ES2912612T3 - Derivados de 2-oxo-1-pirrolidinil imidazotiadiazol - Google Patents

Abstract

Derivados de 2-oxo-1-pirrolidinil imidazotiadiazol según la fórmula (I), sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, isótopos y mezclas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, **(Ver fórmula)** en donde R1 es un alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógenos; R2 es un alquilo C1-4 que contiene al menos un sustituyente hidroxi o alcoxi; y R3 es un metilo (incluyendo -CD3).

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de 2-oxo-1 -pirrolidinil imidazotiadiazol

La presente invención se relaciona con derivados de 2-oxo-1 -pirrolidinil imidazotiadiazol, procedimientos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como productos farmacéuticos.

El documento WO2011/047860 describe compuestos derivados de 2-oxo-1 -pirrolidinil imidazotiadiazol de la siguiente fórmula A:

donde:

R1 es un alquilo C^1-4 que contiene al menos un sustituyente halógeno;

R2 es un halógeno o un alquilo C^1-4 que contiene al menos un sustituyente halógeno; y

R3 es un alquilo C^1-4 que contiene al menos un sustituyente hidroxi o alcoxi.

Con aquellos pacientes que no responden en absoluto o sólo de manera insuficiente a los tratamientos actualmente disponibles surge un problema persistente en el control de las convulsiones. Esos pacientes son vistos como refractarios al tratamiento y representan un desafío considerable para la comunidad médica. Se estima que alrededor del 30% de los pacientes con epilepsia se clasifican como refractarios. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos medicamentos que se dirijan específicamente a esta población de pacientes.

Los compuestos de esa invención son para uso como medicamento, en el tratamiento de la epilepsia, epileptogénesis, trastornos convulsivos, convulsiones, en particular para ataques refractarios.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona nuevos derivados de 2-oxo-1 -pirrolidinil imidazotiadiazol que tienen la fórmula (I), sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereoisómeros, isótopos y mezclas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otros aspectos de la invención resultarán evidentes a partir de la descripción detallada.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a derivados de 2-oxo-1 -pirrolidinil imidazotiadiazol según la fórmula (I),

en donde

R1 es un alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógenos;

R2 es un alquilo C^1-4 que contiene al menos un sustituyente hidroxi o alcoxi;

R3 es un metilo (incluyendo -CD³)

El término "alquilo C^1-4" tal como se utiliza en este documento se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Este término se ejemplifica con grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo. Los grupos "alquilo C^1-4" pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi o alcoxi.

El término "hidroxi" tal como se usa en el presente documento representa un grupo de fórmula -OH.

El término "alcoxi", como se usa en este documento, se refiere a un grupo -O-R donde R incluye "alquilo C^1-4" como se definió anteriormente en el presente documento.

El término "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor y cloro.

La presente invención incluye dentro de su alcance tautómeros, isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, isótopos y mezclas, y una sal farmacéuticamente aceptable de compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, cualquier resto indicado como "H" en la fórmula (I) puede ser un hidrógeno o sus isótopos, deuterio o tritio.

Generalmente, R1 es un alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógeno.

En una realización, R1 es un alquilo C^1-4 no sustituido. En un primer aspecto de esta realización, R1 es n-propilo. En un segundo aspecto de esta realización, R1 es i-butilo.

En otra realización, R1 es un alquilo C^1-4 sustituido con uno o más halógenos. En un primer aspecto de esta realización, R1 es 2,2-difluoropropilo. En un segundo aspecto de esta realización, R1 es 2-cloro-2,2-difluoroetilo. En un tercer aspecto de esta realización, R1 es 2,2-difluoroetilo. En un cuarto aspecto de esta realización, R1 es 2,2,2-trifluoroetilo. En un quinto aspecto de esta realización, R1 es 2-fluoroetilo.

En una realización específica, R1 es i-butilo, n-propilo, 2,2-difluoropropilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2-fluoroetilo.

En otra realización específica, R1 es i-butilo, n-propilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoropropilo o 2,2,2-trifluoroetilo. En una realización preferida, R1 es n-propilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoropropilo o 2,2,2-trifluoroetilo.

Generalmente, R2 es un alquilo C^1-4 que contiene al menos un sustituyente hidroxi o alcoxi.

En una realización, R2 es un alquilo C^1-4 que contiene al menos un sustituyente hidroxi. En un aspecto de esta realización, R2 es un hidroximetilo.

En otra realización, R2 es un alquilo C^1-4 que contiene al menos un sustituyente metoxi. En un primer aspecto de esta realización, R2 es metoximetilo. En un segundo aspecto de esta realización, R2 es CD³O-CH²-. En un tercer aspecto de esta realización, R2 es CH³O-CD²-. En un cuarto aspecto de esta realización, R2 es CD³O-CD²-.

En una realización específica adicional, R2 es un hidroximetilo, un metoximetilo, CD³O-CH²-, CH³O-CD²- o CD³O-CD²-. En una realización preferida, R2 es metoximetilo, CD³O-CH²-, CH³O-CD²- o CD³O-CD²-.

En una realización particular, R2 es metoximetilo.

R3 generalmente representa metilo. En un aspecto, R3 representa -CH³. En otro aspecto, R3 representa -CD³.

En una realización específica adicional, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que:

• R1 es un resto n-propilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoropropilo o 2,2,2-trifluoroetilo;

• R2 es un hidroximetilo, metoximetilo, CD³O-CH²-, CH³O-CD²- o CD³O-CD²-; y

• R3 es -CH³ o -CD³.

En otra realización específica preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que:

• R1 es n-propilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoropropilo o 2,2,2-trifluoroetilo;

• R2 es metoximetilo, CD³O-CH²-, CH³O-CD²- o CD³O-CD²-; y

• R3 es CH3 o CD3.

Los compuestos específicos de la presente invención son aquellos seleccionados del grupo que consiste en:

• (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona;

• (4S)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona;

• (4S)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-propil-pirrolidin-2-ona;

• (4R)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-propil-pirrolidin-2-ona;

• (4R)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;

• (4S)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona;

• (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-(trideuteriometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona;

• (4R)-(2,2-difluoropropil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1 -b][1,3,4]-tiadiazol-5-il]metil]pirrolidina-2-uno; y • (4S)-(2,2-difluoropropil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol-5-il]metil]pirrolidina-2-uno. Los compuestos de la presente invención son beneficiosos para el tratamiento de la epilepsia, epileptogénesis, trastornos convulsivos, convulsiones, en particular, para el tratamiento de convulsiones refractarias.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que forman los compuestos según la invención y se pretende que se apliquen uniformemente a lo largo de la especificación y las reivindicaciones a menos que una definición establecida expresamente de otra forma proporcione una definición más amplia.

Las “sales farmacéuticamente aceptables” de acuerdo con la invención incluyen formas de sal de ácido o base no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar.

