ES2206956T3 - Composicion farmaceutica liquida acuosa que contiene un derivado de benzopirano como componente principal. - Google Patents

Composicion farmaceutica liquida acuosa que contiene un derivado de benzopirano como componente principal.

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ES2206956T3 ES98932526T ES98932526T ES2206956T3 ES 2206956 T3 ES2206956 T3 ES 2206956T3 ES 98932526 T ES98932526 T ES 98932526T ES 98932526 T ES98932526 T ES 98932526T ES 2206956 T3 ES2206956 T3 ES 2206956T3
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Tadashi Terai
Takahiro Ogawa
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Abstract

Con el fin de favorecer la solubilización o suspensión de 4-oxo-8-{[}4-{(}4-fenilbutoxi{benzoilamino{]}-2-{(}tetrazol-5-il{-4H-1-benzopirano o su hidrato (parnlukast) en agua, al menos un componente seleccionado entre los tensioactivos, derivados de celulosa hidrosolubles y polímeros de vinilo hidrosolubles se formula junto con pranlukast. Así, es posible obtener una composición farmacéutica líquida acuosa que contiene un una concentración alta de pranlukast y que tiene excelentes propiedades.

Description

Composición farmacéutica líquida acuosa contiene un derivado de benzopirano como componente principal.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como componente principal, 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol- 5-il)-4H-1-benzopirano o su hidrato. En particular, se refiere a una composición farmacéutica líquida acuosa, que contiene el derivado de benzopirano o su hidrato en concentración superior y que tiene buenas propiedades, y un tensoactivo.
Antecedentes de la invención
4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano es un antagonista de leucotrienos
(LTC4, LTD4, LTE4), y se sabe que es un medicamento que tiene actividades farmacológicas excelentes en diversas enfermedades alérgicas que incluyen asma (documento JP-A 61-50977). Su hemihidrato se llama "pranlukast", y se utiliza como medicamento antialérgico. Por lo tanto, en el campo de la oftalmología, se ha propuesto aplicar tal medicamento a enfermedades oculares alérgicas tales como queratoconjuntivitis primaveral, etc.
En general, para preparar una composición farmacéutica líquida acuosa tal como gotas oculares hidrosolubles, se considera que un componente farmacológicamente activo debería estar presente en una concentración de alrededor de 0,01 a 0,1%. Sin embargo, 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1- benzopirano y su hidrato (en lo sucesivo se denominan "pranlukast", a menos que se indique de otra forma) tienen una solubilidad en agua muy baja, lo que hace muy difícil preparar su composición farmacéutica líquida acuosa útil. Por lo tanto, se ha propuesto el uso de polivinil pirrolidona y \beta-ciclodextrina para solubilizar pranlukast (documento JP-A 8-73353).
Sin embargo, incluso si se usa polivinil pirrolidona, que es un material que se sabe que tiene el poder de solubilización más fuerte, pranlukast se disuelve en agua en una concentración de, como máximo, alrededor de 0,01%.
Objetivos de la invención
El objetivo principal de la presente invención es favorecer la solubilización o suspensión de pranlukast en agua, proporcionando por ello una composición farmacéutica líquida acuosa que contiene una concentración superior de pranlukast y que tiene buenas propiedades.
Este objetivo, así como otros objetivos y ventajas de la presente invención, se harán evidentes a aquellos expertos en la técnica, a partir de la siguiente descripción con referencia a los dibujos adjuntos.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que ilustra la relación entre la concentración de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y el tiempo necesario para la redispersión de pranlukast.
La Fig. 2 es un gráfico que ilustra los resultados del ensayo de actividad inhibidora sobre la infiltración conjuntival de eosinófilos a continuación.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han estudiado extensamente favorecer la solubilización o suspensión de pranlukast en agua y, consecuentemente, han descubierto que la solubilización o suspensión deseada se puede obtener usando al menos un componente seleccionado de tensoactivos y sustancias de alto peso molecular específicas. Así, los presentes inventores han tenido éxito preparando la composición farmacéutica líquida acuosa deseada, que contiene una concentración superior de pranlukast y que tiene buenas propiedades, y han completado la presente invención.
Es decir, según la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica líquida acuosa que comprende 4-oxo-8-[4-(4- fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano o su hidrato, y un tensoactivo.
