ES2369089T3 - Gotas oftálmicas acuosas con migración intraocular acelerada. - Google Patents

Gotas oftálmicas acuosas con migración intraocular acelerada. Download PDF

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Abstract

<META HTTP-EQUIV="content-type" CONTENT="text/html;charset=utf-8"> Unas gotas oftálmicas acuosas que comprenden ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacético o una de sus sales farmacológicamente aceptables o uno de sus hidratos, y al menos una amina orgánica seleccionada del grupo que consiste en un aminoácido, ácido (2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfónico, 1,4-bis(2-sulfoetil)piperazina, etilendiamina, N,N'-bis(3-sulfopropil)etilendiamina, trometamol, dietanolamina, trietanolamina y ácido aminoetilsulfónico

Description

Gotas oftalmicas acuosas con migraci6n intraocular aceleradaA
Campo tecnico
La presente invenci6n se refiere a unas gotas oftalmicas acuosas que se administran una vez al dfa, que
5 comprenden el anti-inflamatorio acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos como ingrediente activo, y que tienen una penetraci6n intraocular aumentada y un tiempo de retenci6n prolongado de la concentraci6n de acido 2-amino-3-(4bromobenzoil)fenilacetico que ha penetrado en el humor acuoso anteriorA
La presente invenci6n se refiere tambien a un metodo para aumentar la penetraci6n intraocular del acido 2-amino-3
10 (4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, y prolongar el tiempo de retenci6n de la concentraci6n de acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico que ha penetrado en el humor acuoso anterior, caracterizado porque con las gotas oftalmicas acuosas que comprenden, como ingrediente activo, acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, se combina una amina organica o una sal de la mismaA
15 Tecnica anterior
El acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico (nombre generico: bromfenac) es un compuesto representado por la siguiente f6rmula (I) y es un agente anti-inflamatorio acido, no esteroideoA
El acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus
20 hidratos es eficaz para las enfermedades inflamatorias del segmento externo y del segmento anterior de los ojos (por ejemplo, uveitis, blefaritis, conjuntivitis, escleritis, y la inflamaci6n postoperatoria, etcA)A Particularmente, la eficacia de dicho compuesto para tratar la uveitis es comparable con la de los agentes anti-inflamatorios esteroideos que han sido utilizados convencionalmente para ello (documento JP-2-124817-A (Patente NoA 2683676))A En el campo de la oftalmologfa, el acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente
25 aceptables o uno de sus hidratos se han usado en la practica en la forma de gotas oftalmicas como la sal de sodio y el 3/2 hidratoA
Al mismo tiempo, se habfan deseado en el campo de la oftalmologfa gotas oftalmicas que tuvieran una mejor penetraci6n intraocular y una mejor retenci6n intraocular de los medicamentosA Sin embargo, la mejora de la penetraci6n intraocular y de la retenci6n intraocular, etcA no ha sido descrita previamente en relaci6n con el acido 2
30 amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico ni con una de sus sales farmacol6gicamente aceptables ni con uno de sus hidratosA
Con respecto a la administraci6n a los ojos, los ejemplos de medicamentos que mejoran la absorci6n en un tejido ocular o la retenci6n intraocular incluyen, por ejemplo, los siguientes: HA Sasaki et alA, Pharmaceutical Research, 1995, volA 2, noA 8, pA1146-1150, que describe que la permeabilidad corneal de los �-bloqueantes tales como 35 atenolol, carteolol, tilisolol, y timolol fue acelerada por el acido caprico en un experimento in vitro; el documento WO 99/22715 describe que un acido graso C3-C7 prolong6 el tiempo de retenci6n de los �-bloqueantes en el tejido ocular; y el documento JP-A-63-301822 (Patente NoA 2563336) describe que una combinaci6n de acido caproico, acido caprflico, y acido caprico mejor6 la permeabilidad corneal del hidrocloruro de bunazosina que es un bloqueante del receptor a1- adrenergicoA En adici6n, se ha descrito tambien en HA Sasaki et alA, Journal of Pharmacy
40 and Pharmacology, 1995, volA47, noA9, pA703-707), que el cloruro de benzalconio usado como antiseptico en las gotas oftalmicas no s6lo aumenta la permeabilidad corneal del tilisolol y FITC (isotiocianato de fluorescefna)dextrano sino que tambien aumenta ligeramente la permeabilidad conjuntival de los mismosA
Sin embargo, en estas primeras publicaciones, no hay descripciones con respecto a un metodo para aumentar la penetraci6n del acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o