La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) que se presenta en su forma libre como base se puede obtener tratando la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un ácido hidrohálico tal como los ácidos clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o un ácido orgánico, tales como, por ejemplo, los ácidos acético, trifluoroacético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ptoluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sales de adición de bases no tóxicas y terapéuticamente activas, p. ej., sales metálicas o amínicas, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

Por el contrario, dichas formas de sal se pueden convertir en formas libres mediante tratamiento con una base o ácido apropiado.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que está incluido dentro del alcance de la presente invención. Dichos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Los compuestos de fórmula (I) y/o sus intermedios pueden tener al menos un centro estereógeno en su estructura. Este centro estereógeno puede estar presente en una configuración R o S, dicha notación R y S se utiliza en correspondencia con las reglas descritas en Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30. Por lo tanto, la invención también se refiere a todas las formas estereoisómeras tales como formas enantiómeras y diastereoisómeras de los compuestos de fórmula (I) o mezclas de los mismos (incluyendo todas las posibles mezclas de estereoisómeros). Con respecto a la presente invención, la referencia a un compuesto o compuestos pretende abarcar ese compuesto en cada una de sus posibles formas isómeras y mezclas de los mismos, a menos que se haga referencia específica a la forma isómera particular. La expresión "enantioméricamente puro" como se usa en el presente documento se refiere a compuestos que tienen un exceso enantiómero (ee) superior al 95%.

Los compuestos según la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que tales formas se incluyan dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de fórmula (I) según la invención se pueden preparar de forma análoga a los métodos convencionales como entiende el experto en la técnica de la química orgánica sintética.

De acuerdo con una realización, los compuestos que tienen la fórmula general (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (II) con una pirrolidona de fórmula (III) de acuerdo con el siguiente esquema,

donde R1, R2 y R3 tienen las mismas definiciones definidas anteriormente para los compuestos de fórmula (I).

Esta reacción se puede realizar a alta temperatura utilizando un ácido como el ácido p-toluenosulfónico en un disolvente aprótico como el sulfolano.

Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar por hidroximetilación de un compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con el siguiente esquema,

donde R2 y R3 tienen la misma definición definida anteriormente para los compuestos de fórmula (I).

Esta reacción se puede realizar utilizando un agente de formilación como el paraformaldehído en condiciones ácidas en un disolvente polar como el dioxano a 100 °C, o según cualquier otro método conocido por el experto en la materia.

Los compuestos de fórmula (IV) se pueden sintetizar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V) con un derivado de bromo de fórmula (VI) de acuerdo con el siguiente esquema,

donde R2 y R3 tienen la misma definición que la descrita anteriormente para los compuestos de fórmula (I).

Esta reacción se puede realizar utilizando procedimientos descritos en la literatura o conocidos por el experto en la materia.

Según otra realización, los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse mediante una reacción tipo Friedel-Crafts de un compuesto de fórmula (IV) con una pirrolidona de fórmula (VII) según el siguiente esquema,

donde R1, R2 y R3 tienen las mismas definiciones definidas anteriormente para los compuestos de fórmula (I).

Esta reacción se puede realizar con pirrolidonas de fórmula (VII) que tienen un grupo saliente (Y) tal como un átomo de cloro o un grupo p-toluenosulfonilo, en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc o cloruro férrico en un disolvente polar como como sulfolano o dioxano a temperaturas que oscilan entre 100-120 °C, o según cualquier procedimiento descrito en la literatura o conocido por el experto en la materia.

Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar a partir de las correspondientes pirrolidonas de fórmula (VIII) según los métodos descritos en la solicitud de patente PCT WO2006/128693 o según cualquier otro método conocido por el experto en la materia.

La síntesis de compuestos de fórmula (VIII) se puede realizar utilizando procedimientos descritos en la literatura o conocidos por el experto en la materia.

Los compuestos de fórmula (V) y de fórmula (VI) están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse según cualquier método conocido por el experto en la materia.

Los compuestos de la presente invención son beneficiosos para el tratamiento de la epilepsia, epileptogénesis, trastornos convulsivos, convulsiones, en particular, convulsiones refractarias.

Por lo tanto, en otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como medicamento.

En un aspecto de esa realización, la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento y/o prevención de la epilepsia, epileptogénesis, trastornos convulsivos, convulsiones, en particular, de convulsiones refractarias. En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la epilepsia, la epileptogénesis, los trastornos convulsivos, las convulsiones, en particular, para el tratamiento de ataques refractarios.

Las convulsiones pueden clasificarse como refractarias cuando un paciente no logra estar libre de convulsiones durante 12 meses o más con un tratamiento de última generación con dos o más fármacos antiepilépticos a las dosis máximas toleradas. La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE, por sus siglas en inglés) ha definido la epilepsia resistente a los medicamentos como "el fracaso de los ensayos adecuados de dos esquemas de FAE tolerados, elegidos apropiadamente y utilizados (ya sea como monoterapia o en combinación) para lograr una ausencia sostenida de crisis". Los métodos de la invención comprenden la administración a un mamífero (preferiblemente un ser humano) que padece las condiciones o trastornos mencionados anteriormente, de un compuesto según la invención en una cantidad suficiente para aliviar o prevenir el trastorno o la afección.

Por tanto, la presente invención también incluye dentro de su alcance un método para el tratamiento y/o prevención de la epilepsia, la epileptogénesis, los trastornos convulsivos, las convulsiones, en particular las convulsiones refractarias, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto se administra convenientemente en cualquier forma de dosificación unitaria adecuada, que incluye pero no se limita a una que contiene de 1 a 2000 mg, preferiblemente de 1 a 1000 mg, más preferiblemente de 1 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

El término "tratamiento" como se usa en el presente documento incluye tratamiento curativo y tratamiento profiláctico.

Por "curativo" se entiende la eficacia en el tratamiento de un episodio sintomático actual de un trastorno o afección.

Por "profiláctico" se entiende la prevención de la aparición o recurrencia de un trastorno o afección.

El término "epilepsia", como se usa en el presente documento, se refiere a una afección neurológica crónica caracterizada por ataques epilépticos recurrentes no provocados. Un ataque epiléptico es la manifestación de una descarga sincronizada anormal y excesiva de un conjunto de neuronas cerebrales; sus manifestaciones clínicas son repentinas y transitorias. El término "epilepsia", como se usa en el presente documento, también puede referirse a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la aparición periódica de convulsiones. Las convulsiones pueden ser "no epilépticas" cuando se desencadenan en un cerebro normal por condiciones tales como fiebre alta o exposición a toxinas o "epilépticas" cuando se desencadenan sin provocación evidente.

El término "ataque" como se usa en este documento se refiere a una alteración transitoria del comportamiento debido al disparo desordenado, sincrónico y rítmico de poblaciones de neuronas cerebrales.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Por supuesto, la actividad en cualquiera de las indicaciones antes mencionadas puede determinarse realizando ensayos clínicos adecuados de una manera conocida por un experto en la técnica relevante para la indicación particular y/o en el diseño de ensayos clínicos en general.

Para tratar enfermedades, los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse en una dosificación diaria eficaz y administrarse en forma de una composición farmacéutica.

Por lo tanto, otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, uno o más de los compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se mezcla íntimamente con un diluyente o vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales de composición farmacéutica conocidas por el experto en la materia.

Los diluyentes y vehículos adecuados pueden adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada, por ejemplo, oral, rectal, parenteral o intranasal.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos según la invención pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, parenteral, es decir, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea, intratecal, transdérmica (parche), por inhalación o por vía intranasal.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser sólidas o líquidas y, por ejemplo, pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones, jarabes, chicles y similares.

