KR20010022113A - 주성분으로서 벤조피란 유도체를 함유하는 수성 액체 제약조성물 - Google Patents

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오가와다까히로
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
요시다 쇼지
센주 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

수 중에 4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 또는 그의 수화물 (프란루카스트)의 가용화 또는 현탁화를 촉진하기 위하여, 계면활성화제, 수용성 셀룰로스 유도체 및 수용성 비닐 중합체로부터 선택된 1종 이상의 성분을 프란루카스트와 함께 배합한다. 따라서, 고농도의 프란루카스트를 함유하며 우수한 특성을 갖는 수성 액체 제약 조성물을 제공할 수 있다.

Description

주성분으로서 벤조피란 유도체를 함유하는 수성 액체 제약 조성물{AQUEOUS LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AS MAIN COMPONENT BENZOPYRAN DERIVATIVE}
4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란은 로이코트리엔 (LTC4, LTD4, LTE4)에 대한 안타고니스트로서 천식을 비롯한 여러가지 알레르기성 질환에 대해 우수한 약리학적 활성을 갖는 약제로 알려져 있다 (JP-A 61-50977). 그의 1/2 수화물은 "프란루카스트 (pranlukast)"로 일컬어지고 있으며 항알레르기성 약제로서 이용되고 있다. 안과학 분야에서, 춘계 각결막염과 같은 알레르기성 눈병에 상기 약제를 적용하는 것이 제안되어져 왔다.
일반적으로, 수용성 안 점약과 같은 수성 액체 제약 조성물을 제조하기 위하여, 약리학적으로 활성인 성분이 약 0.01 내지 0.1 %의 농도로 존재해야 함을 고려한다. 그러나, 4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 및 그의 수화물 (이하에서, 달리 언급하지 않는다면, 이들을 모두 "프란루카스트"로 언급한다)은 매우 낮은 수용성을 가지며, 이는 그의 유용한 수성 액체 제약 조성물을 제조하는 것을 곤란하게 한다. 다음으로, 폴리비닐 피롤리돈 및 β-시클로덱스트린을 사용하여 프란루카스트를 가용화시키는 것이 제안되어졌다 (JP-A 8-73353).
그러나, 가장 강한 용해력을 가지는 것으로 알려진 물질인 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 경우에서도 프란루카스트는 최고로 약 0.01%의 농도로 물에 용해된다.
<발명의 목적>
본 발명의 주된 목적은 수 중의 프란루카스트의 가용화 또는 현탁화를 촉진하여 고농도의 프란루카스트를 함유하며 우수한 특성을 갖는 수성 액체 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적과 잇점은 첨부된 도면을 참조하여 하기 설명으로부터 당업계의 숙련가에게 명백해질 것이다.
본 발명은 주성분으로서 4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 또는 그의 수화물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 벤조피란 유도체 또는 그의 수화물을 고농도로 함유하며 우수한 특성을 갖는 수성 액체 제약 조성물에 관한 것이다.
도 1은 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC) 농도 및 프란루카스트의 재분산에 필요한 시간 사이의 관계를 도시하는 그래프이다.
도 2는 다음에서의 결막의 호산구 침윤 (conjunctival ecosinocyte infiltration)에 대한 억제 활성 시험의 결과를 도시하는 그래프이다.
<발명의 개요>
본 발명자들은 수 중에서의 프란루카스트의 가용화 또는 현탁화를 촉진하기 위하여 광범위하게 연구를 하였으며 결과적으로 바람직한 가용화도 또는 현탁화도는 계면활성화제 및 특정한 고분자량 물질로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용함으로써 얻어질 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명자들은 목적하는 고농도의 프란루카스트를 함유하며 우수한 특성을 갖는 수성 액체 제약 조성물을 제조하는 데 성공하여 본 발명을 완성하였다.
다시 말하면, 본 발명에 따르면, 4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 또는 그의 수화물 및 계면활성화제, 수용성 셀룰로스 유도체 및 수용성 비닐 중합체로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 수성 액체 제약 조성물을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 수성 액체 제약 조성물의 한 측면은 프란루카스트 및 계면활성화제를 함유하는 수용액이다. 바람직하게는, 이 조성물은 추가로 안정화제를 함유한다.
본 발명의 수성 액체 제약 조성물의 또다른 측면은 프란루카스트, 및 수용성 셀룰로스 유도체 및 수용성 비닐 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 수성 현탁액이다. 임의로는, 이 현탁액은 계면활성화제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이 현탁액은 수용성 고분자량 물질과 함께 비교적 소량의 계면활성화제를 함유한다.
