KR20100038322A - 당뇨병 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추고, 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 고혈당증의 발전 또는 악화를 늦추거나 지연시키는 방법이 제공된다.
HbA1c

Description

당뇨병 치료 방법 {METHOD OF TREATING DIABETES}
하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서, 이들 환자에게 라놀라진 (ranolazine)을 투여하는 것을 포함하는, HbA1c의 혈장 수준을 낮추는 당뇨병 치료 방법이 제공된다.
당뇨병은 고혈당증; 지질, 탄수화물 및 단백질의 변경된 대사 작용; 및 혈관 질환으로부터의 합병증의 증가된 위험성으로 특징지어지는 질환이다. 당뇨병은 증가하는 연령 및 비만과 관련되기 때문에, 증가하고 있는 공중 보건 문제이다.
하기 두 가지 주요한 당뇨병의 유형이 있다: 1) 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM)으로 또한 공지되어 있는 제 I 형, 및 2) 인슐린 비의존형 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)으로 또한 공지되어 있는 제 II 형. 당뇨병의 두 가지 유형 모두 혈중 인슐린 양의 부족 및 인슐린에 대한 말초 조직의 반응 감소로 인한 것이다.
제 I 형 당뇨병은, 글루코오스가 세포 내로 들어가서 에너지원으로 공급될 수 있도록 신체의 세포를 "여는 (unlocking)" 호르몬인 인슐린을 생산하는 신체의 기능 상실로 인한 것이다. 제 I 형 당뇨병의 합병증에는 심장병 및 뇌졸중; 망막병증 (안구 질환); 신장 질환 (신장병증 (nephropathy)); 신경병증 (neuropathy) (신경 손상) 뿐 아니라; 양호한 피부, 발 및 구강 보건 유지가 포함된다.
제 II 형 당뇨병은 신체가 충분한 인슐린을 생산하지 못하거나 또는 세포가 신체에 의해 자연적으로 생산되는 인슐린을 사용하지 못함으로 인한 것이다. 신체가 인슐린을 최상으로 사용할 수 없는 상태를 인슐린 저항성이라고 칭한다. 제 II 형 당뇨병은 종종 고혈압을 수반하며 이는 심장병의 원인이 될 수 있다. 제 II 형 당뇨병을 갖는 환자에서, 스트레스, 감염 및 약제 (예컨대 코르티코스테로이드)는 또한 혈당량을 심하게 증가시킬 수 있다. 제 II 형 당뇨병을 갖는 환자에서 심한 혈당 증가는 탈수를 수반하면서 혈액 삼투압 증가 (고삼투압 상태)를 야기할 수 있다. 이러한 상태는 혼수 (coma)를 일으킬 수 있다.
인슐린은 근육 및 지방 조직에 의한 글루코오스 섭취 및 대사 작용을 자극함으로써 혈중 글루코오스의 농도를 낮춘다. 인슐린은 글루코오스가 간에서는 글리코겐으로서, 및 지방 조직에서는 트리글리세라이드로서 저장되는 것을 자극한다. 인슐린은 또한 에너지를 위해 근육에서 글루코오스를 이용하는 것을 촉진한다. 따라서, 불충분한 혈중 인슐린 수준, 또는 인슐린에 대한 감소된 감수성은 혈중 글루코오스 및 트리글리세라이드 수준이 지나치게 높아지게 한다.
치료되지 않은 당뇨병의 초기 증상은 혈당량 증가 및 소변 중 글루코오스 유실과 관련된다. 소변 중 높은 양의 글루코오스는 소변 배출량 증가를 야기하고 탈수를 일으킬 수 있다. 탈수는 갈증과 물 소비량의 증가를 야기한다. 글루코오스 에너지 이용 불능은 결국, 식욕의 증가에도 불구하고 체중의 감소를 일으킨다. 치료되지 않은 일부 당뇨병 환자들은 또한 피로, 구역질 및 구토를 호소 한다. 당뇨병을 갖는 환자들은 방광, 피부 및 질 (vaginal) 부위에 감염이 발전되기 쉽다. 혈중 글루코오스 수준의 변동은 시력 저하 (blurred vision)를 일으킬 수 있다. 극도로 증가된 글루코오스 수준은 졸음증 (lethargy) 및 혼수 (당뇨병성 혼수)를 일으킬 수 있다.
정상과 당뇨병 사이의 글루코오스 수준을 갖는 사람들은 내당능장애 (impaired glucose tolerance, IGT)를 가지고 있다. 이 상태는 또한 당뇨병 전증 또는 인슐린 저항성 증후군 (insulin resistance syndrome)으로 불린다. IGT를 갖는 사람들은 당뇨병은 가지고 있지 않으나, 그보다는, 정상인보다는 더 높지만 당뇨병으로 진단되기에 충분히 높지 않은 혈중 글루코오스 수준을 갖는다. 이들의 신체는 점점 더 많은 인슐린을 만들지만, 그 조직들은 이에 반응하지 않기 때문에, 이들의 신체는 당분을 적절히 사용할 수 없다. 최근의 연구들은 IGT 자체가 심장병 발전에 대한 위험 인자가 될 수 있음을 보여 왔다. 당뇨병 전증의 사람들은 정상 혈중 글루코오스를 갖는 사람들과 비교하여 심혈관 질환에 걸릴 위험성이 1.5배인 것으로 추정된다. 당뇨병이 있는 사람들은 심혈관 질환에 걸릴 위험성이 2 내지 4배로 증가한다.
높은 혈중 글루코오스 및 트리글리세라이드 농도는 모세혈관 기저막 (capillary basement membrane)의 비후 (thickening)를 야기하며, 이는 혈관 루미나 (lumina)를 점차적으로 좁아지게 한다. 상기 혈관병증 (vasculopathy)은 당뇨병성 망막병증과 같은 상태를 일으키는데, 이는 실명, 관동맥 심장 질환 (coronary heart disease), 모세관간사구체경화증 (intercapillary glomerulosclerois), 신경병증 및 사지 (extremities)의 궤양화 (ulceration) 및 괴저 (gangrene)를 야기할 수 있다.
과도한 글루코오스 혈장 수준의 유독한 효과에는 세포 및 조직의 당화 (glycosylation)가 포함된다. 당화된 생성물은 조직 내에 축적되고 결국에는 가교된 단백질을 형성할 수 있는데, 이 가교된 단백질은 진행 당화 최종 생성물 (advanced glycosylation end product)로 지칭된다. 비효소성 당화가 혈관 매트릭스 확장 및 당뇨병의 혈관 합병증에 직접적인 책임을 가질 수 있다. 예를 들어, 콜라겐의 당화는 과도한 가교를 야기하고, 이는 죽상경화성 (atherosclerotic) 혈관을 야기한다. 또한, 대식세포가 당화된 단백질을 취할 경우 이들 세포에 의한 염증 유발성 사이토카인 (pro-inflammatory cytokine) 분비가 자극된다. 상기 사이토카인은 중간엽 (mesenchymal) 세포 및 내피 세포에서 각각 분해 및 증식 연쇄반응을 활성화시키거나 유도한다.
헤모글로빈의 당화는 혈당 상태의 통합된 지수를 결정하는 편리한 방법을 제공한다. 당화 단백질의 수준은 일정 기간 동안의 글루코오스 수준을 반영하며 헤모글로불린 A1 (HbA1c) 검정으로 불리는 검정법의 기초이다.
HbA1c는 이전 120일 동안의 혈중 글루코오스 수준의 가중 평균 (weighted average)을 반영하는데; 이전 30일 내의 혈장 글루코오스가 HbA1c 검정에서 최종 결과에 대해 약 50%로 기여한다. A1c (HbA1c, 글리코헤모글로빈 (glycohemoglobin), 또는 당화 헤모글로빈으로도 알려져 있음)에 대한 시험은 마지막 수 개월에 걸쳐 당뇨병이 얼마나 잘 조절되었는지를 보여준다. A1c가 6% 에 가까울수록, 당뇨병의 조절이 더 잘 된 것이다. A1c 혈중 글루코오스가 30 ㎎/dl 증가할 때마다 A1c가 1% 씩 증가하며, 합병증의 위험성도 증가한다.
고혈당증의 유독한 효과에 대한 또 다른 설명으로는 소르비톨 형성이 포함된다. 세포내 글루코오스는 알도스 환원효소 (aldose reductase)에 의해 이의 상응하는 당 알콜, 소르비톨로 환원되는데; 소르비톨 생성률은 주변 글루코오스 농도로 결정된다. 따라서, 수정체, 망막, 동맥 벽 및 말초신경의 슈반 세포 (schwann cell)와 같은 조직은 높은 농도의 소르비톨을 갖는다.
고혈당증은 또한 신경 조직의 기능을 손상시키는데, 이는 글루코오스가 미오이노시톨 (myoinositol)과 경쟁하여 세포 농도 감소를 야기하고, 그에 따라, 신경 기능 변경 및 신경병증을 야기하기 때문이다.
증가된 트리글리세라이드 수준은 또한 인슐린 결핍에 따른 결과이다. 높은 트리글리세라이드 수준은 또한 혈관 질환과 관련된다.
따라서, 혈중 글루코오스 및 트리글리세라이드 수준을 조절하는 것이 바람직한 치료적 목표이다. 다수의 경구적 항고혈당제가 공지되어 있다. 췌장에 의한 인슐린 배출을 증가시키는 약제에는 설포닐우레아 (클로르프로파미드 (chlorpropamide) [Orinase
Figure 112009081252887-PCT00001
], 톨부타미드 (tolbutamide) [Tolinase
Figure 112009081252887-PCT00002
], 글리부리드 (glyburide) [Micronase
Figure 112009081252887-PCT00003
], 글리피지드 (glipizide) [Glucotrol
Figure 112009081252887-PCT00004
], 및 글리메피리드 (glimepiride) [Amaryl
Figure 112009081252887-PCT00005
] 포함), 및 메글리티니드 (meglitinides) (리파르글리니드 (reparglinide) [Prandin
Figure 112009081252887-PCT00006
] 및 나테글리니드 (nateglinide) [Starlix
Figure 112009081252887-PCT00007
] 포함)가 포함된다. 간에서 생성되는 글루코오스의 양을 감소시키는 약제에는 비구아니드 (biguanides) (메트포르민 (metformin) [Glucophage
Figure 112009081252887-PCT00008
] 포함)가 포함된다. 인슐린에 대한 세포의 감수성을 증가시키는 약제에는 타조리딘디온 (thazolidinediones) (트로글리타존 (troglitazone) [Resulin
Figure 112009081252887-PCT00009
], 피오글리타존 (pioglitazone) [Actos
Figure 112009081252887-PCT00010
] 및 로시글리타존 (rosiglitazone) [Avandia
Figure 112009081252887-PCT00011
] 포함)이 포함된다. 장으로부터의 탄수화물 흡수를 감소시키는 약제에는 알파 글루코시다아제 (alpha glucosidase) 억제제 (아카르보스 (acarbose) [Precose
Figure 112009081252887-PCT00012
] 및 미글리톨 (miglitol) [Glyset
Figure 112009081252887-PCT00013
] 포함)가 포함된다. Actos
Figure 112009081252887-PCT00014
및 Avandia
Figure 112009081252887-PCT00015
는 당뇨병에서의 콜레스테롤 패턴을 변화시킬 수 있다. HDL (또는 좋은 (good) 콜레스테롤)은 이들 약제 상에서 증가한다. Precose
Figure 112009081252887-PCT00016
는 장에 작용하는데; 이의 효과는 설포닐우레아 등 다른 부위에 작용하는 당뇨병 약제에 대하여 추가적이다. ACE 억제제는 고혈압 또는 당뇨병을 갖는 사람들에서의 고혈압 조절, 심부전 치료 및 신장 손상을 예방하는데 사용될 수 있다. ACE 억제제 또는 ACE 억제제와 이뇨제, 예컨대 하이드로클로로티아지드 (hydrochlorothiazide)의 조합 생성물이 판매되고 있다. 그러나, 이들 치료 중 어느 것도 이상적이지는 않다.
혈압조절은 심혈관 질환 (예를 들어 심근 경색 및 뇌졸중)을 약 33% 내지 50%까지 감소시킬 수 있으며 미세혈관 질환 (눈, 신장 및 신경 질환)을 약 33%까지 감소시킬 수 있다. 미국 질병 관리 센터 (Center for Disease Control)는 심장수축기 (systolic) 혈압 중 10 mm의 수은 (㎜ Hg) 감소 시마다 당뇨병에 관련된 임 의 합병증에 대한 위험성이 12%까지 감소하는 것을 발견하였다. 콜레스테롤 및 지질 (예를 들어 HDL, LDL 및 트리글리세라이드)의 조절 개선으로 심혈관 합병증을 20% 내지 50%까지 감소시킬 수 있다.
총 콜레스테롤은 200 ㎎/dl 미만이어야 한다. 고밀도 지질단백질 (lipoprotein) (HDL 또는 "좋은" 콜레스테롤)에 대한 표적 수준은 남성에 대해서는 45 ㎎/dl 초과, 여성에 대해서는 55 ㎎/dl 초과이고, 한편 저밀도 지질단백질 (LDL 또는 "유해 (bad)" 콜레스테롤)은 100 ㎎/dl 미만으로 유지되어야 한다. 여성 및 남성에 있어서 표적 트리글리세라이드 수준은 150 ㎎/dl 미만이다.
당뇨병을 갖는 환자의 약 50%는 당뇨병 10년 후 어느 정도의 당뇨병성 망막병증이 발병하고, 당뇨병 환자의 80%는 15년 후 망막병증을 갖는다.
미국 국립 당뇨병 및 소화기 및 신장 질환 연구소 (NIDDK)에서 수행된 연구 (DCCT 연구)에서, 혈중 글루코오스 수준을 가능한 한 정상에 가깝게 유지하는 것이 당뇨병에 의해 유발되는 눈, 신장 및 신경 질환의 발병 및 진행을 늦추는 것으로 나타났다.
