ES2953040T3 - Gotas oculares en forma de solución que comprende derivado de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable de este - Google Patents
Gotas oculares en forma de solución que comprende derivado de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable de este Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención proporciona gotas para los ojos en forma de una solución que comprende: en un medio acuoso, (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2 -ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; propilenglicol como estabilizador; y un agente de ajuste del pH, en el que las gotas para los ojos tienen un pH de 4,0 a 5,0. Las gotas para los ojos de la presente invención pueden contener (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi- 2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una concentración alta, y también las gotas para los ojos tienen una estabilidad excelente. Además, el medicamento para prevenir o tratar la degeneración macular, según la presente invención, puede almacenarse durante un largo período de tiempo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Gotas oculares en forma de solución que comprende derivado de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable de este
Campo técnico
La presente invención se refiere a una formulación de gotas oculares en forma de una solución que comprende un derivado de benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Más específicamente, la presente invención se refiere a una formulación de gotas oculares en forma de una solución que comprende no solo un derivado de benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un agente estabilizante específico; sino que también tiene un intervalo de pH específico.
Técnica anterior
El derivado de benzopirano de Fórmula 1, cuyo nombre químico es (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano, se conoce como un compuesto que tiene efectos terapéuticos para el cáncer, la artritis reumatoide, etc. (Patente Coreana Núm. 10 0492252).
<Fórmula 1>
Y además, el compuesto de Fórmula 1 puede prepararse como una formulación de gotas oculares en base a un material de bajo peso molecular; y aplicarse útilmente a la prevención y tratamiento de la degeneración macular, sin inyectar directamente en el sitio afectado como en la terapia de inyección de anticuerpos (Publicación de Patente Coreana Abierta Núm. 10-2012-0112162). La Publicación de Patente Coreana Abierta Núm. 10-2012-0112162 describe una formulación de gotas oculares en forma de solución o suspensión. Por ejemplo, la Publicación de Patente Coreana Abierta Núm. 10-2012-0112162 describe formulaciones de gotas oculares en forma de una solución que contiene el compuesto de Fórmula 1 en concentraciones de 0,06 % p/v y 0,09 % p/v, que se preparan mediante el uso de polietilenglicol y glicerina como un solubilizador.
Mientras tanto, para un tratamiento efectivo de la degeneración macular, se requiere una formulación de gotas oculares en forma de una solución que contiene el compuesto de Fórmula 1 en una concentración alta, por ejemplo, en una concentración de 0,3 % p/v o mayor (es decir, en una concentración de 3,0 mg/ml o mayor). Sin embargo, dado que el compuesto de Fórmula 1 es un material deficientemente soluble en agua, la formulación de gotas oculares en forma de una solución descrita en la Publicación de Patente Coreana Abierta Núm. 10-2012-0112162 tiene el problema de que el compuesto de Fórmula 1 no puede disolverse en una alta concentración de 3,0 mg/ml o mayor. Además, el compuesto de Fórmula 1 tiene baja estabilidad en un medio acuoso. Por lo tanto, cuando el compuesto de Fórmula 1 está contenido en una alta concentración de 3,0 mg/ml o mayor, existe el problema de que la generación de los productos de degradación está muy aumentada.
Descripción
Problema Técnico
Los presentes inventores llevaron a cabo varias investigaciones para desarrollar una formulación de gotas oculares en forma de una solución que contiene no solo el compuesto de Fórmula 1 en una alta concentración (por ejemplo, en una concentración de 3,0 mg/ml o mayor) en un medio acuoso, sino que también tiene una estabilidad mejorada. Como resultados, los presentes inventores descubrieron que, al realizar procesos de formulación mediante el control del pH de la solución a un intervalo específico (es decir, pH de 4,0 a pH 5,0) y mediante el uso de un agente estabilizante específico (es decir, propilenglicol), es posible preparar una formulación de gotas oculares en forma de una solución que contiene el compuesto de Fórmula 1 en una alta concentración y que tiene una excelente estabilidad. Además, los presentes inventores descubrieron que, cuando la formulación de gotas oculares resultante se envasa en un contenedor protegido de la luz, es posible obtener un producto farmacéutico que puede almacenarse durante períodos prolongados.
Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación de gotas oculares en forma de una solución, que comprende el compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y propilenglicol como un agente estabilizante, en donde la formulación de gotas oculares tiene un pH en el intervalo de 4,0 a 5,0.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar un producto farmacéutico para prevenir o tratar la degeneración macular que se obtiene al envasar la formulación de gotas oculares en un contenedor protegido de la luz.
