CN114555085A - 包含溶栓肽-四氢异喹啉缀合物的药物组合物 - Google Patents

包含溶栓肽-四氢异喹啉缀合物的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN114555085A
CN114555085A CN202080064177.1A CN202080064177A CN114555085A CN 114555085 A CN114555085 A CN 114555085A CN 202080064177 A CN202080064177 A CN 202080064177A CN 114555085 A CN114555085 A CN 114555085A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
composition
pharmaceutical composition
mannitol
formulations
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080064177.1A
Other languages
English (en)
Inventor
周志光
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lumosa Therapeutics Co Ltd
Original Assignee
Lumosa Therapeutics Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lumosa Therapeutics Co Ltd filed Critical Lumosa Therapeutics Co Ltd
Publication of CN114555085A publication Critical patent/CN114555085A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了一种药物组合物，其包含二元缀合物DC009和药学上可接受的载体，DC009是溶栓肽(Pro‑Ala‑Lys)和具有两个C1‑4烷基的四氢异喹啉化合物通过赖氨酸连接臂缀合的缀合物。所述组合物的pH小于6.5，优选的pH为约pH 2至5.5。所述组合物可以包含例如甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、乳糖或海藻糖等药学上可接受的赋形剂。

Description

包含溶栓肽-四氢异喹啉缀合物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，包含溶栓肽-四氢异喹啉缀合物和药学上可接受的载体，且其pH小于pH 6.5。
附图说明
图1A显示了DC009的化学结构。
图1B显示了具有NH-Lys-Ala-Pro细节的DC009的化学结构。
具体实施方式
本文公开了一种药物组合物，其包含DC009或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。DC009也缩写为LT3001，化学名称为3S-6,7-二羟基-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-甲酰基-Lys(Pro-Ala-Lys)，或N6-(L-脯氨酰基-L-丙氨酰基-L-赖氨酰基)-N2-[[(3S)-1,2,3,4-四氢-6,7-二羟基-1,1-二甲基-3-异喹啉基]羰基]-L-赖氨酸(CASRN：1639303-73-3)。DC009的结构示于图1A，赖氨酸连接臂与Pro-Ala-Lys肽之间的酰胺键示于图1B。DC009是二元缀合物，其可以通过将溶栓肽(Pro-Ala-Lys)和具有两个C1-4烷基的四氢异喹啉化合物经由赖氨酸连接臂偶联而形成。DC009化合物的制备公开于US 2016-0083423的实施例63，将其通过引用并入本文。DC009的药学上可接受的盐包括任何药学上可接受的盐；例如，盐酸盐，即N6-(L-脯氨酰基-L-丙氨酰基-L-赖氨酰基)-N2-[[(3S)-1,2,3,4-四氢-6,7-二羟基-1,1-二甲基-3-异喹啉基]羰基]-L-赖氨酸盐酸盐(1:3)(CAS RN：2419930-71-3)。
术语“药学上可接受的”是指对于在动物或人类中体内使用是生物学或药理学上相容的。在一些实施方式中，“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出供动物(尤其是人类)使用。
