CN101678017A - 治疗糖尿病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于降低糖尿病、糖尿病前期或患有至少一种心血管疾病的非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平，并减慢或延迟糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内高血糖症发展或恶化的方法。

Description

治疗糖尿病的方法
技术领域
本发明提供用于治疗患有至少一种心血管疾病的糖尿病，降低糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平的方法，该方法包括向这些患者给予雷诺嗪。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖症；脂质、碳水化合物和蛋白代谢改变；以及来自血管病的综合症风险增加为特征的疾病。糖尿病是一种越来越大众化的健康问题，因为这种疾病与年龄的增长和肥胖有关。
糖尿病具有两种主要类型：1)I型，也称为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，和2)II型，也称为胰岛素非依赖型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。这两种类型的糖尿病都是由于循环胰岛素的量不足和外周组织对胰岛素的响应降低所引起的。
I型糖尿病是由于身体不能产生胰岛素所致，胰岛素是“开启(unlock)”身体细胞的激素，允许葡萄糖进入并为它们提供能量。I型糖尿病的综合症包括心脏病和中风；视网膜病(眼病)；肾病(肾异常)；神经病(神经损伤)；以及良好皮肤、脚和口腔健康的护理。
II型糖尿病是由于身体不能产生足够的胰岛素或者细胞不能利用身体自然生成的胰岛素所致。其中身体不能最佳地利用胰岛素的症状称之为胰岛素抗性。II型糖尿病经常伴随高血压出现，这或许引起心脏病。在患有II型糖尿病的患者中，压力、感染和药物治疗(例如皮质激素类)也能够导致严重的血糖水平升高。患有II型糖尿病的患者中，伴随着脱水，严重血糖升高能够导致血液摩尔渗透压浓度(高渗状态)增加。这种病症还能导致昏迷。
胰岛素通过刺激肌肉和脂肪组织吸收和代谢葡萄糖而降低血液中的葡萄糖浓度。胰岛素刺激葡萄糖在肝脏中作为肝糖、以及在脂肪组织中作为甘油三酸酯进行储存。胰岛素也促进肌肉中利用葡萄糖作为能量。因此，血液中胰岛素水平不足，或者对胰岛素的敏感性降低，将会在血液中产生过高的葡萄糖和甘油三酸酯水平。
未治疗的糖尿病早期症状与血糖水平升高和尿液中葡萄糖损失有关。在尿液中高含量的葡萄糖能够导致尿排量增加并导致脱水。脱水会导致口渴和耗水量增加。不能利用葡萄糖能量，尽管食欲增加，实际上会导致体重减轻。一些未治疗的糖尿病患者还抱怨疲劳、恶心和呕吐。患有糖尿病的患者易于出现膀胱、皮肤和阴道区域感染。血糖水平的波动能够导致视力模糊。极端升高的葡萄糖水平可导致嗜睡症和昏迷(糖尿病性昏迷)。
葡萄糖水平处于正常和糖尿病之间的人群具有受损的葡萄糖耐受性(葡萄糖耐量降低，IGT)。这种症状也称为糖尿病前期或胰岛素抗性综合症。具有IGT的人群并未患上糖尿病，而是血糖水平高于正常水平但还未达到诊断为糖尿病的足够高的水平。他们的身体合成越来越多的胰岛素，但是因为组织不能响应胰岛素，其身体就不能恰当地利用糖分。近来的研究表明，IGT自身就可以是心脏病发生的风险因子。据估计，患有糖尿病前期的人群相比于具有正常血糖的人群，患上心血管疾病的风险是其1.5倍。患有糖尿病的人群心血管疾病的风险增加2～4倍。
葡萄糖和甘油三酸酯的高血液水平导致毛细管基膜增厚，这就会导致血管管腔愈来愈窄。这种血管病变(vasculopathogies)问题就会产生病症，如致眼盲的糖尿病视网膜病、冠心病、毛细血管间肾小球硬化(intercapillary glomerulosclerois)、神经病和末梢溃疡和坏疽。
过高的葡萄糖血浆水平的毒性作用包括细胞和组织的糖基化。糖基化产物在组织中累积并可能最终形成交联蛋白，这种交联蛋白称为晚期糖基化终末产物。非酶促糖基化作用直接导致血管基质膨胀和糖尿病血管综合症是可能的。例如，胶原质糖基化导致过度交联作用，而产生动脉粥样硬化血管。而且，通过巨噬细胞吸收糖基化蛋白，会刺激这些细胞分泌前炎性细胞因子。这种细胞因子分别活化或诱导间叶细胞和内皮细胞中的退化和增殖级联反应。
血红蛋白的糖基化提供一种检测血糖状态(glycemic state)的综合指数的便利方法。糖基化蛋白的水平反映了一定时期内的葡萄糖水平，并且是称之为血红蛋白Al(HbA1c)分析的分析基础。
HbA1c反映前120天期间血糖水平的加权平均值；在前30天中血浆葡萄糖在HbA1c分析中对最终结果贡献了约50％。对A1c(也称为HbA1c，糖化血红蛋白，或糖基化血红蛋白)的测试，指示最近几个月内对糖尿病的控制程度如何。A1c越接近6％，糖尿病就控制得越好。A1c血糖每增长30mg/dl，A1c就增加1％，并且综合症的风险增加。
对于高血糖症毒性作用的另一解释包括山梨醇的形成。胞内葡萄糖通过酶醛糖还原酶还原成其对应的糖醇，山梨醇；山梨醇的生产速率由周围葡萄糖浓度决定。因此，组织如晶状体、视网膜、动脉壁和外周神经的许旺细胞(Schwann cell)，都具有高浓度的山梨醇。
高血糖症也会损伤神经组织的功能，因为葡萄糖会与肌醇竞争而导致细胞浓度的降低，而因此改变神经功能和产生神经病。
甘油三酸酯水平增加也是胰岛素缺乏所致。高甘油三酸酯水平也与心血管疾病有关。
因此，控制血糖和甘油三酸酯水平是期望的治疗目标。许多口服抗高血糖药物是已知的。增加胰腺的胰岛素产量的医疗药物包括磺酰脲类(包括氯磺丙脲
Figure G2007800531422D00041
甲苯磺丁脲
Figure G2007800531422D00042
格列本脲
Figure G2007800531422D00043
格列甲嗪
Figure G2007800531422D00044
和格列美脲
Figure G2007800531422D00045
)和氯茴苯酸类(包括瑞格列奈(reparglinide)
Figure G2007800531422D00046
和那格列奈
Figure G2007800531422D00047
)。降低肝脏产生葡萄糖量的医疗药物包括双胍类(包括二甲双胍
Figure G2007800531422D00048
)。增加细胞对胰岛素敏感性的医疗药物包括噻唑烷二酮类(thazolidinediones)(包括曲格列酮
Figure G2007800531422D00049
吡格列酮
Figure G2007800531422D000410
和罗格列酮)。降低来自肠的碳水化合物的吸收的医疗药物包括α-葡糖苷酶抑制剂(包括阿卡波糖
Figure G2007800531422D000412
和米格列醇
Figure G2007800531422D000413
)。和
Figure G2007800531422D000415
能够改变糖尿病中的胆固醇模式。通过这些药物治疗会增加HDL(或有益胆固醇)。
Figure G2007800531422D000416
对肠起作用；其疗效是辅助在其他位置起作用的糖尿病药物，如磺酰脲类。ACE抑制剂能够用于控制高血压、治疗心力衰竭、并防止患有高血压或糖尿病的人群肾脏受损。ACE抑制剂或ACE抑制剂与利尿剂如二氢氯噻(hydrochlorothazide)的组合产品，已经市场化。然而，这些治疗方法中没有一种是理想的。
血压控制能够降低心血管疾病(例如，心肌梗塞和中风)约33％～50％，且能够降低微血管疾病(眼、肾和神经疾病)约33％。疾控中心已经发现，对于收缩压每降低10毫米汞柱(mmHg)，有关糖尿病的任何综合症的风险将会降低12％。改进胆固醇和脂质(例如，HDL、LDL和甘油三酸酯)的控制，能够降低心血管综合症20％～50％。
总胆固醇应该低于200mg/dl。高密度脂蛋白(HDL或“有益”胆固醇)的目标水平对于男性为高于45mg/dl，对于女性为高于55mg/dl，而低密度脂蛋白(LDL或“有害”胆固醇)应该保持低于100mg/dl。对于男性和女性目标甘油三酸酯水平都应低于150mg/dl。
患有糖尿病的患者在糖尿病10年病史后约50％会出现一定程度的糖尿病视网膜病，而80％糖尿病患者15年病史后会患有视网膜病。
国家糖尿病、消化病及肾病研究所(NIDDK)进行的研究(DCCT研究)中，已经证明保持血糖水平尽可能地接近正常水平会减缓由糖尿病所导致的眼、肾和神经疾病的发作和进展。
在糖尿病预防项目(DPP)临床试验中，研究了2型糖尿病。DPP研究发现，在3年的研究中，饮食和运动显著降低IGT人群发展成糖尿病的几率。给予二甲双胍(
Figure G2007800531422D00051
)，尽管并不显著，也能降低风险。
DCCT研究证明了HbA1c和平均血糖之间的相关性。DPP研究证明，HbA1c与负面结果风险强烈相关。
在来自美国心脏协会预防会议VI：糖尿病和心血管疾病的一系列报告中，据报道，约三分之二的糖尿病人群最终死于心脏病或血管疾病。研究也表明，与糖尿病相关的心血管疾病风险的增加能够通过控制单个风险因子如葡萄糖水平、肥胖、高胆固醇和高血压而降低。
对于患有糖尿病的人来说，降低综合症如心血管疾病、视网膜病、肾病和神经病的风险是很重要的。对于糖尿病患者来说，降低总胆固醇和甘油三酸酯水平以降低心血管综合症也是很重要的。对于患有IGT的人(糖尿病前期)降低这些可能的综合症风险也是很重要的。
因此，如果HbA1c和血糖水平能够得以控制，综合症如心血管疾病、视网膜病、肾病和神经病的风险就能够降低或延迟其发作。如果总胆固醇和甘油三酸酯水平能够降低，那么心血管综合症就能够降低。
美国专利第4,567,264号公开了雷诺嗪，(±)-N-(2，6-二甲苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺，和其药用盐，以及它们在治疗心血管疾病包括心律失常、变异型心绞痛和运动诱发心绞痛、和心肌梗塞中的用途，该专利说明书以其全文结合于此作为参考。以其二盐酸盐形式，雷诺嗪由以下结构式表示：
Figure G2007800531422D00061
该专利也公开了雷诺嗪二盐酸盐的静脉注射(IV)制剂，其还含有丙二醇、聚乙二醇400、吐温80和0.9％的盐水。
美国专利第5,506,229号公开了雷诺嗪及其药用盐和酯在治疗经受物理或化学损伤(包括心麻痹、缺氧或心肌或骨骼肌或脑组织再灌注损伤)的组织以及在移植中的用途。口服和非肠道制剂也被公开，包括受控释放制剂。具体而言，美国专利第5,506,229号的实施例7D描述了含有雷诺嗪微球和以控释聚合物涂层的微晶纤维素的胶囊形式的控释制剂。该专利还公开了IV雷诺嗪制剂，在其低限，每毫升含约5wt％葡萄糖的IV溶液中含有5mg雷诺嗪。而在其高限，公开了每毫升含约4wt％葡萄糖的IV溶液中含有200mg雷诺嗪。
目前优选的雷诺嗪和其药用盐和酯的给予路径是口服。典型的口服剂量形式是压缩片剂、用粉末混合物或颗粒填充的硬凝胶胶囊、或用溶液或悬浮液填充的软凝胶胶囊(软凝胶)。美国专利5,472,707公开了一种采用超冷液体雷诺嗪作为填充溶液用于硬凝胶胶囊或软胶囊的高剂量口服制剂，该专利说明书以其全文结合于此作为参考。
