CN111465607A - 2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明涉及2‑氧代‑1‑吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。(I)
Description
引言
本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。
WO2011/047860公开了下式A的2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物化合物：
其中：
R1是含有至少一个卤素取代基的C1-4烷基；
R2是卤素或含有至少一个卤素取代基的C1-4烷基；且
R3是含有至少一个羟基或烷氧基取代基的C1-4烷基。
癫痫发作(seizure)控制中的一个持久问题出现在对目前可得到的治疗根本不会做出响应或仅做出不足响应的那些患者中。那些患者被视作难以治疗，并为医学界提出了一项重要挑战。据估计，约30％的癫痫患者会被分类为难治的。因此，需要开发特异性地靶向该患者群体的新药物。
本发明的化合物用作药物，用于治疗癫痫(epilepsy)、癫痫发生(epileptogenesis)、癫痫发作障碍(seizure disorders)、惊厥，特别是难治性癫痫发作。
发明概述
本发明提供了具有式(I)的新的2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物，它们的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素和混合物，或其药学上可接受的盐，
通过详细描述，本发明的其它方面将变得显而易见。
发明详细描述
本发明涉及式(I)的2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物，
其中：
R1是任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
R2是含有至少一个羟基或烷氧基取代基的C1-4烷基；
R3是甲基(包括-CD3)。
如本文使用的术语“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基。该术语由下述基团例举：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。“C1-4烷基”可以被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、羟基或烷氧基。
如本文使用的术语“羟基”表示式-OH的基团。
如本文使用的术语“烷氧基”是指基团-O-R，其中R包括如上文所定义的“C1-4烷基”。
如本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子，优选氟和氯。
本发明在其范围内包括式(I)的化合物的互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素和混合物，以及药学上可接受的盐。例如，在式(I)中表示为“H”的任何部分可以是氢或其同位素氘或氚。
通常，R1是任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，R1是未取代的C1-4烷基。在该实施方案的第一个方面，R1是正丙基。在该实施方案的第二个方面，R1是异丁基。
在另一个实施方案中，R1是被一个或多个卤素取代的C1-4烷基。在该实施方案的第一个方面，R1是2,2-二氟丙基。在该实施方案的第二个方面，R1是2-氯-2,2-二氟乙基。在该实施方案的第三个方面，R1是2,2-二氟乙基。在该实施方案的第四个方面，R1是2,2,2-三氟乙基。在该实施方案的第五个方面，R1是2-氟乙基。
在一个具体的实施方案中，R1是异丁基、正丙基、2,2-二氟丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或2-氟乙基。
在另一个具体的实施方案中，R1是异丁基、正丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基。
在一个优选的实施方案中，R1是正丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基。
通常，R2是含有至少一个羟基或烷氧基取代基的C1-4烷基。
在一个实施方案中，R2是含有至少一个羟基取代基的C1-4烷基。在该实施方案的第一个方面，R2是羟基甲基。
在另一个实施方案中，R2是含有至少一个甲氧基取代基的C1-4烷基。在该实施方案的第一个方面，R2是甲氧基甲基。在该实施方案的第二个方面，R2是CD3O-CH2-。在该实施方案的第三个方面，R2是CH3O-CD2-。在该实施方案的第四个方面，R2是CD3O-CD2-。
在另一个具体的实施方案中，R2是羟基甲基、甲氧基甲基、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-或CD3O-CD2-。
在一个优选的实施方案中，R2是甲氧基甲基、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-或CD3O-CD2-。
在一个具体的实施方案中，R2是甲氧基甲基。
R3通常表示甲基。在一个方面，R3表示-CH3。在另一个方面，R3表示-CD3。
在另一个具体的实施方案中，式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
·R1是正丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基部分；
·R2是羟基甲基、甲氧基甲基、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-或CD3O-CD2-；且
·R3是-CH3或-CD3。
在另一个优选的具体实施方案中，式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
·R1是正丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基；
·R2是甲氧基甲基、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-或CD3O-CD2-；且
·R3是CH3或CD3。
本发明的具体化合物为选自如下的那些化合物：
·(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮；
·(4S)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮；
·(4S)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-吡咯烷-2-酮；
·(4R)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-吡咯烷-2-酮；
·(4R)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮；
·(4S)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮；
·(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氘代甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮；
·(4R)-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]-噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮；和
·(4S)-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]-噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮。