通常，药物组合物如下制备：将活性成分与液体载体和/或均匀细切的固体载体均匀紧密地结合在一起，然后，必要时将产品成型为所需的制剂。在药物组合物中，活性目标化合物的含量是以足以对疾病的过程或状况产生所需效果的量。因此，在一些实施方式中，本发明的药物组合物包括通过将0.1％至50％的活性成分与药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。在另一些实施方式中，本发明的药物组合物包括通过将0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的活性成分与药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。在某些实施方式中，本发明的药物组合物包括通过将0.2％至5％的活性成分与药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。在其他实施方式中，本发明的药物组合物包括通过将0.5％至5％的活性成分与药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。
作为非活性成分的药学上可接受的载体可以由本领域技术人员使用常规标准来选择。药学上可接受的载体包括但不限于非水基溶液、悬浮液、乳液、微乳液、胶束溶液、凝胶和软膏。药学上可接受的载体还可以包含以下成分，这些成分包括但不限于：盐水和电解质水溶液；离子和非离子渗透剂，例如氯化钠、氯化钾、甘油和右旋糖；pH调节剂和缓冲剂，例如氢氧根、磷酸根、柠檬酸根、乙酸根、硼酸根的盐和三乙醇胺；抗氧化剂，例如酸性亚硫酸、亚硫酸、焦亚硫酸、硫代亚硫酸、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的盐、酸和/或碱；表面活性剂，例如卵磷脂、磷脂，包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇；泊洛沙姆和泊洛沙胺(ploxamine)，聚山梨酯，例如聚山梨酸酯80、聚山梨酯60和聚山梨酯20，聚乙烯基类，例如聚乙烯醇和聚维酮；纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素及它们盐；石油衍生物，例如矿物油和白凡士林；脂肪，例如羊毛脂、花生油、棕榈油、大豆油；单、双和三酸甘油酯；丙烯酸的聚合物，例如羧基聚亚甲基凝胶和疏水性修饰的交联丙烯酸酯共聚物；多糖和糖胺聚糖，例如透明质酸钠。可以使用众所周知的防腐剂来保存这种药学上可接受的载体以防止细菌污染，这些防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、乙二胺四乙酸及其盐、苄索氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞和苯乙醇，或可以配制成未防腐处理的制剂，用于单次使用或多次使用。
在一些实施方式中，药物组合物包含DC009和药学上可接受的载体，其中该组合物的pH<7或pH<6.5。在一些实施方式中，该组合物的pH约为pH 1至pH 6。在一些实施方式中，该组合物的pH约为pH 2至pH 5.5。在一些实施方式中，该组合物的pH约为pH 3至pH 6。在一些实施方式中，该组合物的pH约为pH 3.5至pH 5.5。在一些实施方式中，该组合物的pH约为pH 3.5、pH 4、pH 4.5、pH 5或pH 5.5。在一些实施方式中，该组合物的pH约为4.5。
如在本申请中使用的，“约”是指所叙述的值的±5％。
在一些实施方式中，药物组合物包含DC009和药学上可接受的赋形剂，其中药学上可接受的赋形剂是二糖或糖醇。
在一些实施方式中，糖醇是甘露醇、山梨糖醇、乙二醇、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、倭勒米糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇或乳糖醇。在一些实施方式中，糖醇是阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇或肌醇。在一些实施方式中，糖醇为阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇或肌醇。优选的糖醇是甘露醇或山梨糖醇。
在一些实施方式中，二糖是蔗糖、乳糖、海藻糖(β,β-海藻糖、α,β-海藻糖)、乳果糖、麦芽糖、纤维二糖、壳二糖、曲二糖、黑曲霉糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、蜜二糖、车前二糖、芸香糖、芸香酮糖(rutinulose)或木二糖。在一些实施方式中，二糖是蔗糖、乳果糖、乳糖、海藻糖、纤维二糖或壳二糖。优选的二糖是蔗糖、乳糖或海藻糖。
在本申请中，DC009与药学上可接受的赋形剂的重量比(DC009/赋形剂之比)可以表示为例如9:1或9。例如，DC009/赋形剂之比表示为0.5:1，与DC009/赋形剂之比表示为0.5是相同的。例如，DC009/赋形剂之比的范围可以表示为1:1至9:1。
