KR20190103710A - 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제 - Google Patents

벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 프로필렌글리콜; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제를 제공한다. 본 발명의 점안제는 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 고농도로 함유할 수 있을 뿐만 아니라 우수한 안정성을 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품은 장기간 동안 보관이 가능하다.

Description

벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제{Eye drop formulation in a solution form comprising a benzopyran derivative or pharmaceutically acceptable salt therof}
본 발명은 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액 형태의 점안제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 벤조피란 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 특정 안정화제를 포함하고, 특정 pH 범위를 갖는 용액 형태의 점안제에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 벤조피란 유도체는 화학명이 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란이며, 암, 류마티스 관절염 등의 치료효과를 갖는 화합물로서 알려져 있다 (대한민국 특허등록 제10-0492252호).
<화학식 1>
Figure pat00001
또한, 상기 화학식 1의 화합물은 저분자 물질 기반의 점안제로 제조될 수 있으며, 단백질 항체주사 치료법과 같이 환부에 직접 주사함이 없이 황반변성 질환의 예방 및 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다 (대한민국 특허공개 제10-2012-0112162호). 대한민국 특허공개 제10-2012-0112162호는 용액 또는 현탁액 형태의 점안제를 개시하고 있으며, 예를 들어 용해보조제(solubilizer)로서 폴리에틸렌글리콜 및 글리세린을 사용하여, 화학식 1의 화합물을 0.06 w/v% 및 0.09 w/v%의 농도로 함유하는 용액 형태의 점안제를 개시하고 있다.
한편, 효과적인 황반변성의 치료를 위해서는, 화학식 1의 화합물을 고농도, 예를 들어 0.3 w/v% 이상의 농도(즉, 3.0 mg/ml 이상의 농도)로 화학식 1의 화합물을 함유하는 용액 형태의 점안제가 요구된다. 그러나, 화학식 1의 화합물은 수난용성 물질로서, 대한민국 특허공개 제10-2012-0112162호에 개시된 용액 형태의 점안액은 화학식 1의 화합물을 3.0 mg/ml 이상의 고농도로 용해시킬 수 없는 문제가 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 수성 매질 중에서 낮은 안정성을 갖기 때문에, 화학식 1의 화합물을 3.0 mg/ml 이상의 고농도로 함유할 경우 유연물질의 발생이 크게 증가하는 문제가 있다.
본 발명자들은 수성 매질 중에 화학식 1의 화합물을 고농도(예를 들어, 3.0 mg/ml 이상의 농도)로 함유하고 또한 개선된 안정성을 갖는 용액 형태의 점안제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 용액의 pH를 특정 범위(즉, pH 4.0 ∼ pH 5.0)로 조절하고 또한 특정 안정화제(즉, 프로필렌글리콜)을 사용하여 제제화를 수행할 경우, 화학식 1의 화합물을 고농도로 함유하고 또한 우수한 안정성을 갖는 용액 형태의 점안제를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 얻어진 점안제를 차광 용기에 충전할 경우 장기간 동안 보관이 가능한 의약품을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 프로필렌글리콜을 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 점안제를 차광 용기에 충전하여 얻어진 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 프로필렌글리콜; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제가 제공된다.
본 발명의 점안제에 있어서, 상기 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 3 mg/ml 이상, 바람직하게는 3 ∼ 10 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 또한, 상기 프로필렌글리콜이 1 ∼ 20 mg/ml, 바람직하게는 5 ∼ 17 mg/ml, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 15 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명의 점안제은 바람직하게는 4.2 ∼ 4.7의 pH, 더욱 바람직하게는 약 4.5의 pH를 가질 수 있다.
본 발명의 점안제는 안정화 보조제, 완충제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 안정화 보조제는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 상기 완충제는 붕사, 붕산, 인산염, 시트르산, 시트르산나트륨 및 아미노카프론산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 상기 보존제는 염화벤잘코늄, 글루콘산클로로헥시딘, 소르빈산류, 클로로부탄올 및 파라벤류로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 점안제를 차광 용기에 충전하여 얻어진 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품이 제공된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품은 상기 점안제를 차광 용기에 충전한 다음, 종이 케이스 내에 포장함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 용액 형태의 점안제는 화학식 1의 화합물을 고농도로 함유할 수 있을 뿐만 아니라 우수한 안정성을 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 의약품은 장기간 동안 보관이 가능하다. 따라서, 본 발명에 따른 용액 형태의 점안제 및 의약품은 황반변성의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 황반변성 동물모델에서 본 발명의 점안제의 혈관 유출(vascular leakage)에 대한 억제 효능을 평가한 결과이다.