Con este fin, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente inerte o un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable, como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas también pueden contener un aglutinante como la celulosa microcristalina, la goma de tragacanto o la gelatina, un desintegrante como el ácido algínico, un lubricante como el estearato de magnesio, un deslizante como el dióxido de silicio coloidal, un edulcorante como la sacarosa o la sacarina, o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como menta o salicilato de metilo.

La invención también contempla composiciones que pueden liberar la sustancia activa de manera controlada.

Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar para la administración parenteral están en forma convencional, como soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, generalmente contenidas en ampollas, jeringas desechables, viales de vidrio o plástico o recipientes para infusión.

Además del ingrediente activo, estas soluciones o suspensiones también pueden contener opcionalmente un diluyente estéril como agua para inyección, una solución salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos, agentes antibacterianos como alcohol bencílico, antioxidantes como el ácido ascórbico o el bisulfito sódico, agentes quelantes como el ácido etilendiaminotetraacético, tampones como los acetatos, citratos o fosfatos y agentes de ajuste de la osmolaridad como el cloruro sódico o la dextrosa.

Estas formas farmacéuticas se preparan utilizando métodos que los farmacéuticos utilizan habitualmente.

La cantidad de ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas puede caer dentro de un amplio rango de concentraciones y depende de una variedad de factores tales como el sexo, la edad, el peso y la condición médica del paciente, así como del método de administración. Así, la cantidad de compuesto de fórmula (I) en las composiciones para administración oral es al menos del 0,5% en peso y puede llegar hasta el 80% en peso con respecto al peso total de la composición.

De acuerdo con la invención también se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos o en combinación con otros ingredientes farmacéuticamente activos. Los ejemplos no limitantes de tales compuestos adicionales que se pueden citar para su uso en combinación con los compuestos de acuerdo con la invención son antivirales, antiespásticos (p. ej., baclofeno), antieméticos, agentes estabilizadores del estado de ánimo antimaníacos, analgésicos (p. ej., aspirina, ibuprofeno, paracetamol), narcóticos analgésicos, anestésicos tópicos, analgésicos opioides, sales de litio, antidepresivos (p. ej., mianserina, fluoxetina, trazodona), antidepresivos tricíclicos (p. ej., imipramina, desipramina), anticonvulsivos (p. ej., ácido valproico, carbamazepina, fenitoína), antipsicóticos (p. ej., risperidona, haloperidol), neurolépticos, benzodiacepinas (p. ej., diazepam, clonazepam), fenotiazinas (p. ej., clorpromazina), bloqueantes de los canales de calcio, anfetamina, clonidina, lidocaína, mexiletina, capsaicina, cafeína, quetiapina, antagonistas de la serotonina, beta-bloqueantes, antiarrítmicos, triptanos, derivados del cornezuelo del centeno y amantadina.

Para composiciones orales, la dosificación diaria está en el rango de 1 mg a 2000 mg de compuestos de fórmula (I). Preferiblemente en el rango de 1 mg a 1000 mg de compuestos de fórmula (I), lo más preferiblemente de 1 mg a 500 mg.

En las composiciones para administración parenteral, la cantidad de compuesto de fórmula (I) presente es de al menos el 0,5% en peso y puede llegar hasta el 33% en peso con respecto al peso total de la composición. Para las composiciones parenterales preferidas, la unidad de dosificación está en el rango de 1 mg a 2000 mg de compuestos de fórmula (I).

La dosis diaria puede caer dentro de un amplio rango de unidades de dosificación del compuesto de fórmula (I) y generalmente está en el rango de 1 a 2000 mg, preferiblemente de 1 a 1000 mg. Sin embargo, debe entenderse que las dosis específicas pueden adaptarse a casos particulares dependiendo de los requerimientos individuales, a criterio del médico.

Los compuestos de unión a proteínas SV2 proporcionados por esta invención y los derivados marcados de los mismos pueden ser útiles como estándares y reactivos para determinar la capacidad de los compuestos probados (p. ej., un producto farmacéutico potencial) para unirse a las proteínas SV2.

Los derivados marcados de ligandos de proteínas SV2 proporcionados por esta invención también pueden ser útiles como radiotrazadores para formación de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) o para tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).

Por lo tanto, la presente invención proporciona además ligandos marcados como herramientas para examinar bibliotecas químicas para el descubrimiento de posibles agentes farmacéuticos, en particular para el tratamiento y la prevención de las condiciones establecidas en el presente documento, sobre la base de una unión más potente a proteínas SV2, para localizar proteínas SV2 en tejidos, y para caracterizar proteínas SV2 purificadas. Las proteínas SV2 incluyen SV2A, SV2B y SV2C, en las que SV2A es el sitio de unión del fármaco anticonvulsivo levetiracetam y sus análogos. Las isoformas de SV2 SV2A, SV2B o SV2C se pueden derivar de tejidos, especialmente del cerebro, de cualquier especie de mamífero, incluidos seres humanos, ratas o ratones. Alternativamente, las isoformas pueden ser versiones clonadas de cualquier especie de mamífero, incluidos seres humanos, ratas y ratones, expresadas heterólogamente y utilizadas para ensayos. El método de cribado comprende exponer membranas cerebrales, tales como membranas cerebrales humanas o de mamíferos, o líneas celulares que expresan proteínas SV2 o fragmentos de las mismas, especialmente SV2A y SV2C, pero que incluyen SV2B, a un agente putativo e incubar las membranas o proteínas o fragmentos y el agente con un compuesto marcado de fórmula (I). El método comprende además determinar si el agente putativo inhibe la unión del compuesto de fórmula (I) a la proteína, identificando de ese modo a los compañeros de unión para la proteína. Por lo tanto, los ensayos de detección permiten la identificación de nuevos fármacos o compuestos que interactúan con las proteínas SV2. La presente invención también proporciona ligandos fotoactivables de proteínas SV2.

Los ligandos marcados también se pueden utilizar como herramientas para evaluar el estado de conformación de las proteínas SV2 después de la solubilización, purificación y cromatografía. Los ligandos marcados pueden estar marcados directa o indirectamente. Ejemplos de etiquetas adecuadas incluyen un radiomarcador, tal como 3H, un marcador fluorescente, una enzima, europio, biotina y otros marcadores convencionales para ensayos de este tipo.