En particular, la composición farmacéutica líquida acuosa de la presente invención es una disolución acuosa que contiene pranlukast y un tensoactivo. Preferiblemente, la composición contiene además un estabilizante.
Otro aspecto de la composición farmacéutica líquida acuosa de la presente invención es una suspensión acuosa que contiene pranlukast, un tensoactivo y al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en derivados de celulosa hidrosolubles y polímeros de vinilo hidrosolubles. Preferiblemente, la suspensión contiene una cantidad relativamente pequeña de un tensoactivo, junto con la sustancia hidrosoluble de alto peso molecular.
Estas composiciones farmacéuticas líquidas acuosas tienen buena redispersabilidad durante mucho tiempo y son estables. Además, pueden contener una concentración superior de pranlukast. Por lo tanto, pueden ser útiles como gotas oculares, gotas nasales, preparaciones inyectables, medicamento interno y similares, y se pueden usar como inhibidor de infiltración de eosinófilos.
Descripción detallada de la invención
4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano o su hidrato, a ser usado en la presente invención, no está limitado específicamente, pero su hemihidrato disponible de Ono Pharmaceutical Co., Ltd. como "pranlukast" es adecuado para la presente invención.
La cantidad de pranlukast a formularse en la composición no está limitada específicamente pero, en caso de una disolución acuosa, se formula en una cantidad de 0,2 p/v% o menos, normalmente 0,001 a 0,2 p/v%, preferiblemente 0,005 a 0,1 p/v% respecto del peso total de la composición y, en caso de una suspensión acuosa, 0,01 a 5,0 p/v%, preferiblemente 0,1 a 2,0 p/v% respecto del peso total de la composición, por lo que se refiere a su hemihidrato.
Los tensoactivos a ser usados son al menos un miembro seleccionado de tensoactivos no iónicos, tensoactivos catiónicos y tensoactivos aniónicos. Como tensoactivos no iónicos, se prefiere usar aquellos que tienen HLB de 10 a 18. Los ejemplos de tensoactivos no iónicos incluyen éster de ácido graso y polioxietilen sorbitan (p.ej., polisorbato 80, polisorbato 60, polisorbato 40, etc.), aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado (p.ej., aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 60, aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 50, aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 40, etc.), condensado de alquilfenil polioxietileno y formaldehído (p.ej., tiloxapol, etc.), copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno (p.ej., poloxámero 188, poloxámero 403, etc.) y éster de ácido graso y sacarosa (p.ej., éster de Ryutosugar P-1570 y S-1570, fabricado por Mitsubishi Chemical Foods), entre otros.
Los ejemplos de tensoactivos catiónicos incluyen sal de amonio cuaternaria (p.ej., cloruro de benzalconio, etc.), entre otros. Los ejemplos de tensoactivos aniónicos incluyen alquil sulfato (p.ej., lauril sulfato sódico, etc.), entre otros.
El tensoactivo se puede usar solo o en combinación de dos o más, y normalmente, en caso de una disolución acuosa, el/los tensoactivo(s) se formula(n) en una cantidad de 0,5 a 8 p/v%, preferiblemente 1 a 5 p/v%, más preferiblemente 2 a 4 p/v% respecto del peso total de la composición. Y en este caso, la proporción de el/los tensoactivo(s) respecto de pranlukast es tal que 5 a 100 partes, preferiblemente 10 a 60 partes en peso de el/los tensoactivo(s) se formulan por 1 parte de pranlukast (hemihidrato)
En el caso de que la composición sea una suspensión acuosa, el/los tensoactivo(s) se formula(n) normalmente en una cantidad de 0,0001 a 0,2 p/v%, preferiblemente 0,001 a 0,2 p/v%, más preferiblemente 0,01 a 0,2 p/v% respecto del peso total de la composición, junto con la sustancia hidrosoluble de alto peso molecular, como se describe más adelante. Y en este caso, la proporción de el/los tensoactivo(s) respecto de pranlukast es tal que 0,0001 a 0,2 partes, preferiblemente 0,001 a 0,2 partes, más preferiblemente 0,01 a 0,2 partes en peso de el/los tensoactivo(s) se formulan por 1 parte de pranlukast (hemihidrato).