상기 수성 액체 제약 조성물은 장시간에 걸쳐 우수한 재분산성을 가지며 안정하다. 추가로, 이들은 고농도의 프란루카스트를 함유할 수 있다. 다음에, 이들은 안 점약, 비(鼻) 점약, 주사용 제제, 내복약 등으로서 유용할 수 있으며, 호산구 침윤 억제제로서 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 또는 그의 수화물은 구체적으로 한정되지는 않으나 "프란루카스트"로서 Ono Pharmaceutical Co., Ltd.에서 시판되는 그의 1/2 수화물이 본 발명에 대해 적당하다.
조성물 중에 배합되는 프란루카스트 양은 특정하게 한정되지는 않으나, 수용액의 경우, 그의 1/2 수화물에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 0.2 w/v% 이하, 통상적으로 0.001 내지 0.2 w/v%, 바람직하게는 0.005 내지 0.1 w/v%의 양으로 배합되고, 수성 현탁액의 경우 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 5.0 w/v%, 바람직하게는 0.1 내지 2.0 w/v%의 양으로 배합된다.
사용되는 계면활성화제는 비이온계 계면활성화제, 양이온계 계면활성화제 및 음이온계 계면활성화제로부터 선택된 하나 이상의 성분이다. 비이온계 계면활성화제로서, HLB가 10 내지 18인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 비이온계 계면활성화제의 예는 기타 중에서 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들면, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40 등), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 피마자유 40 등), 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 포름알데히드 축합물 (예를 들면, 틸옥사폴 등), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (예컨대, 폴록사머 188, 폴록사머 403 등) 및 지방산의 수크로스 에스테르 (예를 들면, 미쯔비시 케미칼 푸드사제의 Ryutosugar ester P-1570 및 S-1570)을 포함한다.
양이온계 계면활성화제의 예는 기타 중에서 4급 암모늄 염 (예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드 등)을 포함한다. 음이온계 계면활성화제의 예는 기타 중에서 알킬 술페이트 (예컨대, 소듐 라우릴 술페이트 등)을 포함한다.
계면활성화제는 단독으로 또는 2 이상과 조합하여 사용될 수 있으며, 통상 수용액의 경우 계면활성화제(들)은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 8 w/v%, 바람직하게는 1 내지 5 w/v%, 보다 바람직하게는 2 내지 4 w/v%의 양으로 배합된다. 그리고, 상기 경우에 계면활성화제(들) 대 프란루카스트의 비율은 프란루카스트 (1/2 수화물)의 1 중량부당 5 내지 100 중량부, 바람직하게는 10 내지 60 중량부의 계면활성화제(들)이 배합되도록 한다.
조성물이 수성 현탁액인 경우, 임의로는 계면활성화제(들)은 이하에서 기술하는 바와 같이 수용성 고분자량 물질과 함께 조성물의 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 0.2 w/v%, 바람직하게는 0.001 내지 0.2 w/v%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.2 w/v%의 양으로 배합된다. 그리고, 상기 경우에 계면활성화제(들) 대 프란루카스트의 비율은 프란루카스트 (1/2 수화물) 1 중량부 당 계면활성화제(들) 0.0001 내지 0.2 중량부, 바람직하게는 0.001 내지 0.2 중량부, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.2 중량부가 배합되도록 한다.
본 발명에서, 상기 조성물이 수용액의 형태로 존재할 때, 통상 조성물의 pH는 6 이상, 바람직하게는 6 내지 9, 더욱 바람직하게는 6 내지 8로 조절한다. 추가로, 계면활성화제 이외에 산화방지제 및 킬레이트화제로부터 선택된 1종 이상의 안정화제를 약 0.001 내지 0.1 w/v%로 포함하여 프란루카스트의 안정성을 향상시키는 것이 바람직하다.
이러한 안정화제로서, 예컨대, 부틸레이트화 히드록시톨루엔, 부틸레이트화 히드록시아니솔 등의 산화방지제, 및 소듐 에데테이트 등의 킬레이트화제가 있다. 이들은 단독으로 또는 그의 2종 이상과 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 수용성 셀룰로스 유도체는 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 실룰로스로부터 선택된 1종 이상을 포함한다.
본 발명에서 사용된 수용성 비닐 중합체는 폴리비닐 피롤리돈 K25, 폴리비닐 피롤리돈 K30, 폴리비닐 피롤리돈 K90, 폴리비닐 알코올 및 카르복시비닐 중합체로부터 선택된 1종 이상을 포함한다.
이들 수용성 고분자량 물질은 단독으로 또는 그들이 2종 이상 조합되어 사용될 수 있다.