本发明的化合物有益于治疗癫痫、癫痫发生、癫痫发作障碍、惊厥，特别是治疗难治性癫痫发作。
以下段落提供了构成本发明化合物的各种化学部分的定义，并且旨在在整个说明书和权利要求书中一致性地适用，除非另外明确列出的定义提供了更宽泛的定义。
根据本发明的“药学上可接受的盐”包括式(I)的化合物能够形成的有治疗活性的、无毒的酸或碱盐形式。
通过用适合的酸处理游离碱，可以得到以其游离碱形式出现的式(I)的化合物的酸加成盐形式，所述酸例如为无机酸，例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、帕莫酸(pamoic)等。
通过用适合的有机碱和无机碱处理，可以将含有酸性质子的式(I)的化合物转化成它们的有治疗活性的、无毒的碱加成盐形式，例如金属盐或胺盐。适合的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱金属盐和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、镁、钙盐等)，与有机碱(例如N-甲基-D-葡萄糖胺)形成的盐，海巴明(hydrabamine)盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
相反地，所述盐形式可通过用适合的碱或酸处理转化为游离形式。
在本发明的范围内，式(I)的化合物和它们的盐可以是溶剂合物的形式。该溶剂合物包括例如水合物、醇化物等。
式(I)的化合物和/或它们的中间体在其结构中具有至少一个立体中心。该立体中心可以以R或S构型存在，所述R和S符号按照在Pure Appl.Chem.，45(1976)11-30中描述的规则使用。本发明还涉及式(I)的化合物的所有立体异构形式例如对映异构体和非对映异构体形式或其混合物(包括所有可能的立体异构体的混合物)。在本发明的范围内涉及到的一种或多种化合物，意图包括该化合物的每个可能的异构体形式及其混合物，除非某个具体的异构体形式被特别地提及。本文使用的表述“对映异构纯的”是指具有大于95％的对映异构体过量(ee)的化合物。
根据本发明的化合物可以以不同的多晶型物存在。虽然没有在上述式中明示，但该形式也意图包含在本发明的范围内。
如合成有机化学领域的技术人员可以理解的，可与常规方法类似地制备根据本发明的式(I)的化合物。
根据一个实施方案，根据下述方案，通过使式(II)化合物与式(III)的吡咯烷酮反应，可以制备具有通式(I)的化合物：
其中R1、R2和R3具有与如上述对式(I)的化合物所定义的相同定义。
采用酸，例如对甲苯磺酸，在非质子溶剂例如环丁砜中，在高温下进行该反应。
按照如下方案，通过式(IV)的化合物的羟基甲基化，可以制备式(II)的化合物，
其中R2和R3具有与如上述对式(I)的化合物所定义的相同定义。
可以采用甲酰化剂，例如低聚甲醛，在酸性条件下，在极性溶剂例如二噁烷中，在100℃下或根据本领域技术人员已知的任意另外的方法进行该反应。
按照如下方案，通过使式(V)的化合物与式(VI)的溴衍生物反应，可以合成式(IV)的化合物，
其中R2和R3具有与如上述对式(I)的化合物所定义的相同定义。
该反应可以采用文献中所述的方法或本领域技术人员已知的方法进行。
根据另一个实施方案，按照如下方案，通过式(IV)的化合物与式(VII)的吡咯烷酮的弗瑞德-克来福特型(Friedel-Crafts-type)反应，可以合成式(I)的化合物，
其中R1、R2和R3具有与如上述对式(I)的化合物所定义的相同定义。
该反应可以在路易斯酸(例如氯化锌或氯化铁)存在下，在极性溶剂例如环丁砜或二噁烷中，在100-120℃的温度下，使用带有离去基(Y)例如氯原子或对甲苯磺酰基的式(VII)的吡咯烷酮进行，或根据文献中或本领域技术人员已知的任意方法进行。
式(VII)的化合物可以根据PCT专利申请WO2006/128693中所述的方法或根据本领域技术人员已知的任意方法由相应的式(VIII)的吡咯烷酮制备。
式(VIII)的化合物的合成可以采用文献中所述或本领域技术人员已知的方法进行。
式(V)和式(VI)的化合物为商购的或可以根据本领域技术人员已知的任意方法合成。
本发明的化合物有益于治疗癫痫、癫痫发生、癫痫发作障碍、惊厥，特别是治疗难治性癫痫发作。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了如上述所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
在本发明的一个方面，本发明还提供了如上述所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防癫痫、癫痫发生、癫痫发作障碍、惊厥，特别是治疗难治性癫痫发作。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上述所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防癫痫、癫痫发生、癫痫发作障碍、惊厥，特别是治疗难治性癫痫发作的药物中的用途。
当患者在最大耐受剂量使用两种或多种抗癫痫药物的最新技术治疗下仍未能实现12个月或更长时间的无癫痫发作时，癫痫发作可归类为难治性的。国际抗癫痫联盟(TheInternational League Against Epilepsy)(ILAE)将耐药性癫痫定义为“两项耐受且适当选择和使用的AED方案(无论是单一疗法还是联合疗法)的充分试验未能实现持续的无癫痫发作(sustained seizure freedom)”。
本发明的方法包括：对患有上述病症或障碍的哺乳动物(优选人)以足以减轻或预防所述障碍或病症的量施用根据本发明的化合物。
因此，本发明在其范围内还包括用于治疗和/或预防癫痫、癫痫发生、癫痫发作障碍、惊厥，特别是难治性癫痫发作的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者施用有效量的如上述所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
所述化合物可方便地在任何适合的单位剂型中施用，所述单位剂型包括、但不限于：含有1-2000mg、优选1-1000mg、更优选1-500mg活性成分/单位剂型的单位剂型。
本文使用的术语“治疗”包括医治性(curative)治疗和预防性治疗。
所谓“医治性”是指在治疗障碍或病症的当前症状发作方面的功效。
所谓“预防性”是指障碍或病症的发生或复发的预防。
本文使用的术语“癫痫”是指慢性神经病症，其特征在于无缘无故的、复发性的癫痫病发作(epileptic seizures)。癫痫病发作是一组脑神经元的异常且过度的同步放电的表现；它的临床表现是突然和短暂的。本文使用的术语“癫痫”还可以是指脑功能障碍，其特征在于周期性发生的癫痫发作。癫痫发作可以是“非癫痫性的”(当在正常脑中由病症例如高烧或暴露于毒素引起时)或“癫痫性的”(当在没有明显的激发下引起时)。
本文使用的术语“癫痫发作”是指由于脑神经元群体的无序的、同步的且有节奏的放电所引起的行为的短暂改变。
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的有效量的式(I)的化合物。
当然，通过以相关领域的技术人员已知的方式进行适合具体适应症的临床试验和/或在一般的临床试验设计中，可以测定在上述的任何适应症中的活性。
对于治疗疾病，式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐可以以有效的每日剂量使用，并以药物组合物的形式施用。
因此，本发明的另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
为了制备本发明的药物组合物，根据普通专业人员已知的常规药物配混技术，可以使式(I)的化合物或它们的药物学上可接受的盐之中的一种或多种与药用稀释剂或载体紧密混合。
适合的稀释剂和载体可以采取各种各样的形式，这取决于所希望的施用途径，例如，口服、直肠、胃肠外或鼻内施用。