美国专利第6,503,911号公开了缓释制剂，其克服了制剂经过胃中酸性环境和经过肠中较强碱性环境过程中提供令人满意的雷诺嗪血浆水平的问题，并已经证明在提供治疗心绞痛和其他心血管疾病所必要的血浆水平方面是非常有效的，该专利说明书以其全文结合于此作为参考。
美国专利第6,852,724号公开了治疗心血管疾病，包括心律失常、变异心绞痛和运动诱发心绞痛以及心肌梗塞的方法，该专利说明书以其全文引入作为参考。
美国专利申请公开号2006/0177502公开了口服缓释剂量形式，其中雷诺嗪以35％～50％，优选40％～45％雷诺嗪存在，该专利说明书以其全文引入作为参考。在一个实施方式中，本发明的雷诺嗪缓释制剂包含pH依赖性粘合剂；pH非依赖性粘合剂；和一种或多种药用赋形剂。合适的pH依赖性粘合剂包括但不限于，甲基丙烯酸共聚物，例如用强碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵部分中和的(
Figure G2007800531422D00072
L100-55、
Figure G2007800531422D00073
L100-55假胶乳(pseudolatex)等)，其用量足以中和甲基丙烯酸共聚物约1～20％的程度，例如约3～6％。合适的pH非依赖性粘合剂包括但不限于，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如
Figure G2007800531422D00074
E10M Premium CR级HPMC或E4M Premium HPMC。合适的药用赋形剂包括硬脂酸镁和微晶纤维素(
Figure G2007800531422D00082
pH 101)。
在患者正经历或近来已经经历急性心血管疾病事件的紧急或危急情况下，需要最初就迅速地稳定患者。一旦患者被稳定，需要在长时间内通过提供治疗而维持患者稳定性。
在患有心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病冠状动脉病患者中，需要降低HbA1c水平，同时治疗心血管疾病。
需要一种治疗患有急性心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病冠状动脉病患者的方法，包括以在人体内提供雷诺嗪治疗有效血浆浓度的静脉注射(IV)制剂给予雷诺嗪而治疗急性心血管疾病，同时降低患者HbA1c水平。
还需要一种治疗患有心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病冠状动脉病患者的方法，包括以在人体内提供雷诺嗪治疗有效血浆浓度的口服制剂给予雷诺嗪而治疗心血管疾病，同时降低患者的HbA1c水平。
在采用雷诺嗪的心绞痛临床试验期间，令人惊讶地发现，用雷诺嗪治疗糖尿病心绞痛患者不仅治疗心绞痛有效，而且也降低了血红蛋白Al(HbA1c)水平，并在长时间内，降低了甘油三酸酯水平。还发现雷诺嗪降低了非糖尿病患者的甘油三酸酯水平。还发现雷诺嗪降低了葡萄糖血浆水平，并在一段长时间内，降低总胆固醇水平，同时提高HDL胆固醇水平。因此，雷诺嗪通过降低血液中潜在毒性代谢物的水平和/或与糖尿病相关的综合症而提供一种治疗糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病病症的方法。雷诺嗪也能够减少具有心血管问题和糖尿病或糖尿病前期的患者所必要的药物治疗数量。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平同时最小化不良副作用的有效方法。
因此，在第一方面，本发明涉及一种降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平的方法，包括给予治疗有效量的结构式I的化合物：
结构式I
其中：
R1、R2、R3、R4和R5每一个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤素、低级烷硫基(alkylthio)、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基或N-可选取代的烷基酰胺基(alkylamido)，条件是当R1是甲基时，R4不是甲基；
或R2和R3一起形成-OCH2O-；
R6、R7、R8、R9和R10每一个独立地是氢、低级酰基、氨基羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基或二低级烷基氨基；或
R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或
R7和R8一起形成-O-CH2O-；
R11和R12每一个独立地是氢或低级烷基；以及
W是氧或硫；
或其药用盐或酯，或其异构体。
结构式I的化合物更详细地公开于美国专利No.U.S.4,567,264中，其全部公开内容结合于此作为参考。本发明一种优选的化合物是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物，或其异构体，或其药用盐。
本发明的第二方面，是降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平的方法，其中所述心血管疾病是心绞痛。
本发明的第三方面，是降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平的方法，其中所述心血管疾病是慢性心绞痛。
本发明的第四方面，是降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平的方法，该方法包括给予治疗有效量的雷诺嗪。
本发明的第五方面，是降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物给予治疗有效量的结构式I的化合物：
Figure G2007800531422D00111
结构式I
其中：
R1、R2、R3、R4和R5每一个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基或N-可选取代的烷基酰胺基，条件是当R1是甲基时，R4不是甲基；
或R2和R3一起形成-OCH2O-；
R6、R7、R8、R9和R10每一个独立地是氢、低级酰基、氨基羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基或二低级烷基氨基；或
R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或
R7和R8一起形成-O-CH2O-；
R11和R12每一个独立地是氢或低级烷基；以及
W是氧或硫；
或其药用盐或酯，或其异构体，其中结构式I的化合物以立即释放制剂给予。
本发明的第六方面，是降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物给予治疗有效量的结构式I的化合物：
Figure G2007800531422D00121
结构式I
其中：
R1、R2、R3、R4和R5每一个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基或N-可选取代的烷基酰胺基，条件是当R1是甲基时，R4不是甲基；
或R2和R3一起形成-OCH2O-；
R6、R7、R8、R9和R10每一个独立地是氢、低级酰基、氨基羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基或二低级烷基氨基；或
R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或
R7和R8一起形成-O-CH2O-；
R11和R12每一个独立地是氢或低级烷基；以及
W是氧或硫；
或其药用盐或酯，或其异构体，其中结构式I的化合物以缓释制剂给予。
本发明的第七方面，是降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物给予治疗有效量的结构式I的化合物，其中结构式I的化合物以具有立即释放和缓释两方面的制剂给予。
本发明的第八方面，是降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平的方法，该方法包括向需要其的哺乳动物给予治疗有效量的含结构式I化合物的缓释制剂，其中该缓释制剂在24h的时间内提供550～7500ng碱/mL的雷诺嗪血浆水平。
本发明的第九方面，是降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平的方法，该方法包括向哺乳动物给予结构式I的化合物，其中剂量为约250mg每日两次(bid)～约2000mg每日两次。
本发明的第十方面，是降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平的方法，该方法包括给予约250mg每日两次～约2000mg每日两次的雷诺嗪。
本发明的第十一方面，是降低糖尿病负面后果的方法，其包括给予雷诺嗪。
本发明的第十二方面，是延迟或减缓糖尿病发展的方法，其包括给予雷诺嗪。
本发明的第十三方面，是延迟胰岛素治疗开始的方法，其包括给予雷诺嗪。
本发明的第十四方面，是降低患者体内HbA1c水平而不会导致低血糖症的方法，其包括给予雷诺嗪。
本发明的第十五方面，延迟或减缓患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内恶化高血糖症发展的方法，其包括给予雷诺嗪。
本发明的第十六方面是降低或减缓患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内高血糖症发展的方法，其包括给予雷诺嗪。
附图说明
图1.CV死亡/MI/严重的复发性缺血(recurrent ischemia)。
图2.雷诺嗪对HbA1c水平的影响。
图3.CARISA主要端点：在谷值处的运动持续时间(ExerciseDuration at Trough)。该图显示了糖尿病和非糖尿病患者在(给予)安慰剂、750mg雷诺嗪每日两次或1000mg雷诺嗪每日两次后从基线(按秒计)产生的变化。
图4.CARISA：在峰值处的运动持续时间(Exercise Duration atPeak)。该图显示了糖尿病和非糖尿病患者在(给予)安慰剂、750mg雷诺嗪每日两次或1000mg雷诺嗪每日两次后从基线(按秒计)产生的变化。
图5.CARISA：至心绞痛发作的运动时间。该图显示了糖尿病和非糖尿病患者在(给予)安慰剂、750mg雷诺嗪每日两次或1000mg雷诺嗪每日两次后在谷值处和峰值处从基线(按秒计)上产生的变化。
图6.CARISA：HbA1c从基线产生的变化(所有糖尿病患者)。该图显示了糖尿病患者在基线处和在最后研究值处在(给予)安慰剂、750mg雷诺嗪每日两次或1000mg雷诺嗪每日两次后HbA1c的百分数。
