WO2019168289A1 - 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제 - Google Patents

벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제 Download PDF

Info

Publication number
WO2019168289A1
WO2019168289A1 PCT/KR2019/001894 KR2019001894W WO2019168289A1 WO 2019168289 A1 WO2019168289 A1 WO 2019168289A1 KR 2019001894 W KR2019001894 W KR 2019001894W WO 2019168289 A1 WO2019168289 A1 WO 2019168289A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
eye drop
amino
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
propylene glycol
Prior art date
Application number
PCT/KR2019/001894
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
신동엽
김후성
이근혁
김경준
조윤석
오미진
김미정
Original Assignee
한림제약(주)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to MX2020008699A priority Critical patent/MX2020008699A/es
Priority to EP19760870.6A priority patent/EP3760188B1/en
Priority to US16/975,695 priority patent/US11771647B2/en
Priority to AU2019226830A priority patent/AU2019226830B2/en
Priority to CN201980015549.9A priority patent/CN111801094B/zh
Priority to SG11202007054VA priority patent/SG11202007054VA/en
Priority to RU2020125724A priority patent/RU2778515C2/ru
Priority to BR112020017497-1A priority patent/BR112020017497A2/pt
Application filed by 한림제약(주) filed Critical 한림제약(주)
Priority to JP2020545255A priority patent/JP7160934B2/ja
Priority to CA3089091A priority patent/CA3089091A1/en
Priority to ES19760870T priority patent/ES2953040T3/es
Publication of WO2019168289A1 publication Critical patent/WO2019168289A1/ko
Priority to PH12020551194A priority patent/PH12020551194A1/en
Priority to ZA2020/05891A priority patent/ZA202005891B/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to eye drops in the form of a solution comprising a benzopyran derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More specifically, the present invention provides a benzopyran derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And specific stabilizers, and to eye drops in the form of a solution having a specific pH range.
  • the benzopyran derivative of the formula (1) has the chemical name (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (1H-imidazol-2-ylmethyl) amino]- It is 3-hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran and is known as a compound having therapeutic effects such as cancer and rheumatoid arthritis. 10-0492252).
  • the compound of Formula 1 may be prepared as a low-molecular-based eye drop, and it is known that the compound may be useful for the prevention and treatment of macular degeneration without directly injecting the affected area, such as a protein antibody injection therapy ( Korean Patent Publication No. 10-2012-0112162).
  • Korean Patent Publication No. 10-2012-0112162 discloses eye drops in the form of a solution or suspension, for example, using polyethylene glycol and glycerin as a solubilizer, the compound of formula 1 is 0.06 w / v% and Eye drops in the form of solutions containing at a concentration of 0.09 w / v% are disclosed.
  • the inventors have conducted various studies to develop eye drops in solution form containing high concentrations of compounds of formula 1 (eg, concentrations of at least 3.0 mg / ml) in an aqueous medium and also having improved stability.
  • the inventors of the present invention have found that when the pH of the solution is adjusted to a specific range (ie, pH 4.0 to pH 5.0) and the formulation is performed using a specific stabilizer (ie, propylene glycol), the compound of formula 1 is It has been found that eye drops in the form of solutions that contain and also have good stability can be prepared.
  • the inventors have found that when the obtained eye drop is filled into a light-shielding container, a medicine which can be stored for a long time can be obtained.
  • the present invention provides a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And propylene glycol as a stabilizer, and to provide an eye drop in the form of a solution having a pH of 4.0 to 5.0.
  • an object of the present invention is to provide a medicine for the prevention or treatment of macular degeneration obtained by filling the eye drop in the light-shielding container.
  • the above (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (1H-imidazol-2-ylmethyl) amino] -3- Hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran or a pharmaceutically acceptable salt thereof is at least 3 mg / ml, preferably 3 to 10 mg / may be present in a concentration of ml.
  • the propylene glycol may be present at a concentration of 1 to 20 mg / ml, preferably 5 to 17 mg / ml, more preferably 10 to 15 mg / ml.
  • the eye drop of the present invention may preferably have a pH of 4.2 to 4.7, more preferably a pH of about 4.5.
  • Eye drops of the present invention may further comprise an additive selected from the group consisting of stabilizing aids, buffers, and preservatives.
  • the stabilizing aid may be selected from one or more of the group consisting of ethylenediaminetetraacetic acid or a salt thereof and tromethamine.
  • the buffer may be at least one selected from the group consisting of borax, boric acid, phosphate, citric acid, sodium citrate and aminocapronic acid.
  • the preservative may be selected from the group consisting of benzalkonium chloride, chlorohexidine gluconate, sorbic acids, chlorobutanol and parabens.
  • a medicament for preventing or treating macular degeneration obtained by filling the eye drop container with the eye drop.
  • a medicament for preventing or treating macular degeneration according to the present invention may be obtained by filling the eye drop in a light-shielding container and then packaging in a paper case.
  • Eye drops in solution form according to the invention can contain high concentrations of the compound of formula 1 as well as have good stability.
  • the drug according to the present invention can be stored for a long time.
  • eye drops and pharmaceuticals in the form of solutions according to the invention can be usefully used for the prevention or treatment of macular degeneration.
  • Figure 2 is a result of evaluating the inhibitory effect on the pathogenic retinal angiogenesis of the eye drops of the present invention in macular degeneration animal model.
  • the invention provides (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (1H-imidazol-2-ylmethyl) amino] -3-hydroxy in aqueous medium.
  • a pH adjusting agent wherein the eye drop in solution form has a pH of 4.0 to 5.0.
  • the aqueous medium includes distilled water for injection, sterile purified water, physiological saline, and the like.
  • the above (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (1H-imidazol-2-ylmethyl) amino] -3- Hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran has the chemical structure of formula (1) as described above.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1 includes, without limitation, acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and the like, disclosed in Korean Patent Publication No. 10-2012-0112162.
  • the compound of Formula 1 may be present at a concentration of 3 mg / ml or more, preferably 3 to 10 mg / ml.
  • the propylene glycol is 1 to 20 mg / ml, preferably 5 to 17 mg / ml, more preferably 10 to 15 mg / ml, particularly preferably about 13 mg / ml (ie 12 to 14 mg / ml). May be present at a concentration of
  • the eye drop of the present invention may preferably have a pH of 4.2 to 4.7, more preferably a pH of about 4.5 (ie, a pH of 4.4 to 4.6).
  • the pH adjustment may be performed using a conventional pH adjusting agent used in the eye drop field, for example, hydrochloric acid and / or sodium hydroxide may be used as the pH adjusting agent, but is not limited thereto.
  • Eye drops of the present invention may further comprise an additive selected from the group consisting of stabilizing aids, buffers, and preservatives.
  • the amount of the additive used may be appropriately selected by those skilled in the art in consideration of the respective functions.
  • the stabilizing adjuvant may be selected from the group consisting of ethylenediaminetetraacetic acid or salts thereof (eg, sodium salt, etc.) and tromethamine.