도 2는 황반변성 동물모델에서 본 발명의 점안제의 병인성 망막 혈관신생(pathogenic retinal angiogenesis)에 대한 억제 효능을 평가한 결과이다.
본 발명은 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 프로필렌글리콜; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제를 제공한다.
본 발명의 점안제에 있어서, 상기 수성 매질은 주사용 증수류, 멸균 정제수, 생리식염수 등을 포함한다.
본 발명의 점안제에 있어서, 상기 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란은 상기한 바와 같이 화학식 1의 화학 구조를 갖는다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 대한민국 특허공개 제10-2012-0112162호에 개시된 산부가염, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등을 제한 없이 포함한다. 본 발명의 점안제에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 3 mg/ml 이상, 바람직하게는 3 ∼ 10 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
안정화제로서 프로필렌글리콜을 사용하여 화학식 1의 화합물의 제제화를 수행할 경우, 얻어지는 점안제의 안정성이 현저하게 개선된다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 상기 프로필렌글리콜은 1 ∼ 20 mg/ml, 바람직하게는 5 ∼ 17 mg/ml, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 15 mg/ml, 특히 바람직하게는 약 13 mg/ml(즉, 12 ∼ 14 mg/ml)의 농도로 존재할 수 있다.
용액 형태의 점안제의 pH를 특정 범위(즉, pH 4.0 ∼ pH 5.0)로 조절할 경우 화학식 1의 화합물을 고농도로 침전물 생성 없이 용해시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본 발명의 점안제는 바람직하게는 4.2 ∼ 4.7의 pH, 더욱 바람직하게는 약 4.5의 pH(즉, 4.4 ∼ 4.6의 pH)를 가질 수 있다. 상기 pH 조절은 점안제 분야에서 사용되는 통상의 pH 조절제를 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어, pH 조절제로서 염산 및/또는 수산화나트륨을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 점안제는 안정화 보조제, 완충제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제의 사용량은 각각의 기능을 고려하여 본 기술분야의 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
상기 안정화 보조제는 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염(예를 들어, 나트륨염 등) 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 안정화 보조제는 0.05 ∼ 10.0 mg/ml의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 완충제는 붕사, 붕산, 인산염(인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산칼륨 등), 시트르산, 시트르산나트륨 및 아미노카프론산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 완충제는 종류에 따라 상이하지만 0.05 ∼ 18.0 mg/ml의 범위로 사용될 수 있다.
상기 보존제는 염화벤잘코늄, 글루콘산클로로헥시딘(chlorhexidine digluconate), 클로로부탄올, 소르비산류(예를 들어, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 소르빈산나트륨 등) 및 파라벤류(예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 보존제는 0.01 ∼ 0.5 mg/ml의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
필요할 경우, 본 발명의 점안제는 예를 들어 0.2 μm 멤브레인 필터와 같은 세균 여과기 등으로 무균 여과한 후 적절한 용기에 충전될 수 있다.
일 구현예에서, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 프로필렌글리콜; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염; 트로메타민; 붕사; 붕산; 염화벤잘코늄; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제가 제공된다.
다른 구현예에서, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 3 ∼ 10 mg/ml; 프로필렌글리콜 1 ∼ 20 mg/ml; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 0.01 ∼ 1.0 mg/ml; 트로메타민 0.05 ∼ 10.0 mg/ml; 붕사 1.0 ∼ 11.0 mg/ml; 붕산 0.1 ∼ 18.0 mg/ml; 염화벤잘코늄 0.01 ∼ 0.5 mg/ml; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제가 제공된다.
또다른 구현예에서, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 3 ∼ 10 mg/ml; 프로필렌글리콜 10 ∼ 15 mg/ml; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 0.5 mg/ml; 트로메타민 0.35 mg/ml; 붕사 5.8 ∼ 5.9 mg/ml; 붕산 0.5 ∼ 0.6 mg/ml; 염화벤잘코늄 0.05 ∼ 0.15 mg/ml; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제가 제공된다.
