EA042138B1 - Подкожное введение антагониста p2y12 рецептора - Google Patents

Description

1) Первый вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора или его фармацевтически приемлемой соли для применения для профилактики или лечения (предпочтительно лечения) заболевания, где заболевание выбрано из острого артериального тромбоза и острого венозного тромбоза; где антагонист P2Y12 рецептора выбран из группы, состоящей из бутилового эфира 4-((R)-2{[6-((S)-3 -метоксипирролидин-1 -ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино} -3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (соединение 1), (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диола (тикагрелор) и (1S,2R,3S,4R)-4-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]циклопентан-1,2,3-триола (тикагрелор-М); и где антагонист P2Y₁₂ рецептора вводится и/или должен вводиться пациенту путем внутрикожного или подкожного введения.

2) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 1), где заболевание выбрано из острого артериального тромбоза.

3) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 1), где заболевание выбрано из острых коронарных синдромов, инфаркта миокарда, периферической ишемии, амавроза, внезапной сердечной смерти, ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки.

4) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора

- 2 042138 (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 1), где заболевание выбрано из острых коронарных синдромов, периферической ишемии, амавроза, ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки.

5) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 1), где заболеванием являются острые коронарные синдромы.

6) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 1), где заболеванием является инфаркт миокарда.

7) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 1), где заболеванием является периферическая ишемия.

8) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 1), где заболеванием является амавроз.

9) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 1), где заболеванием является внезапная сердечная смерть.

10) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 1), где заболевание выбрано из ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки.

11) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-10), где антагонист P2Y12 рецептора вводится и/или должен вводиться до госпитализации.

12) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 11), где антагонист P2Y₁₂ рецептора вводится и/или должен вводиться путем самостоятельного введения пациентом.

13) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 11), где антагонист P2Y12 рецептора вводится и/или должен вводиться специалистами в области здравоохранения.

14) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли для применения для неотложного лечения при подозрении на острые коронарные синдромы (ACS) путем самостоятельного введения пациентом до госпитализации; где антагонист P2Y12 рецептора выбран из группы, состоящей из бутилового эфира 4-((R)-2-{[6-((S)-3метоксипирролидин-1 -ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино} -3 -фосфонопропионил)пиперазин-1 карбоновой кислоты (соединение 1), (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2диола (тикагрелор) и (1S,2R,3S,4R)-4-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]циклопентан-1,2,3-триола (тикагрелор-М); и где антагонист P2Y12 рецептора вводится и/или должен вводиться пациенту путем внутрикожного или подкожного введения.

15) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-14), где антагонист P2Y12 рецептора вводится и/или должен вводиться пациенту путем подкожного введения.

16) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-15), где антагонист P2Y₁₂ рецептора вводится и/или должен вводиться с помощью автоинжекторного устройства.

17) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-11), где антагонист P2Y12 рецептора вводится и/или должен вводиться пациенту путем подкожного введения и путем самостоятельного введения пациентом с помощью автоинжекторного устройства.

18) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-17), где пациентом, подлежащим лечению, является пациент, страдающий атеросклерозом.

- 3 042138

19) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-17), где пациентом, подлежащим лечению, является пациент с известным заболеванием коронарной артерии, у которого был предшествующий симптоматический эпизод острых коронарных синдромов.

20) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-19), где антагонист P2Y12 рецептора представляет собой бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (соединение 1), или его фармацевтически приемлемую соль.

21) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-19), где антагонист P2Y12 рецептора представляет собой (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2(3,4-дифторфенил)циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диол (тикагрелор) или его фармацевтически приемлемую соль или (1S,2R,3S,4R)-4-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-дифторфенил)циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]циклопентан-1,2,3-триол (тикагрелор-М) или его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно антагонист P2Y12 рецептора представляет собой (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2(3,4-дифторфенил)циклопропиламино]-5-(пропилтио)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидин-3-ил]-5-(2гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диол (тикагрелор) или его фармацевтически приемлемую соль.

22) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-21), где количество антагониста P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1), что вводится и/или должно вводиться, находится между 1 и 75 мг за одно введение.

Нижние пределы количества антагониста P2Y12 рецептора (в частности, соединения 1) составляют 1, 5, 10 и 20 мг. Верхние пределы составляют 35, 40, 50 и 75 мг. Следует понимать, что каждый нижний предел может быть объединен с каждым верхним пределом. Следовательно, все комбинации должны быть специально раскрыты. Предпочтительное количество антагониста P2Y12 рецептора (в частности, соединения 1) составляет от 10 до 40 мг за одно введение.

В другом предпочтительном варианте осуществления количество антагониста P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) составляет от 5 до 20 мг за одно введение.

23) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-22), где антагонист P2Y12 рецептора (в частности, соединение 1), необязательно вместе с одним или несколькими терапевтически инертным наполнителем(и), растворяется в фармацевтически приемлемой жидкости для получения раствора и где объем раствора, что вводится и/или должен вводиться, находится между 0.1 и 3.0 мл за одно введение.

Нижние пределы объема раствора составляют 0.1, 0.2, 0.5 и 0.8 мл. Верхние пределы составляют 1.0, 1.4, 2.0 и 3.0 мл. Следует понимать, что каждый нижний предел может быть объединен с каждым верхним пределом. Следовательно, все комбинации должны быть специально раскрыты. Предпочтительный объем раствора составляет от 0.5 до 1.4 мл.

24) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 23), где раствор вводится и/или должно вводиться в пределах времени введения между 1 до 90 с.

Нижние пределы для времени введения составляют 1, 3, 5 и 8 с. Верхние пределы составляют 15, 30, 60 и 90 с. Следует понимать, что каждый нижний предел может быть объединен с каждым верхним пределом. Следовательно, все комбинации должны быть специально раскрыты. Предпочтительное время введение составляет от 5 до 30 с.

25) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-24), где антагонист P2Y12 рецептора (в частности, соединение 1) вводится и/или должен вводиться путем болюсного введения.

26) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-24), где антагонист P2Y12 рецептора (в частности, соединение 1) вводится и/или должен вводиться при первом подкожном введении, что является болюсным введением, и по меньшей мере, при одной дополнительной подкожной инъекции.

27) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 26), где дальнейшая подкожная инъекция представляет собой непрерывную инъекцию продолжительностью до 5 ч.

- 4 042138

Понятно, что непрерывная инъекция может длиться до 5, до 4, до 3, до 2, до 1 ч, до 30 или до 15 мин. Также понятно, что непрерывная инъекция вводится и/или должна вводиться с более низкой скоростью потока, чем болюсная инъекция. Скорость потока при непрерывном введении может находиться в диапазоне от 0,01 до 10% от скорости потока при болюсном введении. Нижние пределы скорости потока при непрерывной инъекции составляют 0,01, 0,05, 0,1 и 0,5% от расхода болюсного впрыска. Верхние пределы составляют 0,5, 1, 2, 5 и 10%. Следует понимать, что каждый нижний предел может быть объединен с каждым верхним пределом. Следовательно, все комбинации должны быть специально раскрыты. Непрерывная инъекция может начинаться сразу после окончания болюсной инъекции или может начинаться с задержкой до 2, до 1 ч, до 30 или до 15 мин после окончания болюсной инъекции.

28) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 26), где дальнейшие подкожные инъекции представляют собой от 1 до 10 дальнейших болюсных введений.

Нижние пределы количества дальнейших болюсных введений составляют 1 и 2. Верхние пределы составляют 3, 5, 7 и 10. Следует понимать, что каждый нижний предел может быть объединен с каждым верхним пределом. Следовательно, все комбинации должны быть специально раскрыты. Время между любыми двумя последовательными болюсными инъекциями может быть в диапазоне от 5 до 120 мин. Нижние пределы времени между любыми двумя последовательными болюсными инъекциями составляют 5, 10, 15 и 30 мин. Верхние пределы составляют 30, 60, 90 и 120 мин. Следует понимать, что каждый нижний предел может быть объединен с каждым верхним пределом. Следовательно, все комбинации должны быть специально раскрыты. Объем, который вводится и/или должен вводиться при дальнейшей болюсной инъекции, находится в диапазоне от 5 до 100% объема первой болюсной инъекции. Нижние пределы объема дополнительного болюсного введения составляют 5, 10, 20 и 30% объема первого болюсного введения.

Верхние пределы составляют 30, 50, 70 и 100%. Следует понимать, что каждый нижний предел может быть объединен с каждым верхним пределом. Следовательно, все комбинации должны быть специально раскрыты.

29) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-28), где ингибирование агрегации тромбоцитов по меньшей мере на 75% достигается в течение 30 мин после начала введения антагониста P2Y₁₂ рецептора по меньшей мере у 80% пациентов.

30) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 29), где достигается ингибирование агрегации тромбоцитов по меньшей мере 80%.

31) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения согласно варианту осуществления изобретения 29), где достигается ингибирование агрегации тромбоцитов по меньшей мере 85%.

32) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 29)-31), где ингибирование агрегации тромбоцитов достигается в течение 25 мин после начала введения P2Y12 рецептора по меньшей мере у 80% пациентов.

33) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 29)-31), где ингибирование агрегации тромбоцитов достигается в течение 20 мин после начала введения антагониста P2Y12 рецептора по меньшей мере у 80% пациентов.

34) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 29)-33), где ингибирование агрегации тромбоцитов достигается по меньшей мере у 85% пациентов.

35) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 29)-33), где ингибирование агрегации тромбоцитов достигается по меньшей мере у 90% пациентов.

36) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-35), где значение ингибирования агрегации тромбоцитов по меньшей мере 75% (в частности, по меньшей мере у 80%, особенно по меньшей мере 85%) достигается по меньшей мере у 80% пациентов и продолжается в течение по меньшей мере 3 ч после начала введения антагониста P2Y₁₂ рецептора.

- 5 042138

37) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-35), где значение ингибирования агрегации тромбоцитов по меньшей мере 75% (в частности, по меньшей мере у 80%, особенно по меньшей мере 85%) достигается по меньшей мере у 80% пациентов и продолжается в течение времени ингибирования между 3 и 12 ч после начала введения антагониста P2Y₁₂ рецептора.

Нижние пределы времени ингибирования составляют 3 и 4 ч. Верхние пределы составляют 4, 5, 6, 7, 8, 10 и 12 ч. Следует понимать, что каждый нижний предел может быть объединен с каждым верхним пределом. Следовательно, все комбинации должны быть специально раскрыты. Предпочтительное время ингибирования составляет от 4 до 8 ч.

38) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-37), где антагонист P2Y12 рецептора вводится пациенту путем подкожного введения.

39) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к антагонисту P2Y12 рецептора (в частности, соединению 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-37), где антагонист P2Y₁₂ рецептора должен вводиться пациенту путем подкожного введения.

40) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного начала антагонист P2Y₁₂ рецептора, выбранный из соединения 1, тикагрелора и тикагрелора-М (в частности, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой соли для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-37), где фармацевтическая композиция вводится и/или должна вводиться пациенту путем подкожного введения и где фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.

Получение подкожных фармацевтических композиций соединения 1 (или тикагрелора или тикагрелора-М) может быть осуществлено способом, который будет знаком любому специалисту в данной сфере (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд. (2005), Часть 5, Pharmaceutical Manufacturing [публ. Lippincott Williams & Wilkins]) путем внесения соединения 1 (или тикагрелора или тикагрелора-М) или его фармацевтически приемлемой соли в галеновую форму для введения вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими веществами-носителями и, если необходимо, простыми фармацевтическими адъювантами/вспомогательными веществами.

Во всех случаях, когда антагонист P2Y12 рецептора (соединение 1, и/или тикагрелор, и/или тикагрелор-М) или его фармацевтически приемлемая соль описывается как полезный для профилактики или лечения (в частности, лечения) заболевания, установлено, что антагонист P2Y12 рецептора (соединение 1 и/или тикагрелор и/или тикагрелор-М) или его фармацевтически приемлемая соль также полезен для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения (в частности, лечения) указанного заболевания. Таким образом, настоящее изобретение охватывает, в частности, следующие дополнительные варианты осуществления изобретения.

41) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению антагониста P2Y₁₂ рецептора, выбранного из соединения 1, тикагрелора и тикагрелора-М, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-39).

42) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для применения по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-20) или 22)-39).

43) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, где заболевание выбрано из острого артериального тромбоза и острого венозного тромбоза, и где лекарственное средство вводится и/или должно вводиться пациенту путем подкожного введения.

44) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, где заболевание выбрано из острого артериального тромбоза и где лекарственное средство вводится и/или должно вводиться пациенту путем подкожного введения.

45) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, где заболевание выбрано из острых коронарных синдромов, инфаркта миокарда, периферической ишемии, амавроза, внезапной сердечной смерти, ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки и где лекарственное средство вводится и/или должно вводиться пациенту путем подкожного введения.

46) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения за

- 6 042138 болевания, где заболевание выбрано из острых коронарных синдромов, периферической ишемии, амавроза, ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки и где лекарственное средство вводится и/или должно вводиться пациенту путем подкожного введения.

47) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения острых коронарных синдромов, где лекарственное средство вводится и/или должно вводиться пациенту путем подкожного введения.

48) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения инфаркта миокарда, где лекарственное средство вводится и/или должно вводиться пациенту путем подкожного введения.

49) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения периферической ишемии, где лекарственное средство вводится и/или должно вводиться пациенту путем подкожного введения.

50) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения амавроза, где лекарственное средство вводится и/или должно вводиться пациенту путем подкожного введения.

51) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения внезапной сердечной смерти, где лекарственное средство вводится и/или должно вводиться пациенту путем подкожного введения.

52) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, где заболевание выбрано из ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки и где лекарственное средство вводится и/или должно вводиться пациенту путем подкожного введения.

53) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли по любому из вариантов осуществления изобретения 41)-52), где соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль вводится пациенту путем подкожного введения.

54) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли по любому из вариантов осуществления изобретения 41)-52); где соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль должна вводиться пациенту путем подкожного введения.

55) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению антагониста P2Y₁₂ рецептора, выбранного из соединения 1, тикагрелора и тикагрелора-М (предпочтительно соединение 1), или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для применения для неотложного лечения при подозрении на острые коронарные синдромы (ACS) путем самостоятельного введения пациентом до госпитализации; где антагонист P2Y12 рецептора вводится пациенту путем подкожного введения.

56) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к применению антагониста P2Y12 рецептора, выбранного из соединения 1, тикагрелора и тикагрелора-М (предпочтительно соединение 1), или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для применения для неотложного лечения при подозрении на острые коронарные синдромы (ACS) путем самостоятельного введения пациентом до госпитализации; где антагонист P2Y12 рецептора должен вводиться пациенту путем подкожного введения.