在一些实施方式中，药物组合物包含DC009和药学上可接受的赋形剂，其中药学上可接受的赋形剂是甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、乳糖或海藻糖，并且其中DC009与药学上可接受的赋形剂的重量比为1:1至1:9。如果该比率小于1:1，则体积太小以至于不能冻干；如果该比率大于1:9，则渗透压太高而不能用于静脉内使用。
在一些实施方式中，DC009与药学上可接受的赋形剂之比为1:9。在一个实施方式中，药物组合物包含约1％的DC009和约9％的药学上可接受的赋形剂。例如，药学上可接受的赋形剂是蔗糖、乳糖、山梨糖醇或海藻糖。
在一些实施方式中，药物组合物包含DC009和药学上可接受的赋形剂，其中药学上可接受的赋形剂是甘露醇，并且DC009与甘露醇的重量比为1:1至1:7，优选1:1至1:5。例如，DC009与甘露醇的重量比为约1:1、1:1.3、1:3.8或1:5。在各种实施方式中，DC009与甘露醇的重量比为1:5。在一个实施方式中，药物组合物包含约1％的DC009和约5％的甘露醇。
在各种实施方式中，DC009与药学上可接受的赋形剂之比为约1:3.8。在一个实施方式中，药物组合物包含约1％的DC009和约3.8％的甘露醇。在一个实施方式中，药物组合物包含约4％的DC009和约14.8％的甘露醇。
在各种实施方式中，DC009与药学上可接受的赋形剂之比为约1:1.3。在一些实施方式中，药物组合物包含约2％的DC009和约2.6％的甘露醇。
在一些实施方式中，药物组合物包含约1％的DC009和约3.8％的甘露醇，并且其中所述组合物的pH为约pH 3.5至pH 5.5，更优选地，所述组合物的pH为约pH 4.5。
在一些实施方式中，药物组合物包含约2％的DC009和约2.6％的甘露醇，并且其中所述组合物的pH为约pH 3.5至pH 5.5，更优选地，所述组合物的pH为约4.5。
下列实施例进一步阐明本发明。这些实施例仅意在说明本发明，而不应理解为是限制性的。
实施例
实施例1.DC009的制备和纯度确定
DC009是根据US 2016-0083423制备。将最终产物用DCM、THF和乙醚重复洗涤数次，以提高最终产物的纯度。用HPLC在以下条件下测定溶液中DC009的浓度和纯度。
管柱：烷基反相键合相管柱
流动相(MP)：MP A：DI水中的0.1体积％的TFA/MP B：乙腈中的0.1体积％的TFA
检测波长：214和280nm
管柱温度：20-25℃
样品温度：10-15℃
进样体积：10-20μL
梯度：MP A和MP B。
在实施例2至6中，每种制剂的稳定性显示为“样品回收率”或“相对纯度值”。如上所述，用HPLC分析每个时间点的样品。对于“样品回收率”，％数值是通过将时间点处的DC009浓度除以T＝0时的DC009浓度计算得到的。对于“相对纯度值”，％数值如下计算：(Tn时的DC009的峰面积％/T0时的DC009峰面积％)*100％。
实施例2.不同pH的溶液中的制剂稳定性
制备了表1中列出的包含10mg/mL DC009的7种制剂，将DC009溶解在每种缓冲液中，并用NaOH和HCl调节至所指示的pH。
表1.制剂T-1至T-7
制剂ID pH 缓冲液
T-1 4 5mM乙酸钠
T-2 5 5mM乙酸钠
T-3 6 5mM柠檬酸钠
T-4 7 50mM磷酸钠
T-5 7 DI水
T-6 7 0.9％NaCl
T-7 8 5mM磷酸钠
将这些制剂在40℃和60℃下储存以评估样品回收率和总杂质。表2和表3中记录了每种储存条件下的外观和稳定性。在任何样品中均未观察到沉淀。
表2.制剂T-1至T-7的外观
Figure BDA0003542172060000051
表3.制剂T-1至T-7的稳定性
Figure BDA0003542172060000052
Figure BDA0003542172060000061
在加速稳定性研究中，在40℃的第4天，T-1(pH 4)和T-2(pH 5)的样品回收率≥98％，在60℃为95％。在40℃的第7天，T-1和T-2在第7天的样品回收率为95％和96％，在60℃均为90％(数据未示出)。而在pH为7至8(T-4至T-7)下，制剂在60℃储存4天后的样品回收率降至90％以下，这表明杂质％显著增加。这些数据表明，DC009在酸性条件下稳定，并且在4至5之间的pH下非常稳定。对于10mg/mL的DC-009溶液，5mM乙酸钠足以维持pH 4至pH 5之间的稳定pH。
实施例3.不同pH的溶液中的制剂稳定性
在另一独立实验中，制备了表4中所列的包含10mg/mL DC009的9种制剂，将DC009溶于每种缓冲液中，并用NaOH和HCl调节至所指示的pH。
表4.制剂P1至P6
样品 pH 缓冲液
P1 pH 7.0 5mM磷酸钠
P2 pH 6.5 5mM磷酸钠
P3 pH 6.0 5mM柠檬酸钠
P4 pH 5.5 5mM柠檬酸钠
P5 pH 5.0 5mM乙酸钠
P6 pH 4.0 5mM乙酸钠
P7 pH 3.5 5mM乙酸钠
P8 pH 2.0 5mM乙酸钠
P9 pH 1.0 5mM乙酸钠