본 발명은 또한 상기 점안제를 차광 용기에 충전하여 얻어진 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품은 상기 점안제를 차광 용기에 충전한 다음, 종이 케이스(paper case) 내에 포장함으로써 얻어질 수 있다. 상기 차광 용기는 예를 들어, 불투명 LPDE 용기(non-transparent Low-density polyethylene container), 불투명 PP 용기(non-transparent polypropylene container) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
하기 참조예, 실시예, 및 시험예에서, HL217은 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란을 의미한다.
참조예 1: 고농도 점안액의 제조가능성 평가
대한민국 특허공개 제10-2012-0112162호의 제제예 1 및 2에 개시된 점안 용액(0.06 w/v% 및 0.09 w/v% 점안 용액)에서, HL217의 함량을 0.3 w/v%의 농도(즉, 3.0 mg/ml의 농도)로 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 용해시켜 용액 형태의 점안제의 제조가능성을 평가하였다. 즉, 하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 멸균 정세수에 HL217, 폴리에칠렌글리콜 400, 글리세린, EDTA, 및 붕산을 가하여 교반한 후, 염산 수용액 및/또는 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.5로 조절한 다음, 멸균 정제수로 최종 부피를 맞추었다. 하기 표 1의 함량은 총 부피 1 mL당 각 성분의 함량을 나타낸다.
성분명 참조예 1 (pH 6.5)
HL217 3.0 mg
폴리에칠렌글리콜 400 150 mg
글리세린 120 mg
EDTA 0.5 mg
붕산 10 mg
HCl 적량
NaOH 적량
성상 침전물 발생
상기와 같이 주성분인 HL217의 농도를 3.0 mg/ml의 농도로 증가시켰을 때, 침전물이 발행하여 용액이 제조되지 않았다.
참조예 2: HL217의 가용화 및 안정성 평가
(1) HL217의 가용화
HL217을 고농도(0.3 w/v% 이상의 농도)로 용해시키기 위하여 다양한 물리화학적 인자들을 평가하였다. 또한, 점안제 중 폴리에칠렌글리콜 400에 대한 미국 식품의약품안전청의 최대 허용기준이 50 mg/ml이므로 폴리에칠렌글리콜 400의 사용량을 1/10 (즉, 15.0 mg)으로 조절하고, 이에 따라 글리세린의 사용량도 1/10 (즉, 12.0 mg)으로 조절하여, HL217의 가용화를 평가하였다. 다양한 물리화학적 인자에 의한 영향을 평가하는 과정에서, 용액의 pH가 HL217의 가용화에 큰 영향을 미치는 것이 발견되었다. 즉, 다양한 인자 중 pH를 4.5±0.5의 범위로 조절할 경우, 침전물 발생 없이 투명한 용액이 얻어졌다. 구체적으로, 하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 멸균 정세수에 HL217, 폴리에칠렌글리콜 400, 글리세린, EDTA, 및 붕산을 가하여 교반한 후, 염산 수용액 및/또는 수산화나트륨 수용액으로 pH를 4.5로 조절한 다음, 멸균 정제수로 최종 부피를 맞추었다. 하기 표 2의 함량은 총 부피 1 mL당 각 성분의 함량을 나타낸다.
성분명 참조예 2-1
(pH 4.5)		 참조예 2-2
(pH 4.5)		 참조예 2-3
(pH 4.5)
HL217 3.0 mg 3.0 mg 3.0 mg
폴리에칠렌글리콜 400 15.0 mg - 15.0 mg
글리세린 12.0 mg 12.0 mg 12.0 mg
EDTA 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
붕산 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg
HCl 적량 적량 적량
NaOH 적량 적량 적량
성상 투명한 용액 투명한 용액 투명한 용액
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 용해보조제인 폴리에칠렌글리콜 400 및 글리세린 함량이 1/10배 임에도 불구하고, pH 4.5의 조건에서 침전물 발생 없이 투명한 용액이 얻어졌다.