На основании зависимостей различных вариантов осуществления, которые раскрыты выше, в частности, возможны и предназначены, таким образом, следующие варианты осуществления, которые специально раскрыты в индивидуализированной форме:

1, 2+1, 3 + 1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 9+1, 10+1, 11 + 1, 11+3 + 1, 11+5+1,

12+11 + 1, 12+11+3 + 1, 12+11+5+1, 13 + 11 + 1, 13 + 11+3 + 1, 13 + 11+5+1, 14, 15+1,

15+3 + 1, 15+5+1, 15+11 + 1, 15+11+3 + 1, 15+11+5+1, 15+12+11 + 1, 15+12+11+3 + 1,

15+12+11+5+1, 15+14, 16+1, 16+3 + 1, 16+5+1, 16+11 + 1, 16+11+3 + 1, 16+11+5+1,

- 7 042138

16+12+11 + 1, 16+12+11+3 + 1, 16+12+11+5+1, 16+14, 16+15+1, 16+15+3 + 1, 16+15+5+1, 16+15+11 + 1, 16+15+11+3 + 1, 16+15+11+5+1, 16+15+12+11 + 1, 16+15+12+11+3 + 1, 16+15+12+11+5+1, 16+15+14, 17+1, 17+3 + 1, 17+5+1, 17+11 + 1 17+11+3 + 1, 17+11+5+1, 18+1, 18+3 + 1, 18+5+1, 18+11 + 1, 18+11+3 + 1, 18+11+5+1, 18+12+11 + 1, 18+12+11+3 + 1, 18+12+11+5+1, 18+14, 18+15+1, 18+15+3 + 1, 18+15+5+1, 18+15+11 + 1, 18+15+11+3 + 1, 18+15+11+5+1, 18+15+12+11 + 1, 18+15+12+11+3 + 1, 18+15+12+11+5+1, 18+15+14, 19+1, 19+3 + 1, 19+5+1, 19+11 + 1 19+11+3 + 1, 19+11+5+1, 19+12+11 + 1, 19+12+11+3 + 1, 19+12+11+5+1, 19+14, 19+15+1, 19+15+3 + 1, 19+15+5+1, 19+15+11 + 1, 19+15+11+3 + 1, 19+15+11+5+1, 19+15+12+11 + 1, 19+15+12+11+3 + 1, 19+15+12+11+5+1, 19+15+14, 19+16+1, 19+16+3 + 1, 19+16+5+1, 19+16+11 + 1, 19+16+11+3 + 1, 19+16+11+5+1, 19+16+12+11 + 1, 19+16+12+11+3 + 1, 19+16+12+11+5+1, 19+16+14, 19+16+15+1, 19+16+15+3 + 1, 19+16+15+5+1, 19+16+15+11 + 1, 19+16+15+11+3 + 1, 19+16+15+11+5+1, 19+16+15+12+11 + 1, 19+16+15+12+11+3+1, 19+16+15+12+11+5+1, 19+16+15+14, 20+1, 20+2+1, 20+3 + 1, 20+4+1, 20+5+1, 20+6+1, 20+7+1, 20+8+1, 20+9+1, 20+10+1, 20+11 + 1, 20+11+3 + 1, 20+11+5+1, 20+12+11 + 1, 20+12+11+3 + 1, 20+12+11+5+1, 20+13 + 11 + 1, 20+13 + 11+3 + 1, 20+13 + 11+5+1, 20+14, 20+15+1, 20+15+3 + 1, 20+15+5+1, 20+15+11 + 1, 20+15+11+3 + 1, 20+15+11+5+1, 20+15+12+11 + 1, 20+15+12+11+3 + 1, 20+15+12+11+5+1, 20+15+14, 20+16+1, 20+16+3 + 1, 20+16+5+1, 20+16+11 + 1, 20+16+11+3 + 1, 20+16+11+5+1, 20+16+12+11 + 1, 20+16+12+11+3 + 1, 20+16+12+11+5+1, 20+16+14, 20+16+15+1, 20+16+15+3 + 1, 20+16+15+5+1, 20+16+15+11 + 1, 20+16+15+11+3 + 1, 20+16+15+11+5+1, 20+16+15+12+11 + 1, 20+16+15+12+11+3 + 1, 20+16+15+12+11+5+1, 20+16+15+14, 20+17+1, 20+17+3 + 1 20+17+5+1, 20+17+11 + 1, 20+17+11+3 + 1, 20+17+11+5+1, 20+18+1, 20+18+3 + 1, 20+18+5+1, 20+18+11 + 1, 20+18+11+3 + 1, 20+18+11+5+1, 20+18+12+11 + 1, 20+18+12+11+3 + 1, 20+18+12+11+5+1, 20+18+14, 20+18+15+1, 20+18+15+3 + 1, 20+18+15+5+1, 20+18+15+11 + 1, 20+18+15+11+3 + 1, 20+18+15+11+5+1, 20+18+15+12+11 + 1, 20+18+15+12+11+3 + 1, 20+18+15+12+11+5+1, 20+18+15+14, 20+19+1, 20+19+3 + 1, 20+19+5+1, 20+19+11 + 1, 20+19+11+3 + 1, 20+19+11+5+1, 20+19+12+11 + 1, 20+19+12+11+3 + 1, 20+19+12+11+5+1, 20+19+14, 20+19+15+1, 20+19+15+3 + 1, 20+19+15+5+1, 20+19+15+11 + 1, 20+19+15+11+3 + 1, 20+19+15+11+5+1, 20+19+15+12+11 + 1, 20+19+15+12+11+3 + 1, 20+19+15+12+11+5+1, 20+19+15+14, 20+19+16+1, 20+19+16+3 + 1, 20+19+16+5+1

- 8 042138

20+19+16+11 + 1, 20+19+16+11+3 + 1, 20+19+16+11+5+1, 20+19+16+12+11 + 1, 20+19+16+12+11+3 + 1, 20+19+16+12+11+5+1, 20+19+16+14, 20+19+16+15+1, 20+19+16+15+3 + 1, 20+19+16+15+5+1, 20+19+16+15+11 + 1, 20+19+16+15+11+3 + 1, 20+19+16+15+11+5+1, 20+19+16+15+12+11 + 1, 20+19+16+15+12+11+3 + 1, 20+19+16+15+12+11+5+1, 20+19+16+15+14, 21 + 1, 21+3 + 1, 21+5+1, 21 + 11 + 1, 21 + 11+3 + 1, 21 + 11+5+1, 21 + 12+11 + 1, 21 + 12+11+3 + 1, 21 + 12+11+5+1, 22+1, 22+3 + 1, 22+5+1, 22+11 + 1, 22+11+3 + 1, 22+11+5+1, 22+12+11 + 1, 22+12+11+3 + 1, 22+12+11+5+1, 22+14, 22+16+1, 22+16+3 + 1, 22+16+5+1, 22+16+11 + 1, 22+16+11+3 + 1, 22+16+11+5+1,22+16+12+11 + 1, 22+16+12+11+3 + 1, 22+16+12+11+5+1, 22+16+14, 22+16+15+1, 22+16+15+3 + 1, 22+16+15+5+1, 22+16+15+11 + 1, 22+16+15+11+3 + 1, 22+16+15+11+5+1, 22+16+15+12+11 + 1, 22+16+15+12+11+3 + 1, 22+16+15+12+11+5+1, 22+16+15+14, 22+20+1, 22+20+2+1, 22+20+3 + 1, 22+20+4+1, 22+20+5+1, 22+20+6+1, 22+20+7+1, 22+20+8+1, 22+20+9+1, 22+20+10+1, 22+20+11 + 1, 22+20+11+3 + 1, 22+20+11+5+1, 22+20+12+11 + 1, 22+20+12+11+3 + 1,22+20+12+11+5+1, 22+20+13 + 11 + 1, 22+20+13 + 11+3 + 1, 22+20+13 + 11+5+1, 22+20+14, 22+20+15+1, 22+20+15+3 + 1, 22+20+15+5+1, 22+20+15+11 + 1, 22+20+15+11+3 + 1, 22+20+15+11+5+1, 22+20+15+12+11 + 1, 22+20+15+12+11+3 + 1, 22+20+15+12+11+5+1,22+20+15+14, 22+20+16+1, 22+20+16+3 + 1, 22+20+16+5+1 22+20+16+11 + 1, 22+20+16+11+3 + 1, 22+20+16+11+5+1, 22+20+16+12+11 + 1, 22+20+16+12+11+3 + 1, 22+20+16+12+11+5+1, 22+20+16+14, 22+20+16+15+1, 22+20+16+15+3 + 1, 22+20+16+15+5+1, 22+20+16+15+11 + 1, 22+20+16+15+11+3 + 1, 22+20+16+15+11+5+1, 22+20+16+15+12+11 + 1, 22+20+16+15+12+11+3 + 1, 22+20+16+15+12+11+5+1, 22+20+16+15+14, 22+20+17+1, 22+20+17+3 + 1, 22+20+17+5+1, 22+20+17+11 + 1, 22+20+17+11+3 + 1, 22+20+17+11+5+1, 22+20+18+1, 22+20+18+3 + 1, 22+20+18+5+1, 22+20+18+11 + 1, 22+20+18+11+3 + 1, 22+20+18+11+5+1, 22+20+18+12+11 + 1, 22+20+18+12+11+3 + 1, 22+20+18+12+11+5+1, 22+20+18+14, 22+20+18+15+1, 22+20+18+15+3 + 1, 22+20+18+15+5+1, 22+20+18+15+11 + 1, 22+20+18+15+11+3 + 1, 22+20+18+15+11+5+1, 22+20+18+15+12+11 + 1, 22+20+18+15+12+11+3 + 1, 22+20+18+15+12+11+5+1, 22+20+18+15+14, 22+20+19+1, 22+20+19+3 + 1, 22+20+19+5+1, 22+20+19+11 + 1, 22+20+19+11+3 + 1, 22+20+19+11+5+1, 22+20+19+12+11 + 1, 22+20+19+12+11+3 + 1, 22+20+19+12+11+5+1,22+20+19+14, 22+20+19+15+1, 22+20+19+15+3 + 1,

- 9 042138

22+20+19+15+5+1, 22+20+19+15+11 + 1, 22+20+19+15+11+3 + 1, 22+20+19+15+11+5+1, 22+20+19+15+12+11 + 1, 22+20+19+15+12+11+3 + 1, 22+20+19+15+12+11+5+1, 22+20+19+15+14, 22+20+19+16+1, 22+20+19+16+3 + 1, 22+20+19+16+5+1, 22+20+19+16+11 + 1, 22+20+19+16+11+3 + 1, 22+20+19+16+11+5+1, 22+20+19+16+12+11 + 1, 22+20+19+16+12+11+3 + 1, 22+20+19+16+12+11+5+1, 22+20+19+16+14, 22+20+19+16+15+1, 22+20+19+16+15+3 + 1, 22+20+19+16+15+5+1, 22+20+19+16+15+11 + 1, 22+20+19+16+15+11+3 + 1, 22+20+19+16+15+11+5+1, 22+20+19+16+15+12+11 + 1, 22+20+19+16+15+12+11+3+1, 22+20+19+16+15+12+11+5+1, 22+20+19+16+15+14, 23 + 1, 23+3 + 1, 23+5+1, 23 + 11 + 1, 23 + 11+3 + 1, 23 + 11+5+1, 23 + 12+11 + 1, 23 + 12+11+3 + 1, 23+12+11+5+1, 23 + 14, 23 + 16+1, 23 + 16+3 + 1, 23 + 16+5+1, 23 + 16+11 + 1, 23+16+11+3 + 1, 23 + 16+11+5 + 1, 23 + 16+12+11 + 1, 23 + 16+12+11+3 + 1, 23 + 16+12+11+5+1, 23+16+14, 23 + 16+15+1, 23 + 16+15+3 + 1, 23 + 16+15+5+1, 23 + 16+15+11 + 1, 23+16+15+11+3 + 1, 23 + 16+15+11+5+1, 23 + 16+15+12+11 + 1, 23 + 16+15+12+11+3 + 1, 23 + 16+15+12+11+5+1, 23 + 16+15+14, 23+20+1, 23+20+2+1, 23+20+3 + 1, 23+20+4+1, 23+20+5+1, 23+20+6+1, 23+20+7+1, 23+20+8+1, 23+20+9+1, 23+20+10+1, 23+20+11 + 1, 23+20+11+3 + 1, 23+20+11+5+1, 23+20+12+11 + 1, 23+20+12+11+3 + 1, 23+20+12+11+5+1, 23+20+13 + 11 + 1, 23+20+13 + 11+3 + 1, 23+20+13 + 11+5+1, 23+20+14, 23+20+15+1, 23+20+15+3 + 1, 23+20+15+5+1, 23+20+15+11 + 1, 23+20+15+11+3 + 1, 23+20+15+11+5+1, 23+20+15+12+11 + 1, 23+20+15+12+11+3 + 1, 23+20+15+12+11+5+1, 23+20+15+14, 23+20+16+1, 23+20+16+3 + 1, 23+20+16+5 + 1, 23+20+16+11 + 1, 23+20+16+11+3 + 1, 23+20+16+11+5+1, 23+20+16+12+11 + 1, 23+20+16+12+11+3 + 1, 23+20+16+12+11+5+1, 23+20+16+14, 23+20+16+15+1, 23+20+16+15+3 + 1, 23+20+16+15+5+1, 23+20+16+15+11 + 1, 23+20+16+15+11+3 + 1, 23+20+16+15+11+5+1, 23+20+16+15+12+11 + 1, 23+20+16+15+12+11+3 + 1, 23+20+16+15+12+11+5+1, 23+20+16+15+14, 23+20+17+1, 23+20+17+3 + 1, 23+20+17+5+1, 23+20+17+11 + 1, 23+20+17+11+3 + 1, 23+20+17+11+5+1, 23+20+18+1, 23+20+18+3 + 1, 23+20+18+5 + 1, 23+20+18+11 + 1, 23+20+18+11+3 + 1, 23+20+18+11+5+1, 23+20+18+12+11 + 1, 23+20+18+12+11+3 + 1, 23+20+18+12+11+5+1, 23+20+18+14, 23+20+18+15+1, 23+20+18+15+3 + 1, 23+20+18+15+5+1, 23+20+18+15+11 + 1, 23+20+18+15+11+3 + 1, 23+20+18+15+11+5+1, 23+20+18+15+12+11 + 1, 23+20+18+15+12+11+3 + 1, 23+20+18+15+12+11+5+1, 23+20+18+15+14, 23+20+19+1, 23+20+19+3 + 1,

- 10 042138

23+20+19+5+1, 23+20+19+11 + 1, 23+20+19+11+3 + 1, 23+20+19+11+5+1, 23+20+19+12+11 + 1, 23+20+19+12+11+3 + 1, 23+20+19+12+11+5+1, 23+20+19+14, 23+20+19+15+1, 23+20+19+15+3 + 1, 23+20+19+15+5+1, 23+20+19+15+11 + 1, 23+20+19+15+11+3 + 1, 23+20+19+15+11+5+1, 23+20+19+15+12+11 + 1, 23+20+19+15+12+11+3 + 1, 23+20+19+15+12+11+5+1, 23+20+19+15+14, 23+20+19+16+1, 23+20+19+16+3 + 1, 23+20+19+16+5+1, 23+20+19+16+11 + 1, 23+20+19+16+11+3 + 1, 23+20+19+16+11+5+1, 23+20+19+16+12+11 + 1, 23+20+19+16+12+11+3 + 1, 23+20+19+16+12+11+5+1, 23+20+19+16+14, 23+20+19+16+15+1, 23+20+19+16+15+3 + 1, 23+20+19+16+15+5+1, 23+20+19+16+15+11 + 1, 23+20+19+16+15+11+3 + 1, 23+20+19+16+15+11+5+1, 23+20+19+16+15+12+11 + 1, 23+20+19+16+15+12+11+3 + 1, 23+20+19+16+15+12+11+5+1, 23+20+19+16+15+14, 24+1, 24+3 + 1, 24+5+1, 24+11 + 1, 24+11+3 + 1, 24+11+5+1, 24+12+11 + 1, 24+12+11+3 + 1, 24+12+11+5+1, 24+14, 24+16+1, 24+16+3 + 1, 24+16+5+1, 24+16+11 + 1, 24+16+11+3 + 1, 24+16+11+5+1, 24+16+12+11 + 1, 24+16+12+11+3 + 1, 24+16+12+11+5+1, 24+16+14, 24+16+15+1, 24+16+15+3 + 1, 24+16+15+5+1, 24+16+15+11 + 1, 24+16+15+11+3 + 1, 24+16+15+11+5+1, 24+16+15+12+11 + 1, 24+16+15+12+11+3 + 1, 24+16+15+12+11+5+1, 24+16+15+14, 24+20+1, 24+20+2+1, 24+20+3 + 1, 24+20+4+1, 24+20+5+1, 24+20+6+1, 24+20+7+1, 24+20+8+1, 24+20+9+1, 24+20+10+1, 24+20+11 + 1, 24+20+11+3 + 1, 24+20+11+5+1, 24+20+12+11 + 1, 24+20+12+11+3 + 1, 24+20+12+11+5+1, 24+20+13 + 11 + 1, 24+20+13 + 11+3 + 1, 24+20+13 + 11+5+1, 24+20+14, 24+20+15+1, 24+20+15+3 + 1, 24+20+15+5+1, 24+20+15+11 + 1, 24+20+15+11+3 + 1, 24+20+15+11+5+1, 24+20+15+12+11 + 1, 24+20+15+12+11+3 + 1, 24+20+15+12+11+5+1, 24+20+15+14, 24+20+16+1, 24+20+16+3 + 1, 24+20+16+5+1, 24+20+16+11 + 1, 24+20+16+11+3 + 1, 24+20+16+11+5+1, 24+20+16+12+11 + 1, 24+20+16+12+11+3 + 1, 24+20+16+12+11+5+1, 24+20+16+14, 24+20+16+15+1, 24+20+16+15+3 + 1, 24+20+16+15+5+1, 24+20+16+15+11 + 1, 24+20+16+15+11+3 + 1, 24+20+16+15+11+5+1, 24+20+16+15+12+11 + 1, 24+20+16+15+12+11+3 + 1, 24+20+16+15+12+11+5+1, 24+20+16+15+14, 24+20+17+1, 24+20+17+3 + 1, 24+20+17+5+1, 24+20+17+11 + 1, 24+20+17+11+3 + 1, 24+20+17+11+5+1, 24+20+18+1, 24+20+18+3 + 1, 24+20+18+5+1, 24+20+18+11 + 1, 24+20+18+11+3 + 1, 24+20+18+11+5+1, 24+20+18+12+11 + 1, 24+20+18+12+11+3 + 1, 24+20+18+12+11+5+1, 24+20+18+14, 24+20+18+15+1, 24+20+18+15+3 + 1,