Los compuestos marcados de fórmula (I) son útiles en los métodos como sondas en ensayos para detectar nuevos compuestos o agentes que se unen a las proteínas SV2 (SV2A, SV2B y SV2C). En dichas realizaciones de ensayo, los ligandos se pueden usar sin modificación o se pueden modificar de varias maneras; por ejemplo, mediante el marcaje, tal como la unión covalente o no covalente de un resto que directa o indirectamente proporciona una señal detectable. En cualquiera de estos ensayos, los materiales pueden marcarse directa o indirectamente. Las posibilidades de marcado directo incluyen grupos marcadores tales como: radiomarcadores que incluyen, entre otros, [3H], [14C], [32P], [35S] o [125I], enzimas tales como la peroxidasa y la fosfatasa alcalina, y marcadores fluorescentes capaces de controlar el cambio en la intensidad de la fluorescencia, el cambio de longitud de onda o la polarización de la fluorescencia, incluidas, entre otras, fluoresceína o rodamina. Las posibilidades de marcado indirecto incluyen la biotinilación de un constituyente seguida de la unión a avidina acoplada a uno de los grupos marcadores anteriores o el uso de anticuerpos anti-ligando. Los compuestos también pueden incluir espaciadores o enlazadores en los casos en que los compuestos se van a unir a un soporte sólido. Para identificar agentes o compuestos que compitan o interactúen con ligandos marcados de acuerdo con la invención para unirse a las proteínas SV2 (especialmente SV2A y SV2C) pueden usarse células intactas, fragmentos celulares o de membranas que contienen SV2A o SV2C o la proteína SV2 entera o uno de sus fragmentos. El agente o compuesto puede incubarse con las células, membranas, la proteína SV2 o el fragmento antes, al mismo tiempo o después de la incubación con levetiracetam marcado o un análogo o derivado del mismo. Los ensayos se pueden modificar o preparar en cualquier formato disponible, incluidos los ensayos de cribado de alto rendimiento (HTS) que controlan la unión de levetiracetam o la unión de sus derivados o análogos a las proteínas SV2 o fragmentos de las mismas. En muchos programas de cribado de fármacos que analizan bibliotecas de compuestos, son deseables ensayos de alto rendimiento para maximizar el número de compuestos estudiados en un período de tiempo determinado. Dichos ensayos de cribado pueden utilizar células intactas, fragmentos celulares o de membrana que contengan SV2, así como sistemas sin células o sin membrana, como los que pueden derivarse de proteínas purificadas o semipurificadas. La ventaja del ensayo con fragmento de membrana que contiene SV2 o proteínas y péptidos de SV2 purificados es que los efectos de la toxicidad celular y/o la biodisponibilidad del compuesto de ensayo pueden ignorarse en general, y el ensayo se centra principalmente en el efecto del fármaco sobre el blanco molecular como puede manifestarse en una inhibición de, por ejemplo, la unión entre dos moléculas. El ensayo se puede formular para detectar la capacidad de un agente o compuesto de prueba para inhibir la unión del ligando marcado de acuerdo con la invención a SV2 o un fragmento de SV2 o de levetiracetam marcado, o derivados o análogos del mismo, a SV2 o un fragmento de la proteína SV2. La inhibición de la formación de complejos puede detectarse mediante una variedad de técnicas tales como ensayos de filtración, Flashplates® (Perkin Elmer), ensayos de proximidad de centelleo (SPA, GE). Para exámenes de detección de alto rendimiento (HTS), el ensayo de proximidad de centelleo que utiliza microesferas recubiertas con membranas biológicas o Flashplates® recubiertos con membranas biológicas son métodos poderosos que no requieren etapas de separación o lavado.

Un problema que se puede enfrentar cuando se desarrollan compuestos para su uso en terapia es la capacidad de ciertos compuestos (medicamentos perpetradores), que podrían administrarse junto con los compuestos de la presente invención (medicamentos víctimas), para inducir las enzimas CYP450, en particular CYP3A4/5. La inducción de tales enzimas por parte de los fármacos perpetradores puede afectar la exposición del fármaco víctima, cuando es metabolizado principalmente por las enzimas CYP450 y CYP3A4/5 en particular, alterando así potencialmente su perfil de eficacia. Por tanto, es deseable desarrollar compuestos con un potencial limitado de metabolización por las enzimas CYP3A4/5.

La contribución de CYP3A4/5 al metabolismo total de los compuestos de acuerdo con la presente invención se ha evaluado calculando la relación entre los aclaramientos de hepatocitos humanos en ausencia y presencia de un inhibidor selectivo de CYP3A4/5 tal como azamulina.

Cuando se ensayan en este ensayo de acuerdo con el protocolo descrito en la presente solicitud de patente, los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben una fracción metabolizada por CYP3A4/5 (Fm,CYP3A4/5) normalmente inferior al 40 %, por lo que se minimiza el riesgo de interacciones farmacológicas cuando se administra junto con inductores del CYP450.

Además, puede ser beneficioso que los compuestos de acuerdo con la presente invención muestren aclaramientos intrínsecos bajos.

Sección experimental

Abreviaturas/reactivos recurrentes

Ac: acetilo

ACN: acetonitrilo

Salmuera: solución acuosa saturada de cloruro de sodio

nBu: n-butilo

fBu: terc-butilo

Bz: benzoilo

CV: volúmenes de columna

DCM: diclorometano

DMF: W,W-Dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

Et: etilo

EtOH: etanol

Et²O: éter dietílico

EtOAc: acetato de etilo

h: hora

HPLC: cromatografía líquida de alta presión

LC: cromatografía líquida

LCMS: espectrometría de masas de cromatografía líquida

MeOH: metanol

min.: minutos

MTBE: metil terc-butil éter

RMN: resonancia magnética nuclear

/PrOH: isopropanol

PTSA: ácido p-toluenosulfónico

TA: temperatura ambiente

SFC: cromatografía de fluidos supercríticos

THF: tetrahidrofurano

TLC: cromatografía en capa fina

Métodos analíticos

Todas las reacciones en las que intervinieron aire o reactivos sensibles a la humedad se realizaron en atmósfera de nitrógeno o argón utilizando disolventes secos y material de vidrio. Los experimentos que requerían irradiación de microondas se realizaron en un horno de microondas Biotage Initiator Sixty actualizado con la versión 2.0 del software operativo. Se realizaron experimentos para alcanzar la temperatura requerida lo más rápido posible (potencia máxima de irradiación: 400 W, sin refrigeración externa). Los solventes y reactivos comerciales generalmente se usaron sin purificación adicional, incluidos los solventes anhidros cuando era apropiado (generalmente productos Sure-Seal™ de Aldrich Chemical Company o AcroSeal™ de ACROS Organics). En general, las reacciones se siguieron por análisis de cromatografía de capa fina, HPLC o espectrometría de masas.

Los análisis de HPLC se realizaron usando un sistema de HPLC de la serie Agilent 1100 montado con una columna Waters XBridge MS C18, 5 gm, 150 x4,6 mm. El gradiente va desde el disolvente A al 100% (agua/ACN/solución de formiato de amonio 85/5/10 (v/v/v)) hasta el disolvente B al 100% (agua/ACN/solución de formiato de amonio 5/85/10 (v/v/v)) en 6 min con una retención a B al 100% e 5 minutos. El caudal se establece en 8 mL/min durante 6 min. Luego, se aumenta a 3 mL/min durante 2 min con una retención de 3 mL/min durante 3 minutos. Se usa una división de 1/25 justo antes de la fuente API. La cromatografía se lleva a cabo a 45 °C. La solución de formiato de amonio (pH ~ 8,5) se prepara mediante la disolución de formiato de amonio (630 mg) en agua (1 L) y adición de hidróxido de amonio al 30% (500 gL).

Será evidente para los expertos en la técnica que si se utilizan diferentes condiciones analíticas se pueden obtener diferentes tiempos de retención para los datos de LC.

Las mediciones de espectrometría de masas en modo LCMS se realizan de la siguiente manera:

- Para la elución básica, los análisis se realizan utilizando:

Un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple QDA Waters para el análisis LCMS. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI y un UPLC Acquity Hclass con detector de matriz de diodos (200 a 400 nm). Los datos se adquieren en un escaneo MS completo de m/z 70 a 800 en modo positivo con una elución básica. La separación de fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en una columna Waters Acquity UPLC BEHC18 de 1,7 gm (2,1 x 50 mm) para elución básica. La elución en gradiente se realiza con agua/ACN/formiato de amonio (95/5/63 mg/L) (disolvente A) y ACN/agua/formiato de amonio (95/5/63 mg/L) (disolvente B). Volumen de inyección: 1 gL. Flujo completo en MS.