  • the stabilizing aid may be used in the range of 0.05 to 10.0 mg / ml, but is not limited thereto.
  • the buffer may be at least one selected from the group consisting of borax, boric acid, phosphates (sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, etc.), citric acid, sodium citrate and aminocapronic acid.
  • the buffer may vary depending on the type but may be used in the range of 0.05 to 18.0 mg / ml.
  • the preservatives include benzalkonium chloride, chlorhexidine digluconate, chlorobutanol, sorbic acids (e.g., sorbic acid, potassium sorbate, sodium sorbate, etc.) and parabens (e.g., methylparaben, propyl). Parabens and the like).
  • the preservative may be used in the range of 0.01 to 0.5 mg / ml, but is not limited thereto.
  • the eye drop of the present invention may be filled into an appropriate container after aseptic filtration with a bacterial filter such as, for example, a 0.2 ⁇ m membrane filter.
  • Hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran or a pharmaceutically acceptable salt thereof 3-10 mg / ml; Propylene glycol 1-20 mg / ml; 0.01-1.0 mg / ml of ethylenediaminetetraacetic acid or salts thereof; Tromethamine 0.05-10.0 mg / ml; Borax 1.0-11.0 mg / ml; Boric acid 0.1-18.0 mg / ml; Benzalkonium chloride 0.01-0.5 mg / ml; And a pH adjusting agent, wherein the eye drop in the form of a solution is provided having a pH of 4.0 to 5.0.
  • a pH adjusting agent wherein the eye drop in the form of a solution is provided having a pH of 4.0 to 5.0.
  • the present invention also provides a medicament for preventing or treating macular degeneration obtained by filling the eye drop container with the eye drop.
  • a medicament for the prevention or treatment of macular degeneration according to the present invention can be obtained by filling the eye drop in a light-shielding container and then packaging in a paper case.
  • the light blocking container includes, but is not limited to, for example, a non-transparent low-density polyethylene container, a non-transparent polypropylene container, and the like.
  • HL217 is (2R, 3R, 4S) -6-amino-4- [N- (4-chlorophenyl) -N- (1H-imidazol-2-ylmethyl ) Amino] -3-hydroxy-2-methyl-2-dimethoxymethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran.
  • the concentration of HL217 was 0.3 w / v% (that is, Except for use at a concentration of 3.0 mg / ml), dissolution was carried out in the same manner to evaluate the manufacturability of eye drops in solution form.
  • Reference Examples 2-1, 2-2, and 2-3 were respectively refrigerated condition (5 ⁇ 3 ° C.), room temperature condition (25 ⁇ 2 ° C., 40 ⁇ 5% RH), and accelerated condition (40 ⁇ 2 ° C.). , 25% RH) was stored for 4 weeks, the content of the flexible material was measured.
  • the maximum soft substance content and the total soft substance content were measured by high performance liquid chromatography (HPLC) under the following conditions.
  • Ammonium formate buffer solution prepared by adjusting 10 mM ammonium formate solution to pH 5.5 with phosphoric acid
  • Example 1 (pH 4.5)
  • Example 2 (pH 4.5) HL217 3.0 mg 3.0 mg Propylene glycol 13.0 mg 13.0 mg EDTA 0.5 mg 0.5 mg Tromethamine - 0.35 mg Boric acid 5.82 mg 5.82 mg borax 0.588 mg 0.588 mg Benzalkonium chloride 0.1 mg 0.1 mg HCl Quantity Quantity NaOH Quantity Quantity Constellation Clear solution Clear solution
  • Example 3 (pH 4.5)
  • Example 4 (pH 4.5) HL217 5.0 mg 10.0 mg Propylene glycol 13.0 mg 13.0 mg EDTA 0.5 mg 0.5 mg Tromethamine 0.35 mg 0.35 mg Boric acid 5.82 mg 5.82 mg borax 0.588 mg 0.588 mg Benzalkonium chloride 0.1 mg 0.1 mg HCl Quantity Quantity NaOH Quantity Quantity Constellation Clear solution Clear solution
  • Example 5 (pH 4.5)
  • Example 6 (pH 4.5)
  • Example 7 (pH 4.5) HL217 3.0 mg 3.0 mg 3.0 mg Propylene glycol 1.0 mg 5.0 mg 20.0 mg EDTA 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg Tromethamine 0.35 mg 0.35 mg 0.35 mg Boric acid 5.82 mg 5.82 mg 5.82 mg borax 0.588 mg 0.588 mg 0.588 mg Benzalkonium chloride 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg HCl Quantity Quantity Quantity NaOH Quantity Quantity Quantity Constellation Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear solution Clear
  • Example 5-7 The solutions of Examples 5-7 were respectively cooled for 4 weeks at refrigerated conditions (5 ⁇ 3 ° C.), room temperature conditions (25 ⁇ 2 ° C., 40 ⁇ 5% RH), and accelerated conditions (40 ⁇ 2 ° C., 25% RH). While storing, the content of the flexible substance was measured in the same manner as in (2) of Reference Example 2. The results are shown in Tables 13 to 15 below.
  • Test group 1 The eye drop of Example 2 was filled and stored in a transparent LDPE container.
  • Test group 2 The eye drop of Example 2 was charged and stored in an opaque LDPE container.
  • Test group 3 The eye drop of Example 2 was filled in a transparent LDPE container and stored in a paper case.
  • Test group 4 The eye drop of Example 2 was filled into an opaque LDPE container and stored in a paper case.
  • Test group 1 Test group 2 Test group 3 Test group 4 Test group 1 Test group 2 Test group 3 Test group 4 Maximum Lead Material 0.30% 0.10% 0.03% 0.03% 0.72% 0.03% 0.03% 0.03% Total lead 1.11% 0.13% 0.03% 0.06% 3.43% 0.04% 0.06% 0.04%
  • the HL217-containing eye drops are preferably filled in an opaque container, and more preferably, filled in an opaque container and stored in a paper case.
  • the control group was instilled with 1 drop of sterile saline in both eyes twice daily for 3 weeks in 8 normal mice.
  • AMD triggered group vldlr Gene knocked out mice ( vldlr Physiological saline was instilled 1 drop into both eyes twice daily for 3 weeks.
  • Positive control vldlr -/-Lucentis on Mouse TM 1 ⁇ l of injection (containing 50 ng / ⁇ l of ranibizumab) was administered once into the intravitreal vitreous using a Hamiltion syringe (Hamilton company, Reno, NV, USA).
  • the test group uses the eye drops of Example 2 vldlr Mice were instilled 1 drop in both eyes twice daily for 3 weeks.
  • Hoechst 33342 (sigma) was injected into the left ventricle. After 10 minutes, the eye was removed, fixed in 4% paraformaldehyde for 2 hours, and the retina was separated. The detached retina was placed on a slide and inoculated with an aqueous mounting medium (Fluoromount TM , Sigma, St. Louis, Mo., USA) and observed under a fluorescence microscope. For quantitative analysis of tracer dyes, blood was collected from the heart 10 minutes after dye injection, perfused with sterile PBS to remove residual dye in the blood vessels, and the eyes were extracted to separate retinas.
  • an aqueous mounting medium Fluoromount TM , Sigma, St. Louis, Mo., USA
  • the separated retina was homogenized in 100 ⁇ L of PBS, and centrifuged to measure the amount of FITC-dextran on a spectrofluorophotometer using only the supernatant.
  • the intensity of fluorescence was measured by excitation 485 nm and emission 530 nm, and calculated by calibrating the FITC fluorescence and retinal protein concentration in blood. The measurement results are shown in FIG. 1.
  • mice As shown in FIG. 1, the border of blood vessels is clear in normal mice, and normal vascular integrity is well maintained. But vldlr In mice, fluorescent tracer dye injected into the blood vessel leaked out of the blood vessel (white arrow) to increase the retinal fluorescence intensity. Multiple leakage was observed, and local subretinal neovascularization area (red arrow) was observed. However, the eye treated with the eye drops of Example 2 inhibited vascular leakage and pathogenic angiogenesis. However, the positive control group showed significant efficacy at the 2nd week of drug administration.
  • retinal angiogenic tufts (white arrows) were scattered in various places in the vldlr -/-mouse in isolelectin B4 staining. Decreased by administration of the eye drops of Example 2.
  • vldlr -/-mice showed a large number of abnormal neovascularizations in the subretinal area (arrow area). Showed a tendency.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)