45 uno de sus hidratos en el tejido ocular, y para retener una concentraci6n eficaz de acido 2-amino-3-(4bromobenzoil)fenilacetico en el humor acuoso anterior, para tratar las enfermedades inflamatoriasA
Al mismo tiempo, en el campo de la oftalmologfa se utiliza como un tamp6n una amina organica tal como el trometamol y similaresA En adici6n, la amina organica tal como el trometamol y similares se utiliza para la estabilizaci6n, solubilizaci6n, reducci6n de la irritaci6n, y mejora del efecto antiseptico en las gotas oftalmicasA Por ejemplo, se ha descrito un metodo para inhibir la irritaci6n del ojo debida al pranoprofeno mediante la combinaci6n de unas gotas oftalmicas que contienen pranoprofeno con trometamina o 4-(2-hidroxietil)-1-(2-sulfoetil)piperazina (vease el documento JP-A-8-291065 (Patente NoA 3170619))A Ademas, se ha descrito un metodo para mejorar el efecto antiseptico de las sulfamidas por solubilizaci6n y por combinaci6n de las gotas oftalmicas que contienen una sulfamida con una alcanolamina tal como monoetanolamina, dietanolamina, y trietanolamina, seguida por disoluci6n (veanse los documentos JP-B-1-29170; JP-A-59-89616; JP-A-61-12617)A Se han descrito tambien unas gotas oftalmicas de diclofenaco de sodio combinado con trometamol o su hom6logo de no mas de 10 atomos de carbono como antiseptico y estabilizante (veanse los documentos JP-A-62-242617; JP-A-62-242618)A
Sin embargo, en estas primeras publicaciones, no hay ninguna descripci6n que indique que se haya aumentado la penetraci6n intraocular del acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, ni que haya sido retenida una concentraci6n eficaz de acido 2-amino-3-(4bromobenzoil)fenilacetico en el humor acuoso anterior, para tratar las enfermedades inflamatoriasA
Descripcian de la invencian
Problema a ser resuelto por la invenci6n
Un objetivo de la presente invenci6n es proporcionar unas gotas oftalmicas acuosas que se administren una vez al dfa, que comprendan, como ingrediente activo, un anti-inflamatorio el acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos y que tengan una mejor penetraci6n intraocular y un tiempo de retenci6n prolongado de la concentraci6n eficaz del acido 2-amino-3-(4bromobenzoil)fenilacetico que ha penetrado en el humor acuoso anterior, para tratar las enfermedades inflamatoriasA
Medios para resolver el problema
Como resultado de estudios intensivos para alcanzar el objetivo anterior, se ha encontrado en la presente invenci6n que las gotas oftalmicas acuosas, que se obtienen por combinaci6n de acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico
o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos con una amina organica o una sal de la misma, se administran una vez al dfa, para mejorar de este modo la penetraci6n del acido 2-amino-3-(4bromobenzoil)fenilacetico en el tejido ocular y retener una concentraci6n terapeuticamente eficaz de dicho compuesto en el humor acuoso anterior durante un perfodo de tiempo de al menos 24 horas despues de la administraci6nA Por lo tanto, se ha conseguido completar la presente invenci6nA
Es decir, la presente invenci6n se refiere a lo siguiente:
(1)
unas gotas oftalmicas acuosas que comprenden acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, y al menos una amina organica seleccionada del grupo que consiste en un aminoacido, acido (2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulf6nico, 1,4-bis(2-sulfoetil)piperazina, etilendiamina, N,N'-bis(3-sulfopropil)etilendiamina, trometamol, dietanolamina, trietanolamina y acido aminoetilsulf6nico,
(2)
las gotas oftalmicas acuosas segun el anterior punto (1), en las que la concentraci6n del acido 2-amino-3-(4bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, es 0,01 a 0,5 % p/v,
(3)
las gotas oftalmicas acuosas segun los anteriores puntos (1) o (2), en las que la concentraci6n de aminoacido es 0,35 a 5 % p/v,
(4)
las gotas oftalmicas acuosas segun los anteriores puntos (1) o (2), en las que la concentraci6n de trometamol, dietanolamina y trietanolamina es 0,15 a 0,95 % p/v,
(5)
las gotas oftalmicas acuosas segun los anteriores puntos (1) o (2), en las que la concentraci6n de acido aminoetilsulf6nico es 0,05 a 5 % p/v,
(6)
las gotas oftalmicas acuosas segun el anterior punto (1), que comprenden 0,01 a 0,05 % p/v de acido 2-amino-3(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos y 0,05 a 5 % p/v de acido aminoetilsulf6nico,
(7)
las gotas oftalmicas acuosas segun los anteriores puntos (1) o (2), en las que la concentraci6n de N,N'-bis(3sulfopropil)etilendiamina es 0,05 a 5 % p/v,