En la presente invención, cuando la composición está en forma de una disolución acuosa, normalmente el pH de la composición se ajusta a 6 o más, preferiblemente 6 a 9, más preferiblemente 6 a 8. Adicionalmente, además de los tensoactivos se prefiere formular al menos un estabilizante seleccionado de antioxidantes y agentes quelantes, en una cantidad de alrededor de 0,001 a 0,1 p/v%, mejorando por ello la estabilidad de pranlukast.
Como tales estabilizantes, hay, por ejemplo, antioxidantes tales como hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, etc., y agentes quelantes tales como edetato sódico, etc. Se pueden usar solos o en combinación de dos o más.
Los derivados de celulosa hidrosolubles usados en la presente invención incluyen al menos un miembro seleccionado de metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa.
Los polímeros de vinilo hidrosolubles usados en la presente invención incluyen al menos un miembro seleccionado de polivinil pirrolidona K25, polivinil pirrolidona K30, polivinil pirrolidona K90, poli(alcohol vinílico) y polímero de carboxivinilo.
Estas sustancias hidrosolubles de alto peso molecular se pueden usar solas o en combinación de dos o más.
Como se describió anteriormente, estas sustancias hidrosolubles de alto peso molecular se pueden usar junto con uno o más tensoactivos, mejorando con ello adicionalmente la redispersabilidad de la suspensión acuosa, en particular tras el almacenamiento.
En la presente invención, los derivados de celulosa hidrosolubles y los polímeros de vinilo hidrosolubles funcionan, en particular, como un agente de suspensión de la composición farmacéutica líquida acuosa en forma de una suspensión. Por lo tanto, se formulan en una cantidad de 0,00001 a 0,1 p/v%, preferiblemente 0,00005 a 0,05 p/v% respecto del peso total de la composición. Y la proporción de la(s) sustancia(s) hidrosoluble(s) de alto peso molecular respecto de pranlukast es tal que 0,0001 a 0,1 partes en peso, preferiblemente 0,0005 a 0,02 partes en peso de la(s) sustancia(s) hidrosoluble(s) de alto peso molecular se formulan por 1 parte en peso de pranlukast (hemihidrato).
En una composición farmacéutica líquida, tal agente de suspensión se usa en general en una concentración que oscila de 0,1 a 4 p/v% respecto del peso total de la composición. En vista de esto, es muy sorprendente que el agente de suspensión funcione incluso en una cantidad tan pequeña como en la presente invención.
Cuando la composición farmacéutica líquida acuosa está en forma de una suspensión, el pH de la composición puede estar dentro, por ejemplo, del intervalo empleado normalmente para gotas oculares (p.ej., pH 4 a 9, preferiblemente pH 5 a 8).
Si es necesario, la composición farmacéutica líquida acuosa puede contener además aditivos adecuados, por ejemplo un agente isotónico tal como una sal inorgánica (p.ej., cloruro sódico, ácido bórico, cloruro potásico, etc.) y polialcohol (p.ej., glicerina, manitol, sorbitol, etc.); una disolución tampón tal como una disolución tampón borato, disolución tampón fosfato, disolución tampón acetato, disolución tampón citrato, disolución tampón Tris, etc., y un agente tamponador tal como un aminoácido (p.ej., ácido glutámico, ácido varepsilon-aminocaproico, etc.); un agente quelante tal como edetato sódico, ácido cítrico, etc.; un conservante tal como una sal de amonio cuaternaria (p.ej., cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, etc.), p-hidroxibenzoato (p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, p-hidroxibenzoato de propilo, p-hidroxibenzoato de butilo, etc.), ácido sórbico, clorobutanol, edetato sódico, ácido bórico, etc., y similares. Normalmente, se puede formular un agente isotónico en una cantidad de 0,5 a 6,5 p/v% respecto del peso total de la composición. Del mismo modo, se puede formular 0,01 a 1,0 p/v% de un tampón y 0,001 a 0,1 p/v% de un agente quelante respecto del peso total de la composición.
La composición farmacéutica líquida acuosa de la presente invención se puede preparar en forma de una disolución o suspensión acuosa tal como gotas oculares, gotas nasales, preparaciones inyectables, medicamento interno y similares, según un método conocido per se. Por ejemplo, se puede preparar la composición añadiendo el agente solubilizante y/o el agente de suspensión, un tampón, un agente isotónico y un conservante a agua pura esterilizada y, si es necesario, calentando para disolverlos. La composición farmacéutica líquida deseada se puede preparar disolviendo o suspendiendo pranlukast en la disolución resultante.