图7.CARISA：HbA1c(胰岛素依赖型糖尿病患者vs非胰岛素依赖型糖尿病患者)从基线产生的变化。该图显示了胰岛素依赖型糖尿病患者和非胰岛素依赖型糖尿病患者在基线处和在最后研究值处在(给予)安慰剂、750mg雷诺嗪每日两次或1000mg雷诺嗪每日两次后的HbA1c百分数。
图8.HbA1c(％)的变化。图8A显示了对该试验进行随机化之前或在开始时相对于随访数月(16)诊断患有糖尿病的患者体内HbA1c的百分数变化。图8A示出
  M4   M8   M16
  安慰剂   N＝770   N＝598   N＝122
  雷诺嗪   N＝707   N＝535   N＝112
  P-值   ＜0.001   ＜0.001   ＝0.13
图8B显示了对该试验进行随机化开始时(在该试验开始之前还未诊断为糖尿病)相对于随访数月(16)糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c的百分数变化。图8B表明
  M4   M8   M16
  安慰剂   N＝1428   N＝1113   N＝260
  雷诺嗪   N＝1401   N＝1113   N＝266
  P-值   ＜0.001   ＝0.002   ＝0.025
具体实施方式
本发明提供一种降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbA1c血浆水平的方法，包括给予结构式I的化合物。
本文中所定义的糖尿病，是一种疾病状态，其特征是高血糖症；脂质、碳水化合物和蛋白质代谢改变；以及来自血管疾病的综合症的风险增加。
本文中所定义的糖尿病前期，包括葡萄糖水平处于正常和具有糖耐量降低(IGT)的糖尿病之间的人群。这种病症也称为糖尿病前期或胰岛素抗性综合症。患有IGT的人群并没有患上糖尿病，而是血糖水平高于正常值但是还未足够高至被诊断为糖尿病。他们的身体产生越来越多的胰岛素，但是因为组织并不响应胰岛素，他们的身体不能恰当地利用糖分。
血糖控制(glycemic control)是血糖水平的调节
血红蛋白在其氨基端缬氨酸残基上发生糖基化而形成血红蛋白葡糖基缬氨酸加成物(HbA1c)。高血糖症的这种毒性作用可能是由于这种非酶促糖基化产物的累积所致。葡萄糖和血红蛋白的共价反应，也提供了一种确定血糖状态的综合指数的便利方法。例如，改性血红蛋白的半衰期等于红血球的半衰期(约120天)。因为糖基化蛋白的量与葡萄糖浓度和蛋白暴露于葡萄糖的时间成比例，在循环系统中的HbA1c的浓度反映了取样前一段长时间(4～12周)的血糖状态。因此，HbA1c从5％升高至10％暗示着平均血糖浓度的长时期加倍。
关于结构式I的化合物，以下词汇和短语一般旨在具有以下所列出的意义，除非在使用其的上下文中有其他说明。
“氨基羰基甲基”是指具有以下结构的基团：
Figure G2007800531422D00171
其中A表示连接点。
“卤(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴或碘。
“低级酰基”是指具有以下结构的基团：
Figure G2007800531422D00172
其中R是如本文中所定义的低级烷基，而A表示连接点，且包括如乙酰基、丙酰基(propanoyl)、正丁酰基等基团。
“低级烷基”是指未支化的1～4个碳的饱和烃链，如甲基、乙基、正丙基和正丁基。
“低级烷氧基”是指基团-OR，其中R是本文中所定义的低级烷基。
“低级烷硫基”是指基团-SR，其中R是本文中所定义的低级烷基。
“低级烷基亚磺酰基”是指以下结构式的基团：
Figure G2007800531422D00181
其中R是本文中所定义的低级烷基，而A表示连接点。
“低级烷基磺酰基”是指以下结构式的基团：
Figure G2007800531422D00182
其中R是本文中所定义的低级烷基，而A表示连接点。
“N-可选取代的烷基酰胺基”是指具有以下结构的基团：
其中R独立地是氢或低级烷基，而R′是本文中所定义的低级烷基，A表示连接点。
术语“结构式I的化合物”旨在涵盖本发明所公开的化合物以及这种化合物的药用盐、药用酯和前药。
“异构体”是指具有相同原子质量和原子数、但一种或多种物理或化学性质不同的化合物。结构式I的化合物的所有异构体，包括R-和S-对映体，都在本发明的范围内。
在许多情况下，本发明的化合物由于存在氨基和/或羧基或其类似基团而能够形成酸和/或碱盐。术语“药用盐”是指这种盐，其保留了生物有效性和结构式I化合物的性质，并且其在生物学或其他方面并非不合需要的。药用碱加成盐能够由无机和有机碱制备。衍生于无机碱的盐，仅仅以举例的方式包括，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生于有机碱的盐，包括但不限于，伯、仲和叔胺的盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代烯基胺、二(取代烯基)胺、三(取代烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代环烷基胺、二取代环烷基胺、三取代环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代环烯基胺、二取代环烯基胺、三取代环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环基胺、二杂环基胺、三杂环基胺、混合二胺和三胺，其中在胺上至少两个取代基是不同的且选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等构成的组。还包括这样的胺，其中两个或三个取代基，与氨基氮一起，形成杂环或杂芳基基团。
合适的胺的具体实例，仅以举例的方式包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
药用酸加成盐可以由无机和有机酸制备。衍生于无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生于有机酸的盐包括乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
如本文中所用的“药用载体”包括任何及所有的溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这种用于药用活性物质的介质和试剂的应用在本领域是众所周知的。除去与活性成分不相容的任何传统介质或试剂之外，其在治疗组合物中的使用都被考虑在内。补充活性成分也能够引入到组合物中。
术语“治疗有效量”是指当向需要这种治疗的哺乳动物给予时足以实现如下定义的治疗的结构式I的化合物的量。治疗有效量根据所治疗的主体和病症、主体的体重和年龄、疾病病症的严重程度、给予的方式等而变化，其能够由本领域的普通技术人员容易地确定。
术语“治疗”是指在哺乳动物中疾病的任何治疗，包括：
(i)预防疾病，即，使该疾病的临床症状不发展；
(ii)抑制疾病，即，抑制临床症状的发展；和/或
(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
“患者”是哺乳动物，优选人类。
“生理可接受pH”是指静脉注射溶液的pH，其对于向人类患者进行递送是相容的。优选生理可接受的pH范围为约4～约8.5，优选为约4～7。不受任何理论的限制，使用pH为约4～6的静脉注射溶液被认为是生理可接受的，因为体内的较大血量有效缓冲这些静脉注射溶液。
“冠心病”或“心血管疾病”是指由于任何一种或多于一种的例如心力衰竭(包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭)、局部缺血、复发性缺血、心肌梗塞、心律失常、心绞痛(包括运动诱发心绞痛、变异型心绞痛、稳定心绞痛、不稳定心绞痛)、急性冠脉综合症、糖尿病和间歇性跛行等产生的心血管疾病。这种疾病状态的治疗公开于包括美国专利第6,503,911和6,528,511号、美国专利申请序列号No.2003/0220344和No.2004/0063717的各个美国专利和专利申请中，其全部公开内容结合于此作为参考。
“急性冠心病事件”是指涉及一种或多种已经表现其病症或者已经恶化到紧急情况下患者通常但并非必然寻求医疗干预的程度的冠心病的任何病症。
“急性冠脉综合症(acute coronary sybdrome)”或“ACS”是指一定范围的急性心肌缺血状态。其涵盖不稳定心绞痛和非ST-段升高心肌梗塞(UA/NSTEMI)和ST段升高心肌梗塞(STEMI)。STEMI是指由血栓引起的完全闭塞。在一个优选的实施方式中，ACS是指患有非-ST升高急性冠脉综合症(NSTEACS)的那些患者。NSTEACS是指由血栓引起的部分闭塞。NSTEACS进一步定义为平静时发生的胸部不适或心绞痛等同症状(anginal equivalent)，持续≥10min，并且与心肌缺血一致，以及平静时在可包括指示事件(indexepisode)的48h准入(admittance)内存在缺血症状(≥5min)，并具有以下中-高危指示中的至少之一：
·升高的心肌肌钙蛋白(高于局部MI极值)或CK-MB(＞ULN)
·ST-下沉(depression)(水平或下滑)≥0.1mV
·糖尿病(需胰岛素或口服治疗)
·风险得分≥3，其中一分对应于以下变量中的每一个，总分计算为算术和：
ο年龄≥65岁；
ο已知CAD(前MI，CABG，PCI或血管狭窄≥50％)；
ο三个或更多心脏风险因子(DM、胆固醇升高、高血压、家族病史)；
ο在前24h平静下多于一次的缺血性不适事件；
ο在症状发作前7天内持续使用阿司匹林；
οST段下沉≥0.05mV；以及
ο升高的心肌肌钙蛋白或CK-MB。
这些风险指示也称之为TIMI(在心肌缺血中的血栓溶解)风险因子，进一步在文献Chase，et al.，Annals of Emergency Medicine，48(3)：252-259(2006)；Sadanandan，et al.，J Am Coll Cardiol，44(4)：799-803(2004)；和Conway，et al.，Heart，92：1333-1334(2006)中讨论，其中每一篇文献以其全文结合于此作为参考。
“不稳定心绞痛”或“UA”是指稳定心绞痛和急性心肌梗塞之间的临床综合症。该定义涵盖了许多表现各种病史的患者并反映在不同时间发挥作用且具有不同结果的复杂病理生理机制。三种主要表现已得到描述-平静时心绞痛、新发作心绞痛和加重心绞痛。
“ECG”是指心电图。
“心血管干预”或“冠脉干预”是指治疗冠心病的任何侵入性方法，包括但不限于“经皮冠脉干预”或PCI。应考虑到，PCI涵盖许多用于治疗患有心脏病的患者的方法。PCI的实例包括但不限于，PTCA(经皮冠状动脉腔内成形术)、支架、起搏器和其他冠脉器件的移植、CABG(冠状动脉旁路移植手术)等。
“可选的”和“可选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，而该描述包括其中事件或情况发生的实例以及其中不发生的实例。例如，“可选的药物赋形剂”是指所描述的制剂可以包括或可以不包括除了那些具体陈述存在之外的药物赋形剂，而所描述的制剂包括其中可选赋形剂存在的实例以及其中它们不存在的实例。