包含本发明化合物的药物组合物可以，例如，口服或胃肠外施用，即，静脉内、肌内或皮下、鞘内、透皮(贴剂)、通过吸入或鼻内。
适合口服施用的药物组合物可以是固体或液体，并可以是，例如，片剂、丸剂、糖衣丸、明胶胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、口香糖等形式。
为此目的，活性成分可以与惰性稀释剂或无毒的药物学上可接受的载体(如淀粉或乳糖)混合。任选地，这些药物组合物还可以含有粘合剂(如微晶纤维素、黄芪胶或明胶)、崩解剂(如海藻酸)、润滑剂(如硬脂酸镁)、助流剂(如胶体二氧化硅)、增甜剂(如蔗糖或糖精)或着色剂或调味剂(如薄荷或水杨酸甲酯)。
本发明还考虑了可以以受控方式释放活性物质的组合物。
可以用于胃肠外施用的药物组合物是常规形式，如水性或油性溶液或悬浮液，它们通常装在安瓿、一次性注射器、玻璃或塑料管形瓶或输注容器中。
除所述活性成分之外，这些溶液或悬浮液还可以任选地含有：无菌稀释剂(如注射用水、生理盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂)，抗菌剂(如苄醇)，抗氧化剂(如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)，螯合剂(如乙二胺四乙酸)，缓冲剂(如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐)和调节渗透压的试剂(如氯化钠或葡萄糖)。
使用药剂师常规使用的方法，制备这些药物形式。
活性成分在药物组合物中的量可以在宽的浓度范围内，并且取决于多种因素，例如患者的性别、年龄、体重和医学状况，以及取决于施用方法。因此，式(I)的化合物在用于口服施用的组合物中的量是组合物总重量的至少0.5重量％，并可以高达组合物总重量的80重量％。
根据本发明，还发现，式(I)的化合物或它们的药物学上可接受的盐可以单独施用，或与其它药学活性成分组合施用。可以被列举与本发明化合物组合使用的此类另外的化合物的非限制性实例是：抗病毒剂、解痉剂(例如巴氯芬)、止吐药、抗躁狂药、情绪稳定剂、镇痛药(例如阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚)、麻醉镇痛药、局部麻醉剂、阿片类镇痛药、锂盐、抗抑郁药(例如米安色林、氟西汀、曲唑酮)、三环抗忧郁药(例如丙米嗪、地昔帕明)、抗惊厥药(例如丙戊酸、卡马西平、苯妥英)、抗精神病药(例如利培酮、氟哌啶醇)、精神安定药、苯二氮杂
类(例如地西泮、氯硝西泮)、吩噻嗪(例如氯丙嗪)、钙通道阻滞剂、苯丙胺、可乐定、利多卡因、美西律、辣椒辣素、咖啡因、喹硫平、5-羟色胺拮抗药、β-阻滞剂、抗心律失常药、曲坦类药(triptans)、麦角衍生物和金刚烷胺。
对于口服组合物，每日剂量范围是1mg至2000mg式(I)的化合物。优选1mg至1000mg的式(I)的化合物，优选1mg至500mg。
在用于胃肠外施用的组合物中，所存在的式(I)的化合物的量是组合物总重量的至少0.5重量％，且可以高达组合物总重量的33重量％。对于优选的胃肠外组合物，剂量单位范围是1mg至2000mg的式(I)的化合物。
日剂量可以是在式(I)的化合物的剂量单位的宽范围内，并且一般是在1-2000mg范围内，优选1-1000mg。但是，应当理解，特定的剂量可以适用于具体的情况，这取决于在医生的判断下的个体要求。
由本发明提供的SV2蛋白结合化合物及其标记的衍生物可以在测定受试化合物(例如潜在药物)的结合SV2蛋白的能力时用作标准物和试剂。
由本发明提供的SV2蛋白的配体的标记的衍生物也可以用作放射性示踪剂，用于正电子发射断层扫描(PET)成像或用于单光子发射计算机化断层显像(SPECT)。
本发明因此另外提供了标记的配体，其作为筛选化学库工具，用于发现潜在的药物，特别是用于治疗和预防本文所述的病症(这基于与SV2蛋白更有效的结合，用于定位组织中的SV2蛋白，并用于表征纯化的SV2蛋白)。SV2蛋白包括SV2A、SV2B和SV2C，其中SV2A是抗癫痫发作药物左乙拉西坦及其类似物的结合位点。SV2亚型SV2A、SV2B或SV2C可以源自任何哺乳动物物种(包括人、大鼠或小鼠)的组织，特别是脑。或者，所述亚型可以是异源地表达并用于测定的任何哺乳动物物种(包括人、大鼠或小鼠)的克隆形式。筛选方法包括：将脑膜(例如哺乳动物或人脑膜)或表达SV2蛋白或其片段(特别是SV2A和SV2C，但包括SV2B)的细胞系暴露于假定的试剂，并将所述膜或蛋白或片段以及所述试剂与标记的式(I)的化合物一起温育。所述方法另外包括：测定式(I)的化合物与所述蛋白的结合是否被假定的试剂抑制，从而鉴别出所述蛋白的结合配偶体。因而，所述筛选试验能够鉴别出与SV2蛋白相互作用的新药物或化合物。本发明也提供了SV2蛋白的光可活化的配体。
标记的配体还可以用作评估SV2蛋白在溶解、纯化和层析后的构象状态的工具。标记的配体可以被直接地或间接地标记。适合的标记的实例包括：放射性标记(如3H)、荧光标记、酶、铕、生物素和用于这类试验的其它常规标记。
在用于筛选结合SV2蛋白(SV2A、SV2B和SV2C)的新化合物或试剂的试验中，标记的式(I)的化合物可在所述方法中用作探针。在这种试验实施方案中，配体可不经修饰地使用，或可经多种方式修饰；例如，通过标记，例如共价地或非共价地结合直接地或间接地提供可检测信号的部分。在这些试验中的任一个中，材料可被直接地或间接地标记。可能的直接标记包括标记基团如：放射性标记，其包括但不限于[3H]、[14C]、[32P]、[35S]或[125I]；酶如过氧化物酶和碱性磷酸酶；以及能够监测荧光强度、波长移动或荧光偏振的变化的荧光标记，这类荧光标记包括但不限于荧光素或罗丹明。可能的间接标记包括：生物素化一种组分，然后结合偶联至上述标记基团之一上的抗生物素蛋白或使用抗-配体抗体。在化合物附着在固体支持物上的情况下，化合物还可以包括间隔物或连接物。为了鉴别与本发明的标记的配体相互作用或竞争与SV2蛋白(特别是SV2A和SV2C)的结合的试剂或化合物，可以使用完整细胞、含有SV2A或SV2C或整个SV2蛋白或其片段的细胞片段或膜片段。在用标记的左乙拉西坦或其类似物或衍生物温育之前、同时或之后，可以将所述试剂或化合物与细胞、膜、SV2蛋白或片段一起温育。可以以任何可得到的形式改进或准备所述试验，包括高通量筛选(HTS)试验，其监测左乙拉西坦或其衍生物或类似物与SV2蛋白或其片段的结合。为了使在给定的时间段内测试的化合物的数量最大化，在许多测试化合物库的药物筛选程序中，高通量试验是合乎需要的。这样的筛选试验可以使用完整的细胞、含有SV2的细胞或膜片段以及无细胞或无膜系统，例如可以用纯化或半纯化的蛋白质衍生出的系统。使用含有SV2或纯化的SV2蛋白和肽的膜片段的试验的优点是，测试化合物的细胞毒性和/或生物利用度的影响一般可以忽略，相反，所述试验主要聚焦于药物对分子靶标的影响，这可以体现为，例如，两种分子之间的结合的抑制。可以制定试验，以检测实验试剂或化合物的下述能力：抑制本发明的标记的配体与SV2或SV2片段结合，或抑制标记的左乙拉西坦或其衍生物或类似物与SV2或SV2蛋白片段结合。复合形成的抑制可通过许多技术来检测，例如过滤测定法、闪烁板法(PerkinElmer)、闪烁迫近测定法(SPA，GE)。对于高通量筛选(HTS)，闪烁迫近测定法是一种有效的方法，其使用被生物膜包被的微球或被生物膜包被的闪烁板，且不需要分离或洗涤步骤。
当开发用于疗法的化合物时，可能遇到的问题在于可以与本发明的化合物(受害药(victim drug))一起施用的某些化合物(施害药(perpetrator drug))诱导CYP450酶、特别CYP3A4/5的能力。当主要由CYP450酶且特别是CYP3A4/5代谢时，施害药诱导这类酶可能会影响受害药的暴露，由此可能改变其功效特性。因此，期望开发被CYP3A4/5酶代谢的潜能有限的化合物。
CYP3A4/5对本发明的化合物的总代谢的贡献已通过计算在选择性CYP3A4/5抑制剂(例如阿扎莫林)不存在和存在下人肝细胞清除率之比来评估。
当根据本专利申请中所述的方案在该测定法中进行测试时，本发明的化合物显示出由CYP3A4/5(Fm,CYP3A4/5)代谢的级分典型地低于40％，因此，当与CYP450诱导物共同施用时，将药物-药物相互作用的风险降至最低。