Solución Técnica
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación de gotas oculares en forma de una solución, que comprende (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este; propilenglicol como un agente estabilizante; y un agente de control del pH en un medio acuoso, en donde la formulación de gotas oculares tiene un pH en el intervalo de 4,0 a 5,0.
En la formulación de gotas oculares de la presente invención, el (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este puede estar presente en una concentración de 3 mg/ml o mayor, preferentemente en una concentración en el intervalo de 3 a 10 mg/ml. Y, el propilenglicol puede estar presente en una concentración en el intervalo de 1 a 20 mg/ml, preferentemente de 5 a 17 mg/ml, con mayor preferencia de 10 a 15 mg/ml. La formulación de gotas oculares de la presente invención puede tener preferentemente un pH en el intervalo de 4,2 a 4,7, con mayor preferencia un pH de aproximadamente 4,5.
La formulación de gotas oculares de la presente invención puede comprender además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en un agente estabilizante auxiliar, un agente tampón y un conservante. El agente estabilizante auxiliar puede seleccionarse de uno o más del grupo que consiste en ácido etilendiaminotetraacético o una sal de este y trometamina. El agente tampón puede seleccionarse de uno o más del grupo que consiste en bórax, ácido bórico, una sal de fosfato, ácido cítrico, citrato de sodio y ácido aminocaproico. El conservante puede seleccionarse de uno o más del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, gluconato de clorhexidina, ácidos sórbidos, clorobutanol y parabenos.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un producto farmacéutico para usar en la prevención o el tratamiento de la degeneración macular que se obtiene al envasar la formulación de gotas oculares en un contenedor protegido de la luz. Preferentemente, el producto farmacéutico para usar en la prevención o el tratamiento de la degeneración macular de acuerdo con la presente invención puede obtenerse al envasar la formulación de gotas oculares en un contenedor protegido de la luz y luego empaquetar el producto resultante en un estuche de papel.
Efectos ventajosos
La formulación de gotas oculares en forma de una solución de acuerdo con la presente invención puede contener el compuesto de Fórmula 1 en una alta concentración y también tiene una excelente estabilidad. Además, el producto farmacéutico de acuerdo con la presente invención puede almacenarse durante períodos prolongados. Por lo tanto, la formulación de gotas oculares en forma de una solución y el producto farmacéutico de acuerdo con la presente invención puede usarse de manera útil para prevenir o tratar la degeneración macular.
Descripción de las ilustraciones
La Figura 1 muestra los resultados obtenidos mediante la evaluación de la eficacia inhibidora contra la fuga vascular de la formulación de gotas oculares de la presente invención en un modelo animal de degeneración macular.
La Figura 2 muestra los resultados obtenidos mediante la evaluación de la eficacia inhibidora contra la angiogénesis retiniana patógena de la formulación de gotas oculares de la presente invención en un modelo animal de degeneración macular.
El mejor modo
La presente invención proporciona una formulación de gotas oculares en forma de una solución, que comprende (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este; propilenglicol como agente estabilizante; y un agente de control del pH en un medio acuoso, en donde la formulación de gotas oculares tiene un pH en el intervalo de 4,0 a 5,0.
En la formulación de gotas oculares de la presente invención, el medio acuoso incluye agua estéril para inyección, agua purificada estéril, solución salina fisiológica, etc.
En la formulación de gotas oculares de la presente invención, el (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano tiene la estructura química de
la Fórmula 1, como se describió anteriormente. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula 1 puede estar en forma de una sal de adición de ácido, una sal metálica alcalina o una sal metálica de tierra alcalina, descrita en la Publicación de Patente Coreana Abierta Núm. 10-2012-0112162, pero sin limitarse a esto. En la formulación de gotas oculares de la presente invención, el compuesto de Fórmula 1 puede estar presente en una concentración de 3 mg/ml o mayor, preferentemente en una concentración en el intervalo de 3 a 10 mg/ml.
Se encontró en la presente invención que, cuando los procesos de formulación del compuesto de Fórmula 1 se llevan a cabo mediante el uso de propilenglicol como agente estabilizante, la estabilidad de la formulación de gotas oculares resultante puede mejorarse notablemente. El propilenglicol puede estar presente en una concentración en el intervalo de 1 a 20 mg/ml, preferentemente en una concentración en el intervalo de 5 a 17 mg/ml, con mayor preferencia en una concentración en el intervalo de 10 a 15 mg/ml, particularmente se prefiere en una concentración de aproximadamente 13 mg/ml (es decir, en una concentración en el intervalo de 12 a 14 mg/ml).