La composición farmacéutica líquida acuosa de la presente invención tiene actividad inhibidora de infiltración de eosinófilos y es útil como inhibidor de infiltración de eosinófilos. Por lo tanto, se puede usar para profilaxis y terapia de conjuntivitis alérgica estacional o anual, queratoconjuntivitis primaveral, queratoconjuntivitis atópica, conjuntivitis papilar gigante, blefaroconjuntivitis de contacto, queratitis, escleritis, uveítis, picor ocular, rinitis alérgica, estornudo, picor nasal, hipersensibilidad nasal, eccema nasofrontal, obstrucción nasal, y similares. En general, la composición se administra tópicamente o sistémicamente, de una a seis veces por día, a una dosis diaria de 20 a 100 \mug/ml de pranlukast.
La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes experimentos y ejemplos de preparación, pero la presente invención no se limita a estos ejemplos de preparación. En los siguientes experimentos y ejemplos de preparación, el "pranlukast" usado es el hemihidrato, y todos los "porcentajes" están en peso, a menos que se indique de otra forma.
Experimento 1
Estudio de agentes solubilizantes de pranlukast Método
Se suspendió pranlukast (fabricado por Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) en tampón borato 0,1% (pH 9 ó 8) o tampón fosfato 0,1% (pH 8 ó 7) a una concentración de 0,1 p/v%. Del mismo modo, se suspendió pranlukast en cada disolución al 0,5% de tensoactivos (polisorbato 80, polisorbato 60, polisorbato 40, aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 60, tiloxapol, cloruro de benzalconio, y lauril sulfato sódico), polímeros de vinilo hidrosolubles (polivinil pirrolidona K30, y poli(alcohol vinílico)), ciclodextrinas (\beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina, y 2HP-\beta-ciclodextrina) y cafeína en tampón fosfato 0,1% (pH 7) a una concentración de 0,1 p/v%. Se llenó una ampolla de vidrio con cada suspensión, y se agitó toda la noche (durante alrededor de 15 horas) a 25ºC. Tras la agitación, se filtró la suspensión a través de un filtro de membrana de 0,45 \mum de tamaño de poro, y se determinó pranlukast en el filtrado mediante HPLC.
Resultados
La solubilidad de pranlukast se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1
1
Como se ve en la Tabla 1, la solubilidad de pranlukast en el tampón se incrementó con el aumento de pH. Además, la solubilidad de pranlukast se incrementó mediante la adición de los tensoactivos, polímeros de vinilo hidrosolubles, ciclodextrina y cafeína.
Experimento 2
Relación entre la solubilización de pranlukast y pH, cuando se usa polisorbato 80 como agente solubilizante Método
Se disolvió polisorbato 80 en tampón fosfato 0,1% y/o tampón acetato 0,1% a una concentración del 0,5%. Se suspendió pranlukast (fabricado por Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) en la disolución resultante a una concentración de 0,2%, y se ajustó el pH de 5 a 8 con hidróxido sódico o ácido clorhídrico. Se llenó una ampolla de vidrio con cada suspensión y se agitó toda la noche (durante alrededor de 15 horas) a 25ºC. Tras la agitación, se filtró la suspensión con un filtro de membrana de 0,22 \mum de tamaño de poro, y se determinó pranlukast en el filtrado mediante HPLC.
Resultados
La solubilidad de pranlukast se muestra en la Tabla 2.
Al aumentar el pH, la solubilidad de pranlukast se incrementó. Apenas se observó diferencia en los tampones.
TABLA 2
2
Experimento 3
Relación entre la concentración de polisorbato 80 y aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 60, y la solubilidad de pranlukast Método
Se disolvió polisorbato 80 o aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 60 (en lo sucesivo abreviado HCO-60) en tampón fosfato 0,1% a una concentración del 1,0%, 2,0%, 3,0% ó 4,0%. Se suspendió pranlukast (fabricado por Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) en la disolución resultante a una concentración de 0,2%. Se llenó una ampolla de vidrio con cada suspensión, y se agitó toda la noche (durante alrededor de 15 horas) a 25ºC. Tras la agitación, se filtró la suspensión con un filtro de membrana de 0,22 \mum de tamaño de poro, y se determinó pranlukast en el filtrado mediante HPLC.