另外，本发明的化合物表现出低的固有清除率可能是有益的。
实验部分
缩写/常用的试剂
Ac：乙酰基
ACN：乙腈
盐水：饱和氯化钠水溶液
nBu：正丁基
tBu：叔丁基
Bz：苯甲酰基
CV：柱体积
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Et：乙基
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
h：小时
HPLC：高压液相色谱法
LC：液相色谱法
LCMS：液相色谱质谱法
MeOH：甲醇
min：分钟
MTBE：甲基叔丁基醚
NMR：核磁共振
iPrOH：异丙醇
PTSA：对甲苯磺酸
RT：室温
SFC：超临界流体色谱法
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
分析方法
所有涉及空气或湿气敏感试剂的反应均在氮气或氩气气氛中使用干燥的溶剂和玻璃器皿进行。需要微波辐射的实验使用Biotage Initiator 60微波烘箱进行，该微波烘箱已升级为2.0版的操作软件。进行实验以尽可能快地达到所需温度(最大照射功率：400W，无外部冷却)。商业溶剂和试剂通常无需进一步纯化即可使用，包括适当时的无水溶剂(通常来自Aldrich Chemical Company的Sure-SealTM产品或来自ACROS Organics的AcroSealTM)。一般而言，反应之后进行薄层色谱、HPLC或质谱分析。
使用安装有Waters XBridge MS C18，5pm，150X 4.6mm柱的Agilent 1100系列HPLC系统进行HPLC分析。梯度从100％溶剂A(水/ACN/甲酸铵溶液85/5/10(v/v/v))到100％溶剂B(水/ACN/甲酸铵溶液5/85/10(v/v/v))，在6分钟内保持100％B 5分钟。在6分钟期间将速率设置在8mL/min，然后在2分钟期间以3mL/min的速度增加，并在3分钟期间保持3mL/min。在API来源之前使用1/25的分流。色谱在45℃下进行。通过将甲酸铵(630mg)溶于水(1L)并添加30％氢氧化铵(500μL)来制备甲酸铵溶液(pH～8.5)。
对于本领域技术人员显而易见的是，如果使用不同的分析条件，则对于LC数据可以获得不同的保留时间。
LCMS模式下的质谱测定：
-对于碱性洗脱，采用如下方式进行分析：
QDA Waters简单四极质谱仪用于LCMS分析。该光谱仪配备ESI源和带二极管阵列检测器(200-400nm)的UPLC Acquity Hclass。在正模式下通过碱性洗脱，以完整的MS扫描从m/z 70到800采集数据。在Waters Acquity UPLC BEHC18 1.7μm(2.1x 50mm)柱上于45℃进行反相分离，以进行碱性洗脱。用水/ACN/甲酸铵(95/5/63mg/L)(溶剂A)和ACN/水/甲酸铵(95/5/63mg/L)(溶剂B)进行梯度洗脱。进样量：1μL。MS中的全流速。
碱性程序“4min”
| 时间(min) | A(％) | B(％) | 流速(mL/min) |
| 0 | 99 | 1 | 0.4 |
| 0.3 | 99 | 1 | 0.4 |
| 3.2 | 0 | 100 | 0.4 |
| 3.25 | 0 | 100 | 0.5 |
| 4 | 0 | 100 | 0.5 |
碱性程序“10min”
| 时间(min) | A(％) | B(％) | 流速(mL/min) |
| 0 | 99 | 1 | 0.4 |
| 0.8 | 99 | 1 | 0.4 |
| 5.3 | 0 | 100 | 0.4 |
| 5.35 | 0 | 100 | 0.5 |
| 7.30 | 0 | 100 | 0.5 |
-对于酸性洗脱，采用如下方式进行分析：
QDA Waters简单四极质谱仪用于LCMS分析。该光谱仪配备ESI源和带二极管阵列检测器(200-400nm)的UPLC Acquity Hclass。在正模式下通过酸性洗脱，以完整的MS扫描从m/z 70到800采集数据。在Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1x 50mm)柱上于45℃进行反相分离，以进行酸性洗脱。用水/ACN/TFA(95/5/0.5mL/L)(溶剂A)和ACN(溶剂B)进行梯度洗脱。进样量：1μL。MS中的全流速。
酸性程序“4min”
| 时间(min) | A(％) | B(％) | 流速(mL/min) |
| 0 | 99 | 1 | 0.4 |
| 0.3 | 99 | 1 | 0.4 |
| 3.2 | 5 | 95 | 0.4 |
| 3.25 | 5 | 95 | 0.5 |
| 4 | 5 | 95 | 0.5 |
酸性程序“10min”
| 时间(min) | A(％) | B(％) | 流速(mL/min) |
| 0 | 99 | 1 | 0.4 |
| 0.8 | 99 | 1 | 0.4 |
| 5.3 | 5 | 95 | 0.4 |
| 5.35 | 5 | 95 | 0.5 |
| 7.30 | 5 | 95 | 0.5 |
可以通过正相色谱、(酸性或碱性)反相色谱、手性分离或重结晶纯化粗物质。
正反相色谱(Normal reverse phase chromatography)采用硅胶柱进行(来自Interchim的100：200目硅胶或
-50SIHC-JP柱)。
制备型反相色谱法如下进行：
-采用SQD或QM Waters三重四极杆质谱仪的LCMS纯化(碱性模式，LCMS制备型)用于LCMS纯化。该色谱仪配备ESI源和带有二极管阵列检测器(210-400nm)的Prep LC控制器Waters四元泵。
MS参数：ESI毛细管电压3kV。锥形和抽取器电压10。源块温度120℃。去溶剂化温度300℃。锥形气体流速30L/h(氮气)，去溶剂化气体流速650L/h。以正模式，采用酸性或碱性洗脱以m/z 100-700的全MS扫描方式获取数据。
LC参数：在rt，在XBridge制备型OBD C18色谱柱(5μm，30x50mm)上进行反相分离(碱性洗脱)。用水(溶剂A)、ACN(溶剂B)、碳酸氢铵水溶液8g/L+500μL/L NH4OH 30％(溶剂C)(pH～8.5)进行梯度洗脱。HPLC速率：35mL/min-60mL/min，进样量：1mL。将分配比例设置在+/-1/6000-MS。
| 时间(min) | A(％) | B(％) | C(％) | 流速(mL/min) |
| 0 | 85 | 5 | 10 | 35 |
| 1 | 85 | 5 | 10 | 35 |
| 7 | 5 | 85 | 10 | 35 |
| 9 | 5 | 95 | 0 | 60 |
| 12 | 5 | 95 | 0 | 60 |
| 12.5 | 85 | 5 | 10 | 35 |
| 16 | 85 | 5 | 10 | 35 |
使用液相色谱或超临界流体色谱(SFC)仪器，以低级醇和C5-C8直链、支链或环状烷烃的各种混合物，以360mL/min进行制备型手性色谱分离。将溶剂混合物以及柱在单独的操作中描述。
通常真空干燥产物，然后进行最终分析并且进行生物学测试。
NMR光谱记录在配备运行Topspin 3.2软件的Windows 7Professional工作站和5mm双共振宽带探头(PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075)或1mm三重共振探头(PATXI1H/D-13C/15N Z-GRD Z868301/004)的BRUKER AVANCEIII 400MHz-Ultrashield NMR光谱仪上。在DMSO-d6或CDCl3溶液中以300K的探针温度和10mg/mL的浓度研究了这些化合物。该仪器已锁定DMSO-d6或CDCl3的氘信号。化学位移以来自取TMS(四甲基硅烷)为内标的低场ppm给出。
使用PERKIN-ELMER旋光仪341，在比色杯(l＝1dm)中，在10mg/mL浓度下，在特定实例中举出的温度下，在589nm测定(钠灯)旋光度([α]D)。