La presente invención también encontró que, cuando el pH de la formulación de gotas oculares en forma de solución se controla a un intervalo específico (es decir, pH 4,0 a pH 5,0), el compuesto de Fórmula 1 puede disolverse en una alta concentración, sin la formación de precipitados. La formulación de gotas oculares de la presente invención puede tener preferentemente un pH en el intervalo de 4,2 a 4,7, con mayor preferencia un pH de aproximadamente 4,5 (es decir, un pH en el intervalo de 4,4 a 4,6). El control de pH puede llevarse a cabo mediante el uso de un agente de control del pH convencional usado en el campo de una formulación de gotas oculares, por ejemplo, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio, pero sin limitarse a ello.
La formulación de gotas oculares de la presente invención puede comprender además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en un agente estabilizante auxiliar, un agente tampón y un conservante. Los expertos en la técnica pueden seleccionar adecuadamente las cantidades de los excipientes, en consideración de las funciones respectivas.
El agente estabilizante auxiliar puede seleccionarse de uno o más del grupo que consiste en ácido etilendiaminotetraacético o una sal de este (por ejemplo, una sal de sodio de este) y trometamina. Por ejemplo, el agente estabilizante auxiliar puede usarse en una cantidad en el intervalo de 0,05 a 10,0 mg/ml, pero no se limita a esto.
El agente tampón puede seleccionarse de uno o más del grupo que consiste en bórax, ácido bórico, una sal de fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de hidrógeno de sodio, fosfato de potasio, etc.), ácido cítrico, citrato de sodio y ácido aminocaproico. Por ejemplo, el agente tampón puede usarse en una cantidad en el intervalo de 0,05 a 18,0 mg/ml, que depende de los tipos de los mismos.
El conservante puede seleccionarse de uno o más del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, gluconato de clorhexidina, clorobutanol, ácidos sórbicos (por ejemplo, ácido sórbico, sorbato de potasio, sorbato de sodio, etc.) y parabenos (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno, etc.). Por ejemplo, el conservante puede usarse en una cantidad en el intervalo de 0,01 a 0,5 mg/ml, pero no se limita a esto.
Si es necesario, la formulación de gotas oculares de la presente invención puede filtrarse estérilmente con, por ejemplo, un filtro bacteriano tal como un filtro de membrana de 0,2 μm y luego envasarse en un contenedor apropiado.
En una modalidad, se proporciona una formulación de gotas oculares en forma de una solución que comprende (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este; propilenglicol; ácido etilendiaminotetraacético o una sal de este; trometamina; bórax; ácido bórico; cloruro de benzalconio; y un agente de control del pH en un medio acuoso, en donde la formulación de gotas oculares tiene un pH en el intervalo de 4,0 a 5,0.
En otra modalidad, se proporciona una formulación de gotas oculares en forma de una solución que comprende de 3 a 10 mg/ml de (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este; 1 a 20 mg/ml de propilenglicol; 0,01 a 1,0 mg/ml de ácido etilendiaminotetraacético o una sal de este; 0,05 a 10,0 mg/ml de trometamina; 1,0 a 11,0 mg/ml de bórax; 0,1 a 18,0 mg/ml de ácido bórico; 0,01 a 0,5 mg/ml de cloruro de benzalconio; y un agente de control del pH en un medio acuoso, en donde la formulación de gotas oculares tiene un pH en el intervalo de 4,0 a 5,0.
En aún otra modalidad, se proporciona una formulación de gotas oculares en forma de una solución que comprende de 3 a 10 mg/ml de (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este; 10 a 15 mg/ml de propilenglicol; 0,5 mg/ml de ácido etilendiaminotetraacético o una sal de este; 0,35 mg/ml de trometamina; 5,8 a 5,9 mg/ml de bórax; 0,5 a 0,6 mg/ml de ácido bórico; 0,05 a 0,15 mg/ml de cloruro de benzalconio; y un agente de control del pH en un medio acuoso, en donde la formulación de gotas oculares tiene un pH en el intervalo de 4,0 a 5,0.
La presente invención también proporciona un producto farmacéutico para usar en la prevención o el tratamiento de la degeneración macular que se obtiene al envasar la formulación de gotas oculares en un contenedor protegido de la luz. Preferentemente, el producto farmacéutico para usar en la prevención o el tratamiento de la degeneración
macular de acuerdo con la presente invención puede obtenerse al envasar la formulación de gotas oculares en un contenedor protegido de la luz y luego empaquetar el producto resultante en un estuche de papel. El contenedor protegido de la luz incluye, por ejemplo, un contenedor de polietileno de baja densidad (LDPE) no transparente y un contenedor de polipropileno (PP) no transparente, pero no se limita a los mismos.