Programa básico "4 min"

Programa básico "10 min"

- Para la elución ácida, los análisis se realizan utilizando:

Un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple QDA Waters para el análisis LCMS. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI y un UPLC Acquity Hclass con detector de matriz de diodos (200 a 400 nm). Los datos se adquieren en una exploración MS completa de m/z 70 a 800 en modo positivo con una elución ácida. La separación de fase inversa se lleva a cabo a 45 °C en una columna Waters Acquity UPLC HSS T3 de 1,8 |um (2,1 x 50 mm) para elución ácida. La elución en gradiente se realiza con agua/ACN/TFA (95/5/0,5 mL/L) (disolvente A) y ACN (disolvente B). Volumen de inyección: 1 gL. Flujo completo en MS.

Programa ácido "4 min"

Programa ácido "10 minutos"

Los materiales brutos pudieron purificarse mediante cromatografía de fase normal, cromatografía de fase inversa (ácida o básica), separación quiral o recristalización.

La cromatografía de fase inversa normal se realiza utilizando columnas de gel de sílice (gel de sílice de malla 100:200 o Puriflash®-50columnas SIHC-JP de Interchim).

La cromatografía de fase inversa preparativa se realiza de la siguiente manera:

- Para la purificación por LCMS se utiliza la purificación por LCMS (modo básico, preparación por LCMS) utilizando un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo SQD o QM Waters. Este espectrómetro está equipado con una fuente ESI y una bomba cuaternaria Waters con controlador Prep LC con detector de matriz de diodos (210 a 400 nm).

Parámetros de MS; Voltaje capilar ESI 3 kV. Voltaje del cono y del extractor 10. Temperatura del bloque fuente 120 °C. Temperatura de desolvatación 300 °C. Flujo de gas del cono 30 L/h (nitrógeno), flujo de gas de desolvatación 650 L/h. Los datos se adquieren en un escaneo MS completo de m/z 100 a 700 en modo positivo con una elución ácida o básica.

Parámetros de LC; La separación de fase inversa se lleva a cabo a temperatura ambiente en una columna XBridge prep OBD C18 (5 |um, 30 x 50 mm) (elución básica). La elución en gradiente se realiza con agua (disolvente A), ACN (disolvente B), bicarbonato de amonio en agua 8 g/L 500 gL/L NH⁴OH 30% (disolvente C) (pH~8,5). Velocidad de flujo de HPLC: de 35 mL/min a 60 mL/min, volumen de inyección: 1 mL. La relación de división se establece en /-1/6000 a MS.

Las separaciones cromatográficas quirales preparativas se realizan utilizando instrumentos de cromatografía en fase líquida o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) con varias mezclas de alcoholes inferiores y alcanos lineales, ramificados o cíclicos C⁵ a Cs a 360 mL/min. Las mezclas de disolventes y las columnas se describen en procedimientos individuales.

Por lo general, los productos se secaban al vacío antes de los análisis finales y se sometían a pruebas biológicas. Los espectros de RMN se registran en un espectrómetro de RMN BRUKER AVANCEIII 400 MHz-Ultrashield equipado con una estación de trabajo Windows 7 Professional que ejecuta el software Topspin 3.2 y una sonda de banda ancha de doble resonancia de 5 mm (PABBI 1H/19F-BB Z-GRD Z82021/0075) o una sonda de triple resonancia de 1 mm (PATXI 1H/ D-13C/15N Z-GRD Z868301/004). Los compuestos se estudiaron en solución DMSO-d6, o CDCh a una temperatura de sonda de 300 K y a una concentración de 10 mg/mL. El instrumento está bloqueado en la señal de deuterio de DMSO-d6, o CDCh. Los cambios químicos se dan en ppm campo abajo a partir de TMS (tetrametilsilano) tomado como patrón interno.

Las rotaciones ópticas ([a]D) se midieron en un polarímetro PERKIN-ELMER 341 en una cubeta (/=1 dm) a una concentración de 10 mg/mL, a una temperatura mencionada en los ejemplos específicos, a 589 nm (lámpara de sodio). Los siguientes ejemplos ilustran cómo se pueden sintetizar los compuestos cubiertos por la fórmula (I). Se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no pretenden, ni deben interpretarse, como una limitación de la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar variaciones y modificaciones rutinarias de los siguientes ejemplos sin exceder el espíritu o el alcance de la invención.

Ejemplo 1. Síntesis de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1, 3,4]tiadiazol-5-ilmetil]pirrolidin-2-ona 1A

1.1 Síntesis de 2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol II

A una solución de 5-(metoximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina I (CAS: 15884-86-3, WO2011/047860, 1,0 eq., 7,0 g, 48,2 mmoles) en DMF (95 mL), a 100 °C, se añadió gota a gota una solución de bromoacetona (1,0 eq., 4,2 mL, 46,2 mmoles, 97 % de pureza) en DMF (5 mL ). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (RT) y el disolvente se evaporó hasta sequedad bajo alto vacío para dar un aceite marrón. El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida Biotage Isolera Four (columna de gel de sílice KP-SNAP de 100 g en un gradiente de 0 % a 10 % de metanol en diclorometano durante 14 CV) y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para dar 2-(metoximetil)- 6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol II (5.0 g, 25,11 mmoles) como un sólido amarillo/naranja.

Rendimiento: 52%

LC/MS: [M+H]+ = 184,0

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,53 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,25 (d, J = 1,0 Hz, 3H).

1.2 Síntesis de [2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metanol III

En un tubo sellado, se mezclaron 2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol II (1,0 eq., 5,0 g, 25,1 mmoles), paraformaldehído (6,0 eq., 4,50 g, 150 mmoles) y una solución acuosa de ácido clorhídrico (4N) (2 equiv., 12,55 mL, 50,2 mmoles) en 1,4-dioxano (12,5 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 18 h, luego la mezcla cruda se calentó a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta pH=6-7. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida Biotage Isolera Four (columna de gel de sílice KP-SNAP de 100 g en un gradiente de 0% a 5% de metanol en diclorometano durante 12 CV). Las fracciones más puras se evaporaron a sequedad para dar [2-(metoximetil)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metanol III (4,0 g, 18,57 mmoles) como un sólido blanco.

Rendimiento: 74%

LC/MS: [M+H]+ = 214.0

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 55,10 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,63 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).

1.3 Síntesis de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona 1A

A una mezcla de [2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metanol III (1,0 eq., 3,65 g, 17,1 mmoles) y (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-ona IV (CAS: 1294000-89-7, documento WO2011/047860, 1,2 eq., 4,14 g, 20,5 mmoles) en sulfolano (86 mL), se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,0 eq., 3,3 g, 17,1 mmoles) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con MTBE (4 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (4 veces), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El crudo obtenido se purificó por SFC aquiral (Phenomenex SiO² Beta 10gm, D=5 cm L=34 cm, 300 g /CO²/codisolvente MeOH, gradiente del 1% al 40% / 150 bares / 360 mL/min) para dar (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona (2,32 g, 6,12 mmoles) como un aceite marrón.