将这些制剂在60℃下储存以评估样品在不同pH下的稳定性。所有制剂中的DC009的相对纯度值记录在表5中，DC009的纯度定义为在T＝0时为100％。数据表明，DC009在所有酸性条件下(pH<7)都是稳定的，并且在60℃下持续10天保持纯度>95％。在60℃下保存一个月(第38天)后，DC009在pH 1至pH 6下是稳定的，并保持>86％的纯度值。在pH 2.0至5.5下显示出最佳的稳定性。
表5.制剂P1至P7的稳定性(相对纯度值)
Figure BDA0003542172060000062
*相对纯度值：(Tn时的DC009的峰面积％/T0时的DC009峰面积％)*100％
实施例4A.不同赋形剂中的制剂稳定性
制备了表6中列出的包含10mg/mL DC009和不同量的赋形剂(mg/g)的6种制剂，每种制剂均用NaOH和HCl调至pH 4.5。将这些制剂在40℃和60℃下储存以评估样品回收率和总杂质。稳定性数据总结在表7中。
表6.制剂E1至E6
成分(mg/g) E1 E2 E3 E4 E5 E6
DC-009 10 10 10 10 10 10
无水乙酸钠 5 mM 5mM 5mM 5mM 5mM 5mM
EDTA2Na 2H<sub>2</sub>O 0.055 0.055 0.055 0.055 0.055 0.055
甘氨酸 22
乳糖 90
甘露醇 50
二水合海藻糖 90
蔗糖 90
表7.制剂E1至E5的稳定性
Figure BDA0003542172060000071
在加速稳定性研究中，60℃下2周时E2至E5的样品回收率≥90％(表7)。E1的甘氨酸赋形剂与对照E6相比显著降低了稳定性，而甘露醇、海藻糖、蔗糖和乳糖与对照E6相比改善了稳定性。
实施例4B.不同赋形剂中的制剂稳定性
在单独的实验中，测试了表8中列出的不同赋形剂的DC009稳定化效果。对于制剂S1至S10，在5mM乙酸钠缓冲液中制备10mg/mL DC009，每种赋形剂的浓度为3.8％，并且将制剂的pH调至pH 4.5。将这些制剂在60℃下储存两周。表8中记录了全部制剂中DC009的相对纯度值，将T＝0时的DC009纯度定义为100％。60℃下2周时S1和S3的纯度水平>80％。结果表明，甘露醇和山梨糖醇与其他赋形剂相比提供了更好的稳定性。
表8.制剂S1至S10的稳定性(相对纯度值，％)
样品 赋形剂 第0天 第6天 第10天 第14天
S1 甘露醇 100.00 90.33 89.01 88.92
S2 麦芽糖 100.00 84.43 81.58 69.91
S3 山梨糖醇 100.00 88.71 85.57 81.47
S4 精氨酸 100.00 81.96 68.01 56.00
S5 葡萄糖 100.00 82.91 61.12 46.77
S6 棉子糖 100.00 87.72 67.89 48.89
S7 乙二醇 100.00 72.68 59.53 50.83
S8 右旋糖 100.00 83.16 62.49 45.60
S9 麦芽糖醇 100.00 88.77 83.75 74.74
S10 组氨酸 100.00 88.76 78.86 69.85
实施例5.含有甘露醇的制剂的稳定性
制备了表9中列出的包含10mg/mL DC009的4种制剂，每种制剂用NaOH和HCl调至pH4.5。M1至M3包含50mg/g D-甘露醇，而M4不含D-甘露醇。将这些制剂在40℃和60℃下储存以评估样品回收率。表10记录了每种储存条件下的稳定性结果。
表9.制剂M1至M4
成分(mg) M1 M2 M3 M4
DC-009 10 10 10 10
无水乙酸钠 5mM 5mM 5mM
EDTA2Na 2H<sub>2</sub>O 0.055 0.055
D-甘露醇 50 50 50
表10.制剂M1至M4的稳定性
Figure BDA0003542172060000081
在加速稳定性研究中，60℃下2周时M1至M3的样品回收率≥90。数据表明，与没有甘露醇的M4制剂相比，添加甘露醇改善了制剂稳定性。
实施例6.冻干制剂的制剂稳定性研究
制备了表11中列出的2种制剂。将每种制剂在冻干机中冻干，并在25℃和40℃下储存以评样品定回收率。表12总结了每种储存条件下的稳定性结果。
表11.冻干制剂
成分 F-1 F-1H
DC009 1 2
甘露醇 3.8 2.6
DI水 补足100 补足100
1N NaOH/HCl至pH 4.5 + +
DC009/甘露醇比率 1:3.8 1:1.3
表12.冻干制剂的稳定性
Figure BDA0003542172060000091
分别开发了10mg/mL和20mg/mL DC009的2种稳定的静脉内溶液冻干制剂(F-1和F-1H)。根据所进行的稳定性测试，F-1和F-1H在25℃和40℃下物理和化学稳定3个月。这些冻干制剂可以在静脉内注射之前用生理盐水回溶。
现在以完整、清楚、简要并准确的术语描述了本发明及其制造和使用的方式和过程，以使所属领域的技术人员能够制造和使用本发明。应当理解，前述内容描述了本发明的优选实施方式，并且可以在不脱离权利要求书所述的本发明范围的情况下对其进行修改。为了特别指出并清楚地要求保护被视为发明的主题，以下权利要求总结了本说明书。