Abstract

본 발명은 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 프로필렌글리콜; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제를 제공한다. 본 발명의 점안제는 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고농도로 함유할 수 있을 뿐만 아니라 우수한 안정성을 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품은 장기간 동안 보관이 가능하다.

Description

벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제
본 발명은 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 특정 안정화제를 포함하고, 특정 pH 범위를 갖는 용액 형태의 점안제에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 벤조피란 유도체는 화학명이 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란이며, 암, 류마티스 관절염 등의 치료효과를 갖는 화합물로서 알려져 있다 (대한민국 특허등록 제10-0492252호).
<화학식 1>
Figure PCTKR2019001894-appb-I000001
또한, 상기 화학식 1의 화합물은 저분자 물질 기반의 점안제로 제조될 수 있으며, 단백질 항체주사 치료법과 같이 환부에 직접 주사함이 없이 황반변성 질환의 예방 및 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다 (대한민국 특허공개 제10-2012-0112162호). 대한민국 특허공개 제10-2012-0112162호는 용액 또는 현탁액 형태의 점안제를 개시하고 있으며, 예를 들어 용해보조제(solubilizer)로서 폴리에틸렌글리콜 및 글리세린을 사용하여, 화학식 1의 화합물을 0.06 w/v% 및 0.09 w/v%의 농도로 함유하는 용액 형태의 점안제를 개시하고 있다.
한편, 효과적인 황반변성의 치료를 위해서는, 화학식 1의 화합물을 고농도, 예를 들어 0.3 w/v% 이상의 농도(즉, 3.0 mg/ml 이상의 농도)로 화학식 1의 화합물을 함유하는 용액 형태의 점안제가 요구된다. 그러나, 화학식 1의 화합물은 수난용성 물질로서, 대한민국 특허공개 제10-2012-0112162호에 개시된 용액 형태의 점안액은 화학식 1의 화합물을 3.0 mg/ml 이상의 고농도로 용해시킬 수 없는 문제가 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 수성 매질 중에서 낮은 안정성을 갖기 때문에, 화학식 1의 화합물을 3.0 mg/ml 이상의 고농도로 함유할 경우 유연물질의 발생이 크게 증가하는 문제가 있다.
본 발명자들은 수성 매질 중에 화학식 1의 화합물을 고농도(예를 들어, 3.0 mg/ml 이상의 농도)로 함유하고 또한 개선된 안정성을 갖는 용액 형태의 점안제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 용액의 pH를 특정 범위(즉, pH 4.0 ∼ pH 5.0)로 조절하고 또한 특정 안정화제(즉, 프로필렌글리콜)을 사용하여 제제화를 수행할 경우, 화학식 1의 화합물을 고농도로 함유하고 또한 우수한 안정성을 갖는 용액 형태의 점안제를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 얻어진 점안제를 차광 용기에 충전할 경우 장기간 동안 보관이 가능한 의약품을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 프로필렌글리콜을 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 점안제를 차광 용기에 충전하여 얻어진 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 프로필렌글리콜; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제가 제공된다.
본 발명의 점안제에 있어서, 상기 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 3 mg/ml 이상, 바람직하게는 3 ∼ 10 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 또한, 상기 프로필렌글리콜이 1 ∼ 20 mg/ml, 바람직하게는 5 ∼ 17 mg/ml, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 15 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명의 점안제는 바람직하게는 4.2 ∼ 4.7의 pH, 더욱 바람직하게는 약 4.5의 pH를 가질 수 있다.
본 발명의 점안제는 안정화 보조제, 완충제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 안정화 보조제는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 상기 완충제는 붕사, 붕산, 인산염, 시트르산, 시트르산나트륨 및 아미노카프론산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 상기 보존제는 염화벤잘코늄, 글루콘산클로로헥시딘, 소르빈산류, 클로로부탄올 및 파라벤류로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 점안제를 차광 용기에 충전하여 얻어진 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품이 제공된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품은 상기 점안제를 차광 용기에 충전한 다음, 종이 케이스 내에 포장함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 용액 형태의 점안제는 화학식 1의 화합물을 고농도로 함유할 수 있을 뿐만 아니라 우수한 안정성을 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 의약품은 장기간 동안 보관이 가능하다. 따라서, 본 발명에 따른 용액 형태의 점안제 및 의약품은 황반변성의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 황반변성 동물모델에서 본 발명의 점안제의 혈관 유출(vascular leakage)에 대한 억제 효능을 평가한 결과이다.
도 2는 황반변성 동물모델에서 본 발명의 점안제의 병인성 망막 혈관신생(pathogenic retinal angiogenesis)에 대한 억제 효능을 평가한 결과이다.
본 발명은 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 프로필렌글리콜; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제를 제공한다.
본 발명의 점안제에 있어서, 상기 수성 매질은 주사용 증수류, 멸균 정제수, 생리식염수 등을 포함한다.
본 발명의 점안제에 있어서, 상기 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란은 상기한 바와 같이 화학식 1의 화학 구조를 갖는다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 대한민국 특허공개 제10-2012-0112162호에 개시된 산부가염, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등을 제한 없이 포함한다. 본 발명의 점안제에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 3 mg/ml 이상, 바람직하게는 3 ∼ 10 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
안정화제로서 프로필렌글리콜을 사용하여 화학식 1의 화합물의 제제화를 수행할 경우, 얻어지는 점안제의 안정성이 현저하게 개선된다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 상기 프로필렌글리콜은 1 ∼ 20 mg/ml, 바람직하게는 5 ∼ 17 mg/ml, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 15 mg/ml, 특히 바람직하게는 약 13 mg/ml(즉, 12 ∼ 14 mg/ml)의 농도로 존재할 수 있다.
용액 형태의 점안제의 pH를 특정 범위(즉, pH 4.0 ∼ pH 5.0)로 조절할 경우 화학식 1의 화합물을 고농도로 침전물 생성 없이 용해시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본 발명의 점안제는 바람직하게는 4.2 ∼ 4.7의 pH, 더욱 바람직하게는 약 4.5의 pH(즉, 4.4 ∼ 4.6의 pH)를 가질 수 있다. 상기 pH 조절은 점안제 분야에서 사용되는 통상의 pH 조절제를 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어, pH 조절제로서 염산 및/또는 수산화나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 점안제는 안정화 보조제, 완충제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제의 사용량은 각각의 기능을 고려하여 본 기술분야의 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