“紧急情况”是指其中由医务人员最初见到的患者所处的急性情境。紧急情境可包括但不限于，医疗设施如医院或门诊、医疗设施如医院或门诊中的急救室，以及涉及警察和/或医务人员如消防员、救护车服务员或其他经医疗训练人员的紧急情境。
“稳定化的”或“稳定的”是指其中患者不被认为处于立即发病危险中的状况。
“立即释放”(“IR”)是指迅速体内溶解并预期完全溶解且吸收在胃中或上胃肠道中的制剂或剂量单位。传统上，这种制剂在给予30min内释放至少90％的活性成分。
“缓释”(“SR”)是指本文中所用的在约6h或更长时间内缓慢并连续地溶解和吸收在胃和胃肠道中的制剂或剂量单位。优选的缓释制剂是呈现如下所述适用于不多于两次日给予其中每剂量两片以下的雷诺嗪血浆浓度的那些。
“静脉(IV)输注”或“静脉给予”是指本文中所用的通过静脉路径提供给患者的溶液或剂量单位。这种IV输注可向患者提供直至高达约96h的时间从而稳定患者心血管症状。IV输注递送的方法和定时都在主治医疗训练人员的技能范围内。
“肾功能不全”是指当患者肾脏不再具有足够的肾功能而维持正常的健康状态的情况。肾功能不全包括急性和慢性肾衰竭，包括终末期肾病(ESRD)。
本发明的方法
如前所提及，在一方面，本发明提供了一种治疗患有急性心血管疾病事件的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者的方法。在该方面的另一实施方式中，患有急性心血管疾病事件的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者展示出一种或多种与非ST-升高急性冠脉综合症有关的病症。
自身表现出急性冠心病事件的患者包括，但不限于，那些正在治疗一种或多种以下疾病的患者：心绞痛(包括稳定心绞痛、不稳定心绞痛(UA)、运动诱发心绞痛、变异型心绞痛)、心律失常、间歇性跛行、心肌梗塞(包括非-STE心肌梗塞(NSTEMI))、心力衰竭(包括充血(或慢性)心力衰竭、急性心力衰竭)、或复发性缺血。
本发明这方面的方法优选通过向该患者给予含有所选浓度雷诺嗪的IV溶液而实现。迄今为止，本领域提供含有雷诺嗪的IV溶液，其包含低浓度雷诺嗪(参见，例如，Kluge等的美国专利No.4,567,264，其中该专利的实施例11描述了采用1.4mg雷诺嗪/mL的IV注射液，其中含有大量的丙二醇(20g/100mL)和聚乙二醇(20g/100mL))。丙二醇与聚乙二醇一样为粘性液体(参见，例如，Merck Index，12th Ed.，1996)。由于采用这种IV溶液导致粘度增加而使得向患有急性心血管疾病事件的患者迅速递送雷诺嗪更加麻烦，并需要大量的丙二醇和聚乙二醇进行共给予。
可替换地，本领域提供的含有雷诺嗪的IV溶液，相对于本发明中所用的IV溶液中采用的雷诺嗪浓度，含有较高或非常高浓度的雷诺嗪(5mg/mL或200mg/mL)。参见，例如Dow等的美国专利No.5,506,229。在患者患有肾功能不全或处于患肾功能不全危险中的急性心血管疾病事件中，使用这种浓度的雷诺嗪能够导致更高的雷诺嗪血浆水平。因此，由于主治医师在开始治疗之前即使有时间也仅有极少时间评价该患者的肾功能，使用这种浓度对于治疗表现急性心血管疾病事件的患者是治疗禁忌。
在本发明的方法中，IV溶液具有所选量的雷诺嗪，含有约1.5～3.0mg/mL溶液，优选约1.8～2.2mg/mL，甚至更加优选，约2mg/mL。相比于文献Kluge，et al.，上文中，IV溶液不含任何丙二醇或任何聚乙二醇。相反本发明的组合物含有雷诺嗪、无菌水和葡萄糖一水合物(dextrose monohydrate)或氯化钠。同样地，本发明的组合物比文献Kluge et al.描述的那些组合物粘度小，允许更有效地用IV溶液迅速滴定患者。
本发明的IV溶液不同于可注射制剂，因为可注射制剂通常含有可能不需要的赋形剂，而对于本发明的IV制剂而言或许是疗法禁忌。例如，可注射制剂能够含有抗痉挛药物如葡糖酸。同样，本发明的IV溶液不含有这种抗痉挛药物且尤其是葡糖酸。
本发明的IV溶液用于稳定患有急性心血管疾病事件的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者。具体而言，所述患者立即给予这种雷诺嗪IV溶液一定时间而直至患者稳定。这种稳定化作用一般在约12～约96h之内出现。
在一个优选实施方式中，患有急性心血管疾病事件的患者通过以下步骤治疗：
开始向所述患者给予IV溶液，其中所述IV溶液含有所选浓度为约1.5至约3.0mg/mL，优选约1.8至约2.2mg/mL，甚至更优选约2mg/mL的雷诺嗪；
向患者滴定IV给予IV雷诺嗪溶液，包括：i)足够量的IV溶液而实现在约1h时间内递送给患者约200mg的雷诺嗪；ii)接着：足够量的IV溶液而实现每小时约80mg的雷诺嗪；或如果所述患者患有肾功能不全，则足够量的IV溶液而实现每小时约40mg的雷诺嗪；和
维持滴定以上b)直至患者稳定，其一般在约12h至约96h之内出现。
在一个实施方式中，开始雷诺嗪静脉注射制剂的输注而获得约2500ng碱/mL的目标峰值雷诺嗪血浆浓度(其中ng碱/mL是指ng雷诺嗪游离碱/mL)。
对于经受被认为是治疗相关的不良事件的患者，雷诺嗪输注的下调(降低)属于本领域的技术人员所认知的范围，并且基于IV溶液中雷诺嗪的浓度，易于实现。除了以上描述的那些，不良事件还包括但不限于，深入持久的QTc延长，不归咎于其他可逆因子如低血钾；眩晕；恶心/呕吐；复视；麻木(parasthesia)；意识错乱；和直立性低血压。在一个实施方式中，雷诺嗪静脉注射溶液的剂量可以调整到更低剂量，例如但不限于约60mg/h，约40mg/h，或约30mg/h。在另一实施方式中，对于经历被认为是治疗相关的不良事件的患者，雷诺嗪的静脉递送可以暂时中断1～3h，然后以相同或更低剂量重新开始。
在优选的实施方式中，一旦被稳定下来，糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者即被给予雷诺嗪口服缓释制剂。具体而言，本发明特别适用于通过用雷诺嗪治疗患者而治疗患有后续急性冠心病事件的高危冠心病患者。高危冠脉疾病患者是先前患有至少一种急性冠心病事件的人。在一个优选的实施方式中，高危患者具有3或更高的TIMI风险得分。
在一个实施方式中，雷诺嗪的口服剂量在雷诺嗪静脉输注结束前约1h给予。在该实施方式的一个方面，在从静脉注射过渡到口服剂量的时间内，对于约80mg/h的雷诺嗪静脉注射剂量，给予的口服剂量为1000mg每日一次或两次(2×500mg)。在该实施方式的另一方面，在从静脉注射过渡到口服剂量的时间内，对于约60mg/h的雷诺嗪静脉注射剂量，给予的口服剂量为750mg每日一次或两次(2×375mg)。在该实施方式还有的另一方面，在从静脉注射过渡到口服剂量的时间内，对于约40mg/h的雷诺嗪静脉注射剂量，给予的口服剂量为500mg(1×500mg)。在该实施方式还有的另一方面，在从静脉注射过渡到口服剂量的时间内，对于约30mg/h的雷诺嗪静脉注射剂量，给予的口服剂量为375mg(1×375mg)。
对于经历被认为是治疗相关的不良事件的患者，下调口服剂量也是在本领域那些技术人员所认知的范围内。例如，对于新近出现严重肾功能不全的患者，可调节雷诺嗪的口服剂量。其他不良事件包括但不限于，深入持久的QTc长，不归咎于其他可逆因子如低血钾；眩晕；恶心/呕吐；复视；麻木；意识错乱；和直立性低血压。在一个实施方式中，如果不是已经采用这个剂量或更低剂量时，雷诺嗪的口服剂量可以下调为500mg每日一次或两次。在一个实施方式中，雷诺嗪的口服剂量可以调节到另一更低的剂量，例如但不限于750mg每日一次或两次，500mg每日一次或两次，或375mg每日一次或两次。
在一个实施方式中，可以向用中度CYP3A抑制剂如地尔硫卓＞180mg/天，氟康唑等，和P-gp抑制剂如维拉帕米、环孢霉素等治疗的患者，以每日一次或两次给予375mg的起始口服剂量。在一个实施方式中，给予1000mg的口服剂量而获得约2500ng碱/mL±1000ng碱/mL的平均峰值雷诺嗪血浆浓度。
在一个实施方式中，本发明涉及用于降低患者体内与心血管干预相关的局部缺血的方法，该方法包括在干预之前静脉给予雷诺嗪静脉注射制剂至少约4h，并优选约6h。在本实施方式的另一方面，本发明进一步包括在干预之后继续静脉给予雷诺嗪至少约4h且优选约6h。
在优选的实施方式中，在干预之前患者接收静脉注射雷诺嗪至少约4h或至少约6h，然后在干预之后接收静脉注射雷诺嗪至少约4h而至少约6h。
在本发明的这些实施方式中，静脉给予的雷诺嗪是如本文中所描述的静脉注射制剂。
并非限制本发明的范围，本发明的制剂能够用于治疗各种疾病如心血管疾病，例如动脉硬化、高血压、心律失常(例如，缺血性心律失常、由于心肌梗塞所致心律失常、心肌顿抑、心肌功能障碍、PTCA后或血栓溶解后的心律失常等)、心绞痛、心脏肥厚、心肌梗塞、心力衰竭(例如，充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心脏肥厚等)、PTCA、PTCI(经皮冠状动脉腔内干预)后再狭窄、和休克(例如，失血性休克、内毒素休克等)；肾脏疾病，例如糖尿病、糖尿病肾病、缺血性急性肾功能不全等；与局部缺血或缺血性再灌注有关的器官障碍，例如与功能障碍有关的心肌缺血性再灌注、急性肾功能不全、或由手术治疗如CABG(冠状动脉旁路移植)、血管手术、器官移植、非心脏手术或PTCA引起的障碍；脑血管疾病，例如缺血性中风、出血性中风等；脑缺血性障碍，例如与脑梗塞有关的障碍、脑溢血后导致的障碍如后遗症、或脑水肿；以及在移植中所用的供体组织中诱导的局部缺血，其中供体组织包括但不限于，肾移植物、皮肤移植物、心脏移植物、肺移植物、角膜移植物和肝移植物。本发明的制剂也能够用作CABG手术、血管手术、PTCA、PTCI、器官移植或非心脏手术过程中心肌保护的药物。
优选本发明的制剂能够用于CABG手术、血管手术、PTCA、器官移植或非心脏手术之前、期间或之后的心肌保护。优选本发明的制剂能够用于正发作心脏(急性冠状动脉综合征，如心肌梗塞或不稳定心绞痛)或脑缺血事件(例如，中风)的患者体内的心肌保护。优选本发明的制剂能够用于诊断患有冠心病(例如，前心肌梗塞或不稳定心绞痛)的患者或处于心肌梗塞高危(年龄超过65且具有两个或多个冠心病风险因子)患者体内的慢性心肌保护。
本发明的组合物
静脉注射制剂
在一方面，本发明提供一种含有所选浓度雷诺嗪的静脉注射(IV)溶液。具体而言，该IV溶液优选含有约1.5至约3.0mg雷诺嗪/mL药用水溶液，更优选约1.8至约2.2mg，甚至更优选约2mg。为了使雷诺嗪快速静脉流入患者体内，IV溶液优选不含粘性组分(仅以举例的方式包括丙二醇或聚乙二醇(例如，聚乙二醇400))。应该理解到，本质上不改变粘性的少量粘性组分可以包含在本发明的静脉注射制剂中。在一个特别优选的实施方式中，IV溶液的粘度优选在20℃时低于10cSt(厘沲)，更优选在20℃时低于5cSt，甚至更加优选在20℃时低于2cSt。
在一个实施方式中，IV溶液含有：
