10,8, 7,1 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 12,4, 4,4 Hz, 1H), 2,14 (dq, J = 11,6, 4,2, 3,6 Hz, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,85 - 1,80 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 13H), 1,10 (qd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H).
Etapa C. (1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(tere-butil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida (enriquecido enantioméricamente).
Figure imgf000087_0002
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 22, etapa A usando (1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(te/f-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo (200 mg; 0,59 mmoles), DIBAL-H (1M en DCM, 1,83 mL,
1,83 mmoles), ácido acético glacial (169 □L, 2,95 mmoles), pirrolidina (98 □L, 1,18 mmoles, 2 equiv.), triacetoxiborohidruro (0,50 g, 2,36 mmoles), DCM (3 mL). Procesamiento: la mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con NaOH 1M (2 x 5 mL) y salmuera (10 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando DCM/MeOH (100:1 a 10:1) para proporcionar 147 mg (71 %) del producto deseado como un aceite incoloro. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,76 -5,67 (m, 1H), 5,02 - 4,86 (m, 2H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,23 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,83 - 2,67 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,28 - 2,02 (m, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,83 - 1,77 (m, 4H), 1,57 - 1,51 (m, 3H), 1,44 - 1,39 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,28 - 1,23 (m, 1H).
Etapa D. (1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(tere-butil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida (enriquecida enantioméricamente).
Figure imgf000087_0003
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 22, etapa B, usando (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(tere-butil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida (114 mg; 0,33 mmoles), dppe (8 mg, 0,02 mmoles) y dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (6,7 mg, 0,01 mmoles), un 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (71 pl,
0,49 mmoles), DCM (1,5 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando DCM/acetona (30:1 a 1:1) para proporcionar 93 mg (59 %) del producto deseado como un aceite amarillo pálido. ESI+MS: m/z = 478,4 (M+1)+.
1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 53,72 - 3,68 (m, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 2H), 2,15 - 2,09 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,81 - 1,75 (m, 5H), 1,61 - 1,51 (m, 7H), 1,33 (s, 9H), 1,27 (s, 12H), 1,01 - 0,91 (m, 2H).
Etapa E. Dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxflico (enantioméricamente enriquecido).
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 22, etapa C, usando (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida (85 mg;
0,178 mmoles), HCl 6 Nac (5 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía de intercambio iónico en DOWEX® y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua, seguido de acidificación con HCl 6M y posterior liofilización) para proporcionar 20 mg de dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico (27 %) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 299,2 (M+1)+. [a]D = -0,5 (c = 0,238 en H2O). 1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 53,72 - 3,60 (m, 2H), 3,40 - 3,20 (m, 2H), 3,08 (dt, J = 11,7, 8,1 Hz, 1H), 2,98 (dt, J = 11,3, 8,4 Hz, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 2H), 1,94 -1,80 (m, 2H), 1,79 (dd, J = 12,8, 3,3 Hz, 1H), 1,75 - 1,70 (m, 1H), 1,35 - 1,25 (m, 2H), 1,21 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 0,92 (qd, J = 13,3, 12,9, 3,5 Hz, 1H), 0,76 - 0,69 (m, 2H).
Ejemplo 24. Dihidrocloruro del ácido 1-amino-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000088_0001
Etapa A. 1-(((ferc-Butoxicarbonil)amino)metil)-2-oxo-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo.
Figure imgf000088_0002
A la mezcla de 4-etenil-2-hidroxiciclohex-1-eno-1-carboxilato (1,0 g, 5,1 mmoles), N-Boc-(tosilmetil)amina (1,45 g, 0,51 mmoles) y Cs2CO3 (5,31 g, 16,3 mmoles) en acetonitrilo se añadió TBABr (0,16 g, 0,51 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de ese tiempo, la reacción se repartió entre agua (25 mL) y AcOEt (30 mL). Se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mL), salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron en vacío. El producto deseado se obtuvo como un aceite marrón (1,65 g, 99 %). ESI+MS: m/z = 348,1 (M+Na)+, 226,1 (M-Boc+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,80 -5,72 (m, 1H), 5,11 -5,01 (m, 2H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (dd, J = 14,0, 6,5 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 1H), 2,51- 2,45 (m, 1H), 1,94 - 1,79 (m, 2H), 1,55 (s, 1H), 1,50 - 1,44 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,31 - 1,25 (m, 4H).
Etapa B. ((2-Oxo-4-vinilciclohexil)metil)carbamato de ferc-butilo.
Figure imgf000088_0003
La mezcla de 1-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-2-oxo-4-vinilciclohexano-1-carboxilato (0,59 g, 1,90 mmoles), metanol
(10 mL) y disolución acuosa 4M de NaOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de este tiempo, se evaporó el metanol y el residuo se lavó con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de elución: hexano/AcOEt 10:1 7:1) para proporcionar el producto como una mezcla de diastereoisómeros (rendimiento global 452 mg, 94 %). Es I+MS: m/z = 276,12 (M+Na)+, 154,0 (M-Boc+1)+. El diastereoisómero principal se aisló como un aceite incoloro
(357 mg, 74 %) y se usó en la siguiente etapa. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-cf) 5,80 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,3 Hz, 1H), 5,07 -5,00 (m, 2H), 3,34 - 3,27 (m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 1H), 3,20 - 3,15 (m, 1H), 2,55 - 2,48 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 2,12 (ddd, J = 12,9, 5,9, 3,2 Hz, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,63 - 1,57 (m, 1H), 1,45 - 1,43 (m, 10H).
Etapa C. ((2-Acetamido-2-(tere-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo.
Figure imgf000089_0001
A la disolución agitada de ((2-oxo-4-vinilciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo (357 mg, 1,41 mmoles, 1 equiv.) y acetato de amonio (434 mg, 5,64 mmoles, 4 equiv.) en 2,2,2-trifluoroetanol (1 mL), se añadió gota a gota isocianuro de tere-butilo
(317 pL, 2,82 mmoles, 2 equiv.) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 10:1 a 1:2) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros (rendimiento global: 555 mg, 99 %). ESI+MS: m/z = 418,1 (M+Na)+, 296,1 (M-Boc+1)+. El diastereoisómero principal se aisló como un aceite incoloro (300 mg, 54 %) y se usó en la siguiente etapa. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-cf) 55,73 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,03 - 4,91 (m, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 1H), 2,99 - 2,91(m, 1H), 2,18- 2,03 (m, 5H), 1,56 - 1,54 (m, 1H) 1,47 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,31 - 1,26 (m, 3H), 1,18 - 1,07 (m, 2H).
Etapa D. ((2-Acetamido-2-(tere-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etilo)ciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo.
Figure imgf000089_0002
Una mezcla de dppe (18,1 mg, 0,045 mmoles) y dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (15,3 mg, 0,023 mmoles) en diclorometano (5 mL) se purgó con argón. Después, se añadió gota a gota la disolución de ((2-acetamido-2-(terebutilcarbamoil)-4-vinilciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo (300 mg, 0,758 mmoles) y 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (253 pl, 1,744 mmoles) en DCM (5 mL) (purgada con argón). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, en gel de sílice (CH2Ch/MeOH 100:1) para proporcionar el producto deseado (390 mg, 98 %) como un aceite incoloro. ESI+MS: m/z = 546,2 (M+Na)+, 424,2 (M-Boc+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-cf) 53,46 (dd, J = 15,5, 6,5 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,98- 2,91 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,06­ 2,00 (m, 1H), 1,81 - 1,74 (m, 2H), 1,59 - 1,57 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,35 - 1,32 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,30 - 1,26 (m, 2H), 1,24 (s, 12H), 0,95 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 0,90- 0,79 (m, 2H), 0,76- 0,70 (m, 1H).
Etapa E. Dihidrocloruro del ácido 1-amino-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)cidohexano-1-carboxílico.
Figure imgf000090_0001
Una mezcla de ((2-acetamido-2-(tere-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexil)metil)carbamato de tere-butilo (100 mg, 0,19 mmoles) y HCl 6 Nac (5 mL) se calentó a reflujo durante 6h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de intercambio iónico en DOWEX® y, a continuación, por Hp Lc preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar el producto deseado
(20 mg, 33 %) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 245,15 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 53,29 (dd, J = 13,1, 3,0 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 13,1, 10,7 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,03 - 1,99 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 2H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,34 - 1,25 (m, 3H), 0,97 - 0,88 (m, 1H), 0,76 - 0,70 (m, 2H).
Ejemplo 25. Dihidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000090_0002
Etapa A. 2-(2-Oxociclohex-3-en-1-il)acetato de etilo.
Figure imgf000090_0003
El compuesto del título se preparó empezando a partir de la 2-ciclohexen-1-ona usando el método de la bibliografía (KF Podraza, RL Bassfield, J.Org. Chem., 54, 1989, 5919-5922). A una disolución de LDA 2M en THF (28,4 mL, 56,8 mmoles,
1,1 equiv.) a -78 °C se añadió gota a gota una disolución de 2-ciclohexen-1-ona (4,93 mL, 51,0 mmoles, 1 equiv.) en THF
(10 mL) bajo argón. La disolución se agitó durante 15 min, y después se añadió gota a gota una disolución de bromoacetato de etilo (6,81 mL, 61,2 mmoles, 1,2 equiv.) en t Hf (10 mL) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2h a -78 °C. Después, la mezcla se diluyó con éter dietílico y se inactivó con una disolución saturada de NH4CI. La mezcla se dejó calentar hasta aproximadamente 0 °C y la capa acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una disolución saturada de NH4Cl y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 10:1 a 5:1) para proporcionar el producto deseado (5,8 g, 62 %) como un líquido amarillo.
1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 56,93 (dddd, J = 9,7, 5,5, 2,4, 1,4 Hz, 1H), 5,99 (ddd, J = 10,0, 2,9, 1,1 Hz, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 2,90 - 2,77 (m, 2H), 2,51 - 2,35 (m, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 2,10 (dtdd, J = 13,1,4,7, 2,5, 1,5 Hz, 1H), 1,79 (tdd, J = 13,3, 11,3, 5,1 Hz, 1H), 1,23 (dt, J = 8,9, 7,2 Hz, 3H).
Etapa B. 2-(2-Oxo-4-vinilciclohexil)acetato de etilo.
Figure imgf000091_0001
Una disolución de bromuro de vinilmagnesio (1M en THF) (33 mL, 33 mmoles, 2 equiv.) y HMPA (13 mL) se añadieron gota a gota a una suspensión de CuBr x Me2S (0,51 g, 2,47 mmoles, 0,15 equiv.) en THF seco (60 mL) a -78 °C durante 15 min bajo argón. Después de agitar a -78 °C durante 15 min, se añadió gota a gota una disolución de 2-(2-oxociclohex-3-en-1-il)acetato de etilo (3,0 g, 16,5 mmoles, 1,0 equiv.) y TMSCl (10,5 mL, 82,5 mmoles, 5 equiv.) en THF seco (30 mL) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Después, la mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (100 mL) y se extrajo con AcOEt (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 10:1) para proporcionar el producto deseado (rendimiento global 2,06 g, 59 %) como una mezcla de diastereoisómeros. El diastereoisómero principal se aisló como un líquido incoloro y se usó en la siguiente etapa. Rendimiento: 1,45 g. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,76 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,3 Hz, 1H), 5,02 - 4,92 (m, 2H), 4,09 (qd, J = 7,1, 4,4 Hz, 2H), 2,85 - 2,68 (m, 2H), 2,48 - 2,34 (m, 2H), 2,22 (td, J = 12,8, 1,0 Hz, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 1,91 (ddd, J = 12,4, 5,9, 2,9 Hz, 1H), 1,62 - 1,52 (m, 1H), 1,41 (qd, J = 13,1,3,5 Hz, 1H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa C. 2-(2-Acetamido-2-(tere-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil)acetato de etilo.
Figure imgf000091_0002
A la mezcla agitada de 2-(2-oxo-4-vinilciclohexil)acetato de etilo (1,45 g, 6,90 mmoles, 1 equiv.) y acetato de amonio (2,13 g, 27,6 mmoles, 4 equiv.) en 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL), se añadió isocianuro de tere-butilo (1,50 mL, 13,8 mmoles, 2 equiv.) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 8:1 a 2:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros (rendimiento global 1,81 g, 74 %) ESI+MS: m/z = 353,2 (M+1)+, 375,1 (M+Na)+. El diastereoisómero principal se aisló como un sólido blanco y se usó en la siguiente etapa. Rendimiento: 1,60 g. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 58,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,71 (dddd, J = 17,1, 10,6, 6,4, 4,6 Hz, 1H), 5,00 - 4,87 (m, 2H), 4,22 - 4,06 (m, 2H), 3,13 - 2,98 (m, 2H), 2,53 (dd, J = 16,8, 3,4 Hz, 1H), 2,49 - 2,37 (m, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,94 - 1,74 (m, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,28 (td, J = 7,1,6,1 Hz, 3H), 1,23 - 1,12 (m, 2H).
Etapa D. 1-Acetamido-N-(tere-butil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000091_0003
A una disolución de 2-(2-acetamido-2-(tere-but¡lcarbamo¡l)-4-v¡n¡lc¡clohex¡l)acetato de etilo (0,71 g, 2,0 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano seco (15 mL), se añadió gota a gota una disolución de DIBAL-H (1M en DCM, 6,2 mL, 6,2 mmoles, 3,1 equiv.) a -78 °C bajo argón. La reacción se agitó a -78 °C y se monitorizó por TLC (hexano: AcOEt 1:1). Después de 1 h, la mezcla de reacción se inactivó con ácido acético glacial (0,57 mL, 10,0 mmoles, 5 equiv.) y se agitó a -78 °C durante 10 min. Después, se añadió gota a gota pirrolidina (0,33 mL, 4,0 mmoles, 2 equiv.) y se retiró el baño de enfriamiento. Después de 15 min, se añadió por partes triacetoxiborohidruro (1,70 g, 8,0 mmoles, 4 equiv.) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2h. Después de ese tiempo, el ensayo por TLC (DCM: MeOH 9:1) reveló una conversión completa del aldehído generado in situ. La mezcla se diluyó con diclorometano y la capa orgánica se lavó con NaOH 1N y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, DCM: MeOh 20:1 a 5:1) para proporcionar el producto correspondiente como un sólido blanco. Rendimiento: 0,176 g, (25 %). ESI+MS: m/z = 364,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,73 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,03 - 4,87 (m, 2H), 3,26 -3,11 (m, 1H), 2,85- 2,55 (m, 4H), 2,30 - 2,11 (m, 2H), 2,00 - 1,74 (m, 8H), 1,70 - 1,52 (m, 4H), 1,46 - 1,40 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,30-1,25 (m, 1H), 1,14 - 1,06 (m, 2H).
Etapa E. 1-Acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)etil)cidohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000092_0001
Una mezcla de dppe (6,2 mg, 0,0156 mmoles, 0,06 equ¡v.) y d¡cloruro de b¡s(1,5-c¡dooctad¡eno)d¡¡r¡d¡o(I) (5,2 mg,
0,0078 mmoles, 0,03 equ¡v.) en d¡clorometano (1 mL) se purgó con argón (burbujeo). A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó gota a gota la d¡soluc¡ón de 1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexano-1-carboxam¡da (94 mg, 0,26 mmoles, 1 equ¡v.) y 4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (75 pL, 0,52 mmoles, 2 equ¡v.) en DCM (1 mL) (purgada con argón). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente toda la noche. Después de ese t¡empo, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM (20 mL) y se lavó con NaHCO3 al 5 % (20 mL). La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna, en gel de síl¡ce (CH2Cl2/MeOH 20:1 a 5:1) para rend¡r un producto correspondente (62 mg, 49 %) como un ace¡te ¡ncoloro. ESI+MS: m/z = 492,4 (M+1)+, 410,3 (M-P¡n)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 53,22 - 3,15 (m, 1H), 2,66- 2,54 (m, 4H), 2,12 -2,05 (m, 2H), 1,98 - 1,72 (m, 10H), 1,70 - 1,54 (m, 6H), 1,44 - 1,38 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,24 (s, 12H), 1,17-1,11 (m, 1H), 0,95 - 0,89 (m, 2H).
Etapa F. D¡h¡drocloruro del ác¡do 1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co.
Una mezcla de 1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohexano-1-carboxam¡da (62 mg, 0,126 mmoles) y HCl 6 Nac (10 mL) se calentó a reflujo durante 6h. La mezcla de reacc¡ón se concentró bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co en DOWEX® y, a cont¡nuac¡ón, por HPLC preparat¡va (MeCN al 0,1 - 10 % en agua) para proporc¡onar (después de ac¡d¡f¡car con HCl 6M y poster¡or l¡of¡l¡zac¡ón) 5,2 mg (11 %) del producto deseado como una película ¡ncolora. ESI+MS: m/z = 313,3 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 311,1 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, óx¡do de deuter¡o) 53,64-3,65 (m, 2H), 3,31 (td, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H), 3,12 (td, J = 12,3, 5,1 Hz, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,19-2,13 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,98­ 1,89 (m, 3H), 1,87-1,76 (m, 3H), 1,67-1,57 (m, 2H),1,54-1,46 (m, 1H), 1,32-1,24 (m, 2H), 1,22-1,15 (m, 1H), 0,90-0,81 (m, 1H) 0,75-0,68 (m, 2H).
Figure imgf000093_0001
Ruta sintética general para los ejemplos 26-37.
Ejemplo 26. Dihidrodoruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)cidohexanocarboxílico
Figure imgf000093_0002
Etapa A. (1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(¡fe/'c-butil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida
Figure imgf000093_0003
A una disolución de rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(fe/'c-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo (Intermedio 1, 400 mg, 1,18 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano seco (30 mL) se añadió gota a gota una disolución de DIBAL-H 1M en DCM (3,66 mL, 3,66 mmoles, 3,1 equiv.) a -78 °C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C y se monitorizó por TLC (hexano: AcOEt 1:1). Después de 1h, la mezcla de reacción se inactivó con ácido acético glacial (0,34 mL, 5,90 mmoles, 5 equiv.) y se agitó a -78 °C durante 10 min. Después, se añadió gota a gota una disolución de hidrocloruro de 4,4-dimetilpiperidina (441 mg, 2,96 mmoles, 2,5 equiv.) y TEA (0,41 mL, 2,96 mmoles, 2,5 equiv.) en 10 mL de DCM y se retiró el baño de enfriamiento. Después de 15 min, se añadió por partes triacetoxiborohidruro de sodio (1,0 g, 4,72 mmoles, 4 equiv.) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se agitó toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y la capa orgánica se lavó con NaOH 1N y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM: MeOH 20:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (310 mg, 64 %, aceite amarillo pálido). ESI+MS: m/z = 392,35 (M+1)+, 1H Rm N (700 MHz, cloroformo-cf) 510,44 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,04 - 4,83 (m, 2H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 1H), 2,38 - 2,05 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 1,61 - 1,45 (m, 2H), 1,42 - 1,33 (m, 8H), 1,32 (s, 9H), 1,19 - 1,12 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Etapa B. (1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000093_0004
Una mezcla de dppe (18,3 mg, 0,046 mmoles, 0,06 equiv.) y dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (15,4 mg, 0,023 mmoles, 0,03 equiv.) en diclorometano (3 mL) se purgó con argón (burbujeo). Posteriormente, la disolución preparada separadamente de 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,22 mL, 1,53 mmoles, 2 equiv.) y rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(¡ferc-butil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (300 mg, 0,76 mmoles, 1 equiv.) en 3 mL de CH2Cl2 seco se añadió sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 al 5 %. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente, DCM/MeOH 30:1 a 9:1) para proporcionar el producto correspondiente como un único diastereoisómero (230 mg, 58 %, aceite amarillo pálido). ESI+MS: m/z = 520,5 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 510,43 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 3,52 - 3,46 (m, 1H), 3,43 - 3,37 (m, 1H), 3,20 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,44 - 1,98 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,41-1,30 (m, 6H), 1,31 (s, 9H), 1,28 - 1,23 (m, 4H), 1,23 (s, 12H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,90-0,84 (m, 2H), 0,83 - 0,68 (m, 2H).
Etapa C. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico
Una mezcla de rac-(1 R,2S,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (100 mg, 0,19 mmoles, 1 equiv.) y HCl 6 N ac (15 mL) se calentó a reflujo durante 6h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto como un diastereoisómero único (28,9 mg, 44 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 341,35 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,58 - 3,43 (m, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 3,27 - 3,14 (m, 2H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,01 - 1,87 (m, 3H), 1,83 -1,74 (m, 2H), 1,73 - 1,66 (m, 3H), 1,42 - 1,30 (m, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 1,04 - 0,96 (m, 1H), 0,85 - 0,78 (m, 2H).
Ejemplo 27. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000094_0001
Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(ferc-butil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida
Figure imgf000094_0002
El compuesto del título rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo (Intermedio 1, 300 mg, 0,887 mmoles, 1 equiv.), DIBAL-H 1M en DCM (2,75 mL, 2,75 mmoles, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,25 mL, 4,43 mmoles, 5 equiv.), hidrocloruro de 4-(4-clorofenil)-piperidina (515 mg, 2,22 mmoles, 2,5 equiv.), TEA (0,31 mL, 2,22 mmoles, 2,5 equiv.), triacetoxiborohidruro de sodio (0,75 g, 3,55 mmoles, 4 equiv.) y DCM (25 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM: MeOH 20:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (324 mg, 73 %, aceite amarillo pálido). ESI+MS: m/z = 474,3 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 5 10,28 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,01 - 4,87 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 13,7, 10,6 Hz, 1H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 2,96 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,56 - 2,50 (m, 1H), 2,27 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 1H), 2,22 - 2,11 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,97 - 1,90 (m, 2H), 1,69 - 1,61 (m, 2H), 1,62 -1,57 (m, 2H), 1,41 - 1,32 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,28 - 1,07 (m, 2H).
E tapa B. ra c -(1 ^ ,2 S ,5 ^ )-1 -A c e ta m id o -N -( fe rc -b u til) -2 -((4 -(4 -d o ro fe n il)p ip e r id in -1 - il)m e til) -5 -(2 -(4 ,4 ,5 ,5 - te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io xa b o ro la n -2 -N )e til)c id o h e xa n o ca rb o xa m id a
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título rac-(1^,2S,5^)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-((4-(4-dorofenil)piperidin-1-il)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-N)etN)ddohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-but¡l)-2-((4-(4-dorofeml)p¡peridin-1-¡l)met¡l)-5-vinilciclohexanocarboxamida (324 mg, 0,685 mmoles, 1 equiv.), dppe (16,4 mg, 0,04l mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bisO^-dclooctadieno^iiridioO) (13,8 mg, 0,02055 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,20 mL, 1,37 mmoles, 2 equiv.) y DCM (8 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (gradiente de elución, CH2Ch/MeOH 30:1 a 9:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (251 mg, 61 %, aceite amarillo pálido pegajoso). ESI+m S: m/z = 602,5 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 10,26 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 3,30 -3,18 (m, 2H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 4H), 1,54 (s, 9H), 1,41 - 1,32 (m, 2H), 1,32 (s, 12H), 1,28 - 1,07 (m, 2H), 1,02 - 0,89 (m, 2H), 0,88 - 0,73 (m, 2H).
Etapa C. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((4-(4-dorofen¡l)p¡per¡d¡n-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((4-(4-dorofen¡l)p¡per¡d¡n-1-iOmetiOciclohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (1R,2s ,5R)-1-acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-2-((4-(4-dorofen¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l) ciclohexanocarboxamida (89,0 mg, 0,15 mmoles, 1 equiv.) y HCl 6 Nac (8 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) un producto como un diastereoisómero único (15,6 mg, 25 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 423,3 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 57,48 - 7,43 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 3,86 - 3,80 (m, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,34 - 2,28 (m, 1H), 2,27 - 2,15 (m, 3H), 2,10 - 1,90 (m, 5H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,43 - 1,31 (m, 3H), 1,08 -0,98 (m, 1H), 0,85 - 0,80 (m, 2H).
Ejemplo 28. Dihidrocloruro del ácido rac-(1 R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(((3,4-d¡dorobendl)(met¡l)am¡no)met¡l) ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000095_0002
Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-2-(((3,4-d¡dorobendl)(met¡l)am¡no)met¡l)-5-vinilciclohexanocarboxamida
Figure imgf000095_0003
El compuesto del título rac-(1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-2-(((3,4-d¡dorobendl)(met¡l)am¡no)met¡l)-5-vinilciclohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando rac-(1R,2R,4R)-2-acetam¡do-2-(ferc-but¡lcarbamo¡l)-4-v¡n¡lddohexano-1-carbox¡lato de etilo (intermedio 1, 500 mg, 1,48 mmoles, 1 equiv.), DIBAL-H 1M en DCM (4,58 mL, 4,58 mmoles, 3,1 equiv.) ácido acético glacial (0,42 mL, 7,40 mmoles, 5 equiv.) ^^-diclorobenciOmetil amina (0,70 g, 3,70 mmoles, 2,5 equiv), triacetoxiborohidruro de sodio (1,25 g, 5,92 mmoles, 4 equiv.) y DCM (11 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM: MeOH 20:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (410 mg, 57 %, aceite amarillo pálido). ESI+MS: m/z = 468,35 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 59,57 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,06 - 4,82 (m, 2H), 3,66 - 3,51 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 34,5, 13,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,83 -1,77 (m, 1H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,44-1,37 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 1,20 - 1,12 (m, 2H).
Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(ferc-butil)-2-(((3,4-diclorobencil)(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexanocarboxamida
Figure imgf000096_0001
El compuesto del título rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-(((3,4-diclorobencil)(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-(((3,4-diclorobencil)(metil)amino)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (400 mg, 0,86 mmoles, 1 equiv.), dppe (20,5 mg, 0,0516 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (17,3 mg, 0,0258 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,25 mL, 1,72 mmoles, 2 equiv.) y Dc M (4 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente, DCM/MeOH 40:1 a 20:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (430 mg, 84 %, aceite amarillo pálido). ESI+MS: m/z = 596,15 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 59,55 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 2H), 3,22 (dd, J = 45,3, 13,1 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 1,68 - 1,53 (m, 3H), 1,41 - 1,29 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 1,24 (s, 12H), 1,01 - 0,88 (m, 2H), 0,84 - 0,67 (m, 2H).
Etapa C. Hidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4-diclorobencil)(metil)amino)metil) ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título hidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4-diclorobencil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando rac-(1 R,2S,5R)-1-acetamido-N-(ferf-butil)-2-(((3,4-diclorobencil)(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (40 mg, 0,067 mmoles, 1 equiv.) y HCl 6 N ac (10 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 5 -50 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) un producto como un diastereoisómero único (9,7 mg, 35 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 417,35 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 57,93 - 7,61 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 4,69 -4,20 (m, 2H), 3,63 - 3,20 (m, 2H), 3,05 - 2,74 (m, 3H), 2,45 - 2,11 (m, 2H), 2,05 - 1,55 (m, 4H), 1,48 - 1,26 (m, 3H), 1,09 - 0,91 (m, 1H), 0,88 - 0,68 (m, 2H).
Ejemplo 29. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000096_0002
Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(ferc-butil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)-5-vinilciclohexanocarboxamida
Figure imgf000096_0003
El compuesto del título rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)-5-vinilciclohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo (Intermedio 1, 300 mg, 0,887 mmoles, 1 equiv.), DIBAL-H 1M en DCM (2,75 mL,
2,75 mmoles, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,25 mL, 4,43 mmoles, 5 equiv.), hidrocloruro de isoindolina (340mg, 2,22 mmoles, 2,5 equiv.), TEA (0,31 mL, 2,22 mmoles, 2,5 equiv.), triacetoxiborohidruro de sodio (0,75 g, 3,55 mmoles,
4 equiv.). El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 10:1 a 2:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (180 mg, 51 %, sólido incoloro y pegajoso). ESI+MS: m/z = 398,3 (M+1)+.1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 10,27 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,21 (s, 4H), 5,74 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,01 - 4,91 (m, 2H), 4,10 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,90 - 3,84 (m, 2H), 3,23 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 1H), 2,12 - 2,05 (m, 1H), 1,88 - 1,80 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,62 - 1,54 (m, 2H), 1,50 -1,46 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,25 - 1,18 (m, 2H).
Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(terc-butil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000097_0001
El compuesto del título rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando rac-(1 R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (180 mg, 0,45 mmoles, 1 equiv.), dppe (11 mg, 0,027 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (9 mg, 0,013 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,13 mL, 0,90 mmoles, 2 equiv.) y DCM (6 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente, DCM/MeOH 100:1 a 20:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (145 mg, 60 %, sólido incoloro y pegajoso). ESI+MS: m/z = 526,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 10,24 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,20 (s, 4H), 4,09 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,21 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 13,8, 9,3 Hz, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,49 - 1,40 (m, 2H), 1,33 (d, J = 5,9 Hz, 9H), 1,29 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 2,8 Hz, 12H), 1,04 - 0,93 (m, 2H), 0,89 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 0,86 - 0,68 (m, 3H).
Etapa C. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título dihidrocloruro del ácido rac-(7R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (65 mg, 0,15 mmoles, 1 equiv.), HClac 6N (20 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) un producto como un diastereoisómero único (30 mg, 49 %, sólido blanquecino). ESI+MS: m/z = 347,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 57,40 - 7,33 (m, 4H), 5,00 - 4,79 (m, 2H), 4,61 - 4,41 (m, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,51 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,26 - 2,14 (m, 2H), 2,02 -1,95 (m, 1H), 1,92 - 1,80 (m, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 1H), 1,32 - 1,26 (m, 3H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,76 - 0,71 (m, 2H).
Ejemplo 30. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000097_0002
Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(terc-butil)-2-((dietilamino)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida
Figure imgf000097_0003
El compuesto del título rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((dietilamino)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(tercbutilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo (Intermedio 1, 500 mg, 1,48 mmoles, 1 equiv.), DIBAL-H 1M en DCM (4,58 mL,
4,58 mmoles, 3,1 equiv.) ácido acético glacial (0,42 mL, 7,40 mmoles, 5 equiv.), dietilamina (0,31 mL, 2,95 mmoles, 2 equiv), triacetoxiborohidrnro de sodio (1,25 g, 5,92 mmoles, 4 equiv.). El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM: MeOH 20:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 3:1, (0,43 g, 82 %, sólido incoloro y pegajoso). Es I+MS: m/z = 352,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 5 10,70, 7,69 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 8,39, 7,45 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,72 [(dddd, J = 17,1, 10,3, 6,5, 5,0 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,01 - 4,96 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 4,94 - 4,90 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 3,76 - 3,52 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 3,26 - 3,12 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,68 (dq, J = 12,8, 7,3 Hz, 2H), 2,25 (dq, J = 12,8, 6,9 Hz, 2H), 2,17 (td, J = 13,3, 4,4 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 13,9, 1,9 Hz, 1H), 1,96, 1,91 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,54 (tdd, J = 10,5, 4,1, 1,9 Hz, 1H), 1,38 - 1,35 (m, 2H), 1,34, 1,31 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,23 - 1,12 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-((dietilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5)-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida y ácido rac-(2-((1 R,3R,4S)-3-acetamido-3-(ferc-butilcarbamoil)-4-((dietilamino)metil)ciclohexil) etil)borónico
Figure imgf000098_0001
Los compuestos del título se obtuvieron de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando rac-(1R,2S,5R)--acetamido-N-(ferc-butil)-2-((dietilamino)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (Intermedio 1,200 mg, 0,57 mmoles, 1 equiv.), dppe (13 mg, 0,034 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (11 mg, 0,017 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,20 mL, 1,42 mmoles, 2,5 equiv.) y Dc M (6 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente, DCM/MeOH 50:1 a 5:1) para proporcionar los productos correspondientes como diastereoisómeros únicos (0,16 g, 82 %). Producto como un éster de pinacol (80 mg, sólido pegajoso de color amarillo pálido). ESI+MS: m/z = 480,6 (M+1)+. Parcialmente durante la purificación por cromatografía en columna en gel de sílice se elimina el éster de pinacol. Producto como un ácido borónico (80 mg, espuma amarillenta). ESI+MS: m/z = 398,4 (M+ 1)+ 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 510,72, 10,69 [(2s, 1H, dos rotámeros)], 8,37, 8,35 [(2s, 1H, dos rotámeros)], 3,63 - 3,57 (m, 1H), 3,49 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 2,67 (dq, J = 14,2, 7,1,6,5 Hz, 2H), 2,29 - 2,21 (m, 2H), 2,14 - 2,03 (m, 2H), 1,91,1,90 [(2s, 3H, dos rotámeros), 1,81 - 1,75 (m, 1H),
1,56 - 1,47 (m, 2H), 1,31(s, 9H), 1,24 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,00 - 0,91 (m, 2H), 0,89 - 0,69 (m, 2H).
Etapa C. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil)ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil) ciclohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando ácido rac-(2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(ferc-butilcarbamoil)-4-((dietilamino)metil)ciclohexil)etil)borónico (80 mg, 0,20 mmoles, 1 equiv.), HCl 6 N ac
(20 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) un producto como un diastereoisómero único (60 mg, 80 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 301,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,34 - 3,05 (m, 6H), 2,26 - 2,21 (m, 1H), 2,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,92 - 1,85 (m, 2H), 1,79 (qd, J = 14,3, 13,7, 4,1 Hz, 1H), 1,75 - 1,66 (m, 1H), 1,28 (ddd, J = 12,2, 7,1, 3,6 Hz, 3H), 1,23 (q, J = 7,4 Hz, 6H), 0,96 - 0,88 (m, 1H), 0,72
(dd, J = 9,3, 7,0 Hz, 2H).
Ejemplo 31. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico
E tapa A . rac-(1 R ,2S ,5 R )-1 -A ce ta m ¡do-N -(te rc -bu t¡l)-2 -(p ¡pe r¡d ¡n -1 -¡lm e t¡l)-5 -v ¡n ¡lc ¡c loh exan oca rboxa m ¡da
Figure imgf000099_0001
El compuesto del título rac-(1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando rac-2-((1S,2R,4R)-2-acetam¡do-2-(tercbut¡lcarbamo¡l)-4-v¡n¡lc¡clohex¡l)acetato de et¡lo (Intermed¡o 1, 0,3 g, 0,88 mmoles, 1 equ¡v.), DlBAL-H 1M en DCM (2,74 mL, 2,74 mmoles, 3,1 equ¡v.), ác¡do acét¡co glac¡al (0,25 mL, 4,42 mmoles, 5 equ¡v.), p¡per¡d¡na (0,17 mL, 1,77 mmoles, 2 equ¡v.), tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (0,75 g, 3,54 mmoles, 4 equ¡v.), DCM seco (30 mL). El res¡duo se purificó por cromatografía flash en gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente DCM: MeoH 100:1 a 15:1) para propordonar el producto correspondente rac-(1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-5-v¡n¡lc¡dohexanocarboxam¡da como un d¡astereo¡sómero ún¡co (0,14g, 43 %, sól¡do blanco). e S i+MS: m/z = 364,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 510,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,03 -4,85 (m, 2H), 3,33 (ddd, J = 13,9, 10,7, 5,4 Hz, 1H), 3,22 (dt, J = 13,2, 2,3 Hz, 1H), 2,21- 2,03 (m, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,80 (dtt, J = 12,4, 4,1,2,2 Hz, 1H), 1,64 - 1,40 (m, 10H), 1,38 - 1,34 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,14 (qd, J = 13,0, 4,0 Hz, 2H).
Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000099_0002
El compuesto del título rac-(1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxam¡da se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando rac-(1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da (0,14g, 0,38 mmoles, 1 equ¡v.), dppe (0,009 g, 0,02 mmoles, 0,06 equ¡v.), d¡cloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡¡r¡d¡o(I) (0,008 g, 0,01 mmoles, 0,03 equ¡v.), 4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (0,073 mL, 0,50 mmoles, 1,3 equ¡v). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, DCM/MeOH 100:1 a 10:1) para proporc¡onar el producto correspondente (1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxam¡da como un d¡astereo¡sómero ún¡co (0,11 g, 5 8%, sól¡do amarillo). ESI+MS: m/z = 492,5 (M+1)+, 410,4(M-P¡n+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 510,41 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 3,40 -3,29 (m, 1H), 3,25 - 3,18 (m, 1H), 2,73 - 2,41 (m, 2H), 2,39 - 2,13 (m, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,61 - 1,51 (m, 7H), 1,51 - 1,38 (m, 2H), 1,34-1,32 (m, 3H), 1,31 (br s, 6H), 1,31 - 1,28 (m, 1H), 1,27 (s, 1H), 1,27 - 1,25 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 1,23 (s, 9H), 0,99 - 0,90 (m, 2H), 0,90 - 0,85 (m, 1H), 0,84 - 0,76 (m, 1H), 0,72 (ddd, J = 16,2, 11,2, 5,2 Hz, 1H).