- 11 042138

24+20+18+15+5+1, 24+20+18+15+11 + 1, 24+20+18+15+11+3 + 1, 24+20+18+15+11+5+1, 24+20+18+15+12+11 + 1, 24+20+18+15+12+11+3 + 1, 24+20+18+15+12+11+5+1, 24+20+18+15+14, 24+20+19+1, 24+20+19+3 + 1, 24+20+19+5+1, 24+20+19+11 + 1, 24+20+19+11+3 + 1, 24+20+19+11+5+1, 24+20+19+12+11 + 1, 24+20+19+12+11+3 + 1, 24+20+19+12+11+5+1, 24+20+19+14, 24+20+19+15+1, 24+20+19+15+3 + 1, 24+20+19+15+5+1, 24+20+19+15+11 + 1, 24+20+19+15+11+3 + 1, 24+20+19+15+11+5+1, 24+20+19+15+12+11 + 1, 24+20+19+15+12+11+3 + 1, 24+20+19+15+12+11+5+1, 24+20+19+15+14, 24+20+19+16+1, 24+20+19+16+3 + 1, 24+20+19+16+5+1, 24+20+19+16+11 + 1, 24+20+19+16+11+3 + 1, 24+20+19+16+11+5+1, 24+20+19+16+12+11 + 1, 24+20+19+16+12+11+3 + 1, 24+20+19+16+12+11+5+1, 24+20+19+16+14, 24+20+19+16+15+1, 24+20+19+16+15+3 + 1, 24+20+19+16+15+5+1, 24+20+19+16+15+11 + 1, 24+20+19+16+15+11+3 + 1, 24+20+19+16+15+11+5+1, 24+20+19+16+15+12+11 + 1, 24+20+19+16+15+12+11+3 + 1, 24+20+19+16+15+12+11+5+1, 24+20+19+16+15+14, 24+22+1, 24+22+3 + 1, 24+22+5+1, 24+22+11 + 1, 24+22+11+3 + 1, 24+22+11+5+1, 24+22+12+11 + 1, 24+22+12+11+3 + 1, 24+22+12+11+5+1, 24+22+14, 24+22+16+1, 24+22+16+3 + 1, 24+22+16+5+1, 24+22+16+11 + 1, 24+22+16+11+3 + 1, 24+22+16+11+5+1, 24+22+16+12+11 + 1, 24+22+16+12+11+3 + 1, 24+22+16+12+11+5+1, 24+22+16+14, 24+22+16+15+1, 24+22+16+15+3 + 1, 24+22+16+15+5+1, 24+22+16+15+11 + 1, 24+22+16+15+11+3 + 1, 24+22+16+15+11+5+1, 24+22+16+15+12+11 + 1, 24+22+16+15+12+11+3 + 1, 24+22+16+15+12+11+5+1, 24+22+16+15+14, 24+22+20+1, 24+22+20+2+1, 24+22+20+3 + 1, 24+22+20+4+1, 24+22+20+5+1, 24+22+20+6+1, 24+22+20+7+1, 24+22+20+8+1, 24+22+20+9+1, 24+22+20+10+1, 24+22+20+11 + 1, 24+22+20+11+3 + 1, 24+22+20+11+5+1, 24+22+20+12+11 + 1, 24+22+20+12+11+3 + 1,24+22+20+12+11+5+1, 24+22+20+13 + 11 + 1, 24+22+20+13 + 11+3 + 1,24+22+20+13 + 11+5+1, 24+22+20+14, 24+22+20+15+1, 24+22+20+15+3 + 1, 24+22+20+15+5+1, 24+22+20+15+11 + 1,

24+22+20+15+11+3 + 1, 24+22+20+15+11+5+1, 24+22+20+15+12+11 + 1, 24+22+20+15+12+11+3 + 1, 24+22+20+15+12+11+5+1, 24+22+20+15+14, 24+22+20+16+1, 24+22+20+16+3 + 1, 24+22+20+16+5+1, 24+22+20+16+11 + 1, 24+22+20+16+11+3 + 1, 24+22+20+16+11+5+1, 24+22+20+16+12+11 + 1, 24+22+20+16+12+11+3 + 1, 24+22+20+16+12+11+5+1, 24+22+20+16+14, 24+22+20+16+15+1, 24+22+20+16+15+3 + 1, 24+22+20+16+15+5+1,

- 12 042138

24+22+20+16+15+11 + 1, 24+22+20+16+15+11+3 + 1, 24+22+20+16+15+11+5+1, 24+22+20+16+15+12+11 + 1, 24+22+20+16+15+12+11+3 + 1, 24+22+20+16+15+12+11+5+1, 24+22+20+16+15+14, 24+22+20+17+1, 24+22+20+17+3 + 1, 24+22+20+17+5+1, 24+22+20+17+11 + 1, 24+22+20+17+11+3 + 1, 24+22+20+17+11+5+1, 24+22+20+18+1, 24+22+20+18+3 + 1, 24+22+20+18+5+1, 24+22+20+18+11 + 1, 24+22+20+18+11+3 + 1, 24+22+20+18+11+5+1, 24+22+20+18+12+11 + 1, 24+22+20+18+12+11+3 + 1, 24+22+20+18+12+11+5 + 1, 24+22+20+18+14, 24+22+20+18+15+1, 24+22+20+18+15+3 + 1, 24+22+20+18+15+5+1, 24+22+20+18+15+11 + 1, 24+22+20+18+15+11+3 + 1, 24+22+20+18+15+11+5+1, 24+22+20+18+15+12+11 + 1, 24+22+20+18+15+12+11+3 + 1, 24+22+20+18+15+12+11+5+1, 24+22+20+18+15+14, 24+22+20+19+1, 24+22+20+19+3+1, 24+22+20+19+5+1, 24+22+20+19+11 + 1, 24+22+20+19+11+3 + 1, 24+22+20+19+11+5 + 1, 24+22+20+19+12+11 + 1, 24+22+20+19+12+11+3 + 1, 24+22+20+19+12+11+5+1, 24+22+20+19+14, 24+22+20+19+15+1, 24+22+20+19+15+3 + 1, 24+22+20+19+15+5+1, 24+22+20+19+15+11 + 1, 24+22+20+19+15+11+3 + 1, 24+22+20+19+15+11+5+1, 24+22+20+19+15+12+11 + 1, 24+22+20+19+15+12+11+3 + 1, 24+22+20+19+15+12+11+5+1, 24+22+20+19+15+14, 24+22+20+19+16+1, 24+22+20+19+16+3 + 1, 24+22+20+19+16+5 + 1, 24+22+20+19+16+11 + 1, 24+22+20+19+16+11+3 + 1, 24+22+20+19+16+11+5+1, 24+22+20+19+16+12+11 + 1, 24+22+20+19+16+12+11+3+1, 24+22+20+19+16+12+11+5+1, 24+22+20+19+16+14, 24+22+20+19+16+15+1, 24+22+20+19+16+15+3 + 1, 24+22+20+19+16+15+5+1, 24+22+20+19+16+15+11 + 1, 24+22+20+19+16+15+11+3 + 1, 24+22+20+19+16+15+11+5+1, 24+22+20+19+16+15+12+11 + 1, 24+22+20+19+16+15+12+11+3 + 1, 24+22+20+19+16+15+12+11+5+1, 24+22+20+19+16+15+14, 25+1, 25+3 + 1, 25+5+1, 25+11 + 1, 25+11+3 + 1, 25+11+5+1, 25+12+11 + 1, 25+12+11+3 + 1, 25+12+11+5+1, 25+14, 25+16+1, 25+16+3 + 1, 25+16+5+1, 25+16+11 + 1, 25+16+11+3 + 1, 25+16+11+5+1, 25+16+12+11 + 1, 25+16+12+11+3 + 1, 25+16+12+11+5+1, 25+16+14, 25+16+15+1, 25+16+15+3 + 1, 25+16+15+5+1, 25+16+15+11 + 1, 25+16+15 + 11+3 + 1, 25+16+15+11+5+1, 25+16+15+12+11 + 1, 25+16+15+12+11+3 + 1, 25+16+15+12+11+5+1, 25+16+15+14, 25+20+1, 25+20+2+1, 25+20+3 + 1, 25+20+4+1, 25+20+5+1, 25+20+6+1, 25+20+7+1, 25+20+8+1, 25+20+9+1, 25+20+10+1, 25+20+11 + 1, 25+20+11+3 + 1,

- 13 042138

25+20+11+5+1, 25+20+12+11 + 1, 25+20+12+11+3 + 1, 25+20+12+11+5+1, 25+20+13 + 11 + 1, 25+20+13 + 11+3 + 1, 25+20+13 + 11+5+1, 25+20+14, 25+20+15 + 1, 25+20+15+3 + 1, 25+20+15+5+1, 25+20+15+11 + 1, 25+20+15+11+3 + 1, 25+20+15+11+5+1, 25+20+15+12+11 + 1, 25+20+15+12+11+3 + 1, 25+20+15+12+11+5+1, 25+20+15+14, 25+20+16+1, 25+20+16+3 + 1, 25+20+16+5+1, 25+20+16+11 + 1, 25+20+16+11+3 + 1, 25+20+16+11+5+1, 25+20+16+12+11 + 1, 25+20+16+12+11+3 + 1, 25+20+16+12+11+5+1, 25+20+16+14, 25+20+16+15+1, 25+20+16+15+3 + 1, 25+20+16+15+5+1, 25+20+16+15+11 + 1, 25+20+16+15+11+3 + 1, 25+20+16+15+11+5+1, 25+20+16+15+12+11 + 1, 25+20+16+15+12+11+3 + 1, 25+20+16+15+12+11+5+1,25+20+16+15+14, 25+20+17+1, 25+20+17+3 + 1, 25+20+17+5+1, 25+20+17+11 + 1, 25+20+17+11+3 + 1, 25+20+17+11+5+1, 25+20+18+1, 25+20+18+3 + 1, 25+20+18+5+1, 25+20+18+11 + 1, 25+20+18+11+3 + 1, 25+20+18+11+5+1, 25+20+18+12+11 + 1, 25+20+18+12+11+3 + 1, 25+20+18+12+11+5+1, 25+20+18+14, 25+20+18+15+1, 25+20+18+15+3 + 1, 25+20+18+15+5+1, 25+20+18+15+11 + 1, 25+20+18+15+11+3 + 1, 25+20+18+15+11+5+1, 25+20+18+15+12+11 + 1, 25+20+18+15+12+11+3 + 1, 25+20+18+15+12+11+5+1, 25+20+18+15+14, 25+20+19+1, 25+20+19+3 + 1, 25+20+19+5+1, 25+20+19+11 + 1, 25+20+19+11+3 + 1, 25+20+19+11+5+1, 25+20+19+12+11 + 1, 25+20+19+12+11+3 + 1, 25+20+19+12+11+5+1, 25+20+19+14, 25+20+19+15+1, 25+20+19+15+3 + 1, 25+20+19+15+5+1, 25+20+19+15+11 + 1, 25+20+19+15+11+3 + 1, 25+20+19+15+11+5+1, 25+20+19+15+12+11 + 1, 25+20+19+15+12+11+3 + 1, 25+20+19+15+12+11+5+1, 25+20+19+15+14, 25+20+19+16+1, 25+20+19+16+3 + 1, 25+20+19+16+5+1, 25+20+19+16+11 + 1, 25+20+19+16+11+3 + 1, 25+20+19+16+11+5+1, 25+20+19+16+12+11 + 1, 25+20+19+16+12+11+3 + 1, 25+20+19+16+12+11+5+1, 25+20+19+16+14, 25+20+19+16+15+1, 25+20+19+16+15+3 + 1, 25+20+19+16+15+5+1, 25+20+19+16+15+11 + 1, 25+20+19+16+15+11+3 + 1, 25+20+19+16+15+11+5+1, 25+20+19+16+15+12+11 + 1, 25+20+19+16+15+12+11+3+1, 25+20+19+16+15+12+11+5+1, 25+20+19+16+15+14, 25+22+1, 25+22+3 + 1, 25+22+5+1, 25+22+11 + 1, 25+22+11+3 + 1, 25+22+11+5+1, 25+22+12+11 + 1, 25+22+12+11+3 + 1, 25+22+12+11+5+1, 25+22+14, 25+22+16+1, 25+22+16+3 + 1, 25+22+16+5+1, 25+22+16+11 + 1, 25+22+16+11+3 + 1, 25+22+16+11+5+1, 25+22+16+12+11 + 1, 25+22+16+12+11+3 + 1, 25+22+16+12+11+5+1, 25+22+16+14, 25+22+16+15+1, 25+22+16+15+3 + 1,

- 14 042138

25+22+16+15+5+1, 25+22+16+15+11 + 1, 25+22+16+15+11+3 + 1, 25+22+16+15+11+5+1, 25+22+16+15+12+11 + 1, 25+22+16+15+12+11+3 + 1, 25+22+16+15+12+11+5+1, 25+22+16+15+14, 25+22+20+1, 25+22+20+2+1, 25+22+20+3 + 1, 25+22+20+4+1, 25+22+20+5+1, 25+22+20+6+1, 25+22+20+7+1 25+22+20+8+1, 25+22+20+9+1, 25+22+20+10+1, 25+22+20+11 + 1, 25+22+20+11+3 + 1, 25+22+20+11+5+1, 25+22+20+12+11 + 1, 25+22+20+12+11+3 + 1, 25+22+20+12+11+5+1, 25+22+20+13 + 11 + 1, 25+22+20+13 + 11+3 + 1, 25+22+20+13 + 11+5+1, 25+22+20+14, 25+22+20+15+1, 25+22+20+15+3 + 1, 25+22+20+15+5+1, 25+22+20+15+11 + 1, 25+22+20+15+11+3 + 1, 25+22+20+15+11+5+1, 25+22+20+15+12+11 + 1, 25+22+20+15+12+11+3 + 1, 25+22+20+15+12+11+5+1, 25+22+20+15+14, 25+22+20+16+1, 25+22+20+16+3 + 1, 25+22+20+16+5+1, 25+22+20+16+11 + 1, 25+22+20+16+11+3 + 1, 25+22+20+16+11+5+1, 25+22+20+16+12+11 + 1, 25+22+20+16+12+11+3+1, 25+22+20+16+12+11+5+1, 25+22+20+16+14, 25+22+20+16+15+1, 25+22+20+16+15+3 + 1, 25+22+20+16+15+5+1, 25+22+20+16+15+11 + 1, 25+22+20+16+15+11+3 + 1, 25+22+20+16+15+11+5+1, 25+22+20+16+15+12+11 + 1, 25+22+20+16+15+12+11+3 + 1, 25+22+20+16+15+12+11+5+1, 25+22+20+16+15+14, 25+22+20+17+1, 25+22+20+17+3 + 1, 25+22+20+17+5+1, 25+22+20+17+11 + 1, 25+22+20+17+11+3 + 1, 25+22+20+17+11+5+1, 25+22+20+18+1, 25+22+20+18+3 + 1, 25+22+20+18+5+1, 25+22+20+18+11 + 1, 25+22+20+18+11+3 + 1, 25+22+20+18+11+5+1, 25+22+20+18+12+11 + 1, 25+22+20+18+12+11+3 + 1, 25+22+20+18+12+11+5+1, 25+22+20+18+14, 25+22+20+18+15+1, 25+22+20+18+15+3 + 1, 25+22+20+18+15+5+1, 25+22+20+18+15+11 + 1, 25+22+20+18+15+11+3 + 1, 25+22+20+18+15+11+5+1, 25+22+20+18+15+12+11 + 1, 25+22+20+18+15+12+11+3 + 1, 25+22+20+18+15+12+11+5+1, 25+22+20+18+15+14, 25+22+20+19+1, 25+22+20+19+3 + 1, 25+22+20+19+5+1, 25+22+20+19+11 + 1, 25+22+20+19+11+3 + 1, 25+22+20+19+11+5+1, 25+22+20+19+12+11 + 1, 25+22+20+19+12+11+3 + 1, 25+22+20+19+12+11+5+1, 25+22+20+19+14, 25+22+20+19+15+1, 25+22+20+19+15+3 + 1, 25+22+20+19+15+5+1, 25+22+20+19+15+11 + 1, 25+22+20+19+15+11+3 + 1, 25+22+20+19+15+11+5+1, 25+22+20+19+15+12+11 + 1, 25+22+20+19+15+12+11+3 + 1, 25+22+20+19+15+12+11+5+1, 25+22+20+19+15+14, 25+22+20+19+16+1,