约1.5～约3.0mg雷诺嗪/mL IV溶液；和
约4.8～约5.0wt％葡萄糖或约0.8～约1.0wt％氯化钠。
在一个实施方式中，IV溶液含有：
约1.8～约2.2mg雷诺嗪/mL IV溶液；和
约4.8～约5.0wt％葡萄糖或约0.8～约1.0wt％氯化钠。
在一个实施方式中，本发明的IV溶液含有：
约2mg雷诺嗪/mL IV溶液；和
约4.8～约5.0wt％葡萄糖或约0.9wt％氯化钠。
本文中所描述的IV溶液能够由一次性使用的20mL容器所含的原液制备，其中所述容器含有浓度为约25mg/mL的雷诺嗪无菌水溶液；约36mg/mL葡萄糖一水合物或约0.9wt％的氯化钠；且pH为约4。令人惊讶的是，在原液中采用如此高浓度的雷诺嗪和葡萄糖一水合物或雷诺嗪和氯化钠而提供的组合物是稳定的且具有足够的保存期，优选大于6个月。
制备原液的示例性方法描述于实施例1和2中。
在典型设置中，两个本文中描述的20mL容器注入到装有460mL无菌盐水(0.9重量百分比(wt％)氯化钠)或葡萄糖水溶液(含5wt％葡萄糖一水合物的水)的IV容器中而提供维持生理可接受pH的约2mg/mL雷诺嗪的IV溶液。本文中所用的容器包括但不限于，药瓶、注射器、瓶、IV袋等。
在另一实施方式中，如上所述静脉注射制剂，使用前用无菌稀释剂稀释。在一个实施方式中，无菌稀释剂是5％的葡萄糖或0.9wt％的盐水溶液。在一个实施方式中，静脉注射制剂进一步稀释到无菌稀释剂袋中。
口服制剂
在一个实施方式中，雷诺嗪制剂是口服制剂。在一个实施方式中，雷诺嗪的口服制剂是片剂。在一个实施方式中，雷诺嗪片剂高达500mg。在另一个实施方式中，雷诺嗪片剂高达1000mg。在一个优选实施方式中，雷诺嗪片剂为375mg，和/或500mg。
雷诺嗪口服制剂在美国专利No.6,303,607和美国公开号No.2003/0220344中进行了全面讨论，这两篇文献以其全文结合于此作为参考。
本发明的口服缓释雷诺嗪剂量制剂在24h时间内给予一次、两次或三次，从而维持患者体内血浆雷诺嗪水平高于阈值治疗水平并低于最大耐受水平，其优选为约550～7500ng碱/mL。
在一个优选的实施方式中，雷诺嗪的血浆水平为约1500～3500ng碱/mL。
为了实现优选的血浆雷诺嗪水平，优选本文中所描述的口服雷诺嗪剂量形式日给予一次或两次。如果该剂量形式日给予2次，则优选口服雷诺嗪剂量形式以约12h的间隔给予。
除了以按照控制血浆雷诺嗪水平的方式配制和给予本发明的口服缓释剂量形式外，最小化血浆雷诺嗪水平峰谷之间的差值也是重要的。峰值血浆雷诺嗪水平典型地在开始摄入剂量形式后约30分钟至8小时或更多的时间达到，而谷值血浆雷诺嗪水平在大约摄入下一预定剂量形式的时间达到。优选本发明的缓释剂量形式以使峰值雷诺嗪水平不大于谷值雷诺嗪水平8倍，优选不大于谷值雷诺嗪水平4倍，优选不大于谷值雷诺嗪水平3倍，且最优选不大于谷值雷诺嗪水平2倍的方式给予。
本发明的缓释雷诺嗪制剂提供的治疗优点是最小化雷诺嗪血浆浓度的变化，同时允许至多每日给予2次。制剂可以单独给予，或如果需要迅速实现治疗有效的雷诺嗪血浆浓度则(至少初始时)与立即释放制剂组合给予、或通过可溶IV制剂和口服剂量形式给予。
并非限制本发明范围，本发明的制剂能够用于治疗各种疾病，如心血管疾病，例如动脉硬化、高血压、心律失常(例如，缺血性心律失常、由于心肌梗塞所致心律失常、心肌顿抑、心肌功能障碍、PTCA后或血栓溶解后的心律失常等)、心绞痛、心脏肥厚、心肌梗塞、心力衰竭(例如，充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心脏肥厚等)、PTCA、PTCI(经皮冠状动脉腔内干预)后的再狭窄、和休克(例如，失血性休克、内毒素休克等)；肾脏疾病，例如，糖尿病、糖耐量降低或糖尿病前期、糖尿病肾病、缺血性急性肾功能不全等；与局部缺血或缺血性再灌注有关的器官障碍，例如与障碍有关的心肌缺血性再灌注、急性肾功能不全、或由手术治疗如CABG(冠状动脉旁路移植)手术、血管手术、器官移植、非心脏手术或PTCA引起的障碍；脑血管疾病，例如缺血性中风、出血性中风等；脑缺血性障碍，例如与脑梗塞有关的障碍、脑溢血后导致的障碍如后遗症、或脑水肿；以及在移植中所用的供体组织中诱导的局部缺血，其中供体组织包括但不限于，肾移植物、皮肤移植物、心脏移植物、肺移植物、角膜移植物和肝移植物。本发明的制剂也能够用作CABG手术、血管手术、PTCA、PTCI、器官移植或非心脏手术期间心肌保护的药物。
优选本发明制剂能够用于CABG手术、血管手术、PTCA、器官移植或非心脏手术之前、期间或之后的心肌保护。优选本发明的制剂能够用于正发作心脏(急性冠状动脉综合征，如心肌梗塞或不稳定心绞痛)或脑缺血事件(例如，中风)的患者体内的心肌保护。优选本发明的制剂能够用于诊断患有冠心病(例如，前心肌梗塞或不稳定心绞痛)的患者或处于心肌梗塞高危(年龄超过65且具有两个或多个冠心病风险因子)患者体内的慢性心肌保护。
药物组合物和给予
本发明的化合物通常以药物组合物形式给予。因此本发明提供的药物组合物含有作为活性成分的一种或多种本发明的化合物或其异构体或其药用盐或酯，和一种或多种药用赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填料)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。本发明的化合物可以单独给予或与其他药剂组合给予。这种组合物以医药领域内众所周知的方式给予(参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Co.，Philadelphia，PA 17th Ed.(1985)and″ModernPharmaceutics″，Marcel Dekker，Inc.3rd Ed.(G.S.Banker & CT.Rhodes，Eds.)。
一种优选的给予模式是非肠道(parental)给予，尤其是通过注射给予。本发明的新型组合物可以引入其中用于通过注射给予的形式，包括水或油悬浮液、或乳液，具有香油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水溶液，和类似药物媒介物。盐水中的水溶液也是传统上注射所使用的，但在本发明的上下文中优选程度次之。乙醇、乙二醇、丙二醇、液体聚乙二醇等(和其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油也是可以采用的。例如能够通过使用涂层如卵磷脂、如果是分散体的情况通过维持所需颗粒大小、以及通过使用表面活性剂而维持合适的流度。通过各种抗细菌和抗真菌剂如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等预防微生物的作用。
无菌可注射溶液通过以所需量将本发明化合物与以上所列举的各种其他成分(如果需要)引入合适溶剂中接着过滤和灭菌而进行制备。一般而言，分散体通过将各种灭菌活性成分引入到含有基本分散介质和以上列举的所需其他成分的无菌媒介物中而进行制备。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，其由其先前无菌过滤溶液产生活性成分加上任何附加所需成分的粉末。
口服给予是用于给予结构式I化合物的另一种途径。给予可以经由片剂、胶囊或肠衣涂层片剂(肠溶衣片剂)等进行。在制备包含至少一种结构式I的化合物的药物组合物时，活性成分通常通过赋形剂进行稀释和/或包封于载体内而使该制剂能够制成胶囊、药囊、纸或其他容器的形式。当赋形剂作为稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物质(如上)，其用作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、例如含高达10wt％活性化合物的软膏、软和硬凝胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、凝胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂能够另外含有：润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如甲基-和丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；和芳香剂。
本发明的组合物能够经过配制而通过采用本领域已知的方法向患者给予后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服给予的受控释放药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂层储库或药物聚合物基质制剂的溶解系统。受控释放系统的实例在美国专利3,845,770；4,326,525；4,902,514；5,616,345和WO 0013687中给出。用于本发明方法中的另一制剂采用透皮递送器件(“贴”)。这种透皮贴可用于提供本发明化合物以受控量进行连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴的构建和使用在本领域是众所周知的。参见，例如，美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。这种贴可以构建用于对药剂进行连续、搏动或按需递送。
组合物优选按单位剂量形式配制。术语“单位剂量形式”是指适合作为用于人主体和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每一单位含计算产生所需疗效的预定量的活性物质，联合合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿剂)。结构式I的化合物在很宽的剂量范围内是有效的，一般以药物有效量给予。优选对于口服制剂每剂量单位含10mg～2g结构式I的化合物，更优选10～1500mg，更优选10～1000mg，更优选10～700mg，而对于非肠道给予，优选10～700mg结构式I化合物，更优选约50～200mg。然而，应该理解到，结构式I化合物实际给予量将由医师根据相关环境，包括要治疗的病症、所选的给予途径、所给予的实际化合物及其相关活性、个别患者的年龄、体重和响应性、患者症状的严重度等进行决定。
对于制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合而形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制组合物。当称这些预制组合物均匀时，意指活性成分均匀地分散于整个组合物中使得组合物可以容易地再分为等效单位剂量形式如片剂、丸剂和胶囊。
本发明的片剂或丸剂可以进行涂层或另外复合使得提供的剂量形式可提供延长作用的优点，或保护不受胃酸性条件的影响。例如，片剂或丸剂可含有内部剂量和外部剂量组分，后者是前者的外封形式。两种组分可通过用于抵抗胃内崩解并允许内部组分完好地进入十二指肠或延迟释放的肠衣层(肠溶层，Enteric layer)分开。各种材料都能够用于这种肠衣层或涂层，这种材料包括多种聚合物酸以及聚合物酸与如虫胶、十六醇和醋酸纤维素的材料的混合物。