La presente invención se describirá en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son solo con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
En los siguientes ejemplos de preparación, ejemplos y ejemplos experimentales, HL217 significa (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano.
Ejemplo de Preparación 1: Evaluación de la fabricabilidad de la formulación de las gotas oculares que tiene una alta concentración
La fabricabilidad de las formulaciones de gotas oculares en forma de solución se evaluó al disolver HL217 de la misma manera, excepto mediante el uso de la concentración de 0,3 % p/v (es decir, la concentración de 3,0 mg/ml) como la cantidad de HL217, en las soluciones de gotas oculares (solución de gotas oculares de 0,06 % p/v y 0,09 % p/v) descritas en los Ejemplos de Formulación 1 y 2 de la Publicación de Patente Coreana Abierta Núm. 10-2012-0112162. Es decir, de acuerdo con los componentes y cantidades mostradas en la Tabla 1, se añadieron HL217, polietilenglicol 400, glicerina, EDTA y ácido bórico al agua purificada estéril bajo agitación. El pH se ajustó a 6,5 con una solución acuosa de ácido clorhídrico y/o una solución acuosa de hidróxido de sodio; y luego se añadió agua purificada estéril a la solución, para ajustar el volumen final. Las cantidades de la Tabla 1 representan la cantidad de cada componente por 1 ml del volumen total.
<Tabla 1>
Como se muestra anteriormente, cuando la concentración del ingrediente activo HL217 se aumentó a 3,0 mg/ml, se generaron los precipitados y, por lo tanto, no se preparó una solución.
Ejemplo de Preparación 2: Solubilización de HL217 y evaluación de estabilidad
(1)Solubilización de HL217
Para disolver HL217 en la alta concentración (en la concentración de 0,3 % p/v o mayor), se evaluaron varios factores fisicoquímicos. Dado que la concentración máxima permitida de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. para polietilenglicol 400 es de 50 mg/ml en una formulación de gotas oculares, la cantidad de polietilenglicol 400 se ajustó a 1/10 (es decir, 15,0 mg) y, correspondientemente, la cantidad de glicerina también se ajustó a 1/10 (es decir, 12,0 mg) para evaluar la solubilización de HL217. Durante la evaluación de los efectos de diversos factores fisicoquímicos, se descubrió que el pH de la solución tenía una gran influencia en la solubilización de HL217. Es decir, cuando el pH se ajustó a un intervalo de 4,5±0,5 entre varios factores, se obtuvo una solución transparente sin generar precipitados. Específicamente, de acuerdo con los componentes y cantidades mostradas en la Tabla 2, se añadieron HL217, polietilenglicol 400, glicerina, EDTA y ácido bórico al agua purificada estéril bajo agitación. El pH se ajustó a 4,5 con una solución acuosa de ácido clorhídrico y/o una solución acuosa de hidróxido de sodio; y luego se añadió agua purificada estéril a la solución, para ajustar el volumen final. Las cantidades de la Tabla 2 representan la cantidad de cada componente por 1 ml del volumen total.
<Tabla 2>
Como puede observarse a partir de los resultados de la Tabla 2, aunque las cantidades de los agentes estabilizantes auxiliares (es decir, polietilenglicol 400 y la glicerina) fueron 1/10 veces, las soluciones transparentes se obtuvieron sin generar precipitados bajo la condición de pH 4,5.
(2)Evaluación de estabilidad
Las soluciones de los Ejemplos de Preparación 2-1, 2-2 y 2-3 se almacenaron durante 4 semanas en condiciones refrigeradas (5±3 °C), a temperatura ambiente (25±2 °C, 40±5 % RH) y en condiciones aceleradas (40±2 °C, 25 % RH), respectivamente, para medir las cantidades de productos de degradación. Como las cantidades de productos de degradación, las cantidades de productos de degradación máxima y las cantidades de productos de degradación total se midieron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en las siguientes condiciones.
<Condiciones de HPLC >
- Detector: Espectrofotómetro UV/vis (Longitud de onda: 254 nm)
- Columna: Columna Luna C8 (4,6 * 250 mm, 5 μm)
- Régimen de flujo: 1,0 ml/min
- Volumen de inyección: 20 μl
- Fase móvil: solución tampón de formato de amonio : acetonitrilo = 50 : 50
(la solución tampón de formato de amonio se preparó ajustando el pH de una solución de formato de amonio (10 mM) a pH 5,5 con ácido fosfórico).