당뇨병 예방 프로그램 (DPP) 임상 시험에서, 제 II 형 당뇨병이 연구되었다. 상기 DPP 연구는 3 여년의 연구에 걸쳐, 식이 및 운동이 IGT를 갖는 사람의 당뇨병 발전 확률을 급격히 감소시킨다는 것을 발견하였다. 메트포르민 (Glucophage
Figure 112009081252887-PCT00017
) 투여 또한 위험성을 감소시켰지만, 그보다는 덜 극적이었다.
DCCT 연구는 HbA1c와 평균 혈중 글루코오스 사이의 상관관계를 보여주었다. 상기 DPP 연구는 HbA1c가 부정적 결과의 위험성과 강하게 상호 관련되어 있음을 보여주었다.
[제 4차 미 심장 예방 학회 (American Heart Association's Prevention Conference VI): Diabetes and Cardiovascular Disease]로부터의 일련의 보고에서, 당뇨병을 갖는 사람의 약 3분의 2가 궁극적으로는 심장 또는 혈관 질환으로 사망한다는 것이 보고되었다. 연구는 또한 글루코오스 수준, 비만, 고 콜레스테롤 및 고혈압과 같은 개인적 위험 인자를 조절함으로써 당뇨병과 관련한 심혈관 질환의 위험성의 증가를 줄일 수 있다는 것을 보여주었다.
당뇨병을 겪는 사람에 대해, 심혈관 질환, 망막병증, 신장병증 및 신경병증과 같은 합병증의 위험성을 줄이는 것이 중요하다. 또한, 심혈관 합병증을 줄이기 위해 총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 것이 중요하다. 상기 가능한 합병증 위험성을 감소시키는 것은 또한 IGT (당뇨병 전증)를 겪는 사람에 대해서도 중요하다.
따라서, HbA1c 및 혈중 글루코오스 수준을 조절할 수 있다면, 심혈관 질환, 망막병증, 신장병증 및 신경병증과 같은 합병증의 위험성을 줄이거나 또는 이들의 발병을 지연시킬 수 있다. 총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 감소시킬 수 있다면, 심혈관 합병증을 감소시킬 수 있다.
미국 특허 제 4,567,264 호 (이의 명세서가 참고 문헌으로서 전문으로 본원에 포함됨)는 라놀라진, (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-하이드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 부정맥, 변형 및 운동-유도 협심증 및 심근 경색을 포함하는 심혈관 질환의 치료에서 의 이의 용도를 개시한다. 이의 디하이드로클로라이드 염 형태에서, 라놀라진은 하기 화학식으로 나타내어진다:
Figure 112009081252887-PCT00018
상기 특허는 또한 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 트윈 80 및 0.9% 염수를 추가로 포함하는 다하이드로클로라이드 라놀라진의 정맥내 (IV) 제형을 개시한다.
이의 전문이 본원에 참고 문헌으로서 포함된 미국 특허 제 5,506,229 호는, 심근 또는 골격근 또는 뇌 조직에 대한 심장마비, 저산소 또는 재관류 상해를 포함하는 물리적 또는 화학적 상해를 겪는 조직의 치료, 및 이식에서의 사용을 위한, 라놀라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르의 용도를 개시한다. 경구 및 비경구적 제형 (제어 방출형 제형을 포함)이 개시된다. 특히, 미국 특허 제 5,506,229 호의 실시예 7D는, 방출 제어형 중합체로 코팅된 미세결정 셀룰로오스 및 라놀라진의 미세구체를 포함하는 캡슐 형태 중 제어 방출형 제형을 기재한다. 상기 특허는 또한, 저 말단에서 약 5 wt% 덱스트로오스를 함유하는 IV 용액의 mL 당 5 mg 라놀라진을 포함하는 IV 라놀라진 제형을 개시한다. 고 말단에서, 약 4 wt% 덱스트로오스를 함유하는 IV 용액의 mL 당 200 mg 라놀라진을 함유하는 IV 용액이 개시된다.
라놀라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르에 대한 현재 바람직한 투여 경로는 경구이다. 전형적인 경구 투약 형태는 압축된 정제, 분말 혼합물 또는 과립으로 충전된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 용액 또는 현탁액으로 충전된 연질 젤라틴 캡슐 (연질젤)이다. 이의 명세서가 참고 문헌으로서 전문으로 본원에 포함되는 미국 특허 제 5,472,707 호는, 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질젤용 충전 용액으로서 과냉각된 액체 라놀라진을 사용하는 고용량 경구 제형을 개시한다.
이의 명세서가 참고 문헌으로서 전문으로 본원에 포함되는 미국 특허 제 6,503,911 호는, 라놀라진의 만족스러운 혈장 수준 부여의 문제점을 극복하면서 제형이 위에서의 산성 환경 및 장을 통한 보다 염기성 환경 모두를 통과하는 서방형 제형을 개시하며, 이는 협심증 및 기타 심혈관 질환의 치료를 위해 필요한 혈장 수준을 제공하는데 있어서 매우 효과적인 것으로 증명되었다.
이의 명세서가 참고 문헌으로서 전문으로 본원에 포함되는 미국 특허 제 6,852,724 호는, 부정맥, 변형 및 운동-유도 협심증 및 심근 경색을 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법을 개시한다.
이의 명세서가 참고 문헌으로서 전문으로 본원에 포함되는 미국 특허 출원 공보 제 2006/0177502 호는, 라놀라진이 35~50%, 바람직하게는 40~45% 라놀라진으로 존재하는 경구 서방형 투약 형태를 개시한다. 한 구현예에서 본 발명의 라놀라진 서방형 제형은 pH 의존성 결합제; pH 비의존성 결합제; 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 적합한 pH 의존성 결합제에는, 비제한적으로, 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 강염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산 화칼륨 또는 수산화암모늄으로, 약 1~20%, 예를 들어 약 3~6%의 정도로 메타크릴산 공중합체를 중화시키기에 충분한 양으로 부분적으로 중화시킨 Eudragit
Figure 112009081252887-PCT00019
(Eudragit
Figure 112009081252887-PCT00020
L1OO-55, Eudragit
Figure 112009081252887-PCT00021
L100-55의 슈도라텍스 (pseudolatex) 등)이 포함된다. 적합한 pH 의존성 결합제에는, 비제한적으로, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 예를 들어 Methocel
Figure 112009081252887-PCT00022
E10M 최고 CR 등급 HPMC 또는 Methocel
Figure 112009081252887-PCT00023
E4M 최고 HPMC가 포함된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제에는 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로오스 (Avicel
Figure 112009081252887-PCT00024
pH101)가 포함된다.
환자가 급성 심혈관 질환 사건이거나 또는 최근에 이를 경험했던 급성 또는 응급 상황에서는, 환자를 초기에 그리고 빠르게 안정화시키는 것이 필요하다. 환자가 안정화되고 나면, 장기간에 걸쳐 치료를 제공하여 환자의 안정성을 유지시킬 필요가 있다.
심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 관동맥 환자에서는, 심혈관 질환을 치료하면서 HbA1c 수준을 감소시킬 필요가 있다.
환자의 HbA1c 수준을 감소시키면서 급성 심혈관 질환이 치료되도록 라놀라진의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 정맥내 (IV) 제형으로 라놀라진을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 관동맥 환자의 치료법이 필요하다.
환자의 HbA1c 수준을 감소시키면서 심혈관 질환이 치료되도록 라놀라진의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 경구 제형으로 라놀라진을 인간에게 투여하는 것 을 포함하는, 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 관동맥 환자의 치료법이 또한 필요하다.
라놀라진을 사용하는 협심증 임상 실험 동안, 놀랍게도, 라놀라진으로의 당뇨병 협심증 환자 치료가 협심증을 치료하는데 효과적일 뿐 아니라, 헤모글로불린 A1 (HbA1c) 수준을 감소시키고, 장기간에 걸쳐 트리글리세라이드 수준을 감소시켰다는 것을 발견하였다. 라놀라진은 또한 비-당뇨병 환자에서 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 것으로 발견되었다. 라놀라진은 또한 글루코오스 혈장 수준을 감소시키고, 장기간에 걸쳐 콜레스테롤 수준을 감소시키면서 HDL 콜레스테롤 수준을 증가시키는 것으로 발견되었다. 따라서, 라놀라진은 혈중 잠재적 독성 대사산물의 수준 및/또는 당뇨병과 관련된 합병증을 감소시켜 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 라놀라진은 또한 심혈관 문제 및 당뇨병 또는 당뇨병 전증을 모두 갖는 환자에게 필요한 약제의 수를 감소시킬 수 있다.
발명의 개요
하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추면서 바람직하지 않은 부작용을 최소화시키는 효과적인 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
따라서, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009081252887-PCT00025
[식 중,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 또는 N-임의 치환된 알킬아미도이고, 단 R1이 메틸인 경우, R4는 메틸이 아니거나; 또는
R2 및 R3은 함께 -OCH2O--를 형성하고;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 또는 이중-저급 알킬 아미노이거나; 또는
R6 및 R7은 함께 -CH=CH-CH=CH--를 형성하거나; 또는
R7 및 R8은 함께 -0-CH2O--를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
W는 산소 또는 황임].
화학식 I의 화합물은 이의 전문이 본원에 참고 문헌으로서 포함된 미국 특허 제 4,567,264 호에 보다 상세히 기재된다. 본 발명의 바람직한 화합물은 라세미 혼합물로서의, N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-하이드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세트아미드로 지칭되는 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 두 번째 측면은 하나 이상의 심혈관 질환 (여기서 심혈관 질환은 협심증임)을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추는 방법이다.
본 발명의 세 번째 측면은 하나 이상의 심혈관 질환 (여기서 심혈관 질환은 만성 협심증임)을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추는 방법이다.
본 발명의 네 번째 측면은 치료적 유효량의 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추는 방법이다.
본 발명의 다섯 번째 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 (여기서 화학식 I의 화합물은 속방형 제형으로서 투여됨), 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추는 방법이다:
화학식 I
Figure 112009081252887-PCT00026
[식 중,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 또는 N-임의 치환된 알킬아미도이고, 단 R1이 메틸인 경우, R4는 메틸이 아니거나; 또는
R2 및 R3은 함께 -OCH20--를 형성하고;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 또는 이중-저급 알킬 아미노이거나; 또는
R6 및 R7은 함께 -CH=CH-CH=CH--를 형성하거나; 또는
R7 및 R8은 함께 -0-CH2O--를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
W는 산소 또는 황임].
본 발명의 여섯 번째 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 (여기서 화학식 I의 화합물은 서방형 제형으로서 투여됨), 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추는 방법이다:
화학식 I
Figure 112009081252887-PCT00027
[식 중,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 또는 N-임의 치환된 알킬아미도이고, 단 R1이 메틸인 경우, R4는 메틸이 아니거나; 또는
R2 및 R3은 함께 -OCH20--를 형성하고;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 또는 이중-저급 알킬 아미노이거나; 또는
R6 및 R7은 함께 -CH=CH-CH=CH--를 형성하거나; 또는
R7 및 R8은 함께 -0-CH2O--를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
W는 산소 또는 황임].
본 발명의 일곱 번째 측면은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 (여기서 화학식 I의 화합물은 속방형 및 서방형 측면 모두를 갖는 제형으로 투여됨), 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추는 방법이다.
본 발명의 여덟 번째 측면은 화학식 I의 화합물을 포함하는 서방형 제형의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 (여기서 서방형 제형은 24시간에 걸쳐 550 내지 7500 ng 염기/mL의 라놀라진 혈장 농도를 제공함), 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 농도를 낮추는 방법이다.
본 발명의 아홉 번째 측면은 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하는 (여기서 투약량은 포유동물에 대해 약 250 mg (1일 2회) 내지 약 2000 mg (1일 2회)임), 하나 이상의 심혈관을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추는 방법이다.
본 발명의 열 번째 측면은 약 250 mg (1일 2회) 내지 약 2000 mg (1일 2회)의 라놀라진을 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추는 방법이다.
본 발명의 열한 번째 측면은 라놀라진의 투여를 포함하는, 당뇨병의 부정적 결과를 감소시키는 방법이다.
본 발명의 열두 번째 측면은 라놀라진의 투여를 포함하는, 당뇨병의 발전을 지연 또는 늦추는 방법이다.
본 발명의 열세 번째 측면은 라놀라진의 투여를 포함하는, 인슐린 치료의 개시를 지연시키는 방법이다.
본 발명의 열네 번째 측면은 라놀라진의 투여를 포함하는, 저혈당증을 야기하지 않고 환자에서의 HbA1c 수준을 감소시키는 방법이다.
본 발명의 열다섯 번째 측면은 라놀라진의 투여를 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 고혈당증 악화의 발전을 지연 또는 늦추는 방법이다.
본 발명의 열여섯 번째 측면은 라놀라진의 투여를 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 고혈당증의 발전을 감소 또는 늦추는 방법이다.
도 1. CV 사망/MI/중증 재발성 허혈
도 2. HbA1c 수준에 대한 라놀라진의 효과.
도 3. CARISA 제 1 종점: 골 (Trough)에서의 운동 기간. 상기 도면은 위약, 750 mg 라놀라진 (1일 2회) 또는 1000 mg 라놀라진 (1일 2회)에서의, 당뇨병 및 비-당뇨병에 대한 기준선으로부터의 변화 (초 단위)를 나타낸다.
도 4. CARISA: 피크에서의 운동 기간. 상기 도면은 위약, 750 mg 라놀라진 (1일 2회) 또는 1000 mg 라놀라진 (1일 2회)에서의, 당뇨병 및 비-당뇨병에 대한 기준선으로부터의 변화 (초 단위)를 나타낸다.
도 5. CARISA: 협심증의 개시까지의 운동 시간. 상기 도면은 위약, 750 mg 라놀라진 (1일 2회) 또는 1000 mg 라놀라진 (1일 2회)에서의, 당뇨병 및 비-당뇨병에 대한 피크 및 골에서의 기준선으로부터의 변화 (초 단위)를 나타낸다.
도 6. CARISA: HbA1c에서의 기준선으로부터의 변화 (모든 당뇨병 환자). 상기 도면은 기준선 및 마지막 연구 값에서의 위약, 750 mg 라놀라진 (1일 2회) 또는 1000 mg 라놀라진 (1일 2회)에서의, 당뇨병에 대한 HbA1c의 백분비를 나타낸다.