- 15 042138

25+22+20+19+16+3 + 1, 25+22+20+19+16+5+1, 25+22+20+19+16+11 + 1, 25+22+20+19+16+11+3 + 1, 25+22+20+19+16+11+5+1, 25+22+20+19+16+12+11 + 1, 25+22+20+19+16+12+11+3+1, 25+22+20+19+16+12+11+5+1, 25+22+20+19+16+14, 25+22+20+19+16+15+1, 25+22+20+19+16+15+3 + 1, 25+22+20+19+16+15+5+1, 25+22+20+19+16+15+11 + 1, 25+22+20+19+16+15+11+3 + 1, 25+22+20+19+16+15+11+5+1, 25+22+20+19+16+15+12+11 + 1, 25+22+20+19+16+15+12+11+3 + 1, 25+22+20+19+16+15+12+11+5+1, 25+22+20+19+16+15+14, 26+1, 26+3 + 1, 26+5+1, 26+11 + 1, 26+11+3 + 1, 26+11+5+1, 26+12+11 + 1, 26+12+11+3 + 1, 26+12+11+5+1, 26+14, 26+16+1, 26+16+3 + 1, 26+16+5+1, 26+16+11 + 1, 26+16+11+3 + 1, 26+16+11+5+1, 26+16+12+11 + 1, 26+16+12+11+3 + 1, 26+16+12+11+5+1, 26+16+14, 26+16+15+1, 26+16+15+3 + 1, 26+16+15+5+1, 26+16+15+11 + 1, 26+16+15+11+3 + 1, 26+16+15+11+5+1, 26+16+15+12+11 + 1, 26+16+15+12+11+3 + 1, 26+16+15+12+11+5+1, 26+16+15+14, 26+20+1, 26+20+2+1, 26+20+3 + 1, 26+20+4+1, 26+20+5+1, 26+20+6+1, 26+20+7+1, 26+20+8+1, 26+20+9+1, 26+20+10+1, 26+20+11 + 1, 26+20+11+3 + 1, 26+20+11+5+1, 26+20+12+11 + 1, 26+20+12+11+3 + 1, 26+20+12+11+5+1, 26+20+13 + 11 + 1, 26+20+13 + 11+3 + 1, 26+20+13 + 11+5+1, 26+20+14, 26+20+15+1, 26+20+15+3 + 1, 26+20+15+5+1, 26+20+15+11 + 1, 26+20+15+11+3 + 1, 26+20+15+11+5+1, 26+20+15+12+11 + 1, 26+20+15+12+11+3 + 1, 26+20+15+12+11+5+1, 26+20+15+14, 26+20+16+1, 26+20+16+3 + 1, 26+20+16+5+1, 26+20+16+11 + 1, 26+20+16+11+3 + 1, 26+20+16+11+5+1, 26+20+16+12+11 + 1, 26+20+16+12+11+3 + 1, 26+20+16+12+11+5+1, 26+20+16+14, 26+20+16+15+1, 26+20+16+15+3 + 1, 26+20+16+15+5+1, 26+20+16+15+11 + 1, 26+20+16+15+11+3 + 1, 26+20+16+15+11+5+1, 26+20+16+15+12+11 + 1, 26+20+16+15+12+11+3 + 1, 26+20+16+15+12+11+5+1, 26+20+16+15+14, 26+20+17+1, 26+20+17+3 + 1, 26+20+17+5+1, 26+20+17+11 + 1, 26+20+17+11+3 + 1, 26+20+17+11+5+1, 26+20+18+1, 26+20+18+3 + 1, 26+20+18+5+1, 26+20+18+11 + 1, 26+20+18+11+3 + 1, 26+20+18+11+5+1, 26+20+18+12+11 + 1, 26+20+18+12+11+3 + 1, 26+20+18+12+11+5+1, 26+20+18+14, 26+20+18+15+1, 26+20+18+15+3 + 1, 26+20+18+15+5+1, 26+20+18+15+11 + 1, 26+20+18+15+11+3 + 1, 26+20+18+15+11+5+1, 26+20+18+15+12+11 + 1, 26+20+18+15+12+11+3 + 1, 26+20+18+15+12+11+5+1, 26+20+18+15+14, 26+20+19+1, 26+20+19+3 + 1, 26+20+19+5+1, 26+20+19+11 + 1, 26+20+19+11+3 + 1, 26+20+19+11+5+1, 26+20+19+12+11 + 1, 26+20+19+12+11+3 + 1,

- 16 042138

26+20+19+12+11+5+1, 26+20+19+14, 26+20+19+15+1, 26+20+19+15+3 + 1, 26+20+19+15+5+1, 26+20+19+15+11 + 1, 26+20+19+15+11+3 + 1, 26+20+19+15+11+5+1, 26+20+19+15+12+11 + 1, 26+20+19+15+12+11+3 + 1, 26+20+19+15+12+11+5+1, 26+20+19+15+14, 26+20+19+16+1, 26+20+19+16+3 + 1, 26+20+19+16+5+1, 26+20+19+16+11 + 1, 26+20+19+16+11+3 + 1, 26+20+19+16+11+5+1, 26+20+19+16+12+11 + 1, 26+20+19+16+12+11+3 + 1, 26+20+19+16+12+11+5+1, 26+20+19+16+14, 26+20+19+16+15+1, 26+20+19+16+15+3 + 1, 26+20+19+16+15+5+1, 26+20+19+16+15+11 + 1, 26+20+19+16+15+11+3 + 1, 26+20+19+16+15+11+5+1,26+20+19+16+15+12+11 + 1, 26+20+19+16+15+12+11+3+1, 26+20+19+16+15+12+11+5+1, 26+20+19+16+15+14, 26+22+1, 26+22+3 + 1, 26+22+5+1, 26+22+11 + 1, 26+22+11+3 + 1, 26+22+11+5+1, 26+22+12+11 + 1, 26+22+12+11+3 + 1, 26+22+12+11+5+1, 26+22+14, 26+22+16+1, 26+22+16+3 + 1, 26+22+16+5+1, 26+22+16+11 + 1, 26+22+16+11+3 + 1, 26+22+16+11+5+1, 26+22+16+12+11 + 1, 26+22+16+12+11+3 + 1, 26+22+16+12+11+5+1, 26+22+16+14, 26+22+16+15+1, 26+22+16+15+3 + 1, 26+22+16+15+5+1, 26+22+16+15+11 + 1, 26+22+16+15+11+3 + 1, 26+22+16+15+11+5+1, 26+22+16+15+12+11 + 1, 26+22+16+15+12+11+3 + 1, 26+22+16+15+12+11+5+1, 26+22+16+15+14, 26+22+20+1, 26+22+20+2+1, 26+22+20+3 + 1, 26+22+20+4+1, 26+22+20+5+1, 26+22+20+6+1, 26+22+20+7+1, 26+22+20+8+1, 26+22+20+9+1, 26+22+20+10+1, 26+22+20+11 + 1, 26+22+20+11+3 + 1, 26+22+20+11+5+1, 26+22+20+12+11 + 1, 26+22+20+12+11+3 + 1, 26+22+20+12+11+5+1, 26+22+20+13 + 11 + 1, 26+22+20+13 + 11+3 + 1, 26+22+20+13 + 11+5+1, 26+22+20+14, 26+22+20+15+1, 26+22+20+15+3 + 1, 26+22+20+15+5+1, 26+22+20+15+11 + 1, 26+22+20+15+11+3 + 1, 26+22+20+15+11+5+1, 26+22+20+15+12+11 + 1, 26+22+20+15+12+11+3 + 1, 26+22+20+15+12+11+5+1, 26+22+20+15+14, 26+22+20+16+1, 26+22+20+16+3 + 1, 26+22+20+16+5+1, 26+22+20+16+11 + 1, 26+22+20+16+11+3 + 1, 26+22+20+16+11+5+1, 26+22+20+16+12+11 + 1, 26+22+20+16+12+11+3 + 1, 26+22+20+16+12+11+5+1, 26+22+20+16+14, 26+22+20+16+15+1, 26+22+20+16+15+3 + 1, 26+22+20+16+15+5+1, 26+22+20+16+15+11 + 1, 26+22+20+16+15+11+3 + 1, 26+22+20+16+15+11+5+1, 26+22+20+16+15+12+11 + 1, 26+22+20+16+15+12+11+3 + 1, 26+22+20+16+15+12+11+5+1, 26+22+20+16+15+14, 26+22+20+17+1, 26+22+20+17+3 + 1, 26+22+20+17+5+1, 26+22+20+17+11 + 1,

- 17 042138

26+22+20+17+11+3 + 1, 26+22+20+17+11+5+1, 26+22+20+18+1, 26+22+20+18+3 + 1, 26+22+20+18+5+1, 26+22+20+18+11 + 1, 26+22+20+18+11+3 + 1, 26+22+20+18+11+5+1, 26+22+20+18+12+11 + 1, 26+22+20+18+12+11+3 + 1, 26+22+20+18+12+11+5+1, 26+22+20+18+14, 26+22+20+18+15+1, 26+22+20+18+15+3 + 1, 26+22+20+18+15+5+1, 26+22+20+18+15+11 + 1, 26+22+20+18+15+11+3 + 1, 26+22+20+18+15+11+5+1, 26+22+20+18+15+12+11 + 1, 26+22+20+18+15+12+11+3 + 1, 26+22+20+18+15+12+11+5+1, 26+22+20+18+15+14, 26+22+20+19+1, 26+22+20+19+3 + 1, 26+22+20+19+5+1, 26+22+20+19+11 + 1, 26+22+20+19+11+3 + 1, 26+22+20+19+11+5+1, 26+22+20+19+12+11 + 1, 26+22+20+19+12+11+3 + 1, 26+22+20+19+12+11+5+1, 26+22+20+19+14, 26+22+20+19+15+1, 26+22+20+19+15+3 + 1, 26+22+20+19+15+5+1, 26+22+20+19+15+11 + 1, 26+22+20+19+15+11+3 + 1, 26+22+20+19+15+11+5+1, 26+22+20+19+15+12+11 + 1, 26+22+20+19+15+12+11+3 + 1, 26+22+20+19+15+12+11+5+1, 26+22+20+19+15+14, 26+22+20+19+16+1, 26+22+20+19+16+3 + 1, 26+22+20+19+16+5+1, 26+22+20+19+16+11 + 1, 26+22+20+19+16+11+3 + 1, 26+22+20+19+16+11+5+1, 26+22+20+19+16+12+11 + 1, 26+22+20+19+16+12+11+3+1, 26+22+20+19+16+12+11+5+1, 26+22+20+19+16+14, 26+22+20+19+16+15+1, 26+22+20+19+16+15+3 + 1, 26+22+20+19+16+15+5+1, 26+22+20+19+16+15+11 + 1, 26+22+20+19+16+15+11+3 + 1, 26+22+20+19+16+15+11+5+1, 26+22+20+19+16+15+12+11 + 1, 26+22+20+19+16+15+12+11+3 + 1, 26+22+20+19+16+15+12+11+5+1, 26+22+20+19+16+15+14, 27+26+1, 27+26+3 + 1, 27+26+5+1, 27+26+11 + 1, 27+26+11+3 + 1, 27+26+11+5+1, 27+26+12+11 + 1, 27+26+12+11+3 + 1, 27+26+12+11+5+1, 27+26+14, 27+26+16+1, 27+26+16+3 + 1, 27+26+16+5+1, 27+26+16+11 + 1, 27+26+16+11+3 + 1, 27+26+16+11+5+1, 27+26+16+12+11 + 1, 27+26+16+12+11+3 + 1, 27+26+16+12+11+5+1, 27+26+16+14, 27+26+16+15+1, 27+26+16+15+3 + 1, 27+26+16+15+5+1, 27+26+16+15+11 + 1, 27+26+16+15+11+3 + 1, 27+26+16+15+11+5+1, 27+26+16+15+12+11 + 1, 27+26+16+15+12+11+3 + 1, 27+26+16+15+12+11+5+1, 27+26+16+15+14, 27+26+20+1, 27+26+20+2+1, 27+26+20+3 + 1, 27+26+20+4+1, 27+26+20+5+1, 27+26+20+6+1, 27+26+20+7+1, 27+26+20+8+1, 27+26+20+9+1, 27+26+20+10+1, 27+26+20+11 + 1, 27+26+20+11+3 + 1, 27+26+20+11+5+1, 27+26+20+12+11 + 1, 27+26+20+12+11+3 + 1, 27+26+20+12+11+5+1, 27+26+20+13 + 11 + 1,

- 18 042138

27+26+20+13 + 11+3 + 1, 27+26+20+13 + 11+5+1, 27+26+20+14, 27+26+20+15+1, 27+26+20+15+3 + 1, 27+26+20+15+5+1, 27+26+20+15+11 + 1, 27+26+20+15+11+3+1, 27+26+20+15+11+5+1, 27+26+20+15+12+11 + 1, 27+26+20+15+12+11+3 + 1, 27+26+20+15+12+11+5+1, 27+26+20+15+14, 27+26+20+16+1, 27+26+20+16+3 + 1, 27+26+20+16+5+1, 27+26+20+16+11 + 1, 27+26+20+16+11+3 + 1, 27+26+20+16+11+5+1, 27+26+20+16+12+11 + 1, 27+26+20+16+12+11+3 + 1, 27+26+20+16+12+11+5+1, 27+26+20+16+14, 27+26+20+16+15+1, 27+26+20+16+15+3 + 1, 27+26+20+16+15+5+1, 27+26+20+16+15+11 + 1, 27+26+20+16+15+11+3 + 1, 27+26+20+16+15+11+5+1, 27+26+20+16+15+12+11 + 1, 27+26+20+16+15+12+11+3 + 1, 27+26+20+16+15+12+11+5+1, 27+26+20+16+15+14, 27+26+20+17+1, 27+26+20+17+3 + 1, 27+26+20+17+5+1, 27+26+20+17+11 + 1, 27+26+20+17+11+3 + 1, 27+26+20+17+11+5+1, 27+26+20+18+1, 27+26+20+18+3 + 1, 27+26+20+18+5+1, 27+26+20+18+11 + 1, 27+26+20+18+11+3 + 1, 27+26+20+18+11+5+1, 27+26+20+18+12+11 + 1, 27+26+20+18+12+11+3 + 1, 27+26+20+18+12+11+5+1, 27+26+20+18+14, 27+26+20+18+15+1, 27+26+20+18+15+3 + 1, 27+26+20+18+15+5+1, 27+26+20+18+15+11 + 1, 27+26+20+18+15+11+3 + 1, 27+26+20+18+15+11+5+1, 27+26+20+18+15+12+11 + 1, 27+26+20+18+15+12+11+3 + 1, 27+26+20+18+15+12+11+5+1, 27+26+20+18+15+14, 27+26+20+19+1, 27+26+20+19+3 + 1, 27+26+20+19+5+1, 27+26+20+19+11 + 1, 27+26+20+19+11+3 + 1, 27+26+20+19+11+5+1, 27+26+20+19+12+11 + 1, 27+26+20+19+12+11+3 + 1, 27+26+20+19+12+11+5+1, 27+26+20+19+14, 27+26+20+19+15+1, 27+26+20+19+15+3 + 1, 27+26+20+19+15+5+1, 27+26+20+19+15+11 + 1, 27+26+20+19+15+11+3 + 1, 27+26+20+19+15+11+5+1, 27+26+20+19+15+12+11 + 1, 27+26+20+19+15+12+11+3 + 1, 27+26+20+19+15+12+11+5+1, 27+26+20+19+15+14, 27+26+20+19+16+1, 27+26+20+19+16+3 + 1, 27+26+20+19+16+5+1, 27+26+20+19+16+11 + 1, 27+26+20+19+16+11+3 + 1, 27+26+20+19+16+11+5+1, 27+26+20+19+16+12+11 + 1, 27+26+20+19+16+12+11+3+1, 27+26+20+19+16+12+11+5+1, 27+26+20+19+16+14, 27+26+20+19+16+15+1, 27+26+20+19+16+15+3 + 1, 27+26+20+19+16+15+5+1, 27+26+20+19+16+15+11 + 1, 27+26+20+19+16+15+11+3 + 1, 27+26+20+19+16+15+11+5+1, 27+26+20+19+16+15+12+11 + 1, 27+26+20+19+16+15+12+11+3 + 1, 27+26+20+19+16+15+12+11+5+1,