전술한 바와 같이, 이들 수용성 고분자량 물질은 하나 이상의 계면활성화제와 함께 사용되어 추가로 특히 저장 후의 수성 현탁액의 재분산성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에서는, 수용성 셀룰로스 유도체 및 수용성 비닐 중합체는 특히 현탁액의 형태인 수성 액체 제약 조성물의 현탁화제로서 기능한다. 다음에, 이들은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.00001 내지 0.1 w/v%, 바람직하게는 0.00005 내지 0.05 w/v%의 양으로 배합된다. 그리고, 수용성 고분자량 물질(들) 대 프란루카스트의 비율은 프란루카스트 (1/2 수화물) 1 중량부 당 수용성 고분자량 물질(들)이 0.0001 내지 0.1 중량부, 바람직하게는 0.0005 내지 0.02 중량부가 배합되도록 한다.
액체 제약 조성물에서, 상기 현탁화제는 일반적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 4 w/v%의 농도로 사용된다. 이런 면에서, 본 발명에서 현탁화제가 이처럼 소량에서도 작용한다는 것은 매우 놀라운 일이다.
수성 액체 제약 조성물이 현탁액의 형태일 때, 조성물의 pH는 예를 들면, 안 점약의 경우 통상 사용되는 범위 안에 있을 수 있다 (예컨대, pH 4 내지 9, 바람직하게는 pH 5 내지 8).
필요하다면, 수성 액체 제약 조성물은 추가로 적당한 첨가제, 예컨대 무기염 (예컨대, 염화나트륨, 붕산, 염화칼륨 등) 및 다가 알코올 (예컨대, 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등)와 같은 등장제; 보레이트 완충 용액, 포스페이트 완충 용액, 아세테이트 완충 용액, 시트레이트 완충 용액, 트리스 완충 용액 등의 완충 용액, 및 아미노산 (예컨대, 글루탐산, ε-아미노카프론산 등) 등의 완충제; 소듐 에데테이트, 시트르산 등의 킬레이트화제; 4급 암모늄염 (예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 등), p-히드록시벤조에이트 (메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 부틸 p-히드록시벤조에이트 등), 소르브산, 클로로부탄올, 소듐 에데테이트, 붕산 등의 보존제 등과 같은 적당한 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 통상, 등장제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 6.5 w/v%의 양으로 배합될 수 있다. 마찬가지로, 조성물의 총 중량을 기준으로 완충액 0.01 내지 1.0 w/v% 및 킬레이트화제 0.001 내지 0.1 w/v%가 배합될 수 있다.
본 발명의 수성 액체 제약 조성물은 자체로 공지된 방법에 따라 안 점약, 비(鼻) 점약, 주사용 제제, 내복약 등의 수용액 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 예컨대, 조성물은 살균된 정제수에 가용화제 및/또는 현탁화제, 완충액, 등장제 및 보존제를 첨가하고, 필요하다면, 이들을 가열 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 액체 제약 조성물은 생성된 용액에 프란루카스트를 용해하거나 현탁시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 수성 액체 제약 조성물은 호산구 침윤 억제 활성을 가지며 호산구 침윤 억제제로서 유용하다. 그다음, 이는 계절성 또는 무계절성의 알레르기성 결막염, 춘계 각결막염, 아토피성 각결막염, 거대유두 결막염, 접촉 안검결막염, 각막염, 공막염, 포도막염, 안구 소양증, 알레르기성 비염, 재채기, 비(鼻) 소양증, 비(鼻) 과감작성, 비(鼻)전두 습진, 비(鼻) 폐쇄증 등의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 20 내지 100 ㎍/프란루카스트(ml)의 1일 투여량으로 1 일 1 내지 6회 국소 또는 전신 투여한다.
본 발명은 추가로 하기 실험예 및 제조예에 의해 예시될 것이나, 본 발명은 상기 제조예로 제한되는 것은 아니다. 하기 실험예 및 제조예에서, 사용된 "프란루카스트"는 1/2 수화물이며, 모든 "백분율"은 달리 언급하지 않는다면 중량 단위이다.