도 7. CARISA: HbA1c에서의 기준선으로부터의 변화 (인슐린 의존성 당뇨병 환자 대 비-인슐린 의존성 당뇨병 환자). 상기 도면은 기준선 및 마지막 연구 값에서의 위약, 750 mg 라놀라진 (1일 2회) 또는 1000 mg 라놀라진 (1일 2회)에서 인슐린 의존성 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 모두에 대한 HbA1c의 백분비를 나타낸다.
도 8: HbA1c에서의 변화 (%). 도 8A는 상기 실험에 대한 랜덤화 전 또는 이의 시작 대 수 개월 (16)의 추후 검사에서 당뇨병으로 진단된 환자에서의 HbA1c에서의 백분비 변화를 나타낸다. 도 8A는 하기를 보여준다:
M4 M8 M16
위약 N=770 N=598 N=122
라놀라진 N=707 N=535 N=112
P-값 <0.001 <0.001 =0.13
도 8B는 상기 실험에 대한 랜덤화의 시작 대 수 개월 (16)의 추후 검사에서 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병이었던 (이 실험의 시작 전에는 당뇨병으로서 진단되지 않았던) 환자에서의 HbA1c에서의 백분비 변화를 나타낸다. 도 8B는 하기를 보여준다:
M4 M8 M16
위약 N=1428 N=1113 N=260
라놀라진 N=1401 N=1113 N=266
P-값 <0.001 =0.002 =0.025
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추는 방법을 제공한다.
본원에서 정의된 바와 같은 당뇨병은 고혈당증; 지질, 탄수화물 및 단백질의 변경된 대사 작용; 및 혈관 질환으로부터의 합병증의 위험성 증가로 특징지어지는 질환 상태이다.
본원에서 정의된 바와 같은 당뇨병 전증에는, 악화된 글루코오스 내성 (IGT)을 갖는 당뇨병과 정상 사이의 글루코오스 수준을 갖는 사람들이 포함된다. 이러한 상태는 또한 당뇨병 전증 또는 인슐린 저항성 증후군이라고 불린다. IGT를 갖는 사람은 당뇨병이 없으나, 정상보다 높으나 당뇨병으로 진단되기에는 충분히 높지 않은 혈중 글루코오스 수준을 갖는다. 이들의 신체는 더 많은 인슐린을 만들어내지만, 조직이 이에 반응하지 않기 때문에, 이들의 신체는 당을 적절하게 사용할 수 없다.
혈당증 조절은 혈중 글루코오스 수준의 제어이다. 헤모글로빈은 이의 아미노 말단 발린 잔기에서 글리코실화를 거쳐 헤모글로빈의 글루코실 발린 부가물 (HbA1c)을 형성한다. 고혈당증의 독성 효과는 이러한 비효소적으로 글리코실화된 생성물의 축적의 결과일 수 있다. 글루코오스와 헤모글로빈과의 공유 반응은 또한 혈당증 상태의 통합 지수를 측정하기 위한 편리한 방법을 제공한다. 예를 들어, 개질된 헤모글로빈의 반감기는 적혈구의 반감기 (약 120일)와 동등하다. 글리코실화된 단백질의 양이 글루코오스 농도 및 글루코오스에 대한 단백질의 노출 시간에 비례하기 때문에, 순환 중 HbA1c의 농도는 샘플링 전 연장된 기간 (4 내지 12주)에 걸친 혈당증 상태를 반영한다. 따라서, HbA1c에서의 5% 내지 10% 상승은 평균 혈중 글루코오스 농도의 연장된 배가 (doubling)를 제안한다.
화학식 I의 화합물과 관련하여, 하기의 단어 및 어구는 일반적으로, 이들이 다르게 나타내는데 사용된 문맥 범위를 제외하고는 하기에 설명한 의미를 갖는 것으로 의도된다.
"아미노카르보닐메틸"은 하기 구조를 갖는 기를 나타낸다:
Figure 112009081252887-PCT00028
[식 중, A는 결합 지점을 나타냄].
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
"저급 아실"은 하기 구조를 갖는 기를 나타낸다:
Figure 112009081252887-PCT00029
[식 중, R은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이고, A는 결합 지점을 나타내며, 상기 기에는 아세틸, 프로파노일, n-부타노일 등이 포함됨].
"저급 알킬"은 1~4개 탄소의 미분지 포화된 탄화수소 사슬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸을 나타낸다.
"저급 알콕시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬인 기 --OR를 나타낸다.
"저급 알킬티오"는 R이 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬인 기 --SR을 나타낸다.
"저급 알킬 설피닐"은 하기 화학식의 기를 나타낸다:
Figure 112009081252887-PCT00030
[식 중, R은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이고, A는 결합 지점을 나타냄].
"저급 알킬 설포닐"은 하기 화학식의 기를 나타낸다:
Figure 112009081252887-PCT00031
[식 중, R은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이고, A는 결합 지점을 나타냄].
"N-임의 치환된 알킬아미도"는 하기 구조를 갖는 기를 나타낸다:
Figure 112009081252887-PCT00032
[식 중, R은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, R'는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이고, A는 결합 지점을 나타냄].
용어 "화학식 I의 화합물"은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 및 상기 화합물의 전구약물 을 포함하는 것으로 의도된다.
"이성질체"는 동일한 원자 질량 및 원자수를 가지지만 하나 이상의 물리적 또는 화학적 특성에서는 상이한 화합물을 나타낸다. R- 및 S- 에난티오머를 포함하는 화학식 I의 화합물의 모든 이성질체는 본 발명의 범주 내에 있다.
많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며, 생물학적으로 또는 다른 식으로 비바람직하지 않은 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염기 첨가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기에서 유래한 염에는, 단지 예로써, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기에서 유래한 염에는, 비제한적으로, 제 1, 제 2 및 제 3 아민 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합 된 디- 및 트리-아민의 염이 포함되며, 여기서 아민 상의 치환기 중 둘 이상은 상이하며 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어지는 군에서 선택된다. 또한, 둘 또는 셋의 치환기가 아미노 질소와 함께, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다.
적합한 아민의 특정예에는, 단지 예로써, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 염소, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, 몰포린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 첨가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산에서 유래한 염에는 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산에서 유래한 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체"에는 임의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학적 활성 물질에 대한 상기 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 활성 성분과 혼화가능하지 않은 임의 통상적 매질 또는 작용제를 제외하는 범위에 있어서는, 치료적 조성물에서의 이의 용도가 숙고된다. 보충 활성 성분은 또한 상기 조성물 내로 혼입될 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은, 치료가 필요한 포유동물에게 투여되는 경우 하기 정의된 바와 같이 치료에 영향을 주기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 나타낸다. 치료적 유효량은 치료되는 대상 및 질환 상태, 대상의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 가변적일 것이며, 이는 당해 기술 분야의 통상의 지식 중 하나로 쉽게 결정될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하다"는 하기를 포함하는 포유동물에서의 질환의 임의 치료를 의미한다:
(i) 질환을 예방, 즉 질환의 임상적 증상이 발전되지 않도록 야기함;
(ii) 질환을 억제, 즉 임상적 증상의 발전을 저지함; 및/또는
(iii) 질환을 경감, 즉 임상적 증상의 퇴보를 야기함.
"환자"는 포유동물, 바람직하게는 인간이다.
"생리학적으로 허용가능한 pH"는 인간 환자로의 전달을 위해 혼화가능한, 정맥내 용액의 pH를 나타낸다. 바람직하게는, 생리학적으로 허용가능한 pH의 범위는 약 4 내지 약 8.5이고 바람직하게는 약 4 내지 7이다. 어떠한 이론에도 속박되지 않고, pH 약 4 내지 6을 갖는 정맥내 용액의 사용이 이들 정맥내 용액을 효과적으로 완충하는 신체 중 대용량의 혈액으로서 생리학적으로 허용가능한 것으로 판단된다.
"관동맥 질환" 또는 "심혈관 질환"은 예를 들어 울혈성 심부전, 급성 심부 전, 허혈, 재발성 허혈, 심근 경색, 부정맥, 협심증 (운동-유도 협심증, 변형 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증), 급성 관동맥 증후군, 당뇨병 및 간헐 파행을 포함하는 심부전 중 임의 하나 이상에서 기인하는 심혈관성 (cardiovasculature) 질환을 나타낸다. 상기 질환 상태의 치료는 이의 전문이 본원에 참고 문헌으로서 포함된, 미국 특허 제 6,503,911 호 및 제 6,528,511 호, 미국 특허 출원 일련 번호 제 2003/0220344 호 및 제 2004/0063717 호를 포함하는 다양한 미국 특허 및 특허 공보에 개시된다.
"급성 관동맥 질환 사건"은 그 자체/그들 자체로 명백하거나 또는 환자가 의료 중재를 필요로 하지만 반드시 응급 상황은 아닌 시점까지 악화된 하나 이상의 관동맥 질환과 관련된 임의 상태를 나타낸다.
"급성 관동맥 증후군" 또는 "ACS"는 급성 심근 허혈 상태의 범위를 나타낸다. 이는 불안정 협심증 및 비-ST-분절 상승 심근 경색 (UA/NSTEMI), 및 ST 분절 상승 심근 경색 (STEMI)을 포함한다. STEMI는 혈전에 의한 완전 폐색을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, ACS는 비-ST 상승 급성 관동맥 증후군 (NSTEACS)을 갖는 이들 환자를 나타낸다. NSTEACS는 혈전에 의한 부분 폐색을 나타낸다. NSTEACS는 또한 휴식기에서 발생하여 10분 이상 지속되는 흉부 불편 또는 협심증 동등물로서 정의되며, 심근 허혈과 일치하고, 표지 삽화 (index episode)를 포함할 수 있는 입원의 48시간 이내의 휴식기에서 허혈 증상이 존재 (5분 이상)하고, 및 중간 정도 높은 위험성의 하기 지표 중 하나 이상을 갖는 것으로서 정의된다:
Figure 112009081252887-PCT00033
상승된 심장 트로포닌 (국소적 MI 한계 초과) 또는 CK-MB (>ULN)
Figure 112009081252887-PCT00034
ST-강하 (수평 또는 하강-경사) ≥ 0.1 mV
Figure 112009081252887-PCT00035
당뇨병 (인슐린 또는 경구 치료요법을 요구함)
Figure 112009081252887-PCT00036
한 지점이 각각의 하기 변수 및 산술 합계로서 계산된 총 점수에 대해 지정된, 3 이상의 위험성 점수:
ㆍ 연령 ≥ 65세;
ㆍ 공지된 CAD (MI, CABG, PCI 또는 혈관조영 협착 전 ≥ 50%);
ㆍ 셋 이상의 심장 위험성 인자 (DM, 상승된 콜레스테롤, 고혈압, 가 족력);
ㆍ 24시간 내의 휴식기에서의 하나 초과의 허혈 불편 삽화;
ㆍ 증상의 개시 전 7일 내 만성적인 아스피린 사용;
ㆍ ST 분절 강하 ≥ 0.05 mV; 및
ㆍ 상승된 심장 트로포닌 또는 CK-MB.
이들 위험 인자들은 또한 TIMI (심근 허혈에서의 혈전 용해) 위험 인자로서 나타내어지며, 각각 이의 전문에 본원에 참고 문헌으로서 포함된 [Chase 등, Annals of Emergency Medicine, 48(3):252-259 (2006); Sadanandan 등, J Am Coll Cardiol, 44(4):799-803 (2004); 및 Conway 등, Heart, 92: 1333-1334 (2006)]에서 추가적으로 토의된다.
"불안정 협심증" 또는 "UA"는 안정 협심증과 급성 심근 경색 사이의 임상적 증후군을 나타낸다. 상기 정의는 다양한 내력을 나타내는 많은 환자를 포함하 며, 상이한 시간에서 및 상이한 결과로 작동하는 복합 병리생리학적 메카니즘을 반영한다. 세 가지 주요 제시가 기재되었다 - 휴식기에서의 협심증, 새로운 개시 협심증, 및 증가 협심증.
"ECG"는 심전도를 나타낸다.
"심혈관 중재" 또는 "관동맥 중재"는 "경피적 관동맥 중재" 또는 PCI를 비제한적으로 포함하는, 관동맥 질환을 치료하기 위한 임의의 침습적 방법을 나타낸다. PCI가 심장 질환을 갖는 환자를 치료하는데 사용된 많은 방법을 포함한다는 것이 숙고된다. PCI의 예에는, 비제한적으로, PTCA (경피 경혈관 관동맥 혈관 성형), 부목, 심장박동기 및 기타 관동맥 장치의 이식, CABG (심장 동맥 우회술) 등이 포함된다.
"임의" 및 "임의로는"은 일어날 수도 또는 일어나지 않을 수도 있는, 후속적으로 기술된 사건 또는 환경을 의미하며, 상기 기술은 상기 사건 또는 환경이 발생하는 경우, 및 그렇지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의 약학 부형제"는 이렇게 기술된 제형이 존재할 특별히 언급된 것들 외에 약학 부형제를 포함할 수도, 또는 포함하지 않을 수도 있고, 이렇게 기술된 상기 제형이 임의 부형제가 존재하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 나타낸다.
"응급"은 처음에 환자가 의료진에 의해 관찰되는 응급 상황을 나타낸다. 응급 상황에는 비제한적으로, 의료 시설 예컨대 병원 또는 진료소, 의료 시설 예컨대 병원 또는 진료소에서의 응급실, 및 경찰 및/또는 의료진 예컨대 소방관, 앰뷸런스 수행원 또는 기타 의학적으로 훈련된 사람을 포함하는 응급 상황을 포함할 수 있다.
"안정화된" 또는 "안정한"은 환자가 사망률의 즉각적인 위험 내에 있는 것으로 여겨지지 않는 상태를 나타낸다.
"속방형" ("IR")은 체외에서 빠르게 용해되며, 위 또는 상부 위장관에서 완전히 용해 및 흡수될 것으로 의도되는 제형 또는 투약 단위를 나타낸다. 통상적으로, 상기 제형은 투여 30분 내에 활성 성분의 90% 이상을 방출한다.