상기 안정화 보조제는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염(예를 들어, 나트륨염 등) 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 안정화 보조제는 0.05 ∼ 10.0 mg/ml의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 완충제는 붕사, 붕산, 인산염(인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산칼륨 등), 시트르산, 시트르산나트륨 및 아미노카프론산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 완충제는 종류에 따라 상이하지만 0.05 ∼ 18.0 mg/ml의 범위로 사용될 수 있다.
상기 보존제는 염화벤잘코늄, 글루콘산클로로헥시딘(chlorhexidine digluconate), 클로로부탄올, 소르비산류(예를 들어, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨 등) 및 파라벤류(예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 보존제는 0.01 ∼ 0.5 mg/ml의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
필요할 경우, 본 발명의 점안제는 예를 들어 0.2 μm 멤브레인 필터와 같은 세균 여과기 등으로 무균 여과한 후 적절한 용기에 충전될 수 있다.
일 구현예에서, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 프로필렌글리콜; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염; 트로메타민; 붕사; 붕산; 염화벤잘코늄; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제가 제공된다.
다른 구현예에서, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 3 ∼ 10 mg/ml; 프로필렌글리콜 1 ∼ 20 mg/ml; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 0.01 ∼ 1.0 mg/ml; 트로메타민 0.05 ∼ 10.0 mg/ml; 붕사 1.0 ∼ 11.0 mg/ml; 붕산 0.1 ∼ 18.0 mg/ml; 염화벤잘코늄 0.01 ∼ 0.5 mg/ml; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제가 제공된다.
또다른 구현예에서, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 3 ∼ 10 mg/ml; 프로필렌글리콜 10 ∼ 15 mg/ml; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 0.5 mg/ml; 트로메타민 0.35 mg/ml; 붕사 5.8 ∼ 5.9 mg/ml; 붕산 0.5 ∼ 0.6 mg/ml; 염화벤잘코늄 0.05 ∼ 0.15 mg/ml; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제가 제공된다.
본 발명은 또한 상기 점안제를 차광 용기에 충전하여 얻어진 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품은 상기 점안제를 차광 용기에 충전한 다음, 종이 케이스(paper case) 내에 포장함으로써 얻어질 수 있다. 상기 차광 용기는 예를 들어, 불투명 LDPE 용기(non-transparent Low-density polyethylene container), 불투명 PP 용기(non-transparent polypropylene container) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
하기 참조예, 실시예, 및 시험예에서, HL217은 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란을 의미한다.
참조예 1: 고농도 점안액의 제조가능성 평가
대한민국 특허공개 제10-2012-0112162호의 제제예 1 및 2에 개시된 점안 용액(0.06 w/v% 및 0.09 w/v% 점안 용액)에서, HL217의 함량을 0.3 w/v%의 농도(즉, 3.0 mg/ml의 농도)로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 용해시켜 용액 형태의 점안제의 제조가능성을 평가하였다. 즉, 하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 멸균 정세수에 HL217, 폴리에칠렌글리콜 400, 글리세린, EDTA, 및 붕산을 가하여 교반한 후, 염산 수용액 및/또는 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.5로 조절한 다음, 멸균 정제수로 최종 부피를 맞추었다. 하기 표 1의 함량은 총 부피 1 mL당 각 성분의 함량을 나타낸다.
성분명 참조예 1 (pH 6.5)
HL217 3.0 mg
폴리에칠렌글리콜 400 150 mg
글리세린 120 mg
EDTA 0.5 mg
붕산 10 mg
HCl 적량
NaOH 적량
성상 침전물 발생
상기와 같이 주성분인 HL217의 농도를 3.0 mg/ml의 농도로 증가시켰을 때, 침전물이 발행하여 용액이 제조되지 않았다.
참조예 2: HL217의 가용화 및 안정성 평가
(1) HL217의 가용화
HL217을 고농도(0.3 w/v% 이상의 농도)로 용해시키기 위하여 다양한 물리화학적 인자들을 평가하였다. 또한, 점안제 중 폴리에칠렌글리콜 400에 대한 미국 식품의약품안전청의 최대 허용기준이 50 mg/ml이므로 폴리에칠렌글리콜 400의 사용량을 1/10 (즉, 15.0 mg)으로 조절하고, 이에 따라 글리세린의 사용량도 1/10 (즉, 12.0 mg)으로 조절하여, HL217의 가용화를 평가하였다. 다양한 물리화학적 인자에 의한 영향을 평가하는 과정에서, 용액의 pH가 HL217의 가용화에 큰 영향을 미치는 것이 발견되었다. 즉, 다양한 인자 중 pH를 4.5±0.5의 범위로 조절할 경우, 침전물 발생 없이 투명한 용액이 얻어졌다. 구체적으로, 하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 멸균 정세수에 HL217, 폴리에칠렌글리콜 400, 글리세린, EDTA, 및 붕산을 가하여 교반한 후, 염산 수용액 및/또는 수산화나트륨 수용액으로 pH를 4.5로 조절한 다음, 멸균 정제수로 최종 부피를 맞추었다. 하기 표 2의 함량은 총 부피 1 mL당 각 성분의 함량을 나타낸다.
성분명 참조예 2-1(pH 4.5) 참조예 2-2(pH 4.5) 참조예 2-3(pH 4.5)
HL217 3.0 mg 3.0 mg 3.0 mg
폴리에칠렌글리콜 400 15.0 mg - 15.0 mg
글리세린 12.0 mg 12.0 mg 12.0 mg
EDTA 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
붕산 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg
HCl 적량 적량 적량
NaOH 적량 적량 적량
성상 투명한 용액 투명한 용액 투명한 용액
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 용해보조제인 폴리에칠렌글리콜 400 및 글리세린 함량이 1/10배 임에도 불구하고, pH 4.5의 조건에서 침전물 발생 없이 투명한 용액이 얻어졌다.
(2) 안정성 평가
참조예 2-1, 2-2, 및 2-3의 용액을 각각 냉장 조건(5±3℃), 실온 조건(25±2℃, 40±5% RH), 및 가속 조건(40±2℃, 25% RH)에서 4주 동안 보관하면서, 유연물질의 함량을 측정하였다. 유연물질의 함량으로서, 최대 유연물질의 함량 및 총 유연물질의 함량을 하기 조건하에서 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다.
<HPLC 조건>
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 254 nm)
- 칼럼: Luna C8 column (4.6 * 250 mm, 5 μm)
- 유량: 1.0 mL/min
- 주입량: 20 μL
- 이동상: 포름산암모늄 완충액 : 아세토니트릴 = 50 : 50
(포름산 암모늄 완충액: 10 mM 포름산암모늄액을 인산으로 pH 5.5로 조정하여 제조)
- 칼럼온도: 약 30℃
- 샘플온도: 약 4℃
상기와 같이 유연물질의 함량을 측정한 결과는 다음 표 3 내지 표 5와 같다.
참조예 2-1의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 0.32% 0.99% 1.24%
총 유연물질 0.38% 1.61% 1.80%
실온 조건 최대 유연물질 0.32% 1.37% 2.16%
총 유연물질 0.38% 2.23% 3.61%
가속 조건 최대 유연물질 0.32% 2.14% 2.61%
총 유연물질 0.38% 3.33% 4.00%