<실험예 1>
프란루카스트의 가용화제에 대한 연구
방법
프란루카스트 (오노 제약 회사 제품)을 0.1 % 보레이트 완충액 (pH 9 또는 8) 또는 0.1 % 포스페이트 완충액 (pH 8 또는 7)에 0.1 w/v%의 농도로 현탁시킨다. 마찬가지로, 프란루카스트를 계면활성화제 (폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 티록사폴, 벤즈알코늄 클로라이드 및 소듐 라우릴 술페이트), 수용성 비닐 중합체 (폴리비닐 피롤리돈 K30, 및 폴리비닐 알코올), 시클로덱스트린 (β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 및 2HP-β-시클로덱스트린) 및 0.1% 포스페이트 완충액 (pH 7) 중의 카페인의 각 0.5 % 용액에 0.1 w/v%의 농도로 현탁시킨다. 각 현탁액을 유리 앰플에 충전시키고 25 ℃에서 밤새도록 진탕시킨다 (약 15 시간 동안). 진탕 후에, 현탁액을 포어의 크기가 45 ㎛인 막 필터를 통과시켜 여과하고 여액 중의 프란루카스트를 HPLC로 측정하였다.
결과
프란루카스트의 용해도가 표 1에 나타나 있다.
첨가제 pH 용해도 (㎍/㎖)
완충액 0.1% 보레이트 완충액 9 129.3
0.1% 보레이트 완충액 8 38.4
0.1% 포스페이트 완충액 8 72.5
0.1% 포스페이트 완충액 7 2.4
계면활성화제 폴리소르베이트 80 7 719.6
폴리소르베이트 60 7 639.3
폴리소르베이트 40 7 628.6
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 7 408.1
틸옥사폴 7 551.0
벤즈알코윰 클로라이드 7 174.5
소듐 라우릴 술페이트 7 223.3
수용성 비닐 중합체 폴리비닐 피롤리돈 K30 7 159.9
폴리비닐 알코올 7 99.2
시클로덱스트린(대조물) β-시클로덱스트린 7 105.2
γ-시클로덱스트린 7 94.9
2HP-β-시클로덱스트린 7 107.5
카페인 (대조물) 7 63.0
표 1에서 볼 수 있듯이, 완충액 중의 프란루카스트의 용해도는 pH가 상승하면서 증가한다. 추가로, 프란루카스트의 용해도는 계면활성화제, 수용성 비닐 중합체, 시클로덱스트린 및 카페인의 첨가에 의해 증가한다.
실험예 2
가용화제로서 폴리소르베이트 80을 사용하는 경우 프란루카스트의 용해도 및 pH 사이의 관계
방법
폴리소르베이트 80을 0.1% 포스페이트 완충액 및/또는 0.1% 아세테이트 완충액 중에 0.5%의 농도로 용해시킨다. 프란루카스트 (오노 제약주식회사 제조)를 생성된 용액 중에 0.2 %의 농도로 현탁시키고, 수산화나트륨 또는 염산을 사용하여 pH를 5 내지 8로 조절한다. 각 현탁액을 유리 앰플 안에 채우고 25 ℃에서 밤새도록 진탕시킨다 (약 15 시간 동안). 진탕 후에, 현탁액을 포어 크기가 0.22 ㎛인 막 필터를 사용하여 여과하고, 여액 중의 프란루카스트를 HPLC로 측정한다.
결과
프란루카스트의 용해도가 표 2에 나타나 있다.
pH가 상승하면서, 프란루카스트의 용해도가 증가하였다. 완충액에서의 차이는 거의 발견되지 않았다.
완충액 프란루카스트의 용해도 (㎍/㎖)
pH
5 6 7 8
0.1% 포스페이트 완충액 (진탕 후의 pH) 92.6 (5.28) 252.9 (6.00) 719.6 (6.98) 1147.4 (7.86)
0.1% 아세테이트 완충액 (진탕 후의 pH) 87.2 (5.06) 292.4 (6.12) - -
실험예 3
폴리소르베이트 80과 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60의 농도 및 프란루카스트의 용해도 사이의 관계
방법
폴리소르베이트 80 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 (이하에서 HCO-60으로 약칭함)을 0.1 % 포스페이트 완충액에 1.0%, 2.0%, 3.0% 또는 4.0%의 농도로 용해시킨다. 프란루카스트 (오노 제약주식회사 제조)를 생성된 용액 중에 0.2 %의 농도로 현탁시킨다. 각 현탁액을 유리 앰플 안에 채우고 25 ℃에서 밤새도록 진탕시킨다 (약 15 시간 동안). 진탕 후에, 현탁액을 포어 크기가 0.22 ㎛인 막 필터로 여과하고, 여액 중의 프란루카스트를 HPLC로 측정한다.
결과
각 농도에서의 각각의 비이온계 계면활성화제의 면에서 프란루카스트의 용해도는 표 3에 나타나 있다.
첨가제 pH 프란루카스트의 용해도 (㎍/㎖)
첨가제의 농도 (%)
1.0 2.0 3.0 4.0
폴리소르베이트 80 7 1052.1 1483.6 1636.4 1747.4
HCO-60 7 718.9 1119.9 1370.7 1525.3
표 3에서 확인할 수 있듯이, 프란루카스트의 용해도는 폴리소르베이트 80 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60의 양이 증가함에 따라 증가하였다.