Claims (15)

1.一种药物组合物，其包含：
具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003542172050000011
以及药学上可接受的载体，
其中，所述组合物的pH<6.5。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物的pH为约pH 1至pH 6。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物的pH为约pH 2至pH 6。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物的pH为约pH 2至pH 5.5。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物的pH为约pH 3.5至pH 5.5。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述组合物的pH为约pH 4.5。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的盐是盐酸盐。
8.一种药物组合物，其包含：
具有下式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003542172050000012
以及药学上可接受的赋形剂，
其中，所述组合物的pH为pH<6.5，
其中，所述药学上可接受的赋形剂为甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、乳糖或海藻糖。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂是甘露醇。
10.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述化合物与所述药学上可接受的赋形剂的重量比为约1:1至1:9。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述化合物与所述药学上可接受的赋形剂的重量比为约1:1至1:5。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的赋形剂是甘露醇。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述组合物的pH为约pH 3.5至pH 5.5。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中，所述组合物是冻干制剂。
15.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的盐是盐酸盐。
CN202080064177.1A 2019-09-25 2020-09-24 包含溶栓肽-四氢异喹啉缀合物的药物组合物 Pending CN114555085A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962905679P 2019-09-25 2019-09-25
US62/905,679 2019-09-25
PCT/US2020/052514 WO2021062003A1 (en) 2019-09-25 2020-09-24 Pharmaceutical composition comprising thrombolytic peptide-tetrahydroisoquinoline conjugate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114555085A true CN114555085A (zh) 2022-05-27

Family

ID=74880327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080064177.1A Pending CN114555085A (zh) 2019-09-25 2020-09-24 包含溶栓肽-四氢异喹啉缀合物的药物组合物

Country Status (13)

Country Link
US (3) US11338008B2 (zh)
EP (1) EP4034115A4 (zh)
JP (1) JP2022549786A (zh)
KR (1) KR102706799B1 (zh)
CN (1) CN114555085A (zh)
AU (1) AU2020353076B2 (zh)
BR (1) BR112022005327A2 (zh)
CA (1) CA3154762C (zh)
IL (1) IL291380A (zh)
MX (1) MX2022003235A (zh)
TW (1) TWI838584B (zh)
WO (1) WO2021062003A1 (zh)
ZA (1) ZA202203140B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021062003A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-01 Lumosa Therapeutics Co., Ltd Pharmaceutical composition comprising thrombolytic peptide-tetrahydroisoquinoline conjugate