(2) 안정성 평가
참조예 2-1, 2-2, 및 2-3의 용액을 각각 냉장 조건(5±3℃), 실온 조건(25±2℃, 40±5% RH), 및 가속 조건(40±2℃, 25% RH)에서 4주 동안 보관하면서, 유연물질의 함량을 측정하였다. 유연물질의 함량으로서, 최대 유연물질의 함량 및 총 유연물질의 함량을 하기 조건하에서 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다.
<HPLC 조건>
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 254 nm)
- 칼럼: Luna C8 column (4.6 * 250 mm, 5 μm)
- 유량: 1.0 mL/min
- 주입량: 20 μL
- 이동상: 포름산암모늄 완충액 : 아세토니트릴 = 50 : 50
(포름산 암모늄 완충액: 10 mM 포름산암모늄액을 인산으로 pH 5.5로 조정하여 제조)
- 칼럼온도: 약 30℃
- 샘플온도: 약 4℃
상기와 같이 유연물질의 함량을 측정한 결과는 다음 표 3 내지 표 5와 같다.
참조예 2-1의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 0.32% 0.99% 1.24%
총 유연물질 0.38% 1.61% 1.80%
실온 조건 최대 유연물질 0.32% 1.37% 2.16%
총 유연물질 0.38% 2.23% 3.61%
가속 조건 최대 유연물질 0.32% 2.14% 2.61%
총 유연물질 0.38% 3.33% 4.00%
참조예 2-2의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 0.65% 1.08%
총 유연물질 불검출 1.15% 1.53%
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.98% 1.54%
총 유연물질 불검출 1.56% 2.85%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 1.75% 2.54%
총 유연물질 불검출 2.53% 3.38%
참조예 2-3의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 0.36% 1.10% 1.35%
총 유연물질 0.42% 1.10% 1.71%
실온 조건 최대 유연물질 0.36% 1.52% 1.79%
총 유연물질 0.42% 1.97% 2.71%
가속 조건 최대 유연물질 0.36% 2.54% 3.01%
총 유연물질 0.42% 3.78% 4.36%
상기 표 3 내지 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 참조예 2-1 내지 2-3의 용액은 모든 조건에서 2주후 및 4주후에 유연물질이 크게 증가하여, 유연물질 함량 기준(최대 유연물질 1% 이하, 총 유연물질 2% 이하)에 부적합하였다.
실시예 1 및 2: HL217을 함유하는 안정한 용액 형태의 점안제의 제조
(1) 용액 형태의 점안제의 제조
하기 표 6의 성분 및 함량에 따라 프로필렌글리콜/글리세린 대신에 프로필렌글리콜을 함유하는 용액 형태의 점안제를 제조하였다. 즉, 하기 표 6의 성분 및 함량에 따라, 멸균 정세수에 HL217, 프로필렌글리콜, 안정화제(EDTA 및/또는 트로메타민), 완충제(붕산 및 붕사), 및 염화벤잘코늄을 가하여 교반한 후, 염산 수용액 및/또는 수산화나트륨 수용액으로 pH를 4.5로 조절한 다음, 멸균 정제수로 최종 부피를 맞추었다. 하기 표 6의 함량은 총 부피 1 mL당 각 성분의 함량을 나타낸다.
성분명 실시예 1
(pH 4.5)		 실시예 2
(pH 4.5)
HL217 3.0 mg 3.0 mg
프로필렌글리콜 13.0 mg 13.0 mg
EDTA 0.5 mg 0.5 mg
트로메타민 - 0.35 mg
붕산 5.82 mg 5.82 mg
붕사 0.588 mg 0.588 mg
염화벤잘코늄 0.1 mg 0.1 mg
HCl 적량 적량
NaOH 적량 적량
성상 투명한 용액 투명한 용액
(2) 안정성 평가
실시예 1 및 2의 용액을 각각 냉장 조건(5±3℃), 실온 조건(25±2℃, 40±5% RH), 및 가속 조건(40±2℃, 25% RH)에서 4주 동안 보관하면서, 참조예 2의 (2)에서와 동일한 방법으로 유연물질의 함량을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 7 및 표 8과 같다.