실험예 4
프란루카스트 수용액의 용해도에 대한 시험
방법
표 4의 조성에 따라 용액 A 내지 F를 준비하였다. 각 용액을 5ml-유리 앰플에 채우고 2 주 동안 60 ℃에서 저장하였다. 2 주 후에, 용액 중의 프란루카스트를 HPLC를 사용하여 측정하고, 그의 잔류율을 계산하였다.
성분 조성
A B C D E F
프란루카스트 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
폴리소르베이트 80 - - - 4.0g 4.0g 4.0g
틸옥사폴 4.0g 4.0g - - - -
HCO-60* - - 4.0g - - -
붕산 - 1.9g - - - -
BHT** - - - - 0.01g -
소듐 에데테이트 - - - - 0.01g
소듐 디히드로겐 포스페이트 0.1g - 0.1g 0.1g 0.1g 0.1g
벤즈알코늄 클로라이드 0.005g - - - - -
0.1N 수산화나트륨 충분량 충분량 충분량 충분량 충분량 충분량
살균 정제수 전체 100 ml가 될때까지 전체 100 ml가 될때까지 전체 100 ml가 될때까지 전체 100 ml가 될때까지 전체 100 ml가 될때까지 전체 100 ml가 될때까지
pH 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
*: 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, **: 부틸레이트화 히드록시톨루엔
결과
프란루카스트의 잔류율이 표 5에 나타나 있다.
잔류율 (%)
A B C D E F
제제 직후 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
2주 후 99.6 99.4 98.9 85.0 97.5 95.1
표 5에서 확인할 수 있듯이, 틸옥사폴 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60이 가용성화제 (배합물 A, B 및 C)로서 사용되었을 때, 프란루카스트의 잔류율은 98 % 이상으로서 안정하였다. 폴리소르베이트 80이 가용화제로서 사용되었을 때 (배합물 D), 프란루카스트의 안정성이 다른 계면활성화제와 비교하여 어느정도 낮더라도, 안정화제, BHT 또는 소듐 에데테이트 (배합물 E 및 F)를 첨가함으로써 95 % 이상의 안정화도를 얻었다.
각 용액에서, 어떠한 불용성 물질의 침전도 관찰되지 않았다.
실험예 5
현탁화제의 농도 및 재분산성 사이의 관계
방법
농도가 0.0001 내지 0.5 % 사이의 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (이하에서 HPMC로 약칭)의 용액을 제조하고 여기에 프란루카스트를 0.5 %의 농도로 첨가하였다. 4일 동안 25 ℃에서 정치시킨 후, 가변성 혼합 회전기 VMR-5 (60 rpm, Iuch Co., Ltd.사제)를 사용하여 재분산에 필요한 시간을 측정하였다.
결과
도 1은 HPMC 농도 및 재분산에 필요한 시간 사이의 관계를 예증한다.
도 1에서 도시되어 있듯이, HPMC의 농도 (X-축)가 0.00075 내지 0.1% 사이에 있을 때, 프란루카스트의 현탁 입자의 재분산도에 필요한 시간 (Y-축)이 비교적 짧아진다.
실험예 6
눈 자극 시험
방법
표 6의 조성에 따라, 프란루카스트의 수용액 (배합물 G 및 H) 및 현탁액 (배합물 J)를 제조하였다. 각 용액 또는 현탁액의 안 점약을 일본종 숫컷 백색 토끼에 1일 8회 (0.05 ml/1회) 적용하여 드라이제법 (Draize method)에 따라 맨눈으로 눈의 자극을 평가하였다.
G H J
프란루카스트 0.1g 0.1g 1.0g
폴리소르베이트 80 4.0g - -
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 - 4.0g -
히드록시프로필메틸 셀룰로스 - - 0.005g
부틸레이트화 히드록시톨루엔 0.01g - -
소듐 디히드로겐 포스페이트 0.1g 0.1g -
아세트산나트륨 - - 0.1g
염화나트륨 0.9g 0.9g 0.9g
메틸 p-히드록시벤조에이트 - - 0.026g
프로필 p-히드록시벤조에이트 - - 0.014g
0.1N 수산화나트륨 충분량 충분량 -
0.1N 염산 - - 충분량
살균 정제수 100 ㎖까지 100 ㎖까지 100 ㎖까지
pH 7.0 7.0 5.0
결과
눈 자극이 모든 조성물에서 관찰되지 않았다.