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104231046A (zh) * 2013-06-05 2014-12-24 永光制药有限公司 具有溶栓、抗栓和自由基清除三重活性的化合物、其制备方法、组合物和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105884905A (zh) 2012-09-05 2016-08-24 上海晟顺生物科技有限公司 同时具溶血栓、清除自由基和血栓靶向功能的新颖化合物及其制备方法和用途
WO2021062003A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-01 Lumosa Therapeutics Co., Ltd Pharmaceutical composition comprising thrombolytic peptide-tetrahydroisoquinoline conjugate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104231046A (zh) * 2013-06-05 2014-12-24 永光制药有限公司 具有溶栓、抗栓和自由基清除三重活性的化合物、其制备方法、组合物和应用
US20160083423A1 (en) * 2013-06-05 2016-03-24 Shanghai Lumosa Therapeutics Co., Ltd. New compounds having triple activities of thrombolysis, antithrombotic and radical scavenging, and synthesis, nano-structure and use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QIQI FENG等: "DHDMIQK(KAP):a noval nano-delivery system of dihydroxyl-tetrahyddro-isoquinoline-3-carboxylic acid and KPAK towards the thrombus", 《JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY. B》, vol. 4, no. 36, 1 January 2016 (2016-01-01), pages 5991 - 6003 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022549786A (ja) 2022-11-29
US11707501B2 (en) 2023-07-25
TWI838584B (zh) 2024-04-11
US12059448B2 (en) 2024-08-13
US20210085747A1 (en) 2021-03-25
WO2021062003A1 (en) 2021-04-01
BR112022005327A2 (pt) 2022-06-14
US20220370542A1 (en) 2022-11-24
US20240024407A1 (en) 2024-01-25
EP4034115A4 (en) 2023-12-06
CA3154762C (en) 2024-06-11
KR20220068998A (ko) 2022-05-26
ZA202203140B (en) 2023-12-20
KR102706799B1 (ko) 2024-09-19
US11338008B2 (en) 2022-05-24
TW202126634A (zh) 2021-07-16
AU2020353076B2 (en) 2024-04-18
AU2020353076A1 (en) 2022-04-07
CA3154762A1 (en) 2021-04-01
IL291380A (en) 2022-05-01
MX2022003235A (es) 2022-04-26
EP4034115A1 (en) 2022-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1197221B1 (en) G-csf preparations stabilized over long time
US8263578B2 (en) Stable bortezomib formulations
US9636376B2 (en) Stable compositions of peptide epoxy ketones
JP2013511522A (ja) ダプトマイシン製剤
ES2946600T3 (es) Formulaciones líquidas de daptomicina
WO2016166653A1 (en) Stable liquid pharmaceutical compositions of bortezomib
JP2636499B2 (ja) プラスミノーゲン活性化因子蛋白の薬学的組成物
EP2644189B1 (en) Stable bortezomib formulations
US12059448B2 (en) Pharmaceutical composition comprising thrombolytic peptide-tetrahydroisoquinoline conjugate
JP2023058566A (ja) 安定なペプチド組成物
JP4142149B2 (ja) バンコマイシンの凍結乾燥製剤
WO2017175098A1 (en) Stable liquid pharmaceutical formulations of bendamustine
US20180110822A1 (en) Stable liquid pharmaceutical compositions of bortezomib
WO2016005995A2 (en) Glycol free stable liquid compositions of bendamustine
AU2267595A (en) Method for stabilizing compound dx-52-1 and lyophilized composition thereof
RU2825937C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат тромболитический пептид-тетрагидроизохинолин
JP2004123729A (ja) ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液
US4406888A (en) Aqueous micellar solutions of levonantradol and N-methyllevonantradol and lyophilic forms thereof for reconstitution
JP2021524855A (ja) ダントロレン製剤およびその使用方法
KR20120099365A (ko) 보존제로서 프로피온산 유도체를 함유하는 약제학적 안과 액제 조성물
US20100316592A1 (en) AQUEOUS PREPARATION COMPRISING eMIP AS ACTIVE INGREDIENT
US20220040092A1 (en) Ready to use injectable formulations of Micafungin Sodium
JPH0733666A (ja) インドロカルバゾール誘導体の安定化法
US20070238789A1 (en) Prednisolone acetate compositions
JPH05967A (ja) 組織プラスミノーゲンアクチベーター含有製剤組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40067132

Country of ref document: HK