- 19 042138

27+26+20+19+16+15+14, 27+26+22+1, 27+26+22+3 + 1, 27+26+22+5+1, 27+26+22+11 + 1, 27+26+22+11+3 + 1, 27+26+22+11+5+1, 27+26+22+12+11 + 1, 27+26+22+12+11+3 + 1, 27+26+22+12+11+5+1, 27+26+22+14, 27+26+22+16+1, 27+26+22+16+3 + 1, 27+26+22+16+5+1, 27+26+22+16+11 + 1, 27+26+22+16+11+3 + 1, 27+26+22+16+11+5+1, 27+26+22+16+12+11 + 1, 27+26+22+16+12+11+3 + 1, 27+26+22+16+12+11+5+1,27+26+22+16+14, 27+26+22+16+15+1, 27+26+22+16+15+3 + 1, 27+26+22+16+15+5+1, 27+26+22+16+15+11 + 1, 27+26+22+16+15+11+3 + 1, 27+26+22+16+15+11+5+1, 27+26+22+16+15+12+11 + 1, 27+26+22+16+15+12+11+3 + 1, 27+26+22+16+15+12+11+5+1, 27+26+22+16+15+14, 27+26+22+20+1, 27+26+22+20+2+1, 27+26+22+20+3 + 1, 27+26+22+20+4+1, 27+26+22+20+5+1, 27+26+22+20+6+1, 27+26+22+20+7+1, 27+26+22+20+8+1, 27+26+22+20+9+1, 27+26+22+20+10+1, 27+26+22+20+11 + 1, 27+26+22+20+11+3 + 1, 27+26+22+20+11+5+1, 27+26+22+20+12+11 + 1, 27+26+22+20+12+11+3 + 1, 27+26+22+20+12+11+5+1, 27+26+22+20+13 + 11 + 1, 27+26+22+20+13 + 11+3 + 1, 27+26+22+20+13 + 11+5+1, 27+26+22+20+14, 27+26+22+20+15+1, 27+26+22+20+15+3 + 1, 27+26+22+20+15+5+1, 27+26+22+20+15+11 + 1, 27+26+22+20+15+11+3 + 1, 27+26+22+20+15+11+5+1, 27+26+22+20+15+12+11 + 1, 27+26+22+20+15+12+11+3+1, 27+26+22+20+15+12+11+5+1, 27+26+22+20+15+14, 27+26+22+20+16+1, 27+26+22+20+16+3 + 1, 27+26+22+20+16+5+1, 27+26+22+20+16+11 + 1, 27+26+22+20+16+11+3 + 1, 27+26+22+20+16+11+5+1, 27+26+22+20+16+12+11 + 1, 27+26+22+20+16+12+11+3 + 1, 27+26+22+20+16+12+11+5+1, 27+26+22+20+16+14, 27+26+22+20+16+15 + 1, 27+26+22+20+16+15+3 + 1, 27+26+22+20+16+15+5+1,27+26+22+20+16+15+11 + 1, 27+26+22+20+16+15+11+3+1, 27+26+22+20+16+15+11+5+1, 27+26+22+20+16+15+12+11 + 1, 27+26+22+20+16+15+12+11+3 + 1, 27+26+22+20+16+15+12+11+5+1, 27+26+22+20+16+15+14, 27+26+22+20+17+1, 27+26+22+20+17+3 + 1, 27+26+22+20+17+5+1, 27+26+22+20+17+11 + 1, 27+26+22+20+17+11+3 + 1, 27+26+22+20+17+11+5+1, 27+26+22+20+18+1, 27+26+22+20+18+3 + 1, 27+26+22+20+18+5+1, 27+26+22+20+18+11 + 1, 27+26+22+20+18+11+3 + 1, 27+26+22+20+18+11+5+1, 27+26+22+20+18+12+11 + 1, 27+26+22+20+18+12+11+3 + 1, 27+26+22+20+18+12+11+5+1, 27+26+22+20+18+14, 27+26+22+20+18+15+1, 27+26+22+20+18+15+3 + 1, 27+26+22+20+18+15+5+1, 27+26+22+20+18+15+11 + 1, 27+26+22+20+18+15+11+3 + 1,

- 20 042138

27+26+22+20+18+15+11+5+1, 27+26+22+20+18+15+12+11 + 1, 27+26+22+20+18+15+12+11+3 + 1, 27+26+22+20+18+15+12+11+5+1, 27+26+22+20+18+15+14, 27+26+22+20+19+1, 27+26+22+20+19+3 + 1, 27+26+22+20+19+5+1, 27+26+22+20+19+11 + 1, 27+26+22+20+19+11+3 + 1, 27+26+22+20+19+11+5+1, 27+26+22+20+19+12+11 + 1, 27+26+22+20+19+12+11+3+1, 27+26+22+20+19+12+11+5+1, 27+26+22+20+19+l· 27+26+22+20+19+15+1, 27+26+22+20+19+15+3 + 1, 27+26+22+20+19+15+5+1, 27+26+22+20+19+15+11 + 1, 27+26+22+20+19+15+11+3 + 1, 27+26+22+20+19+15+11+5+1, 27+26+22+20+19+15+12+11 + 1, 27+26+22+20+19+15+12+11+3 + 1, 27+26+22+20+19+15+12+11+5+1, 27+26+22+20+19+15+14, 27+26+22+20+19+16+1, 27+26+22+20+19+16+3 + 1, 27+26+22+20+19+16+5+1, 27+26+22+20+19+16+11 + 1, 27+26+22+20+19+16+11+3+1, 27+26+22+20+19+16+11+5+1, 27+26+22+20+19+16+12+11 + 1, 27+26+22+20+19+16+12+11+3 + 1, 27+26+22+20+19+16+12+11+5+1, 27+26+22+20+19+16+14, 27+26+22+20+19+16+15+1, 27+26+22+20+19+16+15+3 + 1, 27+26+22+20+19+16+15+5+1, 27+26+22+20+19+16+15+11 + 1, 27+26+22+20+19+16+15+11+3 + 1, 27+26+22+20+19+16+15+11+5+1, 27+26+22+20+19+16+15+12+11 + 1, 27+26+22+20+19+16+15+12+11+3 + 1, 27+26+22+20+19+16+15+12+11+5+1, 27+26+22+20+19+16+15+14, 28+26+1, 28+26+3 + 1, 28+26+5+1, 28+26+11 + 1, 28+26+11+3 + 1, 28+26+11+5+1, 28+26+12+11 + 1, 28+26+12+11+3 + 1, 28+26+12+11+5+1, 28+26+14, 28+26+16+1, 28+26+16+3 + 1, 28+26+16+5+1, 28+26+16+11 + 1, 28+26+16+11+3 + 1, 28+26+16+11+5+1, 28+26+16+12+11 + 1, 28+26+16+12+11+3 + 1, 28+26+16+12+11+5+1, 28+26+16+14, 28+26+16+15+1, 28+26+16+15+3 + 1, 28+26+16+15+5+1, 28+26+16+15+11 + 1, 28+26+16+15+11+3 + 1, 28+26+16+15+11+5+1, 28+26+16+15+12+11 + 1, 28+26+16+15+12+11+3 + 1, 28+26+16+15+12+11+5+1, 28+26+16+15+14, 28+26+20+1, 28+26+20+2+1, 28+26+20+3 + 1, 28+26+20+4+1, 28+26+20+5+1, 28+26+20+6+1, 28+26+20+7+1, 28+26+20+8+1, 28+26+20+9+1, 28+26+20+10+1, 28+26+20+11 + 1, 28+26+20+11+3 + 1, 28+26+20+11+5+1, 28+26+20+12+11 + 1, 28+26+20+12+11+3 + 1, 28+26+20+12+11+5+1, 28+26+20+13 + 11 + 1, 28+26+20+13 + 11+3 + 1, 28+26+20+13 + 11+5+1, 28+26+20+14, 28+26+20+15+1, 28+26+20+15+3 + 1, 28+26+20+15+5+1, 28+26+20+15+11 + 1,

- 21 042138

28+26+20+15+11+3 + 1, 28+26+20+15+11+5+1, 28+26+20+15+12+11 + 1, 28+26+20+15+12+11+3 + 1, 28+26+20+15+12+11+5+1, 28+26+20+15+14, 28+26+20+16+1, 28+26+20+16+3 + 1, 28+26+20+16+5+1, 28+26+20+16+11 + 1, 28+26+20+16+11+3 + 1, 28+26+20+16+11+5+1, 28+26+20+16+12+11 + 1, 28+26+20+16+12+11+3 + 1, 28+26+20+16+12+11+5+1, 28+26+20+16+14, 28+26+20+16+15+1, 28+26+20+16+15+3 + 1, 28+26+20+16+15+5+1, 28+26+20+16+15+11 + 1, 28+26+20+16+15+11+3 + 1, 28+26+20+16+15+11+5+1, 28+26+20+16+15+12+11 + 1, 28+26+20+16+15+12+11+3 + 1, 28+26+20+16+15+12+11+5+1, 28+26+20+16+15+14, 28+26+20+17+1, 28+26+20+17+3 + 1, 28+26+20+17+5+1, 28+26+20+17+11 + 1, 28+26+20+17+11+3 + 1, 28+26+20+17+11+5+1, 28+26+20+18+1, 28+26+20+18+3 + 1, 28+26+20+18+5+1, 28+26+20+18+11 + 1, 28+26+20+18+11+3 + 1, 28+26+20+18+11+5+1, 28+26+20+18+12+11 + 1, 28+26+20+18+12+11+3 + 1, 28+26+20+18+12+11+5+1, 28+26+20+18+14, 28+26+20+18+15+1, 28+26+20+18+15+3 + 1, 28+26+20+18+15+5+1, 28+26+20+18+15+11 + 1, 28+26+20+18+15+11+3 + 1, 28+26+20+18+15+11+5+1, 28+26+20+18+15+12+11 + 1, 28+26+20+18+15+12+11+3 + 1, 28+26+20+18+15+12+11+5+1, 28+26+20+18+15+14, 28+26+20+19+1, 28+26+20+19+3 + 1, 28+26+20+19+5+1, 28+26+20+19+11 + 1, 28+26+20+19+11+3 + 1, 28+26+20+19+11+5+1, 28+26+20+19+12+11 + 1, 28+26+20+19+12+11+3 + 1, 28+26+20+19+12+11+5+1, 28+26+20+19+14, 28+26+20+19+15+1, 28+26+20+19+15+3 + 1, 28+26+20+19+15+5+1, 28+26+20+19+15+11 + 1, 28+26+20+19+15+11+3 + 1, 28+26+20+19+15+11+5+1, 28+26+20+19+15+12+11 + 1, 28+26+20+19+15+12+11+3 + 1, 28+26+20+19+15+12+11+5+1, 28+26+20+19+15+14, 28+26+20+19+16+1, 28+26+20+19+16+3 + 1, 28+26+20+19+16+5+1, 28+26+20+19+16+11 + 1, 28+26+20+19+16+11+3 + 1, 28+26+20+19+16+11+5+1, 28+26+20+19+16+12+11 + 1, 28+26+20+19+16+12+11+3+1, 28+26+20+19+16+12+11+5+1, 28+26+20+19+16+14, 28+26+20+19+16+15+1, 28+26+20+19+16+15+3 + 1, 28+26+20+19+16+15+5+1, 28+26+20+19+16+15+11 + 1, 28+26+20+19+16+15+11+3 + 1, 28+26+20+19+16+15+11+5+1, 28+26+20+19+16+15+12+11 + 1, 28+26+20+19+16+15+12+11+3 + 1, 28+26+20+19+16+15+12+11+5+1, 28+26+20+19+16+15+14, 28+26+22+1, 28+26+22+3 + 1, 28+26+22+5+1, 28+26+22+11 + 1, 28+26+22+11+3 + 1, 28+26+22+11+5+1, 28+26+22+12+11 + 1,

- 22 042138

28+26+22+12+11+3 + 1, 28+26+22+12+11+5+1, 28+26+22+14, 28+26+22+16+1, 28+26+22+16+3 + 1, 28+26+22+16+5+1, 28+26+22+16+11 + 1,

28+26+22+16+11+3 + 1, 28+26+22+16+11+5+1, 28+26+22+16+12+11 + 1, 28+26+22+16+12+11+3 + 1, 28+26+22+16+12+11+5+1, 28+26+22+16+14, 28+26+22+16+15+1, 28+26+22+16+15+3 + 1, 28+26+22+16+15+5+1, 28+26+22+16+15+11 + 1, 28+26+22+16+15+11+3 + 1, 28+26+22+16+15+11+5+1, 28+26+22+16+15+12+11 + 1, 28+26+22+16+15+12+11+3 + 1, 28+26+22+16+15+12+11+5+1, 28+26+22+16+15+14, 28+26+22+20+1, 28+26+22+20+2+1, 28+26+22+20+3 + 1, 28+26+22+20+4+1, 28+26+22+20+5+1, 28+26+22+20+6+1, 28+26+22+20+7+1, 28+26+22+20+8+1, 28+26+22+20+9+1, 28+26+22+20+10+1, 28+26+22+20+11 + 1, 28+26+22+20+11+3 + 1, 28+26+22+20+11+5+1, 28+26+22+20+12+11 + 1, 28+26+22+20+12+11+3 + 1, 28+26+22+20+12+11+5+1, 28+26+22+20+13 + 11 + 1, 28+26+22+20+13 + 11+3 + 1, 28+26+22+20+13 + 11+5+1, 28+26+22+20+14, 28+26+22+20+15+1, 28+26+22+20+15+3 + 1, 28+26+22+20+15+5+1, 28+26+22+20+15+11 + 1, 28+26+22+20+15+11+3 + 1, 28+26+22+20+15+11+5+1, 28+26+22+20+15+12+11 + 1, 28+26+22+20+15+12+11+3+1, 28+26+22+20+15+12+11+5+1, 28+26+22+20+15+14, 28+26+22+20+16+1, 28+26+22+20+16+3 + 1, 28+26+22+20+16+5+1, 28+26+22+20+16+11 + 1, 28+26+22+20+16+11+3 + 1, 28+26+22+20+16+11+5+1, 28+26+22+20+16+12+11 + 1, 28+26+22+20+16+12+11+3 + 1, 28+26+22+20+16+12+11+5+1, 28+26+22+20+16+14, 28+26+22+20+16+15+1, 28+26+22+20+16+15+3 + 1, 28+26+22+20+16+15+5+1, 28+26+22+20+16+15+11 + 1, 28+26+22+20+16+15+11+3+1, 28+26+22+20+16+15+11+5+1, 28+26+22+20+16+15+12+11 + 1, 28+26+22+20+16+15+12+11+3 + 1, 28+26+22+20+16+15+12+11+5+1, 28+26+22+20+16+15+14, 28+26+22+20+17+1, 28+26+22+20+17+3 + 1, 28+26+22+20+17+5+1, 28+26+22+20+17+11 + 1, 28+26+22+20+17+11+3 + 1, 28+26+22+20+17+11+5+1, 28+26+22+20+18+1, 28+26+22+20+18+3 + 1, 28+26+22+20+18+5+1, 28+26+22+20+18+11 + 1, 28+26+22+20+18+11+3 + 1, 28+26+22+20+18+11+5+1, 28+26+22+20+18+12+11 + 1, 28+26+22+20+18+12+11+3+1, 28+26+22+20+18+12+11+5+1, 28+26+22+20+18+14, 28+26+22+20+18+15+1, 28+26+22+20+18+15+3 + 1, 28+26+22+20+18+15+5+1, 28+26+22+20+18+15+11 + 1, 28+26+22+20+18+15+11+3 + 1, 28+26+22+20+18+15+11+5+1, 28+26+22+20+18+15+12+11 + 1, 28+26+22+20+18+15+12+11+3 + 1, 28+26+22+20+18+15+12+11+5+1,