在一个实施方式中，本发明优选的组合物经过配制而在给予患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放，尤其是缓释制剂。本发明最优选的化合物是雷诺嗪，其命名为(±)-N-(2，6-二甲苯基)-4-[2-羟基-3-(2甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪-乙酰胺，或其异构体，或其药物有效盐。除非另外指出，在说明书和实施例中所用的雷诺嗪血浆浓度是指雷诺嗪游离碱。
本发明的优选缓释制剂优选是压缩片剂形式，含有化合物和部分中和的pH依赖性粘合剂的紧密混合物，部分中和的pH依赖性粘合剂控制胃中(典型地为约2)和胃肠中(典型地为约5.5)的pH范围内含水介质中的溶解速率。缓释制剂的一个实例公开于美国专利6,303,607；6,479,496；6,369,062；和6,525,057中，其全部公开内容结合于此作为参考。
为了提供化合物的缓释，选择一种或多种pH依赖性粘合剂以控制化合物的溶解分布，而使制剂通过胃肠道时缓慢并连续地释放药物。(一种或多种)pH依赖性粘合剂的溶解控制能力在缓释制剂中是特别重要的，因为含有每日两次给予的足量化合物的缓释制剂如果化合物释放太迅速(“剂量倾释”)或许会导致不良副作用。
因此，适用于本发明中的pH依赖性粘合剂是抑制片剂在胃中(pH低于约4.5)滞留期间迅速释放药物，而在下胃肠道(其中pH一般大于约4.5)促进从剂量形式中释放治疗量的化合物的那些。许多在制药领域中作为“肠溶”粘合剂和涂层剂的已知物质都具有所需的pH溶解性质。这些包括酞酸衍生物如乙烯基聚合物和共聚物的酞酸衍生物、羟烷基纤维素、烷基纤维素，醋酸纤维素、醋酸羟烷基纤维素、纤维素醚、醋酸烷基纤维素、及其偏酯(partial esters)，和低级烷基丙烯酸和丙烯酸低级烷基酯的聚合物和共聚物，及其偏酯。
能够与该化合物结合使用而制成缓释制剂的优选pH依赖性粘合剂材料是甲基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸与中性丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯如丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯的共聚物。最优选的共聚物是甲基丙烯酸共聚物，C型，USP(其是甲基丙烯酸单元为46.0％～50.6％的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物)。这种共聚物可以从
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Pharma作为
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L 100-55(粉末)或L30D-55(30％的水分散液)商购获得。其他pH依赖性粘合剂物质，可以单独使用或以缓释制剂剂量形式组合使用，包括羟丙基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醋酸酯酞酸酯、聚乙烯吡咯烷酮酞酸酯等。
一种或多种pH依赖性粘合剂可以用于口服剂量形式的缓释制剂中。应该注意到，pH依赖性粘合剂和粘度增强剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯等，自身不提供由所确定的pH依赖性粘合剂提供的所需溶解控制。pH依赖性粘合剂可以以约1～约10wt％的量存在于本发明的制剂中，优选以约1～约3wt％的量，而最优选约2.0wt％。
如下表1中所示，本发明优选的化合物，雷诺嗪，在pH大于约6.5的水溶液中相对不可溶，而低于约pH 6时溶解度开始显著增加。
表1
  溶液pH   溶解度(mg/mL)  USP溶解性分类
  4.81   161   任意可溶
  4.89   73.8   可溶
  4.90   76.4   可溶
  5.04   49.4   可溶
  5.35   16.7   略溶
  5.82   5.48   微溶
  6.46   1.63   微溶
  6.73   0.83   极微溶
  7.08   0.39   极微溶
  7.59(未缓冲的水)   0.24   极微溶
  7.79   0.17   极微溶
  12.66   0.18   极微溶
在低于胃中典型pH 4.5的pH时，在制剂中增加pH依赖性粘合剂含量会降低缓释形式的化合物从制剂中的释放速率。通过粘合剂形成的肠衣(enteric coating)溶解性较低而增加了高于pH 4.5(其中化合物溶解度较低)的相对释放速率。pH依赖性粘合剂的正确选择允许化合物在高于pH 4.5时从制剂中更快的释放速率，同时，大大地影响低pH的释放速率。粘合剂的部分中和有利于粘合剂转化成胶状膜，其围绕单个颗粒而形成。因此，pH依赖性粘合剂的类型和数量以及部分中和组合物的量经选择而精密地控制化合物从制剂中的溶解速率。
本发明的剂量形式应该具有足量的pH依赖性粘合剂以产生缓释制剂，化合物从该缓释制剂中的释放速率经过控制使得在低pH值下(低于约4.5)溶解速率显著降低。在甲基丙烯酸共聚物，C型，USP(
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L 100-55)的情况下，pH依赖性粘合剂的合适量为5％～15％。pH依赖性粘合剂典型地含有约1％～约20％甲基丙烯酸羧基被中和的粘合剂。然而，优选中和的程度为约3％～6％。缓释制剂也可以含有药物赋形剂，其紧密地与化合物和pH依赖性粘合剂掺混。药用赋形剂可以包括，例如，pH依赖性粘合剂或成膜剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙烯基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯(例如，甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物，以商标
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NE由
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Pharma销售)、淀粉、明胶、蔗糖羧甲基纤维素等。其他有用的药物赋形剂包括稀释剂如乳糖、甘露醇、干淀粉、微晶纤维素等；表面活性剂如聚氧乙烯失水山梨醇酯、失水山梨醇酯等；和着色剂和芳香剂。润滑剂(如滑石和硬脂酸镁)和其他成片助剂也可选存在。
本发明的缓释制剂中活性化合物的含量为高于约50wt％至约95wt％或更大，更优选为约70wt％至约90wt％，且最优选约70wt％至约80wt％；pH依赖性粘合剂含量为5％至40％，优选5％至25％，更优选5％至15％；剂量形式的其余组分包括pH非依赖性粘合剂、填料和其他可选赋形剂。
本发明一种特别优选的缓释制剂如下表2中所示。
表2
成分              重量范围(％)    优选范围(％)     最优选范围
活性成分          50-95           70-90            75
微晶纤维素(填料)  1-35            5-15             10.6
甲基丙烯酸共聚物  1-35            5-12.5           10.0
氢氧化钠          0.1-1.0         0.2-0.6          0.4
羟丙基甲基纤维素  0.5-5.0         1-3              2.0
硬脂酸镁          0.5-5.0         1-3              2.0
本发明的缓释制剂如下制备：化合物和pH依赖性粘合剂和任何可选的赋形剂紧密混合(干混)。然后干混的混合物在喷雾到掺混粉末中的强碱水溶液的存在下进行造粒。颗粒经过干燥，筛分，与可选的润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)混合，而压成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或钾，优选氢氧化钠，在水中(可选地含有高达25％水互溶溶剂如低级醇)的溶液。
出于识别、掩蔽味道的目的以及为了改进吞咽容易度，所得的片剂可以用可选的成膜剂涂层。成膜剂典型的存在量为片剂重量的2％～4％。合适的成膜剂在本领域内是众所周知的，包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/甲基-丁基甲基丙烯酸酯共聚物-
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E-
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Pharma)等。这些成膜剂可以可选地含有着色剂、增塑剂和其他补充成分。
压制的片剂优选具有足够的硬度以承受8Kp压缩。片剂大小将主要取决于片剂中化合物的量。片剂将包含300～1100mg的化合物游离碱。优选片剂将包含化合物游离碱的量为400～600mg，650～850mg，和900～1100mg。
为了影响溶解速率，要控制含化合物粉末的湿混时间。优选总粉末混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，将为1～10min，优选2～5min。造粒之后，颗粒从造粒机移出并放于流化床干燥器中在60℃下干燥。
据发现，当化合物以其游离碱使用，而非以制药学更常见的二盐酸盐或另一种盐或酯形式使用时，这些方法产生的缓释制剂，在给予之后提供化合物较低峰值血浆水平而仍有效的血浆浓度达12h以上。游离碱的使用提供了至少一个优点：片剂中化合物比例能够增加，因为游离碱的分子量仅仅为二盐酸盐的85％。按照这种方式，有效量的化合物的递送能够实现同时限制剂量单位的物理尺寸。
功用和测试
该方法在治疗糖尿病中有效。
活性测试按照以下实施例的描述并通过本领域那些技术人员明了的方法进行。
以下实施例用于举例说明本发明。这些实施例旨在不以任何方式限制本发明范围，而是提供用于显示如何制备和使用本发明的化合物。在实施例中，所有温度都以摄氏度计。
实施例1～4举例说明含结构式I化合物的典型药物制剂的制备。
实施例1
填充20-mL 1型火石药瓶(flint vial)雷诺嗪注射剂用于递送20mL(以1、5或25mg/mL雷诺嗪浓度)。
组成：
雷诺嗪            1.0，5.0，25.0mg/mL
葡萄糖一水合物    55.0，52.0，36.0mg/mL
盐酸              q.s.pH至4.0±0.2
氢氧化钠          q.s.pH至4.0±0.2
注射用水          q.s.