Etapa C. D¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
El compuesto del título d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando el compuesto rac-(1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l) c¡clohexanocarboxam¡da (0,11 g, 0,22 mmoles, 1 equ¡v.), HClac 6N (3 mL). El res¡duo se purificó por cromatografía flash en una res¡na de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co DOWEX® (eluyente, amon¡aco 0,1N en agua) y, a cont¡nuac¡ón, por HPLC preparat¡va (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporc¡onar (después de ac¡d¡f¡car con HCl 6N y posterior l¡of¡l¡zac¡ón) el producto d¡h¡drocloruro del ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co (0,033 g, 43 %, sól¡do blanco). ESI+MS: m/z = 313,1 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 311,0 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, Óx¡do de Deuter¡o) 53,54 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 13,6, 2,3 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 13,6, 10,6 Hz, 1H), 2,97 (td, J = 12,3, 3,2 Hz, 1H), 2,83 (td, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 13,1,3,2, 1,8 Hz, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 1,95 - 1,83 (m, 4H), 1,80 (td, J = 13,0, 3,6 Hz, 1H), 1,77 - 1,71 (m, 2H), 1,71 - 1,62 (m, 2H), 1,53 - 1,36 (m, 1H), 1,35 - 1,21 (m, 3H), 0,92 (qd, J = 13,1,3,9 Hz, 1H), 0,72 (dd, J = 9,0, 7,3 Hz, 2H).
E je m p lo 32. Á c id o rac-(1R ,2S ,5R )-1 -am ¡n o -5 -(2 -bo ro no e t¡l)-2 -((¡so p rop ¡l(m e t¡l)a m ¡no )m e t¡l)c ¡c lo hexa no ca rbo x fi¡co
Figure imgf000100_0001
Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((¡soprop¡l(met¡l)am¡no)met¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000100_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r de rac-(1R,2R,4R)-2-acetam¡do-2-(terc-but¡lcarbamo¡l)-4-v¡n¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato de et¡lo (Intermed¡o 1 ,50o mg, 1,48 mmoles), usando el proced¡m¡ento descrito en el Ejemplo 26, etapa A. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de síl¡ce (DCM/MeOH 40:1 a 15:1) para propordonar el producto deseado como un ace¡te ¡ncoloro (123 mg, 24 %). ESI+MS: m/z = 352,5 (M+1)+. 1H r Mn (700 MHz, CDCh) 5 10,71 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 5,75 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 4,96 (ddt, J = 42,3, 10,4, 1,5 Hz, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 3,24 (dt, J = 13,6, 2,5 Hz, 1H), 2,84 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,86 - 1,79 (m, 1H), 1,55 -1,50 (s, 1H), 1,40 - 1,35 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,22 - 1,14 (m, 2H), 1,02 (dd, J = 26,3, 6,6 Hz, 6H).
Etapa B. Ác¡do rac-(2-((1R,3R,4S)-3-acetam¡do-3-(terc-but¡lcarbamo¡l)-4-((¡soprop¡l(met¡l)am¡no)met¡l)c¡clohex¡l)et¡l)borón¡co
Figure imgf000100_0003
El compuesto del título se preparó a part¡r de rac-(1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((¡soprop¡l(met¡l)am¡no)met¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da (120 mg, 0,34 mmoles), usando el proced¡m¡ento descrito en el Ejemplo 26, etapa B. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de síl¡ce (DCM/MeOH 40:1 a 0:1) para proporc¡onar el producto deseado
(80 mg, 59 %) como un ace¡te ¡ncoloro. ESI+MS: m/z = 398,55 (M+1)+, 396,3 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 5 10,67 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 3,27- 3,18 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,16 - 2,06 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,83 - 1,75 (m, 1H),
1,44 - 1,34 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,30 - 1,22 (m, 4H), 1,11 - 0,92 (m, 8H), 0,91 - 0,72 (m, 3H).
Etapa C. Ác¡do rac-(1 R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((¡soprop¡l(met¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
El compuesto del título se preparó a part¡r del ác¡do rac-(2-((1R,3R,4S)-3-acetam¡do-3-(terc-but¡lcarbamo¡l)-4-((¡soprop¡l(met¡l)am¡no)met¡l)c¡clohex¡l)et¡l)borón¡co (80 mg, 0,20 mmoles), usando el proced¡m¡ento descrito en el Ejemplo 26, etapa C. El producto crudo se purificó por cromatografía de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co en DOWEX® al producto deseado (36 mg, 60 %) como un sól¡do blanco. ESI+MS: m/z = 301,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, óx¡do de deuter¡o) 5 3,39 - 3,30 (m, 1H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,00 - 1,96 (m, 1H), 1,79 - 1,74 (m, 2H), 1,72 - 1,64 (m, 1H), 1,52 - 1,47 (m, 1H), 1,46 - 1,39 (m, 1H), 1,27 - 1,17 (m, 2H), 1,14 (dd, J = 6,7, 3,6 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 12,6 Hz, 1H),
0,92 - 0,83 (m, 1H), 0,69 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
Ejemplo 33. D¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((tercbut¡lam¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
E tapa A . rac -(1 R ,2S ,5R )-1 -A ce tam ¡d o -N -(te rc -b u t¡ l)-2 -((te rc -b u t¡ la m ¡n o )m e t¡l)-5 -v ¡n ¡lc ¡c loh exan oca rbo xam ¡da
Figure imgf000101_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r de rac-(1R,2R,4R)-2-acetam¡do-2-(terc-but¡lcarbamo¡l)-4-v¡n¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato (Intermed¡o 1, 150 mg, 0,44 mmoles), usando el proced¡m¡ento descr¡to en la preparac¡ón del Ejemplo 26, etapa A. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía flash en gel de síl¡ce (DCM/MeOH 20:1 a 0:1)) para rend¡r 30 mg (19 %) del producto deseado como un ace¡te ¡ncoloro. ESI+MS: m/z =352,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 510,85 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 5,79 -5,63 (m, 1H), 5,08 - 4,86 (m, 2H), 3,48 - 3,39 (m, 1H), 3,31 - 3,19 (m, 1H), 2,75 - 2,56 (s, 1H), 2,30 - 2,18 (m, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,90 - 1,76 (m, 1H), 1,45 - 1,40 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,22 - 1,16 (m, 1H), 1,12 (s, 9H).
Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((terc-but¡lam¡no)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡dohexanocarboxam¡da
Figure imgf000101_0002
El compuesto del título se preparó a part¡r de rac-(1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((terc-but¡lam¡no)met¡l)-5-v¡n¡lddohexanocarboxam¡da (30 mg, 0,085 mmoles), usando el proced¡m¡ento descrito en la preparac¡ón del Ejemplo 26, etapa B. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía flash en gel de síl¡ce (DCM/MeOH 30:1 a 0:1)) para rend¡r 20 mg (49 %) del producto deseado como un ace¡te ¡ncoloro. ESI+MS: m/z =480,45 (M+1)+. 1H Rm N (700 MHz, cloroformo-d) 5 10,19 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,70 - 2,58 (m, 1H), 2,56 - 2,48 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,70 - 1,63 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 1,34 - 1,28 (m, 2H), 1,24 (s, 12H), 1,20 - 1,14 (m, 1H), 1,13 - 0,97 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 0,85 - 0,70 (m, 2H).
Etapa C. D¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((tercbut¡lam¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
El compuesto del título se preparó a part¡r de rac-(1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((terc-but¡lam¡no)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxam¡da (17,5 mg, 0,036 mmoles), usando el proced¡m¡ento descrito en la preparac¡ón del Ejemplo 26, etapa C. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co con DOWEX® y, a cont¡nuac¡ón, por HPLC preparat¡va (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporc¡onar (después de ac¡d¡f¡car con HCl 6M y posterior l¡of¡l¡zac¡ón) el producto deseado (2,2 mg, 16 %) como un sól¡do blanco. ESI+MS: m/z= 301,3 (M+1)+, 323,3 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, óx¡do de deuter¡o) 53,29 (dd, J = 13,0, 3,0 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 12,9, 10,2 Hz, 1H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 1,98 - 192 (m, 1H), 1,88 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 3H), 0,94 - 0,83 (m, 1H), 0,74 - 0,67 (m, 2H).
Ejemplo 34. D¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-2-(7-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡lmet¡l)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
Figure imgf000101_0003
Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-2-(7-Azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-7-¡lmet¡l)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000101_0004
El compuesto del título se preparó a part¡r de rac-(1R,2R,4R)-2-acetam¡do-2-(terc-but¡lcarbamo¡l)-4-v¡n¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato (Intermed¡o 1, 300 mg, 0,89 mmoles), usando el proced¡m¡ento descrito en la preparac¡ón del Ejemplo 26, etapa A. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía flash en gel de síl¡ce (DCM/MeOH 20:1 a 2:1)) para rend¡r 85 mg (26 %) del producto deseado como un aceite incoloro. ESI+MS: m/z =376,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 58,97 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 5,70 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,02 - 4,90 (m, 2H), 4,04 - 4,01 (m, 1H), 3,93 - 3,90 (m, 1H), 3,51 - 3,36 (m, 2H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 2,57 - 2,40 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,22 - 2,17 (m, 1H), 2,16 - 2,08 (m, 2H), 2,05 - 1,99 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 5H), 1,65 - 1,60 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,29 - 1,25 (m, 1H), 1,24 - 1,15 (m, 1H).
Etapa B. /•ac-(1R,2S,5R)-2-(7-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexanocarboxamida
Figure imgf000102_0001
El compuesto del título se preparó a partir de /•ac-(1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-acetamido-N-(ferc-butil^-vinilciclohexanocarboxamida (85 mg, 0,23 mmoles), usando el procedimiento descrito en la preparación del Ejemplo 26, etapa B. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 30:1 a 0:1) para rendir 40 mg (35 %) del producto deseado como un aceite incoloro. ESI+MS: m/z =504,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 59,00 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,95 - 3,90 (m, 1H), 3,56 - 3,50 (m, 1H), 3,47 -3,41 (m, 1H), 3,21 - 3,12 (m, 2H), 2,60 - 2,52 (m, 1H), 2,51 - 2,44 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 - 2,06 (m, 4H), 1,82 - 1,71 (m, 5H),
1,67 - 1,61 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,27 (s, 12H), 1,24 - 1,20 (m, 1H), 1,14 - 1,07 (m, 1H), 1,04 - 0,97 (m, 1H), 0,95 - 0,88 (m, 1H), 0,86 - 0,79 (m, 1H), 0,77 - 0,70 (m, 1H).
Etapa C. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título se preparó a partir de rac-(1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-acetamido-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (40 mg, 0,079 mmoles), usando el procedimiento descrito en la preparación del Ejemplo 26, etapa C. El producto crudo se purificó por cromatografía de intercambio iónico en DOw Ex ® y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6M y posterior liofilización) el producto deseado (22 mg, 70 %) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 325,25 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 54,12 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 13,8, 3,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 13,8, 10,1 Hz, 1H), 2,22 - 2,18 (m, 1H), 2,12 - 2,06 (m, 1H), 2,05 - 1,91 (m, 5H), 1,91 - 1,85 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 5H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,31 - 1,19 (m, 3H), 0,92 (qd, J = 12,8, 3,8 Hz, 1H), 0,72 (dd, J = 9,0, 7,3 Hz, 2H).
Ejemplo 35. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000102_0002
Etapa A. /ac-(1 R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida
Figure imgf000102_0003
El compuesto del título se preparó a partir de rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato (Intermedio 1, 300 mg, 0,89 mmoles), usando el procedimiento descrito en la preparación del Ejemplo 101, etapa A. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 100:1 a 90:1) para rendir 88 mg (24 %) del producto deseado como un aceite incoloro. ESI+MS: m/z = 412,45 (M+1)+, 434,5 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 5 10,29 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 3H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 5,73 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,06 - 4,87 (m, 2H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,67 - 3,52 (m, 2H), 3,24 - 3,18 (m, 1H), 3,03 - 2,95 (m , 1H), 2 ,92 (t, J = 5 ,9 Hz, 2H ), 2 ,70 - 2 ,60 (m, 1H), 2 ,36 - 2 ,29 (m, 1H), 2 ,25 - 2 ,16 (m, 1H), 2 ,14 - 2 ,05 (m, 1H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1 ,75 - 1 ,64 (m, 1H), 1 ,60 (s, 3H ), 1 ,46 - 1 ,40 (m, 1H), 1,34 (s, 9H ), 1,26 - 1,15 (m, 2H ).
Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-2-((3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexanocarboxamida
Figure imgf000103_0001
El compuesto del título se preparó a part¡r de rac-(1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-2-((3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1H)-¡l)met¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da (85 mg, 0,206 mmoles), usando el proced¡m¡ento descrito en la preparac¡ón del Ejemplo 26, etapa B. El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía flash en gel de síl¡ce (DCM/MeOH 100:1 a 0:1) para rend¡r 78 mg (70 %) del producto deseado como un ace¡te ¡ncoloro. ESI+MS: m/z = 540,7 (M+1)+, 562,65 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 510,26 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,05 -7,03 (m, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,51- 3,47 (m, 1H), 3,23 - 3,18 (m, 1H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,91 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,69 - 2,57 (m, 1H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1,83 -1,78 (m, 1H), 1,71 - 1,64 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,42 - 1,37 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,31 - 1,28 (m, 1H), 1,24 (s, 12H), 1,03 - 0,94 (m, 2H), 0,91 - 0,78 (m, 2H), 0,77 - 0,69 (m, 1H).
Etapa C. D¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1 H)-¡l)met¡l)ddohexanocarboxíl¡co
El compuesto del título se preparó a part¡r de (1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-2-((3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1 H)-¡l)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)ddohexanocarboxam¡da (78 mg, 0,145 mmoles), usando el proced¡m¡ento descrito en la preparac¡ón del Ejemplo 26, etapa C. El producto crudo se purificó por cromatografía de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co en DOWEX® y, a cont¡nuac¡ón, por HPLC preparat¡va (MeCN al 0,1 - 10 % en agua) para proporc¡onar (después de ac¡d¡f¡car con HCl 6M) el producto deseado (3,1 mg, 5 %) como un sól¡do blanco. ESI+MS: = 361,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, óx¡do de deuter¡o) 57,46 - 7,14 (m, 4H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,43 - 4,24 (m, 1H), 3,89 - 3,74 (m, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 1H), 3,44 - 3,05 (m, 4H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 1,93 - 1,83 (m, 3H), 1,79 - 1,68 (m, 1H), 1,34 - 1,22 (m, 3H), 1,02 - 0,91 (m, 1H), 0,77 - 0,70 (m, 2H).
Ejemplo 36. D¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(((2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l) c¡clohexanocarboxíl¡co
Figure imgf000103_0002
Etapa A. rac-(1 R,2S,5R)-1-Acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-2-(((2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000103_0003
El compuesto del título rac-(1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-2-(((2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando rac-(1R,2R,4R)-2-acetam¡do-2-(ferc-but¡lcarbamo¡l)-4-v¡n¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato (Intermed¡o 1, 400 mg, 1,18 mmoles, 1 equ¡v.), DIBAL-H 1M en DCM (3,66 mL, 3,66 mmoles, 3,1 equ¡v.), ác¡do acét¡co glac¡al (337 ^L, 5,9 mmoles, 5 equ¡v.), h¡drocloruro de 2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡na (480 mg, 3,54 mmoles, 3 equ¡v.), tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (1,0 g, 4,72 mmoles, 4 equ¡v.). El res¡duo se purificó por cromatografía flash en gel de síl¡ce (hexano/AcOEt 2:1 a 1:1) para proporc¡onar el producto correspondente como un d¡astereo¡sómero ún¡co (50 mg, 11 %, sól¡do blanco). ESI+MS: m/z = 378,2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 376,1 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 59,21 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 5,71 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 4,99 - 4,91 (m, 2H), 3,57 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,20 (m, 3H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 2,79 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,16 (qd, J = 13,3, 4,3 Hz, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,51 - 1,46 (m, 1H), 1,45 - 1,39 (m, 1H), 1,32 (s, 8H), 1,20 - 1,10 (m, 2H).
E tapa B. rac -(1 R ,2 S ,5 R )-1 -A ce ta m ¡d o -N -(fe rc -b u t¡ l)-5 -(2 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e t¡l-1 ,3 ,2 -d ¡o xa b o ro la n -2 -¡l)e t¡ l)-2 -(((2 ,2 ,2 -tr¡fluo roe t¡l)am ¡no)m e t¡l)c ¡c lohexanoca rboxam ¡da
Figure imgf000104_0001
El compuesto del título rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-but¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡M,3,2-dioxaborolan-2-¡l)et¡l)-2-(((2,2,2-tnfluoroetN)amino)metN)cidohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando rac-(1 R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-(((2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)-5-vinilciclohexanocarboxamida (40 mg, 0,11 mmoles, 1 equiv.), dppe (2,5 mg, 0,006 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bisO^-ciclooctadieno^iiridioO) (2,1 mg,
0,003 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (23 ^L, 0,16 mmoles, 1,5 equiv.) y DCM (2 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/AcOEt 10:1 a 1:2) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (40 mg, 56 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 506,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 59,18 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 3,61 - 3,55 (m, 1H), 3,29 - 3,17 (m, 2H), 3,17 -3,08 (m, 1H), 2,76 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,08 (qd, J = 13,1,4,3 Hz, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,66 - 1,57 (m, 1H), 1,49 - 1,38 (m, 2H), 1,36 - 1,31 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 1,03 - 0,86 (m, 3H), 0,80 (ddd, J = 17,1, 11,0, 6,1 Hz, 1H), 0,72 (ddd, J = 16,0, 11,0, 5,5 Hz, 1H).
Etapa C. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(((2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l) ciclohexanocarboxílico.
El compuesto del título dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)-2-(((2,2,2-trifluoroetiÓamino^etil) ciclohexanocarboxamida (30 mg, 0,06 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (2 mL). El residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 -5 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto correspondiente como un diastereoisómero único (0,8 mg, 3 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 309,2 (M-18)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 54,30 - 4,22 (m, 1H), 4,15 - 4,03 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 11,0, 5,8 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 1H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 2,19 - 2,13 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 1H), 1,47 - 1,36 (m, 3H), 1,34 - 1,27 (m, 1H), 1,17 - 1,08 (m, 1H), 1,07 - 0,99 (m, 1H), 0,86 - 0,80 (m, 2H).
Ejemplo 37. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(((4-metox¡fen¡l)(met¡l)am¡no)met¡l) ciclohexanocarboxílico
Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(ferc-butil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000105_0001
A una disolución de rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexanocarboxilato de etilo (Intermedio 1, 317 mg, 0,94 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano seco (20 mL) se añadió gota a gota una disolución de DIBAL-H 1M en DCM (2,80 mL, 2,80 mmoles, 2,98 equiv.) a -78 °C bajo argón. La reacción se agitó a -78 °C y se monitorizó por TLC (hexano: AcOEt 1:5). Después de 1h, la mezcla de reacción se inactivó con ácido acético glacial (268 ^L, 4,70 mmoles, 5 equiv.) y se agitó a -78 °C durante 10 min. Después, se añadió gota a gota p-metoxi-N-metilanilina (258 mg, 1,88 mmoles, 2 equiv.) y se retiró el baño de enfriamiento. Después de 15 min, se añadió por partes triacetoxiborohidruro de sodio (798 mg, 3,76 mmoles, 4 equiv.) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se agitó toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y la capa orgánica se lavó con NaOH 1N (10 mL) y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, DCM : MeOH, 1:0 a 3:1) para proporcionar el producto correspondiente rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida como un diastereoisómero único (rendimiento: 212 mg, 54 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 416,50 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 58,99 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 2H), 6,85 - 6,82 (m, 2H), 5,72 (ddd, 1H, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz), 4,98 (dt, 1H, J = 17,3, 1,5 Hz), 4,92 (dt, 1H, J = 10,4, 1,7 Hz), 4,14 -4,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,20 (dt, 1H, J = 13,4, 2,4 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 14,7, 2,35 Hz), 2,80 (s, 3H), 2,18 (qd, 1H, J = 13,2, 4,4Hz), 2,14 - 2,08 (m, 1H), 1,86 - 1,81 (m, 1H), 1,79 - 1,73 (m, 4H), 1,53 - 1,47 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,18 (qd, 1H, J = 12,9, 4,4 Hz).
Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(ferc-butil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000105_0002
Una mezcla de dppe (12,2 mg, 0,031 mmoles, 0,06 equiv.) y dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (10,3 mg,
0,015 mmoles, 0,03 equiv.) en diclorometano (5 mL) se purgó con argón (burbujeo). Posteriormente, la disolución preparada separadamente del 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,11 ^L, 0,76 mmoles, 1,5 equiv.) y rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (212 mg, 0,51 mmoles, 1 equiv.) en CH2Cl2 seco (5 mL) se añadió sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El producto se concentró en vacío y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcoEt 1:0 a 3:1) para proporcionar rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(tercbutil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (41 mg, 15 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 543,95 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 58,94 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,88 - 6,85 (m, 2H), 6,85 - 6,81 (m, 2H), 4,15 -4,10 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,49 (d, 1H, , J = 5,2 Hz), 3,20 - 3,16 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H, J = 14,9, 2,1 Hz), 2,79 (s, 3H), 2,10 (qd, , 1H, J = 13,3, 4,1 Hz), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,78 - 1,72 (m, 4H), 1,48 - 1,43 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,34 - 1,25 (m, 3H), 1,23 (s, 12H), 0,85 - 0,78 (m, 2H).
Etapa C. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil) ciclohexanocarboxílico
Una mezcla de (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (41 mg, 0,075 mmoles, 1 equiv.) y HCl 6 Nac (15 mL) se calentó a reflujo durante 6h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (elución en gradiente, 5 -50 %, MeCN en H2O), se acidificó con HCl 6N y se liofilizó para proporcionar dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico (4,7 mg, 17 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 365,25 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,60 - 7,56 (m, 2H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 3,95 - 3,88 (m, 4H), 3,61 (dd, 1H, J = 10,8, 13,1), 3,34 (s, 3H), 2,27 - 2,21 (m, 1H), 1,96 - 1,81 (m, 3 H), 1,78 - 1,71 (m, 1H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,35 - 1,26 (m, 2H), 1,22 - 1,18 (m ,1H), 1,18 - 1,12 (m, 1H), 0,81 - 0,74 (m, 2H).
Ejempl
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0002
Etapa A. (1R,2S,5R)-(+)-1-Acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000106_0003
El compuesto del título (1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando (1R,2R,4R)-2-acetam¡do-2-(tercbut¡lcarbamo¡l)-4-v¡n¡lc¡clohexano-1-carbox¡lato de et¡lo (lntermed¡o 2, 2,5 g, 7,39 mmoles, 1 equ¡v.), DIBAL-H 1M en DCM (22,9 mL,
22,9 mmoles, 3,1 equ¡v.), ác¡do acét¡co glac¡al (2,1 mL, 36,93 mmoles, 5 equ¡v.), d¡soluc¡ón 2M de d¡met¡lam¡na en THF
(7,40 mL, 14,77 mmoles, 2 equ¡v.), tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (6,26 g, 29,55 mmoles, 4 equ¡v.). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de síl¡ce (DCM/MeOH, 50:1 a 10:1) para proporc¡onar el producto correspondente como un d¡astereo¡sómero ún¡co (1,69g, 70 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 324,2 (M+1)+. [a]D = 114,95 (c = 0,455 en CHCla). 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 10,22 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 4,97 (dt, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 4,93 - 4,88 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 13,4, 10,6 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,19 - 2,06 (m, 2H), 1,99 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,82 - 1,78 (m, 1H), 1,56 - 1,50 (m, 1H), 1,39 - 1,35 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,21 - 1,11 (m, 2H).
Etapa B. (1R,2S,5R)-1-Acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l)-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxam¡da y ácido (2-((1R,3R,4S)-3-acetam¡do-3-(terc-but¡lcarbamo¡l)-4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clohex¡l)et¡l) borónico.
Figure imgf000107_0001
Los compuestos del título (1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)et¡l)c¡dohexanocarboxam¡da y ác¡do (2-((1 R,3R,4S)-(+)-3-acetam¡do-3-(terc-but¡lcarbamo¡l)-4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡dohex¡l)et¡l)borón¡co se obtuv¡eron de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando (lR,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-v¡n¡lddohexanocarboxam¡da (1,59 g, 4,91 mmoles, 1 equ¡v.), dppe (0,12 g, 0,29 mmoles, 0,06 equ¡v.), d¡cloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡¡r¡d¡o(l) (0,10 g, 0,15 mmoles, 0,03 equ¡v.), 4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (1,78 mL, 12,29 mmoles, 2,5 equ¡v.) y DCM (60 mL). El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna en gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, DCM/MeOH 40:1 a 5:1) para propordonar los productos correspondentes como d¡astereo¡sómeros ún¡cos (1,49 g, 68 %).
(1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxam¡da: 0,86g, sól¡do amar¡llo claro y pegajoso. ESI+MS: m/z = 452,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 10,21 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 3,45 - 3,38 (m, 1H), 3,19 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 6H), 2,15 -2,03 (m, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,56 - 1,44 (m, 2H), 1,31 (s, 12H), 1,30 - 1,24 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,22 - 1,20 (m, 1H), 1,01 - 0,90 (m, 2H), 0,76 (ddd, J = 47,1, 10,9, 5,4 Hz, 2H). Durante la pur¡f¡cac¡ón en cromatografía en columna en gel de síl¡ce el éster de p¡nacolboronato se desproteg¡ó parc¡almente para proporc¡onar un ác¡do borón¡co l¡bre (ác¡do 2-((1R,3R,4S)-3-acetam¡do-3-(terc-but¡lcarbamo¡l)-4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clohex¡l)et¡l)borón¡co: 0,63g, espuma amarillenta. [a]D = 48,15 (c = 0,34 en CHCh). ESI+MS: m/z = 370,2(M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 510,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 4,57 - 4,54 (m, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,23 - 3,14 (m, 1H), 2,47 - 2,30 (m, 1H), 2,24 (s, 6H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 1,98 (dt, J = 15,6, 6,6 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,81 - 1,74 (m, 1H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,29 - 1,25 (m, 2H), 0,99 (dd, J = 14,1, 9,4 Hz, 2H), 0,89 - 0,70 (m, 1H).
Etapa C. Ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
El compuesto del título ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando ác¡do (2-((1R,3R,4S)-3-acetam¡do-3-(tercbut¡lcarbamo¡l)-4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clohex¡l)et¡l)borón¡co (0,63g, 1,70 mmoles, 1 equ¡v.), HCl 6 Nac (40 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en una res¡na de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co DOWEX® 50WX8 (eluyente, amon¡aco 0,1 N en agua) para proporc¡onar un producto deseado como un sól¡do blanco (0,43 g, 73 %). ESI+m S: m/z = 273,3 (M+1)+. [a]D = -44,8 (c = 0,125 en H2O). 1H RMN (700 MHz, Óx¡do de Deuter¡o) 52,87 (dd, J = 13,1, 9,5 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 2,46 (s, 6H), 2,00 (ddd, J = 13,0, 3,5, 1,9 Hz, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,59 (dddt, J = 16,5, 12,8, 10,4, 3,4 Hz, 2H), 1,54 - 1,48 (m, 1H), 1,22 (ddt, J = 11,5, 6,9, 2,9 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 0,88 (qd, J = 12,9, 4,2 Hz, 1H), 0,72 - 0,67 (m, 2H).
D¡h¡drocloruro del ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co.
El tratam¡ento del ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co con HClac 6N y la l¡of¡l¡zac¡ón posterior r¡nd¡eron la sal d¡h¡drocloruro como un sól¡do blanco en rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo. ESI+MS: m/z = 273,3 (M+1)+. [a]D = 6,98 (c = 0,345 en H2O). 1H RMN (700 MHz, Óx¡do de Deuter¡o) 53,27 (dd, J = 13,3, 2,6 Hz, 1H), 3,23 - 3,16 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,25 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,13 (s, 1H), 1,87 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,82 - 1,75 (m, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,33 - 1,25 (m, 3H), 0,98 - 0,90 (m, 1H), 0,72 (dd, J = 9,1,7,3 Hz, 2H).
E je m p lo 39. D ih id ro c lo ru ro de l ác ido (1 R ,2 S ,5 R )-1 -a m in o -5 -(2 -b o ro n o e til) -2 -((m e tila m in o )m e til)c ic lo h e x a n o c a rb o x flic o
Figure imgf000108_0001
Etapa A. (1 R,2S,5R)-1-Acetamido-2-((bencil(metil)amino)metil)-N-(fe/'c-butil)-5-vinilciclohexanocarboxamida
Figure imgf000108_0002
El compuesto del título (1R,2S,5R)-1-acetamido-2-((bencil(metil)amino)metil)-N-(te/-c-butil)-5-vinilciclohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando (1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(fe/'c-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo (Intermedio 2, 400 mg, 1,18 mmoles, 1 equiv.), DIBAL-H 1M en DCM (3,66 mL,
3,66 mmoles, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,34 mL, 5,90 mmoles, 5 equiv.), N-bencilmetilamina (0,38 mL, 2,95 mmoles, 2,5 equiv.), triacetoxiborohidruro de sodio (1,0 g, 4,72 mmoles, 4 equiv.) y DCM (30 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM: MeOH 20:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (418 mg, 84 %, aceite amarillo). ESI+MS: m/z = 400,3 (M+1)+ 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 59,92 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,37 - 7,18 (m, 5H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,04 - 4,85 (m, 2H), 3,59 (dd, J = 13,5, 9,8 Hz, 2H), 3,29 (dd, J = 88,2, 13,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,13 (m, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,82 - 1,76 (m, 1H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,43 - 1,38 (m, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,19 - 1,11 (m, 2H).
Etapa B. (1R,2S,5R)-1-acetamido-2-((bendl(metil)amino)metil)-N-(ferc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexanocarboxamida
Figure imgf000109_0001
El compuesto del título (1R,2S,5R)-1-acetamido-2-((bendl(metil)amino)metil)-N-(ferc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando el compuesto (1R,2S,5R)-1-acetamido-2-((bendl(metil)amino)metil)-N-(ferc-butil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (405 mg,
1,01 mmoles, 1 equiv.), dppe (24,1 mg, 0,0606 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-cidooctadieno)diiridio(I) (20,4 mg, 0,0303 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,3 mL, 2,02 mmoles, 2 equiv.) y DCM (6 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente, DCM/MeOH 40:1 a 20:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (387 mg, 72 %, aceite amarillo). ESI+MS: m/z = 528,45 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 59,94 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,37 - 7,18 (m, 5H), 3,64 - 3,56 (m, 2H), 3,37 - 3,18 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 - 2,05 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,71 - 1,66 (m, 4H), 1,41 -1,29 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 1,03 - 0,90 (m, 2H), 0,85 - 0,68 (m, 2H).
Etapa C. Dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-2-((bencil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000109_0002
El compuesto del título dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-2-((bencil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (1R,2S,5R)-1-acetamido-2-((bendl(metil)amino)metil)-N-(ferc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (145 mg, 0,275 mmoles, 1 equiv.) y HCl 6 Nac (10 mL). El residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 5 - 30 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) un producto como un diastereoisómero único (51,2 mg, 53 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 349,25 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 57,74 - 7,26 (m, 5H), 4,35 (dd, J = 76,1, 13,0 Hz, 2H), 3,33 - 3,11 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,37 - 2,16 (m, 1H), 2,10 - 1,83 (m, 2H), 1,82 - 1,37 (m, 3H), 1,36 - 1,15 (m, 3H), 1,00 - 0,81 (m, 1H), 0,76 - 0,63 (m, 2H).
Etapa D. Dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metilamino)metil)cidohexanocarboxílico Se disolvió el dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-2-((bencil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico (45 mg, 0,13 mmoles, 1 equiv.) en 2 mL de EtOH absoluto y se purgó con argón. A continuación, se añadieron 8 mg de Pd/C húmedo al 10 % y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (globo) durante 3 h. Después, se filtró una mezcla a través de la almohadilla de Celite (se lavó varias veces con EtOHabs) y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en agua y se liofilizó para proporcionar el producto como un diastereoisómero único (21,7 mg, 65 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 259,15 (M+1)+. [a]D = -39,8 (c = 0,125 en H2O).
1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,48 (m, 1H), 3,31 - 3,25 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,53 - 2,43 (m, 1H), 2,33 -2,25 (s, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 3H), 1,21 - 1,13 (m, 1H), 1,00 - 0,92 (m, 2H).
Ejemplo 40. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metil(fenil)amino)metil) ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000110_0003
Etapa A. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((fenilamino)metil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000110_0001
A una disolución de rac-(1^,2^,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilcidohexanocarboxilato de etilo (Intermedio 1, 100 mg, 0,30 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano seco (10 mL), se añadió gota a gota DIBAL-H 1M en DCM (0,92 mL,
0,92 mmoles, 3,1 equiv.) a -78 °C bajo argón. A continuación, se añadieron anilina (54 ^L, 0,60 mmoles, 2 equiv.) y ácido acético glacial (85 ^L, 1,48 mmoles, 5 equiv.). La reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (254 mg, 1,2 mmoles, 4 equiv.). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mL), se lavó con NaOH 1M (2 x 10 mL), salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, DCM/MeOH 1:0 a 50:1) para proporcionar (1 R,2S,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((fenilamino)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida como un diastereoisómero único (rendimiento 137 mg, 100 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z =385,50 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 8,13 - 8,06 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 2H), 6,82 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,71 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 5,73 (ddd, 1H, J = 10,6, 6,4,
3.9 Hz), 4,99 (dt, 1H, J = 17,3, 1,5 Hz), 4,94 (dt, 1H, J = 10,4, 1,4 Hz), 4,01 - 3,88 (m, 1H), 3,15 - 3,06 (m, 2H), 2,19 -2.09 (m, 2H), 1,89 - 1,83 (m, 1H), 1,83 - 1,76 (m, 4H), 1,73 - 1,67 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,33 - 1,18 (m, 3H).
Etapa B. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((metil(fenil)amino)metil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida
Figure imgf000110_0002
A una disolución de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((fenilamino)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (222 mg, 0,60 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano seco (10 mL), se añadieron formalina (231 ^L, 3,00 mmoles, 5 equiv.) y ácido acético glacial (34 ^L, 0,60 mmoles, 1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (381 mg, 1,80 mmoles, 3 equiv.) y se agitó durante 3 días. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 al 5 % (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 10 mL) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (rendimiento 264 mg, 23 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z =385,50 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 58,30 (s, 1H), 8,29 (s, 1H),
7,28 - 7,24 (m, 2H), 6,89 - 6,83 (m, 3H), 5,73 (ddd, 1H, J = 7,3, 17,1,6,5 Hz), 4,99 (dt, 1H, J = 17,3, 1,5 Hz), 4,93 (dt, 1H, J = 10,4, 1,4 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 15,1, 10,2 Hz), 3,17 (dt, 1H, J = 13,3, 2,3 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 15,1, 3,0 Hz), 2,89
(s, 3H), 2,18 (dq, 1H, J = 13,3, 4,3 Hz), 2,16 - 2,08 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,58 - 1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30 - 1,17 (m, 2H).