Rendimiento: 36%

LC/MS: [M+H]+ = 379,1

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 54,77 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,40 (s, 4H), 3,05 (dd, J = 9,4, 7,5 Hz, 1H), 2,72-2,56 (m, 3H), 2,42 (dd, J=16,4, 8,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (dd, J=16,4, 8,6 Hz, 1H).

Se preparó (4S)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona 1B de acuerdo con el mismo procedimiento a partir de [2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metanol III (1,0 eq., 700 mg, 3,3 mmoles) y 4-(2-cloro-2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-ona racémica IV-rac (CAS: 1294000-88-6, documento WO2011/047860, 720 mg, 3,9 mmoles).

La mezcla bruta obtenida se purificó por cromatografía rápida de fase inversa Biotage Isolera Four (SNAP 60 g/columna C¹⁸ en un gradiente de 5% a 95% de acetonitrilo en agua por encima de 15CV). Las fracciones más puras se evaporaron a sequedad para dar un aceite amarillo (650 mg) que se volvió a purificar mediante SFC aquiral (DIOL 5 gm D=5 cm L=25 cm 300 g, codisolvente metanol al 5 %) para dar un aceite de color amarillo transparente (220 mg). A continuación, la mezcla de enantiómeros se purificó mediante cromatografía de fase inversa quiral (AS 50x265, 5 gm, 300 g, EtOH/heptano 50/50, 100 mL/min., 35 °C) para dar (4S)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona 1B (segundo pico eluido, tiempo de retención = 18 min., 83 mg, 0,217 mmoles) como un aceite transparente.

Rendimiento: 6,6 %

LC/MS: [M+H]+ = 379

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 54,77 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 9,5, 7,7 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,05 (dd, J = 9,4, 7,5 Hz, 1H), 2,63 (ttd, J = 13,7, 8,2, 4,4 Hz, 3H), 2,42 (dd, J = 16,4, 8,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (dd, J = 16,4, 8,7 Hz, 1H).

HPLC quiral (AS, EtOH/heptano 50/50, 30 °C, 1,5 mL/min.): 1A : 2,01 min. ; 1B: 3,02 min.

Ejemplo 2. Síntesis de (4S)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,41tiadiazol-5-il]metil]-4-propilpirrolidina-2-ona 2A y (4R)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-ilmetil]-4-propilpirrolidin-2-ona 2B

2.1 Síntesis de (4S)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol 5-il]metil]-4-propil-pirrolidin-2-ona 2A y (4R)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-propil-pirrolidin-2-ona 2B. A una mezcla de [2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metanol III (1.0 eq., 200 mg, 0,94 mmoles) y 4-propilpirrolidin-2-ona V (CAS: 89895-19-2, 1,8 eq., 214 mg, 1,68 mmoles) en sulfolano (4,7 mL), se añadió ácido ptoluenosulfónico monohidrato (1,0 eq., 178 mg, 0,94 mmoles) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente mediante HPLC preparativa de fase inversa (condiciones básicas) para dar un sólido beige (130 mg) que se purificó por segunda vez mediante SFC aquiral (Princeton 2-etilpiridina Siܲ5 pm 5 cm-200g/CÜ2/codisolvente MeOH, gradiente de 1% a 40% / 150 bares / 360 mL/min) para dar el compuesto esperado como un aceite marrón (93 mg). Los dos enantiómeros fueron separados por SFC quiral (AD 50x279 mm, Cܲ/Cosolvente MeOH 10% / 360 mL/min, 30 °C) para dar (4S)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-propil-pirrolidin-2-ona 2A (31 mg, 0,096 mmoles) y (4R)-1-[[2-(metoximetil)-6-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-propil-pirrolidin-2-ona 2B (26 mg, 0,081 mmoles) como aceites marrones. La estereoquímica absoluta de 2A y 2B ha sido evaluada inequívocamente por comparación alfa-D con una muestra auténtica de 2B sintetizado según el mismo procedimiento a partir de (4R)-4-propilpirrolidona (CAS: 930123-37­ 8; documento WÜ2007031263).

Rendimientos Estimados: 10 y 9%

LC/MS: [M+H]+ = 323,1

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 54,78 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,45-3,32 (m, 4H), 2,85 (dd, J = 9,3, 6,9 Hz, 1 H), 2,37 (dd, J=16,4, 8,7 Hz , 1H), 2,25 (s, 3H), 1,92 (dd, J=16,3, 7,5 Hz, 1H), 1,35-1,11 (m, 5H), 0,82 (t, J=7,1 Hz, 3H).

Alfa-D (2B, MeOH, 10 mg/mL, 29 °C) = 13,8

Ejemplo 3. Síntesis de (4R)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,41tiadiazol-5-il]metil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona 3A

3.1 Síntesis de (4R)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona 3A

A una mezcla de [2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metanol III (1,0 eq., 100 mg, 0,47 mmoles) y (4R)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona VI (Ca S: 1294001-34-5, documento WO2011/47860, 1,8 eq., 141 mg, 0,84 mmoles) en sulfolano (2,3 mL), se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,0 eq., 90 mg, 0,47 mmoles) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 3,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente mediante HPLC preparativa de fase inversa (condiciones básicas) para dar un sólido beige (125 mg) que se purificó una segunda vez mediante HPLC preparativa de fase inversa (KROMASIL-Eternity XT C¹⁸10pm, ACN/H²O/NH⁴OH, gradiente de 30/70/0,1 a 60/40/0,1). Las fracciones más puras se evaporaron a sequedad para dar (4R)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona 3A (69 mg, 0,19 mmoles) como un aceite marrón.

Rendimiento: 41%

LC/MS: [M+H]+ = 363,1

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 54,78 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,03 (dd, J = 9,4, 7,6 Hz, 1H), 2,47-2,36 (m, 3H), 2,27 (s , 3H), 2,15 (dd, J=16,3, 8,8 Hz, 1 H).

(4S)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona 3B se prepara según el mismo procedimiento a partir de (4S)-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona VIII. Rendimiento: 32%

Ejemplo 4. (4R)-4-(2-cloro)oro-2,2-dif)uoroetil)-1-[[2-(metoximetil)-6(trideuteriometil)imidazo[2,1-b][1, 3,4]tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona 4

Síntesis de 1 -bromo-1,1,3,3,3-pentadeuterio-propan-2-ona VIII

A una mezcla de 1,1,1,3,3,3-hexadeuteriopropan-2-ona (1,0 eq., 1,5 g, 23,0 mmol) en metanol (25 mL) a 0 °C s e añadió gota a gota bromo (1,0 eq., 1,2 mL, 23,0 mmoles) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió agua (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad (a 20 °C) para dar 1-bromo-1,1,3,3,3-pentadeuterio-propan-2-ona (2,16 g, 15,25 mmoles, 65% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido que se usó como tal en la siguiente etapa sin más análisis y purificación.

4.2 B. Síntesis de 2-(metoximetil)-6-(trideuteriometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol IX

A una solución de 5-(metoximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina I (1,0 eq., 8,0 g, 55,1 mmoles) en DMF (100 mL), a 100 °C, se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-1,1,3,3,3-pentadeuterio-propan-2-ona VIII (1,05 eq., 8,22 g, 57,9 mmoles) en DMF (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 h 30. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de NaHCO³ y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El crudo obtenido se diluyó a continuación en EtOAc, se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar un aceite pardo (9,5 g). El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida Biotage Isolera Four (columna de gel de sílice KP-SNAP de 100 g en un gradiente de 0% a 10% de metanol en diclorometano durante 14 CV) y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para dar 2-(metoximetil)-6-(trideuteriometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol IX (3,05 g, 15,6 mmoles) como un sólido amarillo.