(8)
las gotas oftalmicas acuosas segun los anteriores puntos (1) o (2), en las que la concentraci6n de acido (2-[4-(2hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulf6nico y 1,4-bis(2-sulfoetil)piperazina es 0,05 a 5 % p/v,
(9)
unas gotas oftalmicas acuosas como se han definido en cualquiera de los anteriores puntos (1) a (8), para uso en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del segmento externo o segmento anterior de los ojosA
(10)
las gotas oftalmicas acuosas segun el anterior punto (9), para uso en el tratamiento de la uveitis, blefaritis, conjuntivitis, escleritis, y la inflamaci6n postoperatoriaA
Efecto de la invenci6n
Segun la presente invenci6n, las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n se administran solamente una vez al dfa, y de este modo son capaces de retener una concentraci6n terapeuticamente eficaz de acido 2-amino-3(4-bromobenzoil)fenilacetico en el humor acuoso anterior durante al menos 24 horas despues de la administraci6nA Ademas, se pueden proporcionar unas gotas oftalmicas acuosas que comprenden acido 2-amino-3-(4bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, con el que se combina una amina organica o su sal para aumentar de este modo la penetraci6n intraocular del acido 2-amino-3-(4bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos despues de la administraci6n de las gotas oftalmicas, y retener una concentraci6n terapeuticamente eficaz de acido 2-amino-3-(4bromobenzoil)fenilacetico, para tratar las enfermedades inflamatoriasA
Por lo tanto, las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n se pueden usar de forma ventajosa para tratar, por ejemplo, uveitis, blefaritis, conjuntivitis, escleritis, inflamaci6n postoperatoria o similares en la forma de gotas oftalmicas que se administran una vez al dfaA
Mejor modo de llevar a cabo la invenci6n
Los ejemplos de sales farmacol6gicamente aceptables del acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico usadas en las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n incluyen, aunque sin limitarse de modo particular, por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como sal de sodio y sal de potasio, una sal de metal alcalino-terreo tal como sal de calcio y sal de magnesio, y similaresA Entre estas sales, es particularmente preferible una sal de sodioA El acido 2amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico y sus sales farmacol6gicamente aceptables se pueden producir apropiadamente por el metodo segun el documento JP-A-52-23052 (correspondiente a la Patente UASA NoA 4A045A576) o un metodo similarA Estos compuestos se obtienen como sus hidratos dependiendo de las condiciones, tales como la sfntesis y la recristalizaci6nA Los ejemplos de tales hidratos incluyen, pero sin limitarse particularmente, por ejemplo, hemihidratos, monohidratos, y 3/2 hidratos, etcA, entre los cuales son particularmente preferibles los 3/2 hidratosA
Con respecto a las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n, el contenido (intervalo de concentraci6n) del acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o su hidrato es usualmente de 0,01 % p/v a 0,5 % p/v, preferiblemente de 0,05 % p/v a 0,2 % p/v, en particular preferiblemente de 0,1 % p/v a 0,2 % p/vA Es preferible ajustar el contenido de forma apropiada segun el fin que se pretende y el grado de las enfermedades a tratarA
En las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n, se puede utilizar una amina organica o una sal de la misma con el fin de aumentar la penetraci6n del acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos en el tejido ocular y para retener una concentraci6n terapeuticamente eficaz de acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico, que ha penetrado en la camara anterior, en el humor acuoso anterior durante al menos 24 horas despues de la administraci6n intraocularA
En la presente invenci6n, es preferible medir un coeficiente de reparto en octanol-agua segun la Gufa de ensayos 107 de la OECD (adoptada por el OECD Council &quot;C (81) 30 Annex 1&quot;) o Japanese Industrial Standard Z7260107(2000) &quot;Partition coefficient (1-octanol/water)-Shake flask method&quot; y, de modo mas especffico, dicho coeficiente se puede medir por el metodo de ensayo del ejemplo experimental 3 que se describe mas adelanteA
En la presente invenci6n, las aminas organicas o una de sus sales, son las mencionadas anteriormenteA Ellas son capaces de ajustar el coeficiente de reparto del acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico de 0,7 a 4 en el metodo de ensayo del ejemplo experimental 3 (Medida del coeficiente de reparto en octanol-agua) que se describe mas adelanteA Son particularmente preferidos el acido aminoetilsulf6nicoo el trometamolA