Etapa C. rac-(1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((metil(fenil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexano-1-carboxamida
Figure imgf000111_0001
Una mezcla de dppe (13,1 mg, 0,033 mmoles, 0,06 equiv.) y dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (11,1 mg, 0,016 mmoles, 0,03 equiv.) en diclorometano (5 mL) se purgó con argón (burbujeo). Posteriormente, la disolución preparada separadamente del 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,12 ^L, 0,83 mmoles, 1,5 equiv.) y (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-((metil(fenil)amino)metil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (211 mg, 0,55 mmoles, 1 equiv.) en CH2Cl2 seco (5 mL) se añadió sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de concentrar, el producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 1:0 a 4:1) para proporcionar rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-((metil(fenil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (161 mg, 57 %, líquido amarillo). ESI+MS: m/z = 514,70 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 58,29 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,27 -7,23 (m, 2H), 6,88 - 6,81 (m, 3H), 4,23 (dd, 1H, J = 15,1, 10,8 Hz), 3,14 (d, 1H, J = 13,4 Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 15,1, 3,1 Hz), 2,88 (s, 3H), 2,08 (dq, 1H, J = 8,6, 4,5 Hz), 1,92 - 1,80 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,55 - 1,49 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,35 - 1,28 (m, 3H), 1,23 (s, 12H), 1,05 (dd, 1H, J = 12,1, 13,3 Hz), 0,98 (dq, 1H, J = 13,1,4,6 Hz), 0,85-0,78 (m, 1H), 0,76 - 0,70
(m, 1H).
Etapa D. Dihidrocloruro del ácido /ac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metil(fenil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico
Una mezcla de rac-(1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((metil(fenil)amino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (160 mg, 0,19 mmoles, 1 equiv.) y Helac 6 N (15 mL) se calentó a reflujo durante 6h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) un producto deseado como un diastereoisómero único (22,9 mg, 18 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 335,50 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,27 - 7,68 (m, 2H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 3,97 (dd, 1H, J = 13,6, 2,5 Hz), 3,65 (dd, 1H, J = 10,6, 13,4 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,26 - 2,21 (m, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 3H), 1,79 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,66 (m, 1H), 1,34 - 1,26 (m, 2H), 1,14 (t, 1H, J = 12,6 Hz), 0,82 -0,72 (m, 3H).
Ejemplo Comparativo 41. Dihidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4-dimetilciclohexano-1-carboxílico.
Figure imgf000112_0001
Etapa A. 5,5-Dimetil-2-oxocidohex-3-enocarboxilato de etilo
Figure imgf000112_0002
El compuesto del título 5,5-dimetil-2-oxocidohex-3-enocarboxilato de etilo se obtuvo de la misma manera como en la etapa A a partir de la síntesis del intermedio 1 usando 4,4-dimetilciclohexenona (2,6 mL, 20,13 mmoles, 1 equiv.), clorofórmate de etilo (2,3 mL, 24,15 mmoles, 1,2 equiv.), n-BuLi (2,5 M en hexano) (12,1 mL, 30,19 mmoles, 1,5 equiv.), diisopropilamina (4,2 mL, 30,19 mmoles, 1,5 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (0,12 g, 1 mmol, 0,05 equiv.), THF seco (45mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 200:1 a 10:1) para proporcionar el producto correspondiente 5,5-dimetil-2-oxociclohex-3-enocarboxilato de etilo (1,28g, 32 %, aceite amarillo). ESI+MS: m/z = 197,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 56,10 - 6,03 (m, 1H), 5,86 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,25
(q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,35-1,31 (m, 3H), 1,29 (t, J = 7 ,11,3H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
Etapa B. 5,5-Dimetil-2-oxo-4-vinilciclohexanocarboxilato de etilo
Figure imgf000112_0003
El compuesto del título 5,5-dimetil-2-oxo-4-vinilciclohexanocarboxilato de etilo como una mezcla de diastereoisómeros se obtuvo de la misma manera como en la etapa B a partir de la síntesis del intermedio 1, usando 5,5-dimetil-2-oxociclohex-3-enocarboxilato de etilo (1,0 g, 5,30 mmoles, 1 equiv.), bromuro de vinilmagnesio (1 M en THF) (18,5 mL, 18,50 mmoles, 3,5equiv.), HMPA (3,7 mL, 21,20 mmoles), CuBr x Me2S (0,16 g, 0,80 mmoles, 0,15 equiv.), y TMSCl (3,4 mL, 26,5 mmoles, 5 equiv.), THF seco (23 mL+ 11mL). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 200:1 a 20:1) para proporcionar el producto correspondiente 5,5-dimetil-2-oxo-4-vinilciclohexanocarboxilato de etilo como una mezcla de diastereoisómeros dr = 3:2 (0,1 g, 8 %, aceite amarillo). ESI+MS: m/z = 225,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 55,76 (ddd, J = 17,0, 10,4, 8,4 Hz, 1H), 5,23 - 4,92 (m, 2H), 4,24 (dtq, J = 10,8, 7,4, 3,8 Hz, 2H), 2,39, 2,36 [(2d, J = 5,7 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,26­ 2,22 (m, 1H), 2,17 - 2,10
(m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30 (dd, J = 16,9, 7,1 Hz, 1H), 0,99 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Etapa C. 2-Acetam¡do-2-(terc-but¡lcarbamo¡l)-5,5-d¡met¡l-4-v¡n¡lc¡clohexanocarbox¡lato de etilo
Figure imgf000113_0001
El compuesto del título 2-acetam¡do-2-(terc-but¡lcarbamo¡l)-5,5-d¡met¡l-4-v¡n¡lc¡clohexanocarbox¡lato de et¡lo se obtuvo de la m¡sma manera como en la etapa C a part¡r de la síntes¡s del ¡ntermed¡o 1 usando un 5,5-d¡met¡l-2-oxo-4-v¡n¡lc¡clohexanocarbox¡lato de et¡lo (dr = 3:2) (0,1 g, 0,45 mmoles, 1 equ¡v.), acetato de amon¡o (0,14 g, 1,78 mmoles,
4 equ¡v.), terc-but¡l¡soc¡anuro (0,1 mL, 0,89 mmoles, 2 equ¡v.) y 2,2,2-tr¡fluoroetanol (1,6 mL) como un d¡solvente. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía flash en gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, hexano/AcOEt 50:1 a 1:1) para proporc¡onar el producto correspondente 2-acetam¡do-2-(terc-but¡lcarbamo¡l)-5,5-d¡met¡l-4-v¡n¡lc¡clohexanocarbox¡lato de et¡lo como una mezcla de dos d¡astereo¡sómeros (dr = 1:1) (0,66 g, 40 %, sól¡do blanco). ESI+MS: m/z = 367,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 58,11 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,78 -5,59 (m, 1H), 5,12 - 4,90 (m, 2H), 4,24, 4,16 [(2dq, J = 10,8, 7,1 Hz;
J = 10,9, 7,1 Hz, 2H, dos d¡astereo¡sómeros)], 3,00 (dd, J = 14,4, 3,0 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 13,0, 4,2 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,99 - 1,94 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,19 - 1,08 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
Etapa D. 1-Acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-4,4-d¡met¡l-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000113_0002
Los compuestos del título 1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-4,4-d¡met¡l-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando 2-acetam¡do-2-(terc-but¡lcarbamo¡l)-5,5-d¡met¡l-4-v¡n¡lc¡clohexanocarbox¡lato de et¡lo (dr = 1:1), (0,6 g, 0,17 mmoles, 1 equ¡v.), DIBAL-H 1M en DCM (0,5 mL, 0,52 mmoles,
3,1 equ¡v.), ác¡do acét¡co glac¡al (0,05 mL, 0,83 mmoles, 5 equ¡v.), d¡met¡l am¡na (2N en THF) (0,17 mL, 0,33 mmoles,
2 equ¡v.), tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (0,14 g, 0,07 mmoles, 4 equ¡v.), DCM seco (5 mL). El res¡duo se purificó por cromatografía flash en gel de síl¡ce (grad¡ente de eluc¡ón DCM: MeOH 100:1 a 10:1) para proporc¡onar los productos correspondentes 1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-4,4-d¡met¡l-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da como una mezcla de d¡astereo¡sómeros (dr. = 1:1) (34 mg, 58 %, ace¡te ¡ncoloro). ESI+MS: m/z = 352,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 510,14 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 5,68 (ddd, J = 17,1, 10,4, 8,5 Hz, 1H), 5,03 - 4,93 (m, 2H), 3,49 - 3,35 (m, 1H), 2,97 -2,92 [(m, 1H, dos d¡astereo¡sómeros)], 2,28 (s, 3H), 2,21 - 2,19 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,99 - 1,95 (m, 1H),
1,92 (s, 3H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,62 - 1,59 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,02, 1,00 [(2d, J = 3,9 Hz, J = 4,0 Hz, 1H dos d¡astereo¡sómeros)], 0,91 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Etapa E. 1 -Acetam¡do-N-(terc-but¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-4,4-d¡met¡l-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000113_0003
El compuesto del título se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando 1-acetam¡do-N-(tercbut¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-4,4-d¡met¡l-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da (dr = 1:1), (0,034g, 0,1 mmoles, 1 equ¡v.), dppe (2,5 mg,
0,006 mmoles, 0,06 equ¡v.), d¡cloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡¡r¡d¡o(I) (2mg, 0,003. mmoles, 0,03 equ¡v.), 4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (0,018 mL, 0,013 mmoles, 1,3 eq). El producto crudo se usó para la s¡gu¡ente etapa s¡n n¡nguna pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal (134 mg de mezcla cruda, aprox. 11 %, ace¡te amarillo). ESI+MS: m/z = 480,4 (M+1)+.
Etapa F. Dihidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4-dimetilcidohexano-1-carboxílico
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando 1-acetamido-N-(tercbutil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4-dimetil-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexanocarboxamida (cruda, 134 mg, 0,28 mmoles, 1 equiv.), HClac 6 N (1,5 mL). El residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) y, a continuación, por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) dihidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)-4,4-dimetilciclohexano-1-carboxílico como una mezcla de dos diastereoisómeros
(dr = 1:1) (2,5 mg, 2 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 301,2 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 299,1 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 83,27 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,39 - 2,21 (m, 1H), 2,20-2,19 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,48 (td, J = 10,1, 9,0, 5,6 Hz, 3H),
1,28 - 1,17 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,81 (s, 3H), 0,63 - 0,53 (m, 1H).
Ejemplo 42. Dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(1-(dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000114_0001
Etapa A. (1-(2-Oxociclohex-3-en-1-il)etil)carbamato de terc-butilo.
A una disolución de diisopropilamina (11,76 mL, 83,22 mmoles) en THF seco (91 mL) se añadió gota a gota una disolución de n-BuLi en THF (2,5M, 33,3 mL, 83,22 mmoles) a -78 °C bajo argón. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 15 min y se enfrió hasta - 78 °C. Se añadió gota a gota una 2-cicloheksen-1-ona (4 g,
41,61 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1h a esta temperatura. A continuación, se añadió gota a gota una disolución de tere-butil-(1-tosiletil)carbamato (12,46 g, 41,61 mmoles) en THF (53 mL) y la reacción se agitó durante 1,5h a - 78 °C. Después, la mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (150 mL) y se recogió la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando hexano/AcÜEt (20:1 - 2:1) para proporcionar el producto (3,2 g, 32 %) como un aceite incoloro. ESI+MS: m/z = 240,15 (M+1)+, 140,15 (M-Boc+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 57,00 - 6,95 (m, 1H), 6,01 -5,96 (m, 1H), 5,70 -5,65 (m, 1H), 3,86 - 3,79
(m, 1H), 2,59 - 2,49 (m, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,02 - 1,9 (m, 1H), 1,88 (tdd, J = 13,1, 10,6, 5,1 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa B. (1-((4R)-2-Üxo-4-vinilciclohexilo)etil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000115_0001
A un matraz de fondo redondo de 250 mL se añadieron Rh(cod)BF4 (178 mg, 0,437 mmoles), (R)-BINAP (272 mg,
0,437 mmoles), y vinil trifluoroborato de potasio (3,55 g, 26,49 mmoles). El matraz se purgó con argón varias veces y se añadieron EtÜH al 96 % desgasificado (105 mL) y trimetilamina (5,54 mL, 39,74 mmoles). Después de agitar la mezcla resultante durante 10 min a temperatura ambiente, se añadió (1-(2-oxociclohex-3-en-1-il)etil)carbamato de tere-butilo (3,17 g, 13,25 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. El EtÜH se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL), y se lavó HCl acuoso 0,5 M (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexano/AcÜEt (15:1 a 5:1) para producir el producto como una mezcla de diastereoisómeros (rendimiento global: 430 mg, 12 %). ESI+MS: m/z = 290,15 (M+Na)+, 168,15 (M-Boc+1)+, 212,15 (M-56+1)+. El primer diastereoisómero se aisló como un aceite incoloro (320 mg, 9%). [a]D = 6,6 (c = 0,250 en CHCh).
1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,79 (ddd, J = 16,9, 10,4, 6,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,07 - 4,98 (m, 2H), 3,87 - 3,73 (m, 1H), 2,58 - 2,51 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 2,12 - 2,05 (m, 1H), 2,02 - 1,97 (m, 1H), 1,60 -1.56 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H). El segundo diastereoisómero se aisló como un aceite incoloro (110 mg, 3 %). 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 55,87 -5,73 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 2H), 3,88 - 3,72 (m, 1H), 2.56 - 2,35 (m, 3H), 2,31 - 2,14 (m, 1H), 2,14 - 1,95 (m, 1H), 1,95 - 1,76 (m, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa C. (1-((1S,2R,4R)-2-Acetamido-2-(tere-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil)etil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000115_0002
A la disolución agitada de (1-((4R)-2-oxo-4-vinilciclohexil)etil)carbamato de tere-butilo (550 mg, 2,45 mmoles) y acetato de amonio (0,76 g, 9,87 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (10 mL), se añadió gota a gota isocianuro de tere-butilo (0,55 mL,
4,94 mmoles) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de ese tiempo, se evaporó el 2,2,2-trifluoroetanol y el residuo se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando hexano/AcÜEt (30:1 a 1:1) para proporcionar una mezcla de diastereoisómeros (rendimiento global: 495 mg, 49 %). ESI+MS: m/z = 410,25 (M+1)+, 354,25 (M-56+1)+, 310,2 (M-Boc+1)+. El primer diastereoisómero se aisló como un aceite incoloro
(190 mg, 19 %) y se usó en la siguiente etapa. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 57,87 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,5, 6,4 Hz, 1H), 5,02 - 4,92 (m, 2H), 4,77 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 2,53 - 2,37 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,94 - 1,84 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,19 - 1,12 (m, 2H).
Etapa D. Hidrocloruro de (1R,2S,5R)-1-acetamido-2-(1-aminoetil)-N-(tere-butil)-5-vinilciclohexanocarboxamida
Figure imgf000116_0001
x HCI
Al (1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil)etil)carbamato de ferc-butilo (190 mg, 0,464 mmoles) se añadió HCl 4M en dioxano (2 mL) y la disolución se agitó a temperatura ambiente hasta que se consumió el sustrato (monitorización por TLC). Después, se concentró en vacío y se obtuvieron 160 mg (99 %) de producto crudo como un aceite incoloro y se usó en la siguiente etapa. ESI+m S: m/z = 310,15 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 58,56 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,74 (ddd, J = 16,6, 10,8, 5,8 Hz, 1H), 5,17 - 4,93 (m, 2H), 3,43 - 3,27 (m, 1H), 2,80 - 2,42 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,03 - 1,73 (m, 4H), 1,54 - 1,49 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,34 - 1,12 (m, 3H).
Etapa E. (1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(ferc-butil)-2-(1-(dimetilamino)etil)-5-vinilciclohexanocarboxamida
Figure imgf000116_0002
Se disolvieron el hidrocloruro de (1R,2S,5R)-1-acetamido-2-(1-aminoetil)-N-(ferf-butil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (160 mg, 0,46 mmoles), formalina (36 %, 0,14 mL, 1,85 mmoles) en 1,2-dicloroetano (1,5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h. A la mezcla de reacción se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,39 g, 6,2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con DCM (50 mL) y se lavó con NaHCO3 al 5 % (30 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH 50:1 a 5:1)) para rendir 74 mg (38 %) del producto deseado como un aceite incoloro. ESI+MS: m/z = 338,05 (M+1)+. 1H Rm N (700 MHz, cloroformo-d) 57,85 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,76 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,07 - 4,88 (m, 2H), 2,75- 2,66 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,85 - 1,65 (m, 3H), 1,62 - 1,44 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,29 - 1,21 (m, 1H), 1,01 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa F. Ácido (2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(ferc-butilcarbamoil)-4-((1-(dimetilamino)etil)ciclohexil)etil)borónico
Figure imgf000116_0003
Una mezcla de dppe (4,9 mg, 0,012 mmoles) y dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (4,1 mg, 0,0061 mmoles) en diclorometano seco (2 mL) se purgó con argón. Después, se añadió gota a gota la disolución de (1R,2S,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-(1-(dimetilamino)etil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (69 mg, 0,204 mmoles) y 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (136 pl, 0,94 mmoles) en DCM (2 mL) (purgada con argón). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mL), se lavó con De NaHCO3 al 5 % (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna, en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 20:1 a MeOH) para proporcionar el producto (35 mg, 45 %) como un aceite incoloro. ESI+MS: 384,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, cloroformo-d) 53,71 - 3,55 (m, 1H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,76 - 2,60 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,07 - 2,01 (m, 5H), 1,86 -1,72 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 1,24 - 2,12 (m, 3H), 0,98 - 0,91 (m, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa G. Dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(1-(dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico
Una mezcla de ácido (2-((1R,3R,4S)-3-acetamido-3-(ferc-butilcarbamoil)-4-(1-(dimetilamino)etil)ciclohexil)etil)borónico (30 mg, 0,078 mmoles y HClac 6 N (5 mL) se calentó a reflujo durante 6h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de intercambio iónico en DOWEX® y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6M y posterior liofilización) el producto deseado (11 mg, 38 %) como un sólido blanco. ESI+MS: 287,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, óxido de deuterio) 53,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 14,3 Hz, 6H), 2,55 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 2H), 1,74 - 1,67 (m, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 1H), 1,36 - 1,26 (m, 3H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16 - 1,08 (m, 1H), 0,74 - 0,65 (m, 2H).
E jem p lo 43. D ih id ro c lo ru ro de l ác ido (2 -((1 R ,3 R ,4 S )-3 -a m in o -4 -((d im e tila m in o )m e til) -3 -(m e to x ica rb o n il)c ic lo h e x il)e til)b o ró n ico
Figure imgf000117_0001
Etapa A. Dihidrocloruro del ácido (2-((1R,3R,4S)-3-amino-4-((dimetilamino)metil)-3-(metoxicarbonil)cidohexil)etil)borónico
A una disolución del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)cidohexanocarboxílico (27 mg,
0,1 mmoles, 1eq) en una mezcla de tolueno/metanol (3:2, 0,45 mL) se añadió gota a gota una disolución de (diazometil)trimetilsilano (2N en éter dietílico) (0,075 mL, 1,5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 5 horas y después se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash en gel de sílice usando DCM/MeOH (100:1 a 20:1) como eluyente. Se recogieron las fracciones con el producto deseado, se concentraron y el residuo se disolvió en HClac 6M. La disolución resultante se sometió a HPLC preparativa (MeCN al
0,1-1 % en agua) para rendir 9,5 mg (26 %) de dihidrocloruro del ácido (2-((1R,3R,4S)-3-amino-4-((dimetilamino)metil)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil)etil)borónico como un sólido blanco. ESI+m S: m/z = 287,1 (M+1)+. Es I-MS: m/z = 299,1 (M-1)-.
1H RMN (700 MHz, D2O) 53,69 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 13,3, 2,4 Hz, 1H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,16 (ddd, J = 13,3, 3,1,2,0 Hz, 1H), 2,13 - 2,08 (m, 1H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,48 - 1,40 (m, 1H), 1,26 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 1,23 - 1,13 (m, 2H), 0,89 - 0,80 (m, 1H), 0,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
Figure imgf000117_0002
Ruta sintética general para los Ejemplos 44 y 45
Ejemplo Comparativo 44. Dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-2-((dimetilamino)metil)-5-(2-((3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Una mezcla de dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)cidohexanocarboxílico (0,03 g, 0,087 mmoles, 1 eq), (1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-pinanodiol (22 mg, 0,13 mmoles) en acetonitrilo (1 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de ese tiempo, se añadió una cantidad adicional de pinanodiol (7 mg, 0,043 mmoles) y se continuó el calentamiento durante una hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico (3 x 3 mL) para proporcionar 27 mg. (65 %) del producto correspondiente como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 407,4 (M+1)+. Es I-MS: m/z = 405,3 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, DMSO) 58,90 (bs, 2H), 4,28 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 3,52 - 3,38 (m, 1H), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,31 - 2,25 (m, 1H), 2,17 (ddd, J = 10,5, 6,2, 4,1 Hz, 2H), 2,11 (bd, J = 13,1 Hz, 1H), 1,95 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 1,88 -1,83 (m, 1H), 1,76 (bd, J = 12,4 Hz, 1H), 1,71 - 1,67 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 2H), 1,32 - 1,29 (m, 4H), 1,28 - 1,22 (m, 5H), 0,98 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 0,87 - 0,80 (m, 4H), 0,75 - 0,66 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 45. Dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-5-(2-((3aR,4R,6R,7as)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metanobenzo[d][1,3,2]dioxaborol-2-il)etil)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000118_0001
Una mezcla de dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico (0,03 g, 0,08 mmoles, 1 equiv.), (1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-pinanodiol (0,02g, 0,12 mmoles, 1,5equiv.) en acetonitrilo (3mL) se sonicó durante 30 min a 35 °C. Después de ese tiempo, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico (3 x 3 mL). El sólido blanco se filtró y se sonicó con acetona (1 mL) durante 1 min a 35 °C. El producto se separó (0,04g, 98 %) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 433,5 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 431,3 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 54,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,66 (dp, J = 11,3, 4,1 Hz, 2H), 3,37 - 3,20 (m, 2H), 3,07 (dt, J = 11,4, 8,1 Hz, 1H), 2,96 (dt, J = 11,4, 8,4 Hz, 1H), 2,43 - 2,27 (m, 1H), 2,23 -2,16 (m, 2H), 2,15 - 2,01 (m, 3H), 2,01 - 1,83 (m, 6H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,33 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 1,28 (dd, J = 37,2, 6,5 Hz, 2H), 1,24 - 1,17 (m, 5H), 0,94 (dd, J = 11,0, 4,2 Hz, 2H), 0,81 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,77 (s, 3H).
Ejemplo 46. Dihidrocloruro del ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000118_0002
Etapa A. 2-((1R,4R)-2-Oxo-4-vinilciclohexil)acetato de etilo y 2-((1S,4R)-2-oxo-4-vinilciclohexil)acetato de etilo
Figure imgf000119_0001
El matraz de fondo redondo de tres bocas se cargó con [Rh(cod)2]BF4 (0,78 g, 1,92 mmoles, 0,03 equiv.), (R)-BINAP (1,31 g, 2,11 mmoles, 0,033 equiv.) y sal vinil trifluoroborato de potasio (17,1 g, 0,128 moles, 2,0 equiv.). El matraz de reacción se purgó con argón varias veces y se añadieron una mezcla desgasificada de dioxano:H2O (150:75 mL) junto con trietilamina (26,7 mL, 0,192 moles, 3,0 equiv.). Después de agitar la mezcla de reacción durante 10 min a temperatura ambiente, se añadió 2-(2-oxociclohex-3-en-1-il)acetato de etilo (11,7 g, 0,064 moles, 1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días a temperatura ambiente bajo argón. Los disolventes se evaporaron en vacío y la mezcla de reacción cruda se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HClac 0,5M y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt, 30:1) para proporcionar el producto como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 1:1, (1,6 g, 12 %, líquido amarillo). [a]D = -3,12 (c = 1,0 en CHCla). 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 5,85 -5,62 [(m, 1H) dos diastereoisómeros], 5,14 - 4,91 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 4,12 - 4,07 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 2,85 - 2,78 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,51 - 2,37 (m, 2H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 2,16 - 2,09 (m, 2H), 1,95 - 1,89 (m, 1H), 1,64 - 1,55 (m, 1H), 1,42 (qd, J = 13,1, 3,5 Hz, 1H), 1,24 - 1,21 [(m, 3H, dos diastereoisómeros)].
Etapa B. 2-(4R)-2-Acetamido-2-(¡ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil)acetato de etilo
Figure imgf000119_0002
A la disolución agitada de 2-((4R)-2-oxo-4-vinilciclohexil)acetato de etilo (dr = 1:1, 1,6 g, 7,6 mmoles, 1 equiv.) y acetato de amonio (2,34 g, 0,0305 moles, 4 equiv.) en 2,2,2-trifluoroetanol (4 mL), se añadió ferc-butilisocianuro (1,71 mL, 0,0152 moles, 2 equiv.) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de ese tiempo, el disolvente se evaporó y el material crudo se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (20 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera
(10 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 10:1 a 2:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 1:1 (0,7 g, 25 %, sólido blanco). [a]D = -2,92 (c = 1,0 en CHCla). ESI+MS: m/z = primer diastereoisómero 353,35 (M+1)+, 375,35 (M+Na)+, segundo diastereoisómero 353,4 (M+1)+, 375,40 (M+Na)+, 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 58,07, 7,87 [2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 7,60, 7,46 [(s, 1h , dos diastereoisómeros)], 5,76 -5,62 [(m, 1H dos diastereoisómeros)] 5,05 - 4,84 [(m, 2H dos diastereoisómeros)], 4,23 - 4,06 (m, 2H), 3,14 - 2,96 (m, 2H), 2,67, 2,53 [(dd, J = 16,8, 6,9 Hz, dd, J = 16,8, 3,3 Hz, 1H, dos diastereoisómeros), 2,43 (dd, J = 17,9, 3,5 Hz, 1H), 2,29 - 2,13 (m, 1H), 2,10 ,2,00 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,33, 1,32 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,29 - 1,25 (m, 3H), 1,24 - 1,10 (m, 2H).
Etapa C. (5R)-1-Acetamido-N-(ferc-butil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-5-vinilciclohexanocarboxamida
Figure imgf000119_0003
El compuesto del título (5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-5-vinilciclohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando 2-(4R)-2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil)acetato de etilo (700 mg, 2,0 mmoles, 1 equiv.), DIBAL-H 1M en DCM (6,2 mL, 6,2 mmoles, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,57 mL, 10 mmoles, 5 equiv.), pirrolidina (0,33 mL, 4,0 mmoles, 2,0 equiv.), triacetoxiborohidruro de sodio (1,7 g, 8,0 mmoles, 4 equiv.) y DCM (12 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM: MeOH 20:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 1:3 (180 mg, 25 %, aceite amarillo claro). [a]D = 32,59 (c = 1,0 en CHCb). ESI+MS: m/z = primer diastereoisómero 364,4 (m 1)+, segundo diastereoisómero 364,45 (M+1)+, 1H Rm N (700 MHz, Cloroformo-d) 5 5,92 -5,54 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)],
5,13 - 4,76 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 3,18, 3,07 [(d, J = 12,8 Hz, d, J = 14,0 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)],
2,86 - 2,53 (m, 4H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 2,15 - 1,83 (m, 8H), 1,70 - 1,53 (m, 4H), 1,51 - 1,40 (m, 1H), 1,33, 1,32 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,29-1,20 (m, 1H), 1,16 - 1,03 (m, 2H).
E tapa D. (5 R )-1 -ace ta m ¡do -N -(fe /'c -b u t¡l)-2 -(2 -(p ¡rro l¡d ¡n -1 -¡l)e t¡l)-5 -(2 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e t¡l)-1 ,3 ,2 -d ¡oxa bo ro la n -2 -il)e til)c id o h e x a n o c a rb o x a m id a
Figure imgf000120_0001
El compuesto del título (5R)-1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡dohexanocarboxam¡da se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando (5R)-1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da (178 mg, 0,49 mmoles, 1 equ¡v.), dppe (11,7 mg, 0,0294 mmoles, 0,06 equ¡v.), d¡cloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡¡r¡d¡o(I) (9,8 mg, 0,0147 mmoles, 0,03 equ¡v.), 4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (0,14 mL, 0,98 mmoles, 2 equ¡v.) y DCM (4 mL). El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna en gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, DCM/MeOH 20:1 a 9:1) para proporc¡onar el producto correspond¡ente como una mezcla de d¡astereo¡sómeros, dr = 1:3 (50 mg, 21 %, ace¡te amar¡llo claro). [a]D = 4,23
(c = 1,0 en CHCh). ESI+MS: m/z = primer d¡astereo¡sómero 492,6 (M+1)+, segundo d¡astereo¡sómero 492,55 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 53,08 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,99 - 2,82 (m, 4H), 2,33 - 2,21 (m, 2H), 2,14 - 1,92 (m, 10H), 1,81- 1,63 (m, 3H), 1,61- 1,48 (m, 3H), 1,41-1,35 (m, 1H), 1,30, 1,29 [(2s, 9H, dos d¡astereo¡sómeros)], 1,22, 1,21 [(2s, 12H, dos d¡astereo¡sómeros)], 0,90 - 0,82 (m, 1H), 0,80 - 0,64 (m, 2H).
Etapa E. D¡h¡drocloruro del ác¡do (5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxfi¡co
El compuesto del título d¡h¡drocloruro del ác¡do (5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (5R)-1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxam¡da (50 mg, 0,1 mmoles, 1 equ¡v.) y HClac 6 N (10 mL). El res¡duo se purificó por cromatografía flash en una res¡na de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co DOWEX® (eluyente, amon¡aco 0,1N en agua) y, a cont¡nuac¡ón, por HPLC preparat¡va (MeCN al 0,1 - 10% en agua) para proporc¡onar (después de ac¡d¡f¡car con HCl 6N y posterior l¡of¡l¡zac¡ón) el producto como d¡astereo¡sómeros separables (7,4 mg, 23 %, sól¡dos blancos).
Primer d¡astereo¡sómero (1,2 mg), ESI+MS: m/z = 313,40 (M+1)+. [a]D = -42,2 (c = 0,125 en H2O). 1H RMN (700 MHz, Óx¡do de Deuter¡o) 53,72 - 3,60 (m, 2H), 3,37 - 3,22 (m, 2H), 3,14 - 3,02 (m, 2H), 2,21 - 2,07 (m, 3H), 2,06 - 1,90 (m, 5H), 1,74 - 1,63 (m, 2H), 1,61- 1,52 (m, 1H), 1,45 - 1,34 (m, 3H), 1,33 - 1,22 (m, 1H), 1,16 -1,04 (mi, 1H), 0,86 - 0,76 (m, 2H). Segundo d¡astereo¡sómero (6,2 mg), ESI+MS: m/z = 313,35 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, Óx¡do de Deuter¡o) 5 3,73 - 3,65 (m, 2H), 3,41 (td, J = 12,3, 4,7 Hz, 1H), 3,23 (td, J = 12,2, 4,9 Hz, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 2H), 2,29 (ddd, J = 13,2, 3,3, 1,8 Hz, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 2,10 - 1,98 (m, 3H), 1,96 - 1,81 (m, 3H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,65 - 1,56 (m, 1H), 1,42 - 1,28
(m, 3H), 1,02 - 0,90 (m, 1H), 0,86 - 0,75 (m, 2H).
Ejemplo 47. D¡h¡drocloruro del ác¡do (5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co
Figure imgf000121_0001
Etapa A. 2-((1^,4^)-2-Oxo-4-vinilcidohexil)acetato de etilo y 2-((1S,4^)-2-Oxo-4-vinilcidohexil)acetato de etilo
Figure imgf000121_0002
El compuesto del título 2-((1R,4R)-2-oxo-4-v¡nilddohex¡l)acetato de etilo y 2-((1S,4R)-2-oxo-4-v¡nilddohex¡l)acetato de etilo se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 46, etapa A, usando 2-(2-oxociclohex-3-en-1-il)acetato de etilo (7,05 g, 0,0387 moles, 1 equiv.), [Rh(cod)2]BF4 (0,47 g, 1,16 mmoles, 0,03 equiv.), (R)-BINAP (0,79 g, 1,28 mmoles, 0,033 equiv.) y sal vinil trifluoroborato de potasio (10,4 g, 0,0774 moles, 2,0 equiv.), trietilamina (16,3 mL, 0,116 moles, 3,0 equiv.) y EtOHabs.(312 mL) como un disolvente. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (Hex: AcOEt, 30:1) para proporcionar el producto deseado como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 1:1, (1,6 g, 19 %, líquido amarillo). [a]D = 38,9 (c = 0,250 en CHCla). 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 55,79 -5,67 (m, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,07 - 4,92 (m, 2H, dos diastereoisómeros)], 4,13 - 4,05 (m, 2H, dos diastereoisómeros)], 2,85 - 2,76 (m, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,52 - 2,36 (m, 2H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 2,15 - 2,08 (m, 2H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,46 - 1,34 (m, 1H), 1,24 - 1,17 (m, 3H, dos diastereoisómeros)].
Etapa B. 2-(4R)-2-Acetam¡do-2-(¡ferc-but¡lcarbamo¡l)-4-v¡n¡lddohex¡l)acetato de etilo
Figure imgf000121_0003
El compuesto del título 2-(4R)-2-acetam¡do-2-(ferc-but¡lcarbamo¡l)-4-v¡n¡lddohex¡l)acetato de etilo se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 46, etapa B, usando 2-((1 R^R^-oxo^-vinilciclohexiOacetato de etilo y 2-((1 S,4R)-2-oxo-4-v¡n¡lc¡dohex¡l)acetato de etilo (1,6 g, 7,6 mmoles, 1 equiv.), acetato de amonio (2,34 g, 0,0305 moles, 4 equiv.), ferc-butilisocianuro (1,71 mL, 0,0152 moles, 2 equiv.) y 2,2,2-trifluoroetanol (5 mL) como un disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 10:1 a 7:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 1:1 (1,5 g, 52 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = primer diastereoisómero 353,45 (M+1)+, segundo diastereoisómero 353,45 (M+1)+. [a]D = 31,9 (c = 0,250 en CHCb).
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 8,05, 7,87 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 7,60, 7,46 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,75 -5,60 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,03 - 4,83 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 4,27 -4,03 (m, 2H), 3,17 - 2,90 (m, 2H), 2,66, 2,52 [(dd, J = 16,8, 6,9 Hz; dd, J = 16,8, 3,4 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,45 - 2,39 (m, 1H), 2,25 - 2,13 (m, 1H), 2,09, 2,00 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 1,32, 1,31 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,29 - 1,24 (m, 3H), 1,23 - 1,12 (m, 2H).
Etapa C. (5R)-1-Acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-5-v¡n¡lddohexanocarboxam¡da
El compuesto del título (5^)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-2-(2-(dimetilamino)etil)-5-vinilcidohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando 2-(4^)-2-acetam¡do-2-(ferc-but¡lcarbamo¡l)-4-vinilcidohexil)acetato de etilo (1,5 g, 4,26 mmoles, 1 equiv.), DlBAL-H 1M en d Cm (13,2 mL, 0,0132 moles, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (1,2 mL, 0,0213 moles, 5 equiv.), dimetil amina 2N en THF (5,32 mL, 0,0106 mmoles, 2,5 equiv.), triacetoxiborohidruro de sodio (3,6 g, 0,017 mmoles, 4 equiv.) y DCM (15 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (gradiente de elución DCM: MeOH 10:1 a 5:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr. = 1:4 (480 mg, 34 %, aceite amarillo pálido). ESI+MS: m/z = primer diastereoisómero 338,45 (M+1)+, segundo diastereoisómero 338,45 (M+1)+. [a]D = 53,2 (c = 0,250 en CHCla). 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 5,80 -5,65 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,10 - 4,83 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 3,22, 3,11 (dt, J = 13,4, 2,5 Hz; dt, J = 13,5, 3,1 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,42- 2,34 (m, 1H), 2,30, 2,27 (2s, 6H, dos diastereoisómeros)], 2,23 (td, J = 13,1,4,2 Hz, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 2H), 2,00, 1,94 (2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 1H), 1,33, 1,32 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,31 - 1,15 (m, 1H), 1,15 - 1,03 (m, 2H).