실험예 7
결막의 호산구 침윤 억제 활성
방법
1. 동물
Japan SLC에서 구입한 하트리 숫컷 기니아 피그 (Hartley male guinea pigs) (체중: 약 300 내지 500 g)을 사용한다. 이 동물을 온도 23 ±2 ℃ 및 습도 55 ±15 %의 조건하에서 사육시킨다. 이들을 임의로 펠렛 (Nihon Nosan Kogyo사 제조의 광조사 살균 Labo G 표준물) 및 동물용 살균수 상에서 유지한다.
2. 시험 약제
소듐 디히드로겐 포스페이트 0.1 %, 염화나트륨 0.9 % 및 폴리소르베이트 80 (pH 7) 0.1%를 함유하는 비히클 중에 프란루카스트를 1.0 %의 농도로 현탁시킨다. 대조물로서, 식염수를 사용한다.
3. 과정
오발부민 (이하에서 OA로 지칭함) 10 ㎍ 및 수산화알루미늄 겔 30 mg의 혼합물을 복강내로 투여하여 기니아 피그를 감작시킨다. 감작 14일 후에 2.5 % OA 항원 용액 10 ㎕를 기니아 피그의 양쪽 눈에 스며들게 하여 결막염을 유발시킨다 (제1차 면역성 검사). 마찬가지로, 제1차 면역성 검사 24시간 후에, 2.5 % OA 항원 용액을 스며들게 하여 다시 결막염을 유발시킨다 (제2차 면역성 검사).
6 시간 후에, 기니아 피그 각각을 도살하고, 골막으로부터 위와 아래 꺼플을 제거하고 안구와 함께 꺼플을 적출한다. 통상적인 방법에 따라, 안구를 고정하고 파라핀 안에 박아넣어 광학 현미경 시험용 시편을 제조하고 3 ㎛ 두께로 슬라이스한다. 생성된 병리학용 슬라이스를 루나 염색제로 염색시키고, 결막의 후산구의 대부분의 침윤이 관찰되는 일부를 선택하고, 광학 현미경 (배율 : 400) 하에서 서로 겹쳐지지 않는 5 개의 지역에서 호산구의 수를 센다. 5개 지역의 수의 평균을 계산하여 약제를 평가한다 (세포수/0.04 ㎜2). 각각 결막염의 면역성 검사 3, 2, 1 및 0.5 시간 전에 약제를 10 ㎕의 투여량으로 한 눈에 스며들게 하였다.
결과
결과를 도 2에 나타낸다.
도 2는 기니아 피그 알레르기성 결막염에서 결막의 호산구 침윤에 대한 프란루카스트의 억제 효과를 도시하는 그래프이다. 그래프에서의 수치는 평균 ±표준 오차를 나타낸다. 기호 **는 식염수에서의 의미있는 차이, p < 0.01을 나타낸다. 도 2에서 도시되어 있듯이, 프란루카스트는 지연형 반응에서 결막의 호산구 침윤에 대한 의미있는 억제 효과를 나타낸다.
제조예 1
수용액
통상적인 방법에 따라, 다음과 같은 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약용 수용액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 0.1 g
소듐 디히드로겐 포스페이트 2수화물 0.2 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
부틸레이트화 히드록시톨루엔 0.01 g
소듐 에데테이트 0.01 g
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 g
염화나트륨 0.9 g
0.1 N 수산화나트륨 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 7.0
제조예 2
수용액
통상적인 방법에 따라 다음의 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약용 수용액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 0.1 g
소듐 디히드로겐 포스페이트 2수화물 0.2 g
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 2.0 g
소듐 에데테이트 0.01 g
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 g
붕산 1.5 g
0.1 N 수산화나트륨 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 7.0
제조예 3
수용액
통상적인 방법에 따라 다음의 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 0.1 g
소듐 디히드로겐 포스페이트 2수화물 0.2 g
소듐 에데테이트 0.01 g
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 g
틸옥사폴 4.0 g
염화나트륨 0.9 g
0.1 N 수산화나트륨 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 7.0
제조예 4
수용액
통상적인 방법에 따라 다음과 같은 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약용 수용액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 0.1 g
소듐 디히드로겐 포스페이트 2수화물 0.2 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
부틸레이트화 히드록시톨루엔 0.01 g
소듐 에데테이트 0.01 g
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 g
붕산 1.5 g
보락스 0.3 g
0.1 N 수산화나트륨 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 7.0
제조예 5
수성 현탁액
통상적인 방법에 따라 다음과 같은 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약용 수성 현탁액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 1.0 g
아세트산나트륨 0.1 g
히드록시프로필메틸 셀룰로스 0.005 g
염화나트륨 0.9 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
0.1 N 염산 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 5.0
제조예 6
수성 현탁액
통상적인 방법에 따라 다음과 같은 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약용 수성 현탁액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 1.0 g
아세트산나트륨 0.1 g
HCO-60 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
0.1 N 염산 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 5.0
제조예 7
수성 현탁액
통상적인 방법에 따라, 다음과 같은 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약용 수성 현탁액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 1.0 g
아세트산나트륨 0.1 g
틸옥사폴 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
클로로부탄올 0.3 g
0.1 N 염산 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 5.0
제조예 8
수성 현탁액
통상적인 방법에 따라 다음의 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약용의 수성 현탁액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 0.5 g
아세트산나트륨 0.1 g
히드록시프로필메틸 셀룰로스 0.0025 g
염화나트륨 0.9 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
0.1 N 염산 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 5.0
제조예 9
수성 현탁액
통상적인 방법에 따라 다음의 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약용 수성 현탁액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 0.1 g
아세트산나트륨 0.1 g