Resultados
La solubilidad de pranlukast se muestra en la Tabla 3, con respecto a cada tensoactivo no iónico a cada concentración.
TABLA 3
3
Como se ve en la tabla 3, la solubilidad de pranlukast se incrementó con el incremento en la cantidad de polisorbato 80 y aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 60.
Experimento 4
Ensayo de estabilidad de la disolución acuosa de pranlukast Método
Según las formulaciones de la Tabla 4, se prepararon las disoluciones A a F. Se llenó una ampolla de vidrio de 5 ml con cada disolución, y se almacenó a 60ºC durante 2 semanas. Tras 2 semanas, se determinó pranlukast en la disolución mediante HPLC, y se calculó su proporción residual.
TABLA 4
4 
\hskip4mm
*: aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 60 
\hskip4mm
**: hidroxitolueno butilado Resultados
La proporción residual de pranlukast se muestra en la Tabla 5.
TABLA 5
5
Como se ve en la Tabla 5, cuando se usaron tiloxapol y aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 60 como agentes solubilizantes (formulaciones A, B y C), la proporción residual de pranlukast fue mayor del 98%, y fue estable. Cuando se usó polisorbato 80 como agente solubilizante (formulación D), aunque la estabilidad de pranlukast disminuyó un poco en comparación con los otros tensoactivos, se obtuvo una estabilidad de más del 95% añadiendo el estabilizante, BHT o edetato sódico (formulaciones E y F).
En cada disolución, no se observó depósito de ningún material insoluble.
Experimento 5
Relación entre concentración de agente de suspensión y redispersabilidad Método
Se prepararon disoluciones de hidroxipropilmetilcelulosa (en lo sucesivo abreviada como HPMC) que oscilaba en concentración de 0,0001 a 0,5%, y se le añadió pranlukast a una concentración de 0,5%. Tras reposar a 25ºC durante 4 días, se midió el tiempo necesario para la redispersión con un rotor de mezcla variable VMR-5 (60 rpm, fabricado por Iuch Co., Ltd.)
Resultados
La Fig. 1 ilustra la relación entre la concentración de HPMC y el tiempo necesario para la redispersión.
Como se ve en la Fig. 1, cuando la concentración de HPMC (eje X) estaba dentro del intervalo de 0,00075 a 0,1%, el tiempo necesario para la redispersión de las partículas en suspensión de pranlukast (eje Y) fue relativamente más corto. Además, no se observó agregación o compactación de las partículas en suspensión de pranlukast dentro de este intervalo de concentración.
Experimento 6
Ensayo de irritación ocular Método
Según las formulaciones de la Tabla 6, se prepararon disoluciones (formulaciones G y H) y una suspensión (formulación J) acuosas de pranlukast. Se aplicaron gotas oculares de cada disolución o suspensión a conejos blancos japoneses macho 8 veces por día (0,05 ml/vez) y se evaluó la irritación ocular a simple vista según el método de Draize.
TABLA 6
6
Resultados
No se observó irritación ocular en ninguna formulación.
Experimento 7
Actividad inhibidora de infiltración de eosinófilos conjuntivales Método 1. Animales
Se usaron cobayas Hartley macho (peso corporal: alrededor de 300 a 500 g) adquiridos de Japan SLC. Los animales se criaron en condiciones de temperatura de 23 \pm 2ºC y humedad de 55 \pm 15%. Se les mantuvo con gránulos (Labo G estándar esterilizado por radiación, fabricado por Nihon Nosan Kogyo) y agua esterilizada para animales, a voluntad.
2. Medicamento de ensayo
Se suspendió pranlukast en un vehículo que contiene un 0,1% de fosfato sódico monobásico, 0,9% de cloruro sódico y 0,1% de polisorbato 80 (pH 7) a una concentración de 1,0%. Como control, se usó solución salina fisiológica.
3. Procedimiento
Se sensibilizaron las cobayas administrando una mezcla de 10 \mug de ovoalbúmina (en lo sucesivo denominada OA) y 30 mg de gel de hidróxido alumínico intraperitonealmente. 14 días tras la sensibilización, se instilaron 10 \mul de disolución de antígeno de OA de 2,5% en ambos ojos de las cobayas para causar conjuntivitis (prueba de provocación primaria). Del mismo modo, 24 horas tras la prueba de provocación primaria, se instiló disolución de antígeno OA de 2,5% para causar conjuntivitis otra vez (prueba de provocación secundaria).