- Temperatura de la columna: aproximadamente 30 °C
- Temperatura de la muestra: aproximadamente 4 °C
Los resultados obtenidos midiendo las cantidades de productos de degradación como se describió anteriormente se muestran en las siguientes Tablas 3 a 5.
<Tabla 3>
Cantidades de productos de degradación de la solución del Ejemplo de Preparación 2-1
<Tabla 4>
Cantidades de productos de degradación de la solución del Ejemplo de Preparación 2-2
<Tabla 5>
Cantidades de productos de degradación de la solución del Ejemplo de Preparación 2-3
Como se puede ver a partir de los resultados de las Tablas 3 a 5, las soluciones de los Ejemplos de Preparación 2-1 a 2-3 muestran un aumento significativo de los productos de degradación en todas las condiciones después de 2 semanas y 4 semanas, y por lo tanto no son adecuadas para el nivel permitido de productos de degradación (producto de degradación máximo: 1 % o menos, productos de degradación total: 2 % o menos).
Ejemplos 1 y 2: Preparación de formulaciones estables de gotas oculares en forma de solución que contiene HL217 (1) Preparación de formulaciones de gotas oculares en forma de solución
De acuerdo con los componentes y cantidades mostrados en la Tabla 6, se prepararon formulaciones de gotas oculares en forma de una solución, que contiene propilenglicol en lugar de polietilenglicol/glicerina. Es decir, de acuerdo con los componentes y cantidades mostradas en la Tabla 6, se añadieron HL217, propilenglicol, agente(s) estabilizante(s) (EDTA y/o trometamina), agentes amortiguadores (ácido bórico y bórax) y cloruro de benzalconio al agua purificada estéril bajo agitación. El pH se ajustó a 4,5 con una solución acuosa de ácido clorhídrico y/o una solución acuosa de hidróxido de sodio; y luego se añadió agua purificada estéril a la solución, para ajustar el volumen final. Las cantidades de la Tabla 6 representan la cantidad de cada componente por 1 ml del volumen total.
<Tabla 6>
(2) Evaluación de estabilidad
Las soluciones de los Ejemplos 1 y 2 se almacenaron durante 4 semanas en condiciones refrigeradas (5±3 °C), en condiciones de temperatura ambiente (25±2 °C, 40±5 % de RH) y en condiciones aceleradas (40±2 °C, 25 % de RH), respectivamente, para medir las cantidades de productos de degradación de la misma manera que en (2) del Ejemplo de Preparación 2. Los resultados de los mismos se muestran en las siguientes Tablas 7 y 8.
<Tabla 7>
Cantidades de productos de degradación de la solución del Ejemplo 1
<Tabla 8>
Cantidades de productos de degradación de la solución del Ejemplo 2
Como puede observarse a partir de los resultados de las Tablas 6 a 8, cuando se usó propilenglicol y se ajustó el pH de la solución a pH 4,5, se obtuvieron soluciones transparentes sin generar precipitados y la generación de productos de degradación disminuyó notablemente en todas las condiciones (es decir, en la condición refrigerada, en la condición de temperatura ambiente y en la condición acelerada). Por lo tanto, las formulaciones de gotas oculares son adecuadas para el nivel permitido de productos de degradación (producto de degradación máximo: 1 % o menos, productos de degradación total: 2 % o menos). Y también, la solución preparada mediante adicionalmente la adición de trometamina como agente estabilizante mostró un ligero aumento de la estabilidad bajo la condición acelerada, en comparación con la solución que no se le añadió trometamina, aunque no es significativo.
Ejemplos 3 y 4: Preparación de formulaciones estables de gotas oculares en forma de solución que contiene HL217 (1) Preparación de formulaciones de gotas oculares en forma de solución
De acuerdo con los componentes y las cantidades mostradas en la Tabla 9, se prepararon formulaciones de gotas oculares en forma de solución. Es decir, las formulaciones de gotas oculares en forma de solución se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 2, aumentando la concentración de HL217 a 5,0 mg/ml y 10,0 mg/ml, respectivamente. Las cantidades de la Tabla 9 representan la cantidad de cada componente por 1 ml del volumen total.