下述实施例例举了如何合成式(I)所涵盖的化合物。它们仅为了例举目的而提供，无意、也不应解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员会明白，可以做出下述实施例的常规变化和改进，而不超出本发明的精神或范围。
实施例1.(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮1A的合成
1.1 2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑II的合成
在100℃向5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺I(CAS：15884-86-3，WO2011/047860，1.0eq.，7.0g，48.2mmol)在DMF(95mL)中的溶液中滴加溴丙酮(1.0eq.，4.2mL，46.2mmol，97％纯度)在DMF(5mL)中的溶液。将该反应混合物在100℃搅拌3h。将该反应混合物冷却至室温(RT)，高度真空蒸发溶剂至干，得到棕色油状物。通过快速色谱法BiotageIsolera Four(100g KP-SNAP硅胶柱，梯度0％-10％甲醇的二氯甲烷溶液，14CV)纯化粗产物，蒸发纯的级分至干，得到2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑II(5.0g，25.11mmol)，为黄/橙色固体。
收率：52％
LC/MS：[M+H]+＝184.0
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(m，1H)，4.76(s，2H)，3.40(s，3H)，2.25(d，J＝1.0Hz，3H)。
1.2[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇III的合成
在密封试管中，将2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑II(1.0eq.，5.0g，25.1mmol)、低聚甲醛(6.0eq.，4.50g，150mmol)和盐酸水溶液(4N)(2当量，12.55mL，50.2mmol)混合在1,4-二噁烷(12.5mL)中。将该混合物在100℃搅拌18h，然后将粗混合物温热至RT，并添加NaHCO3饱和水溶液直至pH＝6-7。用乙酸乙酯萃取水层(3次)，用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。通过快速色谱法Biotage IsoleraFour(100g KP-SNAP硅胶柱，梯度0％-5％甲醇的二氯甲烷溶液，12CV)纯化粗产物。将最纯净的级分蒸发至干，得到[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇III(4.0g，18.57mmol)，为白色固体。
收率：74％
LC/MS：[M+H]+＝214.0
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.10(t，J＝5.4Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.63(d，J＝5.4Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.26(s，3H)。
1.3(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮1A的合成
向[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇III(1.0eq.，3.65g，17.1mmol)和(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)吡咯烷-2-酮IV(CAS：1294000-89-7，WO2011/047860，1.2eq.，4.14g，20.5mmol)在环丁砜(86mL)中的混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(1.0eq.，3.3g，17.1mmol)，将该混合物在110℃搅拌16h。将该混合物冷却至室温，然后添加水，用MTBE萃取水层(4次)。用盐水洗涤合并的有机层(4次)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。通过手性SFC(Phenomenex SiO2β10μm，D＝5cm L＝34cm，300g/CO2/MeOH助溶剂，梯度1％-40％/150巴/360mL/min)纯化得到的粗产物，得到(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮(2.32g，6.12mmol)，为棕色油状物。
收率：36％
LC/MS：[M+H]+＝379.1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.77(s，2H)，4.60(s，2H)，3.40(s，4H)，3.05(dd，J＝9.4，7.5Hz，1H)，2.72-2.56(m，3H)，2.42(dd，J＝16.4，8.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.17(dd，J＝16.4，8.6Hz，1H)。
根据相同方法，以[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇III(1.0eq.，700mg，3.3mmol)和外消旋4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)吡咯烷-2-酮IV-rac(CAS：1294000-88-6，WO2011/047860，720mg，3.9mmol)为原料，制备(4S)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮1B。
通过反相快速色谱Biotage Isolera Four(SNAP 60g/C18柱，梯度5％-95％乙腈水溶液，15CV)纯化得到的粗混合物。将最纯的级分蒸发至干，得到黄色油状物(650mg)，然后通过手性SFC(DIOL 5μm D＝5cm L＝25cm 300g，助溶剂甲醇5％)再纯化，得到澄清黄色油状物(220mg)。然后通过手性反相色谱法纯化对映异构体混合物(AS 50x265，5μm，300g，EtOH/庚烷50/50，100mL/min，35℃)，得到(4S)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮1B(二次洗脱的峰，保留时间＝18min，83mg，0,217mmol)，为澄清油状物。
收率：6.6％
LC/MS：[M+H]+＝379
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.77(s，2H)，4.60(s，2H)，3.44(dd，J＝9.5，7.7Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.05(dd，J＝9.4，7.5Hz，1H)，2.63(ttd，J＝13.7，8.2，4.4Hz，3H)，2.42(dd，J＝16.4，8.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.17(dd，J＝16.4，8.7Hz，1H)。
手性HPLC(AS，EtOH/庚烷50/50，30℃，1.5mL/min)：1A：2.01min；1B：3.02min。
实施例2.(4S)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-吡咯烷-2-酮2A和(4R)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-吡咯烷-2-酮2B的合成