Tras 6 horas, se sacrificaron todas las cobayas, se extirparon los párpados superior e inferior del periostio y se extrajeron los párpados junto con el globo ocular. Según un modo convencional, el globo ocular se fijó y se incrustó en parafina para preparar un espécimen para examen microscópico óptico, y se cortó en láminas de 3 \mum de grosor. La lámina patológica resultante se tiñó mediante tinción de Luna, se seleccionó la parte en la que se observó la mayor infiltración de eosinófilos conjuntivales, y se contó el número de eosinófilos en 5 campos, que no se solapaban unos con otros en un microscopio óptico (potencia de aumento: 400). Se calculó la media de las cuentas de los 5 campos (células/0,04 mm^{2}) para evaluar el medicamento. Se instiló el medicamento en un ojo a una dosis de 10 \mul a 3, 2, 1 y 0,5 horas antes de la prueba de provocación de conjuntivitis, respectivamente.
Resultados
Los resultados se muestran en la Fig. 2.
La Fig. 2 es un gráfico que ilustra el efecto inhibidor de pranlukast sobre la infiltración de eosinófilos conjuntivales en la conjuntivitis alérgica de cobayas. Los valores del gráfico representan la media \pm error estándar. El símbolo ** representa la diferencia significativa de la solución salina fisiológica, p<0,01. Como se ve en la Fig. 2, pranlukast mostró un efecto inhibidor significativo sobre la infiltración de eosinófilos conjuntivales en la reacción de tipo retardado.
Ejemplo de preparación 1
Disolución acuosa
Según un método convencional, se preparó una disolución acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 0,1 g
Fosfato sódico monobásico dihidrato 0,2 g
Polisorbato 80 4,0 g
Hidroxitolueno butilado 0,01 g
Edetato sódico 0,01 g
Cloruro de benzalconio 0,01 g
Cloruro sódico 0,9 g
Hidróxido sódico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 7,0
Ejemplo de preparación 2
Disolución acuosa
Según un método convencional, se preparó una disolución acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 0,1 g
Fosfato sódico monobásico dihidrato 0,2 g
Aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 60 2,0 g
Edetato sódico 0,01 g
Cloruro de benzalconio 0,01 g
Acido bórico 1,5 g
Hidróxido sódico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 7,0
Ejemplo de preparación 3
Disolución acuosa
Según un método convencional, se preparó una disolución acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 0,1 g
Fosfato sódico monobásico dihidrato 0,2 g
Edetato sódico 0,01 g
Cloruro de benzalconio 0,01 g
Tiloxapol 4,0 g
Cloruro sódico 0,9 g
Hidróxido sódico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 7,0
Ejemplo de preparación 4
Disolución acuosa
Según un método convencional, se preparó una disolución acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 0,1 g
Fosfato sódico monobásico dihidrato 0,2 g
Polisorbato 80 4,0 g
Hidroxitolueno butilado 0,01 g
Edetato sódico 0,01 g
Cloruro de benzalconio 0,01 g
Acido bórico 1,5 g
Bórax 0,3 g
Hidróxido sódico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 7,0 
\newpage
Ejemplo de preparación 5
Suspensión acuosa
Según un método convencional, se preparó una suspensión acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 1,0 g
Acetato sódico 0,1 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,005 g
Cloruro sódico 0,9 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Acido clorhídrico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 5,0
Ejemplo de preparación 6
Suspensión acuosa
Según un método convencional, se preparó una suspensión acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 1,0 g
Acetato sódico 0,1 g
HCO-60 0,1 g
Cloruro sódico 0,9 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Acido clorhídrico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 5,0
Ejemplo de preparación 7
Suspensión acuosa
Según un método convencional, se preparó una suspensión acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 1,0 g
Acetato sódico 0,1 g
Tiloxapol 0,1 g
Cloruro sódico 0,9 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Clorobutanol 0,3 g
Acido clorhídrico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 5,0 
\newpage
Ejemplo de preparación 8
Suspensión acuosa
Según un método convencional, se preparó una suspensión acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 0,5 g
Acetato sódico 0,1 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,0025 g
Cloruro sódico 0,9 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Acido clorhídrico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 5,0
Ejemplo de preparación 9
Suspensión acuosa
Según un método convencional, se preparó una suspensión acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 0,1 g
Acetato sódico 0,1 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,0005 g
Cloruro sódico 0,9 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Acido clorhídrico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 5,0
Ejemplo de preparación 10
Suspensión acuosa
Según un método convencional, se preparó una suspensión acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 1,0 g
Acetato sódico 0,1 g
Metilcelulosa 0,005 g
Cloruro sódico 0,9 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Acido clorhídrico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 5,0 
\newpage
Ejemplo de preparación 11
Disolución acuosa
Según un método convencional, se preparó una disolución acuosa para una preparación inyectable, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 0,1 g
Polisorbato 80 2,0 g
Edetato sódico 0,01 g
Manitol 5,0 g
Acido cítrico 0,1 g
Hidróxido sódico 0,1 N c.s.