실시예 1의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 불검출 0.03%
총 유연물질 불검출 불검출 0.03%
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.06% 0.16%
총 유연물질 불검출 0.09% 0.21%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.34% 0.79%
총 유연물질 불검출 0.66% 1.62%
실시예 2의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 불검출 0.04%
총 유연물질 불검출 불검출 0.04%
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.07% 0.18%
총 유연물질 불검출 0.10% 0.23%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.36% 0.88%
총 유연물질 불검출 0.64% 1.60%
상기 표 6 내지 표 8의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 프로필렌글리콜을 사용하고 용액의 pH를 4.5로 조절할 경우, 침전물 발생 없이 투명한 용액이 얻어졌을 뿐만 아니라, 냉장, 실온, 및 가속 조건 모두에서 유연물질 발생이 현저히 감소하여 유연물질 함량 기준(최대 유연물질 1% 이하, 총 유연물질 2% 이하)에 적합하였다. 또한, 트로메타민을 안정화제로서 추가로 첨가하여 제조한 용액은, 비륵 유의성은 없으나, 트로메타민이 비첨가된 용액에 비해 가속 조건에서 약간의 안정성 증가가 관찰되었다.
실시예 3 및 4: HL217을 함유하는 안정한 용액 형태의 점안제의 제조
(1) 용액 형태의 점안제의 제조
하기 표 9의 성분 및 함량에 따라 용액 형태의 점안제를 제조하였다. 즉, HL217의 농도를 각각 5.0 mg/ml 및 10.0 mg/ml로 증가시켜, 실시예 2와 동일한 방법으로 용액 형태의 점안제를 제조하였다. 하기 표 9의 함량은 총 부피 1 mL당 각 성분의 함량을 나타낸다.
성분명 실시예 3
(pH 4.5)		 실시예 4
(pH 4.5)
HL217 5.0 mg 10.0 mg
프로필렌글리콜 13.0 mg 13.0 mg
EDTA 0.5 mg 0.5 mg
트로메타민 0.35 mg 0.35 mg
붕산 5.82 mg 5.82 mg
붕사 0.588 mg 0.588 mg
염화벤잘코늄 0.1 mg 0.1 mg
HCl 적량 적량
NaOH 적량 적량
성상 투명한 용액 투명한 용액
(2) 안정성 평가
실시예 3 및 4의 용액을 각각 냉장 조건(5±3℃), 실온 조건(25±2℃, 40±5% RH), 및 가속 조건(40±2℃, 25% RH)에서 4주 동안 보관하면서, 참조예 2의 (2)에서와 동일한 방법으로 유연물질의 함량을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 10 및 표 11과 같다.
실시예 3의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 0.03% 0.04%
총 유연물질 불검출 0.03% 0.04%
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.08% 0.16%
총 유연물질 불검출 0.10% 0.22%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.35% 0.79%
총 유연물질 불검출 0.67% 1.63%
실시예 4의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 0.03% 0.04%
총 유연물질 불검출 0.07% 0.05%
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.07% 0.15%
총 유연물질 불검출 0.10% 0.23%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.33% 0.89%
총 유연물질 불검출 0.62% 1.71%
상기 표 9 내지 표 11의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 프로필렌글리콜을 사용하고 용액의 pH를 4.5로 조절할 경우, HL217을 10 mg/ml의 고농도로 함유하는 투명한 용액이 제조되었을 뿐만 아니라, 냉장, 실온, 및 가속 조건 모두에서 유연물질 함량 기준(최대 유연물질 1% 이하, 총 유연물질 2% 이하)에 적합하였다.
실시예 5 내지 7: HL217을 함유하는 안정한 용액 형태의 점안제의 제조
(1) 용액 형태의 점안제의 제조
하기 표 12의 성분 및 함량에 따라 용액 형태의 점안제를 제조하였다. 즉, 프로필렌글리콜을 각각 1.0 mg/ml, 5.0 mg/ml 및 20.0 mg/ml로 변화시켜, 실시예 2와 동일한 방법으로 용액 형태의 점안제를 제조하였다. 하기 표 12의 함량은 총 부피 1 mL당 각 성분의 함량을 나타낸다.