Los ejemplos de sales de las aminas organicas incluyen las sales de acido inorganico (por ejemplo, hidrocloruro, nitrato, sulfato, sulfito, fosfato, o hidroyoduro, etcA), las sales de acido organico (por ejemplo, acetato, formato, oxalato, lactato, gluconato, adipato, o fosfato de alquilo, etcA), las sales de base inorganica (por ejemplo, sal de sodio, sal de calcio, sal de magnesio, etcA), y las sales de base organica (por ejemplo, sal de amonio, etcA)A
Estas aminas organicas o sus sales se pueden usar aisladamente o en combinaci6n de dos o mas salesA
En las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n, es preferible que el contenido (intervalo de concentraci6n) de la amina organica o de su sal este en el intervalo de concentraci6n que permite que el coeficiente de reparto del acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico sea 0,7 a 4 en el metodo de ensayo del ejemplo experimental 3 (Medida del coeficiente de reparto en octanol-agua) que se describe mas adelanteA Aunque el intervalo de concentraci6n es diferente dependiendo del tipo de compuesto usado y similares, el lfmite inferior es usualmente 0,01 % p/v y el lfmite superior es 5,0 % p/vA Por ejemplo, cuando se usa un aminoacido para las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n, el lfmite inferior del contenido es 0,35 % p/v, preferiblemente 0,4 % p/v, y el lfmite superior del contenido es 5 % p/v, preferiblemente 2 % p/vA Cuando se usa la alcanolamina, el lfmite inferior del contenido es 0,15 % p/v, preferiblemente 0,2 % p/v, y el lfmite superior del contenido es 0,95 % p/v, preferiblemente 0,9 % p/vA Cuando se usa una diamina, el lfmite inferior del contenido es 0,05 % p/v, preferiblemente 0,1 % p/v, y el lfmite superior del contenido es 5 % p/v, preferiblemente 2 % p/vA Cuando se usa la piperazina, el lfmite inferior del contenido es 0,05 % p/v, preferiblemente 0,1 % p/v, y el lfmite superior del contenido es 5 % p/v, preferiblemente 2 % p/vA Mas especfficamente, en particular, cuando se usa un acido aminoetilsulf6nico, el lfmite inferior del contenido es 0,05 % p/v, preferiblemente 0,1 % p/v, y el lfmite superior del contenido es 5 % p/v, preferiblemente 2 % p/v, mas preferiblemente 1 % p/vA Cuando se usa trometamol, el lfmite inferior del contenido es 0,15 % p/v, preferiblemente 0,2 % p/v, y el lfmite superior del contenido es 0,95 % p/v, preferiblemente 0,9 % p/vA
Las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n se ajustan usualmente a pH de 5,0 a 9,0, preferiblemente de 6,5 a 8,5, mas preferiblemente de 7,0 a 8,0A
En la preparaci6n de las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n, se puede anadir de modo apropiado un aditivo utilizado usualmente en las gotas oftalmicas, incluyendo, por ejemplo, agentes isot6nicos (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerina, glicerina concentrada, manitol, sorbitol, acido b6rico, glucosa, y propilenglicol, etcA), tampones (por ejemplo, tamp6n de fosfato, tamp6n de acetato, tamp6n de borato, tamp6n de carbonato, tamp6n de citrato, tamp6n Tris, acido glutamico, y acido £-aminocaproico, etcA), polfmeros solubles en agua (por ejemplo, povidonas (povidona K30 y povidona K25, etcA), alcohol polivinflico, y poliacrilato de sodio, etcA), tensioactivos (por ejemplo, polfmeros tipo polieter alcohol alquilarflico (por ejemplo, tiloxapol, etcA), esteres de acidos grasos y polietilenglicol (por ejemplo, monoestearato de polietilenglicol, etcA), polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, etcA), conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, gluconato de clorhexidina, clorobutanol, alcohol bencflico, deshidroacetato de sodio, esteres de acido parahidroxibenzoico, edetato dis6dico, y acido b6rico, etcA), estabilizantes (por ejemplo, bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, edetato dis6dico, citrato de sodio, acido asc6rbico, y dibutilhidroxitolueno, etcA), y similaresA
La cantidad del aditivo, aunque es diferente dependiendo del tipo y uso, etcA del aditivo a anadir, puede ser una concentraci6n capaz de alcanzar el uso que se pretendeA El agente isot6nico se puede anadir usualmente en una cantidad apropiada para dar una relaci6n de presi6n osm6tica de 0,8 a 1,2A Ademas, es preferible que el tamp6n se anada en una cantidad de 0,01 a 2 % p/v, que el polfmero soluble en agua se anada en una cantidad de 0,1 a 10 % p/v, que el tensioactivo se anada en una cantidad de 0,01 a 0,5 % p/v, que los conservantes se anadan en una cantidad de 0,0005 a 0,5 % p/v, y que el estabilizante se anada en una cantidad de 0,001 a 1 % p/vA