히드록시프로필메틸 셀룰로스 0.0005 g
염화나트륨 0.9 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
0.1 N 염산 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 5.0
제조예 10
수성 현탁액
통상적인 방법에 따라, 다음의 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약용 수성 현탁액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 1.0 g
아세트산나트륨 0.1 g
메틸 셀룰로스 0.005 g
염화나트륨 0.9 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
0.1 N 염산 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 5.0
제조예 11
수용액
통상적인 방법에 따라 다음의 조성을 갖는 주사용 제제용 수용액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 0.1 g
폴리소르베이트 80 2.0 g
소듐 에데테이트 0.01 g
만니톨 5.0 g
시트르산 0.1 g
0.1 N 수산화나트륨 충분량
주사용 증류수 100 ml까지
pH 7.0
제조예 12
수용액
통상적인 방법에 따라 다음의 조성을 갖는 주사용 제제용 수용액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 0.1 g
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 2.0 g
글리세린 2.6 g
토로메타몰 0.1 g
0.1 N 염산 충분량
주사용 증류수 100 ml까지
pH 7.0
제조예 13
수성 현탁액
통상적인 방법에 따라 다음의 조성을 갖는 내복약용 수성 현탁액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 5.0 g
폴리비닐 피롤리돈 0.025 g
소르브산 0.2 g
물 100 ml까지
제조예 14
수성 현탁액
통상적인 방법에 따라 다음의 조성을 갖는 내복약용 수성 현탁액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 5.0 g
히드록시프로필메틸 셀룰로스 0.025 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
물 100 ml까지
제조예 15
수성 현탁액
통상적인 방법에 따라 다음의 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약용 수성 현탁액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 1.0 g
아세트산나트륨 0.1 g
히드록시프로필메틸 셀룰로스 0.005 g
류토슈거(ryutosugar) 에스테르 S-1570 0.005 g
염화나트륨 0.9 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
0.1 N 염산 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 5.0
제조예 16
수성 현탁액
통상적인 방법에 따라 다음의 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약용 수성 현탁액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 1.0 g
아세트산나트륨 0.1 g
히드록시프로필메틸 셀룰로스 0.005 g
소듐 라우릴 술페이트 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
0.1 N 염산 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 5.0
제조예 17
수성 현탁액
통상적인 방법에 따라 다음의 조성을 갖는 안 점약 및 비(鼻) 점약용 수성 현탁액을 제조하였다 :
성분 양
프란루카스트 1.0 g
아세트산나트륨 0.1 g
히드록시프로필메틸 셀룰로스 0.005 g
폴리소르베이트 80 0.01 g
염화나트륨 0.9 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
0.1 N 염산 충분량
살균 정제수 100 ml까지
pH 5.0

Claims (33)

  1. 4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 또는 그의 수화물, 및 계면활성화제, 수용성 셀룰로스 유도체 및 수용성 비닐 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 액체 제약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 계면활성화제가 비이온계 계면활성화제, 양이온계 계면활성화제 및 음이온계 계면활성화제로 이루어진 군으로부터 선택된 성분인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 비이온계 계면활성화제의 HLB가 10 내지 18인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 비이온계 계면활성화제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 포름알데히드 축합물, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 지방산의 수크로스 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 성분인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서, 양이온계 계면활성화제가 4급 암모늄 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 2 항에 있어서, 음이온계 계면활성화제가 알킬 술페이트계로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 수용성 셀룰로스 유도체가 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 성분인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 수용성 비닐 중합체가 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 카르복시비닐 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 성분인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 2 항에 있어서, 조성물이 벤조피란 유도체 또는 그의 수화물 및 계면활성화제를 함유하는 수용액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 최대 0.2 w/v%의 벤조피란 유도체 또는 그의 수화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 0.5 내지 8 w/v%의 계면활성화제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서, 벤조피란 유도체 또는 그의 수화물 1 중량부 당 계면활성화제 5 내지 100 중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 9 항에 있어서, 그의 pH가 6 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서, 안정화제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 안정화제가 산화방지제 및 킬레이트화제로부터 선택되는 성분인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 산화방지제가 부틸레이트화 히드록시톨루엔인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 15 항에 있어서, 킬레이트화제가 소듐 에데테이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 벤조피란 유도체 또는 그의 수화물, 및 수용성 셀룰로스 유도체 및 