성분명 실시예 5
(pH 4.5)		 실시예 6
(pH 4.5)		 실시예 7
(pH 4.5)
HL217 3.0 mg 3.0 mg 3.0 mg
프로필렌글리콜 1.0 mg 5.0 mg 20.0 mg
EDTA 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
트로메타민 0.35 mg 0.35 mg 0.35 mg
붕산 5.82 mg 5.82 mg 5.82 mg
붕사 0.588 mg 0.588 mg 0.588 mg
염화벤잘코늄 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg
HCl 적량 적량 적량
NaOH 적량 적량 적량
성상 투명한 용액 투명한 용액 투명한 용액
(2) 안정성 평가
실시예 5 내지 7의 용액을 각각 냉장 조건(5±3℃), 실온 조건(25±2℃, 40±5% RH), 및 가속 조건(40±2℃, 25% RH)에서 4주 동안 보관하면서, 참조예 2의 (2)에서와 동일한 방법으로 유연물질의 함량을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 13 내지 표 15와 같다.
실시예 5의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 불검출 불검출
총 유연물질 불검출 불검출 불검출
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.07% 0.16%
총 유연물질 불검출 0.09% 0.21%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.35% 0.87%
총 유연물질 불검출 0.64% 1.66%
실시예 6의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 불검출 불검출
총 유연물질 불검출 불검출 불검출
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.06% 0.16%
총 유연물질 불검출 0.09% 0.22%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.34% 0.79%
총 유연물질 불검출 0.64% 1.57%
실시예 7의 용액의 유연물질 함량
보관조건 초기 2주 4주
냉장 조건 최대 유연물질 불검출 불검출 불검출
총 유연물질 불검출 불검출 불검출
실온 조건 최대 유연물질 불검출 0.08% 0.16%
총 유연물질 불검출 0.14% 0.20%
가속 조건 최대 유연물질 불검출 0.33% 0.83%
총 유연물질 불검출 0.62% 1.56%
상기 표 12 내지 표 15의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 프로필렌글리콜을 1 mg/ml 내지 20 mg/ml의 농도로 사용할 경우, 침전물 발생 없이 투명한 용액이 제조되었을 뿐만 아니라, 냉장, 실온, 및 가속 조건 모두에서 유연물질 함량 기준(최대 유연물질 1% 이하, 총 유연물질 2% 이하)에 적합하였다.
시험예 1: 광안정성 시험
투명 용기로서 투명 LPDE 용기[transparent Low-density polyethylene container, PurellPE1810E natural (GERRESHEIMER)] 및 불투명 용기로서 불투명 LPDE 용기[non-transparent Low-density polyethylene container, PurellPE1810E white (GERRESHEIMER)]를 사용하고, 또한 종이 케이스를 사용하여 점안제의 광안정성을 평가하였다. 즉, 실시예 2에서 제조한 점안제를 하기 표 16의 보관 조건으로 보관하였다. 각각의 시험군을 광 챔버(photo chamber)에 넣고, 5 w/m2 의 조건으로 40시간 동안 자외선에 노출시키거나 또는 30000 lux/hr의 조건으로 40시간 동안 가시광선에 노출시켰다. 40시간 동안의 노출 후, 참조예 2의 (2)에서와 동일한 방법으로 유연물질의 함량을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 17과 같다.
보관방법
시험군 1 실시예 2의 점안제를 투명 LDPE용기에 충전하여 보관
시험군 2 실시예 2의 점안제를 불투명 LDPE용기에 충전하여 보관
시험군 3 실시예 2의 점안제를 투명 LDPE용기에 충전하고, 종이케이스에 보관
시험군 4 실시예 2의 점안제를 불투명 LDPE용기에 충전하고, 종이케이스에 넣어 보관
자외선 가시광선
시험군 1 시험군 2 시험군 3 시험군 4 시험군 1 시험군 2 시험군 3 시험군 4
최대 유연물질 0.30% 0.10% 0.03% 0.03% 0.72% 0.03% 0.03% 0.03%
총 유연물질 1.11% 0.13% 0.03% 0.06% 3.43% 0.04% 0.06% 0.04%
상기 표 17의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, HL217-함유 점안제는 불투명 용기에 충전하는 것이 바람직하며, 불투명 용기에 충전하여 종이케이스에 보관하는 것이 더욱 바람직하다.