"서방형" ("SR")은 약 6시간 이상의 기간에 걸쳐 위 및 위장관에서 느리고 연속적으로 용해 및 흡수되는, 본원에 사용된 제형 또는 투약 단위를 나타낸다. 바람직한 서방형 제형은 하기 기재된 바와 같은 복용 당 둘 이하의 정제와 함께 1일 2회 이하 투여용으로 적합한 라놀라진의 혈장 농도를 나타내는 것이다.
"정맥내 (IV) 주입" 또는 "정맥내 투여"는 정맥내 경로에 의해 환자에게 제공되는, 본원에 사용된 용액 또는 투약 단위를 나타낸다. 상기 IV 주입은, 환자의 심혈관 상태를 안정화시키기 위해 약 96시간까지 환자에게 제공될 수 있다. IV 주입의 전달 방법 및 시기는 참여하는 의학적으로 훈련된 사람의 기술력 내에 있다.
"신장부 기능부족"은 환자의 신장이 정상적인 상태의 건강을 유지하기에 충분한 신장 기능을 더 이상 가지지 못하는 경우를 나타낸다. 신장부 기능부족에는 말기 신장부 질환 (ESRD)을 포함하는, 급성 및 만성 신장부 부전 모두가 포함된다.
발명의 방법
이전에 주목한 바와 같이, 한 측면에서, 본 발명은 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자의 치료 방법을 제공한다. 상기 측면의 추가적인 구현예에서, 급성 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자는 비-ST 상승 급성 관동맥 증후군과 관련된 하나 이상의 상태를 나타낸다.
그들 자체적으로 급성 관동맥 질환 사건을 나타내는 환자에는, 비제한적으로, 하기 중 하나 이상에 대해 치료받는 환자가 포함된다: 안정 협심증, 불안정 협심증 (UA), 운동-유도 협심증, 변형 협심증을 포함하는 협심증, 부정맥, 간헐 파행, 비-STE 심근 경색 (NSTEMI)을 포함하는 심근 경색, 울혈성 (또는 만성) 심부전, 급성 심부전을 포함하는 심부전, 또는 재발성 허혈.
본 발명의 상기 측면의 방법은 바람직하게는 선택된 농도의 라놀라진을 포함하는 IV 용액을 제시 환자에게 투여함으로써 달성된다. 지금까지, 당업계에서는 낮은 농도의 라놀라진이 포함된, 라놀라진을 포함하는 IV 용액이 제공되었다 (예를 들어 Kluge 등, 미국 특허 제 4,567,264 호 참조, 여기서 상기 특허의 실시예 11이 프로필렌 글리콜 (20 g/100 mL) 및 폴리에틸렌 글리콜 (20 g/100 mL) 모두의 유의한 양을 포함하는 IV 용액 중 mL 당 1.4 mg의 라놀라진을 사용하는 것을 기재함). 프로필렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜과 같이 점성 액체이다 (예를 들어 Merck Index, 12판, 1996 참조). 증가된 점도는, 보다 방해가 되며 유의한 양의 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜이 공동 투여되는 것을 요구하는 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자에게 라놀라진을 빠르게 전달되도록 하는 상기 IV 용 액의 사용으로부터 야기된다.
대안적으로, 본원에서 사용된 IV 용액에서 사용된 것과 관련하여, 당업계에서는 높거나 매우 높은 농도의 라놀라진이 포함되는 (5 mg/mL 또는 200 mg/mL), 라놀라진을 포함하는 IV 용액이 제공된다. 예를 들어 Dow 등, 미국 특허 제 5,506,229 호를 참조한다. 환자가 신장부 기능부족의 위험성을 겪는 경우의 급성 심혈관 질환 사건에서는, 상기 농도의 라놀라진의 사용에 대해 더 높은 라놀라진 혈장 농도를 야기할 수 있다. 따라서, 치료를 개시하기 전에 환자의 신장부 기능에 대해 평가하기 위한 조금의 시간이라도 있다면, 참석하는 의사가 이에 대한 약간의 시간을 갖기 때문에, 급성 심혈관 질환 사건을 나타내는 환자를 치료하는데 상기 농도의 사용이 금기된다.
본 발명의 방법에서, IV 용액은 용액의 mL 당 약 1.5 내지 3 mg, 바람직하게는 mL 당 약 1.8 내지 2.2 mg, 및 보다 더 바람직하게는 mL 당 약 2 mg을 포함하는 라놀라진의 선택량을 갖는다. 상기 Kluge 등과 반대로, IV 용액은 어떠한 프로필렌 글리콜 또는 어떠한 폴리에틸렌 글리콜도 함유하지 않는다. 본 발명의 조성물은 오히려 라놀라진, 멸균수 및 덱스트로오스 모노하이드레이트 또는 염화나트륨을 포함한다. 그로서, 본 발명의 조성물은 IV 용액으로 환자를 빠르게 적정하는데 보다 효과적이게 하는 Kluge 등에 의해 기재된 것들보다 덜 점성이다.
주사 제형이, 필요하지 않을 수 있고 본 발명의 IV 제형에 대해 금기될 수 있는 부형제를 전형적으로 가지기 때문에, 본 발명의 IV 용액은 주사 제형과 상이하다. 예를 들어, 주사 제형은 항-연축제 예컨대 글루콘산을 가질 수 있다. 그로서, 본 발명의 IV 용액은 상기 항-연축제 및 특히 글루콘산을 함유하지 않는다.
본 발명의 IV 용액은 급성 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자를 안정화시키는데 사용된다. 특히, 제시 환자는 환자가 안정화될 때까지의 시간 동안 라놀라진의 상기 IV 용액으로 즉시 투여된다. 상기 안정화는 전형적으로 약 12 내지 약 96시간 내에 발생한다.
바람직한 구현예에서, 급성 심혈관 질환 사건을 겪는 환자는 하기에 의해 치료된다:
a) 상기 환자에 대한 IV 용액의 투여 개시 (여기서 상기 IV 용액은 mL 당 약 1.5 내지 약 3 mg, 바람직하게는 mL 당 약 1.8 내지 약 2.2 mg, 및 보다 더 바람직하게는 mL 당 약 2 mg의 라놀라진의 선택 농도를 포함함);
b) 하기를 포함하는, 환자에 대한 IV 라놀라진 용액의 IV 투여 적정:
i) 약 1시간에 걸쳐 환자에게 전달된 약 200 mg의 라놀라진을 제공하기 위한 충분량의 IV 용액;
ii) 뒤이어: 시간 당 약 80 mg의 라놀라진을 제공하기 위한 충분량의 IV 용액; 또는 상기 환자가 신장부 기능부족을 겪고 있다면, 시간 당 약 40 mg의 라놀라진을 제공하기 위한 충분량의 IV 용액; 및
c) 환자가 안정화될 때까지 (전형적으로 약 12 내지 약 96시간 내에 발생함) 상기 b)의 적정 유지.
한 구현예에서, 라놀라진의 정맥내 제형의 주입이 개시되어 약 2500 ng 염기 /mL (여기서 ng 염기/mL은 라놀라진/mL의 자유 염기의 ng를 나타냄)의 표적 피크 라놀라진 혈장 농도가 달성된다.
치료와 관련된 것으로 판단되는 유해 사건을 겪는 환자에 대한 라놀라진 주입의 하향 조정은 당업자의 지식 내에 있으며, IV 용액 중 라놀라진의 농도를 기준으로 하여 달성하기에 용이하다. 상기 기재된 것에 추가적인 유해 사건에는, 비제한적으로, 기타 가역적인 인자 예컨대 저칼륨증; 현기증; 구역/구토; 복시; 감각이상; 착란; 및 기립성 저혈압에 기여하지 않는, 깊고 지속적인 QTc 연장이 포함된다. 한 구현예에서, 라놀라진의 정맥내 용액의 용량은 비제한적으로, 약 60 mg/시간, 약 40 mg/시간 또는 약 30 mg/시간과 같은 더 낮은 용량으로 조정될 수 있다. 다른 구현예에서, 라놀라진의 정맥내 전달은 일시적으로 1~3시간 동안 중단된 후 치료와 관련된 것으로 판단되는 유해 사건을 겪는 환자에 대해 동일한 또는 더 낮은 용량에서 재시작될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 안정화되고 나면 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에는 이후 라놀라진의 경구 서방형 제형이 투여된다. 상세하게는, 본 발명은 특히 라놀라진으로 환자를 치료함으로써, 후속적 급성 관동맥 질환 사건을 갖는 고위험성 관동맥 질환 환자를 치료하는데 유용하다. 고위험성 관동맥 환자는 하나 이상의 급성 관동맥 질환 사건을 이전에 가졌던 환자이다. 바람직한 구현예에서, 고위험성 환자는 3 이상의 TIMI 위험 점수를 갖는다.
한 구현예에서, 라놀라진의 경구 용량은 라놀라진의 정맥내 주입의 종료 약 1시간 전에 투여된다. 상기 구현예의 한 측면에서, 정맥내에서 경구 용량으로 의 변화 시기에서, 약 80 mg/시간의 라놀라진 정맥내 용량에 대해, 투여된 경구 용량은 1일 1회 또는 2회로 1000 mg (2 x 500 mg)이다. 상기 구현예의 또 다른 측면에서, 정맥내에서 경구 용량으로의 변화 시기에서, 약 60 mg/시간의 라놀라진 정맥내 용량에 대해, 투여된 경구 용량은 1일 1회 또는 2회로 750 mg (2 x 375 mg)이다. 상기 구현예의 더욱 또 다른 측면에서, 정맥내에서 경구 용량으로의 변화 시기에서, 약 30 mg/시간의 라놀라진 정맥내 용량에 대해, 투여된 경구 용량은 375 mg (1 x 375 mg)이다.
치료와 관련된 것으로 판단되는 유해 사건을 겪는 환자에 대한 경구 용량의 하향 조정은 또한 당업자의 지식 내에 있다. 예를 들어, 라놀라진의 경구 용량은 새로이 발전된 신장부 기능부족을 갖는 환자에 대해 조정될 수 있다. 기타 유해 사건에는, 비제한적으로, 기타 가역적인 인자 예컨대 저칼륨증; 현기증; 구역/구토; 복시; 감각이상; 착란; 및 기립성 저혈압에 기여하지 않는, 깊고 지속적인 QTc 연장이 포함된다. 한 구현예에서, 라놀라진의 경구 용량은, 1일 1회 또는 2회 500 mg으로 하향 조정될 수 있다 (이미 상기 용량 또는 더 낮은 경우가 아니라면). 한 구현예에서, 라놀라진의 경구 용량은 비제한적으로, 1일 1회 또는 2회 750 mg, 1일 1회 또는 2회 500 mg 또는 1일 1회 또는 2회 375 mg과 같은 다음 더 낮은 용량으로 조정될 수 있다.
한 구현예에서, 1일 1회 또는 2회 375 mg의 출발 경구 용량은 온건한 CYP3A 억제제 예컨대 딜티아젬 (diltiazem) >180 mg/일, 플루콘아졸 (fluconazole) 등, 및 P-gp 억제제 예컨대 베라파밀 (verapamil), 시클로스포린 (cyclosporine) 등으 로 치료된 환자에게 투여될 수 있다. 한 구현예에서, 라놀라진의 1000 mg 경구 용량이 투여되어 약 2500 ng 염기/mL ± 1000 ng 염기/mL의 평균 피크 라놀라진 혈장 농도가 달성된다.
한 구현예에서, 본 발명은 중재 약 4시간 이상, 바람직하게는 약 6시간 전에 라놀라진의 정맥내 제형을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 심혈관 중재와 관련된 허혈을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 구현예의 추가적인 측면에서, 본 발명은 중재 약 4시간 이상, 바람직하게는 약 6시간 후 동안 라놀라진을 정맥내 투여 유지하는 것을 추가로 포함한다.
바람직한 구현예에서, 환자는 중재 약 4시간 이상 또는 약 6시간 이상 이전 동안 정맥내 라놀라진을 투여받은 후, 중재 약 4시간 이상 또는 약 6시간 이상 이후 동안 정맥내 라놀라진을 투여받는다.
본 발명의 이들 구현예에서, 정맥내 투여된 라놀라진은 본원에 기재된 바와 같은 정맥내 제형이다.
본 발명의 범주를 제한하지 않고, 본 발명의 제형은 다양한 질환, 예컨대 심혈관 질환 예를 들어 동맥경화증, 고혈압, 부정맥 (예를 들어 허혈 부정맥, 심근 경색, 심근 기절, 심근 기능장애로 인한 부정맥, PTCA 후 또는 혈전 용해 후 부정맥 등), 협심증, 심장 비후, 심근 경색, 심부전 (예를 들어 울혈성 심부전, 급성 심부전, 심장 비후 등), PTCA, PTCI (경피 경혈관 관동맥 중재) 후 재협착, 및 쇼크 (예를 들어 출혈성 쇼크, 내독소 쇼크 등); 신장부 질환 예를 들어 당뇨병, 당뇨병 신장병증, 허혈 급성 신장부 기능부족 등; 허혈 또는 허혈 재관류와 관련된 기관 장애 예를 들어 심근 허혈 재관류 관련 장애, 급성 신장부 기능부족, 또는 수술적 치료 예컨대 CABG (심장 동맥 우회) 수술, 혈관 수술, 기관 이식, 비-심장 수술 또는 PTCA에 의해 유도된 장애; 뇌혈관 질환 예를 들어 허혈 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중 등; 뇌허혈 장애 예를 들어 뇌경색과 관련된 장애, 뇌졸중 후 야기된 장애 예컨대 후유증 또는 뇌부종; 및 이식에 사용된 공여자 조직에서 유도된 허혈 (여기서 공여자 조직에는 비제한적으로 신장부 이식, 피부 이식편, 심장 이식, 폐 이식, 각막 이식 및 간 이식이 포함됨)의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 제형은 또한 CABG 수술, 혈관 수술, PTCA, PTCI, 기관 이식 또는 비-심장 수술 동안 심근 보호제로서 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제형은 CABG 수술, 혈관 수술, PTCA, 기관 이식 또는 비-심장 수술 이전, 도중 또는 이후 심근 보호를 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 진행성 심장 (급성 관동맥 증후군, 예를 들어 심근 경색 또는 불안정 협심증) 또는 뇌 허혈 사건 (예를 들어 뇌졸중)을 나타내는 환자에서의 심근 보호를 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 관동맥 심장병 (예를 들어 이전의 심근 경색 또는 불안정 협심증)으로 진단된 환자, 또는 심근 경색에 대한 고위험성을 갖는 환자 (65세 초과 연령 및 관동맥 심장병에 대한 둘 이상의 위험 인자)에서 만성 심근 보호를 위해 사용될 수 있다.