Etapa D. (5R)-1-Acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000122_0001
El compuesto del título (5R)-1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando (5R)-1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-5-v¡n¡lddohexanocarboxam¡da (470 mg, 1,39 mmoles, 1 equiv.), dppe (33,0 mg, 0,0834 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bisO^-ciclooctadieno^iiridioO) (28 mg, 0,0417 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,4 mL, 2,78 mmoles, 2 equiv.) y DCM (6 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente, DCM/MeoH 20:1 a 9:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 1:3 (340 mg, 52 %, aceite amarillo pálido). ESI+MS: m/z = primer diastereoisómero 466,65 (M+1)+, segundo diastereoisómero 466,6 (M+1)+. [a]D = 51,8 (c = 0,250 en CHCla). 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 53,16, 3,00 (d, J = 13,3 Hz; d, J = 8,5 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,36, 2,33 (2s, 6H dos diastereoisómeros)], 2,28 - 2,17 (m, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 1,98, 1,96 (2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,67 - 1,53 (m, 1H), 1,30, 1,29 (2s, 9H dos diastereoisómeros)], 1,22, 1,21 (2s, 12H dos diastereoisómeros)], 1,17 - 1,07 (m, 1H), 0,96 - 0,81 (m, 4h ), 0,81 - 0,66 (m, 2H).
Etapa E. Dihidrocloruro del ácido (5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)ddohexanocarboxíl¡co
Los compuestos del título dihidrocloruro del ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(dimetilamino^tiOciclohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (5R)-í-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-iOeti^ciclohexanocarboxamida (330 mg, 0,65 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6 N (10 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto como diastereoisómeros (19,1 mg, sólido blanco). Se separó un único diastereoisómero (16,2 mg, 8 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = diastereoisómero único aislado 287,35 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,35 (td, J = 12,4, 4,8 Hz, 1H), 3,18 (td, J = 12,3, 4,9 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,31 (ddd, J = 13,2, 3,4, 1,8 Hz, 1H), 2,07 (tdd, J = 12,5, 4,9, 2,2 Hz, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 1,71 (qd, J = 12,8, 3,3 Hz, 1H), 1,66 - 1,57 (m, 1H), 1,40 - 1,34 (m, 3H), 0,96 (qd, J = 12,9, 3,6 Hz, 1H), 0,84 - 0,78 (m, 2H).
Ejemplo 48. Dihidrocloruro del ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000123_0001
Etapa A. 2-(((Benciloxi)carbonil)amino) hex-5-enoato de etilo
Figure imgf000123_0002
A una disolución de 2-aminohex-5-enoato de etilo (4 g, 25 mmoles, 1 equiv., preparada a partir de éster etílico de N-(difenilmetilen)glicina usando un método de la bibliografía, WO 2014/009509) en THF-H2O (35 mL - 35 mL) se añadió carbonato de potasio (6,9 g, 50 mmoles, 2 equiv.). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (6,35 g, 25 mmoles, 1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La capa acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (éter de petróleo/ AcOEt, 20:1 a 8:1) para proporcionar el producto correspondiente (7,15 g, 96 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 314,3 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,43 - 7,31 (m, 5H), 5,81 (td, J = 16,8, 6,6 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,04 (dd, J = 31,1, 13,6 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,13 (qt, J = 14,6, 6,9 Hz, 2H), 1,97 (dq, J = 14,2, 6,2 Hz, 1H), 1,78 (dq, J = 14,0, 8,2 Hz, 1H), 1,32 - 1,28 (m, 3H).
Etapa B. Ácido 2-(((benciloxi)carbonil)amino)hex-5-enoico
Figure imgf000124_0001
A una disolución de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)hex-5-enoato de etilo (7,15 g, 24 mimóles, 1 equiv.) en etanol (50 mL) se añadió NaOHac 1N (50 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó en vacío. La capa acuosa se acidificó hasta pH = 2 con HClac 2N. y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar el producto correspondiente (5,9 g, 91%, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 286,25 (M+Na)+; ESI-MS: m/z = 262,1 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 67,40 - 7,30 (m, 5H), 5,79 (dt, J = 16,7, 8,3 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,19 -5,09 (m, 2H), 5,04 (dd, J = 32,4, 13,6 Hz, 2H), 4,44 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 2,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01 (dq, J = 13,2, 7,7 Hz, 1H), 1,80 (dq, J = 14,7, 7,7 Hz, 1H).
Etapa C. (1-(Metoxi(metil)amino)-1-oxohex-5-en-2-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000124_0002
A una disolución de ácido 2-(((benciloxi)carbonil)amino)hex-5-enoico (5,9 g, 22 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano (50 mL) se añadió W,W-diisopropiletilamina (8,19 mL, 47 mmoles, 2,1 equiv.), hidrocloruro de W,0-dimetilhidroxilamina (2,3 g,
24 mmoles, 1,05 equiv.) y HATU (8,95 g, 24 mmoles, 1,05 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaOHac 1N, HClac 1N, y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/ AcOEt, 10:1 a 4:1) para proporcionar el producto correspondiente (6,7 g, 98 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 307,35 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 67,40 - 7,28 (m, 5H), 5,79 (td, J = 16,9, 6,6 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,17 -5,02 (m, 3H), 4,99 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,71 - 1,63 (m, 1H) .
Etapa D. (3-Oxoocta-1,7-dien-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000124_0003
A una disolución de (1-(metoxi(metil)amino)-1-oxohex-5-en-2-il)carbamato de bencilo (6,6 g, 22 mmoles, 1 equiv.) en THF seco (30 mL) bajo Ar a -78 °C se añadió bromuro de vinilmagnesio 1M en THF (75 mL, 75 mmoles, 3,5 equiv.). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con HClac 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano / AcOEt, 30:1 a 8:1) para proporcionar el producto correspondiente (670 mg, 9 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 296,3 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 67,40 - 7,29 (m, 5H), 6,48 (dd, J = 17,5, 10,4 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,83 -5,74 (m, 1H), 5,57 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (dd, J = 27,7, 13,6 Hz, 2H), 4,77 - 4,70 (m, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 2H), 1,70 - 1,61 (m, 1H).
Etapa E. (2-Oxociclohex-3-en-1-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000124_0004
A una disolución de (3-oxoocta-1,7-dien-4-il)carbamato de bencilo (670 mg, 2,45 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano seco (120 mL) bajo Ar se añadió Catalizador de Grubbs, de 2a Generación (104 mg, 0,12 mmoles, 0,05 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano / AcOEt, 15:1 a 3:1) para proporcionar el producto correspondiente (520 mg, 86 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 246,4 (M+l)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 57,39 - 7,30 (m, 5H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 6,08 (dd, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,35 - 4,24 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 49,9, 11,6 Hz, 2H), 2,48 (dt, J = 19,5, 4,7 Hz, 1H), 1,80 (qd, J = 12,5, 5,0 Hz, 1H).
Etapa F. (2-Oxo-4-vinilciclohexil)carbamato de bencilo
Figure imgf000125_0001
El compuesto del título (2-oxo-4-vinilciclohexil)carbamato de bencilo se obtuvo de la misma manera como en la etapa B a partir de la síntesis del intermedio 1, usando (2-oxociclohex-3-en-1-il)carbamato de bencilo (500 mg, 2,04 mmoles, 1 equiv.), bromuro de vinilmagnesio 1M en Th F (5,1 mL, 5,1 mmoles, 2,5 equiv.), HMPA (1,4 mL, 8,16 mmoles, 4 equiv.), complejo de bromuro de cobre(I) sulfuro de dimetilo (63 mg, 0,31mmoles, 0,15 equiv.), cloruro de trimetilsililo (1,3 mL, 10,2 mmoles,
5 equiv.) y THF (13 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano / AcOEt, 15:1 a 4:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr. = 1:1, (170 mg, 30 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 274,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 57,40 - 7,29 (m, 5H), 5,81 -5,76 (m, 1H), 5,75 -5,71 (m, 1H), 5,17 - 4,97 (m, 4H), 4,31 - 4,15 (m, 1H), 3,02 - 2,63 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,57 (ddd, J = 13,0, 4,0, 2,4 Hz, 1H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 2,31 - 2,07 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 1,97 - 1,84 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 1,74 - 1,57 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 1,46 - 1,41 (m, 1H).
Etapa G. (2-Acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil)carbamato de bencilo
Figure imgf000125_0002
El compuesto del título (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil)carbamato de bencilo se obtuvo de la misma manera como en etapa C a partir de la síntesis del intermedio 1, usando (2-oxo-4-vinilciclohexil)carbamato de bencilo
(170 mg, 0,62 mmoles, 1 equiv.), acetato de amonio (192 mg, 2,50 mmoles, 4 equiv.), ferc-butilisocianuro (140 ^L, 1,24 mmoles, 2 equiv.) y 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL) como un disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 15:1 a 2:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros separables. Rendimiento global: 47 %.
Primer diastereoisómero (A): (80 mg, aceite incoloro); ESI+MS: m/z = 416,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformocf) 58,39 (s, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 5H), 6,98 (s, 1H), 6,08 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,71 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,17 -5,03 (m, 2H), 5,01 - 4,91 (m, 2H), 3,93 - 3,49 (m, 1H), 3,24 - 2,73 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,25 - 1,15 (m, 2H).
Segundo diastereoisómero (B): (40 mg, sólido blanco); ESI+MS: m/z = 416,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformocf) 57,76 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 -7,30 (m, 5H), 6,15 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,74 -5,67 (m, 1H), 5,12 -5,05 (m, 2H), 5,02 - 4,92 (m, 2H), 3,65 (ddd, J = 12,8, 7,1, 3,8 Hz, 1H), 2,81 (dt, J = 14,0, 2,7 Hz, 1H), 2,45 (qd, J = 14,7, 13,9, 5,0 Hz, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,91 - 1,78 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,28 - 1,20 (m, 2H).
Etapa H. (2-Acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)carbamato de bencilo
Figure imgf000125_0003
El compuesto del título (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)carbamato de bencilo se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexil)carbamato de bencilo (diastereoisómero A, 70 mg, 0,17 mmoles, 1 equiv.), dppe (4,1 mg, 0,010 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (3,4 mg, 0,005 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (32 ^L, 0,25 mmoles, 1,5 equiv.) y DCM (3 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/AcOEt 15:1 a 2:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero A único (70 mg, 76 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 544,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 58,40 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 6,12 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,18 -5,00 (m, 2H), 3,83 - 3,51 (m, 1H), 3,20 - 2,70 (m, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,37 - 1,30 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 1,07 - 0,94 (m, 2H), 0,82 - 0,76 (m, 1H), 0,75 - 0,67 (m, 2H).
El segundo diastereoisómero se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: (2-acetamido-2-(fercbutilcarbamoil)-4-vinilciclohexil)carbamato de bencilo (diastereoisómero B, 40 mg, 0,096 mmoles, 1 equiv.), dppe (2,3 mg, 0,006 mmoles,
0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (2,0 mg, 0,003 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (21 ^L, 0,14 mmoles, 1,5 equiv.) y DCM (2 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/AcOEt 15:1 a 2:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único
(35 mg, 67 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 544,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,48 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 6,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,70 - 3,61 (m, 1H), 2,69 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,29 (qd, J = 13,3, 3,8 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,88 - 1,75 (m, 3H), 1,38 - 1,32 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 1,18 - 1,10 (m, 1H), 1,04 - 0,92 (m, 1H), 0,80 - 0,68 (m, 2H).
Etapa I. Dihidrocloruro del ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título dihidrocloruro del ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)carbamato de bencilo (diastereoisómero A, 70 mg, 0,13 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (4 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y después por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto correspondiente como un diastereoisómero A único (6,7 mg, 17%, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 231,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,58 (dd, J = 12,1, 5,1 Hz, 1H), 2,44 (dt, J = 13,1, 2,7 Hz, 1H), 2,21 - 2,06 (m, 2H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,64 - 1,52 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 3H), 1,12 (qd, J = 13,3, 4,2 Hz, 1H), 0,85 - 0,80 (m, 2H).
El segundo diastereoisómero se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: (2-acetamido-2-(fercbutilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)carbamato de bencilo (diastereoisómero B, 35 mg, 0,06 mmoles,
1 equiv.) y HClac 6N (3 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y después por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto correspondiente como un diastereoisómero único (6,5 mg, 33 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 231,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,92 (dd, J = 13,3, 4,4 Hz, 1H), 2,24 - 2,12 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,42 (tt, J = 13,1,6,3 Hz, 2H), 1,31 - 1,20 (m, 1H), 0,82 (t, J = 8,3 Hz, 2H).
Ejemplo 49. Hidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(hidroximetil)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
3) N a B H tO A ch
Figure imgf000127_0002
Etapa A. 1-Acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexano-1-carboxam¡da
Figure imgf000127_0003
El compuesto del titulo 1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexano-1-carboxam¡da se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando rac-2-((1S,2R,4R)-2-acetam¡do-2-(ferc-but¡lcarbamo¡l)-4-v¡n¡lc¡clohex¡l)acetato de etilo (0,3 g, 0,88 mmoles, 1 equ¡v.), DIBAL-H 1M en DCM (2,74 mL, 2,74 mmoles, 3,1 equ¡v.), ác¡do acét¡co glac¡al (0,25 mL, 4,42 mmoles, 5 equ¡v.), 2,2,6,6-tetramet¡lp¡per¡d¡na (0,30 mL, 1,77 mmoles, 2 equ¡v.), tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (0,75 g, 3,54 mmoles, 4 equ¡v.), DCM seco (30 mL). El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía flash en gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente hexano: AcOEt 10:1 a 1:10) para proporc¡onar el producto correspondente
1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexano-1-carboxam¡da como una mezcla de d¡astereo¡sómeros 1:1 (0,21g, 80 %, sól¡do blanco). ESI+MS: m/z = 297,2 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 295,0 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,70 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,78 -5,69 (m, 1H), 4,99 (dt, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 4,93 (dt, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,24 - 3,10 (m, 1H), 2,23 - 2,16 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,94 - 1,78 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,28 - 1,11 (m, 3H).
Etapa B. 1-Acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡lo)c¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000127_0004
El compuesto del título 1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxam¡da se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando 1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da (0,20g, 0,68 mmoles, 1 equ¡v.), dppe (0,016 g, 0,04 mmoles,
0,06 equ¡v.), d¡cloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡¡r¡d¡o(I) (0,014g, 0,02 mmoles, 0,03 equ¡v.), 4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (0,13 mL, 0,88 mmoles, 1,3 eq). El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna en gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, hexano/AcOEt 10:1 a 1:110) para proporc¡onar el producto correspondente 1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohexanocarboxam¡da como una mezcla de d¡astereo¡sómeros 1:1 (0,17g, 59 %, sól¡do blanco). ESI+MS: m/z = 425,4 (M+1)+, ESI-MS: m/z = 423,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,67 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,34 - 4,03 (m, 1H), 3,76 - 3,58 (m, 1H), 3,17 - 2,94 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,51-1,48 (m, 2H), 1,33 (br s, 5H), 1,28 -1,24 (m, 2H), 1,23 (br s, 7H), 1,10 - 1,05 (m, 1H), 1,00 - 0,92 (m, 1H), 0,86 - 0,76 (m, 1H), 0,76 - 0,68 (m, 1H).
Etapa C. Hidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(hidroximetil)cidohexanocarboxílico
El compuesto del título hidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(hidroximetil)cidohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando el compuesto 1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(hidroximetil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida como una mezcla de diastereoisómeros (0,10g, 0,23 mmoles, 1 equiv.), HClac 6 N (3 mL). El residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 -5 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto hidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(hidroximetil)ciclohexanocarboxílico como una mezcla de diastereoisómeros (0,058g, 89 %, sólido blanco).
Primera mezcla de diastereoisómeros dr =17:3 (5,9mg, sólido blanco) ESI+MS: m/z = 228,2 (M-H2O+1)+, ESI-MS: m/z = 244,0 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 84,61, 3,62[ (2dd, J = 9,9, 5,3 Hz, J = 11,3, 4,9 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 4,18, 3,55 [(2dd, J = 9,98, 1,46 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,69 - 2,62 (m, 1H), 2,30 (ddd, J = 13,3, 3,4, 1,2 Hz, 1H), 2,09 (ddt, J = 14,8, 6,5, 4,3 Hz, 1H), 1,73 - 1,56 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 1,39 (dd, J = 13,4, 12,3 Hz, 1H), 1,37 - 1,31 (m, 2H), 1,31-1,26 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 1,22 - 1,07 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 0,97 - 0,85 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 0,76 - 0,69 (m, 2H).
Segunda mezcla de diastereoisómeros dr = 13:7 (11,8mg, sólido blanco)) ESI+MS: m/z =246,2(M+1)+, 228,2 (M-H2O+1)+, ESI-MS: m/z = 244,0 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 84,61, 3,64 [(2dd, J = 10,0, 5,3 Hz, J = 11,4, 4,9 Hz 1H, dos diastereoisómeros)], 4,18, 3,54 [(2dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,69 - 2,61 (m, 1H), 2,32 - 2,27 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,84 - 1,68 (m, 1H), 1,36-1,31 (m, 1H), 1,37-1,31 (m, 2H), 1,30 - 1,16 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 1,15 - 1,08 (m, 1H), 0,99 - 0,84 (m, 1H), 0,73 (td, J = 9,2, 6,2 Hz, 2H).
Tercera mezcla de diastereoisómeros dr = 3:2 (6,7mg, sólido blanco) ESI-MS: m/z = 244,0 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 4,61 (dd, J = 9,9, 5,3 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 9,9, 1,4 Hz, 1H), 2,67-2,60 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,32-2,17 (m, 1H), 2,15 -2,05 (m, 1H), 1,90 - 1,77 (m, 1H), 1,75 - 1,55 (m, 1H), 1,43 -1,24 (m, 3H), 1,24 - 1,08 (m, 1H), 0,99 - 0,84 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 0,77 - 0,69 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 50. Hidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2-metilciclohexanocarboxílico
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
Etapa A. Acetato de 1-metil-2-oxociclohex-3-en-1-ilo
Figure imgf000128_0003
Una mezcla de 6-metil-2-ciclohexenona (1,58g, 14mmoles, 1 equiv., preparada a partir de 2-ciclohexenona usando un método de la bibliografía, J. Nat. Prod., 2004, 67, 1939), benceno (135 mL), ácido acético (15 mL) y dihidrato de acetato de manganeso(III) (5g, 21mmoles, 1,5 equiv.) se calentó a reflujo durante 6h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con éter etílico y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/ AcOEt, 30:1 a 5:1) para proporcionar el producto correspondiente (500mg, 21 %, aceite incoloro). 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 86,88 (dddd, J = 9,6, 5,4, 2,6, 1,2 Hz, 1H), 6,03 (ddd, J = 10,1,2,7, 1,2 Hz, 1H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,54 - 2,47 (m, 1H), 2,43 (dddt, J = 19,3, 10,9, 5,4, 2,7 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,93 (dddd, J = 12,8, 5,4, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H).
Etapa B. Acetato de 1-metil-2-oxo-4-vinilcidohexilo
Figure imgf000129_0001
El compuesto del título acetato de 1-metil-2-oxo-4-vinilciclohexilo se obtuvo de la misma manera como en la etapa B a partir de la síntesis del intermedio 1, usando acetato de 1-metil-2-oxoddohex-3-en-1-ilo (500 mg, 2,97 mmoles, 1 equiv.), bromuro de vinilmagnesio 1M en THF (7,4mL, 7,44 mmoles, 2,5 equiv.), HMPA (2,06 mL, 11,9 mmoles, 4 equiv.), complejo de bromuro de cobre(I) sulfuro de dimetilo (92mg, 0,44mmoles, 0,15 equiv.), cloruro de trimetilsililo (1,87mL, 14,85mmoles, 5 equiv.) y THF (20 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/ AcOEt, 30:1 a 5:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (310 mg, 53 %, aceite incoloro).1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 55,76 (ddd, J = 17,0, 10,5, 6,3 Hz, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 2H), 2,73 (tt, J = 10,0, 5,0 Hz, 1H), 2,66 (ddd, J = 15,2, 4,7, 2,1 Hz, 1H), 2,42 (ddd, J = 13,3, 11,3, 4,3 Hz, 1H), 2,27 (dd, J = 15,2, 10,5 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,91 (ddd, J = 13,4, 5,5, 3,9 Hz, 1H), 1,58 - 1,54 (m, 1H), 1,46 (s, 3H).
Etapa C. Acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-1-metil-4-vinilciclohexilo
Figure imgf000129_0002
El compuesto del título acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-1-metil-4-vinilciclohexilo se obtuvo de la misma manera como en la etapa C a partir de la síntesis del intermedio 1, usando acetato de 1-metil-2-oxo-4-vinilciclohexilo (310 mg,
1,58 mmoles, 1 equiv.), acetato de amonio (487 mg, 6,32, moles, 4 equiv.), ferc-butilisocianuro (355 ^L, 3,16 mmoles, 2 equiv.) y 2,2,2-trifluoroetanol (4 mL) como un disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 10:1 a 1:2) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (300 mg, 56 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 339,2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 338,1 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,66 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,68 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,3 Hz, 1H), 5,08 - 4,82 (m, 2H), 3,27 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,04 - 2,95 (m, 1H), 2,53 - 2,42 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,90 (dt, J = 13,2, 3,7 Hz, 1H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,30 - 1,24 (m, 1H), 1,24 - 1,15 (m, 1H).
Etapa D. Acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-1-metil-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexilo
Figure imgf000129_0003
El compuesto del título acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-1-metil-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexilo se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-1-metil-4-vinilciclohexilo (200 mg, 0,59 mmoles, 1 equiv.), dppe (14 mg, 0,035 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (12 mg, 0,018 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (130 ^L, 0,89 mmoles, 1,5 equiv.) y DCM (10 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/AcOEt 5:1 a 1:2) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (220 mg, 80 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 467,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,75 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,22
(d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,53 - 2,43 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,01 - 1,97 (m, 1H), 1,90 - 1,85 (m, 1H), 1,81 - 1,74
(m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,42 - 1,36 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,22 (s, 12H), 1,21 - 1,17 (m, 1H), 1,08 - 0,98 (m, 2H), 0,80 -0,72 (m, 2H).
Etapa E. Hidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2-metilciclohexanocarboxílico
El compuesto del título hidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2-metilcidohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-1-metil-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexilo (200 mg, 0,43 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (4 mL). El residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1-5 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto correspondiente como un diastereoisómero único (25 mg, 20 %, sólido blanco) y el subproducto hidrocloruro del ácido (1-amino-5-(2-boronoetil)-2-metilciclohex-2-enocarboxílico , Ej. 51) como un diastereoisómero único (1,7 mg, 2 %, sólido blanco).
Hidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxi-2-metilciclohexanocarboxílico:
ESI+MS: m/z = 246,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 52,41 - 2,32 (m, 1H), 2,20 - 2,14 (m, 1H), 1,87 -1,80 (m, 1H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,43 - 1,36 (m, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,15 (qd, J = 14,0, 4,4 Hz, 1H), 0,87 - 0,73 (m, 2H). Ejemplo Comparativo 51. Hidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-metilciclohex-2-enocarboxílico
Figure imgf000130_0001
Obtenido en la etapa E del Ejemplo Comparativo 50 (1,7 mg, 2 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 228,2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 226,0 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 55,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 2H), 2,00 -1,91 (m, 1H), 1,77 - 1,74 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,51 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 0,87 - 0,78 (m, 2H). Ejemplo Comparativo 52. Hidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(4-clorobencil)-2-hidroxiciclohexanocarboxílico
Figure imgf000130_0002
Etapa A. 6-(4-clorobencil)ciclohex-2-enona
A una disolución de diisopropilamina (10,9 mL, 0,078 moles, 1,5 equiv.) en THF (45 mL) a 0 °C se añadió n-BuLi 2,5M en hexanos (29 mL, 0,072 moles, 1,4 equiv.). Después de agitar durante 30 min, la disolución se enfrió hasta -78 °C y se añadió gota a gota 2-ciclohexenona (5 g, 0,052 moles, 1 equiv.) en THF (45 mL). La disolución se agitó durante 30 min seguido de la adición gota a gota de bromuro de 4-clorobencilo (21 g, 0,104 moles, 2 equiv.). Después de agitar durante 30 min a -78 °C, se añadió HMPA (30 mL). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 3 h. Se añadió éter dietílico a la mezcla de reacción a 0 °C y la capa orgánica se lavó con NH4Clsat. y salmuera. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/ AcOEt, 40:1 a 10:1) para proporcionar el producto correspondiente (6,6 g, 58 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 221,2 (M+1)+.
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,26 - 7,21 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,93 (dt, J = 8,9, 3,9 Hz, 1H), 6,02 (dt, J = 10,0, 1,7 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 11,5, 6,8 Hz, 1H), 2,55 - 2,48 (m, 2H), 2,36 (dq, J = 19,2, 4,0 Hz, 1H), 2,29 (dddd, J = 19,3, 10,2, 5,2, 2,8 Hz, 1H), 1,95 (dq, J = 12,9, 4,2 Hz, 1H), 1,67 - 1,58 (m, 1H).
Etapa B. Acetato de 1-(4-clorobencil)-2-oxo-4-vinilciclohexilo
Figure imgf000131_0001
La suspensión de 6-(4-clorobencil)ciclohex-2-enona (3 g, 0,014 moles, 1 equiv.), acetato de plomo(IV) (10,6 g, 0,024 moles, 1,75 equiv.) en tolueno (16 mL) se puso a reflujo durante 28 h. El disolvente se evaporó en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/ AcOEt, 20:1 a 5:1) para proporcionar el producto correspondiente (880 mg, 23 %, sólido blanco). 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 -6,90 (m, 1H), 6,11 (dt, J = 10,1, 1,9 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,76 (dt, J = 12,5, 8,2 Hz, 1H), 2,50 - 2,46 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,85 - 1,80 (m, 1H).
Etapa C. Acetato de 1-(4-clorobencil)-2-oxo-4-vinilciclohexilo
Figure imgf000131_0002
El compuesto del título acetato de 1-(4-clorobencil)-2-oxo-4-vinilciclohexilo se obtuvo de la misma manera como en la etapa B a partir de la síntesis del intermedio 1, usando acetato de 1-(4-clorobencil)-2-oxo-4-vinilciclohexilo (860 mg, 3,08 mmoles,
1 equiv.), bromuro de vinilmagnesio 1M en THF (7,7 mL, 7,7 mmoles, 2,5 equiv.), HMPA (2,15 mL, 12,3 mmoles, 4 equiv.), complejo de bromuro de cobre(I) sulfuro de dimetilo (95 mg, 0,46 mmoles, 0,15 equiv.), cloruro de trimetilsililo (1,94 mL,
15,4 mmoles, 5 equiv.) y THF (22 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/ AcOEt, 15:1 a 10:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 85:15, (680 mg, 72 %, aceite incoloro). 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,30 - 7,24 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 7,14-7,11 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 5,85 -5,78 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,13 - 4,97 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 3,15 - 3,06 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,99 - 2,94 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,83 -2,75 (m, 1H), 2,74 -2,54 [(m, 1h , dos diastereoisómeros)], 2,34 - 2,16 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 2,08, 2,04 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 2,01 - 1,90 (m, 1H), 1,86 -1,64 [(m, 1h , dos diastereoisómeros)], 1,61 - 1,54 (m, 1H).
Etapa D. Acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-1-(4-clorobencil)-4-vinilciclohexilo
El compuesto del título acetato de 2-acetam¡do-2-(terc-but¡lcarbamo¡l)-1-(4-clorobenc¡l)-4-v¡n¡lc¡clohex¡lo se obtuvo de la m¡sma manera como en la etapa C a part¡r de la síntes¡s del ¡ntermed¡o 1, usando acetato de 1-(4-clorobenc¡l)-2-oxo-4-v¡n¡lddohex¡lo (670 mg, 2,18 mmoles, 1 equ¡v.), acetato de amon¡o (672 mg, 8,76 mmoles, 4 equ¡v.), terc-but¡l¡soc¡anuro
(490 ^L, 4,37 mmoles, 2 equ¡v.) y 2,2,2-tr¡fluoroetanol (2 mL) como un d¡solvente. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía flash en gel de síl¡ce (hexano/AcOEt 10:1 a 1:6) para proporc¡onar el producto correspondente como una mezcla de d¡astereo¡sómeros separables. Rend¡m¡ento global: 11 %.
Pr¡mer d¡astereo¡sómero (A): (85 mg, espuma blanca); ESI+MS: m/z = 471,3 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 58,40 (s, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,74 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,3 Hz, 1H), 5,12 - 4,87 (m, 2H), 3,80 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,52 - 3,40 (m, 1H), 3,16 - 3,02 (m, 2H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 1,71 (dt, J = 13,9, 3,5 Hz, 1H), 1,48 - 1,33 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
Segundo d¡astereo¡sómero (B): (20 mg, sól¡do blanco); 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,28 - 7,25 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,79 (ddd, J = 17,2, 10,5, 5,8 Hz, 1H), 5,09 - 4,97 (m, 2H), 2,88 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,72 (dt, J = 13,3, 2,6 Hz, 1H), 2,12 - 2,06 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,81-1,73 (m, 1H), 1,73 -1,66 (m, 1H), 1,63 (dt, J = 14,1,3,2 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,46 - 1,38 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,32 - 1,27 (m, 1H).
Etapa E. Acetato de 2-acetam¡do-2-(terc-but¡lcarbamo¡l)-1-(4-clorobenc¡l)-4-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohex¡lo
Figure imgf000132_0001
El compuesto del título acetato de 2-acetam¡do-2-(terc-but¡lcarbamo¡l)-1-(4-clorobenc¡l)-4-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohex¡lo se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando acetato de 2-acetam¡do-2-(terc-but¡lcarbamo¡l)-1-(4-clorobenc¡l)-4-v¡n¡lc¡clohex¡lo (d¡astereo¡sómero A, 85 mg, 0,19 mmoles, 1 equ¡v.), dppe (4,5 mg, 0,011 mmoles, 0,06 equ¡v.), d¡cloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡¡r¡d¡o(I) (3,8 mg, 0,0057 mmoles, 0,03 equ¡v.), 4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (41 ^L, 0,89 mmoles, 1,5 equ¡v.) y DCM (3 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de síl¡ce (hexano/AcOEt 10:1 a 2:1) para proporc¡onar el producto correspondente como un d¡astereo¡sómero A ún¡co (70 mg, 64 %, espuma blanca). eS i+MS: m/z = 599,6 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 58,48 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,42 (s, 1H), 3,77 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,27 (td, J = 14,3, 2,6 Hz, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,82 - 1,76 (m, 1H), 1,67 (dt, J = 13,9, 3,3 Hz, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,24 (s, 12H), 1,22-1,10 (m, 3H), 0,80 (ddd, J = 9,3, 6,6, 1,6 Hz, 2H).
El segundo d¡astereo¡sómero se obtuvo de la m¡sma manera empezando a part¡r de: acetato de 2-acetam¡do-2-(tercbut¡lcarbamo¡l)-1-(4-clorobenc¡l)-4-v¡n¡lc¡clohex¡lo (d¡astereo¡sómero B, 20 mg, 0,045 mmoles, 1 equ¡v.), dppe (1 mg, 0,0027 mmoles, 0,06 equ¡v.), d¡cloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡¡r¡d¡o(I) (0,9 mg, 0,0014 mmoles, 0,03 equ¡v.), 4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (10 ^L, 0,067 mmoles, 1,5 equ¡v.) y Dc M (2 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de síl¡ce (hexano/AcOEt 8:1 a 2:1) para proporc¡onar el producto correspondente como un d¡astereo¡sómero B ún¡co (25 mg, 100 %, sól¡do blanco). 1H Rm N (700 MHz, Cloroformo-d) 58,44 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 2,85 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,58 - 1,53 (m, 1H), 1,50 - 1,43 (m, 1H), 1,40 - 1,33 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,24 (s, 12H), 1,24 - 1,20 (m, 1H), 1,10 - 1,02 (m, 1H), 0,78 (dt, J = 9,6, 6,2 Hz, 2H).
Etapa F. H¡drocloruro del ác¡do 1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(4-clorobenc¡l)-2-h¡drox¡c¡clohexanocarboxíl¡co
El compuesto del título h¡drocloruro del ác¡do 1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(4-clorobenc¡l)-2-h¡drox¡c¡clohexanocarboxíl¡co se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando acetato de 2-acetam¡do-2-(terc-but¡lcarbamo¡l)-1-(4-clorobenc¡l)-4-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohex¡lo (d¡astereo¡sómero A, 70 mg, 0,12 mmoles, 1 equ¡v.) y HClac 6N (3mL). El res¡duo se purificó por HPLC preparat¡va (MeCN al 5 -50 % en agua) para proporc¡onar (después de ac¡d¡f¡car con HCl 6N y posterior l¡of¡l¡zac¡ón) el producto correspondente como un d¡astereo¡sómero A ún¡co (6,1 mg, 13 %, sól¡do blanco) y el subproducto h¡drocloruro del ác¡do (1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(4-clorobenc¡l)c¡clohex-2-enocarboxíl¡co, Ejemplo Comparat¡vo 53) como un d¡astereo¡sómero ún¡co (6,3 mg, 13 %, sól¡do blanco). ESI+MS: m/z = 356,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óx¡do de Deuter¡o) 57,45 -7,40 (m, 2H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 3,11 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 13,8, 2,3 Hz, 1H), 2,11 - 1,97 (m, 2H), 1,80 - 1,73 (m, 1H), 1,61 - 1,55 (m, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 3H), 1,29 - 1,19 (m, 1H), 0,84 (td, J = 7,7, 2,9 Hz, 2H).
El segundo diastereoisómero se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: acetato de 2-acetamido-2-(fercbutilcarbamoil)-1-(4-dorobencil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexilo (diastereoisómero B, 25 mg, 0,43 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (3mL). El residuo se purificó mediante Hp Lc preparativa (MeCN al 5-50 % en agua) para proporcionar (después de acidificación con HCl 6N y posterior liofilización) el producto correspondiente como un diastereoisómero B único (25 mg, 70 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 356,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 57,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,32 - 2,26 (m, 1H), 2,10 - 1,98 (m, 2H), 1,80 - 1,74 (m, 1H), 1,62 - 1,55 (m, 1H), 1,49 (dt, J = 13,7, 3,3 Hz, 1H), 1,45 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,25 (qd, J = 13,8, 3,6 Hz, 1H), 0,85 (td, J = 7,7, 3,1 Hz, 2H).
Ejemplo Comparativo 53. Hidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(4-clorobencil)ciclohex-2-enocarboxílico
Figure imgf000133_0001
Obtenido en la etapa F del Ejemplo Comparativo 52 (6,3 mg, 13 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 338,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 57,44 - 7,37 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,75 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,33 (dt, J = 13,1,2,6 Hz, 1H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 2,01- 1,88 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,57 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 1,47 - 1,38 (m, 2H), 0,87 - 0,75 (m, 2H).
Figure imgf000133_0002
Ruta sintética general para los Ejemplos Comparativos 54 y 55
Ejemplo Comparativo 54. Dihidrocloruro del ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000133_0003
Etapa A. 3-((ferc-Butildimetilsilil)oxi)-5-vinilciclohexanona
Figure imgf000134_0001
El compuesto del título 3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-v¡n¡lc¡clohexanona se obtuvo de la misma manera como en la etapa B a part¡r de la síntes¡s del ¡ntermed¡o 1, usando 5-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡clohex-2-enona (1,77 g, 7,8 mmoles, 1 equ¡v., preparada a part¡r de 1,3,5-c¡clohexanotr¡ol usando un método de la b¡bl¡ografía, J. Org. Chem, 2001, 66, 8277), bromuro de v¡n¡lmagnes¡o 1M en THF (27,3 mL, 27,3 mmoles, 3,5 equ¡v.), HMPA (5,4 mL, 31,2 mmoles, 4 equ¡v.), complejo de bromuro de cobre(I) sulfuro de d¡met¡lo (242 mg, 1,17 mmoles, 0,15 equ¡v.), cloruro de tr¡met¡ls¡l¡lo (4,9 mL, 39,0 mmoles, 5 equ¡v.) y THF (50 mL). El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía flash en gel de síl¡ce (hexano/ AcOEt, 100:1 a 10:1) para proporc¡onar el producto correspondente como una mezcla de d¡astereo¡sómeros, dr = 9:1, (1,5 mg, 76 %, ace¡te amar¡llo claro). ESI+MS: m/z = 255,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 55,81 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,10 -5,00 [(m, 2H, dos d¡astereo¡sómeros)], 4,43- 3,88 [(m, 1H, dos d¡astereo¡sómeros)], 2,98­ 2,78 [(m, 1H, dos d¡astereo¡sómeros)], 2,64 - 2,29 [(m, 3H, dos d¡astereo¡sómeros)], 2,17 - 2,10 [(m, 1H, dos d¡astereo¡sómeros)], 1,98 - 1,90 (m, 1H), 1,68-1,52 [(m, 1H, dos d¡astereo¡sómeros)], 0,88, 0,82 [(2s, 9H, dos d¡astereo¡sómeros)], 0,07, 0,05 [(2d, J = 7,7 Hz, J = 4,8 Hz, 6H, dos d¡astereo¡sómeros)].