Rendimiento: 28%

LC/MS: [M+H]+ = 187,2

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 57,45 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,48 (s, 3H)

4.3 (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-(trideuteriometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona 4

A una mezcla de (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona X (CAS: 1294000-97-7, documento WO2011/047860, 1,0 eq., 150 mg, 0,70 mmoles) en diclorometano (3 mL) a 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (3 eq., 0,317 mL, 2,16 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Luego, la mezcla se evaporó hasta sequedad para dar un aceite naranja, principalmente (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1-(clorometil)pirrolidin-2-ona XI (CAS: 1294001-06-1, documento WO2011/047860, 160 mg, 0,69 mmoles, rendimiento 98,2%), que se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación. A una solución del compuesto obtenido (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1 -(clorometil)pirrolidin-2-ona XI (1 eq., 160 mg, 0,69 mmoles), en 1,4-dioxano (3 mL) a temperatura ambiente se añadieron 2-(metoximetil)-6-(trideuteriometil)imidazo[2,1-b][1,3,4 ]tiadiazol IX (1,0 eq., 130 mg, 0,69 mmoles) y cloruro de zinc (0,1 eq, 10 mg, 0,07 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 18 h, luego se enfrió, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar un aceite oscuro que se purificó por cromatografía ultrarrápida Biotage Isolera Four (columna de gel de sílice KP-SNAP de 10 g en un gradiente de 0% a 10% de metanol en diclorometano por encima de 12CV). Las fracciones más puras se evaporaron a sequedad y se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa (KROMASIL-Eternity XT C¹⁸10pm, ACN/H²O/NH⁴OH gradiente de 30/70/0,1 a 60/40/0,1) para dar (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-(trideuteriometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona 4 (71 mg, 0,18 mmoles) como un aceite amarillo.

Rendimiento: 26%

LC/MS: [M+H]+ = 382,8

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 54,77 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 9,5, 7,6 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,05 (dd, J = 9,5, 7,4 Hz, 1H ), 2,72-2,53 (m, 3H), 2,42 (dd, J = 16,4, 8,1 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 16,4, 8,6 Hz, 1H).

Ejemplo 5. 4-(2,2-difluoropropil)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,41-tiadiazol-5-il]metil] pirrolidin-2-ona 5A y 5B

5.1 Síntesis de 4-(2,2-difluoropropil)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona 5A y 5B

A una mezcla de 4-(2,2-difluoropropil)-1-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona XII (CAS: 1294000-92-2, documento WO2011/047860, 1,0 eq., 250 mg, 1,3 mmoles) en diclorometano (5 mL) a 0 °C, se añadió cloruro de tionilo (3,0 eq., 260 qL, 3,6 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla bruta se concentró a sequedad. Al aceite amarillo obtenido se le añadió una solución de 2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol II (0,9 eq, 210 mg, 1,1 mmoles) en 1,4-dioxano (7 mL) y cloruro de zinc (0,1 eq., 14 mg, 0,13 mmoles). La mezcla se agitó a 100 °C durante 22 h. Luego se añadió agua a la mezcla y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar un aceite amarillo.

El aceite amarillo se purificó mediante LC/MS de fase inversa en modo básico para dar un aceite transparente que se volvió a purificar mediante SFC aquiral (Phenomenex SiO² Beta 10qm D=5 cm L=34 cm 300 gr, codisolvente MeOH 10%) para dar el compuesto 5 puro como una mezcla racémica.

La mezcla de enantiómeros se separó mediante SFC quiral (Luxcell4 * MeOH al 25 %, 360 mL/min., 35 °C) para dar 4-(2,2-difluoropropil)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona 5A (eluido en primer lugar, 6,28 min., 7 mg, 0,02 mmoles, 1,6% de rendimiento) y 5B (eluido en segundo lugar, 8,63 min., 8 mg, 0,02 mmoles, 1,8% de rendimiento).

Rendimiento: 3,3% (1,8% 1,6%)

LC/MS: [M+H]+ = 359,1

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 54,77 (s, 2H), 4,58 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,96 (dd, J = 9,5, 7,7 Hz, 1 H), 2,45­ 2,35 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,54 (t, J = 19,1 Hz, 3H).

HPLC quiral (SFC, LuxCell4, 3 qm, 3 mL/min., 30 °C, 20% de MeOH): 5A : 2,24 min ; 5B : 3,09 min.

La tabla (I) indica el nombre IUPAC (o el nombre generado a partir de Accelerys Draw 4.0) del compuesto, el pico de iones observado en la espectroscopia de masas y la descripción de 1H-RMN.

Tabla I: Caracterización física de los compuestos de los ejemplos.

Ejemplo 5. Ensayos de unión a SV2A y SV2C

Las proteínas SV2A y SV2C de ser humano se expresaron en células de riñón embrionario de ser humano (HEK). Las preparaciones de membranas HEK SV2A y HEK SV2C se prepararon como se describe en Gillard et al (Eur. J. Pharmacol. 2006, 536, 102-108). Para medir la afinidad de los compuestos no marcados, se realizaron experimentos competitivos de la siguiente manera: las membranas que expresan proteínas SV2 (de 5 a 15 pg de proteínas por ensayo) se incubaron durante 60 minutos a 37 °C con [3H]-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1-pirrolidiniljbutanamida (5 nM) y/o [3H]-4R-(2-cloro-2,2-difluoroetil)-1-{[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil}pirrolidin-2-ona (25 nM) en 0,2 mL de un tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) que contiene Mg2Cl2 mM, dimetilsulfóxido al 0,1% y diez concentraciones crecientes de compuesto de ensayo no marcado (0,1 nM a 10 pM). Al final del período de incubación, el radioligando unido a la membrana se recuperó mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio GF/C empapados previamente en polietilenimina al 0,1%. Las membranas se lavaron con al menos 4 veces el volumen de ensayo de tampón Tris HCI 50 mM enfriado con hielo (pH 7,4). Se secaron los filtros y se determinó la radiactividad por centelleo líquido. La etapa de filtración completa no superó los 10 segundos. Los valores pIC50 medidos de la afinidad medida se corrigieron a pKi de acuerdo con Cheng y Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23), 3099-3108).

Los compuestos de fórmula (I) según la invención típicamente muestran valores de pKi de SV2A de al menos 6,5 y valores de pKi de SV2C de al menos 6,0.

Ejemplo 6. Modelos de convulsiones

En todos los experimentos se utilizan ratones NMRI macho (Charles River, Alemania) que pesaban 22-32 g. Los animales se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 h con luces encendidas a las 6:00 am y se alojan a una temperatura mantenida entre 20 y 21 °C y con una humedad de alrededor del 40%. Los ratones se alojan en grupos de 10 por jaula (Tipo III). Todos los animales tienen libre acceso a alimento y agua estándar en gránulos antes de la asignación aleatoria a grupos experimentales de 10 ratones cada uno. Todos los experimentos con animales se realizan de acuerdo con las Reglas Nacionales sobre Experimentos con Animales y se llevan a cabo de acuerdo con las pautas de la directiva del Consejo de la Comunidad Europea 2010/63/EU. Un comité de ética local aprobó los protocolos experimentales.