Agua destilada inyectable hasta 100 ml
pH 7,0
Ejemplo de preparación 12
Disolución acuosa
Según un método convencional, se preparó una disolución acuosa para una preparación inyectable, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 0,1 g
Aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado 60 2,0 g
Glicerina 2,6 g
Torometamol 0,1 g
Acido clorhídrico 0,1 N c.s.
Agua destilada inyectable hasta 100 ml
pH 7,0
Ejemplo de preparación 13
Suspensión acuosa
Según un método convencional, se preparó una suspensión acuosa para un medicamento interno, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 5,0 g
Polivinil pirrolidona 0,025 g
Acido sórbico 0,2 g
Agua hasta 100 ml
Ejemplo de preparación 14
Suspensión acuosa
Según un método convencional, se preparó una suspensión acuosa para un medicamento interno, que tiene la siguiente formulación.
\newpage
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 5,0 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,025 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Agua hasta 100 ml
Ejemplo de preparación 15
Suspensión acuosa
Según un método convencional, se preparó una suspensión acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 1,0 g
Acetato sódico 0,1 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,005 g
Ester de Ryutosugar S-1570 0,005 g
Cloruro sódico 0,9 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Acido clorhídrico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 5,0
Ejemplo de preparación 16
Suspensión acuosa
Según un método convencional, se preparó una suspensión acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 1,0 g
Acetato sódico 0,1 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,005 g
Lauril sulfato sódico 0,1 g
Cloruro sódico 0,9 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Acido clorhídrico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 5,0
Ejemplo de preparación 17
Suspensión acuosa
Según un método convencional, se preparó una suspensión acuosa para gotas oculares y gotas nasales, que tiene la siguiente formulación.
\newpage
Ingrediente Cantidad
Pranlukast 1,0 g
Acetato sódico 0,1 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,005 g
Polisorbato 80 0,01 g
Cloruro sódico 0,9 g
p-hidroxibenzoato de metilo 0,026 g
p-hidroxibenzoato de propilo 0,014 g
Acido clorhídrico 0,1 N c.s.
Agua pura esterilizada hasta 100 ml
pH 5,0

Claims (37)

1. Una composición farmacéutica líquida acuosa que comprende 4-oxo-8-[4-(4- fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano o su hidrato, y un tensoactivo.
2. La composición según la reivindicación 1, que comprende además al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en derivados de celulosa hidrosolubles y polímeros de vinilo hidrosolubles.
3. La composición según la reivindicación 1, en la que el tensoactivo es un miembro seleccionado del grupo que consiste en tensoactivos no iónicos, tensoactivos catiónicos y tensoactivos aniónicos.
4. La composición según la reivindicación 3, en la que el tensoactivo no iónico tiene un HLB de 10 a 18.
5. La composición según la reivindicación 4, en la que el tensoactivo no iónico es un miembro seleccionado del grupo que consiste en éster de ácido graso y polioxietilen sorbitan, aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado, condensado de alquilfenil polioxietileno y formaldehído, copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno y éster de ácido graso y sacarosa.
6. La composición según la reivindicación 3, en la que el tensoactivo catiónico se selecciona de sales de amonio cuaternarias.