참조예 2-2의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 0.65% 1.08%
총 유연물질 불검출 1.15% 1.53%
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.98% 1.54%
총 유연물질 불검출 1.56% 2.85%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 1.75% 2.54%
총 유연물질 불검출 2.53% 3.38%
참조예 2-3의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 0.36% 1.10% 1.35%
총 유연물질 0.42% 1.10% 1.71%
실온 조건 최대 유연물질 0.36% 1.52% 1.79%
총 유연물질 0.42% 1.97% 2.71%
가속 조건 최대 유연물질 0.36% 2.54% 3.01%
총 유연물질 0.42% 3.78% 4.36%
상기 표 3 내지 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 참조예 2-1 내지 2-3의 용액은 모든 조건에서 2주후 및 4주후에 유연물질이 크게 증가하여, 유연물질 함량 기준(최대 유연물질 1% 이하, 총 유연물질 2% 이하)에 부적합하였다.
실시예 1 및 2: HL217을 함유하는 안정한 용액 형태의 점안제의 제조
(1) 용액 형태의 점안제의 제조
하기 표 6의 성분 및 함량에 따라 프로필렌글리콜/글리세린 대신에 프로필렌글리콜을 함유하는 용액 형태의 점안제를 제조하였다. 즉, 하기 표 6의 성분 및 함량에 따라, 멸균 정세수에 HL217, 프로필렌글리콜, 안정화제(EDTA 및/또는 트로메타민), 완충제(붕산 및 붕사), 및 염화벤잘코늄을 가하여 교반한 후, 염산 수용액 및/또는 수산화나트륨 수용액으로 pH를 4.5로 조절한 다음, 멸균 정제수로 최종 부피를 맞추었다. 하기 표 6의 함량은 총 부피 1 mL당 각 성분의 함량을 나타낸다.
성분명 실시예 1(pH 4.5) 실시예 2(pH 4.5)
HL217 3.0 mg 3.0 mg
프로필렌글리콜 13.0 mg 13.0 mg
EDTA 0.5 mg 0.5 mg
트로메타민 - 0.35 mg
붕산 5.82 mg 5.82 mg
붕사 0.588 mg 0.588 mg
염화벤잘코늄 0.1 mg 0.1 mg
HCl 적량 적량
NaOH 적량 적량
성상 투명한 용액 투명한 용액
(2) 안정성 평가
실시예 1 및 2의 용액을 각각 냉장 조건(5±3℃), 실온 조건(25±2℃, 40±5% RH), 및 가속 조건(40±2℃, 25% RH)에서 4주 동안 보관하면서, 참조예 2의 (2)에서와 동일한 방법으로 유연물질의 함량을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 7 및 표 8과 같다.
실시예 1의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 불검출 0.03%
총 유연물질 불검출 불검출 0.03%
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.06% 0.16%
총 유연물질 불검출 0.09% 0.21%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.34% 0.79%
총 유연물질 불검출 0.66% 1.62%
실시예 2의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 불검출 0.04%
총 유연물질 불검출 불검출 0.04%
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.07% 0.18%
총 유연물질 불검출 0.10% 0.23%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.36% 0.88%
총 유연물질 불검출 0.64% 1.60%
상기 표 6 내지 표 8의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 프로필렌글리콜을 사용하고 용액의 pH를 4.5로 조절할 경우, 침전물 발생 없이 투명한 용액이 얻어졌을 뿐만 아니라, 냉장, 실온, 및 가속 조건 모두에서 유연물질 발생이 현저히 감소하여 유연물질 함량 기준(최대 유연물질 1% 이하, 총 유연물질 2% 이하)에 적합하였다. 또한, 트로메타민을 안정화제로서 추가로 첨가하여 제조한 용액은, 비록 유의성은 없으나, 트로메타민이 비첨가된 용액에 비해 가속 조건에서 약간의 안정성 증가가 관찰되었다.
실시예 3 및 4: HL217을 함유하는 안정한 용액 형태의 점안제의 제조
(1) 용액 형태의 점안제의 제조
하기 표 9의 성분 및 함량에 따라 용액 형태의 점안제를 제조하였다. 즉, HL217의 농도를 각각 5.0 mg/ml 및 10.0 mg/ml로 증가시켜, 실시예 2와 동일한 방법으로 용액 형태의 점안제를 제조하였다. 하기 표 9의 함량은 총 부피 1 mL당 각 성분의 함량을 나타낸다.
성분명 실시예 3(pH 4.5) 실시예 4(pH 4.5)
HL217 5.0 mg 10.0 mg
프로필렌글리콜 13.0 mg 13.0 mg
EDTA 0.5 mg 0.5 mg
트로메타민 0.35 mg 0.35 mg
붕산 5.82 mg 5.82 mg
붕사 0.588 mg 0.588 mg
염화벤잘코늄 0.1 mg 0.1 mg
HCl 적량 적량
NaOH 적량 적량
성상 투명한 용액 투명한 용액
(2) 안정성 평가
실시예 3 및 4의 용액을 각각 냉장 조건(5±3℃), 실온 조건(25±2℃, 40±5% RH), 및 가속 조건(40±2℃, 25% RH)에서 4주 동안 보관하면서, 참조예 2의 (2)에서와 동일한 방법으로 유연물질의 함량을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 10 및 표 11과 같다.
실시예 3의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 0.03% 0.04%
총 유연물질 불검출 0.03% 0.04%
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.08% 0.16%
총 유연물질 불검출 0.10% 0.22%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.35% 0.79%
총 유연물질 불검출 0.67% 1.63%
실시예 4의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 0.03% 0.04%
총 유연물질 불검출 0.07% 0.05%
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.07% 0.15%
총 유연물질 불검출 0.10% 0.23%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.33% 0.89%
총 유연물질 불검출 0.62% 1.71%
상기 표 9 내지 표 11의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 프로필렌글리콜을 사용하고 용액의 pH를 4.5로 조절할 경우, HL217을 10 mg/ml의 고농도로 함유하는 투명한 용액이 제조되었을 뿐만 아니라, 냉장, 실온, 및 가속 조건 모두에서 유연물질 함량 기준(최대 유연물질 1% 이하, 총 유연물질 2% 이하)에 적합하였다.
실시예 5 내지 7: HL217을 함유하는 안정한 용액 형태의 점안제의 제조
(1) 용액 형태의 점안제의 제조
하기 표 12의 성분 및 함량에 따라 용액 형태의 점안제를 제조하였다. 즉, 프로필렌글리콜을 각각 1.0 mg/ml, 5.0 mg/ml 및 20.0 mg/ml로 변화시켜, 실시예 2와 동일한 방법으로 용액 형태의 점안제를 제조하였다. 하기 표 12의 함량은 총 부피 1 mL당 각 성분의 함량을 나타낸다.
성분명 실시예 5(pH 4.5) 실시예 6(pH 4.5) 실시예 7(pH 4.5)
HL217 3.0 mg 3.0 mg 3.0 mg
프로필렌글리콜 1.0 mg 5.0 mg 20.0 mg
EDTA 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
트로메타민 0.35 mg 0.35 mg 0.35 mg
붕산 5.82 mg 5.82 mg 5.82 mg
붕사 0.588 mg 0.588 mg 0.588 mg
염화벤잘코늄 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg
HCl 적량 적량 적량
NaOH 적량 적량 적량
성상 투명한 용액 투명한 용액 투명한 용액
(2) 안정성 평가
실시예 5 내지 7의 용액을 각각 냉장 조건(5±3℃), 실온 조건(25±2℃, 40±5% RH), 및 가속 조건(40±2℃, 25% RH)에서 4주 동안 보관하면서, 참조예 2의 (2)에서와 동일한 방법으로 유연물질의 함량을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 13 내지 표 15와 같다.
실시예 5의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 불검출 불검출
총 유연물질 불검출 불검출 불검출
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.07% 0.16%
총 유연물질 불검출 0.09% 0.21%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.35% 0.87%