수용성 비닐 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 성분을 함유하는 수성 현탁액인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 0.01 내지 5.0 w/v%의 벤조피란 유도체 또는 그의 수화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서, 수용성 셀룰로스 유도체 및 수용성 비닐 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 성분 0.00001 내지 0.1 w/v%를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 18 항에 있어서, 벤조피란 유도체 또는 그의 수화물 1 중량부 당 수용성 셀룰로스 유도체 및 수용성 비닐 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 성분 0.0001 내지 0.1 중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 18 항에 있어서, 계면활성화제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 계면활성화제가 비이온계 계면활성화제, 양이온계 계면활성화제 및 음이온계 계면활성화제로 이루어진 군으로부터 선택된 성분인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 22 항에 있어서, 비이온계 계면활성화제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 포름알데히드 축합물, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 지방산의 수크로스 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 성분인 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 22 항에 있어서, 음이온계 계면활성화제가 알킬 술페이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 22 항에 있어서, 계면활성화제 0.0001 내지 0.2 w/v%를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 1 항에 있어서, 호산구 침윤 억제 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 지연형 알레르기성 결막염의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 1 항에 있어서, 안 점약의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 1 항에 있어서, 비(鼻) 점약의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 1 항에 있어서, 주사용 제제의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 1 항에 있어서, 내복약의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 또는 그의 수화물 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 것을 특징으로 하는 호산구 침윤 억제용 제약 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019168289A1 (ko) * 2018-02-28 2019-09-06 한림제약(주) 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0827393B1 (en) * 1995-05-23 2002-10-30 SmithKline Beecham plc Pharmaceutical composition prepared by addition of a flavour vehicle to a medicament
KR100381834B1 (ko) * 2000-05-20 2003-04-26 이상득 용출성이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그제조 방법
AU2002304784A1 (en) * 2001-03-26 2002-10-08 Novartis Pharma Gmbh Pharmaceutical composition comprising a poorly water-soluble active ingredient, a surfactant and a water-soluble polymer
ES2301964T3 (es) 2003-01-21 2008-07-01 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparado liquido acuoso que contiene acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico.
US7968122B2 (en) * 2003-12-10 2011-06-28 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral pharmaceutical compositions
KR100715355B1 (ko) 2005-09-30 2007-05-07 주식회사유한양행 프란루카스트를 함유하는 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
US8541360B2 (en) * 2008-11-19 2013-09-24 Ben Venue Laboratories, Inc. Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers
KR101739815B1 (ko) * 2010-12-01 2017-05-26 주식회사유한양행 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물
KR101739816B1 (ko) * 2010-12-01 2017-05-25 주식회사유한양행 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 또는 주사용 건조 분말
CN102178647B (zh) * 2011-04-28 2012-09-12 重庆圣华曦药物研究开发有限公司 普仑司特注射制剂

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993017709A1 (en) * 1992-03-12 1993-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antipruritic
JP3814833B2 (ja) * 1994-09-02 2006-08-30 小野薬品工業株式会社 プランルカストおよびポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンからなる製剤
DE69625813T2 (de) * 1995-06-12 2003-09-04 Ono Pharmaceutical Co Pranlukast enthaltende granula, verfahren zur herstellung der granula und verfahren zur verminderung des zusammenbackens von pranlukast
JP3665166B2 (ja) * 1996-07-24 2005-06-29 東京応化工業株式会社 化学増幅型レジスト組成物及びそれに用いる酸発生剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019168289A1 (ko) * 2018-02-28 2019-09-06 한림제약(주) 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제
CN111801094A (zh) * 2018-02-28 2020-10-20 韩林制药株式会社 包含苯并吡喃衍生物或其药学上可接受的盐的溶液形式的滴眼剂
CN111801094B (zh) * 2018-02-28 2022-11-18 韩林制药株式会社 包含苯并吡喃衍生物或其药学上可接受的盐的溶液形式的滴眼剂

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