시험예 2: 동물효력시험
황반변성(Age-related macular degeneration, AMD) 동물모델로서 vldlr(very-low-density lipoprotein receptor) 유전자가 넉아웃된 마우스(C57B1/6 mouse, Jackson Laboratory, USA)를 이용하여 황반변성 치료 효능을 검증하였다. 양성 대조군으로서 루센티스TM 주사제(lucentisTM injection, Norvatis, Basel, Switzerland)를 사용하였다.
대조군은 8마리의 정상 마우스에 멸균 생리식염수를 매일 2회 3주 동안 양쪽 눈에 1 drop 씩 점적하였다. AMD 유발군은 vldlr 유전자가 넉아웃된 마우스(vldlr -/- 마우스)에 생리식염수를 매일 2회 3주 동안 양쪽 눈에 1 drop 씩 점적하였다. 양성 대조군은 vldlr -/- 마우스에 루센티스TM 주사제 1 ㎕ (50 ng/㎕의 라니비주맵 함유)를 Hamiltion syringe (Hamilton company, Reno, NV, USA)를 이용하여 안구의 유리체내에 단회 투여하였다. 시험군은 실시예 2의 점안제를 vldlr -/- 마우스에 매일 2회 3주 동안 양쪽 눈에 1 drop 씩 점적하였다.
신생혈관의 생성 및 혈관의 투과도 이상과 같은 망막 혈관의 이상 유무를 확인하기 위하여, 다음의 실험을 실시하였다. 부검 시 10 mg/kg 졸라제팜(Zoletil, Virbac, Carros, France)과 10 mg/kg 실라진 염산염(Rumpun, Bayer, Frankfurt, Germany)을 복강 주사하여 마취시켰다. 복강 및 흉강을 열어 심장을 확보하고, 1 mL 멸균 PBS에 녹여 준비한 50 mg/mL 플루오레신-덱스트란(fluorescein-dextran)(10 Kda molecular weight, Sigma, St. Luois, MO, USA)과 10 mg/mL Hoechst 33342(sigma)을 좌심실에 주사하였다. 10분 후 안구를 적출하고, 4% 파라포름알데히드에 2시간 고정 후 망막을 분리하였다. 분리된 망막을 슬라이드 위에 올려놓고 aqueous mounting medium(FluoromountTM, Sigma, St. Louis, MO, USA)으로 점적한 후 형광현미경에서 관찰하였다. Tracer dye의 정량분석을 위하여, dye injection 후 10분 뒤 심장으로부터 혈액을 채취하고, 멸균 PBS로 perfusion하여 혈관내 잔류 dye를 제거한 후 안구를 적출하여 망막을 분리하였다. 분리된 망막은 100 μL의 PBS에 균질화하고, 원심분리하여 상층액만을 이용하여 spectrofluorophotometer에서 FITC-덱스트란의 양을 측정하였다. 형광의 강도는 excitation 485 nm 및 emission 530 nm로 측정한 후 혈액 내 FITC 형광값과, 망막 단백질 농도를 보정하여 계산하였다. 상기 측정 결과는 도 1과 같다.
또한, 망막하 혈관형성을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다. 분리된 망막 조직을 4% 파라포름알데히드를 이용하여 1시간 동안 고정한 후 Alexa Fluor 594-conjuated Griffonia bandeiraea simplicifolia isolectin B4(IB4 Alexa Fluor 594, 1:100 dilution; Molecular probes, USA)와 2시간 동안 반응시켰다. 이후 PBS를 이용하여 충분히 세척한 후 망막조직을 슬라이드 위에 올려놓고 aqueous mounting medium(FluoromountTM, Sigma, St. Louis, MO, USA)으로 점적하였다. 충분히 건조시킨 후 형광현미경에서 관찰하고 이미지 촬영하였다. 망막 부위(retinal section)에 대하여 H&E 염색을 수행하여 망막하 혈관형성(subretinal neovascularization)을 ImageJ software((National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA)를 이용하여 분석하였다. 그 결과는 도 2와 같다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 정상 마우스에서는 혈관의 경계가 뚜렷하고, 정상적인 혈관 형태(normal vascular integrity)가 잘 유지되어 있다. 그러나 vldlr -/- 마우스에서는 혈관내에 주입한 형광 트레이서 염색물질(tracer dye)가 혈관 밖으로 유출(백색 화살표)되어 망막의 형광 강도가 증가하였으며, 청색 형광(blue fluorescence)을 나타내는 Hoechst 33342 염색물질의 경우에도 혈관 밖으로 유출되어 혈관 유출(vascular leakage) 소견이 다수 관찰되었고, 국소적인 망막하 혈관형생부위(subretinal neovascularization area, 적색 화살표)가 관찰되었다. 그러나, 실시예 2의 점안제를 처리한 안구는 혈관 유출(vascular leakage) 및 병리적 혈관신생(pathogenic angiogenesis)이 억제되었다. 그러나 양성대조군에서는 약물투여 2주차에는 유의적인 효능을 나타내었다.