7. La composición según la reivindicación 3, en la que el tensoactivo aniónico se selecciona de alquil sulfatos.
8. La composición según la reivindicación 2, en la que el derivado de celulosa hidrosoluble es un miembro seleccionado del grupo que consiste en metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
9. La composición según la reivindicación 2, en la que el polímero de vinilo hidrosoluble es un miembro seleccionado del grupo que consiste en polivinil pirrolidona, poli(alcohol vinílico) y polímero de carboxivinilo.
10. La composición según la reivindicación 3, que es una disolución acuosa que comprende el derivado de benzopirano o su hidrato, y el tensoactivo.
11. La composición según la reivindicación 10, que contiene como máximo 0,2 p/v% del derivado de benzopirano o su hidrato.
12. La composición según la reivindicación 10, que contiene de 0,5 a 8 p/v% del tensoactivo.
13. La composición según la reivindicación 10, que contiene de 5 a 100 partes en peso del tensoactivo por 1 parte en peso del derivado de benzopirano o su hidrato.
14. La composición según la reivindicación 10, en la que el pH es como mínimo 6.
15. La composición según la reivindicación 12, que comprende además un estabilizante.
16. La composición según la reivindicación 15, en la que el estabilizante es un miembro seleccionado de antioxidantes y agente quelante.
17. La composición según la reivindicación 16, en la que el antioxidante es hidroxitolueno butilado.
18. La composición según la reivindicación 16, en la que el agente quelante es edetato sódico.
19. La composición según la reivindicación 1, que es una suspensión acuosa que comprende el derivado de benzopirano o su hidrato y un tensoactivo, y que además comprende al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en derivados de celulosa hidrosolubles y polímeros de vinilo hidrosolubles.
20. La composición según la reivindicación 19, que contiene de 0,01 a 5,0 p/v% del derivado de benzopirano o su hidrato.
21. La composición según la reivindicación 19, que contiene de 0,00001 a 0,1 p/v% del componente seleccionado del grupo que consiste en derivados de celulosa hidrosolubles y polímeros de vinilo hidrosolubles.
22. La composición según la reivindicación 19, que contiene de 0,0001 a 0,1 partes en peso del componente seleccionado del grupo que consiste en derivados de celulosa hidrosolubles y polímeros de vinilo hidrosolubles, por 1 parte en peso del derivado de benzopirano o su hidrato.
23. La composición según la reivindicación 19, en la que el tensoactivo es un miembro seleccionado del grupo que consiste en tensoactivos no iónicos, tensoactivos catiónicos y tensoactivos aniónicos.
24. La composición según la reivindicación 19, en la que el tensoactivo no iónico es un miembro seleccionado del grupo que consiste en éster de ácido graso y polioxietilen sorbitan, aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado, condensado de alquilfenil polioxietileno y formaldehído, copolímero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno y éster de ácido graso y sacarosa.
25. La composición según la reivindicación 19, en la que el tensoactivo aniónico se selecciona de alquil sulfato.
26. La composición según la reivindicación 19, que contiene de 0,0001 a 0,2 p/v% del tensoactivo.
27. La composición según la reivindicación 1, que tiene actividad inhibidora de infiltración de eosinófilos.
28. La composición según la reivindicación 27, que se usa para el tratamiento de conjuntivitis alérgica de tipo retardado.
29. La composición según la reivindicación 1, en forma de gotas oculares.
30. La composición según la reivindicación 1, en forma de gotas nasales.
31. La composición según la reivindicación 1, en forma de una preparación inyectable.
32. La composición según la reivindicación 1, en forma de medicamento interno.
33. El uso de 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1- benzopirano o su hidrato, para la producción de un agente farmacéutico para inhibir la infiltración de eosinófilos.
34. El uso de 4-oxo-8-[4-(4-fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1- benzopirano o su hidrato, para la producción de un agente farmacéutico para tratar la conjuntivitis alérgica de tipo retardado.
35. Un método para mejorar la solubilidad de 4-oxo-8-[4-(4- fenilbutoxi)benzoilamino]-2-(tetrazol-5-il)-4H-1-benzopirano o su hidrato, que comprende incorporar un tensoactivo.
36. El método según la reivindicación 35, que comprende además incorporar al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en derivados de celulosa hidrosolubles y polímeros de vinilo hidrosolubles.
37. El método según la reivindicación 35, en el que el tensoactivo es un miembro seleccionado del grupo que consiste en tensoactivos no iónicos, tensoactivos catiónicos y tensoactivos aniónicos.
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