발명의 조성물
정맥내 제형
한 측면에서, 본 발명은 선택된 농도의 라놀라진을 포함하는 정맥내 (IV) 용 액을 제공한다. 상세하게는, IV 용액은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 수용액의 mL 당 약 1.5 내지 약 3.0 mg의 라놀라진, 보다 바람직하게는 약 1.8 내지 약 2.2 mg 및 보다 더 바람직하게는 약 2 mg의 라놀라진을 포함한다. 환자 내로 라놀라진이 빠르게 정맥내로 흐르게 하기 위해, IV 용액은 바람직하게는 점성의 구성성분 (예로써 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 400)을 포함)을 함유하지 않는다. 물질적으로 점도를 변경하지 않는 소량의 점성 구성성분이 본 발명의 정맥내 제형에 포함될 수 있다는 것이 이해된다. 특히 바람직한 구현예에서, IV 용액의 점도는 바람직하게는 20℃에서 10 cSt (센티스토크) 미만, 보다 바람직하게는 20℃에서 5 cSt 미만, 및 보다 더 바람직하게는 20℃에서 2 cSt 미만이다.
한 구현예에서, IV 용액은 하기를 포함한다:
IV 용액의 mL 당 약 1.5 내지 약 3.0 mg의 라놀라진; 및
약 4.8 내지 약 5.0 wt% 덱스트로오스 또는 약 0.8 내지 약 1.0 wt% 염화나트륨.
한 구현예에서, IV 용액은 하기를 포함한다:
IV 용액의 mL 당 약 1.8 내지 약 2.2 mg의 라놀라진; 및
약 4.8 내지 약 5.0 wt% 덱스트로오스 또는 약 0.8 내지 약 1.0 wt% 염화나트륨.
한 구현예에서, 본 발명의 IV 용액은 하기를 포함한다:
IV 용액의 mL 당 약 2 mg의 라놀라진; 및
약 4.8 내지 약 5.0 wt% 덱스트로오스 또는 약 0.9 wt% 염화나트륨.
본원에 기재된 IV 용액은 단일 사용 전달을 위한 20 mL 용기를 포함하는 저장 용액으로부터 제조될 수 있으며, 여기서 상기 용기는 약 25 mg/mL의 농도에서의 라놀라진의 멸균 수용액; 약 36 mg/mL 덱스트로오스 모노하이드레이트 또는 약 0.9 wt% 염화나트륨을 포함하며; 약 pH 4를 갖는다. 놀랍게도, 상기 높은 농도의 라놀라진 및 덱스트로오스 모노하이드레이트 또는 저장 용액 중 라놀라진 및 염화나트륨을 사용하여, 안정하고 적당한 보존 기간 (바람직하게는 6개월 초과)을 갖는 조성물이 제공된다.
저장 용액을 제조하기 위한 예시적인 방법은 실시예 1 및 2에서 기재된다.
전형적인 설정에서, 본원에 기재된 두 개의 20 mL 용기를 460 mL의 멸균 염수 (0.9 wt% 염화나트륨) 또는 덱스트로오스 수용액 (5 wt% 덱스트로오스 모노하이드레이트를 함유하는 물)을 함유하는 IV 용기 내에 주입하여 생리학적으로 허용가능한 pH에서 유지되는 약 2 mg/mL의 라놀라진의 IV 용액을 제공한다. 본원에서 유용한 용기에는, 비제한적으로, 바이알, 주사기, 병, IV 백 등이 포함된다.
또 다른 구현예에서, 상기와 같은 정맥내 제형은 사용 전 멸균 희석제로 희석된다. 한 구현예에서, 멸균 희석제는 5% 덱스트로오스 또는 0.9 wt% 염수 용액이다. 한 구현예에서, 정맥내 제형은 멸균 희석제의 백 내에서 추가적으로 희석된다.
경구 제형
한 구현예에서, 라놀라진의 제형은 경구 제형이다. 한 구현예에서, 라놀 라진의 경구 제형은 정제이다. 한 구현예에서, 라놀라진의 정제는 500 mg 이하이다. 또 다른 구현예에서, 라놀라진의 정제는 1000 mg 이하이다. 바람직한 구현예에서, 라놀라진 정제는 375 mg, 및/또는 500 mg이다.
라놀라진의 경구 제형은 둘 모두의 전문이 본원에 참고 문헌으로서 포함된, 미국 특허 제 6,303,607 호 및 미국 공보 제 2003/0220344 호에서 상세히 토의된다.
본 발명의 경구 서방형 라놀라진 투약 제형은, 역치 치료적 수준 초과 및 최대 용인된 수준 미만 (바람직하게는 환자에서 약 550 내지 7500 ng 염기/mL의 혈장 수준임)으로 혈장 라놀라진 수준을 유지하기 위해, 24시간 중 1회, 2회 또는 3회 투여된다.
바람직한 구현예에서, 리놀라진의 혈장 수준은 약 1500~3500 ng 염기/mL의 범위이다.
바람직한 혈장 라놀라진 수준을 달성하기 위해, 본원에 기재된 경구 라놀라진 투약 형태를 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 바람직하다. 투약 형태가 1일 2회 투여된다면, 이후 경구 라놀라진 투약 형태를 약 12시간 간격으로 투여하는 것이 바람직하다.
혈장 라놀라진 수준을 조절하는 방법으로 본 발명의 경구 서방형 투약 형태를 제형화 및 투여하는 것에 추가하여, 피크와 골 (trough) 혈장 라놀라진 수준 사이의 차이를 최소화시키는 것이 또한 중요하다. 피크 혈장 라놀라진 수준은 전형적으로 투약 형태 초기 섭취 후 약 30분 내지 8시간 이상에서 달성되지만, 골 혈 장 라놀라진 수준은 다음 계획된 투약 형태 섭취의 대략적인 시기에서 달성된다. 본 발명의 서방형 투약 형태가, 골 라놀라진 수준보다 8배 이하로 더 큰, 바람직하게는 골 라놀라진 수준보다 4배 이하로 더 큰, 바람직하게는 골 라놀라진 수준보다 3배 이하로 더 큰, 및 가장 바람직하게는 골 라놀라진 수준보다 2배 이하로 더 큰 피크 라놀라진 수준을 가능하게 하는 방법으로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 서방형 라놀라진 제형은 라놀라진 혈장 농도에서 변형을 최소화하면서 최대 1일 2회 투여를 허용하는 치료적 이점을 제공한다. 라놀라진의 치료적 유효 혈장 농도의 빠른 달성이 바람직한 경우, 상기 제형은 단독으로, 또는 (적어도 초기에는) 속방형 제형과 조합하여, 또는 가용성 IV 제형 및 경구 투약 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 범주를 제한하지 않고, 본 발명의 제형은 다양한 질환 예컨대 심혈관 질환 예를 들어 동맥경화증, 고혈압, 부정맥 (예를 들어 허혈 부정맥, 심근 경색, 심근 기절, 심근 기능장애로 인한 부정맥, PTCA 후 또는 혈전 용해 후 부정맥 등), 협심증, 심장 비후, 심근 경색, 심부전 (예를 들어 울혈성 심부전, 급성 심부전, 심장 비후 등), PTCA, PTCI (경피 경혈관 관동맥 중재) 후 재협착, 및 쇼크 (예를 들어 출혈성 쇼크, 내독소 쇼크 등); 신장부 질환 예를 들어 당뇨병, 악화된 글루코오스 내성 또는 당뇨병 전증, 당뇨병 신장병증, 허혈 급성 신장부 기능부족 등; 허혈 또는 허혈 재관류와 관련된 기관 장애 예를 들어 심근 허혈 재관류 관련 장애, 급성 신장부 기능부족, 또는 수술적 치료 예컨대 CABG (심장 동맥 우회) 수술, 혈관 수술, 기관 이식, 비-심장 수술 또는 PTCA에 의해 유도된 장애; 뇌 혈관 질환 예를 들어 허혈 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중 등; 뇌 허혈 장애 예를 들어 뇌경색과 관련된 장애, 뇌졸중 후 야기된 장애 예컨대 후유증, 또는 뇌부종; 및 이식에 사용된 공여자 조직에서 유도된 허혈 (여기서 공여자 조직에는 비제한적으로 신장부 이식, 피부 이식편, 심장 이식, 폐 이식, 각막 이식 및 간 이식이 포함됨)을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 제형은 또한 CABG 수술, 혈관 수술, PTCA, PTCI, 기관 이식 또는 비-심장 수술 도중 심근 보호를 위한 작용제로서 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제형은 CABG 수술, 혈관 수술, PTCA, 기관 이식 또는 비-심장 수술 이전, 도중 또는 이후에 심근 보호를 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 진행성 심장 (급성 관동맥 증후군, 예를 들어 심근 경색 또는 불안정 협심증) 또는 뇌 허혈 사건 (예를 들어 뇌졸중)을 나타내는 환자에서의 심근 보호를 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 관동맥 심장병 (예를 들어 이전의 심근 경색 또는 불안정 협심증)으로 진단된 환자, 또는 심근 경색에 대한 고위험성을 갖는 환자 (65세 초과 연령 및 관동맥 심장병에 대한 둘 이상의 위험 인자)에서 만성 심근 보호를 위해 사용될 수 있다.
약학 조성물 및 투여
본 발명의 화합물은 통상 약학 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로 본 발명은 활성 성분으로서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 (불활성 고체 희석제 및 충전재 포함), 희석제 (멸균 수용 액 및 다양한 유기 용매 포함), 투과 강화제, 가용화제 및 보강제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 업계에 널리 공지된 방법으로 제조된다 {예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17판 (1985) 및 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3판. (G.S. Banker & CT. Rhodes, Eds.) 참조}.
한 바람직한 투여 방식은 비경구적, 특히 주사에 의한 것이다. 본 발명의 신규 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태에는, 수성 또는 유성 현탁액, 또는 유액, 이와 함께 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유 뿐 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학 비히클이 포함된다. 염수 중 수용액은 또한 통상적으로 주사용으로 사용되나, 이는 본 발명의 맥락에서 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성유가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지함에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해, 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 성취될 수 있다.
멸균 주사액은 적절한 용매 중 요구량에서의 본 발명의 화합물을 상기 열거된 바와 같은 다양한 기타 성분과 혼입한 후, 요구되는 것으로서 여과 및 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 요구되는 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입하여 제조된다. 멸균 주사액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우에서, 바람직한 제조 방법은, 활성 성분 + 이전에 멸균-여과된 이의 용액으로부터의 임의 추가적인 원하는 성분의 분말이 수득되는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다.
경구 투여는 화학식 I의 화합물 투여의 또 다른 경로이다. 투여는 정제, 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통한 것일 수 있다. 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상 부형제로 희석되고/되거나 담체 내에 동봉되어 상기 제형이 캡슐, 향낭, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있다. 부형제가 희석제로서 역할하는 경우, 이는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)일 수 있으며, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 역할한다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 함당정제, 향낭, 카세 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 유액, 용액, 시럽, 연무 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 10 wt% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형은 추가적으로 하기를 포함할 수 있다: 윤활제 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 빠른, 지속된 또는 지연된 방출이 제공되도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제어 방출형 약물 전달 시스템에는 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 용해적 시스템 및 삼투압 펌프 시스템이 포함된다. 제어 방출형 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 제 4,326,525 호; 제 4,902,514 호; 제 5,616,345 호; 및 WO 0013687에서 주어진다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제형은 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 상기 경피 패치는 조절된 양으로의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입이 제공되도록 사용될 수 있다. 약학제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 미국 특허 제 5,023,252 호, 제4,992,445 호 및 제 5,001,139 호를 참조한다. 상기 패치는 약학제의 연속, 맥동형 또는 요구형 전달을 위해 구성될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투약 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투약 형태"는 인간 대상 및 기타 포유동물용 단위 투약으로서 적합한 물리적 별개 단위를 나타내며, 각각의 단위는 바람직한 치료 효과를 생성하기 위한 계산된 활성 물질의 사전결정량과 함께, 적합한 약학 부형제 (예를 들어 정제, 캡슐, 앰플)를 함유한다. 화학식 I의 화합물은 넓은 투약 범위에 걸쳐 유효하며, 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여에 대해, 각각의 투약 단위는 10 mg 내지 2 g, 보다 바람직하게는 10 내지 1500 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 1000 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 700 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하고, 비경구 투여에 대해서는, 바람직하게는 10 내지 700 mg, 보다 바람직하게는 약 50 내지 200 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 투여된 화학식 I의 화합물의 양이, 치료될 상태, 투여의 선택 경로, 투여된 실제 화합물 및 이의 관련 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
고체 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물이 형성되도록 약학 부형제와 혼합된다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것으로서 나타내는 경우, 이는 활성 성분이 조성물에 걸쳐 균등하게 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등 유효 단위 투약 형태로 용이하게 세분될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 알약은 코팅되거나, 다르게는, 연장된 작용의 이점을 주는 투약 형태가 제공되도록, 또는 위의 산성 조건으로부터 보호되도록 혼합공정될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투약 및 외부 투약 구성성분을 포함할 수 있는데, 외부 투약 구성성분은 내부 투약 구성성분을 덮는 외피의 형태이다. 두 구성성분은 위의 분해를 견디도록 하며 내부 구성성분이 십이지장 내로 온전하게 통과되거나 방출 지연되도록 역할하는 장막에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기 장막 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 상기 물질은 많은 중합산, 및 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 중합산의 혼합 물을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명의 바람직한 조성물은 환자에게 투여 후 활성 성분의 빠른, 지속된 또는 지연된 방출이 제공되도록, 특히 서방형 제형이 제공되도록 제형화된다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-하이드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진-아세트아미드로 지칭되는 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 유효한 염이다. 다르게 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 실시예에 사용된 라놀라진 혈장 농도는 라놀라진 자유 염기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 서방형 제형은 바람직하게는 화합물의 본질적인 혼합물 및 부분적으로 중화된 pH-의존성 결합제 (위 (전형적으로 약 2) 및 장 (전형적으로 약 5.5)에서의 pH 범위를 교차하는 수성 매질에서의 용해 속도를 조절함)를 포함하는 압축 정제의 형태이다. 서방형 제형의 예는 이의 전문이 본원에 참고 문헌으로서 포함되는 미국 특허 제 6,303,607 호; 제 6,479,496 호; 제 6,369,062 호; 및 제 6,525,057 호에 개시된다.