2.1(4S)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-吡咯烷-2-酮2A和(4R)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-吡咯烷-2-酮2B的合成。
向[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇III(1.0eq.，200mg，0.94mmol)和4-丙基吡咯烷-2-酮V(CAS：89895-19-2，1.8eq.，214mg，1.68mmol)在环丁砜(4.7mL)中的混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(1.0eq.，178mg，0.94mmol)，将该混合物在110℃搅拌16h。将该混合物冷却至室温，通过反相制备型HPLC(碱性条件)直接纯化，得到米黄色固体(130mg)，通过手性SFC(Princeton 2-乙基吡啶5μmSiO2 5cm-200g/CO2/MeOH助溶剂，梯度1％-40％/150巴/360mL/min)二次纯化，得到预期的化合物，为棕色油状物(93mg)。通过手性SFC(AD 50x279mm，CO2/MeOH助溶剂10％/360mL/min，30℃)分离两种对映异构体，得到(4S)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-吡咯烷-2-酮2A(31mg，0.096mmol)和(4R)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-吡咯烷-2-酮2B(26mg，0.081mmol)，为棕色油状物。通过与根据相同方法从(4R)-4-丙基吡咯烷酮(CAS：930123-37-8；WO2007031263)合成的真实2B样品进行α-D比较明确地评价2A和2B的绝对立体化学。
估计的收率：10和9％
LC/MS：[M+H]+＝323.1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.78(s，2H)，4.58(s，2H)，3.45-3.32(m，4H)，2.85(dd，J＝9.3，6.9Hz，1H)，2.37(dd，J＝16.4，8.7Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.92(dd，J＝16.3，7.5Hz，1H)，1.35-1.11(m，5H)，0.82(t，J＝7.1Hz，3H)。
α-D(2B，MeOH，10mg/mL，29℃)＝+13.8
实施例3.(4R)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮3A的合成
3.1(4R)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮3A的合成
向[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲醇III(1.0eq.，100mg，0.47mmol)和(4R)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮VI(CAS：1294001-34-5，WO2011/47860，1.8eq.，141mg，0.84mmol)在环丁砜(2.3mL)中的混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(1.0eq.，90mg，0.47mmol)，将该混合物在110℃搅拌3.5h。将该混合物冷却至室温，通过反相制备型HPLC(碱性条件)直接纯化，得到米黄色固体(125mg)，通过反相制备型HPLC(KROMASIL-EternityXT C18 10μm，ACN/H2O/NH4OH梯度30/70/0.1-60/40/0.1)二次纯化。将最纯净的级分蒸发至干，得到(4R)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮3A(69mg，0.19mmol)，为棕色油状物。
收率：41％
LC/MS：[M+H]+＝363.1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.78(s，2H)，4.61(s，2H)，3.41(m，4H)，3.03(dd，J＝9.4，7.6Hz，1H)，2.47-2.36(m，3H)，2.27(s，3H)，2.15(dd，J＝16.3，8.8Hz，1H)。
根据相同方法，以(4S)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮VII为原料，制备(4S)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮3B。收率：32％。
实施例4.(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氘代甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮4
1-溴-1,1,3,3,3-五氘代-丙-2-酮VIII的合成
在0℃向1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-酮(1.0eq.，1.5g，23.0mmol)在甲醇(25mL)中的混合物中滴加溴(1.0eq.，1.2mL，23.0mmol)，将该混合物在0℃搅拌3h。添加水(10mL)，将该反应混合物在RT搅拌过夜。用乙醚萃取水层(3次)，用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干(在20℃)，得到1-溴-1,1,3,3,3-五氘代-丙-2-酮(2.16g，15.25mmol，65％收率)，为淡黄色油状物，照此未进一步分析和纯化即用于下一步。
4.2B.2-(甲氧基甲基)-6-(三氘代甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑IX的合成。
在100℃向5-(甲氧基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺I(1.0eq.，8.0g，55.1mmol)在DMF(100mL)中的溶液中滴加1-溴-1,1,1,3,3,3-五氘代-丙-2-酮VIII(1.05eq.，8.22g，57.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液。将反应混合物在110℃搅拌2h 30。然后将该混合物冷却至RT，添加饱和NaHCO3溶液，蒸发溶剂至干。然后将得到的粗产物用EtOAc稀释，过滤并蒸发滤液至干，得到棕色油状物(9.5g)。通过快速色谱Biotage Isolera Four(100g KP-SNAP硅胶柱，梯度0％-10％甲醇的二氯甲烷溶液，14CV)纯化粗产物，并将纯级分蒸发至干，得到2-(甲氧基甲基)-6-(三氘代甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑IX(3.05g，15.6mmol)，为黄色固体。
收率：28％
LC/MS：[M+H]+＝187.2
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(s，1H)，4.70(s，2H)，3.48(s，3H)。
4.3(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氘代甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮4