- 23 042138

28+26+22+20+18+15+14, 28+26+22+20+19+1, 28+26+22+20+19+3 + 1, 28+26+22+20+19+5+1, 28+26+22+20+19+11 + 1, 28+26+22+20+19+11+3 + 1, 28+26+22+20+19+11+5+1, 28+26+22+20+19+12+11 + 1, 28+26+22+20+19+12+11+3+1, 28+26+22+20+19+12+11+5+1, 28+26+22+20+19+14, 28+26+22+20+19+15+1, 28+26+22+20+19+15+3 + 1, 28+26+22+20+19+15+5+1, 28+26+22+20+19+15+11 + 1, 28+26+22+20+19+15+11+3 + 1, 28+26+22+20+19+15+11+5+1, 28+26+22+20+19+15+12+11 + 1, 28+26+22+20+19+15+12+11+3 + 1, 28+26+22+20+19+15+12+11+5+1, 28+26+22+20+19+15+14, 28+26+22+20+19+16+1, 28+26+22+20+19+16+3 + 1, 28+26+22+20+19+16+5+1, 28+26+22+20+19+16+11 + 1, 28+26+22+20+19+16+11+3 + 1, 28+26+22+20+19+16+11+5+1, 28+26+22+20+19+16+12+11 + 1, 28+26+22+20+19+16+12+11+3 + 1, 28+26+22+20+19+16+12+11+5+1, 28+26+22+20+19+16+14, 28+26+22+20+19+16+15+1, 28+26+22+20+19+16+15+3 + 1, 28+26+22+20+19+16+15+5+1, 28+26+22+20+19+16+15+11 + 1, 28+26+22+20+19+16+15+11+3 + 1, 28+26+22+20+19+16+15+11+5+1, 28+26+22+20+19+16+15+12+11 + 1, 28+26+22+20+19+16+15+12+11+3 + 1, 28+26+22+20+19+16+15+12+11+5+1, 28+26+22+20+19+16+15+14, 38+1, 38+3 + 1, 38+5+1, 38+11 + 1, 38+11+3 + 1, 38+11+5+1, 38+12+11 + 1, 38+12+11+3 + 1, 38+12+11+5+1, 39+1, 39+3 + 1, 39+5+1, 39+11 + 1, 39+11+3 + 1, 39+11+5+1, 39+12+11 + 1, 39+12+11+3 + 1, 39+12+11+5+1, 39+14, 39+15+1, 39+15+3 + 1, 39+15+5+1, 39+15+11 + 1, 39+15+11+3 + 1, 39+15+11+5+1, 39+15+12+11 + 1, 39+15+12+11+3 + 1, 39+15+12+11+5+1, 39+15+14, 39+16+1, 39+16+3 + 1, 39+16+5+1, 39+16+11 + 1, 39+16+11+3 + 1, 39+16+11+5+1, 39+16+12+11 + 1, 39+16+12+11+3 + 1, 39+16+12+11+5+1, 39+16+14, 39+16+15+1, 39+16+15+3 + 1, 39+16+15+5+1, 39+16+15+11 + 1, 39+16+15+11+3 + 1, 39+16+15+11+5+1, 39+16+15+12+11 + 1, 39+16+15+12+11+3 + 1, 39+16+15+12+11+5+1, 39+16+15+14, 39+19+1, 39+19+3 + 1, 39+19+5+1, 39+19+11 + 1, 39+19+11+3 + 1, 39+19+11+5+1, 39+19+12+11 + 1, 39+19+12+11+3 + 1, 39+19+12+11+5+1, 39+19+14, 39+19+15+1, 39+19+15+3 + 1, 39+19+15+5+1, 39+19+15+11 + 1, 39+19+15+11+3 + 1, 39+19+15+11+5+1, 39+19+15+12+11 + 1, 39+19+15+12+11+3 + 1, 39+19+15+12+11+5+1, 39+19+15+14, 39+19+16+1, 39+19+16+3 + 1, 39+19+16+5+1, 39+19+16+11 + 1, 39+19+16+11+3 + 1, 39+19+16+11+5+1, 39+19+16+12+11 + 1, 39+19+16+12+11+3 + 1, 39+19+16+12+11+5+1, 39+19+16+14, 39+19+16+15+1,

- 24 042138

39+19+16+15+3 + 1, 39+19+16+15+5+1, 39+19+16+15+11 + 1, 39+19+16+15+11+3 + 1, 39+19+16+15+11+5+1, 39+19+16+15+12+11 + 1, 39+19+16+15+12+11+3 + 1, 39+19+16+15+12+11+5+1, 39+19+16+15+14, 39+20+1, 39+20+2+1, 39+20+3 + 1, 39+20+4+1, 39+20+5+1, 39+20+6+1, 39+20+7+1, 39+20+8+1, 39+20+9+1, 39+20+10+1, 39+20+11 + 1, 39+20+11+3 + 1, 39+20+11+5+1, 39+20+12+11 + 1, 39+20+12+11+3 + 1, 39+20+12+11+5+1, 39+20+13 + 11 + 1, 39+20+13 + 11+3 + 1, 39+20+13 + 11+5+1, 39+20+14, 39+20+15+1, 39+20+15+3 + 1, 39+20+15+5+1, 39+20+15+11 + 1, 39+20+15+11+3 + 1, 39+20+15+11+5+1, 39+20+15+12+11 + 1, 39+20+15+12+11+3 + 1, 39+20+15+12+11+5+1, 39+20+15+14, 39+20+16+1, 39+20+16+3 + 1, 39+20+16+5+1, 39+20+16+11 + 1, 39+20+16+11+3 + 1, 39+20+16+11+5+1, 39+20+16+12+11 + 1, 39+20+16+12+11+3 + 1,39+20+16+12+11+5+1, 39+20+16+14, 39+20+16+15+1, 39+20+16+15+3 + 1, 39+20+16+15+5+1, 39+20+16+15+11 + 1,

39+20+16+15+11+3 + 1, 39+20+16+15+11+5+1, 39+20+16+15+12+11 + 1, 39+20+16+15+12+11+3 + 1, 39+20+16+15+12+11+5+1, 39+20+16+15+14, 39+20+17+1, 39+20+17+3 + 1, 39+20+17+5+1, 39+20+17+11 + 1, 39+20+17+11+3 + 1, 39+20+17+11+5+1, 39+20+18+1, 39+20+18+3 + 1, 39+20+18+5+1, 39+20+18+11 + 1, 39+20+18+11+3 + 1, 39+20+18+11+5+1, 39+20+18+12+11 + 1, 39+20+18+12+11+3 + 1, 39+20+18+12+11+5+1, 39+20+18+14, 39+20+18+15+1, 39+20+18+15+3 + 1, 39+20+18+15+5+1, 39+20+18+15+11 + 1,

39+20+18+15+11+3 + 1, 39+20+18+15+11+5+1, 39+20+18+15+12+11 + 1, 39+20+18+15+12+11+3 + 1, 39+20+18+15+12+11+5+1, 39+20+18+15+14, 39+20+19+1, 39+20+19+3 + 1, 39+20+19+5+1, 39+20+19+11 + 1, 39+20+19+11+3 + 1, 39+20+19+11+5+1, 39+20+19+12+11 + 1, 39+20+19+12+11+3 + 1, 39+20+19+12+11+5+1, 39+20+19+14, 39+20+19+15+1, 39+20+19+15+3 + 1, 39+20+19+15+5+1, 39+20+19+15+11 + 1, 39+20+19+15+11+3 + 1, 39+20+19+15+11+5+1, 39+20+19+15+12+11 + 1, 39+20+19+15+12+11+3 + 1, 39+20+19+15+12+11+5+1, 39+20+19+15+14, 39+20+19+16+1, 39+20+19+16+3 + 1, 39+20+19+16+5+1, 39+20+19+16+11 + 1, 39+20+19+16+11+3 + 1, 39+20+19+16+11+5+1, 39+20+19+16+12+11 + 1, 39+20+19+16+12+11+3 + 1, 39+20+19+16+12+11+5+1, 39+20+19+16+14, 39+20+19+16+15+1, 39+20+19+16+15+3 + 1, 39+20+19+16+15+5+1, 39+20+19+16+15+11 + 1, 39+20+19+16+15+11+3 + 1, 39+20+19+16+15+11+5+1, 39+20+19+16+15+12+11 + 1, 39+20+19+16+15+12+11+3 + 1, 39+20+19+16+15+12+11+5+1, 39+20+19+16+15+14,

- 25 042138

39+22+1, 39+22+3 + 1, 39+22+5+1, 39+22+11 + 1, 39+22+11+3 + 1, 39+22+11+5+1, 39+22+12+11 + 1, 39+22+12+11+3 + 1, 39+22+12+11+5+1, 39+22+14, 39+22+16+1 39+22+16+3 + 1, 39+22+16+5+1, 39+22+16+11 + 1, 39+22+16+11+3 + 1, 39+22+16+11+5+1, 39+22+16+12+11 + 1, 39+22+16+12+11+3 + 1, 39+22+16+12+11+5+1, 39+22+16+14, 39+22+16+15+1, 39+22+16+15+3 + 1, 39+22+16+15+5+1, 39+22+16+15+11 + 1, 39+22+16+15+11+3 + 1, 39+22+16+15+11+5+1, 39+22+16+15+12+11 + 1, 39+22+16+15+12+11+3 + 1, 39+22+16+15+12+11+5+1, 39+22+16+15+14, 39+22+20+1, 39+22+20+2+1, 39+22+20+3 + 1, 39+22+20+4+1, 39+22+20+5+1, 39+22+20+6+1, 39+22+20+7+1, 39+22+20+8+1, 39+22+20+9+1, 39+22+20+10+1, 39+22+20+11 + 1, 39+22+20+11+3 + 1, 39+22+20+11+5+1, 39+22+20+12+11 + 1, 39+22+20+12+11+3 + 1, 39+22+20+12+11+5+1, 39+22+20+13 + 11 + 1, 39+22+20+13 + 11+3 + 1, 39+22+20+13 + 11+5+1, 39+22+20+14, 39+22+20+15+1, 39+22+20+15+3 + 1, 39+22+20+15+5+1, 39+22+20+15+11 + 1, 39+22+20+15+11+3 + 1, 39+22+20+15+11+5+1, 39+22+20+15+12+11 + 1, 39+22+20+15+12+11+3+1, 39+22+20+15+12+11+5+1, 39+22+20+15+14, 39+22+20+16+1, 39+22+20+16+3 + 1, 39+22+20+16+5+1, 39+22+20+16+11 + 1, 39+22+20+16+11+3 + 1, 39+22+20+16+11+5+1, 39+22+20+16+12+11 + 1, 39+22+20+16+12+11+3 + 1, 39+22+20+16+12+11+5+1, 39+22+20+16+14, 39+22+20+16+15+1, 39+22+20+16+15+3 + 1, 39+22+20+16+15+5+1, 39+22+20+16+15+11 + 1, 39+22+20+16+15+11+3 + 1, 39+22+20+16+15+11+5+1, 39+22+20+16+15+12+11 + 1, 39+22+20+16+15+12+11+3 + 1, 39+22+20+16+15+12+11+5+1, 39+22+20+16+15+14, 39+22+20+17+1, 39+22+20+17+3 + 1, 39+22+20+17+5+1, 39+22+20+17+11 + 1, 39+22+20+17+11+3 + 1, 39+22+20+17+11+5+1, 39+22+20+18+1, 39+22+20+18+3 + 1, 39+22+20+18+5+1,39+22+20+18+11 + 1, 39+22+20+18+11+3 + 1, 39+22+20+18+11+5+1, 39+22+20+18+12+11 + 1, 39+22+20+18+12+11+3 + 1, 39+22+20+18+12+11+5+1, 39+22+20+18+14, 39+22+20+18+15+1, 39+22+20+18+15+3 + 1, 39+22+20+18+15+5+1, 39+22+20+18+15+11 + 1, 39+22+20+18+15+11+3 + 1, 39+22+20+18+15+11+5+1, 39+22+20+18+15+12+11 + 1, 39+22+20+18+15+12+11+3 + 1, 39+22+20+18+15+12+11+5+1, 39+22+20+18+15+14, 39+22+20+19+1, 39+22+20+19+3 + 1, 39+22+20+19+5+1, 39+22+20+19+11 + 1, 39+22+20+19+11+3 + 1, 39+22+20+19+11+5+1, 39+22+20+19+12+11 + 1,

- 26 042138

39+22+20+19+12+11+3 + 1, 39+22+20+19+12+11+5+1, 39+22+20+19+14, 39+22+20+19+15+1, 39+22+20+19+15+3 + 1, 39+22+20+19+15+5+1, 39+22+20+19+15+11 + 1, 39+22+20+19+15 + 11+3 + 1, 39+22+20+19+15+11+5+1, 39+22+20+19+15+12+11 + 1, 39+22+20+19+15+12+11+3 + 1, 39+22+20+19+15+12+11+5+1, 39+22+20+19+15+14, 39+22+20+19+16+1, 39+22+20+19+16+3 + 1, 39+22+20+19+16+5+1, 39+22+20+19+16+11 + 1, 39+22+20+19+16+11+3 + 1, 39+22+20+19+16+11+5+1, 39+22+20+19+16+12+11 + 1, 39+22+20+19+16+12+11+3 + 1, 39+22+20+19+16+12+11+5+1, 39+22+20+19+16+14, 39+22+20+19+16+15+1, 39+22+20+19+16+15+3 + 1, 39+22+20+19+16+15+5+1, 39+22+20+19+16+15+11 + 1, 39+22+20+19+16+15+11+3 + 1, 39+22+20+19+16+15+11+5+1, 39+22+20+19+16+15+12+11 + 1, 39+22+20+19+16+15+12+11+3 + 1, 39+22+20+19+16+15+12+11+5+1, 39+22+20+19+16+15+14, 40, 41.

В приведенном выше списке номера относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, представленной выше, тогда как + указывает на зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуализированные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, 11+3+1, например, относится к варианту 11) в зависимости от варианта 3), в зависимости от варианта 1), т.е. вариант 11+3+1 соответствует варианту 1), дополнительно ограниченному признаками вариантов осуществления 3) и 11).

Установлено, что антагонист P2Y₁₂ рецептора (в частности, соединение 1), который описан как полезный для лечения или профилактики заболевания по любому из вариантов осуществления изобретения 1)-38), также полезен в способе лечения и/или профилактики заболевания, где способ включает подкожное введение фармацевтически активного количества антагониста P2Y₁₂ рецептора или его фармацевтически приемлемой соли человеку, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение, в частности, относится к способу неотложного лечения острых коронарных синдромов (ACS) путем самостоятельного введения пациентом до госпитализации фармацевтически активного количества соединения 1, тикагрелора или тикагрелора-М (в частности, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает подкожное введение нуждающемуся в этом пациенту.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активации тромбоцитов и/или агрегации тромбоцитов, включающему подкожное введение фармацевтически активного количества соединения 1, тикагрелора или тикагрелора-М (в частности, соединения 1) или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, которое реагирует на антагонист P2Y12 рецептора, включающему подкожное введение фармацевтически активного количества соединения 1, тикагрелора или тикагрелора-М (в частности, соединения 1), или фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом человеку.

Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист P2Y₁₂ рецептора (соединение 1, тикагрелор или тикагрелор-М) или его фармацевтически приемлемую соль, может находиться в форме водного или масляного раствора, суспензии или эмульсии (предпочтительно водного раствора) и может необязательно содержать один или несколько дополнительных наполнителей. Дополнительным наполнителем может быть, например, фармацевтически приемлемая кислота или основание (для регулировки значения рН фармацевтической композиции) или фармацевтически приемлемая соль, такая как хлорид натрия (для адаптации тоничности фармацевтической композиции).

Фармацевтическая композиция может находиться в форме готового к применению раствора, суспензии или эмульсии или в форме порошка для инъекций, содержащего антагонист P2Y₁₂ рецептора, где порошок для инъекций требует растворения в фармацевтически приемлемой жидкости для получения водного или масляного раствора, суспензии или эмульсии перед подкожным введением. Указанное твердое вещество может находиться в кристаллической или аморфной форме или в любой их смеси.

Общие термины и выражения, используемые выше и/или далее, предпочтительно имеют в этом раскрытии следующие значения:

Термин острые коронарные синдромы (ACS) относится к синдромам из-за внезапного снижения или прерывания кровотока в некоторых коронарных артериях. Острые коронарные синдромы включают инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) или нестабильную стенокардию. Понятно, что антагонист P2Y12 рецептора, который раскрыт как полезный для профилактики или лечения ACS, также полезен для профилактики или лечения STEMI, NSTEMI и/или нестабильной стенокардии.

- 27 042138

Термин неотложное лечение подозреваемых острых коронарных синдромов относится к лечению пациента, во время которого у пациента проявляются симптомы ACS, такие как внезапно возникающая боль в груди, дискомфорт в груди (прерывистый или нет), постоянное загрудинное давление или тяжесть, распространяющиеся на левую руку, шею, спину или челюсть продолжительностью не менее 10 мин, тошнота/рвота, одышка, усталость, учащенное сердцебиение, головокружение или обморок (и особенно отчетливые симптомы ACS, такие как внезапно возникающая боль в груди, дискомфорт в груди (прерывистый или нет) или постоянное загрудинное давление или тяжесть, распространяющиеся на левую руку, шею, спину или челюсть, продолжающиеся не менее 10 мин); где пациент должен лечиться и/или нуждается в лечении до проведения электрокардиограммы, рентгенографии грудной клетки и/или анализов крови. В одном варианте осуществления пациентом является пациент, который, как уже было известно, имеет высокий риск пострадать от ACS до появления симптомов (особенно явных симптомов) ACS, такой как, например, пациент с установленным заболеванием коронарной артерии, у которого был предшествующий симптоматический эпизод острых коронарных синдромов. В дополнительном варианте осуществления лечение осуществляют путем самостоятельного введения пациентом перед госпитализацией; предпочтительно, чтобы пациент прошел обучение у медицинского работника, чтобы лучше оценить симптомы ACS перед любым таким самостоятельным введением.

Термин ишемическая болезнь сердца (CAD) относится к группе заболеваний, которые включают инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, стабильную стенокардию и внезапную сердечную смерть.

Термин пациент с предшествующим симптоматическим эпизодом острых коронарных синдромов относится к пациенту, у которого был инфаркт миокарда (STEMI или NSTEMI) или нестабильная стенокардия.

Термин подкожное введение относится к введению фармацевтической композиции в подкожный слой путем инъекции. Типичными местами введения являются наружная область плеча, брюшная полость (избегая области, близкой к пупку), передняя часть бедра, грудная клетка, шея, верхняя часть спины и верхняя часть ягодицы; предпочтительными являются живот и передняя часть бедра. Подкожное введение может быть выполнено с использованием любого типа подходящего инъекционного устройства, такого как, например, шприц или автоинжекторное устройство.

Термин внутрикожное введение относится к введению фармацевтической композиции в дерму путем инъекции. Типичными местами введения являются внутренняя поверхность предплечья и верхней части спины под лопаткой.

Термин болюсная инъекция, если он используется в контексте подкожного введения/инъекции, относится к инъекции дискретного количества антагониста P2Y₁₂ рецептора (в частности, в фармацевтической композиции, подходящей для подкожного введения) в течение относительно короткого периода времени (обычно от 1 до 90 с).

Термин пациент относится к млекопитающему, в частности человеку, имеющему заболевание или расстройство, которое можно предотвратить или лечить антагонистом P2Y12 рецептора. В предпочтительном варианте осуществления пациентом является человек, имеющий заболевание или расстройство, которое можно предотвратить или лечить (особенно лечить) антагонистом P2Y12 рецептора, в котором указанный человек ранее уже имел статистически повышенный риск развития заболевания или расстройства.

Термин самостоятельное введение пациентом относится к введению фармацевтической композиции пациенту самим пациентом или знакомым, имеющим минимальную медицинскую подготовку, таким как родственник, друг или сосед (особенно самим пациентом себе).

Термин введение специалистами в области здравоохранения относится к введению фармацевтической композиции пациенту лицом, которое профессионально подготовлено для выполнения таких введений, таким как, например, медсестра или врач. Предпочтительно, чтобы любое такое введение выполнялось до госпитализации пациента (например, в карете скорой помощи или в любом другом месте до того, как пациент попадет в больницу).

Термин автоинъекционное устройство относится к медицинскому устройству для автоматического введения фармацевтической композиции после нажатия на спусковой крючок или активатор или т.п.

Автоинжекторные устройства могут быть, например, в форме перьевого устройства, патчустройства или патч-насоса.

Любую ссылку на антагонист P2Y₁₂ рецептора в этом описании следует понимать как ссылку также на фармацевтически приемлемые соли такого антагониста P2Y12.

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность целевого соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Такие соли включают соли присоединения неорганической или органической кислоты и/или основания в зависимости от присутствия основных и/или кислотных групп в рассматриваемом соединении. Для справки см., например, Руководство по фармацевтическим солям. Свойства, выбор и использование, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 и Фармацевтические соли и сокристаллы, Johan Wouters и Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012.

- 28 042138

Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью соединения 1 является гидрохлоридная соль соединения 1. Другой предпочтительной фармацевтически приемлемой солью соединения 1 является 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиольная или натриевая соль соединения 1.

Термин фармацевтически приемлемая жидкость относится к жидкости, которая дает инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию (в частности, раствор), если она смешана с антагонистом P2Y12 рецептора (в частности, с соединением 1) или его фармацевтически приемлемой солью, необязательно вместе с одним или несколькими терапевтически инертными наполнителем(ями), который проявляет минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Предпочтительным примером фармацевтически приемлемой жидкости является вода, особенно вода для инъекций и особенно стерильная вода для инъекций.

Если не использовать в отношении температур, термин примерно, приведенный перед числовым значением X, относится в данном документе к интервалу, составляющему от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, составляющему от X минус 5% X до X плюс 5% X. В конкретном случае температур термин примерно, поставленный перед температурой Y, относится в данном документе к интервалу, составляющему от температуры Y минус 10°С до Y плюс 10°С, и предпочтительно к интервалу, составляющему от Y минус 5°С до Y плюс 5°С.

Во всех случаях, когда слово между используется для описания числового диапазона, следует понимать, что конечные точки указанного диапазона явно включены в диапазон. Например: если диапазон объема описывается как 0,1-3,0 мл, это означает, что конечные точки 0,1 и 3,0 мл включены в диапазон; или если переменная определена как целое число от 1 до 4, это означает, что переменная является целым числом 1, 2, 3 или 4.

Экспериментальная часть

Сокращения.

Следующие сокращения используются в описании и примерах:

ACS	острые коронарные синдромы
водн.	водный
ЕТ	наружная температура
FACS	сортировка флуоресцентно-активированных клеток
ч	час(ы)
IPC	межоперационный контроль
IT	внутренняя температура
мин	минута(ы)
PBS	фосфатно-солевой буферный раствор
PCI	чрескожное коронарное вмешательство
PEG 400	поли(этиленгликоль)
к.т.	комнатная температура
насыщ.	насыщенный
с	секунда(ы)
об.	л растворителя на кг исходного вещества

Получение соединения 1 и его HCl соли.

Соединение 1 может быть получено в соответствии с методиками, как раскрыто в WO 2009/069100 (пример 2) или Caroff E. et al., J. Med. Chem. (2015), 58, 9133-9153. Альтернативно, соединение 1 и его HCl соль могут быть получены в соответствии со следующей методикой.

В 15 л реактор загружали натрий (S)-6-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилπиримидин-4карбоксилат (584 г, 1.82 моль) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (274 г, 1.1 экв.). Добавляли воду (1305 мл, 2.0 об.). рН суспензии составлял 5-6. Бутил (R)-4-(2-амино-3-(диэтоксифосфорил)пропаноил)пиперазин-1-карбоксилат (665.7 г, 1.0 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (1960 мл, 3.0 об.). Раствор добавляли к реакционной смеси при 20-30°С в течение 5-10 мин. Раствор 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI) (389 г, 1.2 экв.) в воде (1305 мл, 2.0 об.) добавляли к реакционной смеси при 20-30°С в течение 15-30 мин. рН реакционной смеси оставался между 6-7. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 20-30°С. IPC показала 93% конверсии. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (ДХМ) (3265 мл, 5.0 об.) и 1/₂ насыщ. водн. раствором гидрокарбоната натрия (3265 мл, 5.0 об.). Слои разделяли. Органический слой снова промывали 1/₂ насыщ. водн. раствором гидрокарбоната натрия (3265 мл, 5.0 об.). Слои разделяли. IPC показала полное удаление HOBt. Органический слой снова промывали 10% водн. лимонной кислотой (3265 мл, 5.0 об.). Всего отгоняли 3,75 л растворителей при минимальных 800 мбар и ЕТ = 75-80°С в течение 40 мин. Остаточный раствор охлаждали до 20-30°С. Добавляли водн. 32% HCl (3 л, 19 экв.) в течение 5-10 мин при 20-30°С. IPC после 4 ч перемешивания показала полный гидролиз. Добавляли воду (5,2 л, 8 об.) при 20-30°С. Реакционную смесь

- 29 042138 разбавляли ДХМ (5,2 л, 8 об.). Слои разделяли. Водный слой снова дважды экстрагировали ДХМ (5,2 л, 8 об.). Все слои ДХМ объединяли и фильтровали через фильтр Polycap 75 HD. Всего 14 л растворителей отгоняли в течение 2 ч при атмосферном давлении и ЕТ = 75-80°С. К реакционной смеси с обратным холодильником добавляли ацетон (21,6 л, 33 об.) при ЕТ = 70-75°С. К кипящей тонкой суспензии с обратным холодильником добавляли воду (325 мл, 0,5 об.). Тонкую бледную суспензию перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч и получали густую белую взвесь. Суспензию охлаждали до IT = 25°С в течение 1 ч (линейное изменение). Твердый продукт выделяли фильтрацией. Осадок на фильтре промывали ацетоном (4,5 л, 7 об.) и сушили, продувая через него азот, с получением 750 г (69%) гидрохлорида ((R)-3-(4-(бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-2-(6-((S)-3-метоксипирролидин-1ил)-2-фенилпиримидин-4-карбоксамидо)-3-оксопропил)фосфоновой кислоты в виде белого твердого вещества. Чистота по ЖХ-МС составляла >99% а/а, чистота согласно анализу 1Н-ЯМР составляла 98% мас./мас.

Состав соединения 1 (более низкая доза 1 мг/мл).

Водный раствор 2-амино-2-(гидроксимэтил)-1,3-пропанедиола (трис-основание, 21.6 мл, 1.0 М) добавляли к 4.80 л воды для инъекций (WFI) в стеклянном сосуде. Успешно добавляли гидрохлорид бутилового эфира (6.00 г) 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты и маннит (210 г) и смесь перемешивали до полного растворения. Дополнительное трис-основание добавляли до рН 7,4±0,1. Раствор разбавляли до конечного объема 6,00 л с помощью WFI, снова наполняли в стеклянные пробирки (1,1 мл на пробирку), сушили с помощью лиофилизации и восстанавливали перед введением с помощью 1,0 мл WFI, получая раствор соединения 1 для подкожного введения.

Состав соединения 1 (более высокая доза 20 мг/мл).

Водный раствор 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (трис-основание, 21,6 мл, 1,0 М) добавляли к 4,80 л воды для инъекций (WFI) в стеклянной пробирке. Добавляли последовательно гидрохлорид бутилового эфира 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (120 г) и маннит (120 г) и смесь перемешивали до полного растворения. Дополнительное трис-основание добавляли до рН 7,4±0,1. Раствор разбавляли до конечного объема 6,00 л с помощью WFI, снова наполняли в стеклянные пробирки (1,1 мл на пробирку), сушили с помощью лиофилизации и восстанавливали перед введением с помощью 1,0 мл WFI, получая раствор соединения 1 для подкожного введения.

Измерения in vivo зависимого от времени ингибирования тромбоцитов после подкожного введения антагонистов P2Y₁₂ рецептора.

Животные.

Самцов мышей линии Balb/c приобретали в лабораториях Charles River (Зульцфельд, Германия). Все животные содержались в одинаковых условиях в соответствии с рекомендациями кантонального ветеринарного отделения Базель-Ландшафт. Животные находились в профессиональных помещениях для животных, с обеспечением групповых клеток стандартной пищей/водой в свободном доступе, а также стандартного освещения и климатических условий. Технические помощники проводили как минимум одну проверку в день.

Достаточное время уделяли животным, чтобы они привыкли к экспериментальной среде. Снижение стресса обеспечивали также путем обустройства клеток и обеспечения возможности укрытия в темных помещениях (используя дальтонизм у мышей-альбиносов в красном диапазоне светового спектра). Внутри красного корпуса у животных создается впечатление, что они находятся в темноте, в то время как этот корпус остается видимым для нормального человеческого зрения.

Реагенты: гидрохлоридную соль соединения 1 синтезировали в соответствии с вышеупомянутой методикой. Тикагрелор экстрагировали из коммерчески доступных таблеток (Brilique).

Фибриноген из конъюгата плазмы человека Alexa Fluor TM 488, номер по каталогу F-13191, был приобретен у Molecular Probes и обработан, как описано в паспорте поставщика.

Получение испытуемых соединений. Гидрохлорид соединения 1 (0,04 мг/мл), тикагрелор (0,2 мг/мл), элиногрел (6 мг/мл) или кангрелор (0,04 мг/мл) растворяли в 25% ПЭГ 400/вода.

Получение испытуемых соединений: гидрохлорид соединения 1 (0,04 мг/мл), тикагрелор (0,2 мг/мл), элиногрел (6 мг/мл) или кангрелор (0,04 мг/мл) растворяли в 25% ПЭГ 400/вода.

Экспериментальные группы: соединения вводили путем подкожной инъекции в нижнюю часть живота:

Соединение 1 гидрохлорид, 0,2 мг/кг (соответственно 5 мл / кг).

Тикагрелор, 1 мг / кг (соответственно 5 мл/кг).

Элиногрел, 30 мг / кг (соответственно 5 мл/кг).

Канглор, 0,2 мг / кг (соответственно 5 мл/кг).

Подготовка животных: После периода акклиматизации продолжительностью не менее 7 дней мышей анестезировали изофлураном (2-5%). Затем животных помещали на термостатируемый нагревательный стол для поддержания температуры тела на уровне 36-38°С. Полиуретановый катетер (BTPU-027)

- 30 042138 вводили в правую яремную вену и продвигали вперед в полую вену для инфузии гепарина и для сбора крови. Для проведения точных анализов тромбоцитов необходимо убедиться, что сбор крови не приводит к активации тромбоцитов. Поэтому гепарин (4000 ед/кг/2,5 мл) вводили внутривенно для предотвращения свертывания крови.

Экспериментальная методика: Через 2 мин после инъекции гепарина через катетер полой вены (исходное состояние) было собрано 60 мкл цельной крови. После базового отбора крови испытуемые соединения вводили подкожно в нижнюю часть живота животных. Через 10, 20, 30, 40 и 60 мин после подкожной инъекции испытуемых соединений 60 мкл цельной крови собирали через катетер полой вены для анализа связывания фибриногена.

Анализ связывания фибриногена AF488.

Этот анализ особенно хорошо приспособлен для надежных исследований влияния антагонистов P2Y₁₂ на тромбоциты мыши в условиях in vitro и in vivo. Анализ позволяет измерить АДФ-индуцированное связывание фибриногена AF488 на тромбоцитах мыши только в 6 мкл цельной крови и без этапов промывки.