Etapa B. 5-V¡n¡lc¡clohex-2-enona
Figure imgf000134_0002
A una d¡soluc¡ón de 3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-5-v¡n¡lc¡clohexanona (1,5 g, 5,9 mmoles, 1 equ¡v.) en d¡clorometano se añad¡ó monoh¡drato del ác¡do p-toluenosulfón¡co (0,33 g, 1,7 mmoles, 0,3 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente toda la noche. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con NaHCO3(sat) y se extrajo con d¡clorometano tres veces. La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de síl¡ce (DCM) para proporc¡onar el producto correspondente (700 mg, 97 %, ace¡te amarillo claro). ESI+MS: m/z = 123,0 (M+1)+.
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 56,97 (ddd, J = 10,1, 5,5, 2,8 Hz, 1H), 6,05 (ddt, J = 10,1,2,6, 1,2 Hz, 1H), 5,83 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,13 - 4,95 (m, 2H), 2,86 - 2,73 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 16,3, 4,1 Hz, 1H), 2,52 - 2,46 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 16,3, 12,2 Hz, 1H), 2,24 (ddt, J = 18,6, 9,9, 2,7 Hz, 1H).
Etapa C. rac-(3R,5R)- 3-(N¡tromet¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanona
Figure imgf000134_0003
A una d¡soluc¡ón de 5-v¡n¡lc¡clohex-2-enona (266 mg, 2,18 mmoles, 1 equ¡v.) en aceton¡tr¡lo (7 mL), se añad¡eron n¡trometano (0,6 mL, 10,9 mmoles, 5 equ¡v.) y 1,8-d¡azab¡c¡clo[5.4.0]undec-7-eno (0,49 mL, 3,27 mmoles, 1,5 equ¡v.). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1,5 h. El d¡solvente se evaporó en vacío. El res¡duo se purificó por cromatografía flash en gel de síl¡ce (hexano/ DCM, 5:1 a 1:9) para proporc¡onar el producto correspondente como un d¡astereo¡sómero ún¡co (85 mg, 21 %, ace¡te ¡ncoloro). 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 5,77 (ddd, J = 17,3, 10,6, 5,4 Hz, 1H), 5,16 -5,01 (m, 2H), 4,47 - 4,27 (m, 2H), 2,97 - 2,82 (m, 2H), 2,58 - 2,43 (m, 3H), 2,18 (dd, J = 14,4, 9,9 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = 13,3, 4,6 Hz, 1H), 1,81 (ddd, J = 13,8, 9,5, 4,4 Hz, 1H).
Etapa D. rac-(3R,5R)-1-Acetam¡do-N-(terc-but¡l)-3-(n¡tromet¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da
Figure imgf000134_0004
El compuesto del título rac-(3R,5R)-1-acetam¡do-N-(terc-but¡l)-3-(n¡tromet¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanocarboxam¡da se obtuvo de la m¡sma manera como en la etapa C a part¡r de la síntes¡s del ¡ntermed¡o 1, usando (3R,5R)-3-(n¡tromet¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexanona (70 mg, 0,38 mmoles, 1 equ¡v.), acetato de amon¡o (120 mg, 1,52 mmoles, 4 equ¡v.), terc-but¡l¡soc¡anuro (86 ^L, 0,76 mmoles, 2 equ¡v.) y 2,2,2-tr¡fluoroetanol (4 mL) como un d¡solvente. El res¡duo se purificó por cromatografía flash en gel de síl¡ce (DCM/metanol 100:1 a 70:1) para proporc¡onar el producto correspondente com o una m ezc la de d ia s te re o isó m e ro s sep a ra b le s . S e sep a ró un ún ico d ia s te re o isó m e ro . A d e m á s , ta m b ié n se a is ló la m ezc la de d ia s te re o isó m e ro s (d r = 85 :15). R e nd im ie n to g loba l: 80 %.
Mezcla de diastereoisómeros (85:15): (20 mg, sólido blanco); ESI+MS: m/z = 326,2 (M+1)+. Diastereoisómero principal
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 56,83 (s, 1H), 5,98 (ddd, J = 17,6, 10,8, 4,8 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,25 -5,14 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 12,6, 5,5 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 12,6, 9,0 Hz, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 1H), 2,30 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,10 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,97 - 1,93 (m, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,31 (s, 9H).
Diastereoisómero único (80 mg, sólido blanco); ESI+MS: m/z = 326,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,02 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,76 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,11 - 4,98 (m, 2H), 4,56 (dd, J = 11,5, 8,2 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 11,5, 7,9 Hz, 1H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,15 (dd, J = 15,2, 5,7 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,05 -2,04 (m, 1H), 1,92 - 1,83 (m, 1H), 1,67 - 1,61 (m, 1H), 1,62 - 1,55 (m, 1H), 1,31 (s, 9H).
Etapa E. rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-(nitrometil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida
Figure imgf000135_0001
El compuesto del título rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-(nitrometil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-(nitrometil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (mezcla de diastereoisómeros 85:15, 20 mg,
0,06 mmoles, 1 equiv.), dppe (1,4 mg, 0,0036 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (1,2 mg, 0,0018 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (13 ^L, 0,09 mmoles, 1,5 equiv.) y Dc M (1 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/AcOEt 8:1 a 1:2) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr. = 85:15 (27 mg, 97 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 454,3 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 452,3 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,19, 7,00 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 6,00, 5,85 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 4,52 - 4,24 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 2,83 - 2,50 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,32 - 2,24 (m, 1H), 2,16 - 2,10 (m, 1H), 2,04, 2,03 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,93 (dd, J = 13,9, 9,4 Hz, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,66 - 1,58 (m, 1H), 1,53 - 1,49 (m, 1H), 1,48 - 1,41 (m, 2H), 1,32, 1,31 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,25, 1,24 [(2s, 12H, dos diastereoisómeros)], 0,93 - 0,84 (m, 1H), 0,83 - 0,73 (m, 1H).
El segundo diastereoisómero se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(tercbutil)-3-(nitrometil)-5-vinilciclohexanocarboxamida (diastereoisómero único, 80 mg, 0,24 mmoles, 1 equiv.), dppe (5,7 mg,
0,014 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (4,8 mg, 0,007 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (55 ^L, 0,37 mmoles, 1,5 equiv.) y DCM (8 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/AcOEt 8:1 a 1:4) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (100 mg, 90 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 454,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,02 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,96 - 4,24 (m, 2H), 2,87 - 2,79 (m, 1H), 2,38 - 2,30 (m, 1H), 2,19 - 2,11 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,67 - 1,58 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,29 - 1,26 (m, 1H), 1,26 (s, 12H), 0,80 (t, J = 8,0 Hz, 2H).
Etapa F. rac-(((1 R,5R)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)metil)carbamato de te/c-butilo
Figure imgf000135_0002
Una disolución de rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-3-(nitrometil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (mezcla de diastereoisómeros 85:15, 20 mg, 0,044 mmoles, 1 equiv.) en metanol (1 mL) se enfrió hasta -20 °C y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (20 mg, 0,088 mmoles, 2 equiv.), hexahidrato de cloruro de níquel(II) (10 mg, 0,044 mimóles, 1 equiv.) y borohidruro de sodio (17 mg, 0,44 mimóles, 10 equiv.) en partes. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. El disolvente se evaporó en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H2O, NH4Clsat y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró en vacío para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr. = 85:15, (20 mg, 87 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 524,0 (M+1)+.1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 67,12, 7,07 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,82 (s, 1H), 4,91 - 4,72 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 3,12 - 3,04 (m, 1H), 3,10 - 2,79 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,24 - 2,13 (m, 1H), 2,05 - 1,99 (m, 1H), 1,98, 1,96 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,91 - 1,78 (m, 3H), 1,80 - 1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,60 - 1,55 (m, 1H), 1,46, 1,44 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,36 - 1,33 (m, 1H), 1,31, 1,30 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,28 - 1,24 (m, 1H), 1,24, 1,23 [(2s, 12H, dos diastereoisómeros)], 0,90 - 0,80 (m, 1H), 0,80 - 0,74 (m, 1H).
El segundo diastereoisómero se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(tercbutil)-3-(nitrometil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (diastereoisómero único, 100 mg, 0,22 mmoles, 1 equiv.), dicarbonato de di-terc-butilo (95 mg, 0,44 mmoles, 2 equiv.), hexahidrato de cloruro de níquel(II)
(52 mg, 0,22 mmoles, 1 equiv.) y borohidruro de sodio (83 mg, 2,2 mmoles, 10 equiv.) y metanol (5 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/AcOEt 5:1 a 1:9) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (78 mg, 68 %, sólido blanco). ESI+m S: m/z = 524,0 (M+1)+.1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 68,03 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,85 - 4,67 (m, 1H), 3,76 - 3,51 (m, 1H), 2,97 - 2,66 (m, 2H), 2,06
(s, 3H), 1,97 - 1,85 (m, 3H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,42 - 1,31 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 1,21 -1,13 (m, 2H), 0,78 - 0,71 (m, 2H).
Etapa G. Dihidrocloruro del ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título dihidrocloruro del ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (((1R,5R)-3-acetamido-3-(terc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo racémico (mezcla de diastereoisómeros 85:15, 20 mg, 0,038 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (3 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y después por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 85:15 (4,7 mg, 31 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 245,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 6 3,12 - 2,97 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 2,47 - 2,29 [(m, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,93, 1,86 [(2dd, J = 14,4, 5,3 Hz, J = 14,0, 4,9 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,72 (dt, J = 14,1, 4,4 Hz, 1H), 1,53 - 1,36 (m, 4H), 0,87-0,80 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)].
El segundo diastereoisómero se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: (((1R,5R)-3-acetamido-3-(tercbutilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo racémico (diastereoisómero único, 20 mg, 0,038 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (3 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y después por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto correspondiente como un diastereoisómero único (4,9 mg, 41 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 245,1 (M+1)+ .1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 63,08 - 2,93 (m, 2H), 2,52 - 2,27 (m, 3H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,87 (dd, J = 14,0, 5,0 Hz, 1H), 1,76 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,51 - 1,30 (m, 4H), 0,81 (td, J = 8,1, 4,5 Hz, 2H).
Ejemplo Comparativo 55. Dihidrocloruro del ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(2-boronoetil)-5-((dimetilamino)metil)cidohexanocarboxílico
Figure imgf000137_0001
Etapa H. rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-3-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexanocarboxamida
Figure imgf000137_0002
A una disolución de (((1R,5R)-3-acetamido-3-(ferc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)metil)carbamato de ferc-butilo racémico (46 mg, 0,088 mmoles, 1 equiv.) (segundo diastereoisómero) en diclorometano (3 mL) se añadió ácido trifluoroacético (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Los disolventes se evaporaron en vacío. El residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano (i mL) y se añadió formaldehídoac (25 ^L, 0,34 mmoles, 4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 1h. Después, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (72 mg, 0,34 mmoles, 4 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 al 5 %. La capa acuosa se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (30 mg, 76 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 452,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,88 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,01 - 2,76 (m, 1H), 2,52 (t, J = 13,3 Hz, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,18 - 2,14 (m, 1H), 1,99 - 1,97 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,84 - 1,78 (m, 1H), 1,43 - 1,37 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,29 - 1,24 (m, 2H), 1,23 (s, 12H), 1,16 - 1,10 (m, 2H), 0,76 (dt, J = 9,5, 6,3 Hz, 2H).
Etapa I. Dihidrocloruro del ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(2-boronoetil)-5-((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título hidrocloruro del ácido rac-(3R,5R)-1-amino-3-(2-boronoetil)-5-((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando rac-(3R,5R)-1-acetamido-N-(ferc-butil)-3-((dimetilamino)metil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexanocarboxamida (30 mg, 0,07 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (3 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y después por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6n y posterior liofilización) el producto correspondiente como un diastereoisómero único (1,2 mg, 5 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 273,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,15 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 12,9 Hz, 6H), 2,65 - 2,51 (m, 1H), 2,38 - 2,31 (m, 2H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,84 (dd, J = 14,1,5,0 Hz, 1H), 1,74 - 1,68 (m, 1H), 1,53 - 1,30 (m, 4H), 0,88 - 0,70 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 56. Dihidrocloruro del ácido 1,3-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico
Figure imgf000138_0001
Etapa A. 3-Azido-5-vinilcidohexanona
Figure imgf000138_0002
A una disolución de trlmetllsllll azida (3,87 mL, 29,5 mmoles, 5 equiv.) en dlclorometano (25 mL) se anadio acido acético
(1,68 mL, 29,5 mmoles, 5 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Después, se añadió 5­ vinilcidohex-2-enona (0,72 g, 5,9 mmoles, 1 equiv.) en dlclorometano (5 mL) seguido de la adición de 1,8-diazabicido[5.4.0]undec-7-eno (176 ^L, 1,18 mmoles, 0,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con dlclorometano y se lavó con H2O, NaHCO3 al 5 %. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de dlastereolsómeros, dr = 85:15, (0,9 g, 93 %, aceite naranja). 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 5,85 -5,75 [(m, 1H, dos dlastereolsómeros)], 5,13 -5,03 (m, 2H), 4,22 - 3,63 [(m, 1H, dos dlastereolsómeros)], 2,89 - 2,72 [(m, 1H, dos dlastereolsómeros)], 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,53 - 2,38 [(m, 2H, dos dlastereolsómeros)], 2,36 - 2,24 [(m, 1H, dos dlastereolsómeros)], 2,16 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,85 -1,55 [(m, 1H, dos dlastereolsómeros)].
Etapa B. (3-Oxo-5-vinilciclohexil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000138_0003
A una disolución de 3-azido-5-vinilciclohexanona (0,9 g, 5,45 mmoles, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadieron trifenilfosfina (2,85 g, 10,9 mmoles, 2 equiv.) y H2O (0,49 mL, 27,2 mmoles, 5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, se añadieron a la mezcla bicarbonato de sodio (0,91 g, 10,9 mmoles, 2 equiv.), dicarbonato de di-tere-butilo (1,42 g, 6,54 mmoles, 1,2 equiv.) y H2O (10 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H2O y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano / AcOEt, 50:1 a 3:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de dlastereolsómeros, dr. = 85:15,
(200 mg, 15 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 184,0 (M-ffiu)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 55,82 -5,75 [(m, 1H, dos dlastereolsómeros)], 5,17 -5,00 (m, 2H), 4,42, 4,21 [(2br s, 1H, dos dlastereolsómeros)], 2,75 - 2,71 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 14,3, 5,1 Hz, 1H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 2,37 - 2,26 [(m, 2H, dos diastereisómeros)], 2,20 - 2,02 [(m, 1H, dos dlastereolsómeros)], 1,85 - 1,82 (m, 1H), 1,45, 1,43 [(2s, 9H, dos dlastereolsómeros)].
Etapa C. (3-Acetam¡do-3-(tere-but¡lcarbamo¡l)-5-v¡n¡lciclohex¡l)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000139_0001
El compuesto del título (3-acetam¡do-3-(tere-but¡lcarbamo¡l)-5-v¡n¡lciclohex¡l)carbamato de tere-butilo se obtuvo de la misma manera como en la etapa C a partir de la síntes¡s del ¡ntermed¡o 1, usando (3-oxo-5-v¡n¡lddohex¡l)carbamato de tere-butilo (200 mg, 0,84 mmoles, 1 equiv.), acetato de amonio (258 mg, 3,36 mmoles, 4 equiv.), tere-butilisocianuro
(187 ^L, 1,67 mmoles, 2 equiv.) y 2,2,2-trifluoroetanol (8 mL) como un disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 12:1 a 2:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros. Rendimiento global: 78 %. Los diastereoisómeros se separaron parcialmente como las siguientes relaciones diastereoisoméricas:
Mezcla de diastereoisómeros (dr = 9:1): (140 mg, sólido blanco); ESI+MS: m/z = 382,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 56,96, 6,76 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,93, 5,86 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,74 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,2 Hz, 1H), 5,07-5,00 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 4,61,4,45 [(2d, J = 6,0 Hz, J = 9,4 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 4,01 - 3,63 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,62, 2,55 [(2d, J = 12,2 Hz, J = 13,2 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,40 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,28 - 2,17 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,05, 2,03 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,82 (dd, J = 15,0, 4,1 Hz, 2H), 1,69 - 1,49 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 1,46, 1,44 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,31 (s, 9H).
Mezcla de diastereoisómeros (1:1), (110 mg, sólido blanco); ESI+MS: m/z = 382,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,14, 5,65 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,86 -5,69 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,47 (s, 2H), 5,17 - 4,95 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 3,97 - 3,74 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,95 -2,63 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,36 - 2,24 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 2,04, 1,96 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 2,03 -1,85 (m, 1H, dos diastereoisómeros)], 1,74 - 1,65 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 1,43 (s, 9H), 1,35, 1,33 [(s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,14 - 0,96 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)].
Etapa D. (3-Acetamido-3-(tere-butilcarbamo¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)etil)c¡clohex¡lo)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000139_0002
El compuesto del título (3-acetamido-3-(tere-butilcarbamo¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)etil)c¡clohex¡l)carbamato de tere-butilo se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando
(3-acetam¡do-3-(tere-but¡lcarbamo¡l)-5-v¡n¡lciclohex¡l)carbamato de tere-butilo (dr = 9:1, 140 mg, 0,37 mmoles, 1 equiv.), dppe (8,8 mg, 0,022 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡ir¡d¡o(I) (7,4 mg, 0,011 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (80 |jL, 0,55 mmoles, 1,5 equiv.) y DCM (12 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/AcOEt 5:1 a 1:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros 9:1 (100 mg, 53 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 510,4 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 508,4 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 56,81 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,03 - 3,88 (m, 1H), 2,55
(d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,86 - 1,75 (m, 2H), 1,56 - 1,50 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,46 - 1,40 (m, 3H), 1,38 - 1,32 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,25 (s, 12H), 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
La segunda mezcla de diastereoisómeros se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: (3-acetamido-3-(terebut¡lcarbamo¡l)-5-vin¡lc¡clohex¡l)carbamato de tere-butilo (dr = 1:1, 100 mg, 0,26 mmoles, 1 equiv.), dppe (6,2 mg, 0,015 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡ir¡d¡o(I) (5,2 mg, 0,0078 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (57 ^L, 0,39 mmoles, 1,5 equiv.) y DCM (8 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/AcOEt 4:1 a 1:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr. = 1:1, (116 mg, 87 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 510,4 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 508,4 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 56,02, 5,51 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,44, 5,42 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 3,95, 3,69 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,62 - 2,47 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 2,02 - 1,78 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 1,97, 1,93 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,70 -1,60 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 1,43, 1,42 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,42 - 1,35 (m, 2H), 1,34, 1,33 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,33 - 1,28 (m, 2H), 1,28 - 1,23 (m, 1H), 1,24, 1,23 [(2s, 12H, dos diastereoisómeros)], 1,22 - 1,15 (m, 1H), 0,83 - 0,74 (m, 2H).
Etapa E. Dihidrocloruro del ácido 1,3-diamino-5-(2-boronoetil)cidohexanocarboxílico
El compuesto del título dihidrocloruro del ácido 1,3-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (3-acetamido-3-(ferc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (dr = 9:1, 20 mg, 0,04 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (2 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y después por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto correspondiente como un diastereoisómero único (3,1 mg, 26 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 231,0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 229,1 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 84,01 -3,91 (m, 1H), 2,65 - 2,60 (m, 1H), 2,34 (dd, J = 13,9, 4,0 Hz, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 2H), 1,82 (dd, J = 14,0, 5,1 Hz, 1H), 1.74 - 1,63 (m, 2H), 1,48 (dt, J = 16,1, 7,8 Hz, 2H), 0,85 - 0,69 (m, 2H).
La segunda mezcla de diastereoisómeros se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: (3-acetamido-3-(fercbutilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (dr = 1:1, 20 mg,
0,04 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (2 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y después por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 3:2, (1,6 mg, 13 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 231,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 8 3,93 - 3,89 (m, 1H), 2,64 - 2,40 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,36 - 2,24 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,22 - 2,16 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,11 - 1,99 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 1,86 -1.74 (m, 1H), 1,71 - 1,41 [(m, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,39 - 1,06 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 0,84 (q, J = 6,9 Hz, 2H).
Ejemplo Comparativo 57. Dihidrocloruro del ácido rac-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000140_0001
Etapa A. 3-Oxo-5-vinilpiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000140_0002
Una disolución de bromuro de vinilmagnesio (1M en THF) (14,7 mL, 14,7 mmoles) y HMPA (2,92 mL, 16,8 mmoles) se añadieron separadamente gota a gota a una suspensión de CuBr x Me2S (129 mg, 0,63 mmoles) en THF seco (20 mL) a
-78 °C bajo argón durante 10 min. Después de agitar a -78 °C durante 15 min, se añadió gota a gota una disolución de 5-oxo-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (obtenida según el procedimiento descrito en WO 2012/025155) (0,83 g, 4,2 mmoles) y TMSCl (2,67 mL, 21 mmoles) en THF seco (10 mL) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Después, la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A continuación, la mezcla se inactivó con NH4CI acuoso saturado (70 mL) y se lavó con AcOEt
(3 x 100 mL). El producto crudo (1,95 g) que contenía HMPA se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 55,78 (ddd, J = 17,0, 10,5, 6,2 Hz, 1H), 5,20 -5,08 (m, 2H), 4,10 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,77 (m, 2H), 3,31 - 3,12 (m, 1H), 2,75 (td, J = 9,4, 4,5 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 16,5, 4,9 Hz, 1H), 2,38 (dd, J = 16,4, 10,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H).
Etapa B. (3R,5R)- y (3R,5S)-3-Acetamido-3-(tere-butilcarbamoil)-5-vinilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo racémico
Figure imgf000141_0001
Los compuestos del título se prepararon a partir de 3-oxo-5-vinilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (1,9 g, crudo) usando el procedimiento descrito para la preparación del intermedio 1, etapa C usando acetato de amonio (2,6 g, 33,7 mmoles), isocianuro de t-butilo (1,91 mL, 16,87 mmoles) y trifluoroetanol (30 mL). Purificado por cromatografía en columna flash en gel de sílice usando hexano/AcOEt (20:1 a 1:1) como eluyentes. Rendimiento global (después de dos etapas): 1,08 g (70 %).
rae-(3R,5R)-3-acetamido-3-(tere-butilcarbamoil)-5-vinilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo; 0,85 g, sólido blanco; ESI+MS: m/z = 368,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,03 (bs, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,75 (ddd, J = 17,0, 10,6, 6,0 Hz, 1H), 5,16 (dt, J = 17,5, 1,4 Hz, 1H), 5,10 (dt, J = 10,6, 1,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 13,46, 3,39 Hz 1H), 3,50 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 13,1, 8,7 Hz, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,29 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,35 (s, 9H).
rae-(3R,5S)-3-acetamido-3-(tere-butilcarbamoil)-5-vinilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo; 0,23 g; sólido blanco; ESI+MS: m/z = 368,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,25 (s, 1H), 6,66 (bs, 1H), 5,67 (ddd, J = 17,2, 10,6,
6,5 Hz, 1H), 5,15 -5,04 (m, 2H), 4,30 - 3,98 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,34 (s, 9H).
Etapa C. rac-(3R,5S)-3-Acetamido-3-(tere-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000141_0002
Los compuestos del título se prepararon a partir de rae-(3R,5R)-3-acetamido-3-(tere-butilcarbamoil)-5-vinilpipetidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,2 g, 0,54 mmoles) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, etapa B. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 30:1 a 2:1). Obtenido: 90 mg (sólido blanco) como una mezcla del producto deseado y del producto sin pinacol. ESI+MS: m/z = 496,4 (M+1)+.
Etapa D. Dihidrocloruro del ácido rae-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidina-3-carboxílico
Los compuestos del título se prepararon a partir de (3R,5S)-3-acetamido-3-(tere-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (70 mg, 0,14 mmoles, mezcla de la etapa C) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, etapa C. El producto crudo se purificó en Dowex® 8WX50 y después (después de acidificar con HClac 6M) por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en H2O). Obtenido: 7 mg (17 %) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 217,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,70 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,00 -1,90 (m, 1H), 1,47 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 1,43 - 1,31 (m, 2H), 0,79 - 0,65 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 58. Ácido rae-(3R,5R)-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000142_0001
Etapa A. (3R,5R)-3-Acetamido-3-(tere-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo racémico
Figure imgf000142_0002
Los compuestos del título se prepararon a partir de (3R,5S)-3-acetamido-3-(tere-butilcarbamoil)-5-vinilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo racémico (véase el Ejemplo Comparativo 57, etapa B, 130 mg, 0,35 mmoles) usando el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 26, etapa B. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/acetona 50:1 a 2:1). Obtenido: 120 mg (70 %) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 496,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,36 (bs, 1H), 6,65 (bs, 1H) 4,31 - 3,98 (m, 2H), 3,19 - 2,87 (m, 2H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,42 - 1,38 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,27 - 1,26 (m, 2H), 1,26 (d, J = 1,2 Hz, 12H), 0,82 - 0,76 (m, 2H).
Etapa B. Ácido rae-(3R,5R)-3-amino-5-(2-boronoetil)piperidin-3-carboxílico
Los compuestos del título se prepararon a partir de (3R,5R)-3-acetamido-3-(tere-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo racémico (100 mg, 0,2 mmoles) usando el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 26. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en H2O) y por Dowex® 8WX50. Obtenido: 34 mg (78 %) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 217,1 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 215,1 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,29 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,50 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 2H), 1,54 - 1,46 (m, 1H), 1,39 - 1,23 (m, 2H), 0,78 - 0,66 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 59. Ácido rae-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)-1-metilpiperidin-3-carboxílico
Figure imgf000142_0003
Etapa A. Trifluoroacetato de rae-(3R,5R)-3-acetamido-W-(tere-butil)-5-vinilpiperidina-3-carboxamida
Figure imgf000143_0001
x CF3C 02H
A la disolución de rae-(3R,5R)-3-acetamido-3-(tere-butilcarbamoil)-5-vinilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (véase el Ejemplo Comparativo 57, etapa B, 0,5 g, 1,36 mmoles) en DCM (3 mL) se añadió ácido trifluoroacético (3 mL). La mezcla se agitó durante una hora y después se concentró bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo (1 g) como un líquido naranja. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+MS: m/z = 268,2 (M+1)+.
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 9,02 (bd, J = 11,2 Hz, 1H), 8,30 - 8,25 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,63 (ddd, J = 17,2, 10,5, 6,8 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 17,2, 1,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,48 - 3,43 (m, 1H), 2,96 - 2,84 (m, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,30 - 2,24 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,84 (t, J = 13,1 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H).
Etapa B. rae-(3R,5R)-3-Acetamido-N-(tere-butil)-1-metil-5-vinilpiperidina-3-carboxamida
Figure imgf000143_0002
A la disolución de trifluoroacetato de rae-(3R,5R)-3-acetamido-N-(tere-butil)-5-vinilpiperidina-3-carboxamida (1 g, crudo) en DCE (1,5 mL) se añadió formalina (0,5 mL). La mezcla se agitó durante 30 min., seguido de la adición por partes de NaBH(OAc)3 (1,3 g, 6,13 mmoles). Después de agitar toda la noche, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (70 mL), se lavó posteriormente con NaOH (ac) (1 M, 2 x 10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre MgsO4 y se concentró para proporcionar 0,27 g (70 %, después de dos etapas) del producto deseado como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 282,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 59,47 (bs, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,67 (ddd, J = 17,2, 10,4, 6,7 Hz, 1H), 5,07 -5,01 (m, 2H), 3,07 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 11,5, 1H), 2,83 (dd, J = 10,7, 3,9 Hz, 1H), 2,55 - 2,50 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,98 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,95 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 1,77 (ddd, J = 13,0, 4,1, 1,9 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H).
Etapa C. rac-(3R,5S)-3-Acetamido-N-(tere-butil)-1-metil1-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)piperidina-3-carboxamida
Figure imgf000143_0003
El compuesto del título se preparó a partir de rae-(3R,5R)-3-acetamido-N-(tere-butil)-1-metil-5-vinilpiperidina-3-carboxamida (0,26 g, 0,92 mmoles) usando el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 26, etapa B. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/acetona 50:1 a 0:1). Obtenido: 0,28 g (74 %) del producto deseado (aceite incoloro) y 0,06g del producto sin pinacol (sólido blanco viscoso). ESI+MS: m/z = 410,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 59,51 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 2,98 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,92 (dt, J = 11,4, 1,6 Hz, 1H), 2,86 - 2,80 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,85 - 1,70 (m, 4H), 1,34 (s, 9H), 1,37 - 1,30 (m, 2H), 1,24 (s, 12H), 0,82 - 0,69 (m, 2H).
Etapa D. Ácido rae-(3R,5S)-3-amino-5-(2-boronoetil)-1-metilpiperidina-3-carboxílico
Los compuestos del título se prepararon a partir de rae-(3R,5S)-3-acetamido-N-(tere-butil)-1-metil-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)piperidina-3-carboxamida (100 mg, 0,24 mmoles) usando el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 26, etapa C. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en H2O) y después por Dowex 8x50. Obtenido: 17 mg (30 %) como un sólido blanco. ESI+MS: m/z = 231,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,43 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,67 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,53 - 2,49 (m, 1H), 2,06 (dd, J = 11,4, 1,7 Hz, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,38 - 1,26 (m, 2H), 1,10 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 0,75 - 0,65
(m, 2H).
Ejemplo Comparativo 60. Hidrocloruro del ácido rae-(3R,5R)-3-amino-5-(2-boronoetil)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico
Figure imgf000144_0001
Etapa A. 5-Vinildihidro-2H-piran-3(4H)-ona
Figure imgf000144_0002
El compuesto del título 5-vinildihidro-2H-piran-3(4H)-ona se obtuvo de la misma manera como en la etapa B a partir de la síntesis del intermedio 1, usando bromuro de vinilmagnesio (1 M en THF) (10,2 mL, 10,2 mmoles), HMPA (3,6 mL,
20,51 mmoles), CuBr x Me2S (0,16 g, 0,76 mmoles), 2H-Piran-3(6H)-ona (Número CAS: 98166-23-5) (0,5g, 5,1 mmoles), TMSCl (3,2 mL, 25,5 mmoles) y THF seco (20 mL+ 8,5mL). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/Et2O 100:1 a 20:1) para proporcionar el producto correspondiente como una disolución en una mezcla de hexano/Et2O. Las fracciones de la cromatografía flash en gel de sílice se concentraron parcialmente y se usaron en la siguiente etapa, porque el producto deseado es volátil. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 55,77-5,76 (m, 2H), 5,23 -5,10 (m, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 4,02 (ddd, J = 10,9, 4,9, 0,8 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,56
(dd, J = 11,5, 8,9 Hz, 1H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,42 (dd, J = 16,1, 10,2 Hz, 1H).
Etapa B. rac-(3R,5S)-3-Acetamido-N-(ferc-butil)-5-viniltetrahidro-2H-piran-3-carboxamida y rac-(3R,5R)-3- acetamido-N-(ferc-butil)-5-viniltetrahidro-2H-piran-3-carboxamida
Figure imgf000144_0003
Los compuestos del título se obtuvieron de la misma manera como en la etapa C a partir de la síntesis del intermedio 1, usando una disolución de 5-vinildihidro-2H-piran-3(4H)-ona en una mezcla de hexano/Et2O, acetato de amonio (4,84 mmoles), ferc-butilisocianuro (0,27 mL, 2,42 mmoles) y 2,2,2-trifluoroetanol (5 mL) como un disolvente. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 10:1 a 1:1) para proporcionar el producto correspondiente como diastereoisómeros separables (64 mg, 5 % en dos etapas, sólido blanco).
rac-(3R,5S)-3-acetamido-N-(ferc-butil)-5-viniltetrahidro-2H-piran-3-carboxamida (14 mg, sólido blanco); ESI+MS: m/z = 269,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,08 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,61 (ddd, J = 17,3, 10,5, 6,8 Hz, 1H), 5,14 -5,06 (m, 2H), 3,93 - 3,88 (m, 2H), 3,61 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,76 - 2,72 (m, 1H), 2,39 (dd, J = 11,2, 5,3 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,78 (dd, J = 13,6, 12,5 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H).
rac-(3R,5R)-3-acetamido-N-(ferc-but¡l)-5-v¡n¡ltetrah¡dro-2H-piran-3-carboxam¡da (50 mg, sólido blanco); ESI+MS: m/z = 269,3 (M+1)+.1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,37 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,62 (ddd, J = 17,3, 10,5, 6,8 Hz, 1H), 5,14 -5 ,08 (m, 2H ), 4 ,24 (d, J = 11 , 8 Hz, 1H), 4 ,13 - 4 ,08 (m, 1H), 3 ,95 (dd, J = 11 ,2 , 3 ,0 Hz, 1H), 3,31 (t, J = 11 , 2 Hz, 1H),
2,65 - 2,52 (m, 1H), 2,33 - 2,26 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,98 - 1,95 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Etapa C. rac-(3R,5R)-3-acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)tetrah¡dro-2H-piran-3-carboxamida y rac-(3R,5S)-3-acetam¡do-Ñ-(ferc-but¡l)-5-(2-(4,4,5, 5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxam¡da
Figure imgf000145_0001
El compuesto del título rac-(3R,5R)-3-acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxam¡da se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando rac-(3R,5S)-3-acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-5-v¡n¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxam¡da (14 mg, 0,052 mmoles, 1 equ¡v.), dppe (1 mg, 0,0031 mmoles, 0,06 equ¡v.), d¡cloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡¡r¡d¡o(I) (1 mg, 0,0015 mmoles, 0,03 equ¡v.), 4.4.5.5- tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (19 pl, 0,13 mmoles, 2,5 equ¡v.) y DCM (2 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, DCM/MeOH 100:1 a 50:1) para proporc¡onar el producto correspondente como un d¡astereo¡sómero ún¡co
(15 mg, 75 %, sól¡do amar¡llo claro, pegajoso). ESI+MS: m/z = 397,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 57,15 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,93 (ddd, J = 26,9, 11,6, 2,8 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,00 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,52 - 1,45 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,31 - 1,27 (m, 3H), 1,25 (s, 12H), 0,82 - 0,71 (m, 2H).
El compuesto del título rac-(3R,5S)-3-acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxam¡da se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando rac-(3R,5R)-3-acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-5-v¡n¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxam¡da (50 mg, 0,19 mmoles, 1 equ¡v.), dppe (4 mg, 0,011 mmoles, 0,06 equ¡v.), d¡cloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡¡r¡d¡o(l) (4 mg, 0,0055 mmoles, 0,03 equ¡v.), 4.4.5.5- tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (68 pl, 0,46 mmoles, 2,5 equ¡v.) y DCM (2ML). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, DCM/MeOH 40:1 a 10:1) para proporc¡onar el producto correspondente como un d¡astereo¡sómero ún¡co
(50 mg, 67 %, sól¡do amarillo claro, pegajoso). ESI+MS: m/z = 397,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-C) 57,38 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 16,2, 11,7 Hz, 1H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 3,12 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,37 - 1,33 (m, 1H), 1,25 (s, 12H), 1,23 - 1,15 (m, 1H), 0,82 - 0,68 (m, 2H).
Etapa D. H¡drocloruro del ác¡do rac-(3R,5R)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l) tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxíl¡co
El compuesto del título h¡drocloruro del ác¡do rac-(3R,5R)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxíl¡co se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando rac-(3R,5R)-3-acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxam¡da (15 mg, 0,037 mmoles, 1 equ¡v.), HClac 6 N
(10 mL). El res¡duo se purificó por cromatografía flash en una res¡na de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co DOWEX® (eluyente, amon¡aco 0,1N en agua) para proporc¡onar (después de ac¡d¡f¡car con HCl 6N y posterior l¡of¡l¡zac¡ón) un producto como un d¡astereo¡sómero ún¡co (4,5 mg, 56 %, sól¡do blanco). ESI+MS: m/z = 218,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óx¡do de Deuter¡o) 54,01 - 3,97 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 12,5, 2,5 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,06 - 2,02 (m, 1H), 1,74 (q, J = 15,2, 14,0 Hz, 2H), 1,33 - 1,25 (m, 1H), 1,25 - 1,17 (m, 1H), 0,73 (ddd, J = 16,3, 10,4, 6,2 Hz, 1H), 0,68 (ddd, J = 15,7, 10,4, 6,3 Hz, 1H).