총 유연물질 불검출 0.64% 1.66%
실시예 6의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 불검출 불검출
총 유연물질 불검출 불검출 불검출
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.06% 0.16%
총 유연물질 불검출 0.09% 0.22%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.34% 0.79%
총 유연물질 불검출 0.64% 1.57%
실시예 7의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 불검출 불검출
총 유연물질 불검출 불검출 불검출
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.08% 0.16%
총 유연물질 불검출 0.14% 0.20%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.33% 0.83%
총 유연물질 불검출 0.62% 1.56%
상기 표 12 내지 표 15의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 프로필렌글리콜을 1 mg/ml 내지 20 mg/ml의 농도로 사용할 경우, 침전물 발생 없이 투명한 용액이 제조되었을 뿐만 아니라, 냉장, 실온, 및 가속 조건 모두에서 유연물질 함량 기준(최대 유연물질 1% 이하, 총 유연물질 2% 이하)에 적합하였다.
시험예 1: 광안정성 시험
투명 용기로서 투명 LDPE 용기[transparent Low-density polyethylene container, PurellPE1810E natural (GERRESHEIMER)] 및 불투명 용기로서 불투명 LDPE 용기[non-transparent Low-density polyethylene container, PurellPE1810E white (GERRESHEIMER)]를 사용하고, 또한 종이 케이스를 사용하여 점안제의 광안정성을 평가하였다. 즉, 실시예 2에서 제조한 점안제를 하기 표 16의 보관 조건으로 보관하였다. 각각의 시험군을 광 챔버(photo chamber)에 넣고, 5 w/m2 의 조건으로 40시간 동안 자외선에 노출시키거나 또는 30000 lux/hr의 조건으로 40시간 동안 가시광선에 노출시켰다. 40시간 동안의 노출 후, 참조예 2의 (2)에서와 동일한 방법으로 유연물질의 함량을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 17과 같다.
보관방법
시험군 1 실시예 2의 점안제를 투명 LDPE용기에 충전하여 보관
시험군 2 실시예 2의 점안제를 불투명 LDPE용기에 충전하여 보관
시험군 3 실시예 2의 점안제를 투명 LDPE용기에 충전하고, 종이케이스에 보관
시험군 4 실시예 2의 점안제를 불투명 LDPE용기에 충전하고, 종이케이스에 보관
자외선 가시광선
시험군 1 시험군 2 시험군 3 시험군 4 시험군 1 시험군 2 시험군 3 시험군 4
최대 유연물질 0.30% 0.10% 0.03% 0.03% 0.72% 0.03% 0.03% 0.03%
총 유연물질 1.11% 0.13% 0.03% 0.06% 3.43% 0.04% 0.06% 0.04%
상기 표 17의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, HL217-함유 점안제는 불투명 용기에 충전하는 것이 바람직하며, 불투명 용기에 충전하여 종이케이스에 보관하는 것이 더욱 바람직하다.
시험예 2: 동물효력시험
황반변성(Age-related macular degeneration, AMD) 동물모델로서 vldlr(very-low-density lipoprotein receptor) 유전자가 넉아웃된 마우스(C57B1/6 mouse, Jackson Laboratory, USA)를 이용하여 황반변성 치료 효능을 검증하였다. 양성 대조군으로서 루센티스TM 주사제(lucentisTM injection, Norvatis, Basel, Switzerland)를 사용하였다.
대조군은 8마리의 정상 마우스에 멸균 생리식염수를 매일 2회 3주 동안 양쪽 눈에 1 drop 씩 점적하였다. AMD 유발군은 vldlr 유전자가 넉아웃된 마우스(vldlr -/- 마우스)에 생리식염수를 매일 2회 3주 동안 양쪽 눈에 1 drop 씩 점적하였다. 양성 대조군은 vldlr -/- 마우스에 루센티스TM 주사제 1 ㎕ (50 ng/㎕의 라니비주맵 함유)를 Hamiltion syringe (Hamilton company, Reno, NV, USA)를 이용하여 안구의 유리체내에 단회 투여하였다. 시험군은 실시예 2의 점안제를 vldlr -/- 마우스에 매일 2회 3주 동안 양쪽 눈에 1 drop 씩 점적하였다.
신생혈관의 생성 및 혈관의 투과도 이상과 같은 망막 혈관의 이상 유무를 확인하기 위하여, 다음의 실험을 실시하였다. 부검 시 10 mg/kg 졸라제팜(Zoletil, Virbac, Carros, France)과 10 mg/kg 실라진 염산염(Rumpun, Bayer, Frankfurt, Germany)을 복강 주사하여 마취시켰다. 복강 및 흉강을 열어 심장을 확보하고, 1 mL 멸균 PBS에 녹여 준비한 50 mg/mL 플루오레신-덱스트란(fluorescein-dextran)(10 Kda molecular weight, Sigma, St. Luois, MO, USA)과 10 mg/mL Hoechst 33342(sigma)을 좌심실에 주사하였다. 10분 후 안구를 적출하고, 4% 파라포름알데히드에 2시간 고정 후 망막을 분리하였다. 분리된 망막을 슬라이드 위에 올려놓고 aqueous mounting medium(FluoromountTM, Sigma, St. Louis, MO, USA)으로 점적한 후 형광현미경에서 관찰하였다. Tracer dye의 정량분석을 위하여, dye injection 후 10분 뒤 심장으로부터 혈액을 채취하고, 멸균 PBS로 perfusion하여 혈관내 잔류 dye를 제거한 후 안구를 적출하여 망막을 분리하였다. 분리된 망막은 100 μL의 PBS에 균질화하고, 원심분리하여 상층액만을 이용하여 spectrofluorophotometer에서 FITC-덱스트란의 양을 측정하였다. 형광의 강도는 excitation 485 nm 및 emission 530 nm로 측정한 후 혈액 내 FITC 형광값과, 망막 단백질 농도를 보정하여 계산하였다. 상기 측정 결과는 도 1과 같다.
또한, 망막하 혈관형성을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다. 분리된 망막 조직을 4% 파라포름알데히드를 이용하여 1시간 동안 고정한 후 Alexa Fluor 594-conjuated Griffonia bandeiraea simplicifolia isolectin B4(IB4 Alexa Fluor 594, 1:100 dilution; Molecular probes, USA)와 2시간 동안 반응시켰다. 이후 PBS를 이용하여 충분히 세척한 후 망막조직을 슬라이드 위에 올려놓고 aqueous mounting medium(FluoromountTM, Sigma, St. Louis, MO, USA)으로 점적하였다. 충분히 건조시킨 후 형광현미경에서 관찰하고 이미지 촬영하였다. 망막 부위(retinal section)에 대하여 H&E 염색을 수행하여 망막하 혈관형성(subretinal neovascularization)을 ImageJ software(National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA)를 이용하여 분석하였다. 그 결과는 도 2와 같다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 정상 마우스에서는 혈관의 경계가 뚜렷하고, 정상적인 혈관 형태(normal vascular integrity)가 잘 유지되어 있다. 그러나 vldlr -/- 마우스에서는 혈관내에 주입한 형광 트레이서 염색물질(tracer dye)이 혈관 밖으로 유출(백색 화살표)되어 망막의 형광 강도가 증가하였으며, 청색 형광(blue fluorescence)을 나타내는 Hoechst 33342 염색물질의 경우에도 혈관 밖으로 유출되어 혈관 유출(vascular leakage) 소견이 다수 관찰되었고, 국소적인 망막하 혈관형성부위(subretinal neovascularization area, 적색 화살표)가 관찰되었다. 그러나, 실시예 2의 점안제를 처리한 안구는 혈관 유출(vascular leakage) 및 병리적 혈관신생(pathogenic angiogenesis)이 억제되었다. 그러나 양성대조군에서는 약물투여 2주차에는 유의적인 효능을 나타내었다.
도 2에서와 알 수 있는 바와 같이, 이소렉틴 B4 염색에서 vldlr -/- 마우스의 경우 망막 혈관형성 터프트들(subretinalneovascular tuft, 흰색 화살표)이 여러 곳에 산재되어 관찰되었으며, 혈관 형성 터프트의 면적은 실시예 2의 점안제 투여에 의해 감소하였다. 또한, 망막 부위(retinal section)의 H&E 염색 분석에서도 vldlr -/- 마우스의 경우 망막하 부위에서 비정상적인 신생혈관들이 생성되는 부위가 다수 관찰되었으며(화살표 부위), 실시예 2의 점안제 투여에 의해 감소하는 경향을 보였다.