서방형의 화합물을 제공하기 위해, 화합물의 용해 프로필을 조절하도록 하나 이상의 pH-의존성 결합제를 선택하여, 위 및 위장관을 통과하는 제형으로서 상기 제형은 약물을 천천히 및 연속적으로 약물을 방출한다. pH-의존성 결합제(들)의 용해 조절능은 특히 서방형 제형에 중요한데, 이는 1일 2회 투여를 위한 충분한 화합물을 함유하는 서방형 제형이, 만약 화합물이 지나치게 빠르게 방출되는 경우 ("용량-덤핑"), 곤란한 부작용을 야기할 수 있기 때문이다.
따라서, 본 발명에 사용하기에 적합한 pH-의존성 결합제는 위 (pH가 약 4.5 미만)에서의 이의 체류 동안 정제로부터의 약물의 빠른 방출을 억제하는 것이며, 하부 위장관 (pH가 일반적으로 약 4.5 초과)에서의 투약 형태로부터 치료적 양의 화합물의 방출을 촉진하는 것이다. 약학 업계에서 "장" 결합제 및 코팅제로서 공지된 많은 물질은 바람직한 pH 용해 특성을 갖는다. 이들은 프탈산 유도체 예컨대 비닐 중합체 및 공중합체의 프탈산 유도체, 하이드록시알킬셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시알킬셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 에테르, 알킬셀룰로오스 아세테이트 및 이의 부분적 에스테르, 및 저급 알킬 아크릴산 및 저급 알킬 아크릴레이트의 중합체 및 공중합체, 및 이의 부분적 에스테르를 포함한다.
서방형 제형을 제조하기 위해 화합물과 함께 사용될 수 있는 바람직한 pH-의존성 결합제 물질은 메타크릴산 공중합체이다. 메타크릴산 공중합체는 메타크릴산과 중성 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테르 예컨대 에틸 아크릴레이트 또는 메틸 메타크릴레이트와의 공중합체이다. 가장 바람직한 공중합체는 메타크릴산 공중합체, 유형 C, USP (46.0% 내지 50.6% 메타크릴산 단위를 갖는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체)이다. 상기 공중합체는 Rohm Pharma로부터 Eudragit
Figure 112009081252887-PCT00037
L 100-55 (분말로서) 또는 L30D-55 (물 중 30% 분산액으로서)로 시판된다. 서방형 제형 투약 형태 중 함께 또는 단독으로 사용될 수 있는 다른 pH-의존성 결합제에는 하이드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이 트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 프탈레이트 등이 포함된다.
하나 이상의 pH-의존성 결합제는 서방형 제형에서 경구 투약 형태로 사용될 수 있다. pH-의존성 결합제 및 점도 강화제 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 중성 폴리(메트)아크릴레이트 에스테르 등이 그들 자체적으로, 확인된 pH-의존성 결합제에 의해 제공된 요구되는 용해 조절을 제공할 수 없다는 것이 주목된다. pH-비의존성 결합제는 약 1 내지 약 10 wt%, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 3 wt% 범위, 및 가장 바람직하게는 약 2.0 wt%의 양으로 본 발명의 제형에 존재할 수 있다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 바람직한 화합물, 라놀라진은, 약 pH 6.5 초과를 갖는 수용액에서 상대적으로 불용성인 반면, 용해도는 약 pH 6 미만에서 극적으로 증가하기 시작한다.
표 1
용액 pH 용해도 (mg/mL) USP 용해도 분류
4.81 161 자유로이 가용성
4.89 73.8 가용성
4.90 76.4 가용성
5.04 49.4 가용성
5.35 16.7 조금 가용성
5.82 5.48 약간 가용성
6.46 1.63 약간 가용성
6.73 0.83 매우 약간 가용성
7.08 0.39 매우 약간 가용성
7.59 (비완충수) 0.24 매우 약간 가용성
7.79 0.17 매우 약간 가용성
12.66 0.18 매우 약간 가용성
제형 중 pH-의존성 결합제 함량의 증가는, 위에서 흔히 발견되는 pH인 4.5 미만인 pH에서 제형으로부터의 화합물의 서방형 형태의 방출 속도를 감소시킨다. 결합제에 의해 형성된 장용 코팅은 덜 수용성이며, 화합물의 용해도가 더 낮은 경우 pH 4.5 초과에서 상대적 방출 속도를 증가시킨다. pH-의존성 결합제의 타당한 선택은 pH 4.5 초과에서 제형으로부터의 화합물의 방출 속도를 더 빠르게 하는 반면, 낮은 pH에서 방출 속도에 크게 영향을 준다. 결합제의 부분적 중화는 결합제의 필름과 같은 라텍스 (개별적인 과립 주변에 형성)로의 전환을 촉진한다. 따라서, pH-의존성 결합제의 유형 및 양, 및 부분적 중화 조성물의 양은 제형으로부터의 화합물의 용해 속도가 밀접하게 조절되도록 선택된다.
본 발명의 투약 형태는 낮은 pH에서 (약 4.5 미만) 용해 속도가 유의하게 느려지도록 화합물의 방출 속도가 조절되는 것으로부터 서방형 제형을 생성하기에 충분한 pH-의존성 결합제의 양을 가져야 한다. 메타크릴산 공중합체, 유형 C, USP (Eudragit
Figure 112009081252887-PCT00038
L 100-55)의 경우, pH-의존성 결합제의 적절한 양은 5% 내지 15%이다. pH 의존성 결합제는 전형적으로 약 1 내지 약 20%의 중화된 결합제 메타크릴산 카르복실기를 가질 것이다. 그러나, 중화의 정도는 약 3 내지 6% 범위이다. 서방형 제형은 또한 화합물 및 pH-의존성 결합제와 잘 혼합된 약학 부형제를 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제에는, 예를 들어 pH-의존성 결합제 또는 필름-형성제 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 중성 폴리(메트)아크릴레이트 에스테르 (예를 들어 Rohm Pharma에 의해 상표명 Eudragit
Figure 112009081252887-PCT00039
NE로 시판되는 메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체), 전분, 젤라틴, 당 카르복시메틸셀룰로오스 등이 포함될 수 있다. 다른 유용한 약학 부형제에는 희석제 예컨대 락토오스, 만니톨, 건조 전분, 미세결정 셀룰로오스 등; 표면 활성제 예컨대 폴 리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 소르비탄 에스테르 등; 및 착색제 및 향미제가 포함된다. 윤활제 (예컨대 탈크 및 마그네슘 스테아레이트) 및 기타 정제 보조제가 또한 임의로 존재한다.
본 발명의 서방형 제형은 약 50 wt% 초과 내지 약 95 wt% 이상, 보다 바람직하게는 약 70 wt% 내지 약 90 wt% 및 가장 바람직하게는 약 70 wt% 내지 약 80 wt%의 활성 화합물 함량; 5% 내지 40%, 바람직하게는 5% 내지 25%, 및 보다 바람직하게는 5% 내지 15%의 pH-의존성 결합제 함량; pH-비의존성 결합제, 충전재 및 기타 임의 부형제를 포함하는 투약 형태의 잔여물을 함께 갖는다.
본 발명의 한 특히 바람직한 서방형 제형을 표 2에 나타내었다.
표 2
성분 중량 범위 (%) 바람직한 범위 (%) 가장 바람직한 범위 (%)
활성 성분 50~95 70~90 75
미세결정 셀룰로오스 (충전재) 1~35 5~15 10.6
메타크릴산 공중합체 1~35 5~12.5 10.0
수산화나트륨 0.1~1.0 0.2~0.6 0.4
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5~5.0 1~3 2.0
마그네슘 스테아레이트 0.5~5.0 1~3 2.0
본 발명의 서방형 제형은 하기와 같이 제조된다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 어떠한 임의 부형제가 잘 혼합 (건조-블렌딩)된다. 건조-블렌딩된 혼합물은 이후 강 염기의 수용액의 존재 하에 과립화되어 블렌딩된 분말에 분무된다. 과립은 건조되고, 스크리닝되고, 임의 윤활제 (예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트)와 혼합되고, 정제로 압축된다. 강 염기의 바람직한 수용액은 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨의 물 중 용액 (25% 이하의 물-혼화성 용매 예컨대 저급 알코올을 임의 함유)이다.
생성된 정제는 확인, 미각 차폐 (taste-masking) 목적 및 삼킴 용이성의 개선을 위해 임의 필름-형성제로 코팅될 수 있다. 필름 형성제는 전형적으로 2% 내지 4%의 정제 중량 범위의 양으로 존재할 것이다. 적합한 필름-형성제는 당업계에 널리 공지되며, 하이드록시프로필, 메틸셀룰로오스, 양이온 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit
Figure 112009081252887-PCT00040
E - Rohm. Pharma) 등이 포함된다. 이들 필름-형성제는 착색제, 가소제 및 기타 보충 성분을 임의 함유할 수 있다.
압축된 정제는 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제 크기는 주로 정제 중 화합물의 양에 의존할 것이다. 정제는 300 내지 1100 mg의 화합물 자유 염기를 포함할 것이다. 바람직하게는, 정제는 400~600 mg, 650~850 mg, 및 900~1100 mg 범위의 화합물 자유 염기의 양을 포함할 것이다.
용해 속도에 영향을 주기 위해, 분말 함유 화합물이 습식 혼합되는 동안의 시간을 조절한다. 바람직하게는 총 분말 혼합 시간, 즉 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 동안의 시간은, 1 내지 10분, 및 바람직하게는 2 내지 5분 범위일 것이다. 과립화 후, 입자는 제립기로부터 제거되고, 약 60℃에서 건조를 위해 유동층 건조기에 넣어진다.
화합물이 보다 약학적으로 흔한 디하이드로클로라이드 염 또는 또 다른 염 또는 에스테르로서보다는 이의 자유 염기로서 사용되는 경우, 이들 방법이, 낮은 피크 혈장 수준, 및 12시간까지 동안의, 및 보다 투여 후, 화합물의 더 유효한 혈장 농도를 제공하는 서방형 제형을 생성한다는 것이 발견되었다. 자유 염기의 사용은 하나 이상의 이점을 준다: 자유 염기의 분자량이 디하이드로클로라이드의 단지 85%이기 때문에, 정제 중 화합물의 비율은 증가할 수 있다. 이러한 방법으로, 화합물의 유효량 전달은 투약 단위의 물리적 크기를 제한하는 동안 달성된다.
효용 및 시험
상기 방법은 당뇨병 치료에 유효하다.
활성 시험은 하기 실시예에서 기재된 바와 같이, 및 당업자에게 명백한 방법에 의해 수행된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 역할을 한다. 실시예는 본 발명의 범주를 결코 제한하지 않는 것으로 의도되나, 본 발명의 화합물을 어떻게 제조하고 사용하는지를 나타내도록 제공된다. 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도이다.
실시예 1~4는 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적 약학 제형의 제조를 설명한다.
실시예 1
라놀라진 주사액의 20 mL 유형 1 플린트 바이알을 20 mL을 전달하도록 충전하였다 (1, 5 또는 25 mg/mL 라놀라진 농도에서).
조성:
라놀라진 1.0, 5.0, 25.0 mg/mL
덱스트로오스 모노하이드레이트 55.0, 52.0, 36.0 mg/mL
염산 충분량, pH 4.0 ± 0.2
수산화나트륨 충분량, pH 4.0 ± 0.2
주사용수 충분량
용기/종결 시스템:
바이알: 유형 1 플린트, 20 cc, 20 mm 마감
마개: 고무, 20 mm, 웨스트 4432/50, 그레이 부틸, 테플론 코팅
밀봉: 알루미늄, 20 mm, 용기-뚜껑 오버실 (flip-top overseal)
제조 방법
라놀라진의 정맥내 제형을 하기와 같은 무균 충전 방법을 통해 제조하였다. 적합한 관에서, 요구량의 덱스트로오스 모노하이드레이트를 약 78%의 최종 뱃치 (batch) 중량에서 주사용수 (WFI)에 용해하였다. 연속 교반 하, 요구량의 라놀라진을 상기 덱스트로오스 용액에 첨가하였다. 라놀라진의 용해를 촉진하기 위해, 용액 pH를 0.1 N 또는 1.0 N HCl 용액으로 3.88~3.92의 목표로 조정하였다. 추가적으로, 1 N NaOH를 이용하여 3.88~3.92의 목표 pH로 용액을 추가 조정할 수 있다. 라놀라진을 용해한 후, 뱃치를 WFI를 사용하여 최종 중량으로 조정하였다. 제조 과정 (in-process) 사항이 충족되었다는 것을 확인 시, 라놀라진-제형화된 벌크 용액을 두 0.2 μm 멸균 필터를 통한 멸균 여과로 멸균하였다. 후 속적으로, 멸균 라놀라진-제형화된 벌크 용액을 멸균 유리 바이알에 무균적으로 충전하고 멸균 마개로 무균적으로 막았다. 마개로 막은 바이알을 이후 깨끗한 용기-뚜껑 알루미늄 오버실로 밀봉하였다. 이후 바이알을 최종 검사하였다.
실시예 2
라놀라진 주사액의 20 mL 유형 1 플린트 바이알을 20 mL이 전달되도록 충전하였다 (25 mg/mL 농도).