Ejemplo Comparat¡vo 61. H¡drocloruro del ác¡do rac-(3R,5S)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l) tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxíl¡co
Figure imgf000145_0002
El compuesto del título h¡drocloruro del ác¡do rac-(3R,5S)-3-am¡no-5-(2-boronoet¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxíl¡co se obtuvo de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando rac-(3R,5S)-3-acetam¡do-N-(ferc-but¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-carboxam¡da (40 mg, 0,10 mmoles, 1 equ¡v.), HClac 6 N (10 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) un producto como un diastereoisómero único (10 mg, 45 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 218,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 54,21 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,4, 3,2 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 1,96 -1,90 (m, 1H), 1,41
(dd, J = 13,2, 11,6 Hz, 1H), 1,32 (ddt, J = 13,7, 9,8, 6,8 Hz, 1H), 1,22 (ddt, J = 13,5, 10,1,6,7 Hz, 1H), 0,78 - 0,67 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 62. Dihidrocloruro del ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico
Figure imgf000146_0003
Figure imgf000146_0001
Etapa A. 2-((Difenilmetilen)amino)pent-4-enoato de etilo
Figure imgf000146_0002
A la mezcla de n-(difenilmetilen)glicinato de etilo (20 g, 74,82 mmoles), bromuro de alilo (7,1 mL, 82,30 mmoles) y Cs2COs (53,6 g, 164,6 mmoles) en acetonitrilo (500 mL) se añadió TBABr (2,4 g, 7,48 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se repartió entre agua (250 mL) y AcOEt (300 mL). Se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 mL), salmuera (200 mL), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron en vacío. El producto deseado se obtuvo como un aceite naranja (23,5 g). El producto crudo se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. ESI+MS: m/z = 308,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformod) 87,68 - 7,64 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 3H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 2H), 5.71 (ddt, J = 17,1, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,26 - 4,13 (m, 3H), 2.72 (dt, J = 12,2, 6,0 Hz, 1H), 2,65
(dt, J = 14,2, 7,6 Hz, 1H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa B. 2-(((Benciloxi)carbonil)amino)pent-4-enoato de etilo
Figure imgf000147_0001
A la disolución de 2-((difenilmetilen)amino)pent-4-enoato de etilo (22,9 g, 74,49 mmoles) en THF (50 mL), se añadió HClac 2N (50 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se lavó con Et2O (6 x 50 mL). El residuo acuoso se alcalinizó con NaHCO3 al 5 % hasta pH = 8. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción acetona (100 mL) seguido de la adición de Z-OSu (18,6g, 249,22 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La acetona se evaporó. La capa acuosa se acidificó con HClac 1N y se lavó con DCM (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron en vacío. El producto deseado se obtuvo como un aceite naranja (20,04 g). El producto crudo se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. ESI+MS: m/z = 277,9 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 87,38 (d, J = 4,7 Hz, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 5,71 (td, J = 17,0, 7,3 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,20 -5,10 (m, 4H), 4,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,28 - 4,14 (m, 2H), 2,66 - 2,46 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa C. Ácido 2-(((benciloxi)carbonil)amino)pent-4-enoico
Figure imgf000147_0002
La mezcla de 2-(((benciloxi)carbonil)amino)pent-4-enoato de etilo, etanol (72 mL) y NaOHac 4M (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4h. Después de ese tiempo, se evaporó el etanol bajo presión reducida y la capa acuosa se acidificó con HCl 1N y se lavó con AcOEt (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto deseado se obtuvo como un aceite amarillento (17,3 g). El producto crudo se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. ESI+MS: m/z = 248,05 (M-1)'. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 87,38
(d, J = 5,1 Hz, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 5,74 (dq, J = 17,0, 7,2 Hz, 1H), 5,31 (p, J = 9,2 Hz, 1H), 5,22 -5,11 (m, 4H), 4,51 (q, J = 6,5, 6,0 Hz, 1H), 2,62 (ddt, J = 50,4, 15,2, 6,8 Hz, 2H).
Etapa D. (1-(Metoxi(metil)amino)-1-oxopent-4-en-2-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000147_0003
A la disolución de ácido 2-(((benciloxi)carbonil)amino)pent-4-enoico (17,2 g, 68,99 mmoles, crudo) en DCM (170 mL) se añadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (7,07 g, 72,44 mmoles) y DIPEA (24,8 mL, 144,87 mmoles). A continuación, se añadió HATU (27,54 g, 72,44 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de ese tiempo, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1N (2 x 100 mL), NaOH 1N (2 x 100 mL), salmuera (1 x 100 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. El producto deseado se cristalizó de AcOEt/hexano para proporcionar el producto puro (14,69 g, 67 % en 5 etapas, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 293,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 87,37 (d, J = 5,4 Hz, 4H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 5,77 (td, J = 17,2, 7,2 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,15 -5,09 (m, 4H), 4,84 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,54 (dt, J = 12,9, 6,1 Hz, 1H), 2,42 (dt, J = 14,1, 7,1 Hz, 1H).
Etapa E. (3-Oxohepta-1,6-dien-4-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000148_0001
A una disolución de (1-(metoxi(metil)amino)-1-oxopent-4-en-2-il)carbamato de bencilo (5 g, 17,11 mmoles) en THF seco
(100 mL) se añadió gota a gota una disolución de bromuro de vinil magnesio 1M en THF (60 mL, 59,87 mmoles) a -78 °C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó de -78 °C a 0 °C durante 3h. La mezcla se enfrió una vez más a -78 °C y se vertió sobre una disolución fría de HCl 2N. La capa acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 10:1 a 3:1) para proporcionar el producto correspondiente (3,14 g, 71 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 282,0 (M+Na)+. 1H RMN (700 Mh z , Cloroformo-cf) 5 7,40 - 7,36 (m, 4H), 7,34 (td, J = 8,4, 3,7 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 17,5, 10,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,66 (td, J = 17,2, 7,2 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,16 -5,08 (m, 4H), 4,80 - 4,71 (m, 1H), 2,71 - 2,66 (m, 1H), 2,45 (dt, J = 13,8, 6,6 Hz, 1H).
Etapa F. (2-Oxociclopent-3-en-1-il)carbamato de bencilo
Figure imgf000148_0002
A la disolución de (3-oxohepta-1,6-dien-4-il)carbamato de bencilo (4,1g, 15,81 mmoles) en DCM (850 mL) bajo argón se añadió Catalizador de Grubbs , de 2a Generación (0,67g, 0,79mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de ese tiempo, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 10:1 a 3:1) para proporcionar el producto correspondiente (3,03 g, 84 %, sólido blanquecino). ESI+MS: m/z = 254,0 (M+Na)+. 1H Rm N (700 MHz, Cloroformo-cf) 5 7,71 (s, 1H), 7,38 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 7,34 (dd, J = 9,7, 4,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,18 -5,12 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,25 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 17,8 Hz, 1H).
Etapa G. (2-Oxo-4-vinilciclopentil)carbamato de bencilo
Figure imgf000148_0003
El compuesto del título (2-oxo-4-vinilciclopentil)carbamato de bencilo se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo Comparativo 57, etapa A, usando (2-oxociclopent-3-en-1-il)carbamato de bencilo (3 g, 12,97 mmoles), bromuro de vinilmagnesio (1 M en THF) (45,41 mL, 45,41 mmoles), HMPA (9 mL, 51,90 mmoles), CuBr x Me2S (0,4 g, 1,95 mmoles) y TMSCl (8,2 mL, 64,86 mmoles), THF seco (62 mL+ 31 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 100:1 a 5:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr= 1:1, (2,72 g, 81 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 260,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 57,41 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 6,01 -5,78 (m, 1H), 5,26 -5,06 (m, 5H), 4,11 - 4,02 (m, 1H), 3,09 - 2,70
(m, 1H), 2,66 - 2,39 (m, 2H), 2,11 - 1,95 (m, 1H), 1,59 - 1,53 (m, 1H).
Etapa H. (2-Acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil)carbamato de bencilo
Figure imgf000148_0004
El compuesto del título (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil)carbamato de bencilo se obtuvo de la misma manera como en la etapa C a partir de la síntesis del intermedio 1, usando (2-oxo-4-vinilciclopentil)carbamato de bencilo
(2,65 g, 10,03 mmoles, 1 equiv.), acetato de amonio (3,15 g, 40,93 moles, 4 equiv.), ferc-butilisocianuro (2,3 mL, 20,07 moles, 2 equiv.) y 2,2,2-trifluoroetanol (36 mL) como un disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 100:1 a 1:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros parcialmente separables (2,36 g, 57 %, sólidos blancos). El primer diastereoisómero: (0,34 g, sólido blanco); ESI+MS: m/z = 402,1 (M+1)+. 1H Rm N (700 MHz, Cloroformo-cf) 5 7,48 (s, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 5,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,79 (ddd, J = 17,2, 10,2, 7,2 Hz, 1H), 5,19 -5,10 (m, 2H), 5,00 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,98 - 4,93 (m, 1H), 4,15 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 13,6, 7,7 Hz, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,73 - 1,67 (m, 1H), 1,31 (s, 9H).
Mezcla del segundo y el tercer diastereoisómeros: dr = 1:1, (1,61 g, sólido blanco); ESI+MS: m/z = 402,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 5 7,40 - 7,36 (m, 4H), 7,34 (dd, J = 7,4, 3,7 Hz, 1H), 7,16, 6,96 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 6,91 - 6,66 (m, 1H), 5,88 -5,76 (m, 1H), 5,54 -5,13 (m, 2H), 5,12 - 4,92 (m, 3H), 4,37 - 4,00 (m, 1H), 2,76 - 2,42 (m, 2H), 2,36 - 2,17 (m, 2H), 2,05, 1,90 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,37, 1,28 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)].
El cuarto diastereoisómero: (0,43 g, sólido blanco); ESI+MS: m/z = 402,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 5 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 5H), 7,19 - 7,07 (m, 1H), 5,84 (ddd, J = 17,1, 10,3, 6,7 Hz, 1H), 5,39 -5,34 (m, 1H), 5,14 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,12 -5,06 (m, 2H), 5,03 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,90 - 2,83 (m, 1H), 2,68
(dd, J = 14,0, 8,7 Hz, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,98 (s, 4H), 1,34 (s, 9H).
Etapa I. (2-Acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)carbamato de bencilo
Figure imgf000149_0001
El primer diastereoisómero del compuesto del título (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)carbamato de bencilo se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil)carbamato (0,34 g, 0,85 mmoles, 1 equiv.), dppe (20 mg, 0,05 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (17 mg, 0,025 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,31 mL, 2,12 mmol 2,5 equiv.) y d Cm (10 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente, DCM/MeOH 100:1 a 50:1) para proporcionar el correspondiente como un diastereoisómero único (0,37 g, 82 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 530,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 57,59 (s, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 6H), 5,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,20 -5,09 (m, 2H), 4,14 - 4,02 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 13,4, 7,4 Hz, 1H), 2,13 - 2,06 (m, 1H), 2,00 (s, 4H), 1,75 - 1,70 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,25 (s, 12H), 0,76 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
El segundo y el tercer diastereoisómero del compuesto del título (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)carbamato de bencilo se obtuvieron de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil)carbamato (0,59 g, 1,47 mmoles, 1 equiv.), dppe (35 mg, 0,088 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (30 mg, 0,044 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,53 mL, 3,68 mmoles, 2,5 equiv.) y DCM (28mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 10:1 a 1:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros separables (0,44g, 56 %, sólido blanco, pegajoso).
Segundo diastereoisómero: (0,10 g, sólido blanco); ESI+MS: m/z = 530,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 5 7,40 - 7,33 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,58 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,11 -5,08 (m, 1H), 4,18 - 4,10 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 2,45 - 2,39 (m, 1H), 2,27 - 2,21 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,01 - 1,96 (m, 1H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H), 1,24 (s, 12H), 0,78 - 0,74 (m, 2H).
El tercer diastereoisómero: (40 mg, sólido blanco); ESI+MS: m/z = 530,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cf) 5 7,39 - 7,31 (m, 6H), 7,17 - 7,06 (m, 1H), 6,87 - 6,71 (m, 1H), 5,14 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,10 -5,05 (m, 1H), 4,29 (q, J = 10,4, 9,2 Hz, 1H), 2,40 - 2,34 (m, 1H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 2,02 - 1,96 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,72 (dt, J = 12,6, 9,9 Hz, 1H), 1,52 - 1,47 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,25 (s, 12H), 0,79 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
El cuarto diastereoisómero del compuesto del título (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidopentil)carbamato de bencilo se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil)carbamato (0,43 g, 10,72 mmoles, 1 equiv.), dppe (26 mg, 0,064 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (22 mg, 0,032 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,39 mL, 26,81 mmoles, 2,5 equiv.) y DCM (21 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 50:1 a 1:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (0,43 mg, 76 %, sólido blanquecino, pegajoso). ESI+MS: m/z = 530,3 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 67,44 - 7,36 (m, 6H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 5,54 -5,41 (m, 1H), 5,14
(d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 13,8, 8,3 Hz, 1H), 2,31 (dt, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 2,15 - 2,03 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,79 - 1,69 (m, 2H), 1,49 - 1,45 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,25 (s, 12H),
0,78 - 0,72 (m, 2H).
Etapa J. Dihidrocloruro del ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico
El primer diastereoisómero del compuesto del título dihidrocloruro del ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)carbamato de bencilo (60 mg, 0,11 mmoles, 1 equiv.), HClac 6 N (15 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) un producto como un diastereoisómero único (15,4 mg, 47 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 217,1 (M+1)+. 1H Rm N (700 MHz, Óxido de Deuterio) 63,92 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 13,7, 6,6 Hz, 1H), 2,34 (dt, J = 15,9, 8,3 Hz, 1H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 1,99 (dt, J = 14,2, 9,0 Hz, 1H),
I , 65 (dd, J = 13,7, 10,5 Hz, 1H), 1,47 - 1,41 (m, 2H), 0,74 - 0,69 (m, 2H).
El segundo diastereoisómero del compuesto del título dihidrocloruro del ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)carbamato de bencilo (54 mg, 0,10 mmoles, 1 equiv.), HClac 6 N (15 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) un producto como un diastereoisómero único (10,55 mg, 36 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 217,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 63,77 (dd, J = 10,9, 7,1 Hz, 1H), 2,42 (dt, J = 12,8, 6,3 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 13,3, 6,3 Hz, 1H), 2,11 (dt, J = I I , 6, 6,2 Hz, 1H), 2,05
(dd, J = 14,0, 11,3 Hz, 1H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,47 (dq, J = 14,1, 7,1, 6,2 Hz, 2H), 0,73 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
El tercer diastereoisómero del compuesto del título dihidrocloruro del ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)carbamato de bencilo (30 mg,
0,056 mmoles, 1 equiv.), HClac 6 N (10 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) un producto como un diastereoisómero único (6,6 mg, 41 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 217,1 (M+1)+. 1H Rm N (700 MHz, Óxido de Deuterio) 64,11 (dd, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 14,9, 9,1 Hz, 1H), 2,41 (dt, J = 12,4, 6,3 Hz, 1H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,64 (dd, J = 14,9, 9,5 Hz, 1H), 1,54 (q, J = 12,4 Hz, 1H), 1,51 - 1,43 (m, 2H), 0,74 (t, J = 8,2 Hz, 2H).
El cuarto diastereoisómero del compuesto del título dihidrocloruro del ácido 1,2-diamino-4-(2-boronoetil)ciclopentanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)carbamato de bencilo (60 mg,
0,11 mmoles, 1 equiv.), HClac 6 N (15 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) un producto como un diastereoisómero único (9,2 mg, 28 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 217,1 (M+1)+. 1H Rm N (700 MHz, Óxido de Deuterio) 64,26 - 4,16 (m, 1H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 2,12 - 2,01 (m, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,55 - 1,41 (m, 2H), 0,71 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
Ejemplo Comparativo 63. Hidrocloruro del ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico
Figure imgf000151_0001
Etapa A. Acetato de 2-oxo-4-vinilciclopentilo
Figure imgf000151_0002
El compuesto del título acetato de 2-oxo-4-vinilciclopentilo se obtuvo de la misma manera como en la etapa B a partir de la síntesis del intermedio 1, usando acetato de 2-oxociclopent-3-en-1-ilo (2,5 g, 17,80 mmoles, 1 equiv.), bromuro de vinilmagnesio (1 M en THF) (35,6 mL, 35,56 mmoles, 2 equiv.), HMPA (12,4 mL, 71,36 mmoles, 4 equiv.), CuBr x Me2S
(0,55 g, 2,67 mmoles, 0,15 equiv.), y TMSCl (11,3 mL, 89,0 mmoles, 5 equiv.), THF seco (140 mL+ 40mL). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 200:1 a 20:1) para proporcionar el producto correspondiente acetato de 2-oxo-4-vinilciclopentilo como una mezcla de diastereoisómeros
dr = 9:1 (2,1g 67 %, aceite amarillo). 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 55,90, 5,82 [(2ddd, J = 17,0, 10,4, 6,3 Hz, J = 17,1, 10,2, 6,8 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,16 -5,03 (m, 2H), 3,14 - 2,98 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 18,7, 8,4 Hz, 1H), 2,35 - 2,23 (m, 2H), 2,18 - 2,12 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,35 - 1,22 (m, 1H).
Etapa B. Acetato de 2-acetamido-2-(fe/'c-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentilo
Figure imgf000151_0003
El compuesto del título acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentilo como una mezcla de diastereoisómeros se obtuvo de la misma manera como en la etapa C a partir de la síntesis del intermedio 1, usando un acetato de 2-oxo-4-vinilciclopentilo (1,9 g, 11,30 mmoles, 1 equiv.), acetato de amonio (3,48 g, 45,20 mmoles, 4 equiv.), ferc-butilisocianuro (2,5 mL, 22,60 mmoles, 2 equiv.) y 2,2,2-trifluoroetanol (3,1 mL) como un disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 20:1 a 1:2) para proporcionar el producto acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentilo como una mezcla de cuatro diastereoisómeros (1,65g, 47 %, sólido amarillo).
Primer diastereoisómero:
Diastereoisómero único (0,92g, sólido amarillo) ESI+MS: m/z = 311,3 (M+1)+, 333,3 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 56,64 (br s, 1H), 6,37 (br s, 1H), 5,88 -5,76 (m, 1H), 5,08 - 4,91 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 14,3, 9,1 Hz, 1H), 3,10 - 3,03 (m, 1H), 2,22 (ddd, J = 13,7, 9,1,6,6 Hz, 1H), 2,08 (s, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,95 (ddd, J = 13,4, 7,0, 5,9 Hz, 1H), 1,68 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1H), 1,55 (s, 8H), 1,53 - 1,50 (m, 1H).
Segundo diastereoisómero:
Diastereoisómero único (0,37g, sólido amarillo) ESI+MS: m/z = 311,3 (M+1)+, 333,3 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 56,64 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,81 (ddd, J = 17,1, 10,3, 6,9 Hz, 1H), 5,10 - 4,90 (m, 2H), 3,16
(dd, J = 14,3, 9,1 Hz, 1H), 3,07 (dt, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J = 13,7, 9,1,6,6 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,95 (ddd, J = 13,4, 7,0, 5,9 Hz, 1H), 1,68 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H), 1,52 - 1,51 (m, 1H).
El primer y el tercer diastereoisómero:
Mezcla de diastereoisómeros, dr=4:3, (0,24g, sólido amarillo) ESI+MS: m/z = 311,3 (M+1)+, 333,4 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 56,64, 6,61 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 6,37, 6,18 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,87, 5,81 [(2ddd, J = 17,2, 10,2, 7,4 Hz, J = 17,2, 10,3, 6,9 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,08 - 4,95 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 3,16, 2,64 [(2dd, J = 14,3, 9,2 Hz, J = 14,5, 10,2 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 3,12 - 2,68 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,08, 2,07 [(2s, 3h , dos diastereoisómeros)] 2,02, 2,00 [(s, 3h , dos diastereoisómeros)], 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,68 (dd, J = 14,3, 6,7 Hz, 1H), 1,52 - 1,49 (m, 1H), 1,32 (s, 8H).
El primer, el segundo, el tercer, el cuarto diastereoisómeros:
Mezcla del 1er, 2o, 3er y 4o diastereoisómeros 1:1:4:4 (0,12g, sólido amarillo). ESI+MS: m/z = 311,3 (M+1)+, 333,3( M+Na)+.
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,16, 7,11,6,64, 6,61 [(4s, 1H, cuatro diastereoisómeros)], 6,18 (s, 1H), 5,81
(dddd, J = 89,1, 17,2, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,16 - 4,82 (m, 2H), 2,79 - 2,57 (m, 2H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 2,23 - 2,18 (m, 1H), 2,11, 2,10, 2,08, 2,07 [(4s, 3H, cuatro diastereoisómeros)], 2,05, 2,04, 2,02, 2,00 [(4s, 3H, cuatro diastereoisómeros)],
1,52 - 1,51 (m, 2H), 1,32 (s, 9H).
Etapa C. Acetato de 2-acetamido-2-(íerc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo
Figure imgf000152_0001
El compuesto del título acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo como un 1er diastereoisómero único se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentilo (0,92 g, 2,96 mmoles, 1 equiv.), dppe (0,071 g, 0,18mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (0,06 g, 0,089 mmoles, 0,03 equiv.),
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,56 mL, 3,85 mmoles, 1,3 equiv.). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 20:1 a 1:2) para proporcionar el producto correspondiente acetato de 2-acetamido-2-(fe/'c-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo como un diastereoisómero único (1,26g, 97 %, sólido amarillo claro). ESI+MS: m/z = 439,5 (M+1)+, 461,4 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 56,75 (br s, 1H), 6,44 (br s, 1H), 3,04 (dd, J = 14,4, 9,2 Hz, 1H), 2,29 (hept, J = 7,8 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 13,7, 9,2, 6,5 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,76 (dd, J = 13,9, 6,6 Hz, 1H), 1,50 - 1,42 (m, 3H), 1,31 (s, 8H), 1,26 - 1,25 (m, 1H), 1,24 (s, 11H), 1,24 - 1,22 (m, 1H), 0,81 - 0,70 (m, 2H).
El compuesto del título acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando acetato de 2-acetamido-2-(íerc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentilo (2o diastereoisómero único) (0,36 g, 1,71 mmoles, 1 equiv.), dppe (0,041 g, 0,10mmoles,
0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-cidooctadieno)diiridio(I) (0,034 g, 0,051 mimóles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,32 mL, 2,22 mimóles, 1,3 equiv.). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 20:1 a 1:5) para proporcionar el producto correspondiente acetato de
2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo como una mezcla de diastereoisómeros dr=4:1 (0,48g, 64 %, sólido amarillo claro). ESI+MS: m/z = 439,5 (M+1)+, 461,4 (M+Na)+. 1H RMN
(700 MHz, Cloroformo-d) 67,17 (s, 1H), 6,18, 6,09 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,57 -5,47 (m, 1H), 2,73, 2,58 [(2dd, J = 13,7, 8,0 Hz, J = 13,5, 8,0 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,08 (s, 3H), 2,06, 2,02 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)],
1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,50 - 1,41 (m, 2H), 1,31, 1,30 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 1,23 (br s, 9H), 0,73 (dt, J = 13,5, 8,1 Hz, 2H).
El compuesto del título acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentilo como una mezcla de diastereoisómeros (1er y 3er diastereoisómeros dr= 4:3) (0,24 g,
0,77 mmoles, 1 equiv.), dppe (0,018 g, 0,046mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (0,016 g,
0,023 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,15 mL, 1,00 mmol 1,3 equiv.). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 20:1 a 1:2) para proporcionar el producto correspondiente acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo como una mezcla de tres diastereoisómeros dr=5:4:1 (0,27g, 80 %, sólido amarillo claro). ESI+MS: m/z = 439,4 (M+1)+, 461,4 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 66,76, 6,75, 6,50, [(3s, 1H, tres diastereoisómeros)], 6,44, 6,30, 6,28 [(3s, 1H, tres diastereoisómeros)], 3,09, 3,04, 2,40 [(3dd, J = 14,2, 8,84, J = 14,4, 9,2 Hz, J = 14,4, 10,1 Hz, 1H, tres diastereoisómeros)], 2,32 - 2,23 (m, 1H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 2,05, 2,04, 2,02 [(3s, 3H, tres diastereoisómeros)], 2,01, 2,00, 1,99 [(3s, 3H, tres diastereoisómeros)], 1,75-1,30 (m, 1H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,54 - 1,51 (m, 1H), 1,49 -1,44 (m, 2H), 1,32, 1,31,1,30 [(3s, 9H, tres diastereoisómeros), 1,24 (br s, 8H), 1,23 (br s, 2H), 0,91-0,73 (m, 3H).
El compuesto del título acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentilo (1er, 2o, 3er y 4o diastereoisómeros 1:1:4:4) (0,12 g, 0,39 mmoles, 1 equiv.), dppe (0,009 g, 0,023mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (0,008 g, 0,012 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,07 mL, 0,50 mmoles, 1,3 equiv.). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (elución en gradiente, hexano/AcOEt 20:1 a 1:2) para proporcionar el producto correspondiente acetato de 2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo como una mezcla de cuatro diastereoisómeros dr=10:8:1:1 (0,14g, 82 %, película incolora). ESI+MS: m/z = 439,5 (M+1)+, 461,4 (M+Na)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 6 7,17, 6,75, 6,56, 6,49 [(4s, 1H, cuatro diastereoisómeros)], 6,44, 6,29, 6,186,09 [(4s, 1H, cuatro diastereoisómeros)], 2,58 (dd, J = 13,5, 7,9 Hz, 1H), 2,45 -2,35 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,08, 2,06, 2,05, 2,05 [(s, 3H cuatro diastereoisómeros)], 2,02, 2,01,2,00, 1,99 [(4s, 3H cuatro diastereoisómeros)], 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,88 (dd, J = 13,5, 9,0 Hz, 1H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,56 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 1,51 - 1,49 (m, 2H), 1,49 - 1,42 (m, 2H), 1,37 - 1,33 (m, 1H), 1,31 (dd, J = 3,6, 2,1 Hz, 6H), 1,27, 1,24, 1,24, 1,23 [(4s, 9H, cuatro diastereoisómeros)], 1,26-1,25(m, 1H), 0,9-0,74 (m, 3H).
Etapa D. Hidrocloruro del ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico
El compuesto del título hidrocloruro del ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando el compuesto acetato de 2-acetamido-2-(fercbutilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo como un 1er diastereoisómero único (1,24g, 2,83 mmoles,
1 equiv.), HClac 6 N (10 mL). El residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1-1% en agua) y, a continuación, por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto hidrocloruro del ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico como una mezcla de diastereoisómeros dr =9:1 (0,50g, 70 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 218,2 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 216,0 (M-1)-, 198,0 (M-H2O-1)-. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 64,43 - 4,3 [(m, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,57 (dd, J = 14,0, 8,0 Hz, 1H), 2,34 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,03 (dt, J = 14,7, 7,7 Hz, 1H), 1,90 - 1,71 (m, 1H), 1,51 - 1,37 (m, 3H), 0,72 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 2H).
El compuesto del título hidrocloruro del ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando el compuesto acetato de 2-acetamido-2-(fercbutilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo como una mezcla de diastereoisómeros 4:1 (0,47g,
1,07 mimóles, 1 equiv.), HClac 6 N (8 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto hidrocloruro del ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico como una mezcla de diastereoisómeros dr= 4:1 (0,14g, 50 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 218,3 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 216,0 (M-1)-, 198,0 (M-H2O-1)-. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 84,51, 4,45 [(t, J = 6,8 Hz, dd, J = 10,6, 6,5 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,46, 2,11 [(2dd, J = 14,6, 8,0 Hz, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H, dos diastereoisómeros)], 2,26, 2,16 [(2dt, J = 13,0, 6,5 Hz, J = 15,9, 8,1 Hz, 1H), 1,88 (dd, J = 14,5, 9,2 Hz, 1H), 1,83 (td, J = 7,7, 3,7 Hz, 2H), 1,54 - 1,27 [(m, 2H, dos diastereoisómeros)], 0,72 (td, J = 8,7, 8,0, 4,2 Hz, 2H).
El compuesto del título hidrocloruro del ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando el compuesto acetato de 2-acetamido-2-(fercbutilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo como una mezcla de tres diastereoisómeros 5:4:1 (0,27g,
0,62 mmoles,
1 equiv.), HClac 6 N (5 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y, a continuación, por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto hidrocloruro del ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico como una mezcla de diastereoisómeros dr=5:4:1 (0,11g, 74 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 218,3 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 216,0 (M-1)-, 198,0 (M-H2O-1)-. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 84,52-4,27 [(m, 1H, tres diastereoisómeros)], 2,61-2,24 [(m, 1H, tres diastereoisómeros)], 2,23-2,11 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,88 - 1,57
[(m, 1H, tres diastereoisómeros)], 1,54 - 1,27 (m, 3H), 0,72 (t, J = 8,1 Hz, 2H).
El compuesto del título hidrocloruro del ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando el compuesto acetato 2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo como una mezcla de cuatro diastereoisómeros 4:4:1:1 (0,14g, 0,32 mmoles, 1 equiv.), HClac 6 N (5 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto hidrocloruro del ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclopentanocarboxílico como una mezcla de diastereoisómeros dr=10:8:1:1 (0,09g, 100 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 218,2 (M+1)+. ESI-MS: m/z = 216,0 (M-1)-, 198,0 (M-H2O-1)-. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 8 4,63 - 4,16 [(m, 1H, cuatro diastereoisómeros)], 2,63 - 2,25
[(m, 1H, cuatro diastereoisómeros)], 2,27 - 2,11 (m, 1H), 2,09 - 1,60 (m, 2H), 1,53 - 1,29 (m, 3H), 0,90 - 0,63 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 64. Dihidrocloruro del ácido rac-(1R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico
Figure imgf000155_0001
Etapa A. Ácido rac-(2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxílico.
Figure imgf000155_0002
A una disolución de rac-(1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato (Intermedio 1, 2g, 5,91 mmoles, 1 equiv.) en metanol (20 mL) se añadió NaOH 1N (2 mL) y NaOH 4N (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó en vacío. El residuo se disolvió en H2O y se lavó con éter dietílico. Después, la capa acuosa se acidificó con HCl 6N hasta pH = 2. El sólido se retiró por filtración y se secó en vacío para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de epímeros, dr = 7:3 (1,64 g, 90 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 311,0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 309,0 (M-1)\ 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 8,32, 7,81 [(2s, 1H, dos epímeros)], 7,02, 6,19 [(2s, 1H, dos epímeros)], 5,78 -5,66 (m, 1H), 5,07 - 4,94 (m, 2H), 3,29 - 2,83 (m, 1H, dos epímeros), 2,81 - 2,39 (m, 1H, dos epímeros), 2,32 - 2,12 (m, 2H), 2,07, 2,03 [(2s, 3H, dos epímeros)], 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,36, 1,35 [(2s, 9H, dos epímeros)], 1,33 - 1,13 (m, 2H).
Etapa B. rac-N-((4aR,6R)-3-(terc-Butil)-2,4-dioxo-6-viniloctahidroquinazolin-4a(2H)-il) acetamida.
Figure imgf000155_0003
A una disolución de ácido rac-(2R,4R)-2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxílico (1,26 g,
4,06 mmoles, 1 equiv.) en benceno (50 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (2,1 mL, 12,18 mmoles, 3 equiv.) y difenilfosforil azida (1,75 mL, 8,12 mmoles, 2 equiv.). La mezcla se sometió a reflujo durante 6,5 h. La reacción se inactivó con HCl 2N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano-H2O (15 ml: 15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añadió HCl 12N (5 mL) y se agitó durante 3 h. El disolvente se evaporó en vacío. Las capas acuosas se extrajeron con DCM dos veces. La capa orgánica se lavó con NaOH 1M, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano / AcOEt, 3:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (760 mg, 61 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 308,2 (M+1)+; E S I-M S : m /z = 306 ,2 (M -1 )-. 1H RM N (700 M H z, C lo ro fo rm o -d ) 5 7 ,16 (s, 1H), 5 ,75 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6 ,5 Hz, 1H), 5 ,15 (s, 1H), 5 ,08 - 4 ,97 (m , 2H ), 3 ,46 (dt, J = 13,0, 4 ,0 Hz, 1H), 2 ,97 - 2 ,83 (m, 2H ), 2 ,52 (s, 3H ), 2 ,36 - 2 ,27 (m , 1H), 1 ,97 (dtt, J = 13,4, 4,0, 1,8 Hz, 1H), 1 ,85 (dtd, J = 12,3, 4 ,5 , 2 ,3 Hz, 1H), 1 ,33 (s, 9H ), 1 ,32 - 1 ,26 (m , 1H).
Etapa C. rac-N-((4aR,6R)-3-(¡ferc-Butil)-2,4-dioxo-6-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)octahidroquinazolin-4a(2H)-il)acetamida.
Figure imgf000156_0001
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando rac-N-((4aR,6R)-3-(terc-butil)-2,4-dioxo-6-viniloctahidroquinazolin-4a(2H)-il)acetamida (760 mg, 2,47 mmoles, 1 equiv.), dppe (59 mg, 0,148 mmoles,
0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (50 mg, 0,074 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (466 ^L, 0,25 mmoles, 1,3 equiv.) y DCM (20 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH 100:1 a 50:1) para proporcionar el producto correspondiente (590 mg, 55 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 436,3 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 434,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,16 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,43 (dd, J = 13,0, 4,1 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,82 - 1,77 (m, 1H), 1,54 - 1,52 (m, 1H), 1,44 - 1,38 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,26 (d, J = 1,3 Hz, 12H), 1,11 (qd, J = 12,7, 4,9 Hz, 1H), 0,85 - 0,73 (m, 2H)
Etapa D. rac-(1R,5R)-1-Acetamido-2-amino-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000156_0002
Una mezcla de rac-N-((4aR,6R)-3-(terc-butil)-2,4-dioxo-6-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)octahidroquinazolin-4a(2H)-il)acetamida (270 mg, 0,62 mmoles, 1 equiv.) y NaOH 5N (2 mL) se calentó a reflujo durante 3,5 h. Después, se añadió HCl 6 N hasta pH = 9 y se extrajo con DCM tres veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de epímeros, dr. = 9:1
(150 mg, 59 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 410,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,25 (s, 1H), 6,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,79 (ddd, J = 12,2, 9,8, 5,3 Hz, 1H), 3,74 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 2,24 - 2,17 (m, 1H), 2,00, 1,98 [(2s, 3H, dos epímeros)], 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,53 - 1,48 (m, 1H), 1,34, 1,33 [(2s, 9H, dos epímeros)], 1,26, 1,25 [(2s, 12H, dos epímeros)], 1,17 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 1,06 - 0,89 (m, 2H), 0,86 - 0,69 (m, 2H).
Etapa E. rac-(1R,5R)-1-acetamido-N-(terc-butil)-2-(dimetilamino)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida.
A una disolución de rac-(1R,5R)-1-acetamido-2-amino-N-(terc-butil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida (96 mg, 0,23 mmoles, 1 equiv.) en 1,2-dicloroetano (1,5 mL) se añadió formaldehído
(0,5 mL, 6,65 mmoles, 30 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,5 g, 10 equiv.) y se agitó toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 al 5 %. La capa acuosa se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH 50:1 a 20:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de epímeros, dr. = 9:1 (35 mg, 34 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 438,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 6,71 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 1,93, 1,91 [(2s, 3H, dos epímeros)], 1,78 -1,69 (m, 1H), 1,65 - 1,61 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,36 - 1,32 (m, 2H), 1,30- 1,28 (m, 3H), 1,26, 1,25 [(2s, 12H, dos epímeros)], 0,94 - 0,86 (m, 2H), 0,81 - 0,69 (m, 2H).
Etapa F. Ácido rac-(1R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico.