<Tabla 9>
(2) Evaluación de estabilidad
Las soluciones de los Ejemplos 3 y 4 se almacenaron durante 4 semanas en condiciones refrigeradas (5±3 °C), en condiciones de temperatura ambiente (25±2 °C, 40±5 % de RH) y en condiciones aceleradas (40±2 °C, 25 % de RH), respectivamente, para medir las cantidades de productos de degradación de la misma manera que en (2) del Ejemplo de Preparación 2. Los resultados de los mismos se muestran en las siguientes Tablas 10 y 11.
<Tabla 10>
Cantidades de productos de degradación de la solución del Ejemplo 3
<Tabla 11>
Cantidades de productos de degradación de la solución del Ejemplo 4
Como puede verse en los resultados de las Tablas 9 a 11, cuando se usó propilenglicol y se ajustó el pH de la solución a pH 4,5, se obtuvieron soluciones transparentes que contienen HL217 en concentraciones altas (por ejemplo, 10 mg/ml) y fueron adecuadas para el nivel permitido de productos de degradación (producto de degradación máximo: 1 % o menos, productos de degradación total: 2 % o menos) en todas las condiciones (es decir, en condiciones refrigeradas, en condiciones de temperatura ambiente, y en condiciones aceleradas).
Ejemplos 5 a 7: Preparación de formulaciones estables de gotas oculares en forma de solución que contiene HL217
(1) Preparación de formulaciones de gotas oculares en forma de solución
De acuerdo con los componentes y las cantidades mostradas en la Tabla 12, se prepararon formulaciones de gotas oculares en forma de solución. Es decir, las formulaciones de gotas oculares en forma de solución se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 2, cambiando la concentración de propilenglicol a 1,0 mg/ml, 5,0 mg/ml y 20,0 mg/ml, respectivamente. Las cantidades de la Tabla 12 representan la cantidad de cada componente por 1 ml del volumen total.
<Tabla 12>
(2) Evaluación de estabilidad
Las soluciones de los Ejemplos 5 a 7 se almacenaron durante 4 semanas en condiciones refrigeradas (5±3 oC), en condiciones de temperatura ambiente (25±2 oC, 40±5 % RH) y en condiciones aceleradas (40±2 oC, 25 % RH), respectivamente, para medir las cantidades de productos de degradación de la misma manera que en (2) del Ejemplo de Preparación 2. Los resultados de esto se muestran en las siguientes Tablas 13 a 15.
<Tabla 13>
Cantidades de productos de degradación de la solución del Ejemplo 5
<Tabla 14>
Cantidades de productos de degradación de la solución del Ejemplo 6
<Tabla 15>
Cantidades de productos de degradación de la solución del Ejemplo 7
Como puede observarse a partir de los resultados de las Tablas 12 a 15, cuando se usó propilenglicol en las concentraciones de 1 mg/ml a 20 mg/ml, se obtuvieron soluciones transparentes sin generar precipitados y fueron adecuadas para el nivel permitido de productos de degradación (producto de degradación máximo: 1 % o menos, productos de degradación total: 2 % o menos) en todas las condiciones (es decir, bajo la condición refrigerada, bajo la condición de temperatura ambiente y bajo la condición acelerada).
Ejemplo Experimental 1: Prueba de fotoestabilidad
La fotoestabilidad de la formulación de las gotas oculares se evaluó mediante el uso de un contenedor de polietileno transparente de baja densidad (LDPE) [PurellPE1810E natural (GERRESHEIMER)] como contenedor transparente, un contenedor de polietileno no transparente de baja densidad [PurellPE1810E blanco (GERRESHEIMER)] como contenedor no transparente y un estuche de papel, respectivamente. Es decir, la formulación de gotas oculares preparada en el Ejemplo 2 se almacenó bajo las condiciones de almacenamiento de la siguiente Tabla 16. Cada grupo de prueba se colocó en una fotocámara y luego se expuso a luz ultravioleta durante 40 horas en condiciones de 5 w/m2 o se expuso a luz visible durante 40 horas en condiciones de 30000 lux/h. Después de la exposición durante 40 horas, las cantidades de productos de degradación se midieron de la misma manera que en (2) del Ejemplo de Preparación 2. Los resultados de estos se muestran en la siguiente Tabla 17.
<Tabla 16>
<Tabla 17>
Como puede observarse a partir de los resultados de la Tabla 17, se prefiere que la formulación de gotas oculares que contiene HL217 se envase en un contenedor no transparente; y con mayor preferencia que la formulación de gotas oculares que contiene HL217 se envase en un contenedor no transparente y luego se almacene en un estuche de papel.