Se puede anadir apropiadamente a las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n, el mismo o diferente tipo de otros ingredientes activos, a menos que sean contrarios al prop6sito de la presente invenci6nA
Los ejemplos del mismo tipo de ingredientes activos incluyen, pero sin limitarse a ellos, por ejemplo, pranoprofeno, fluorometolona, acetato de prednisolona, dexametasona, y azuleno sulfonato de sodio, etcA Los ejemplos de los diferentes tipos de ingredientes activos incluyen, por ejemplo, ingredientes antimicrobianos (por ejemplo, ofloxacino, gatifloxacino, levofloxacino, ofloxacino, mesilato de garenoxacino, mesilato de pazufloxacino, tosilato de tosufloxacino, norfloxacino, levofloxacino, hidrocloruro de lomefloxacino, hidrocloruro de cefmenoxima, cloranfenicol, sulfisoxazol, sulbenicilina de sodio, tobramicina, y pimaricina, etcA), ingredientes antialergicos (por ejemplo, fumarato de ketotifeno, cromoglicato s6dico, hidrocloruro de levocabastina, pemirolast potasio, maleato de clorfeniramina, ibudilast, y diclofenaco s6dico, etcA), ingredientes activos para tratar las enfermedades de la c6rnea (por ejemplo, acido hialur6nico y sus sales, etcA), ingredientes antiglaucoma (por ejemplo, maleato de timolol, hidrocloruro de dipivefrina, hidrocloruro de bunazosina, isopropil-unoprostona, hidrocloruro de levobunolol, hidrocloruro de carteolol, hidrocloruro de pilocarpina, hidrocloruro de fenilefrina, tropicamida, y latanoprost, etcA), ingredientes anticataratas (por ejemplo, pirenoxina, etcA)A
Las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n se pueden producir por metodos conocidos, por ejemplo, el metodo descrito en la Farmacopea Japonesa Decimocuarta Edici6n, Reglas Generales para las Preparaciones, por ejemplo, el metodo que se lleva a cabo disolviendo los ingredientes anteriores en un medio acuosoA Los ejemplos de este medio acuoso utilizado incluyen, por ejemplo, agua purificada, agua para inyecci6n, y agua purificada esteril, etcA
Las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n se pueden proporcionar tambien como gotas oftalmicas sin conservantes (del tipo de un solo uso)A Con respecto a las gotas oftalmicas de un solo uso, preferiblemente una monodosis de las mismas se guarda en un envase hermeticamente sellado que se puede abrir en el momento de su usoA En el caso de que las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n sean gotas oftalmicas de un solo uso, se pueden producir gotas oftalmicas que no tienen peligro de contaminaci6n microbiana incluso aunque no contengan conservantesA
La presente invenci6n proporciona un metodo para prolongar el tiempo de retenci6n de una concentraci6n terapeuticamente eficaz de acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico en el tejido ocular, particularmente, en la
camara anterior o segmento ocular anterior, caracterizado por la administraci6n intraocular de las gotas oftalmicas acuosas anterioresA
La concentraci6n terapeuticamente eficaz de acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico segun la presente invenci6n significa una concentraci6n con la cual se puede inhibir la inflamaci6n intraocular despues de una punci6n en la camara anterior en conejos, al menos en aproximadamente un 25 % como se muestra en el ejemplo experimental 2 (Ensayo de eficacia medicinal en un modelo de conejo de punci6n de la camara anterior) descrito mas adelanteA La concentraci6n a la que se puede inhibir la inflamaci6n intraocular al menos en aproximadamente un 25 % despues de punci6n en la camara anterior en conejos, no es inferior a aproximadamente 1,5 ng/mLA La concentraci6n de dicho medicamento en la camara anterior se puede medir por el metodo HPLC para el humor acuoso anterior recogido a traves de la punci6n de la camara anterior, como se muestra en el ejemplo experimental 1 (Ensayo de penetraci6n de un medicamento en el humor acuoso) descrito mas adelanteA
Las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n pueden prolongar el tiempo de retenci6n de una concentraci6n terapeuticamente eficaz de acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico en el tejido ocular, particularmente, en la camara anterior o segmento ocular anteriorA Dicha prolongaci6n del tiempo de retenci6n de la concentraci6n terapeuticamente eficaz significa que el tiempo de retenci6n de la concentraci6n terapeuticamente eficaz en el humor acuoso puede durar mas de aproximadamente 12 horas, preferiblemente al menos aproximadamente 24 horas en el caso en que las gotas oftalmicas que contienen acido 2-amino-3-(4bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales se administran una sola vezA