도 2에서와 알 수 있는 바와 같이, 이소렉틴 B4 염색에서 vldlr -/- 마우스의 경우 망막 혈관형성 터프트들(subretinalneovascular tuft, 흰색 화살표)이 여러 곳에 산재되어 관찰되었으며, 혈관 형성 터프트의 면적은 실시예 2의 점안제 투여에 의해 감소하였다. 또한, 망막 부위(retinal section)의 H&E 염색 분석에서도 vldlr -/- 마우스의 경우 망막하 부위에서 비정상적인 신생혈관들이 생성되는 부위가 다수 관찰되었으며(화살표 부위), 실시예 2의 점안제 투여에 의해 감소하는 경향을 보였다.

Claims (17)

  1. 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 안정화제로서 프로필렌글리콜; 및 pH 조절제를 포함하고, 4.0 ∼ 5.0의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 3 mg/ml 이상의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 3 ∼ 10 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 프로필렌글리콜이 1 ∼ 20 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 프로필렌글리콜이 5 ∼ 17 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 프로필렌글리콜이 10 ∼ 15 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  7. 제1항에 있어서, 4.2 ∼ 4.7의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 점안제.
  8. 제1항에 있어서, 약 4.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 점안제.
  9. 제1항에 있어서, 안정화 보조제, 완충제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 점안제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 안정화 보조제가 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 및 트로메타민으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 점안제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 완충제가 붕사, 붕산, 인산염, 시트르산, 시트르산나트륨 및 아미노카프론산으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 점안제.
  12. 제9항에 있어서, 상기 보존제가 염화벤잘코늄, 글루콘산클로로헥시딘, 소르빈산류, 클로로부탄올 및 파라벤류로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 점안제.
  13. 제1항에 있어서, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 프로필렌글리콜; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염; 트로메타민; 붕사; 붕산; 염화벤잘코늄; 및 pH 조절제를 포함하는 점안제.
  14. 제1항에 있어서, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 3 ∼ 10 mg/ml; 프로필렌글리콜 1 ∼ 20 mg/ml; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 0.01 ∼ 1.0 mg/ml; 트로메타민 0.05 ∼ 10.0 mg/ml; 붕사 1.0 ∼ 11.0 mg/ml; 붕산 0.1 ∼ 18.0 mg/ml; 염화벤잘코늄 0.01 ∼ 0.5 mg/ml; 및 pH 조절제를 포함하는 점안제.
  15. 제1항에 있어서, 수성 매질 중에 (2R,3R,4S)-6-아미노-4-[N-(4-클로로페닐)-N-(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-3-하이드록시-2-메틸-2-다이메톡시메틸-3,4-다이하이드로-2H-1-벤조피란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 3 ∼ 10 mg/ml; 프로필렌글리콜 10 ∼ 15 mg/ml; 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이의 염 0.5 mg/ml; 트로메타민 0.35 mg/ml; 붕사 5.8 ∼ 5.9 mg/ml; 붕산 0.5 ∼ 0.6 mg/ml; 염화벤잘코늄 0.05 ∼ 0.15 mg/ml; 및 pH 조절제를 포함하는 점안제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 점안제를 차광 용기에 충전하여 얻어진 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품.
  17. 제16항에 있어서, 상기 점안제를 차광 용기에 충전한 다음, 종이 케이스 내에 포장하여 얻어진 황반변성의 예방 또는 치료를 위한 의약품.
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