Сначала кровь инкубировали 4 мкл носителя или 4 мкл гидрохлорида соединения 1 (для получения конечной концентрации 2 мкМ в разбавленной крови) в течение 15 мин при комнатной температуре. Эта концентрация гидрохлорида соединения 1 была определена в предыдущих экспериментах для ингибирования 100% индуцированного АДФ связывания фибриногена AF488 на тромбоцитах и представляет собой неспецифический сигнал. Затем добавляли 10 мкл фибриногена AF488 (для получения конечной концентрации 0,5 мг/мл) с последующей инкубацией в течение 5 мин. Чтобы индуцировать связывание фибриногена AF488, тромбоциты затем инкубировали с 10 мкл АДФ (до конечной концентрации 20 мкМ) в течение 5 мин. Кроме того, инкубацию с тромбоцитарным антителом против аллофикоцианина (АРС) против мышиного CD61 (интегрин бета 3) (клон 2C9.G2) проводили в течение 10 мин. Затем тромбоциты фиксировали путем добавления 34 мкл холодного раствора параформальдегида (для получения конечной концентрации 0,1%) и хранили при 4°С в течение примерно 20 мин. Наконец, образцы разбавляли 1,8 мл холодного PBS и держали при 4°С в течение не менее 2 ч, времени, необходимого для мягкого лизиса эритроцитов, перед измерением методом проточной цитометрии.

Получение данных.

Проточную цитометрию проводили с использованием прибора FACSCanto II (BD Bioscience). Настройка компенсации флуоресценции не требовалась из-за использования двух разных лазеров. Тромбоциты были сначала обнаружены с использованием специфического флуоресцентного сигнала тромбоцитов APC-CD61 (настройки АРС для пика флуоресцентного излучения при 660 нм). Популяцию тромбоцитов затем подвергали стробированию с использованием прямого рассеяния (FSC) и бокового рассеяния (SSC) и их FITC-меченый сигнал фибриногена (FITC-настройки для пика флуоресцентного излучения при 525 нм) определяли как среднюю интенсивность флуоресценции (MFI) 5000 тромбоцитов. Для каждого образца вычитали MFI из соответствующего неспецифического образца.

- 31 042138

Таблица 1

Средняя интенсивность флуоресценции связывания фибриногена AF488 с тромбоцитами

Время [Минуты]	0	10	20	40	60
Соединение 1 0.2 мг/кг п/к	[MFI]	[MFI]	[MFI]	[MFI]	[MFI]
Эксперимент 1	6037		1721	1229	1315
Эксперимент 2	9042		2909	2542	2544
Эксперимент 3	8234		1655	1126	997
Эксперимент 4	7711	2509	1697	1495	1235
Эксперимент 5	10574	4175	2882	2638	1914
Эксперимент 6	13675	5806	3763	2582	2375
Тикагрелор 1 мг/кг п/к	[MFI]	[MFI]	[MFI]	[MFI]	[MFI]
Эксперимент 1	8449		3351	1576	1067
Эксперимент 2	5864		911	510	554
Эксперимент 3	8707		3061	970	549
Эксперимент 4	8218	2001	1224	683	917
Эксперимент 5	6904	6537	4292	2181	1761
Эксперимент 6	11749	5771	3473	2340	2261
Эксперимент 7	6073	5625	3840	1937	1148
Элиногрель 30 мг/кг п/к	[MFI]	[MFI]	[MFI]	[MFI]	[MFI]
Эксперимент 1	8124	4403	2374	1644	2034
Эксперимент 2	5370	4712	3847	1768	1503
Эксперимент 3	7045	3842	2177	1652	1515
Эксперимент 4	7097	3840	4078	2619	2191
Кангрелор 0.2 мг/кг п/к	[MFI]	[MFI]	[MFI]	[MFI]	[MFI]
Эксперимент 1	6200	1596	713	765	1048
Эксперимент 2	7453	1628	1364	732	682
Эксперимент 3	5476	2550	1012	921	961

Измерения in vivo зависимого от времени ингибирования агрегации тромбоцитов (IPA) после подкожного введения соединения 1 здоровым добровольцам.

Зависимость концентрации плазмы от времени и дозы и ингибирование агрегации тромбоцитов (IPA) после подкожного введения соединения 1 исследовали в клинической фазе I исследования на здоровых самцах.

План исследования.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 48 субъектов в голодном состоянии подвергались воздействию однократных подкожных доз в диапазоне от 1 до 32 мг (1, 2, 4, 8, 16 и 32 мг) соединения 1 (n=6 для соединения 1 и n=2 для плацебо на уровень дозы).

Подкожная композиция соединения 1.

Соединение 1 для п/к введения было доступно в виде запечатанных стеклянных пробирок в количестве 20 мг. Пробирки содержали лиофилизированное соединение 1 для разведения 1 мл воды для инъекций для приготовления исходных растворов 20 мг/мл (см. выше: состав соединения 1 (более высокая доза 20 мг/мл)). Эти исходные растворы дополнительно разбавляли 0,9% хлоридом натрия для приготовления растворов 2, 4, 8, 16 и 20 мг/мл. Введенный объем составлял 0,5 мл для уровней дозы 1, 2, 4 и 8 мг. Для уровней дозы 16 и 32 мг была сделана(ы) 1 или 2 инъекция(и) 0,8 мл раствора 20 мг/мл.

Раствор для инъекций готовили для введения в шприце, подходящем для п/к инъекции. Раствор вводили в виде инъекций в бедро.

Оценка фармакокинетических (PK) параметров.

Параметры PK в плазме соединения 1 были получены путем некомпартментального анализа профилей концентрации в плазме во времени. Были получены следующие параметры:

максимальная концентрация в плазме (Cmax);

время достижения Cmax (tmax);

площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость концентрация/время в плазме (AUC) от нуля до времени t последней измеренной концентрации выше предела количественного определения (AUC0-t); и конечный период полувыведения (tV₂).

- 32 042138

1) Забор крови.

Кровь собирали прямой венепункцией или через внутривенный катетер, размещенный в латеральной подкожной вене руки, в 4 мл Monovette® или эквивалентную пробирку, содержащую этилендиаминтетрауксусную кислоту. Сразу же после сбора необходимого объема крови Monovette® медленно наклоняли назад и вперед (без встряхивания), чтобы ввести антикоагулянт в раствор, и сразу же охлаждали на льду. В течение 30 минут после сбора Monovette® центрифугировали приблизительно при 1500g в течение 10 мин при 4°С. Плазму переносили в одну маркированную полипропиленовую пробирку, чтобы избежать переноса эритроцитов. Все образцы хранили в вертикальном положении при температуре ниже -70°С.

2) Биоанализ.

Анализ соединения 1 в плазме проводили с использованием проверенной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемным масс-спектрометрическим анализом. Нижний предел количественного определения (LLOQ) составлял 1 нг/мл. Концентрации рассчитывали путем интерполяции по калибровочной кривой. Образцы контроля качества (QC) были проанализированы на протяжении всего исследования. Их измеренные концентрации были использованы для определения промежуточной и общей точности и точности анализа.

3) Результаты.

Таблица 2

Сводная таблица фармакокинетических параметров соединения 1 после подкожных доз от 1 до 32 мг

Параметр [единица]	1 мг (N = 6)	2 мг (N = 6)	4 мг (N = 6)	8 мг (N = 6)	16 мг (N = 6)	32 мг (N = 6)
Стах [нг/мл] Г.С. 95% CI	33.654 25.4, 44.7	58.437 48.5, 70.4	128.394 76.5, 215	272.731 211, 353	435.035 335,565	929.632 786,1100
tmax [ч] Средняя Мин, Макс	0.500 0.25, 1.00	0.500 0.42, 1.00	0.500 0.37, 1.00	0.500 0.33, 1.00	0.750 0.25, 1.00	0.750 0.50, 1.00
AUC0-t [нг*ч/мл] Г.С. 95% CI	56.053 45.3, 69.4	115.599 89.8, 149	260.652 181,375	585.336 449,763	1119.438 951, 1317	2343.485 1956,2807
1½ [ч] Г.С. 95% CI	1.337 1.09, 1.64	1.916 1.18, 3.11	2.663 2.02, 3.51	3.975 2.38, 6.63	7.204 4.89, 10.6	9.203 6.15, 13.8

Г.С: геометрическое среднее;

95% CI: 95% доверительный интервал геометрического среднего.

Оценка фармакодинамических (PD) параметров (ингибирование агрегации тромбоцитов).

1) Забор крови.

Образцы крови PD собирали с помощью прямой венепункции или через внутривенный катетер, размещенный в латеральной подкожной вене руки, используя иглы 18-21 калибра. Первые 2 мл крови отбрасывали, а после этого кровь осторожно отбирали в две открытые пробирки для сбора 3,5 мл. Пробирки для анализа LTA (световой трансмиссионной агрегометрии) содержали фенилаланин-пролинаргинин-холорметилкетон (PPACK) в качестве антикоагулянта.

2) Биоанализ.

Агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ), оценивали с помощью анализа LTA, измеряющего агрегацию тромбоцитов как увеличение коэффициента пропускания света (Michelson A.D., Methods for the measurement of platelet function (2009), Am. J. Cardiol. 103(3):20A-26A).

Анализ LTA: два образца крови по 3,5 мл центрифугировали для приготовления обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP) и обедненной тромбоцитами плазмы (РРР). При необходимости PRP доводили до конечного количества тромбоцитов 260x109 тромбоцитов на литр путем разбавления РРР от того же донора. Анализ проводили с помощью 8-канального тромбоцитарного агрегометра, регистрируя агрегацию после добавления 20 мкМ АДФ в качестве агониста в течение 6 мин. Результаты выражены в процентах изменения коэффициента пропускания света при максимальной (пиковой) агрегации тромбоцитов (МРА), рассчитанной относительно базового сигнала 0%. Измерения проводились в двух экземплярах.

3) Результаты.

- 33 042138

Таблица 3

Сводная таблица фармакодинамических параметров (% IPA (ингибирование агрегации тромбоцитов), рассчитанных с использованием максимальных значений агрегации тромбоцитов) после подкожных доз от 1 до 32 мг

Время [ч]	1 мг (N = 6)	2 мг (N = 6)	4 мг (N = 6)	8 мг (N = 6)	16 мг (N = 6)	32 мг (N = 6)
	среднее ± SD	среднее ± SD	среднее ± SD	среднее ± SD	среднее ± SD	среднее ± SD
0.25	61.4 ±	60.3 ±	79.7 ± 6.0	88.9 ± 8.4	92.8 ± 5.5	95.5 ± 2.7
	15.1	48.3
0.5	64.4 ± 12.8	79.5 ± 10.8	84.7 ± 5.4	90.0 ± 8.5	93.1 ± 3.6	94.5 ± 2.0
3	15.8 ± 20.0	36.8 ± 30.0	58.5 ± 7.2	77.9 ± 19.5	95.0 ± 1.2	94.5 ± 2.0
4	-10.0 ± 24.2	35.5 ± 18.9	50.6 ± 22.1	70.9 ± 12.5	88.2 ± 4.7	91.2 ± 1.9
5	-6.1 ± 26.0	14.1 ± 28.4	47.9 ± 17.9	75.2 ± 11.5	87.6 ± 5.5	92.1 ± 2.6
12	-4.5 ± 24.7	31.3 ± 28.9	37.4 ± 16.7	64.0 ± 10.4	76.0 ± 13.8	83.5 ± 12.9
48	-47.7 ± 29.9	11.3 ± 38.5	2.1 ± 16.3	-1.3 ± 33.7	-1.6 ± 43.8	29.8 ± 20.9

SD: стандартное отклонение.

Как видно из табл. 3, при каждом уровне дозы пик % IPA достигался примерно через 15-30 мин после введения дозы. Пик % IPA достигал значения выше 85% при дозах >4 мг (при дозах >8 мг даже менее чем за 15 мин). Продолжительность эффектов PD зависела от дозы. Средний % IPA >85% поддерживался в течение приблизительно 5 и 12 ч после введения 16 и 32 мг соединения 1 соответственно.

Claims (16)

1. Применение антагониста P2Y₁₂ рецептора или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения заболевания, где заболевание выбрано из острых коронарных синдромов, инфаркта миокарда, периферической ишемии, амавроза, внезапной сердечной смерти, ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки, где антагонист P2Y₁₂ рецептора представляет собой бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты и где антагонист P2Y12 рецептора вводится пациенту путем подкожного введения.

2. Применение антагониста P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, где заболевание представляет собой острые коронарные синдромы.

3. Применение антагониста P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, где заболевание представляет собой инфаркт миокарда.

4. Применение антагониста P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3, где антагонист P2Y12 рецептора вводится до госпитализации.

5. Применение антагониста P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли по п.4, где антагонист P2Y₁₂ рецептора вводится путем самостоятельного введения пациентом.

6. Применение антагониста P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли для неотложного лечения при подозрении на острые коронарные синдромы путем самостоятельного введения пациентом до госпитализации, где антагонист P2Y12 рецептора представляет собой бутиловый эфир 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты и где антагонист P2Y12 рецептора вводится пациенту путем подкожного введения.

7. Применение антагониста P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6, где вводимое количество бутилового эфира 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты находится между 1 и 75 мг за одно введение.

8. Применение антагониста P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6, где вводимое количество бутилового эфира 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты находится между 5 и 35 мг за одно введение.

9. Применение антагониста P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-8, где антагонист P2Y12 рецептора, необязательно вместе с одним или несколькими терапевтически инертным наполнителем(ями), растворяется в фармацевтически приемлемой жидкости для получения раствора и где вводимый объем раствора находится между 0.1 и 3.0 мл за одно введение.

10. Применение антагониста P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли по п.9,

- 34 042138 где фармацевтически приемлемая жидкость представляет собой воду.

11. Применение антагониста P2Y₁₂ рецептора или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10, где антагонист P2Y12 рецептора вводится путем болюсного введения.

12. Применение антагониста P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11, где значение ингибирования агрегации тромбоцитов по меньшей мере 75% достигается в течение 30 мин после начала введения антагониста P2Y12 рецептора по меньшей мере у 80% пациентов.

13. Применение антагониста P2Y12 рецептора или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-11, где значение ингибирования агрегации тромбоцитов по меньшей мере 80% достигается в течение 30 мин после начала введения антагониста P2Y12 рецептора по меньшей мере у 80% пациентов.

14. Применение бутилового эфира 4-((R)-2-{[6-((S)-3-метоксипирролидин-1-ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино}-3-фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, где заболевание выбрано из острых коронарных синдромов, инфаркта миокарда, периферической ишемии, амавроза, внезапной сердечной смерти, ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки и где лекарственное средство вводится пациенту путем подкожного введения.

15. Применение антагониста P2Y12 рецептора - бутилового эфира 4-((R)-2-{[6-((S)-3метоксипирролидин-1 -ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил]амино } -3 -фосфонопропионил)пиперазин-1 карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для применения для неотложного лечения при подозрении на острые коронарные синдромы путем самостоятельного введения пациентом до госпитализации, где антагонист P2Y₁₂ рецептора должен вводиться пациенту путем подкожного введения.

16. Способ неотложного лечения острых коронарных синдромов путем самостоятельного введения пациентом до госпитализации фармацевтически активного количества бутилового эфира 4-((R)-2-{[6((S)-3 -метоксипирролидин-1 -ил)-2-фенилпиримидин-4-карбонил] амино} -3 -фосфонопропионил)пиперазин-1-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает подкожное введение нуждающемуся в этом пациенту.

Интенсивность связывания фибриногена AF488 после подкожного введения гидрохлорида соединения 1 (0.2 мг/кг) у самцов мышей линии Balb/c

Фиг. 1

Интенсивность связывания фибриногена AF488 после подкожного введения тикагрелора (1.0 мг/кг) у самцов мышей линии Balb/c

Фиг. 2

- 35 042138

Интенсивность связывания фибриногена AF488 после подкожного введения элиногреля (30 мг/кг) у самцов мышей линии Balb/c

Интенсивность связывания фибриногена AF488 после подкожного введения кангрелора (0.2 мг/кг)