Puesto que las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n pueden retener la concentraci6n terapeuticamente eficaz del acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico durante al menos 24 horas despues de la administraci6n intraocular en el tejido ocular o segmento ocular anterior, la frecuencia de la administraci6n de dichas gotas oftalmicas acuosas puede ser de una vez al dfaA
Las dosis de las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n pueden ser una a varias (2 a 5) gotas, y la frecuencia de administraci6n de dichas gotas oftalmicas acuosas puede ser una vez al dfa para los adultos, por ejemplo, en el caso en que las gotas oftalmicas de la presente invenci6n que contienen 0,1 % p/v de acido 2-amino3-(4-bromobenzoil)fenilacetico 3/2 hidrato se usen para tratar blefaritis, conjuntivitis, escleritis, inflamaci6n postoperatoria, o uveitis, etcA En adici6n, la frecuencia de administraci6n de las gotas oftalmicas se puede aumentar
o reducir apropiadamente dependiendo de los sfntomasA
Ejemplos
La presente invenci6n se explica adicionalmente por los siguientes ejemplos experimentales y ejemplos de formulaci6n, pero no se limita a ellosA
Ejemplo experimental 1
Ensayo de penetraci6n en el humor acuoso
Se realiz6 un ensayo de penetraci6n del 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio de las siguientes formulaciones (Tabla 1) en el humor acuoso utilizando trometamol y acido aminoetilsulf6nicoA
1A Material de ensayo
Se prepararon y se utilizaron las gotas oftalmicas de las formulaciones 1 a 3 de la Tabla 1A
Tabla 1
Componente
Formulaci6n 1 Formulaci6n 2 Formulaci6n 3
2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio, 3/2 hidrato
0,1 g 0,1 g 0,1 g
Acido b6rico
1,8 g - -
Trometamol
- 0,5 g -
Acido aminoetilsulf6nico
- - 0,2 g
Glicerina concentrada
- 2,0 g 2,4 g
Hidr6xido de sodio
cAsA - cAsA
Acido clorhfdrico
- cAsA -
Agua purificada
cAsA cAsA cAsA
Cantidad total
100 mL 100 mL 100 mL
pH
7,8 7,8 7,8
2A Metodo de ensayo Se seleccionaron (n = 5) conejos (KITAYAMA LABES CoA, Ltd) que no tenfan la c6rnea anormal, y se administraron de una vez a los conejos 50 IL de cada material de ensayo (gotas oftalmicas de las formulaciones 1 a 3) utilizando una pipetaA Se sacrificaron los conejos mediante la administraci6n de una sobredosis de una soluci6n de pentobarbital s6dico 2 horas despues de la administraci6n intraocularA Despues de lavar el segmento externo del ojo con soluci6n salina fisiol6gica, se recogi6 el humor acuoso utilizando una jeringa con una aguja de inyecci6n de 27 GA Se mezclaron 160 IL del humor acuoso recogido con 160 IL de una fase m6vil para pretratamiento/concentraci6n como se menciona mas adelante, y despues se filtr6 la mezcla por una membrana filtrante (0,45 Im)A Se utiliz6 el filtrado como muestra para la medida por HPLC y despues se determin6 la
concentraci6n de acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico en las condiciones de HPLC mencionadas a continuaci6n utilizando un cromat6grafo de lfquidos de alta resoluci6n (Shiseido CoA, LtdA, tipo: Nanospace SI-1)A Condiciones HPLC Detector: Espectrofot6metro ultravioleta (longitud de onda para medida: 266 nm) Columna: (para pretratamiento) Capcell pak MF Ph, 4,0 x 20 mm (Shiseido CoA, LtdA) Columna: (para concentraci6n) Capcell pak C18 MG S5 mm 1,5 x 35 mm (Shiseido CoA, LtdA) Columna: (para analisis) Capcell pak C18 MG S5 mm 1,5 x 250 mm (Shiseido CoA, LtdA) Temperatura de la columna: a temperatura constante de aproximadamente 40 DCA, temperatura ambiente solamente
para la columna de concentraci6n Fase m6vil: (para pretratamiento y concentraci6n) tamp6n de fosfato (pH 7,3)*:acetonitrilo = 90:10 (v/v) Fase m6vil: (para analisis) tamp6n de fosfato (pH 7,3)*:acetonitrilo = 60:35 (v/v) Cantidad a inyectar: 70 IL x 2 = 140 IL *Tamp6n de fosfato (pH 7,3): tamp6n de hidrogenofosfato de diamonio 50 mM (pH 7,3) que contiene cloruro de
tetrabutilamonio 5 mM Tabla 2 Programa de intercambio de la bomba y la valvula
Bomba para analisis
Bomba para pretratamiento y concentraci6n Valvula
Tiempo (min)
Caudal (mL/min) Tiempo (min) Caudal (mL/min) Posici6n de la valvula
0,0
100 0,0 500 A
�
�
0,5 250 B
�
�
5,5 10 A
�
�
29,5 500 A
30,0
100 30,0 500 A
3A Resultados