Una mezcla de rao-(1R,5R)-1-acetamido-N-(tero-butil)-2-(dimetilamino)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)cidohexano-1-carboxamida (35 mg, 0,08 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6 N (2 mL) se calentó a 160 °C durante 29h. El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y después por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto correspondiente como diastereoisómeros separables. Rendimiento global: 9 %.
Primer epímero:
Epímero único (1,6 mg, película incolora); ESI+MS: m/z = 258,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,83 (dd, J = 12,3, 3,7 Hz, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,32 (ddd, J = 14,4, 4,1, 1,9 Hz, 1H), 2,14 (dq, J = 13,6, 3,6, 3,2 Hz, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,76 (ddq, J = 12,5, 8,2, 4,1 Hz, 1H), 1,64 (td, J = 13,0, 3,4 Hz, 1H), 1,56 (dd, J = 14,4, 12,6 Hz, 1H), 1,50 (ddt, J = 13,5, 10,8, 5,6 Hz, 1H), 1,36 - 1,27 (m, 1H), 1,12 - 1,02 (m, 1H), 0,82 (ddd, J = 16,2, 10,4, 6,0 Hz, 1H), 0,72 (ddd, J = 15,8, 10,3, 6,1 Hz, 1H).
Segundo epímero:
Epímero único (0,7 mg, película incolora); ESI+MS: m/z = 258,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,75 (dd, J = 12,4, 3,7 Hz, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,25 (ddd, J = 14,4, 4,0, 2,0 Hz, 1H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,73 (ddq, J = 12,4, 8,1,4,0 Hz, 1H), 1,63 (qd, J = 13,3, 3,5 Hz, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 2H), 1,31 (dddd, J = 13,8, 10,1, 8,0, 6,1 Hz, 1H), 1,06 (qd, J = 13,3, 3,7 Hz, 1H), 0,80 (ddd, J = 16,2, 10,5, 6,2 Hz, 1H), 0,72 (ddd, J = 15,7, 10,3, 6,2 Hz, 1H).
Ejemplo Comparativo 65. Dihidrocloruro del ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5-(dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico.
Figure imgf000157_0001
Etapa A. 1-Acetamido-N-(tero-butil)-3-(dimetilamino)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etilo)ciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000157_0002
A una disolución de (3-acetamido-3-(tero-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)carbamato de tero-butilo (Ej. 56, etapa D; 80 mg, 0,157 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano (6 mL) se añadió ácido trifluoroacético (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Los disolventes se evaporaron en vacío. El residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano (1 mL) y se añadió formaldehídoac (50 ^L, 0,627 mmoles,
4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 1h. Después, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (132 mg, 0,627 mmoles, 4 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 al 5 %. La capa acuosa se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se disolvió en metanol-dioxano
(2 mL- 70 ^L) y se añadió formaldehídoac (70 ^L, 0,942 mmoles, 6 equiv.) y cianoborohidruro de sodio (10 mg, 0,330 mmoles, 2,1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentró en vacío. El residuo se disolvió en cloroformo (150 ^L) y se añadió trietilsilano (150 ^L, 0,942 mmoles, 6 equiv.) y ácido trifluoroacético (150 ^L). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 7 h. El disolvente se evaporó en vacío y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH 60:1 a 1:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr. = 9:1 (60 mg, 70 %, espuma blanca). ESI+MS: m/z = 438,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 68,97- 8,90 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 6,03, 5,98 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)],), 3,32 - 3,23 (m, 1H), 2,92 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,89 - 2,82 (m, 6H), 2,80 - 2,56 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 1H), 2,12- 2,10 (m, 1H), 2,02, 2,01 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 2,01- 1,99 (m, 1H), 1,64 - 1,51 (m, 1H), 1,49 - 1,36 (m, 2H), 1,32, 1,31 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,25, 1,24 [(2s, 12H, dos diastereoisómeros)], 0,84­ 0,74 (m, 2H).
La segunda mezcla de diastereoisómeros se obtuvo se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo Comparativo 56, etapa H, usando (3-acetamido-3-(ferc-butilcarbamoil)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (80 mg, 0,157 mmoles, 1 equiv.), ácido trifluoroacético (2 mL), diclorometano
(6 mL), formaldehídoac (50 pL, 0,627 mmoles, 4 equiv.), 1,2-dicloroetano (2 mL), triacetoxiborohidruro de sodio (130 mg, 0,627 mmoles, 4 equiv.). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH 50:1 a 1:1) para proporcionar el producto correspondiente (40 mg, 58 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 438,2 (M+1)+.
Etapa B. Dihidrocloruro del ácido 1-amino-3-(2-boronoetil)-5-(dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico.
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando 1-acetamido-N-(fercbutil)-3-(dimetilamino)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida (60 mg, 0,137 mmoles,
1 equiv.) y HClac 6N (4 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y después por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr= 4:1 (5,5 mg, 12 %, película incolora). Es I+Ms : m/z = 259,0 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 257,0 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 63,92 - 3,41 (m, 1H, dos diastereoisómeros), 2,83 (d, J = 8,1 Hz, 6H), 2,57 - 2,17 (m, 2h , dos diastereoisómeros), 2,05 - 1,90 (m, 2H, dos diastereoisómeros), 1,80 - 1,57 (m, 3H, dos diastereoisómeros), 1,46 - 1,33 (m, 2H, dos diastereoisómeros), 0,77 - 0,66 (m, 2H).
La segunda mezcla de diastereoisómeros se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: 1-acetamido-N-(fercbutil)-3-(dimetilamino)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida (20 mg, 0,04 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (2 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) y después por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6N y posterior liofilización) el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 9:1, (1,5 mg, 5 %, película incolora). ESI+m S: m/z = 259,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 63,62 - 3,43 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,84 - 2,81 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,28 (dt, J = 16,0, 2,5 Hz, 1H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,76 - 1,55 (m, 1H), 1,38 - 1,30 (m, 3H), 0,77 - 0,70 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 66. Dihidrodoruro del ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)cidopentano-1-carboxílico.
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000159_0003
Etapa A. 2-((((Benciloxi)carbonil)amino)metil)pent-4-enoato de metilo.
Figure imgf000159_0004
A una disolución de 3-([(benciloxi)carbonil]amino)propanoato de metilo (8 g, 33,71 mmoles, 1 equiv.) en tetrahidrofurano
(100 mL) bajo argón a -78 °C, se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (disolución 2,0 M en THF/heptano/etilbenceno) (37 mL, 74,17 mmoles, 2,1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se añadió gota a gota una disolución de bromuro de alilo (3,2 mL, 37,08 mmoles, 1,1 equiv.) en tetrahidrofurano (40 mL) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 20:1 a 8:1) para proporcionar el producto correspondiente (8,79 g, 94 %, aceite amarillo). ESI+MS: m/z = 300,0 (M+23)+.
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,44 - 7,30 (m, 5H), 5,77 (ddt, J = 17,1, 10,0, 7,0 Hz, 1H), 5,10 (dtt, J = 17,0, 11,4, 6,7 Hz, 4H), 4,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,49 - 3,44 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 14,1, 8,5, 5,8 Hz, 1H), 2,75 (dq, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 2,42 (dt, J = 14,1,6,9 Hz, 1H), 2,31
(dt, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H).
Etapa B. Ácido 2-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)pent-4-enoico.
Figure imgf000160_0001
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 48, etapa B, usando
2-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)pent-4-enoato de metilo (8,79 g, 31,7 mmoles, 1 equiv.), NaOH 1M (30 mL) y MeOH (90 mL). Producto correspondiente obtenido (8 g, 96 %, sólido blanco). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+MS: m/z = 264,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,41 - 7,30 (m, 5H), 5,80 (ddd, J = 17,1, 10,0, 7,2 Hz, 1H), 5,25 -5,04 (m, 5H), 3,51 (ddd, J = 14,0, 6,9, 4,4 Hz, 1H), 3,35 (ddd, J = 14,2, 8,3, 5,8 Hz, 1H), 2,85 - 2,70 (m, 1H), 2,53 - 2,40 (m, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 1H).
Etapa C. (2-(Metoxi(metil)carbamoil)pent-4-en-1-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000160_0002
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 48, etapa C, usando ácido
2-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)pent-4-enoico (8,0 g, 30,38 mmoles, 1 equiv), N,N-diisopropiletilamina (11 mL, 63,81 mmoles, 2,1 equiv.), hidrocloruro de N,0-dimetilhidroxilamina (3,2 g, 31,90 mmoles, 1,05 equiv.), HATU (12,2 g, 31,90 mmoles,
1,05 equiv.) y diclorometano (90 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 15:1 a 1:1) para proporcionar el producto correspondiente (7,42 g, 80 %, aceite amarillo). ESI+MS: m/z = 307,0 (M+1)+.
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,42 - 7,29 (m, 5H), 5,77 (ddt, J = 17,2, 10,4, 6,8 Hz, 1H), 5,32 (br s, 1H), 5,15 -4,99 (m, 4H), 3,59 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,38 - 3,27 (m, 1H), 3,24 (br s, 1H), 3,16 (dd, J = 6,6, 3,6 Hz, 3H), 2,35 (ddt, J = 13,9, 6,9, 3,9 Hz, 1H), 2,23 (dt, J = 14,2, 6,8 Hz, 1H).
Etapa D. (2-Alil-3-oxopent-4-en-1-il)carbamato de bencilo.
Figure imgf000160_0003
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 48, etapa D, usando
(2-(metoxi(metil)carbamoil)pent-4-en-1-il)carbamato de bencilo (6,56 g, 21,44 mmoles, 1 equiv), bromuro de vinilmagnesio
(1M en THF) (100 mL, 100,7 mmoles, 4,7 equiv.) y THF (130 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 10:1 a 4:1) para proporcionar el producto correspondiente (2,1 g, 36 %, aceite amarillo).
ESI+MS: m/z = 274,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,41 - 7,31 (m, 5H), 6,49 - 6,20 (m, 1H), 5,88 -5,69 (m, 1H), 5,13 -5,05 (m, 7H), 4,18 (dddd, J = 13,2, 6,4, 4,9, 2,0 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 31,3 Hz, 1H), 2,40 (dt, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 1H), 2,13 - 2,05 (m, 1H).
Etapa E. ((2-Oxociclopent-3-en-1-il)metil)carbamato de bencilo.
Figure imgf000160_0004
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 48, etapa E, usando (2-alil-3-oxopent-4-en-1-il)carbamato de bencilo (2,1 g, 7,68 mmoles, 1 equiv), Catalizador de Grubbs, 2a Generación (0,32 g, 0,38 mmoles, 0,05 equiv.) y diclorometano (413 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 10:1 a 3:1) para proporcionar el producto correspondiente (0,32 g, 17 %, aceite amarillo). ESI+MS: m/z = 245,0 (M+1)+.
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,79 - 7,71 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 5H), 6,20 (dt, J = 5,8, 2,1 Hz, 1H), 5,35 (br s, 1H), 5,12
(s, 2H), 3,63 (dt, J = 12,0, 5,7 Hz, 1H), 3,37 (dt, J = 13,0, 6,4 Hz, 1H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 2H).
Etapa F. ((2-Oxociclopent-3-en-1-il)metil)carbamato de bencilo.
Figure imgf000161_0001
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en la etapa B a partir de la síntesis del intermedio 1, usando ((2-oxociclopent-3-en-1-il)metil)carbamato de bencilo (320 mg, 1,30 mmoles, 1 equiv.), bromuro de vinilmagnesio 1M en THF (4,6 mL, 4,57 mmoles, 3,5 equiv.), HMPA (0,91 mL, 5,22 mmoles, 4 equiv.), complejo de bromuro de cobre(I) sulfuro de dimetilo (40 mg, 0,20 mmoles, 0,15 equiv.), cloruro de trimetilsililo (0,83 mL, 6,52 mmoles, 5 equiv.) y THF (10 mL). El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano / AcOEt, 10:1 a 8:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr. = 4:1, (307 mg, 86 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 274,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,41 - 7,31 (m, 5H), 5,94 -5,78 (m, 1H), 5,34, 5,29 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,13 -5,05 (m, 4H), 3,51 (dq, J = 13,7, 7,9, 6,7 Hz, 1H), 3,30 (ddt, J = 26,3, 13,4, 6,3 Hz, 1H), 3,02 - 2,74 (m, 1H, dos diastereoisómeros), 2,60 - 2,24 (m, 3H), 2,12 - 1,91 (m, 2H).
Etapa F. ((2-Acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil)metil)carbamato de bencilo.
Figure imgf000161_0002
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en la etapa C a partir de la síntesis del intermedio 1, usando ((2-oxociclopent-3-en-1-il)metil)carbamato de bencilo (300 mg, 1,10 mmoles, 1 equiv.), acetato de amonio (338 mg,
4.39 mmoles, 4 equiv.), ferc-butilisocianuro (250 ^L, 2,20 mmoles, 2 equiv.) y 2,2,2-trifluoroetanol (4,5 mL) como un disolvente. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (hexano/AcOEt 10:1 a 1:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros. Rendimiento global: 80 %. Los diastereoisómeros se separaron parcialmente como las siguientes relaciones diastereoisoméricas:
Diastereoisómero único (66 mg, aceite incoloro); ESI+MS: m/z = 416,2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 414,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,39 - 7,30 (m, 5H), 7,07 (br s, 1H), 6,63 (br s, 1H), 5,75 (ddd, J = 17,2, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,35 (br s, 1H), 5,14 -5,08 (m, 2H), 5,03 - 4,90 (m, 2H), 3,40 - 3,29 (m, 2H), 2,96 - 2,88 (m, 1H), 2,74 - 2,64 (m, 1H), 2.39
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,04 - 2,00 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,46 - 1,38 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).
Mezcla de diastereoisómeros (dr = 3:1) (219 mg, aceite incoloro); ESI+MS: m/z = 416,2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 414,2 (M-1)-.1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,39 - 7,31 (m, 5H), 7,14 - 6,92 (m, 1H, dos diastereoisómeros), 6,63, 6,45 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,85 -5,71 (m, 1H), 5.49, 5,34 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,20 -5,07 (m, 2H), 5,05 - 4,87 (m, 2H), 3,50 - 3,17 (m, 2H), 3,06 - 2,85 (m, 1H), 2,80 - 2,65 (m, 1H, dos diastereoisómeros), 2,40- 2,29 (m, 1H, dos diastereoisómeros), 2,03, 1,99 (2s, 3H, dos diastereoisómeros), 2,02-2,02 (m, 1H), 1,86 - 1,68 (m, 2H), 1,30, 1,29 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros).
Mezcla de diastereoisómeros (dr = 9:1) (83 mg, aceite incoloro); ESI+MS: m/z = 416,2 (M+1)+; ESI-MS: m/z = 414,2 (M-1)-. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 7,40 - 7,31 (m, 5H), 6,43 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,90 -5,75 (m, 1H, dos diastereoisómeros), 5,50 -5,40 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,19 - 4,91 (m, 4H), 3,37 - 3,20 (m, 2H), 2,86 - 2,72 (m, 1H), 2,53- 2,50 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 2H), 2,09 (dt, J = 13,7, 7,2 Hz, 1H), 2,03, 2,00 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,53 - 1,42 (m, 1H), 1,34, 1,29 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)].
Etapa G. ((2-Acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentilo)metil)carbamato de bencilo.
Figure imgf000162_0001
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando ((2-acetamido-2-(tercbutilcarbamoil)-4-vinilcidopentil)metil)carbamato de bencilo (66 mg, 0,159 mmoles, 1 equiv.), dppe (4 mg, 0,0095 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (3,2 mg, 0,0048 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (37 mL, 0,09 mmoles, 1,5 equiv.) y DCM (3 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH 30:1 a 9:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único
(106 mg, 100 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 544,4 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-cQ 57,41 - 7,27 (m, 5H), 7,07 (br s, 1H), 6,50 (br s, 1H), 5,12-4,97 (m, 2H), 3,40 - 3,13 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,27 (dd, J = 14,4, 9,0 Hz, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,95- 1,84 (m, 3H), 1,50 - 1,32 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,23 (s, 12H), 1,18 -1,03 (m, 1H), 0,78 - 0,63 (m, 2H).
La segunda mezcla de diastereoisómeros se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: ((2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-vinilciclopentil)metil)carbamato de bencilo (dr = 3:1) (222 mg, 0,53 mmoles, 1 equiv.), dppe (13 mg,
0,032 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (11 mg, 0,016 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (125 mL, 0,80 mmoles, 1,5 equiv.) y DCM (5 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/AcOEt 10:1 a 2:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr. = 3:2, (200 mg, 69 %, espuma blanca). ESI+m S: m/z = 544,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-C) 57,41 - 7,29 (m, 5H), 7,11 - 6,91 (m, 1H), 6,52, 6,20 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,68 -5,29 (m, 1H), 5,18 -5,05 (m, 2H), 3,50 - 3,30 (m, 1H), 3,30 - 3,18 (m, 1H), 3,02 - 2,88 (m, 1H), 2,89 - 2,80 (m, 1H), 2,33 - 2,09 (m, 1H), 2,01, 1,99 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,97 - 1,76 (m, 1H), 1,66 - 1,39 (m, 4H), 1,30, 1,29 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,25, 1,24 [(2s, 12H, dos diastereoisómeros)], 0,80 - 0,70 (m, 2H).
La tercera mezcla de diastereoisómeros se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: ((2-acetamido-2-(tercbutilcarbamoil)-4-vinilciclopentil)metil)carbamato de bencilo (dr = 9:1) (70 mg, 0,19 mmoles, 1 equiv.), dppe (5 mg,
0,0115 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio(I) (4 mg, 0,0057 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (45 mL, 0,29 mmoles, 1,5 equiv.) y DCM (3 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH 100:1 a 50:1) para proporcionar el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr. = 9:1, (66 mg, 64 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 544,2 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-C) 57,40 - 7,30 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 6,33, 6,19 [(2s, 1H, dos diastereoisómeros)], 5,64, 5,43 [(2s,1H, dos diastereoisómeros)], 5,19 - 4,98 (m, 2H), 3,39 - 3,28 (m, 1H), 3,27 - 3,13 (m, 1H), 3,03 - 2,31 (m, 1H, dos diastereoisómeros), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 2,14- 2,02 (m, 1H), 2,01, 1,99 [(2s, 3H, dos diastereoisómeros)], 1,54 -1,42 (m, 2H), 1,34, 1,33 [(2s, 9H, dos diastereoisómeros)], 1,30 - 1,26 (m, 3H), 1,25, 1,24 [(2s, 12H, dos diastereoisómeros)], 0,83 - 0,68 (m, 2H).
Etapa H. Dihidrocloruro del ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico.
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando ((2-acetamido-2-(tercbutilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)metil)carbamato de bencilo (18 mg,
0,033 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (5 mL). El residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) y después por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 2N y posterior liofilización) el producto correspondiente como un diastereoisómero único. (2,1 mg, 21 %, espuma blanca). ESI+MS: m/z = 231,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,16 (dd, J = 12,7, 4,4 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 12,7, 11,0 Hz, 1H), 2,76 - 2,70 (m, 1H), 2,64 (ddt, J = 14,0, 9,1, 2,8 Hz, 1H), 2,26 (dt, J = 12,4, 6,2 Hz, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,54 - 1,42 (m, 3H), 1,23 (td, J = 12,7, 11,4 Hz, 1H), 0,77 - 0,71 (m, 2H).
La segunda mezcla de diastereoisómeros se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: ((2-acetamido-2-(terc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)metil)carbamato de bencilo (50 mg,
0,092 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (10 mL). El residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) y después por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 2N y posterior liofilización) el producto correspondiente como una mezcla de diastereoisómeros, dr = 1:1, (10,2 mg, 37 %, espuma blanca). ESI+MS: m/z = 231,0 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,21 - 3,05 (m, 1H, dos diastereoisómeros), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,87 - 2,69 (m, 1H, dos diastereoisómeros), 2,67 - 1,97 (m, 1H, dos diastereoisómeros), 2,29 - 1,87 (m, 1H, dos diastereoisómeros), 2,20 -2,15 (m, 1H), 2,12- 1,75 (m, 1H, dos diastereoisómeros), 1,57 - 1,16 (m, 3H), 0,77 - 0,69 (m, 2H).
La tercera mezcla de diastereoisómeros se obtuvo de la misma manera empezando a partir de: ((2-acetamido-2-(fercbutilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)metil)carbamato de bencilo, dr = 9:1 (33 mg, 0,061 mmoles, 1 equiv.) y HClac 6N (5 mL). El residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) y después por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® (eluyente, amoniaco 0,1N en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 2N y posterior liofilización) el producto correspondiente como un diastereoisómero único (1,5 mg, 8 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 231,05 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,18 (dd, J = 12,7, 3,6 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 2,14 -2,01 (m, 3H), 1,45 - 1,37 (m, 2H),
1,33 - 1,21 (m, 1H), 0,71 - 0,61 (m, 2H).
Ejemplo Comparativo 67. Ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclopentano-1-carboxílico.
Figure imgf000163_0001
Etapa A. 1-Acetamido-N-(ferc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1-carboxamida.
Figure imgf000163_0002
A ((2-acetamido-2-(ferc-butilcarbamoil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentil)metil)carbamato de bencilo, dr = 9:1, (33 mg, 0,061 mmoles, 1 equiv.) en MeOH (2 mL) se añadieron 3 gotas de HCl 6N y la mezcla de reacción se desgasificó, después se añadieron 25 mg de Pd/C (al 10 %, húmedo). La mezcla se desgasificó, se cargó con H2 y se agitó toda la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con metanol (2 x 10 mL), el filtrado se concentró en vacío para proporcionar el producto como un aceite incoloro (27 mg, 99,8 %). ESI+MS: m/z = 410,0 (M+1)+. El producto crudo (27 mg, 0,061 mmoles, 1 equiv.) se disolvió en 1,2-dicloroetano (1 mL) y se añadió formalina (18 ^L, 0,24 mmoles, 4 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (52 mg, 0,24 mmoles, 4 equiv.) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con DCM (10 mL) y se inactivó añadiendo NaOH 1M (5 mL). El producto se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron en vacío y se obtuvieron 15 mg (57 %) del producto crudo como un aceite incoloro. Se usó para la siguiente etapa. ESI+MS: m/z = 438,05 (M+1)+.
Etapa B. Ácido 1-amino-4-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclopentano-1-carboxílico.
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo Comparativo 1, etapa C, usando 1­ acetamido-N-(ferc-butil)-2-((dimetilamino)metil)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclopentano-1carboxamida (15 mg, 0,19 mimóles, 1 equiv.) y HClac 6 N (5 mL). El residuo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1-1 % en agua) y, a continuación, por cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® 50WX8 (eluyente amoniaco 0,1 N en agua) para proporcionar un producto deseado como un sólido blanco (1,2 mg, 14 %). ESI+MS: m/z = 259,0 (M+1)+.
Ejemplo Comparativo 68. Dihidrocloruro del ácido (5R)-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)-1-(metilamino)ciclohexano-1-carboxílico.
Figure imgf000165_0001
Etapa A. ((2-Oxociclohex-3-en-1-il)metil)carbamato de bencilo.
Figure imgf000165_0002
A una disolución de diisopropilamina (192 mL, 1,37 moles) en THF seco (1.300 mL) se añadió gota a gota una disolución de n-BuLi en hexano (2,5M, 550 mL, 1,37 moles) a -78 °C bajo argón. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 15 min y se enfrió hasta -78 °C. Se añadió gota a gota una 2-cicloheksen-1-ona (60,5 mL,
0,624 moles) y la mezcla se agitó durante 1h a esa temperatura. A continuación, se añadió gota a gota una disolución de (tosilmetil)carbamato de bencilo (219 g, 0,686 moles) en THF (800 mL) y la reacción se agitó durante 1,5h a -78 °C. Después, la mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (150 mL) y se recogió la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando hexano/AcOEt (15:1 a 2:1) para proporcionar el producto (27 g, 18%) como un aceite incoloro. ESI+MS: m/z = 260,05 (M+1)+, 282,05 (M+23)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,42-7,33 (m, 5H), 7,05 - 6,81 (m, 1H), 5,99 (dt, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 5,17-5,04 (m, 2H), 4,70 (bs, 1H), 3,50 (ddd, J = 13,9, 7,5, 4,1 Hz, 1H), 3,33 (ddd, J = 13,3, 7,2, 5,4 Hz, 1H), 2,55 - 2,34 (m, 3H), 2,15 - 2,06 (m, 1H), 1,80 (tdd, J = 13,4, 9,6, 6,7 Hz, 1H).
Etapa B. (((4R)-2-Oxo-4-vimlc¡dohex¡l)metil)carbamato de bencilo.
Figure imgf000166_0001
A un matraz de fondo redondo de 50 mL se añadieron Rh(cod)BF4 (52 mg, 0,127 mmoles), (R)-BINAP (79 mg, 0,127 mmoles), y vinil trifluoroborato de potasio (1,03 g, 7,713 mmoles). El matraz se purgó con argón varias veces y se añadieron EtOH al 96 % desgasificado (23 mL) y trimetilamina (55 ^L, 0,386 mmoles). Después de agitar la mezcla resultante durante 10 min a temperatura ambiente, se añadió ((2-oxocidohex-3-en-1-il)metil)carbamato de bencilo (1,00 g, 3,86 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2h bajo reflujo. El EtOH se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con HCl 1M acuoso (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando hexano/AcOEt (13:1 a 5:1) para rendir el producto como un sólido blanco (rendimiento global: 460 mg, 44 %) . [a]D = 10,8 (c = 0,250 en CHCla). ESI+MS: m/z = 288,10 (M+1)+, 310,10 (M+23)+
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,38-7,28 (m, 5H), 5,78 (ddd, J = 16,9, 10,4, 6,2 Hz, 1H), 5,39-5,29 (m, 1H), 5,05 - 4,98 (m, 2H), 3,37 (ddd, J = 13,9, 7,6, 3,7 Hz, 1H), 3,24 (ddd, J = 13,6, 7,7, 5,3 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 4,0, 2,1 Hz, 1H),
2,44 - 2,37 (m, 1H), 2,22 - 2,16 (m, 1H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 3H), 1,43 (qd, J = 13,2, 3,6 Hz, 1H).
Etapa C. ((^R^-ffe/'c-Butilcarbamoil^-fN-metilacetamido^-vinilciclohexi^metiOcarbamato de bencilo.
Figure imgf000166_0002
A la disolución agitada de ((^R^-oxo^-vinilciclohexiOmetiOcarbamato de bencilo (560 mg, 1,95 mmoles) y acetato de metilamonio (0,75 g, 7,80 mmoles) en 2,2,2-trifluoroetanol (3 mL), se añadió gota a gota isocianuro de fe/r-butilo (0,66 mL, 5,85 mmoles) mediante una jeringa y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de ese tiempo, se evaporó el 2,2,2-trifluoroetanol y el residuo se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con agua (20 mL). El agua se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice usando hexano/AcOEt (20:1 a 1:1) para proporcionar el producto como un sólido blanco (95 mg, 11 %). ESI+MS: m/z = 444,30 (M+1)+, 466,30 (M+23)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 57,39-7,32 (m, 4H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 5,77 (ddd, J = 17,0, 10,4, 6,4 Hz, 1H), 5,13 -5,06 (m, 2H), 5,03 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,95 (dt, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,84 (br s,1H), 3,56-3,29 (m, 2H), 3,01
(dt, J = 13,9, 3,8 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,40-2,27 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,99-1,88 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 1H), 1,58 -1,54 (m, 1H), 1,50 - 1,36 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,27-1,23 (m, 2H).
Etapa D. (((4R)-2-(fe/'c-But¡lcarbamo¡l)-2-('N-met¡lacetam¡do)-4-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-iOetiOciclohexiOmetiOcarbamato de bencilo.
Figure imgf000166_0003
Una mezcla de dppe (4,8 mg, 0,012 mmoles) y dicloruro de bisO^-dclooctadieno^iiridioO) (4,0 mg, 0,006 mmoles) en diclorometano seco (2 mL) se purgó con argón. Después, se añadió gota a gota la disolución de '(((4R)-2-(terc-butilcarbamoiO^N-metilacetamido^-vinilciclohexiOmetiOcarbamato de bencilo (90 mg, 0,204 mmoles) y 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (37 pl, 0,26 mmoles) en DCM (2 mL) (purgada con argón). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de ese tiempo, la reacción se diluyó con DCM (10 mL), se lavó con NaHCO3 al 5 % (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa E. (5R)-2-(Aminometil)-N-(fe/'c-butil)-1 -(N-metilacetamido)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000167_0001
Se disolvió (((4R)-2-(fe/'c-butilcarbamoil)-2-(N-metilacetamido)-4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo (115 mg, 0,20 mmoles, 1 equiv.) en 6 mL de MeOH y se purgó con argón. A continuación, se añadieron 10 mg de Pd/C al 10 % húmedo y 3 gotas de HCl 6 N y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (globo) durante 3h. Después, se filtró una mezcla a través de la almohadilla de Celite (se lavó varias veces con MeOHabs) y se evaporó el disolvente. El residuo se llevó a la última etapa sin purificación adicional.
Etapa F. Dihidrocloruro del ácido (5R)-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)-1-(metilamino)ciclohexano-1-carboxflico.
Se calentó (5R)-2-(aminometil)-N-(fe/'c-butil)-1-(N-metilacetamido)-5-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etil)ciclohexano-1-carboxamida (38 mg, 0,083 mmoles) y HClac 6N (8 mL) a reflujo durante 6h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de intercambio iónico en DOWEX® y, a continuación, por Hp LC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) para proporcionar (después de acidificar con HCl 6M) el producto deseado como diastereoisómeros únicos (6,2 mg, rendimiento global 22 %).
El primer diastereoisómero: 4,1 mg, sólido blanco. ESI+MS: m/z = 259,10 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,26 (dd, J = 13,4, 10,3 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 13,4, 3,9 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,09 -2,01 (m, 1H), 1,97 - 1,81 (m, 2H), 1,81 - 1,75 (m, 1H), 1,60 (dd, J = 15,8, 13,1 Hz, 1H), 1,47 (tdd, J = 9,5, 7,9, 4,3 Hz, 2H), 1,34 (dddq, J = 16,7, 10,2, 7,1,3,8, 3,3 Hz, 1H), 1,24 - 1,10 (m, 1H), 0,91 - 0,79 (m, 2H).
El segundo diastereoisómero: 2,1 mg, sólido blanco. ESI+MS: m/z = 259,05 (M+1)+, 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,29 (dd, J = 13,4, 10,6 Hz, 1H), 3,03 - 2,99 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,47 - 2,35 (m, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,97 - 1,81 (m, 2H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,64 (dd, J = 15,9, 13,1 Hz, 1H), 1,48-1,39 (m, 2H), 1,37 (dddt, J = 13,1, 10,0, 7,0, 3,4 Hz, 1H), 1,25 - 1,10 (m, 1H), 0,85- 0,80 (m, 2H).
Ejemplo 69. Ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxflico.
Figure imgf000167_0002
Etapa A. (1R,2S,5R)-1-Acetamido-N-(fe/'c-butil)-2-((etil(metil)amino)metil)-5-vinilciclohexano-1-carboxamida.
Figure imgf000167_0003
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa A, usando (1R,2R,4R)-2-acetamido-2-(fe/'c-butilcarbamoil)-4-vinilciclohexano-1-carboxilato de etilo (Intermedio 2, 0,47 g, 1,38 mmoles, 1 equiv.), DIBAL-H 1M en DCM (4,28 mL, 4,28 mmoles, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,39 mL, 6,90 mmoles, 5 equiv.), N-etilmetilamina (0,24 mL, 2,76 mmoles, 2 equiv.), triacetoxiborohidruro de sodio (1,17 g, 5,52 mmoles, 4 equiv.). La mezcla de reacción se lavó con KHSO41M (30 mL). A continuación, la disolución acuosa se alcalinizó hasta pH 12 con el uso de NaOH 1M y el producto se extrajo con DCM (5 x 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró en vacío. El producto deseado se obtuvo como un diastereoisómero único (239 mg, 51 %, sólido blanco). ESI+MS: m/z = 338,1 (M+1)+. [a]ü = 42,3 (c = 0,250 en CHCh).
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 10,47 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 5,72 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 4,97 (dt, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,37 -2,26 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (dq, J = 13,2, 3,5 Hz, 1H), 2,11- 2,04 (m, 1H), 2,00 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,80 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,39 - 1,33 (m, 1H), 1,32 (s, 9H), 1,21 - 1,12 (m, 2H), 1,10 - 1,01 (m, 3H).
Etapa B. ((1R,2S,5R)-1-Acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-((et¡l(met¡l)am¡no)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)etil)cidohexano-1-carboxamida y ác¡do (2-((1R,3R,4S)-3-acetam¡do-3-(fe/'c-but¡lcarbamo¡l)-4-((et¡l(met¡l)am¡no)met¡l)c¡clohex¡l)et¡l)borón¡co.
Figure imgf000168_0001
Los compuestos del título se obtuv¡eron de la m¡sma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando (1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-((et¡l(met¡l)am¡no)met¡l)-5-v¡n¡lc¡clohexano-1-carboxam¡da (232mg, 0,69 mmoles, 1 equ¡v.), dppe (16mg, 41,0 emoles, 0,06 equ¡v.), d¡cloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡¡r¡d¡o(I) (14mg, 20,5 emoles, 0,03 equ¡v.), 4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano (249 ^L, 1,72 mmoles, 2,5 equ¡v.) y DCM (12 mL). El producto crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna de gel de síl¡ce (eluc¡ón en grad¡ente, DCM/MeOH 1:0 a 2:1) para propordonar los productos correspondentes (303 mg, 95 %).
((1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-((et¡l(met¡l)am¡no)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5)-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡dohexano-1-carboxam¡da: 120 mg, sól¡do pegajoso de color amarillo claro. ESI+MS: m/z = 466,1 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 5 10,51 - 10,40 (m, 1H), 8,35 - 8,23 (m, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 2,57 - 2,47 (m, 1H), 2,35 -2,25 (m, 1H), 2,25 - 2,21 (m, 3H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,91 - 1,85 (m, 3H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,57 - 1,48 (m, 1H), 1,36 - 1,27 (m, 11H), 1,26 - 1,20 (m, 15H), 1,08 - 1,03 (m, 3H), 1,00 -0,91 (m, 1H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 0,83 - 0,69 (m, 1H).
Durante la pur¡f¡cac¡ón en cromatografía en columna de gel de síl¡ce, el éster de p¡nacolboronato se desproteg¡ó pardalmente para proporc¡onar un ác¡do borón¡co l¡bre, ác¡do (2-((1R,3R,4S)-3-acetam¡do-3-(fe/-c-but¡lcarbamo¡l)-4-((et¡l(met¡l)am¡no)met¡l)c¡clohex¡l)et¡l)borón¡co: 183 mg, sól¡do pegajoso de color amarillo claro. ESI+MS: m/z = 384,0 (M+1)+.
Etapa C. Ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((et¡l(met¡l)am¡no)met¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co.
El compuesto del título se obtuvo de la m¡sma manera que en el Ejemplo 26, etapa C, usando una mezcla de ((1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-((et¡l(met¡l)am¡no)met¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)et¡l)c¡clohexano-1-carboxam¡da y ác¡do (2-((1R,3R,4S)-3-acetam¡do-3-(fe/'c-but¡lcarbamo¡l)-4-((et¡l(met¡l)am¡no)met¡l)c¡clohex¡l)et¡l)borón¡co
(178 mg), HClac 6 N (20 mL). El producto crudo se purificó por HPLC preparat¡va (MeCN al 0,1 - 1,0 % en agua) y, a cont¡nuac¡ón, por cromatografía flash en una res¡na de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co DOWEX® 50WX8 (eluyente amon¡aco 0,1 N en agua) para proporc¡onar (después de l¡of¡l¡zac¡ón) un producto deseado como un sól¡do blanco (25 mg, 23 %). ESI+MS: m/z = 287,1 (M+1)+. [a]o = -41,6 (c = 0,125 en H2O). 1H RMN (700 MHz, Óx¡do de Deuter¡o) 53,16 (dd, J = 13,2, 9,7 Hz, 1H), 3,04 - 2,98 (m, 1H), 2,92 - 2,82 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,11 2,06 (m, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,74 (dq, J = 12,9, 3,7 Hz, 1H), 1,65 - 1,56 (m, 2H), 1,37 - 1,26 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,09 (t, J = 12,7, 3,9 Hz, 1H), 0,98 (dq, J = 12,7, 3,9Hz, 1H), 0,79 (t, J = 8,3 Hz, 2H).