Claims (17)

  1. 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 프로필렌글리콜; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 3 mg/ml 이상의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 3 ∼ 10 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 프로필렌글리콜이 1 ∼ 20 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 프로필렌글리콜이 5 ∼ 17 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 프로필렌글리콜이 10 ∼ 15 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  7. 제1항에 있어서, 4.2 ∼ 4.7의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 점안제.
  8. 제1항에 있어서, 약 4.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 점안제.
  9. 제1항에 있어서, 안정화 보조제, 완충제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 점안제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 안정화 보조제가 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 점안제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 완충제가 붕사, 붕산, 인산염, 시트르산, 시트르산나트륨 및 아미노카프론산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 점안제.
  12. 제9항에 있어서, 상기 보존제가 염화벤잘코늄, 글루콘산클로로헥시딘, 소르빈산류, 클로로부탄올 및 파라벤류로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 점안제.
  13. 제1항에 있어서, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 프로필렌글리콜; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염; 트로메타민; 붕사; 붕산; 염화벤잘코늄; 및 pH 조절제를 포함하는 점안제.
  14. 제1항에 있어서, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 3 ∼ 10 mg/ml; 프로필렌글리콜 1 ∼ 20 mg/ml; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 0.01 ∼ 1.0 mg/ml; 트로메타민 0.05 ∼ 10.0 mg/ml; 붕사 1.0 ∼ 11.0 mg/ml; 붕산 0.1 ∼ 18.0 mg/ml; 염화벤잘코늄 0.01 ∼ 0.5 mg/ml; 및 pH 조절제를 포함하는 점안제.
  15. 제1항에 있어서, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 3 ∼ 10 mg/ml; 프로필렌글리콜 10 ∼ 15 mg/ml; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 0.5 mg/ml; 트로메타민 0.35 mg/ml; 붕사 5.8 ∼ 5.9 mg/ml; 붕산 0.5 ∼ 0.6 mg/ml; 염화벤잘코늄 0.05 ∼ 0.15 mg/ml; 및 pH 조절제를 포함하는 점안제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 점안제를 차광 용기에 충전하여 얻어진 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품.
  17. 제16항에 있어서, 상기 점안제를 차광 용기에 충전한 다음, 종이 케이스 내에 포장하여 얻어진 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품.
PCT/KR2019/001894 2018-02-28 2019-02-18 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제 WO2019168289A1 (ko)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020125724A RU2778515C2 (ru) 2018-02-28 2019-02-18 Глазные капли в форме раствора, содержащего производное бензопирана или его фармацевтически приемлемую соль
US16/975,695 US11771647B2 (en) 2018-02-28 2019-02-18 Eye drops in form of solution comprising benzopyran derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
AU2019226830A AU2019226830B2 (en) 2018-02-28 2019-02-18 Eye drops in form of solution comprising benzopyran derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
CN201980015549.9A CN111801094B (zh) 2018-02-28 2019-02-18 包含苯并吡喃衍生物或其药学上可接受的盐的溶液形式的滴眼剂
SG11202007054VA SG11202007054VA (en) 2018-02-28 2019-02-18 Eye drops in form of solution comprising benzopyran derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
MX2020008699A MX2020008699A (es) 2018-02-28 2019-02-18 Gotas para los ojos en forma de solucion que comprende un derivado de benzopirano o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
BR112020017497-1A BR112020017497A2 (pt) 2018-02-28 2019-02-18 Colírios em forma de solução compreendendo derivado de benzopirano ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
EP19760870.6A EP3760188B1 (en) 2018-02-28 2019-02-18 Eye drops in form of solution comprising benzopyran derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2020545255A JP7160934B2 (ja) 2018-02-28 2019-02-18 ベンゾピラン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む溶液形態の点眼剤
CA3089091A CA3089091A1 (en) 2018-02-28 2019-02-18 Eye drops in form of solution comprising benzopyran derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
ES19760870T ES2953040T3 (es) 2018-02-28 2019-02-18 Gotas oculares en forma de solución que comprende derivado de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable de este
PH12020551194A PH12020551194A1 (en) 2018-02-28 2020-08-06 Eye drops in form of solution comprising benzopyran derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
ZA2020/05891A ZA202005891B (en) 2018-02-28 2020-09-23 Eye drops in form of solution comprising benzopyran derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180024470A KR102478553B1 (ko) 2018-02-28 2018-02-28 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제
KR10-2018-0024470 2018-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019168289A1 true WO2019168289A1 (ko) 2019-09-06