Con respecto a las gotas oftalmicas de la formulaci6n 1 (sin adici6n de ninguna amina organica), la concentraci6n de acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico en el humor acuoso fue 214 ± 46 (ng/mL) 2 horas despues de la administraci6n intraocularA Por otro lado, con respecto a la formulaci6n que contiene trometamol (las gotas oftalmicas de la formulaci6n 2) y la formulaci6n que contiene acido aminoetilsuf6nico (las gotas oftalmicas de la formulaci6n 3), las concentraciones de acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico en el humor acuoso fueron respectivamente 260 ± 45 (ng/mL) y 350 ± 123 (ng/mL) 2 horas despues de la administraci6n intraocular (Tabla 3)A La concentraci6n de acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico en el humor acuoso 2 horas despues de la administraci6n intraocular aument6 aproximadamente 1,2 veces en el caso de la formulaci6n que contiene trometamol y aproximadamente 1,6 veces en el caso de la formulaci6n que contiene acido aminoetilsulf6nico en comparaci6n con las gotas oftalmicas de la formulaci6n 1A
Tabla 3
Acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico (ng/mL)
Formulaci6n 1
214 ± 46
Formulaci6n 2
260 ± 45
Formulaci6n 3
350 ± 123
Como se ha podido ver anteriormente, se aclar6 que la penetraci6n del acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico en el humor acuoso aumenta significativamente por la adici6n de trometamol y acido aminoetilsulf6nico que son una amina organicaA
5 Ejemplo experimental 2 Ensayo de eficacia medicinal en un modelo de conejo de punci6n de la camara anterior 1A Animal de ensayo Conejos machos Dutch (Biotech CoA, Ltd) con un peso corporal de aproximadamente 2 kg fueron alimentados y
aclimatados en condiciones en que la temperatura fue de 23 ± 2 DC y la humedad fue de 55 ± 10 %A El dfa del
10 ensayo, se determin6 el valor flare de la camara anterior de los conejos mediante un laser flare cell meter (FC-1000, Kowa Company, LtdA)A Se seleccionaron y se utilizaron para el ensayo los conejos que tenfan un valor flare no superior a 30 y que no presentaban anormalidades en condiciones generalesA
2A Material de ensayo Se prepararon y utilizaron las gotas oftalmicas de las formulaciones 4 a 6 de la Tabla 4A 15 Tabla 4
Componente
Formulaci6n 4 Formulaci6n 5 Formulaci6n 6
2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio, 3/2 hidrato
0,1 g 0,1 g 0,1 g
Acido b6rico
1,1 g - -
B6rax
1,1 g - -
Cloruro de benzalconio
0,005 g - -
Polisorbato 80
0,15 g - -
Povidona (K-30)
2 g - -
Edetato dis6dico
0,02 g - -
Sulfito de sodio
0,2 g - -
Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato
- - 0,05 g
Acido aminoetilsulf6nico
- 0,5 g 1,0 g
Glicerina concentrada
- 2,2 g 2,6 g
Hidr6xido de sodio
cAsA cAsA cAsA
Agua purificada
cAsA cAsA cAsA
Cantidad total
100 mL 100 mL 100 mL
pH
8,3 7,8 7,0
3A Metodo de ensayo
30 minutos antes de la punci6n de la camara anterior, se administraron en la vena auricular de los conejos, 1000 U/kg de heparina (Soluci6n inyectable de heparina s6dica, Ajinomoto CoA, IncA)A Se pinch6 curvadamente una aguja
de inyecci6n intraocular (30 G x 3/4, Nipro Medical Industries, LtdA) de un solo uso, desde el lado central de la c6rnea en la posici6n que esta aproximadamente 1 mm separada desde la posici6n 1 segun las agujas del reloj del limbo del globo ocular del conejo para recoger 80 IL del humor acuoso anterior a traves de la c6rnea (punci6n de la camara anterior)A Se determin6 el valor flare (cuenta de fotones/msec) en la camara anterior 30 minutos despues de la punci6n de la camara anterior utilizando un laser flare cell meter (FC -1000, Kowa Company, LtdA)A Se administraron 50 IL del material de ensayo 24 horas antes de la punci6n de la camara anteriorA Al mismo tiempo, no se administr6 nada al grupo controlA
Se calcul6 la tasa de inhibici6n de la inflamaci6n despues de la punci6n de la camara anterior segun la siguiente ecuaci6nA
Tasa de inhibici6n (%) = ((valor medio de flare en la camara anterior del grupo control) menos (valor medio de flare en la camara anterior del grupo al que se ha administrado el material de ensayo))/(valor medio de flare en la camara anterior del grupo control) x 100
4A Resultados
La Tabla 5 presenta la tasa de inhibici6n de la inflamaci6n despues de la punci6n de la camara anterior, que se calcul6 mediante el valor de flare medido en la camara anteriorA La tasa de inhibici6n de la formulaci6n en la que no se habfa anadido acido aminosulf6nico (Formulaci6n 4) fue de 0,3 % a las 24 horas despues de la punci6nA Por otro lado, la tasa de inhibici6n de la Formulaci6n 5 fue de 25,5 % y la tasa de inhibici6n de la Formulaci6n 6 fue de 73,9 %, estando ambas formulaciones combinadas con acido aminoetilsulf6nicoA
Tabla 5
Tasa de inhibici6n (%)