在0℃向(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮X(CAS：1294000-97-7，WO2011/047860，1.0eq.，150mg，0.70mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中滴加亚硫酰氯(3eq.，0.317mL，2.16mmol)，该将反应混合物在RT搅拌2h。然后将该混合物蒸发至干，得到橙色油状物，主要为(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-(氯甲基)吡咯烷-2-酮XI(CAS：1294001-06-1，WO2011/047860，160mg，0.69mmol，98.2％收率)，其未经任何纯化即直接用于下一步。
在RT向得到的化合物(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-(氯甲基)吡咯烷-2-酮XI(1eq.，160mg，0.69mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加2-(甲氧基甲基)-6-(三氘代甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑IX(1.0eq.，130mg，0.69mmol)和氯化锌(0.1eq，10mg，0.07mmol)。将该反应混合物在110℃搅拌18h，然后冷却，过滤并蒸发至干，得到深色油状物，将其通过快速色谱法Biotage Isolera Four(10g KP-SNAP硅胶柱，以0％-10％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度，12CV)纯化。将最纯的级分蒸发至干，通过反相制备型HPLC(KROMASIL-Eternity XT C18 10μm，ACN/H2O/NH4OH梯度30/70/0.1-60/40/0.1)纯化，得到(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氘代甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮4(71mg，0.18mmol)，为黄色油状物。
收率：26％
LC/MS：[M+H]+＝382.8
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.77(s，2H)，4.60(s，2H)，3.44(dd，J＝9.5，7.6Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.05(dd，J＝9.5，7.4Hz，1H)，2.72-2.53(m，3H)，2.42(dd，J＝16.4，8.1Hz，1H)，2.17(dd，J＝16.4，8.6Hz，1H)。
实施例5. 4-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]-噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮5A和5B
5.1 4-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]-噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮5A和5B的合成
在0℃向4-(2,2-二氟丙基)-1-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮XII(CAS：1294000-92-2，WO2011/047860，1.0eq.，250mg，1.3mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中添加亚硫酰氯(3.0eq.，260μl，3.6mmol)，将该反应体系在室温下搅拌3h。将粗混合物浓缩至干。向得到的黄色油状物中添加2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑II(0.9eq，210mg，1.1mmol)在1,4-二噁烷(7ml)中的溶液和氯化锌(0.1eq.，14mg，0.13mmol)。将该混合物在100℃搅拌22h。然后将水添加到该混合物中，用乙酸乙酯萃取水层(3次)。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到黄色油状物。
通过反相LC/MS在碱性模式下纯化黄色油状物，得到澄清油状物，通过手性SFC(Phenomenex SiO2β10μm D＝5cm L＝34cm 300gr，助溶剂MeOH 10％)再纯化，得到纯的5，为外消旋混合物。
通过手性SFC(Luxcell4*MeOH 25％，360mL/min，35℃)分离对映异构体混合物，得到4-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]-噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮5A(首先洗脱，6.28min，7mg，0.02mmol，1.6％收率)和5B(二次洗脱，8.63min，8mg，0.02mmol，1.8％收率)。
收率：3.3％(1.8％+1.6％)
LC/MS：[M+H]+＝359.1
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.77(s，2H)，4.58(d，J＝2.5Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.96(dd，J＝9.5，7.7Hz，1H)，2.45-2.35(m，3H)，2.25(s，3H)，1.54(t，J＝19.1Hz，3H)。
手性HPLC(SFC，LuxCell4，3μm，3mL/min，30℃，20％MeOH)：5A：2.24min；5B：3.09min
表(I)表示化合物的IUPAC名称(或由Accelerys Draw 4.0生成的名称)、质谱中观察到的离子峰和1H NMR描述。
表I：实施例化合物的物理表征
实施例5.与SV2A和SV2C的结合试验。
人SV2A和SV2C蛋白在人胚胎肾脏(HEK)细胞中表达。如Gillard等人(Eur.J.Pharmacol.2006，536，102-108)中所述制备HEK SV2A和HEK SV2C膜制剂。为了测量未标记化合物的亲和力，进行竞争实验如下：在37℃将表达SV2蛋白的膜(每次测定5-15μg蛋白)与0.2ml 50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中的[3H]-2-[4-(3-叠氮基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺(5nM)和/或[3H]-4R-(2-氯-2,2-二氟乙基)-1-{[2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基}吡咯烷-2-酮(25nM)一起温育60min，其中含有2mM MgCl2、0.1％二甲亚砜和十种递增浓度的未标记测试化合物(0.1nM-10μM)。温育结束时，通过预先浸泡在0.1％聚乙烯亚胺中的GF/C玻璃纤维滤器进行快速过滤，回收了膜结合的放射性配体。用冰冷的50mM Tris HCl缓冲液(pH 7.4)的测定体积的至少4倍洗涤膜。干燥过滤器，并通过液体闪烁测定放射性。整个过滤步骤不超过10秒。根据Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22(23)，3099-3108)将测得的亲和力pIC50值校正为pKi。
式(I)的化合物典型地显示出至少为6.5的pKi SV2A值和至少为6.0的pKi SV2C值。
实施例6.癫痫发作模型