조성:
라놀라진 25.0 mg/mL
덱스트로오스 모노하이드레이트 36.0 mg/mL
염산 pH 3.3~4.7로 조정
주사용수 충분량
용기/종결 시스템:
바이알: 유형 1 관류, 비처리된, 20 mL, 20 mm 마감
마개: 고무, 20 mm, 웨스트 4432/50, 그레이 부틸
밀봉: 알루미늄, 20 mm, 블루 플립-오프 (flip-off) 오버실
제조 방법
주사용수 (WFI)를 약 90%의 최종 뱃치 중량에서 적합한 관에 채워넣었다. 약 90~95%의 요구량의 5 N HCl을 혼합공정 관에 첨가하였다. 연속 교반으로, 요구량의 라놀라진을 천천히 첨가한 후, 덱스트로오스 모노하이드레이트를 라놀라진 용액에 첨가하였다. 라놀라진을 가용화하기 위해, 용액 pH를 5 N HCl 용액 으로 3.9~4.1의 목표로 조정하였다. 뱃치를 후속적으로, WFI를 사용하여 최종 중량으로 조정하였다. 제조 과정 사항이 충족되었다는 것을 확인 시, 라놀라진-제형화된 벌크 용액을 두 여분의 0.22 μm 멸균 필터를 통한 여과로 멸균하였다. 이후 멸균 라놀라진-제형화된 벌크 용액을 20 mL 멸균/발열원 제거된 (depyrogenated) 바이알에 무균적으로 충전하고 멸균/발열원 제거된 마개로 무균적으로 막았다. 마개로 막은 바이알을 이후 깨끗한 용기-뚜껑 알루미늄 오버실로 밀봉하였다. 121.1℃에서 30분 동안 검증된 (validated) 말단 멸균 사이클로, 밀봉된 바이알을 최종 멸균하였다. 말단 멸균 공정 후, 바이알을 검사하였다. 약물 생성물을 빛으로부터 보호하기 위해, 바이알을 판지 상자 내에 개별적으로 포장하였다.
실시예 3
비-ST- 상승 급성 관동맥 증후군 ( NSTEACS )을 나타내는, 당뇨병 또는 대사 작용 증후군을 갖는 환자
배경
비-ST 상승 급성 관동맥 증후군 (NSTEACS)이 인정된 환자의 임상 실험으로부터 수득된 데이터를 평가하여 당뇨병 및/또는 대사 작용 증후군을 또한 겪는 이들 환자의 발병률 및 성과를 결정하였다. 상기 환자들을, 개선된 혈당증 매개변수와 관련된 라놀라진으로 처리하였다. 이의 전문이 본원에 참고 문헌으로서 포함된 미국 특허 출원 일련 번호 제 10/443,314 호 (US 2004/0063717로서 발행됨)를 참조한다.
방법
NSTEACS를 나타내는 MERLIN-TIMI 36 랜덤화된 6560명 환자를 위약 또는 항-허혈제 라놀라진 (개선된 혈당증 매개변수와 또한 관련됨)으로 처리하였다. 중간 임상 추후 검사는 12개월이었다. 대사 작용 증후군을 하기 중 임의 3개를 갖는 것으로서 정의하였다: 1) 허리 둘레 ≥ 102 cm (남성) 및 ≥ 88cm (여성), 2) 트리글리세라이드 (TG) ≥ 150 mg/dL 또는 상승된 TG에 대한 약물 치료, 3) 고밀도 지방단백질 (HDL) < 40 mg/dL (남성) 및 < 50 mg/dL (여성), 또는 감소된 HDL에 대한 약물 치료, 4) 수축기 혈압 (SBP) ≥ 130 mmHg 또는 이완기 혈압 (DBP) ≥ 85 mmHg 또는 고혈압에 대한 약물 치료, 및 5) 공복 글루코오스 > 100 mg/dL.
결과
랜덤화에서, 모든 환자 중 2191명 (33.4%)이 당뇨병 (DM) 진단을 받았고, 2628명 (40.1%)의 환자가 대사 작용 증후군을 가졌다. 발표에서, DM 및 대사 작용 증후군을 갖는 환자는 보다 여성 쪽인 것으로 보였으며, 공지된 관상 동맥 질환 및 더 높은 TIMI 위험성 점수를 가졌으나, NSTEMI의 지수 진단 (DM에 대해 44.8% 대 대사 작용 증후군에 대해 51.2% 대 비진단군에 대해 62.8%, p<0.001)을 가지는 것으로는 보이지 않았다. 혈관재생 속도는 모든 군 사이에서 유사하였다 (40.4% 대 39.7% 대 37.4%, p=0.11). 고위험성에서 DM을 갖는 환자에서, 이후 대사 작용 증후군을 갖는 환자, 이후 저위험성에서 둘 모두를 갖지 않는 환자에서 중증 재발성 허혈, 심근 경색 및 심혈관 사망의 위험성에 점차적인 증가가 있었다 (도 1).
결론
대사 작용 증후군 및 당뇨병은 NSTEACS을 나타내는 환자 사이에서 흔하며, 심혈관 위험성을 부여한다.
실시예 4
하기의 성분을 함유하는 서방형 정제를 제조하였다:
성분 중량 범위 (%) 바람직한 라놀라진 제형 (mg)
라놀라진 75 500
미세결정 셀룰로오스 (충전재) 10.6 70.7
메타크릴산 공중합체 10.0 66.7
수산화나트륨 0.4 2.7
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 2.0 13.3
마그네슘 스테아레이트 2.0 13.3
화합물 및 pH-의존성 결합제 및 어떠한 임의 부형제를 잘 혼합 (건조-블렌딩)하였다. 건조-블렌딩된 혼합물을 이후, 블렌딩된 분말에 분무되는 강 염기의 수용액의 존재 하에 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 스크리닝하고, 임의 윤활제 (예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트)와 혼합하고, 정제로 압축하였다. 강 염기의 바람직한 수용액은 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨의 물 중 용액이다 (25% 이하의 물-혼화성 용매 예컨대 저급 알코올을 임의 함유함).
생성된 정제는 확인, 미각 차폐 목적 및 삼킴 용이성의 개선을 위해 임의 필름-형성제로 코팅될 수 있다. 상기 필름 형성제는 전형적으로 2% 내지 4%의 정제 중량 범위 양으로 존재할 것이다. 적합한 필름-형성제는 당업계에 널리 공지되며, 하이드록시프로필, 메틸셀룰로오스, 양이온 메타크릴레이트 공중합체 (디 메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit
Figure 112009081252887-PCT00041
E - Rohm. Pharma) 등이 포함된다. 이들 필름-형성제는 착색제, 가소제 및 기타 보충 성분을 임의 함유할 수 있다.
압축된 정제는 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제 크기는 주로 정제 중 화합물의 양에 의존할 것이다. 정제는 300 내지 1100 mg의 화합물 자유 염기를 포함할 것이다. 바람직하게는, 정제는 400~600 mg, 650~850 mg, 및 900~1100 mg 범위의 화합물 자유 염기의 양을 포함할 것이다.
용해 속도에 영향을 주기 위해, 분말 함유 화합물이 습식 혼합되는 동안의 시간을 조절한다. 바람직하게는 총 분말 혼합 시간, 즉 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 동안의 시간은, 1 내지 10분, 및 바람직하게는 2 내지 5분 범위일 것이다. 과립화 후, 입자는 제립기로부터 제거되고, 약 60℃에서 건조를 위해 유동층 건조기에 넣어진다.
실시예 5
헤모글로빈 A1c 검정:
Phillipov 방법의 변형에 따라 {헤모글로빈 A1c 측정에 대한 총 측정 오류의 구성성분, Phillipov, G., 등, Clin. Chem. (2001), 47(10):1851)} HbA1c 수준을 검정하였다 (도 2 참조).
실시예 6
트리글리세라이드 수준
DMSO에 용해되고 0.5% 틸로오스에 현탁된 시험 화합물을, 인두관 (pharyngeal tube)에 의해 경구적으로 (perorally) 시리안 골드 햄스터에 투여하였다. CETP 활성을 측정하기 위해, 혈액 시료 (약 25O.mu.l)를 실험 시작 이전에 후안구 천자로 취하였다. 화합물을 인두관을 사용하여 경구적으로 후속 투여하였다. 화합물 없는 용매의 동일한 부피를 대조군 동물에 투여하였다. 후속적으로, 동물을 절식시켰다. 이후 다양한 시간, 화합물의 투여 후 24시간까지에서, 후안구 정맥총의 천자로 혈액 시료를 취하였다.
혈액 시료를 4℃에서 하룻밤동안 인큐베이션하여 응고시켰다. 시료를 6000 X.g에서 10분 동안 원심분리하였다. 시판되는 효소 시험 (콜레스테롤 효소 14366 Merck, 트리글리세라이드 14364 Merck)의 변형을 사용하여, 생성된 혈청에서의 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도를 측정하였다.
실시예 7
상기 화합물의 항-당뇨병 작용을 연구하기 위해, STZ의 정맥내 주사 (60 mg/kg, 대조군에는 염수 비히클이 주어질 수 있음)로 췌장의 화학적 파괴에 의해 인슐린-의존성 당뇨병을 유도할 수 있다. 주사액 부피는 0.1 mL/100 g 체중과 동등하다. 어린 (190~220 g) 수컷 스프라그 돌리 랫트의 예비-삽관된 경정맥 내로 주사액을 전달하였다 (절차에 대해서는 하기 참조). 동시에 삼투압 미니 펌프를 피하 이식 (절차에 대해서는 하기 참조)하여 연구 과정에 걸쳐 일정한 속도로 약물을 전달하였다. 연구 길이에 따라, 제 2 미니 펌프가 이식될 필요가 있을 수 있다.
당뇨병 상태를 확증하기 위해, 동물은 꼬리로부터 채취한 (꼬리 끝을 자름) 혈액 시료를 가지고, 이들의 혈중 글루코오스를 측정하였다. 13 mM를 넘는 혈중 글루코오스 수준을 갖는 동물을 당뇨병으로 간주하고 4개 군으로 랜덤화하였다. 두 군에는 매일 인슐린 피하 주사하여 부분적 글루코오스 대조군을 달성하였다 (비조절된 당뇨병 동물의 약 50%의 공복 글루코오스 수준). 부분적으로 조절된 당뇨병 군 중 하나를 시험 화합물로 처리하였다. 또한, 두 비-당뇨병 군이 포함되어, 하나는 시험 화합물을 받고 하나는 받지 않았다. 랫트의 비-당뇨병 군 중 어느 것도 인슐린을 받지 않았다.
주 단위 기준에서, 하기의 측정을 위해 이소플루오란-마취된 동물에서 500 μL 혈액 시료를 후안구 안구 출혈로 취하였다: 혈중 글루코오스, 혈청 비-에스테르화 자유 지방산, 혈청 트리글리세라이드, HbA1c, 혈청 인슐린, 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤 및 시험 화합물의 혈청 농도. 체중을 또한 주 단위로 측정하였다.
안정한 HbA1c에 도달하고 나면, 연구를 종료하였다. 이것이 확립되면, 동물을 무균 기술에 따라 경동맥 내에 삽관하였다. 마취되고 각성된 랫트에서 혈압을 측정하였다. 다음 날, 경구 글루코오스 내성 시험을 수행하였다. 경구 글루코오스 내성 시험에는 위관 보급에 의한 1 g 글루코오스/kg 투여가 포함된다.
글루코오스 챌린지 및 글루코오스 및 인슐린에 대해 분리된 혈장 검정 후 10, 20, 30 및 60분에서, 및 그 이전에, 혈압 측정에 사전 사용되었던 경부 카테터를 통해 동맥혈 시료 (0.3 mL)를 수집하였다.
STZ -당뇨병의 유도 및 삼투압 미니 펌프의 이식.
이소플루오란 마취 하에, 랫트의 꼬리를 온수 후 에탄올로 세척하였다. 멸균 주사 바늘 및 실린지 및 필터-멸균된 용액을 사용하여 STZ 또는 염수의 꼬리 정맥 주사를 마취 하에 생성시켰다. 정맥내 주사 후, 출혈을 방지하기 위해 상기 부위에 압력을 가하고, 동물을 멸균 침구가 있는 깨끗한 케이지에 넣었다. STZ 또는 염수 주사에 추가로, 마취 초기에서, 랫트는 목 부분에 피하 이식된 미니-펌프를 가졌다. 상기 연구가 4주보다 더 진행된다면, 두 번째 이식을 수행하였다. 기본적으로, 목의 소부위를 면도하고 요오드 용액으로 광범위하게 세정하여, 메스를 사용하여 진피층에서 1 cm 소절개하고 서브-Q 공간 내로 무균적으로 포트-최초 (port-first)로 펌프를 삽입하였다. 이후 절개를 필요한 바와 같이 1~2개의 수술용 스테이플로 닫았다.
혈압 측정용 경동맥 카테터의 이식 및 경구 글루코오스 이식 내성 시험.
멸균 기술 및 기구를 사용하는 조건에 따라, 마취된 랫트를 외과 의사 쪽으로 머리를 향하고 등을 대고 눕히고, 윤활 연고를 양 눈에 두었다. 좌총경동맥이 노출되도록 목을 따라 정중선 절개하였다. 객관화된 목의 흉추 부분 상 피하 포켓에서의 블런트 해부를 사용하여 카테터에 대한 터널을 생성시켰다. 반-곡선 핀셋을 사용하여 동맥을 단리하고, 단리된 부위로의 혈액 흐름을 일시적으로 지연하기 위해 동맥의 후부 부분 하로 연질 플라스틱 관류가 통과되게 하였다. 외부 경동맥의 앞 부분을 이후 4-0 실크 봉합 조각으로 결찰하고, 봉합 물질의 끝에 지혈 겸자쌍을 고정시켜 동맥 상에 가벼운 (light) 신장을 생성시켰다. 이 후 외부 경동맥을 반-가로로 절개하고 0.033 또는 0.040 mm O.D. 카테터를 삽입하고 대동맥 쪽으로 밀었다 (약 2~3 cm 깊이로). 카테터를 그 자리에서 붙들어매고, 카테터의 제거를 방지하기 위해 흉부 근육에 대해 단단하게 죄고, 외부 경동맥의 앞 부분을 영구적으로 결찰하고, 혈액의 임의 누출에 대해 관찰하였다. 외부적으로, 카테터를 목 뒤에 붙들어매고, 피부 밑으로부터의 복구를 위해 봉합 조각을 매듭 이탈 양쪽 끝 (약 2인치 길이)에 붙들어맸다. 랫트에 의해 빠지는 것을 방지하기 위해, 카테터를 피부 밑으로 다시 들어가게 하였다. 혈압 측정을 위해, 카테터를 압력 변환기 및 데이터-획득 시스템에 부착하였다. 혈중 글루코오스 내성 시험을 위해, 카테터를 혈액 시료 수집용 주사 바늘 및 실린지에 부착하였다.