Ejemplo experimental 2: Pruebas de Eficacia en Animales
Las eficacias contra la degeneración macular se demostraron mediante el uso de ratones con inactivación génica del receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (vldlr) (ratones C57B1/6, Jackson Laboratory, EE. UU.) como modelo animal de degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). La inyección de Lucentis™ (Norvatis, Basilea, Suiza) se usó como control positivo.
El grupo de control se instiló con 1 gota de solución salina fisiológica estéril, en cada ojo de ratones normales (n = 8), dos veces al día durante 3 semanas. El grupo inducido por AMD se instiló con 1 gota de solución salina fisiológica estéril, en cada ojo de ratones con inactivación génica de vldlr (ratones vldlr -I-), dos veces al día durante 3 semanas. El grupo de control positivo recibió 1 μl de inyección de Lucentis™ (que contiene 50 ng/μl de ranibizumab) en cada ojo de ratones vldlr -/-, mediante una única administración intravítrea mediante el uso de una jeringa de Hamiltion (compañía Hamilton, Reno, NV, EE. UU.). El grupo de prueba se instiló con 1 gota de la formulación de gotas oculares del Ejemplo 2, en cada ojo de ratones vldlr -/-, dos veces al día durante 3 semanas.
Se llevaron a cabo los siguientes experimentos para evaluar cualquier anomalía de los vasos sanguíneos de la retina, como la formación de angiogénesis y la permeabilidad anómala de los vasos sanguíneos. En la necropsia, la anestesia se indujo mediante inyección intraperitoneal de 10 mg/kg de zolazepam (Zoletil, Virbac, Carros, Francia) y 10 mg/kg de hidrocloruro de xilazina (Rumpun, Bayer, Frankfurt, Alemania). Se realizó una incisión en la cavidad abdominal y la cavidad torácica para asegurar el corazón; y luego se inyectaron 50 mg/ml de fluoresceína-dextrano (10 Kda de peso molecular, Sigma, St. Luois, MO, EE. UU.) y 10 mg/ml de Hoechst 33342 (Sigma) en PBS estéril (1 ml) en el ventrículo izquierdo. Después de 10 minutos, el ojo se extrajo y se fijó en paraformaldehído al 4 % durante 2 horas para aislar la retina. La retina aislada se colocó en un portaobjetos, se depositó un medio de montaje acuoso (Fluoromount™, Sigma, St. Louis, MO, EE. UU.) y luego se observó bajo un microscopio de fluorescencia. Para el análisis cuantitativo del colorante marcador, se recogió sangre del corazón 10 minutos después de la inyección del colorante, se perfundió con PBS estéril para eliminar el colorante residual de los vasos sanguíneos y, a continuación, se extrajeron los ojos para aislar la retina. La retina aislada se homogeneizó con 100 μl de PBS y luego se centrifugó para obtener el sobrenadante, en el que se midió la cantidad de FITC-dextrano mediante el uso de un espectrofluorofotómetro. La intensidad de fluorescencia se midió en condiciones de excitación de 485 nm y emisión de 530 nm; y se calculó calibrando los valores de fluorescencia FITC y las concentraciones de proteínas retinianas en la sangre. Los resultados de los mismos se muestran en la Figura 1.
Además, se llevaron a cabo los siguientes experimentos para evaluar la angiogénesis subretiniana. El tejido retiniano aislado se fijó con paraformaldehído al 4 % durante 1 hora y luego se hizo reaccionar con la isolectina b4 de Griffonia bandeiraea simplicifolia conjugada con Alexa Fluor 594 (lB4 Alexa Fluor 594, dilución 1:100; Molecular probes, EE. UU.) durante 2 horas. Después de lavarse lo suficiente con PBS, el tejido retiniano se colocó en un portaobjetos y luego se depositó un medio de montaje acuoso (Fluoromount™, Sigma, St. Louis, MO, EE. UU.). Después de un
secado suficiente, el resultado se observó bajo un microscopio de fluorescencia y se fotografió. La sección retiniana se sometió a tinción H&E y luego se analizó la neovascularización subretiniana mediante el uso del software Imaged (National Institutes of Health, Bethesda, MD, EE. UU.). Los resultados de los mismos se muestran en la Figura 2.
Como se muestra en la Figura 1, en ratones normales, el borde de los vasos sanguíneos era transparente y la integridad vascular normal se mantenía bien. Sin embargo, en ratones vldlr -I-, el colorante marcador fluorescente inyectado en los vasos sanguíneos se filtró fuera de los vasos sanguíneos (flecha blanca) para aumentar la intensidad de fluorescencia de la retina. Además, el material de tinción Hoechst 33342, que exhibe fluorescencia azul, también se filtró fuera de los vasos sanguíneos y, por lo tanto, se observaron numerosos hallazgos de fuga vascular; y se observaron áreas de neovascularización subretiniana (flecha roja). Sin embargo, en los ojos tratados con la formulación de gotas oculares del Ejemplo 2, se inhibieron la fuga vascular y la angiogénesis patógena. El grupo de control positivo mostró una eficacia significativa solo en la 2da semana de administración del fármaco.