在所有实验中使用22-32g重的雄性NMRI小鼠(Charles River，Germany)。将动物保持在12/12-h光照/黑暗周期，在早上6点开灯，并在维持中20-21℃的温度和约40％的湿度圈养。将小鼠分组圈养，每个笼子10只(III类)。在随机分配至实验组(每组由10只小鼠组成)之前，所有动物自由地接近标准的丸状食物和水。根据动物实验的国家规程(NationalRules on Animal Experiments)进行所有动物实验，并根据欧洲共同体委员会导则2010/63/EU(European Community Council directive 2010/63/EU)的指南来进行。当地的伦理委员会批准了该实验方案。
6.1 6Hz癫痫发作模型
根据以前描述的方案(Kaminski等人，Epilepsia(2004)，45，864-867)建立6Hz模型。简言之，通过恒定电流装置(ECT Unit 57800；Ugo Basile，Comerio，Italy)，递送角膜刺激(44mA，在6Hz的0.2ms持续时间单极矩形脉冲共3s)。在电刺激之前，将一滴0.4％盐酸奥布卡因(Unicaine，Thea，France)放在眼上。在刺激过程中，手工地约束小鼠，并在电流施加以后立即释放进观察笼(38x 26x 14cm)中。癫痫发作之前经常有短时间(～2-3s)的强烈运动激动(疯跑和跳跃)。所述动物然后表现出“受惊吓”姿势，伴有后肢伸长(rearing)、前肢自动运动和阵挛、触须颤搐和斯特劳布举尾(Strub-tail)反应。在癫痫发作结束时，动物恢复它们的正常探究行为。实验终点是针对癫痫发作的保护。如果它在刺激后的7s内恢复它的正常探究行为，则认为该动物受到保护。
单一IP给药后，测得测试化合物体内活性典型地在0.05mg/kg至10mg/kg之间。
6.2戊四唑(PTZ)癫痫发作模型
在以前确立的CD97的剂量89mg/kg，使用戊四唑；该剂量是在97％的小鼠中诱发所有四肢的阵挛性惊厥的惊厥剂量(Klitgaard等人，Eur.J.Pharmacol.(1998)，353，191-206)。在戊四唑注射后，立即将小鼠单个地置于Perspex笼中，并在60min时段内，观察阵挛性惊厥在所有四肢中的存在和强直性后肢伸长。
单一IP给药后，测得测试化合物体内活性典型地在0.5mg/kg至30mg/kg之间。
实施例7.阿扎莫林测定
根据提供者的信息将冷冻保存的人类肝细胞(20个供体池，来自Celsis/IVT/Bioreclamation的BSU批次)相应地解冻。存活率(锥虫蓝除外)高于75％。在适度搅拌下(振动搅拌器，Titramax 100，约300rpm)，在温育箱(5％CO2)中，在+37℃的48-孔板中，用含有2mM谷氨酰胺和15mM Hepes的William培养基进行预温育(在2x106个肝细胞/mL的250μL肝细胞混悬液)，持续30min。预温育后，通过向肝细胞中添加250μL含UCB化合物(1μM)或咪达唑仑(阳性对照)、添加或不加阿扎莫林(6μM-特异性CYP3A4/5抑制剂)的培养基(参见上述组成)来开始温育。温育中的UCB化合物和阿扎莫林的终浓度分别为0.5μM和3μM。通过2次进出移液将细胞混悬液快速再均化。温育0、30、60、120、180和240分钟后，通过将50μl温育物转移到含有50μL冰冷乙腈(以酮康唑1μM为内标)的96-孔板中的适当孔中来终止反应。在每次采样之前，将细胞温育物通过2次进出移液再匀化。
一旦温育结束，则将96-孔板在+4℃下以约3700rpm速度离心15分钟。将50μL上清液转移至其它深孔板的孔中，并向其中添加150μL H2O Millipore。通过微型UPLC/HR-MS分析这些样品的亲本消失和监测代谢物形成。
对每种化合物，通过使用以下等式根据在阿扎莫林不存在和存在下CLint(基于亲代母体药物消失)之比计算称作由CYP3A4/5代谢的级分(fm,CYP3A4/5)的CYP3A4/5的贡献：
测试化合物的由CYP3A4/5代谢的级分(fm,CYP3A4/5)典型地在0至40％之间。
Claims (11)
1.式(I)的2-氧代-1-吡咯烷基咪唑并噻二唑衍生物，它们的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、同位素和混合物，或其药学上可接受的盐，
其中
R1是任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
R2是含有至少一个羟基或烷氧基取代基的C1-4烷基；且
R3是甲基(包括-CD3)。
2.权利要求1的化合物，其中R1是异丁基、正丙基、2,2-二氟丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或2-氟乙基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是正丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基。
4.上述权利要求中任一项的化合物，其中R2是羟基甲基、甲氧基甲基、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-或CD3O-CD2-。
5.上述权利要求中任一项的化合物，其中R2是甲氧基甲基、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-或CD3O-CD2-。
6.权利要求1的化合物，其中
R1是正丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基部分；
R2是羟基甲基、甲氧基甲基、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-或CD3O-CD2-；且
R3是-CH3或-CD3。
7.权利要求6的化合物，其中
R1是正丙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基或2,2,2-三氟乙基；
R2是甲氧基甲基、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-或CD3O-CD2-；且
R3是CH3或CD3。
8.上述权利要求中任一项的化合物，选自：
·(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮；
·(4S)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮；
·(4S)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-吡咯烷-2-酮；
·(4R)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-丙基-吡咯烷-2-酮；
·(4R)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮；
·(4S)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮；
·(4R)-4-(2-氯-2,2-二氟-乙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-(三氘代甲基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮；
·(4R)-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]-噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮；和
·(4S)-(2,2-二氟丙基)-1-[[2-(甲氧基甲基)-6-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]-噻二唑-5-基]甲基]吡咯烷-2-酮。
9.权利要求1-8任一项的化合物，用作药物。
10.药物组合物，包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的有效量的权利要求1-8的化合物。
11.权利要求1-8任一项的化合物，用于治疗癫痫、癫痫发生、癫痫发作障碍、惊厥，特别是难治性癫痫发作。
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