容器/封闭系统：
药瓶：1型药瓶(Flint)，20-cc，20-mm瓶口
塞子：橡胶塞，20-mm，West 4432/50，灰色丁基橡胶(graybutyl)，特氟隆涂层
密封：铝封，20-mm，翻盖外封
生产方法
雷诺嗪静脉注射制剂经由以下的无菌填充方法进行生产。在合适的容器中，所需量的葡萄糖一水合物以约78％的最终批料重量溶解于注射用水(WFI)中。随着连续搅拌，所需量的雷诺嗪加入到葡萄糖溶液中。为了便于雷诺嗪溶解，溶液pH用0.1N或1.0N HCl溶液调节到目标值3.88～3.92。另外，可以利用1N NaOH进一步调节溶液至目标pH值3.88～3.92。在雷诺嗪溶解后，批料用WFI调节至最终重量。一旦确认已满足工艺过程规格，雷诺嗪配制本体溶液通过两层0.2μm无菌过滤器进行无菌过滤而灭菌。随后，无菌雷诺嗪配制本体溶液无菌填充到无菌玻璃药瓶中并用无菌塞予无菌塞住。塞盖的药瓶然后用干净翻盖铝外封密封。然后小药瓶进行最后检测。
实施例2
填充20-mL 1型火石药瓶雷诺嗪注射剂用于递送20mL(25mg/mL浓度)。
组成：
雷诺嗪            25.0mg/mL
葡萄糖一水合物    36.0mg/mL
盐酸              调节pH至3.3～4.7
注射用水           q.s.
容器/封闭系统：
药瓶：1型管，未处理，20-mL，20-mm瓶口
塞子：橡胶塞，20-mm，West 4432/50，灰色丁基橡胶，
密封：铝封，20-mm，蓝色翻盖外封
生产方法
将注射用水(WFI)以约90％的最终批料重量注入于合适的容器中。向该混合容器中加入约90％～95％所需量的5N HCl。随着连续搅拌，缓慢加入所需量的雷诺嗪，接着向雷诺嗪溶液中加入葡萄糖一水合物。为了溶解雷诺嗪，溶液pH用5N HCl溶液调节到目标值3.9～4.1。批料随后用WFI调节到最终重量。一旦确认已满足工艺过程规格，雷诺嗪配制本体溶液通过两层冗余0.22μm灭菌过滤器进行无菌过滤而灭菌。随后，无菌雷诺嗪配制本体溶液无菌填充到20mL无菌/去热源(depyrogenated)药瓶中并用无菌/去热源塞子无菌塞住。塞盖的药瓶用干净翻盖铝外封密封。密封的药瓶通过经验证终端灭菌周期以121.1℃进行终端灭菌30min。终端灭菌工艺后，药瓶进行检测。为了保护药品避光，药瓶单个包装于硬纸盒中。
实施例3
患有糖尿病或表现为非ST升高急性冠状动脉综合症(NSTEACS)的代谢综合症的患者
背景
对由确证患有非ST升高急性冠状动脉综合症(NSTEACS)的患者临床试验获得的数据进行评价以确定那些也患有糖尿病和/或代谢综合症的患者的患病率和结果。患者用雷诺嗪治疗，其与改进的血糖参数相关。参见美国专利申请序列号，10/443,314，公开为2004/0063717，以其全文结合于此作为参考。
方法
MERLIN-TIMI 36随机化的6560个表现NSTEACS的患者用安慰剂或抗局部缺血药雷诺嗪进行治疗，其也与改进血糖参数相关。中位临床随访(median clinical follow-up)为12月。代谢综合症定义为具有以下任意3种：1)腰围≥102cm(男性)和≥88cm(女性)，2)甘油三酸酯(TG)≥150mg/dL或药物治疗TG升高，3)高密度脂蛋白(HDL)＜40mg/dL(男性)和＜50mg/dL(女性)，或药物治疗降低HDL，4)收缩血压(SBP)≥130mmHg或舒张血压(DBP)≥85mmHg或药物治疗高血压，和5)空腹葡萄糖＞100mg/dL。
结果
经过随机化，所有患者中2191(33.4％)诊断患有糖尿病(DM)而2628(40.1％)的患者患有代谢综合症。患有DM和代谢综合症的患者更易于是女性，并患有已知的冠脉疾病和具有表现更高TIMI风险得分，但是比较不易于具有NSTEMI诊断指数(DM 44.8％v.代谢综合症51.2％v.无诊断62.8％，p＜0.001)。血管再生率在所有组群(40.4％v.39.7％v.37.4％，p＝0.11)中类似。在DM处于最高风险的患者、其次是患有代谢综合症的患者、然后是二者都处于最低风险的患者中，严重的复发性缺血、心肌梗塞和心血管死亡的风险逐步上升(图1)。
结论
代谢综合症和糖尿病在表现NSTEACS的患者中是常见的，而且患有心血管疾病风险增加。
实施例4
制备含有以下成分的缓释片剂：
  成分   重量范围(％)   优选的雷诺嗪形式(mg)
  雷诺嗪   75   500
  微晶纤维素(填料)   10.6   70.7
  甲基丙烯酸共聚物   10.0   66.7
  氢氧化钠   0.4   2.7
  羟丙基甲基纤维素   2.0   13.3
  硬脂酸镁   2.0   13.3
化合物和pH依赖性粘合剂和任何可选的赋形剂紧密混合(干混)。然后干混的混合物在喷雾到掺混粉末中的强碱水溶液的存在下进行造粒。颗粒经过干燥、筛分，与可选的润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)混合，而压成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或钾，优选氢氧化钠，在水中(可选地含有高达25％水互溶溶剂如低级醇)的溶液。
出于识别、掩蔽味道的目的以及为了改进吞咽容易度，所得的片剂可以用可选的成膜剂涂层。成膜剂典型的存在量为片剂重量的2％～4％。合适的成膜剂在本领域内是众所周知的，包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/甲基-丁基甲基丙烯酸酯共聚物-
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E-
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Pharma)等。这些成膜剂可以可选地含有着色剂、增塑剂和其他补充成分。
压制的片剂优选具有足够的硬度以承受8Kp压缩。片剂大小将主要取决于片剂中化合物的量。片剂将包含300～1100mg的化合物游离碱。优选片剂将包含化合物游离碱的量为400～600mg，650～850mg，和900～1100mg。
为了影响溶解速率，控制含化合物粉末的湿混时间。优选总粉末混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，将为1～10min，优选2～5min。造粒之后，颗粒从造粒机移出并放于流化床干燥器中在约60℃下干燥。
实施例5
血红蛋白A1c分析：
HbA1c水平根据Phillipov的改进方法进行分析(Componentsof total measurement error for hemoglobin A1c determination.Phillipov，G.，et al.Clin.Chem.(2001)，47(10)：1851)。(参见图2)
实施例6
甘油三酸酯水平
测试化合物，溶解于DMSO中并在0.5％甲基纤维素(tylose)中悬浮，通过咽管经口给予叙利亚黄金仓鼠。为了测定CETP活性，血样(约250μl)在开始实验之前通过后眼窝(retro-orbital)穿刺获取。化合物随后采用咽管经口给予。将不含化合物的等体积溶剂给予对照动物。随后，使动物禁食。然后在各个时间，化合物给予后长达24h，通过后眼窝静脉丛穿刺取血样。
血样通过在4℃培养过夜而凝结。样品以6000X.g离心10min。胆固醇和甘油三酸酯在所得血清中的浓度采用商业可获得的酶测试改进方法(cholesterol enzymatic 14366 Merck，triglycerides 14364Merck)进行测定。
实施例7
为了研究化合物的抗糖尿病作用，通过采用静脉注射STZ(60mg/kg，对照可以是给定的盐水媒介物)化学毁坏胰腺可诱导胰岛素依赖型糖尿病。注射体积等于0.1mL/100g体重。注射递送到幼小(190-220克)雄性Sprague Dawley大鼠的前插导管颈静脉中(参见以下的方法)。同时，皮下移植微型渗透泵(参见以下的方法)而以恒定速率在研究的进程中递送药物。根据研究的长度，第二微型泵可能需要进行移植。
为了确证糖尿病状态，从动物尾部(剪掉尾巴端部)采取血样并检测其血糖。血糖水平超过13mM的动物被认为患有糖尿病，并随机分成4组。两组接受每日皮下胰岛素注射而实现部分血糖控制(空腹血糖水平约为未控制糖尿病动物的50％)。部分控制的糖尿病组之一用测试化合物治疗。另外，两组非糖尿病组包括在内，一组接受测试化合物，而另一组不接受。两组非糖尿病组的大鼠都未接受胰岛素。
以每周为基础计，500μL血样在异氟烷麻醉的动物中通过后眼窝出血取样，进行以下测试：血糖、血清未酯化游离脂肪酸、血清甘油三酸酯、HbA1c、血清胰岛素、总胆固醇、HDL胆固醇、和测试化合物的血清浓度。并且每周测试体重。
一旦达到稳定的HbA1c，则终止研究。当确定时，动物按照无菌技术在颈动脉中插入导管。在麻醉和清醒大鼠中测定血压。第二天，实施口服糖耐量测试。口服糖耐量测试涉及通过管饲法给予1g葡萄糖/kg。
通过先前用于测定血压的颈静脉导管在葡萄糖挑战之前和之后10min、20min、30min和60min收集动脉血样(0.3mL)，并分离血浆用于葡萄糖和胰岛素分析。
STZ-糖尿病的诱导和微型渗透泵的移植
在异氟烷的麻醉下，用温水接着用乙醇清洗大鼠尾部。采用无菌针和注射器和过滤灭菌溶液，在麻醉下进行尾静脉注射STZ或盐水。静脉注射后，该区域加压阻止流血，而动物放置于具有无菌草垫的干净笼子中。除了STZ或盐水注射外，在麻醉开始时，在大鼠颈部区域皮下植入微型泵。如果研究进行超过4周，就实施第二次移植。基本上，颈部小区域剪毛，并用碘溶液大面积洗净，采用解剖刀在真皮层切下一个小的1-cm的切口，泵无菌插入第一端口到Sub-Q空间。然后用1～2个手术钉按需封闭切口。
颈动脉导管移植用于血压测量和口服糖耐量测试的实施
按照采用无菌技术和仪器的条件，麻醉大鼠仰面放置，而头朝外科医生，润滑油膏放入双眼。沿着颈部中线切入而暴露出左颈总动脉。采用钝剥离在颈部外露的背部段上于皮下袋中形成导管通道。采用半曲钳(half-curved forceps)分离动脉且软塑料管在动脉后部的下方穿过以暂时阻止血液流到分离区域。颈外动脉前部然后用一片4-0丝线扎结，并通过在丝线物质端锚定一对止血器而在动脉上产生轻微的收紧作用。然后，颈外动脉半横断而插入0.033或0.040mm O.D.导管并向大动脉推入，(约2～3cm深)。导管系于合适位置，固定于胸肌以防止导管移出，而颈外动脉的前部永久扎结并观察任何血液渗漏。外面，导管系在颈部的后面，并在扎结周围系一段丝线，留出两端约2英寸长，用于从皮下收回。扎结导管在皮肤下缩回以防止被大鼠拉出。对于血压测定，导管连接到压力传感器和数据获取系统。对于糖耐量测试，导管连接到针和注射器而进行血样收集。
实施例8