Como puede verse en la Figura 2, en el caso de los análisis de tinción con isolectina B4, los ratones vldlr-/- mostraron mechones neovasculares subretinianos (flecha blanca) en varios lugares dispersos, pero su área disminuyó mediante la administración de la formulación de gotas oculares del Ejemplo 2. Además, en los análisis de tinción H&E de secciones retinianas, los ratones vldlr -/- mostraron numerosas neovascularizaciones anormales en el área subretiniana (área de flecha), que disminuyó mediante la administración de la formulación de gotas oculares del Ejemplo 2.
Claims (15)
1. Una formulación de gotas oculares en forma de una solución, que comprende (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-dorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este; propilenglicol como agente estabilizante; y un agente de control del pH en un medio acuoso, en donde la formulación de gotas oculares tiene un pH en el intervalo de 4,0 a 5,0.
2. La formulación de gotas oculares de acuerdo con la reivindicación 1, en donde (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este está presente en una concentración de 3 mg/ml o mayor.
3. La formulación de gotas oculares de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este está presente en una concentración en el intervalo de 3 a 10 mg/ml.
4. La formulación de gotas oculares de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el propilenglicol está presente en una concentración en el intervalo de 1 a 20 mg/ml, opcionalmente de 5 a 17 mg/ml.
5. La formulación de gotas oculares de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el propilenglicol está presente en una concentración en el intervalo de 10 a 15 mg/ml.
6. La formulación de gotas oculares de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación de gotas oculares tiene un pH en el intervalo de 4,2 a 4,7, opcionalmente un pH de aproximadamente 4,5.
7. La formulación de gotas oculares de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en un agente estabilizante auxiliar, un agente tampón y un conservante.
8. La formulación de gotas oculares de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente estabilizante auxiliar es uno o más seleccionados del grupo que consiste en ácido etilendiaminotetraacético o una sal de este y trometamina.
9. La formulación de gotas oculares de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el agente tampón es uno o más seleccionados del grupo que consiste en bórax, ácido bórico, una sal de fosfato, ácido cítrico, citrato de sodio y ácido aminocaproico.
10. La formulación de gotas oculares de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el conservante es uno o más seleccionados del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, gluconato de clorhexidina, ácidos sórbicos, clorobutanol y parabenos.
11. La formulación de gotas oculares de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este; propilenglicol; ácido etilendiaminotetraacético o una sal de este; trometamina; bórax; ácido bórico; cloruro de benzalconio; y un agente de control del pH en un medio acuoso.
12. La formulación de gotas oculares de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende de 3 a 10 mg/ml de (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este; 1 a 20 mg/ml de propilenglicol; 0,01 a 1,0 mg/ml de ácido etilendiaminotetraacético o una sal de este; 0,05 a 10,0 mg/ml de trometamina; 1,0 a 11,0 mg/ml de bórax; 0,1 a 18,0 mg/ml de ácido bórico; 0,01 a 0,5 mg/ml de cloruro de benzalconio; y un agente de control del pH en un medio acuoso.
13. La formulación de gotas oculares de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende de 3 a 10 mg/ml de (2R,3R,4S)-6-amino-4-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amino]-3-hidroxi-2-metil-2-dimetoximetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano o una sal farmacéuticamente aceptable de este; 10 a 15 mg/ml de propilenglicol; 0,5 mg/ml de ácido etilendiaminotetraacético o una sal de este; 0,35 mg/ml de trometamina; 5,8 a 5,9 mg/ml de bórax; 0,5 a 0,6 mg/ml de ácido bórico; 0,05 a 0,15 mg/ml de cloruro de benzalconio; y un agente de control del pH en un medio acuoso.
14. Un producto farmacéutico para usar en la prevención o el tratamiento de la degeneración macular que se obtiene al envasar la formulación de gotas oculares de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en un contenedor protegido de la luz.
15. Un producto farmacéutico para usar en la prevención o el tratamiento de la degeneración macular de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el producto farmacéutico se obtiene al envasar la formulación de gotas oculares en un contenedor protegido de la luz y luego empaquetar el producto resultante en un estuche de papel.
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