실시예 8
화합물의 항-당뇨병 작용을 연구하기 위해, STZ의 정맥내 주사 (60 mg/kg, 대조군에는 염수 비히클이 주어짐)로 췌장의 화학적 파괴에 의해 인슐린-의존성 당뇨병을 유도하였다. 주사액 부피는 0.1 mL/100 g 체중과 동등하다. 경정맥 및 외부 경동맥 내에 수술적으로 이식된 두 카테터를 갖는 어린 (280~300 g) 수컷 스프라그 돌리 랫트의 예비-삽관된 경정맥 내로 주사액을 전달하였다. 당뇨병 상태를 확증하기 위해, 동물은 캐뉼러 (cannula)로부터 채취한 혈액 시료를 가지고, 이들의 혈중 글루코오스를 측정하였다. 13 mM를 넘는 혈중 글루코오스 수준을 갖는 동물을 당뇨병으로 간주하였다. 개방성이 유지되도록, 헤파린 처리된 염수로 예비-이식된 카테터를 매일 씻어내렸다. 당뇨병 유도 1주 후, 본 발 명의 화합물을 사용하여 랫트를 약물 동태학적으로 연구하였다. 동물은 피부 밑으로부터 복구되고 개방성에 대해 시험된 이들의 카테터를 갖는다. 주사 플러그를 0.1% 헤파린 처리된 염수로 충전된 19-게이지 IV 세트에 부착하고, 주사 바늘 끝을 카테터 내로 삽입하였다. 거환 주사 또는 불변 주입, 또는 경구 위관 보급 (각각 1 mL/kg 및 2 mL/kg)에 의해 경정맥 카테터를 통해 시험 화합물(들)을 투여하였다. 5~6마리 동물을 사용하여 10 시점에서, 300 μl의 혈액을 경동맥 내 선으로부터 채취하고, 300 μl 염수로 씻어내려 혈액 부피를 대신하였다. 300 gm 동물로부터의 10 시점에서 300 μl의 혈액은 약 10% 총 혈액 부피를 나타낸다. 24-시간 시료가 채취된다면, 카테터를 피부 수준에서 풀고 동물을 케이지로 돌려보냈다. 이후 이들을 마취 하 방혈로 24시간에서 희생시켜 마지막 혈액 시료를 수집하였다. 24-시간 시료가 없다면, 동물을 마지막 혈액 수집에서 마취 하 방혈로 희생시켰다.
실시예 9
당뇨병을 갖는 협심증 환자에서의 운동 성과 및 헤모글로빈 A1c
CARISA (안정 협심증에서의 라놀라진의 조합 평가) 연구는, 평행, 이중-맹검 (double- blind), 12주 연구에서, 딜티아젬, 아테놀롤 또는 암로디핀 상의 823명의 징후적 만성 협심증 환자를 라놀라진 750 mg (1일 2회), 1000 mg (1일 2회) 또는 위약에 대해 랜덤화하였다. 변형된 브루스 트레드밀 시험을 기준선에서, 및 골 (trough) 및 피크 혈장 수준에서 처리 2, 6 및 12주 후 수행하였다. 본 연구에서 사용된 라놀라진 제형은 실시예 4에 나타낸 것이었다.
라놀라진은 당뇨병 (D) 및 비-당뇨병 (ND) 환자 모두에서 골 (도 3) 및 피크에서 (도 4) 유사하게 운동 기간 (ED)을 연장시켰다. 750 mg 용량의 라놀라진은 당뇨병을 갖는 협심증 환자에서 29초로, 및 비-당뇨병 협심증 환자에서 22초로 골 약물 농도에서 운동 기간을 연장시켰다. 1000 mg 용량의 라놀라진은 당뇨병을 갖는 협심증 환자에서 34초로, 및 비-당뇨병 협심증 환자에서 21초로 골 약물 농도에서 운동 기간을 연장시켰다.
협심증으로의 시간은 라놀라진 상에서 증가하였고 (도 5) 협심증 빈도는 감소되었다. 라놀라진으로의 개선은 D 대 ND 환자에서 유의하게 상이하지는 않았다 (당뇨병 상호작용에 의한 처리 p-값 ≥ 0.26). 유해 사건은 유사하였다: 25%, 25% 및 34%의 D가 위약, 라놀라진 각각 750 및 1000 mg에서 하나 이상의 유해 사건을 가졌다 (ND 환자에서는 27%, 33% 및 32%).
라놀라진 750 및 1000 mg (1일 2회)은 12주에서의 위약과 비교하여 각각 0.48 백분비점 및 0.70 백분비점의 HbA1c에서의 평균 절대 감소와 관련되었다 (p < 0.01) (도 6). 감소는 인슐린 상 이들 환자에서 더 컸다 (각각 0.8 및 1.1 백분비점) (도 7). 연구에서의 당뇨병 환자에 대한 글루코오스 및 트리글리세라이드 값을 표 3에 나타내었다.
표 3
글루코오스 및 트리글리세라이드 값 (모두 당뇨병 환자)
위약 RAN 750 mg (1일 2회) RAN 1000 mg (1일 2회)
글루코오스 (mg/dL)
기준선 177.8±10.8 168±8.0 165.2±7.8
기준선으로부터의 변화 1.2±7.1 8.0±8.8 1.7±7.2
트리글리세라이드 (mg/dL)
기준선 233.0±56.8 192.0±14.5 196±17.5
기준선으로부터의 변화 26.3±21.2 21.2±13.5 -7.3±9.3
모든 값은 평균값±SEM임
실시예 10
MARISA 및 CARISA 에서의 탄수화물 및 지질 매개변수
라놀라진 (RAN)은 만성 협심증을 모두 단독으로 갖는 환자에서 (MARISA, N= 191), 및 아테놀롤, 딜티아젬 또는 암로디핀으로의 배경 항-협심증 치료요법에 첨가되는 경우 (CARISA, N=823) 트레드밀 운동능을 증가시켰다. 협심증 빈도 및 니트로글리세린 소비는 라놀라진에 의해 감소되었다. CARISA 및 MARISA 연구에 사용된 라놀라진 제형은 실시예 4에 나타낸 것이었다. 가장 자주 보고된 유해 사건 (현기증, 변비 및 구역)은 일반적으로 가벼운 것이었으며 환자의 10% 미만에서 발생하였다. 4명의 협심증 환자 중 약 한 명이 당뇨병을 가지기 때문에, 당뇨병에서의 라놀라진의 잠재적 용도는 관심 대상의 것이다.
라놀라진의 효능 및 인내성은 MARISA 및 CARISA 모두에서의 당뇨병 및 비-당뇨병 환자에서 모두 유사하였다. CARISA에서의 당뇨병 환자에서 (N=131), 라놀라진 750 및 1000 mg (1일 2회)은 12주에서의 위약과 비교하여 각각 0.48 백분비점 및 0.70 백분비점의 HbA1c에서의 평균 절대 감소와 관련되었다 (각각 p < 0.01). 감소 대 위약은 각각 인슐린 상 (N=31; 0.84 및 1.05 백분비점), 750 및 1000 mg (1일 2회) (p<0.02 및 p<0.01) 상 이들 환자에서 더 컸다. 공복 글루코오스는 인슐린 처리와 관계없이, CARISA에서의 당뇨병 환자에서 라놀라진에 의해 영향받지 않았고; 한 저혈당증 삽화가 위약에서, 및 한 삽화가 라놀라진에서 보고되었다. 오픈-라벨 처리의 12~24개월 후, HbA1c는 1.1 백분비점로 당뇨병 환자에서 기준선으로부터 감소되었다. CARISA에서의 당뇨병 환자의 라놀라진 처리의 첫 12주 동안, 평균 전체 및 LDL 콜레스테롤은 각각 16 및 11 mg/dL까지 증가하였으나; HDL 콜레스테롤에서의 평균이 5 mg/dL까지 증가하였기 때문에, HDL/LDL 비율은 약간 변화하였다. 조합된 MARISA/CARISA 당뇨병 집단에서 오픈-라벨 처리의 3년에 걸쳐, 전체 및 LDL 콜레스테롤은 기준선으로부터 감소한 반면, HDL 콜레스테롤은 증가가 지속되었다.
실시예 11
MERLIN - TIMI 36 랜덤화 조절된 실험에서의 고혈당증에 대한 라놀라진의 효과
배경
급성 관동맥 증후군 (ACS)에서의 랜덤화, 이중-맹검, 위약 조절된 실험의 일부분으로서 고혈당증에 대한 라놀라진의 효과의 예기적 평가.
방법
HbA1c (%) 및 고혈당증의 악화 개시에 대한 시간을 비교하기 위해 라놀라진 또는 위약에 대한 비-ST 상승 ACS를 갖는 환자를 MERLIN-TIMI 36으로 랜덤화하였다 (HbA1c에서 1% 초과로 증가). HbA1c 데이터를 최소자승 평균값 (least-square means)으로서 보고하였다. 이전에, 또는 랜덤화 시기에 당뇨병으로 진단되었던 "당뇨병"으로서 환자를 분류하였다. 이전에, 또는 랜덤화 시기에 당뇨병으로 진단되지 않았던 "비당뇨병"으로서 환자를 분류하였다. 실험 도중 "당뇨병"으로 진단될 수 있었던 "비당뇨병"으로서 일부 환자를 분석하였으나, 이들 환자는 여전히 도 8B에서 "비당뇨병" 분류에 올라 있다.
결과
연속 측정을 갖는 4306명 환자 가운데, 라놀라진은 위약과 비교하여 4개월에서 HbA1c를 유의하게 감소시켰다 (5.9% 대 6.2%, 기준선으로부터의 변화 -0.30 대 -0.04 p=0.001). 라놀라진으로 처리된 DM 환자에서, HbA1c는 7.2에서 6.8로 하락하였다 (Δ -0.64, p<0.001, 도 8A 참조). 그로서, DM 환자는 라놀라진 대 위약으로 처리되는 경우 (59% 대 49%, p<0.001) 4개월에서 7% 미만의 HbA1c를 유의하게 더 달성할 것으로 보였다. 추가로, 1년의 추후 검사에 의한 고혈당증의 악화는 라놀라진으로 처리된 당뇨병 환자에서 덜 있음직 하였다 (14.2% 대 20.6%; HR 0.63; 95% CI 0.51, 0.77, p<0.001). 현저하게, 랜덤화 또는 기준선에서 DM을 갖지 않는 환자에서 (공복 글루코오스 < 100 mg/dL 및 HbA1c < 6%), 새로운 공복 글루코오스 > 110 mg/dL 또는 HbA1c ≥ 6%의 발생은 또한 라놀라진에 의해 감소되었다 (31.8% 대 41.2%; HR 0.68; 95% CI 0.53, 0.88; p=0.003; 도 8B 참조). DM 환자에서 보고된 저혈당증은 처리군 사이에서 유사하였다 (3% 대 3%).
결론
라놀라진은 DM 환자에서 HbA1c를 유의하게 개선시켰고, 사전 고혈당증의 징후가 없는 환자에서 새로이 증가된 HbA1c의 발생을 감소시켰다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 HbA1c의 혈장 수준을 낮추는 방법:
    화학식 I
    Figure 112009081252887-PCT00042
    [식 중,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 또는 N-임의 치환된 알킬아미도이고, 단 R1이 메틸인 경우, R4는 메틸이 아니거나; 또는
    R2 및 R3은 함께 -OCH2O--를 형성하고;
    R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메 틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 또는 이중-저급 알킬 아미노이거나; 또는
    R6 및 R7은 함께 -CH=CH-CH=CH--를 형성하거나; 또는
    R7 및 R8은 함께 -0-CH2O--를 형성하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    W는 산소 또는 황임].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 라세미 혼합물로서의, N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-하이드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세트아미드로 지칭되는 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
  3. 하기를 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자를 치료하는 방법:
    a) 급성 또는 비-급성인, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자를 선택함; 및
    b) 유효량의 라놀라진을 환자에게 투여함.
  4. 제 3 항에 있어서, 환자가 급성 심혈관 질환 사건을 나타내는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 심혈관 질환이 협심증인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 심혈관 질환이 만성 협심증인 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 라놀라진이 환자에게 정맥내 투여되는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 정맥내 투여가 약 96시간 이하 동안인 방법.
  9. 제 3 항에 있어서, 라놀라진을 환자에게 경구 투여하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 라놀라진을 속방형 제형으로서 투여하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 라놀라진을 서방형 제형으로서 투여하는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 라놀라진을 속방형 및 서방형 측면을 모두 갖는 제형으로 투여하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 서방형 제형이 24시간에 걸쳐 550 내지 7500 ng 염기/mL 의 라놀라진의 혈장 수준을 제공하는 방법.
  14. 제 11 항에 있어서, 서방형 제형이 50 wt% 이상의 라놀라진, pH 의존성 결합제 및 pH 비의존성 결합제를 포함하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 서방형 제형이 50 wt% 이상의 라놀라진, 약 5 내지 약 12.5 wt%의 메타크릴산 공중합체, 약 1 내지 약 3 wt%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 수산화나트륨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 방법.
  16. 유효량의 라놀라진을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 갖는 환자에서 HbA1c의 혈장 수준을 감소시키는 방법.
  17. 유효량의 라놀라진을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 고혈당증 악화의 발전을 지연 또는 늦추는 방법.
  18. 유효량의 라놀라진을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 심혈관 질환을 겪는 당뇨병, 당뇨병 전증 또는 비-당뇨병 환자에서의 고혈당증의 발전을 지연 또는 늦추는 방법.
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