6.1 Modelo de convulsiones de 6 Hz

El modelo de 6 Hz se realiza según un protocolo previamente descrito (Kaminski et al., Epilepsia (2004), 45, 864-867). Brevemente, la estimulación corneal (44 mA, pulsos rectangulares monopolares de 0,2 ms de duración a 6 Hz durante 3 s) se administra mediante un dispositivo de corriente constante (ECT Unit 57800; Ugo Basile, Comerio, Italia). Se coloca una gota de hidrocloruro de oxibuprocaína al 0,4% (Unicaine, Thea, Francia) en los ojos antes de la estimulación eléctrica. Durante la estimulación, los ratones se restringen manualmente y se liberan en la jaula de observación (38 x 26 x 14 cm) inmediatamente después de la aplicación de corriente. Las convulsiones a menudo son precedidas por un breve período (~2-3 s) de intensa agitación locomotora (carrera y saltos salvajes). Luego, los animales exhiben una postura "aturdida" asociada con el encabritamiento, movimientos automáticos de las extremidades anteriores y clonus, espasmos de las vibrisas y rabo. Al final de la convulsión, los animales reanudan su comportamiento exploratorio normal. El criterio de valoración experimental es la protección contra la convulsión. Se considera que el animal está protegido si reanuda su comportamiento exploratorio normal dentro de los 7 s desde la estimulación.

Las actividades in vivo determinadas para los compuestos de ensayo están normalmente comprendidas entre 0,05 mg/kg y 10 mg/kg después de una sola dosificación IP.

6.2 Modelo de convulsiones de pentilentetrazol (PTZ)

El pentilentetrazol se utiliza en la dosis CD⁹⁷ previamente establecida de 89 mg/kg; una dosis convulsiva que induce convulsiones clónicas de las cuatro extremidades en el 97% de los ratones (Klitgaard y col., Eur. J. Pharmacol. (1998), 353, 191-206). Inmediatamente después de la inyección de pentilentetrazol, los ratones se colocan individualmente en jaulas Perspex y se observa la presencia de convulsiones clónicas en las cuatro extremidades y extensión tónica de las patas traseras durante un período de 60 min.

Las actividades in vivo determinadas para los compuestos de ensayo están normalmente comprendidas entre 0,5 mg/kg y 30 mg/kg después de una sola dosificación IP.

Ejemplo 7. Ensayo de azamulina

Se descongelaron hepatocitos humanos crioconservados (grupo de 20 donantes, lote de BSU de Celsis/IVT/Bioreclamation) de acuerdo con la información del proveedor. La viabilidad (exclusión con azul de tripano) fue superior al 75%. Se realizaron preincubaciones (250 pL de suspensión de hepatocitos a 2x106 hepatocitos/mL) con medio de William, que contenía glutamina 2 mM y Hepes 15 mM, en placas de 48 pocillos a 37°C, en una incubadora (5% CO²), bajo agitación suave (agitador vibratorio, Titramax 100, ca 300 rpm) durante 30 min. Después de la preincubación, se inició la incubación añadiendo a los hepatocitos 250 pL de medio de cultivo (ver composición arriba) que contenía compuesto UCB (1 pM) o midazolam (control positivo) con o sin azamulina (6 pM-inhibidor específico de CYP3A4/5 ). Las concentraciones finales de compuesto UCB y azamulina en los incubados son 0,5 pM y 3 pM, respectivamente. Las suspensiones celulares se volvieron a homogeneizar rápidamente mediante dos pipeteos de entrada y salida. Después de 0, 30, 60, 120, 180 y 240 minutos de incubación, las reacciones se detuvieron transfiriendo 50 pL de incubados al pocillo apropiado de una placa de 96 pocillos que contenía 50 pL de acetonitrilo enfriado con hielo con ketoconazol 1 pM como patrón interno. Antes de cada muestreo, las células incubadas se vuelven a homogeneizar mediante 2 pipeteos de entrada y salida.

Una vez finalizada la incubación, las placas de 96 pocillos se centrifugan a unas 3700 rpm, 4°C, durante 15 minutos. Se transfieren 50 pL de sobrenadantes a los pocillos de otras placas de pocillos profundos a los que se añadieron 150 pL de H²O Millipore. Estas muestras se analizaron mediante micro UPLC/HR-MS para determinar la desaparición de las células originales y el control de la formación de metabolitos.

La contribución de CYP3A4/5 conocida como fracción metabolizada por CYP3A4/5 (fm,cYP3A4/5) se calculó para cada compuesto a partir de la relación entre CLint (basado en la desaparición del fármaco padre original) en ausencia y en presencia de azamulina, usando la siguiente ecuación:

FmCYP3A4/5 = 1-(Clint con azamulina/Clint sin azamulina)

La fracción metabolizada por CYP3A4/5 (fm,CYP3A4/5) de los compuestos de ensayo está típicamente comprendida entre 0 y 40%.

Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo de un ser humano (o de un animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Derivados de 2-oxo-1 -pirrolidinil imidazotiadiazol según la fórmula (I), sus isómeros geométricos, enantiómeros, diastereómeros, isótopos y mezclas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en donde

R1 es un alquilo C^1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halógenos;

R2 es un alquilo C^1-4 que contiene al menos un sustituyente hidroxi o alcoxi; y

R3 es un metilo (incluyendo -CD³).

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es i-butilo, n-propilo, 2,2-difluoropropilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2-fluoroetilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es n-propilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoropropilo o 2,2,2-trifluoroetilo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es hidroximetilo, metoximetilo, CD³O-CH²-, CH³O-CD²- o CD³O-CD²-.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es metoximetilo, CD³O-CH²-, CH³O-CD²- o CD³O-CD²-.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R1 es un resto n-propilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoropropilo o 2,2,2-trifluoroetilo;

R2 es un hidroximetilo, metoximetilo, CD³O-CH²-, CH³O-CD²- o CD³O-CD²-; y

R3 es -CH³ o -CD³.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que

R1 es n-propilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-difluoropropilo o 2,2,2-trifluoroetilo;

R2 es metoximetilo, CD³O-CH²-, CH³O-CD²- o CD³O-CD²-; y

R3 es CH³ o CD³.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado del grupo que comprende:

• (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona;

• (4S)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona;

• (4S)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-propil-pirrolidin-2-ona;

• (4R)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-propil-pirrolidin-2-ona;

• (4R)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona; • (4S)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol-5-il]metil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-ona; • (4R)-4-(2-cloro-2,2-difluoro-etil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-(trideuteriometil)imidazo[2,1-b][1,3,4 ]tiadiazol-5 il]metil]pirrolidin-2-ona;

• (4R)-(2,2-difluoropropil)-1 -[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona; y • (4S)-(2,2-difluoropropil)-1-[[2-(metoximetil)-6-metil-imidazo[2,1-b][1,3,4]-tiadiazol-5-il]metil]pirrolidin-2-ona

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como medicamento.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 8, en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de la epilepsia, epileptogénesis, trastornos convulsivos, convulsiones, en particular convulsiones refractarias.