Ejemplo 70. Ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡clohexano-1-carboxfi¡co.
Figure imgf000168_0002
Etapa A. (1R,2S,5R)-1-Acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-5-v¡n¡lciclohexano-1-carboxam¡da.
AcHN, CONHf-Bu
El compuesto del título se obtuvo de la m¡sm c a m r anera como , en el Ejemplo 26, etapa A, usando (1R,2R,4R)-2-acetam¡do-2-(fe/'c-but¡lcarbamo¡l)-4-v¡n¡lciclohexano-1-carbox¡lato de etilo (Intermedio 2, 0,2 g, 0,59 mmoles, 1 equiv.), DIBAL-H 1M en DCM (1,83 mL, 1,83 mmoles, 3,1 equiv.), ácido acético glacial (0,17 mL, 2,95 mmoles, 5 equiv.), piperidina (0,117 mL,
1,18 mmoles, 2 equiv.), triacetoxiborohidruro de sodio (0,5 g, 2,36 mmoles, 4 equiv.). El producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (DCM/MeOH, 70:1 a 25:1) para proporcionar el producto correspondiente como un diastereoisómero único (0,123 g, 57 %, aceite incoloro). ESI+MS: m/z = 364,20 (M+1)+. [a]D = 32,1 (c = 0,250 en CHCla).
1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 510,45 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 5,74 (ddd, J = 17,1, 10,4, 6,5 Hz, 1H), 5,07 - 4,85 (m, 2H), 3,46 - 3,19 (m, 2H), 2,69 - 2,55 (m, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 1H), 2,26 - 2,06 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,82 (dt, J = 13,0, 2,0 Hz, 1H), 1,69 - 1,45 (m, 7H), 1,38 (dt, J = 6,7, 2,1 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,32 - 1,22 (m, 2H), 1,22 - 1,10 (m, 2H).
Etapa B. (/R,2S,5R)-1-Acetam¡do-N-(fe/'c-butil)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)etil)c¡clohexano-1-carboxam¡da.
Figure imgf000169_0001
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa B, usando (1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-5-v¡n¡lciclohexano-1-carboxam¡da (0,12 g, 0,33 mmoles, 1 equiv.), dppe (8 mg, 0,02 mmoles, 0,06 equiv.), dicloruro de b¡s(1,5-c¡clooctad¡eno)d¡ir¡d¡o(I) (6,7 mg, 0,01 mmoles, 0,03 equiv.), 4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolano (77 ^L, 0,5 mmoles, 1,5 equiv.) y DCM (4 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (elución en gradiente, DCM/MeOH 30:1 a 10:1) para proporcionar los productos correspondientes como un aceite incoloro (116 mg, 71 %). ESI+MS: m/z = 492,05 (M+1)+. 1H RMN (700 MHz, Cloroformo-d) 510,43 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 3,38 (dd, J = 13,7, 10,6 Hz, 1H), 3,26 - 3,16 (m, 1H), 2,83 - 2,45 (m, 2H), 2,35 - 2,21 (m, 1H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 1,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,62 -1,46 (m, 7H), 1,33 (s, 9H), 1,28 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 1,25 (s, 12H), 1,01 - 0,86 (m, 3H), 0,86 - 0,70 (m, 2H).
Etapa C. Ácido (1 R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)ciclohexano-1-carboxíl¡co.
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera como en el Ejemplo 26, etapa C, usando (1R,2S,5R)-1-acetam¡do-N-(fe/'c-but¡l)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)-5-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)etil)c¡clohexano-1-carboxamida (110 mg,
0,22 mmoles, 1 equiv.), HClac 6 N (10 mL). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) y, a continuación, cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® 50WX8 (eluyente amoniaco 0,1 N en agua) para proporcionar (después de liofilización) un producto deseado como un sólido blanco (14 mg, 20 %). ESI+MS: m/z = 313,05 (M+1)+. [a]D = 39,1 (c = 0,125 en H2O). 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 53,17 - 2,60 (m, 6H), 2,00 (ddd, J = 13,0, 3,5, 1,9 Hz, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,71 - 1,34 (m, 9H), 1,25 - 1,15 (m, 2H), 0,98 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 0,90 - 0,78 (m, 1H), 0,70 - 0,61 (m, 2H).
Ejemplo 71. Ácido (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co.
Figure imgf000169_0002
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 23 (Etapa A a C) pero partiendo del Intermedio 2 enantioméricamente puro. (>99 % e.e.). El producto crudo, después de hidrólisis, se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 0,1 - 1 % en agua) y, a continuación, cromatografía flash en una resina de intercambio iónico DOWEX® 50WX8 (eluyente amoniaco 0,1 N en agua) para proporcionar (después de liofilización) un producto deseado como un sólido blanco (0,46 g, 53 %, después de la etapa C). ESI+MS: m/z = 298,80 (M+1)+. [a]D = -49,3 (c = 0,125 en H2O). 1H RMN (700 MHz, Óxido de Deuterio) 83,18 (dd, J = 13,2, 7,5 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 3,00 (dd, J = 13,2, 5,6 Hz, 1H), 1,99 (ddd, J = 12,9, 3,4, 1,9 Hz, 1H), 1,93 - 1,87 (m, 4H), 1,81- 1,73 (m, 1H), 1,70 (qd, J = 7,7, 5,8 Hz, 1H), 1,61 (ddt, J = 10,9, 8,1, 3,6 Hz, 2H), 1,48 (ddh, J = 12,3, 9,6, 3,2 Hz, 1H), 1,30 - 1,15 (m, 2H), 0,95 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 0,92 - 0,81 (m, 1H), 0,74 - 0,59 (m, 2H).
Ensayo de actividad de arginasa humana
Se usó un ensayo enzimático con arginasas humanas recombinantes 1 (Biolegend, No. de Cat. 552502) y 2 (caseras en un sistema de expresión eucariota de CHO, purificadas por FPLC) con el fin de evaluar la actividad inhibidora de los compuestos. El ensayo se realizó en el formato de placa de 96 pocillos, cada reacción en un volumen total de 100 uL. El ensayo se basa en la medición de urea, que es un producto de la degradación enzimática de la L-arginina. (Baggio et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 1409-1416). El producto de color se desarrolla añadiendo una mezcla de reactivo A (oPA 4 mM en ácido bórico 50 mM en ácido sulfúrico 1 M, Brij-35 al 0,03 %) y reactivo B (NED 4 mM en ácido bórico 50 mM en ácido sulfúrico 1 M, Brij-35 al 0,03 %) en proporciones iguales. La absorbancia de cada pocillo se midió a 530 nm.
Brevemente, a cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos, se añadieron 40 pL de enzima en el tampón de ensayo de reacción (pH 7,4, tampón de fosfato de sodio 100 mM, NaCl 130 mM, 1 mg/mL de albúmina), 50 pL de la disolución del compuesto de ensayo y 10 pL de disolución de sustrato enzimático (hidrocloruro de L-arginina, pH natural 5,6, concentración final 20 mM y un cofactor - cloruro de manganeso, concentración final 150 pM). Para el control positivo, solo se usaron la enzima y el sustrato, los controles negativos contenían disolución de sustrato con tampón de ensayo. Después de incubar la placa de microtitulación a 37 °C durante 60 min, se añadieron 150 pL de los reactivos A y B mezclados a cada pocillo para detener la reacción. Se midió la absorbancia (A=530 nm) 20 minutos más tarde, después del desarrollo del color. La producción de urea en ausencia de cualquier compuesto se consideró la máxima actividad arginasa. La absorbancia en ausencia de arginasa (fondo) se restó de todos los valores. La DO normalizada se usó para generar una curva de respuesta a la concentración representando el porcentaje de inhibición frente a log[concentración] del compuesto y usando análisis de regresión (GraphPad Prism 7.0.) para calcular los valores de CI50.
Los valores de CI50 se calcularon usando GraphPad Prism y se dividieron en las siguientes clases: A = 1-100 nM;
B = 100-1.000 nM; C = 1-10 pM; D = 10-100 pM; y E >100 pM.
La actividad inhibidora de los compuestos ejemplares según la invención se presentó en la Tabla 1.
Para ilustrar la actividad celular superior de los compuestos según la invención sobre los inhibidores de arginasa conocidos, los compuestos seleccionados y los Ejemplos Comparativos 1'-3' también se ensayaron en un ensayo basado en células usando macrófagos primarios murinos.
Ensayo basado en células
Eficacia de los ejemplos seleccionados frente a la arginasa intracelular en macrófagos aislados de médula ósea murina - macrófagos derivados de la médula ósea (BMDM)
Antecedentes: Los macrófagos son las células fagocíticas más especializadas y adquieren un fenotipo y función específicos en respuesta a una variedad de factores desencadenantes externos como consecuencia de la adaptación a las señales ambientales del tejido local. Las citoquinas proinflamatorias Th1 tales como IL-2, IL-12, IFNy, TNFa y p, dan lugar a la activación de los macrófagos hacia el denominado fenotipo inflamatorio clásico (CAM o macrófagos M1). Por otro lado, las citoquinas Th2 tales como IL-4 e IL-13, así como las moléculas antiinflamatorias tales como IL-10 y TGFp, activan los macrófagos hacia un fenotipo alternativo (AAM o macrófagos M2) (Murray y Wynn 2011, Nat Rev Immunol 11(11): 723-737. Hoeksema, Stoger et al. 2012, Curr Atheroscler Rep 14(3): 254-263). Los macrófagos M1/M2 usan diferentes rutas metabólicas para la degradación de la arginina. La preferencia de los macrófagos por metabolizar la arginina a través de la óxido nítrico sintasa (NOS) a NO y citrulina o a través de la arginasa a ornitina y urea los define como M1 (NOS) o M2 (arginasa), respectivamente (Mills 2012, Crit Rev Immunol 32(6): 463-488).
Los macrófagos son una población de leucocitos dominante que se infiltra en el tumor y juegan un papel fundamental en la modulación del microambiente tumoral. Se ha mostrado que los macrófagos asociados a tumores (TAM) exhiben un fenotipo similar a los macrófagos M2 y su acumulación en el tumor se correlaciona con un mal resultado clínico (Chanmee, Ontong et al. 2014, Cancer (Basel) 6(3): 1670 -1690).
Los macrófagos peritoneales o derivados de médula ósea murina comprenden un modelo in vitro conveniente que permite la diferenciación de estas células hacia macrófagos M1 o M2 y su uso adicional para el estudio.
Materiales y métodos: El ensayo se realizó según la modificación del protocolo de la bibliografía modificado (Pineda-Torra I et al., Methods Mol Biol.2015;1339:101-9. Mia S et al. Scand J Immunol. 2014 mayo;79(5):305-14). Los fémures y tibias se aislaron de ratones Balb/c. Los huesos se limpiaron de todos los tejidos adheridos utilizando un hisopo estéril sin afectar la estructura ósea. Los huesos se esterilizaron por inmersión en etanol al 70 % durante 5 min y después se lavaron en PBS. Se retiraron por corte los lados de los huesos y se lavaron con PBS estéril frío usando una aguja 26-G S en un tubo estéril de
50 mL con un colador de células (Falcon™, No. de Cat. U00149), hasta que la cavidad ósea apareció blanca. Después, las células se centrifugaron (5 min a 500 x G, 4 °C), se lavaron dos veces con PBS y se contaron. Las células se sembraron en placas de Petri con una densidad de 1 x 106/mL y se cultivaron en DMEM (Gibco, No. de Cat. 31331­ 029) con FBS al 10 %, pen-estrep al 1 % y 50 ng/mL de M-CSF (PeproTech, No. de Cat. 315-02), (37 °C, CO2 al 5 %). Después de cinco días, las células se subcultivaron en una placa P96 (BD, No. de Cat. 353072) con una densidad de 64.000 células/pocillo en medio suplementado con 50 ng/mL de M-Cs F y 20 ng/mL de IL-4 (Biomibo No. de Cat. 214­ 1). Un día después, se añadieron los compuestos ejemplares (disueltos en PBS) en varias concentraciones diferentes y, 24 horas después, se midió el nivel de urea en cada pocillo (Jung D et al., Clin Chem. 1975, 21(8): 1136- 40). La concentración de urea en ausencia de cualquier compuesto se consideró el máximo. La absorbancia de los medios de cultivo celular (fondo) se restó de todos los valores.
Se calcularon los valores de CI50 usando GraphPad Prism 7.0 y se dividieron en las siguientes clases: A = 1-100 nM; B = 100-1.000 nM; C = 1-10 ^M; D = 10-100 ^M; y E >100 ^M. Para los Ejemplos seleccionados, la clase de actividad para ARG2 se estimó en base al % de inhibición para las concentraciones de 1 ^M y 100 ^M de los compuestos ensayados.
La actividad inhibidora de los compuestos ejemplares según la invención se presentó en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Debe indicarse que el compuesto seleccionado de los compuestos de la invención mostró una eficacia in vivo prometedora en modelos de xenoinjertos tumorales en ratones y ratas (carcinoma de colon CT26, melanoma B16F10, carcinoma pulmonar de Lewis LLC, glioma cerebral C6). El compuesto se administró oralmente o intraperitonealmente en una dosificación de 10 - 50 mg/kg (peso corporal), dos veces al día. La inhibición del crecimiento tumoral varió entre el 31 % y el 53 %.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula (Ib):
Figure imgf000181_0001
en donde:
R' es -OH, alquilo(C1-C8) o -NH2, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con -NRdRe o heterociclilo que tiene de 3 a 7 átomos como miembros del anillo;
en donde Rd y Re son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
aril(C3-C14)alquileno(C1-C6) opcionalmente sustituido o arilo(C3-C14) opcionalmente sustituido,
o un tautómero, estereoisómero, racemato, sal, éster, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de Fórmula (Ib-1):
Figure imgf000181_0002
3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R' es -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2NHC(CH3)3, -CH2N(CH3)2, -CH2N(CH3)(CH2CH3), -CH2N(CH2CH3)2, -CH2N(CH3)(CH(CH3)2), -CH2-pirrolidinilo, -CH2-piperidinilo,
-CH2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptilo), -CH2-morfolinilo, -CH2NCH3Bn, -CH2-(4,4-dimetilpiperidinilo), -CH2-isoindolinilo, -CH2-(4-clorofenilpiperidinilo), -CH2-tetrahidroisoquinolinilo, -CH2N(CH3)Ph, -CH2N(CH3)(4-CH3OC6H4) o -CH2N(CH3)(diclorobencilo).
4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde
R' es alquilo(C1-C4) sustituido con -NRdRe o un heterociclilo que tiene de 5 a 6 átomos como miembros del anillo; en donde Rd y Re son cada uno independientemente H o alquilo(C1-C6) lineal, ramificado.
5. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de Fórmula (Ic):
Figure imgf000181_0003
en donde
Rd y Re se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
o Rd y Re se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo que tiene de 5 a 6 átomos como miembros del anillo.
6. El compuesto según la reivindicación 5, que tiene la estructura de Fórmula (Ic-1):
Figure imgf000182_0001
7. El compuesto según la reivindicación 5, en donde
-N(Rd)(Re) es -NH2, -NHCHs, -NHC(CHs)s, -N(CHs)2, N(CHs)(CH2CHs), N(CH2CHs)2, N(CHs)(CH(CHs)2), -NCHsBn, -N(CHs)(4-CHsOC6H4), -N(CHs)(diclorobencilo) o -N(CHs)Ph,
o Rd y Re se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, (7-azabiciclo[2.2.1]heptilo), morfolinilo, (4,4-dimetilpiperidinilo), isoindolinilo, (4-clorofenil-piperidinilo) o tetrahidroisoquinolinilo.
8. El compuesto según la reivindicación 5, en donde
-N(Rd)(Re) es -NH2, -NHCHs, -NHC(CHs)s, -N(CHs)2, N(CHs)(CH2CHs), N(CH2CHs)2 o N(CHs)(CH(CHs)2), o Rd y Re se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar pirrolidinilo, piperidinilo o (7-azabiciclo[2.2.1]heptilo).
9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(morfolinometil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-2-((bencil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4-diclorobencil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((ferc-butilamino)metil)ciclohexanocarboxflico;
ácido 2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-dihidroisoquinolin-2(7H)-il)metil)ciclohexanocarboxflico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ác ido 1 -a m in o -5 -(2 -b o ro n o e til) -2 -((m e tila m in o )m e til)c ic lo h e xa n o ca rb o x ílico ;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metil(fenil)amino)metil)cidohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(1-(dimetilamino)etil)cidohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; o
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero, un tautómero, o un solvato del mismo.
10. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1S,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1R,2R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1S,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(morfolinometil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-2-((bencil(metil)amino)metil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-2-(aminometil)-5-(2-boronoetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((4-(4-clorofenil)piperidin-1-il)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((3,4-diclorobencil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(isoindolin-2-ilmetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dietilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((ferc-butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido rac-(1R,2S,5R)-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(((4-metoxifenil)(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metil(fenil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(1-(dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico;
ác ido (5 R )-1 -a m in o -5 -(2 -b o ro n o e til) -2 -(2 -(p irro lid in -1 - il)e til)c ic lo h e x a n o c a rb o x ílic o ;
ác ido (5 R )-1 -a m m o -5 -(2 -b o ro n o e t¡l)-2 -(2 -(d ¡m e t¡la m m o )e t¡l)d d o h e xa n o ca rb o x íl¡co ;
ácido 1,2-d¡ammo-5-(2-boronoet¡l)ddohexanocarboxíl¡co;
ácido 1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)ddohexanocarboxíl¡co;
ác¡do 1-am¡no-3-(2-boronoet¡l)-5-(d¡met¡lam¡no)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((et¡l(met¡l)am¡no)met¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡pendm-1-¡lmet¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co; o
ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡n'ol¡dm-1-¡lmet¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co
o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, o un estereo¡sómero, un tautómero, o un solvato del m¡smo.
11. El compuesto según la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde el compuesto es:
h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2R,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-h¡drox¡ddohexano-1-carboxíl¡co; h¡drocloruro del ác¡do rac-(1S,2R,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-h¡drox¡ddohexano-1-carboxíl¡co;
h¡drocloruro del ác¡do rac-(1S,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-h¡drox¡ddohexano-1-carboxíl¡co;
h¡drocloruro del ác¡do rac-(2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-h¡drox¡ddohexano-1-carboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lammo)met¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2R,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lammo)met¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1S,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do 1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(morfol¡nomet¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do 1-am¡no-2-((benc¡l(met¡l)am¡no)met¡l)-5-(2-boronoet¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡n'ol¡d¡n-1-¡lmet¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡n'ol¡d¡n-1-¡lmet¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co d¡h¡drocloruro del ác¡do 1-am¡no-2-(am¡nomet¡l)-5-(2-boronoet¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do 1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((4,4-d¡met¡lp¡pend¡n-1-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((4-(4-dorofeml)p¡pend¡n-1-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(((3,4-d¡clorobenc¡l)(met¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-(¡somdolm-2-¡lmet¡l)ddohexanocarboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡et¡lam¡no)met¡l)ddohexanocarboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡pend¡n-1-¡lmet¡l)ddohexanocarboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((¡soprop¡l(met¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-((terc-but¡lam¡no)met¡l)ddohexanocarboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-2-(7-azab¡ddo[2.2.1]heptan-7-¡lmet¡l)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nolm-2(1H)-¡l)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(((2,2,2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)met¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
d ih id ro c lo ru ro de l ác ido ra c -(1 R ,2 S ,5 R )-1 -a m in o -5 -(2 -b o ro n o e til) -2 -(((4 -m e to x ife n il)(m e til)a m in o )m e til)c id o h e x a n o c a rb o x ílic o ;
dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metilamino)metil)-ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido rac-(1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metil(fenil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(1-(dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido (5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; dihidrocloruro del ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(hidroximetil)ciclohexanocarboxílico;
dihidrocloruro del ácido rac-(1R,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(dimetilamino)ciclohexano-1-carboxílico; dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico; o dihidrocloruro del ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico o un solvato del mismo.
12. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((ferc-butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilmetil)-1-amino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(dimetilamino)etil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((etil(metil)amino)metil)ciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-2-(aminometil)-4-(2-boronoetil)ciclopentano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1,2-diamino-5-(2-boronoetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-hidroxiciclohexano-1-carboxílico;
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((dimetilamino)metil)ciclohexano-1-carboxílico; o
ácido 1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexano-1-carboxílico;
o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, y/o solvato del mismo.
13. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-(piperidin-1-ilmetil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((isopropil(metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (1R,2S,5R)-1-amino-5-(2-boronoetil)-2-((terc-butilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ác ido (1 R ,2 S ,5 R )-2 -(7 -a z a b ic ic lo [2.2.1 ]h e p ta n -7 - ilm e til) -1 -a m in o -5 -(2 -b o ro n o e til)c ic lo h e x a n o c a rb o x ílic o ;
ác ido (1 R ,2 S ,5 R )-1 -a m ¡n o -5 -(2 -b o ro n o e t¡l)-2 -((d ¡m e t¡la m ¡n o )m e t¡l)d d o h e xa n o ca rb o x íl¡co ;
ácido (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((met¡lam¡no)met¡l)ddohexanocarboxíl¡co;
ác¡do (5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)ddohexanocarboxíl¡co;
ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡n'ol¡dm-1-¡lmet¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((et¡l(met¡l)am¡no)met¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
ác¡do 1-am¡no-2-(am¡nomet¡l)-4-(2-boronoet¡l)c¡dopentano-1-carboxíl¡co;
ác¡do 1-am¡no-4-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡dopentano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)ddohexanocarboxíl¡co;
ác¡do 1,2-d¡am¡no-5-(2-boronoet¡l)c¡dohexanocarboxíl¡co;
Ác¡do rac-(1R,2R,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-h¡drox¡ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do rac-(1S,2R,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-h¡drox¡ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do rac-(1S,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-h¡drox¡ddohexano-1-carboxíl¡co;
Ác¡do rac-(2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-h¡drox¡ddohexano-1-carboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lammo)met¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2R,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lammo)met¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1S,2S,5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co; o ác¡do 1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡peridm-1-¡lmet¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co
o una sal y/o un solvato farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
14. El compuesto según la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde el compuesto es:
d¡h¡drocloruro del ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡peridm-1-¡lmet¡l)ddohexanocarboxíl¡co; ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((¡soprop¡l(met¡l)ammo)met¡l)ddohexanocarboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-('(ferc-but¡lammo)met¡l)ddohexanocarboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do (1R,2S,5R)-2-(7-azab¡ddo[2.2.1]heptan-7-¡lmet¡l)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)ddohexanocarboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((met¡lammo)met¡l)-ddohexanocarboxíl¡co d¡h¡drocloruro del ác¡do (5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-d¡met¡lammo)et¡l)ddohexanocarboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co; d¡h¡drocloruro del ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co ác¡do (1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((et¡l(met¡l)am¡no)met¡l)ddohexano-1-carboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do 1-am¡no-2-(ammomet¡l)-4-(2-boronoet¡l)ddopentano-1-carboxíl¡co;
ác¡do 1-am¡no-4-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡dopentano-1-carboxíl¡co;
ác¡do (5R)-1-ammo-5-(2-boronoet¡l)-2-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)ddohexanocarboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ác¡do 1,2-d¡am¡no-5-(2-boronoet¡l)c¡dohexanocarboxíl¡co;
H¡drocloruro del ác¡do rac-(1R,2R,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-h¡drox¡ddohexano-1-carboxíl¡co;
H¡drocloruro del ác¡do rac-(1S,2R,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-h¡drox¡ddohexano-1-carboxíl¡co;
H ¡d roc lo ru ro d e l ác¡do ra c -(1 S ,2 S ,5 R )-1 -a m m o -5 -(2 -b o ro n o e t¡l)-2 -h ¡d ro x ¡d d o h e xa n o -1 -ca rb o x íl¡co ;
Hidrocloruro del ácido rac-(2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-h¡drox¡ciclohexano-1-carboxíl¡co;
dihidrocloruro del ác¡do rac-(1R,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
d¡h¡drocloruro del ácido rac-(1R,2R,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co;
dihidrocloruro del ácido rac-(1S,2S,5R)-1-am¡no-5-(2-boronoet¡l)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)c¡clohexano-1-carboxíl¡co; o
ácido 1-am¡no-5-(2-boronoetil)-2-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)c¡dohexano-1-carboxíl¡co
o un solvato del mismo.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. El compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en trastornos cardiovasculares, trastornos sexuales, trastornos de cicatrización de heridas, trastornos gastrointestinales, trastornos autoinmunes, trastornos inmunes, infecciones, trastornos pulmonares, trastornos hemolíticos y cánceres.
17. El compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para su uso según la reivindicación 16, en donde el trastorno autoinmune se selecciona del grupo que consiste en encefalomielitis, esclerosis múltiple, síndrome antifosfolípido 1, anemia hemolítica autoinmune, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, miastenia grave, pénfigo, artritis reumatoide, síndrome de la persona rígida, diabetes tipo 1, espondilitis anquilosante, hemoglobinuria nocturna paroxística (HPN), hemoglobinuria paroxística fría, anemia hemolítica autoinmune idiopática grave y síndrome de Goodpasture.
18. El compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para su uso según la reivindicación 16, en donde el trastorno pulmonar se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar inducida químicamente, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma.
19. El compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para su uso según la reivindicación 16, en donde el trastorno pulmonar es hipertensión pulmonar.
20. El compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para su uso según la reivindicación 16, en donde el trastorno hemolítico es la enfermedad de células falciformes.
21. El compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para su uso según la reivindicación 16, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, carcinoma de próstata, mieloma múltiple, leucemias agudas y crónicas, linfomas de células T, células B y células NK, neuroblastoma, glioblastoma, astrocitoma, carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello y melanoma.
22. El compuesto según la reivindicación 1, o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo, para su uso según la reivindicación 16, en donde el cáncer es leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de apéndice, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, cáncer de cerebro, tumor de cerebro y de la médula espinal, glioma del tronco cerebral, tumor teratoide/rabdoide atípico del sistema nervioso central, tumores embrionarios del sistema nervioso central, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de burkitt, tumor carcinoide, carcinoma de primario desconocido, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de cuello uterino, cánceres de la infancia, cordoma, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, craneofaringioma, linfoma de células T cutáneo, carcinoma ductal in situ, tumores embrionarios, cáncer endometrial, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer esofágico, estesioneuroblastoma, sarcoma de ewing, tumor de células germinales extracraneal, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer de ojo, histiocitoma del hueso, cáncer de la vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores estromales gastrointestinales, tumor de células germinales, de células germinales extracraneal, tumor de células germinales extragonadal, tumor de células germinales del ovario, tumor trofoblástico gestacional, glioma, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular, histiocitosis, cáncer de células de langerhans, linfoma de hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células de islote, sarcoma de kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de langerhans, cáncer laríngeo, cáncer de labio y de la cavidad oral, carcinoma lobular in situ, linfoma, linfoma relacionado con SIDA, macroglobulinemia, cáncer de mama masculino, meduloblastoma, meduloepitelioma, carcinoma de células de merkel, mesotelioma maligno, cáncer de cuello escamoso metastásico con primario oculto, carcinoma del tracto de la línea media que implica el gen nut, cáncer de boca, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, neoplasma de células plasmáticas, micosis fungoide, mieloma, trastorno mieloproliferativo crónico, cáncer de la cavidad nasal, cáncer del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, linfoma no de hodgkin, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer de labio, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, cáncer de ovario, papilomatosis, paraganglioma, cáncer del seno paranasal, cáncer de la cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer faríngeo, feocromocitoma, tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma, tumor de la pituitaria, neoplasma de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, linfoma del sistema nervioso central primario, cáncer rectal, cáncer de células renales, cáncer de la pelvis renal, cáncer de uréter, cáncer de células transicionales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de la glándula salivar, sarcoma, síndrome de sezary, cáncer de piel, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejido blando, carcinoma de células escamosas, cáncer de cuello escamoso con primario oculto, cáncer de estómago, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma, carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células transicionales de la pelvis renal y uréter, tumor trofoblástico gestacional, primario desconocido, cáncer de la infancia no habitual, cáncer uretral, cáncer uterino, sarcoma uterino, macroglobulinemia de waldenstrom, o tumor de wilms.
ES17721137T 2016-05-04 2017-05-02 Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapéuticas Active ES2834065T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662331550P 2016-05-04 2016-05-04
PL417066A PL417066A1 (pl) 2016-05-04 2016-05-04 Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne
US201762444669P 2017-01-10 2017-01-10
PCT/EP2017/060413 WO2017191130A2 (en) 2016-05-04 2017-05-02 Arginase inhibitors and their therapeutic applications

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2834065T3 true ES2834065T3 (es) 2021-06-16

Family

ID=60190450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17721137T Active ES2834065T3 (es) 2016-05-04 2017-05-02 Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapéuticas

Country Status (24)

Country Link
US (3) US10391077B2 (es)
EP (1) EP3452485B1 (es)
JP (1) JP6971477B2 (es)
KR (1) KR102374788B1 (es)
CN (1) CN109415387B (es)
AU (1) AU2017259887B2 (es)
BR (1) BR112018072545B1 (es)
CA (1) CA3022482C (es)
CL (1) CL2018003132A1 (es)
CO (1) CO2018013077A2 (es)
DK (1) DK3452485T3 (es)
ES (1) ES2834065T3 (es)
HR (1) HRP20201821T1 (es)
HU (1) HUE052468T2 (es)
IL (1) IL262387B (es)
LT (1) LT3452485T (es)
MX (1) MX2018013387A (es)
PE (1) PE20181924A1 (es)
PH (1) PH12018501976A1 (es)
PL (2) PL417066A1 (es)
SA (1) SA518400356B1 (es)
SG (1) SG11201807974QA (es)
SI (1) SI3452485T1 (es)
WO (1) WO2017191130A2 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2794006T3 (es) 2010-10-26 2020-11-17 Mars Inc Inhibidores de arginasa como agentes terapéuticos
US10070649B2 (en) 2013-01-30 2018-09-11 Agrofresh Inc. Volatile applications against pathogens
US11039617B2 (en) 2013-01-30 2021-06-22 Agrofresh Inc. Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness
EP3368541B1 (en) 2015-10-30 2020-05-27 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
TW201735792A (zh) 2016-03-07 2017-10-16 農業保鮮股份有限公司 使用苯并氧雜硼雜環戊烯化合物和防腐氣體作為作物的抗微生物劑之協同方法
PL417066A1 (pl) * 2016-05-04 2017-11-06 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne
WO2019159120A1 (en) 2018-02-17 2019-08-22 Astrazeneca Ab Arginase inhibitors and methods of use thereof
BR112020017604A2 (pt) * 2018-03-05 2020-12-22 Arcus Biosciences, Inc. Inibidores de arginase
EP3765006A4 (en) * 2018-03-13 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. ARGINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019186497A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Oncoarendi Therapeutics S.A. Dipeptide piperidine derivatives
EP3810615A4 (en) 2018-06-20 2022-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. ARGINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2020131598A1 (en) * 2018-12-18 2020-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Arginase inhibitors and methods of use
US20230140132A1 (en) * 2020-01-07 2023-05-04 Merck Sharp & Dohme Llc Arginase inhibitors and methods of use
TW202228720A (zh) * 2020-12-22 2022-08-01 波蘭商昂科艾倫迪治療法股份公司 精胺酸酶抑制劑及其使用方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ241954A (en) 1991-03-15 1994-01-26 Amgen Inc Compositions of g-csf for pulmonary administration.
US5451569A (en) 1994-04-19 1995-09-19 Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited Pulmonary drug delivery system
AU9797998A (en) 1997-10-10 1999-05-03 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Compositions and methods for inhibiting arginase activity
EP1604977A1 (en) 2004-06-02 2005-12-14 Faust Pharmaceuticals CIS pyrrolidinyl derivatives and their uses
EP1604978A1 (en) 2004-06-02 2005-12-14 Faust Pharmaceuticals Trans pyrrolidinyl derivatives and their pharmaceutical uses
US20100056480A1 (en) 2006-11-21 2010-03-04 Rijks Univesiteit Groningen Use of arginase inhibitors in the treatment of asthma and allergic rhinitis
ES2729474T3 (es) 2009-01-26 2019-11-04 Univ Pennsylvania Inhibidores de la arginasa y métodos de uso
ES2729936T3 (es) 2010-04-22 2019-11-07 Mars Inc Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapéuticas
WO2012025155A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Novartis Ag Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases
ES2794006T3 (es) 2010-10-26 2020-11-17 Mars Inc Inhibidores de arginasa como agentes terapéuticos
CA2824599C (en) 2010-12-31 2020-03-10 Corridor Pharmaceuticals, Inc. Arginase inhibitors and methods of use thereof
AU2012326109A1 (en) 2011-10-19 2014-05-29 Mars, Incorporated Inhibitors of arginase and their therapeutic applications
WO2013158262A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Mars, Incorporated Ring constrained analogs as arginase inhibitors
NZ702364A (en) 2012-07-13 2016-09-30 Janssen Sciences Ireland Uc Macrocyclic purines for the treatment of viral infections
PL410665A1 (pl) 2014-12-29 2016-07-04 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne
US10143699B2 (en) 2015-06-23 2018-12-04 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
EP3368541B1 (en) 2015-10-30 2020-05-27 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
PL417066A1 (pl) * 2016-05-04 2017-11-06 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Inhibitory arginazy oraz ich zastosowania terapeutyczne
CN110352063A (zh) 2016-11-08 2019-10-18 卡里塞拉生物科学股份公司 精氨酸酶抑制剂组合疗法
EP3743510A1 (en) 2018-01-28 2020-12-02 Universite De Geneve Arginase suppression for cancer treatment

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018072545A2 (pt) 2019-06-25
AU2017259887B2 (en) 2022-03-17
EP3452485A2 (en) 2019-03-13
HRP20201821T1 (hr) 2021-04-16
CN109415387B (zh) 2021-08-27
US10391077B2 (en) 2019-08-27
PL3452485T3 (pl) 2021-04-19
IL262387B (en) 2021-10-31
WO2017191130A2 (en) 2017-11-09
US10912755B2 (en) 2021-02-09
JP2019518726A (ja) 2019-07-04
PE20181924A1 (es) 2018-12-11
CA3022482C (en) 2024-06-11
PL417066A1 (pl) 2017-11-06
US20210260019A1 (en) 2021-08-26
MX2018013387A (es) 2019-02-28
BR112018072545B1 (pt) 2022-08-23
LT3452485T (lt) 2020-12-28
SG11201807974QA (en) 2018-10-30
HUE052468T2 (hu) 2021-04-28
US20170319536A1 (en) 2017-11-09
AU2017259887A1 (en) 2018-09-27
IL262387A (en) 2018-12-31
WO2017191130A4 (en) 2018-03-01
CO2018013077A2 (es) 2019-04-30
CN109415387A (zh) 2019-03-01
CA3022482A1 (en) 2017-11-09
US20190365701A1 (en) 2019-12-05
SI3452485T1 (sl) 2021-01-29
KR20190015250A (ko) 2019-02-13
DK3452485T3 (da) 2020-11-09
CL2018003132A1 (es) 2019-02-22
JP6971477B2 (ja) 2021-11-24
KR102374788B1 (ko) 2022-03-15
SA518400356B1 (ar) 2022-01-19
PH12018501976A1 (en) 2019-07-01
WO2017191130A3 (en) 2017-12-14
EP3452485B1 (en) 2020-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2834065T3 (es) Inhibidores de arginasa y sus aplicaciones terapéuticas
ES2881395T3 (es) Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa
ES2944573T3 (es) Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos
ES2808988T3 (es) Composiciones y métodos para inhibir la actividad arginasa
US20240025863A1 (en) Sos1 protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
US11730726B2 (en) Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
EP4083038A1 (en) Pyridazinyl thiazolecarboxamide compound
KR20200130287A (ko) 헤테로아릴 화합물, 이의 약학 조성물 및 이의 치료적 용도
JP6605121B2 (ja) ヤヌスキナーゼ１選択的阻害剤及びその医薬用途
EP3774843B1 (en) Dipeptide piperidine derivatives
US20220204530A1 (en) Arginase inhibitors and methods of use thereof