Family

ID=67805843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2019/001894 WO2019168289A1 (ko) 2018-02-28 2019-02-18 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제

Country Status (14)

Country Link
US (1) US11771647B2 (ko)
EP (1) EP3760188B1 (ko)
JP (1) JP7160934B2 (ko)
KR (1) KR102478553B1 (ko)
CN (1) CN111801094B (ko)
AU (1) AU2019226830B2 (ko)
BR (1) BR112020017497A2 (ko)
CA (1) CA3089091A1 (ko)
ES (1) ES2953040T3 (ko)
MX (1) MX2020008699A (ko)
PH (1) PH12020551194A1 (ko)
SG (1) SG11202007054VA (ko)
WO (1) WO2019168289A1 (ko)
ZA (1) ZA202005891B (ko)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5856345A (en) * 1994-03-15 1999-01-05 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for stabilizing pranoprofen and stable liquid preparation of pranoprofen
KR20010022113A (ko) * 1997-07-23 2001-03-15 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 주성분으로서 벤조피란 유도체를 함유하는 수성 액체 제약조성물
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
KR20120112162A (ko) 2011-03-30 2012-10-11 가톨릭대학교 산학협력단 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20150031705A1 (en) * 1999-09-16 2015-01-29 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
JP2016501849A (ja) * 2012-11-15 2016-01-21 タフツ ユニバーシティー ガレクチンタンパク質阻害剤を用いて被験体の眼の血管新生または繊維症を処置し、調節し、または、予防する方法、組成物、およびキット

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10236951A (ja) * 1996-12-27 1998-09-08 Teika Seiyaku Kk プラノプロフェン配合点眼剤
JP2011011984A (ja) * 2009-06-30 2011-01-20 Lion Corp 仮性近視治療薬
US9795560B2 (en) * 2013-02-01 2017-10-24 Ocularis Pharma, Llc Aqueous ophthalmic solutions of phentolamine and medical uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5856345A (en) * 1994-03-15 1999-01-05 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for stabilizing pranoprofen and stable liquid preparation of pranoprofen
KR20010022113A (ko) * 1997-07-23 2001-03-15 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 주성분으로서 벤조피란 유도체를 함유하는 수성 액체 제약조성물
US20150031705A1 (en) * 1999-09-16 2015-01-29 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
KR20120112162A (ko) 2011-03-30 2012-10-11 가톨릭대학교 산학협력단 황반변성 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP2016501849A (ja) * 2012-11-15 2016-01-21 タフツ ユニバーシティー ガレクチンタンパク質阻害剤を用いて被験体の眼の血管新生または繊維症を処置し、調節し、または、予防する方法、組成物、およびキット

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202007054VA (en) 2020-08-28
EP3760188B1 (en) 2023-06-14
ZA202005891B (en) 2022-03-30
CA3089091A1 (en) 2019-02-18
CN111801094B (zh) 2022-11-18
AU2019226830B2 (en) 2024-01-11
EP3760188A1 (en) 2021-01-06
JP2021514995A (ja) 2021-06-17
PH12020551194A1 (en) 2021-08-16
EP3760188A4 (en) 2021-10-20
AU2019226830A1 (en) 2020-08-13
US20200405634A1 (en) 2020-12-31
RU2020125724A3 (ko) 2022-04-29
KR20190103710A (ko) 2019-09-05
KR102478553B1 (ko) 2022-12-16
JP7160934B2 (ja) 2022-10-25
US11771647B2 (en) 2023-10-03
EP3760188C0 (en) 2023-06-14
CN111801094A (zh) 2020-10-20
RU2020125724A (ru) 2022-03-28
MX2020008699A (es) 2020-09-25
ES2953040T3 (es) 2023-11-07
BR112020017497A2 (pt) 2020-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2406499C2 (ru) Профилактическое или терапевтическое средство для лечения кератоконъюнктивитных нарушений
TWI833406B (zh) 含有迪夸弗索（Ｄｉｑｕａｆｏｓｏｌ）及陽離子性聚合物之眼科用組合物
EA034839B1 (ru) Офтальмологический раствор
KR101587412B1 (ko) 사이클로스포린 및 트레할로스를 포함하는 안과용 조성물
KR20060100440A (ko) 각결막 장해 치료제
KR20010012521A (ko) 방부 조성물
WO2017142193A1 (ko) 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물
JP2022003099A (ja) ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する水性眼科用組成物
WO2018155773A1 (ko) 폴리에틸렌 글리콜 및 플라보노이드 나노복합체를 유효성분으로 함유하는 안구 건조증 예방 또는 치료용 조성물
CN101278905A (zh) 含那他霉素的眼用组合物、用途及其制作方法
WO2021049825A1 (ko) 사이클로스포린 및 멘톨 함유 나노 에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법
WO2019168289A1 (ko) 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제
ES2900524T3 (es) Métodos para el uso de la 5&#39;-adenosina difosfato de ribosa (ADPR)
JP6509244B2 (ja) 水晶体硬化抑制剤
WO2020175525A1 (ja) ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物
JP3502574B2 (ja) 眼感染症治療用眼軟膏剤
WO2012074237A2 (ko) 도르졸라미드, 티몰롤 및 브리모니딘을 포함하는 안과용 액제 조성물
WO2019171260A1 (en) Pharmaceutical composition of lifitegrast
WO2018052185A1 (ko) 사이클로스포린의 안구필름 제형
US10918725B2 (en) Ophthalmic composition comprising rebamipide and method for preparing the same
WO2017179003A1 (en) Topical compositions for ophthalmic and otic use
US20100113456A1 (en) Therapeutic agent for corneal disease
CN108815119A (zh) 一种含有盐酸贝西沙星的药物组合物及其制备方法
JPH1192368A (ja) ベンゾピラン誘導体を主成分とする水性液剤
WO2013055073A2 (ko) 사이클로스포린 함유 안약 조성물 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19760870

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3089091

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019226830

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20190218

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020545255

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2020125724

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019760870

Country of ref document: EP

Effective date: 20200928

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112020017497

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112020017497

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20200827