为了研究化合物的抗糖尿病作用，通过采用静脉注射STZ(60mg/kg，对照为给定的盐水媒介物)化学毁坏胰腺而诱导胰岛素依赖型糖尿病。注射体积等于0.1mL/100g体重。注射递送到幼小(280-300克)雄性Sprague Dawley大鼠的前插导管颈静脉，2个导管手术植入颈静脉和颈外动脉。为了确证糖尿病状态，从插管采取血样并检测其血糖。血糖水平超过13mM的动物被认为患有糖尿病。先前移植的导管每日用肝素化盐水冲刷而维持开放。糖尿病诱导后一周时，采用本发明的化合物对大鼠进行药物代谢动力学研究。在皮下回收动物的导管并进行开放测试。注射塞连接到19规格IV设备(19-gauge IV set)，其中填充有0.1％肝素化盐水，针末端插入到导管中。一种或多种测试化合物经由颈静脉导管通过推注或稳定输注，或通过口服管饲(分别为1ml/kg和2ml/kg)给予。在10个时间点，采用5～6只动物，从颈动脉线中抽出300μL血液并充入300μL盐水代替血液体积。从300gm动物中在10个时间点抽取的300μL血液占总血液体积的～10％。如果抽取24h样品，则导管在皮肤水平打结而将动物放归其笼中。然后通过在麻醉下驱血(exanguination)而在24h处死这些动物而收集最后的血样。如果没有24-h血样，通过麻醉下驱血而在最后血样收集时处死动物。
实施例9
患有糖尿病的心绞痛患者中运动行为和血红蛋白A1c
CARISA(雷诺嗪在稳定心绞痛中的组合评价)研究将应用地尔硫卓、阿替洛尔或氨氯地平的823个具有症状的慢性心绞痛患者，针对雷诺嗪750mg每日两次、1000mg每日两次或安慰剂按照平行、双盲、12周研究进行随机化。改进的布鲁斯踏车试验在基线、以及2、6和12周治疗后在谷值和峰值血浆水平处实施。在本研究中所用的雷诺嗪制剂如实施例4中所示。
雷诺嗪相似地延长了糖尿病(D)和非糖尿病(ND)患者在谷值(图3)和峰值(图4)的运动持续时间(ED)。750mg剂量的雷诺嗪在谷值药物浓度下对于患有糖尿病的心绞痛患者延长运动持续时间29s，而对于非糖尿病心绞痛患者延长22s。1000mg剂量的雷诺嗪在谷值药物浓度下对于患有糖尿病的心绞痛患者延长运动持续时间34s，而对于非糖尿病心绞痛患者延长21s。
通过雷诺嗪，至发生心绞痛的时间可增加(图5)而心绞痛频率降低。使用雷诺嗪的改进对于D vs.ND患者没有显著差异(糖尿病治疗相互作用p-值≥0.26)。不良事件类似：在应用安慰剂、雷诺嗪750mg和1000mg后D中分别25％、25％和34％具有至少一个不良事件，在ND患者中则为27％、33％和32％。
雷诺嗪750mg和1000mg每日两次，相比于安慰剂，在12周分别与0.48个百分点和0.70个百分点的HbA1c平均绝对降低相关(p＜0.01)(图6)。这种降低在那些使用胰岛素的患者中更大(分别为0.8和1.1个百分点)(图7)。该研究中的糖尿病患者的葡萄糖和甘油三酸酯值如表2中所示。
表2
葡萄糖和甘油三酸酯值(所有糖尿病患者)
Figure G2007800531422D00521
实施例10
在MARISA和CARISA中的碳水化合物和脂质参数
雷诺嗪(RAN)在患有慢性心绞痛的患者中单独使用(MARISA，N＝191)时和当加到采用阿替洛尔、地尔硫卓或氨氯地平的背景抗心绞痛疗法(CARISA，N＝823)时都增加踏车运动能力。心绞痛频率和硝酸甘油消耗量通过雷诺嗪得到降低。在CARISA和MARISA研究中所用的雷诺嗪制剂如实施例4中所示。最常报道的不良事件(头晕和恶心)一般是轻微的且少于10％的患者出现。雷诺嗪在糖尿病中的潜在用途是有意义的，因为约四分之一的心绞痛患者患有糖尿病。
在糖尿病和非糖尿病患者中雷诺嗪的效能和耐受性在MARISA和CARISA是相似的。在糖尿病患者中在CARISA(N＝131)中，雷诺嗪750mg和1000mg每日两次相比于安慰剂，在12周，分别与0.48个百分点和0.70个百分点的HbA1c平均绝对降低相关(p＜0.01)。这种相对于安慰剂的降低，在那些使用胰岛素的患者中，关于750mg和1000mg每日两次(p＜0.02和p＜0.01)，分别为更大(N＝31；0.84和1.05百分点)。糖尿病患者在CARISA中，无论是否进行胰岛素治疗，雷诺嗪都不影响空腹葡萄糖；关于安慰剂和雷诺嗪各报道了一例低血糖事件。经过12～24个月开放标记(open-label)治疗，在糖尿病患者中HbA1c从基线降低了1.1个百分点。在CARISA中糖尿病患者雷诺嗪治疗的第1个12周期间，平均总胆固醇和LDL胆固醇分别升高了高达16和11mg/dL；然而，因为HDL胆固醇平均升高高达5mg/dL，HDL/LDL比率变化微乎其微。在组合MARISA/CARISA糖尿病人群中，在3年的开放标记治疗中，总胆固醇和LDL胆固醇从基线降低，而HDL胆固醇继续升高。
实施例11
雷诺嗪在MERLIN-TIMI 36随机对照试验(randomized controlled trial)中对高血糖症的影响
背景
作为在急性冠脉综合症(ACS)中随机化、双盲、安慰剂对照的试验的部分，雷诺嗪对高血糖症影响的前景评价。
方法
针对雷诺嗪或安慰剂，MERLIN-TIMI 36随机化患有非ST升高ACS的患者而比较HbA1c(％)和高血糖症恶化的发作时间(HbA1c增加＞1％)。HbA1c数据以最小平方平均值(least-squaremeans)报道。分类为“糖尿病”的患者在随机化之前或之时已经诊断为糖尿病。分类为“非糖尿病”的患者在随机化之前或之时没有被诊断为糖尿病。一些特征为“非糖尿病”患者在试验期间可以诊断为“糖尿病”；然而，这些患者仍然列在图8B中的“非糖尿病”类目中。
结果
在4306个进行系列测试的患者中，相比于安慰剂，在4个月时雷诺嗪显著降低了HbA1c(5.9％vs.6.2％，从基线的变化-0.30vs.-0.04p＝0.001)。在用雷诺嗪治疗的DM患者中，HbA1c从7.2降至6.8(Δ-0.64，p＜0.001，参见图8A)。同样地，用雷诺嗪相对于安慰剂治疗时(59％vs.49％，p＜0.001)，在4个月时DM患者显著地更易于实现HbA1c＜7％。另外，用雷诺嗪治疗的糖尿病患者中随访1年高血糖症恶化可能性更低(14.2％vs.20.6％；HR 0.63；95％CI0.51，0.77，p＜0.001)。显而易见，在没有患DM的患者中在随机化或基线处(空腹葡萄糖＜100mg/dL和HbA1c＜6％)，新空腹葡萄糖＞110mg/dL或HbA1c≥6％的发生频率也被雷诺嗪降低(31.8％vs.41.2％；HR 0.68；95％CI 0.53，0.88；p＝0.003；参见图8B)。在DM患者中报道的低血糖在治疗组之间类似(3％vs 3％)。
结论
雷诺嗪显著地改进了DM患者中HbA1c并降低了先前没有证实高血糖症的患者中新近增加HbA1c的发生频率。

Claims (18)

1.一种降低患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内HbAlc血浆水平的方法，包括给予治疗有效量的结构式I的化合物，或其药用盐或酯，或其异构体：
Figure A2007800531420002C1
结构式I
其中：
R1、R2、R3、R4和R5每一个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基或N-可选取代的烷基酰胺基，条件是当R1是甲基时，R4不是甲基；
或R2和R3一起形成-OCH2O-；
R6、R7、R8、R9和R10每一个独立地是氢、低级酰基、氨基羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤素、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基或二低级烷基氨基；或
R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或
R7和R8一起形成-O-CH2O-；
R11和R12每一个独立地是氢或低级烷基；以及
W是氧或硫。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述结构式I的化合物是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物，或其异构体，或其药用盐。
3.一种用于治疗患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者的方法，包括
a)选择患有急性的或非急性的至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者；以及
b)向所述患者给予有效量的雷诺嗪。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述患者表现急性心血管疾病事件。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述心血管疾病是心绞痛。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述心血管疾病是慢性心绞痛。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述雷诺嗪静脉内给予所述患者。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述静脉内给予长达约96小时。
9.根据权利要求3所述的方法，其中所述雷诺嗪口服给予所述患者。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述雷诺嗪作为立即释放制剂给予。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述雷诺嗪作为缓释制剂给予。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述雷诺嗪以具有立即释放和缓释两个方面的制剂给予。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述缓释制剂在24小时时间内提供550至7500ng碱/mL的雷诺嗪血浆水平。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述缓释制剂含有按重量计至少50％的雷诺嗪、pH依赖性粘合剂、和pH非依赖性粘合剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述缓释制剂含有按重量计至少50％的雷诺嗪、按重量计约5％至约12.5％的甲基丙烯酸共聚物、按重量计约1％至约3％的羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、氢氧化钠、和硬脂酸镁。
16.一种用于降低患有至少一种心血管疾病的患者体内HbAlc血浆水平的方法，包括向需要其的患者给予有效量的雷诺嗪。
17.一种用于延迟或减缓患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内恶化高血糖症发展的方法，包括向需要其的患者给予有效量的雷诺嗪。
18.一种用于延迟或减缓患有至少一种心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者体内高血糖症发展的方法，包括向需要其的患者给予有效量的雷诺嗪。
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