Formulaci6n 4
0,3 (n = 6)
Formulaci6n 5
25,5 (n = 7)
Formulaci6n 6
73,9 (n = 10)
Ejemplo experimental 3
Medida del coeficiente de reparto en octanol-agua
1A Metodo de ensayo
Se disolvieron 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato y una amina organica en tamp6n de dihidrogenofosfato de sodio dihidrato 10 mM (pH 7,8) de tal manera que dicho hidrato lleg6 a representar el 0,1 % p/v y dicha amina lleg6 a representar el 0,1 % p/v, 0,5 % p/v, y 1 % p/vA Se vertieron 5 mL de esta soluci6n y 5 mL de octanol saturado con agua a una ampolla de vidrio de 20 mLA Se sell6 la ampolla y se agit6 a 100 rpm y 25 DC durante 18 horasA Despues de agitar, se dej6 la ampolla de vidrio en reposo a temperatura ambienteA Se recogieron la fase de octanol (fase superior) y la fase acuosa (fase inferior) en tubos de vidrio respectivos, utilizando una pipeta PasteurA Se centrifug6 cada una de las fases recogidas durante 10 minutos a 2000 rpm para separar la fase de octanol y la fase acuosa completamenteA Cada 1 mL de la fase de octanol y de la fase acuosa separadas se diluyeron con un disolvente diluyente (agua/acetonitrilo = 50/50 (v/v)) hasta un volumen exacto de 50 mL, y se utilizaron como muestra para la HPLCA Se determin6 la concentraci6n de acido 2-amino-3-(4bromobenzoil)fenilacetico en cada fase por cromatograffa de lfquidos de alta resoluci6n (Shimadzu CoA, tipo: LC-10AD)A Como control, se utiliz6 una soluci6n de solamente 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato disuelto en tamp6n de dihidrogenofosfato de sodio dihidrato 10 mM (pH 7,8) para una concentraci6n de 0,1 % p/vA
2A Analisis cuantitativo por HPLC
Detector: Espectrofot6metro ultravioleta (longitud de onda para medida: 266 nm)
Columna: Se utiliz6 una columna rellena con gel de sflice octadecilsililado de 5 Im para cromatograffa de lfquidos, donde la columna es un tubo de acero inoxidable que tiene aproximadamente 4,6 mm de diametro interior y aproximadamente 25 cm de longitudA (CAPCELL PAK C18, SG120 5 Im, 4,6 mm IADA x 250 mm, Shiseido CoA, LtdA)
Precolumna: Se utiliz6 ODS 80TS (TOSOH CoA)A
Temperatura de la columna: a temperatura constante de aproximadamente 40 DCA
Fase m6vil: Se disolvieron 1,98 g de hidrogenofosfato de diamonio en 750 mL de aguaA Se anadi6 acido fosf6rico para ajustar el pH a 7,3, y se mezclaron con esto 250 mL de acetonitriloA
Caudal: 1,1 mL/min
Cantidad a inyectar: 10 IL
3A Calculo del coeficiente de reparto en octanol-agua
Se calcul6 el coeficiente de reparto en octanol-agua por la siguiente ecuaci6nA
5 Coeficiente de reparto en octanol-agua = (Concentraci6n de acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico en la fase de octanol)/(Concentraci6n de acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico en la fase acuosa)
4A Resultados del ensayo
Los resultados se muestran en la Tabla 6A El coeficiente de reparto en octanol-agua del acido 2-amino-3-(4
bromobenzoil)fenilacetico al que se anadi6 una amina organica present6 un valor mas alto en comparaci6n con el 10 controlA Los resultados del presente ensayo y de los ejemplos experimentales 1 y 2 demuestran que la penetraci6n
intraocular del acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico se aumenta cuando se combina con el una amina
organica, de tal manera que el coeficiente de reparto en octanol-agua del acido 2-amino-3-(4
bromobenzoil)fenilacetico se convierte en no menos de 0,7A Ademas, los resultados demuestran que el acido 2
amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico inhibe la inflamaci6n del segmento anterior incluso 24 horas despues de la 15 administraci6n intraocularA
Tabla 6 Segun el metodo usual, los componentes anteriores se mezclaron para preparar gotas oftalmicas acuosasA Ejemplo de formulacian 2: Gotas oftalmicas acuosas Componente Cantidad 2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato 0,1 g Acido aminoetilsulf6nico 0,5 g Cloruro de benzalconio 0,005 g Tiloxapol 0,02 g Povidona (K30) 2,0 g Edetato dis6dico 0,02 g Acido b6rico 1,3 g B6rax 0,74 g Hidr6xido de sodio cAsA Agua purificada cAsA Cantidad total 100 mL pH 7,8
Coeficiente de reparto en octanol-agua
Amina organica
0,1 %* 0,5 %* 1 %*
L-histidina
0,69 0,96 1,05
Acido L-aspartico
0,68 1,12 1,31
Acido L-glutamico
0,68 1,08 1,24
L-serina
0,64 0,74 0,79
L-treonina
0,71 0,75 0,78
L-cistefna
0,55 0,88 0,81
L-isoleucina
0,61 0,67 1,55
Monoetanolamina
- 2,59 4,07
Dietanolamina
- 1,67 2,32
Trietanolamina
- 1,03 1,18
HEPES
- 0,93 1,05
Etilendiamina
- 2,83 3,50
Trimetilendiamina
- 1,89 2,07
Acido aminoetilsulf6nico
- 0,73 0,78
Trometamol
- 1,40 1,81
Control
0,60
*Concentraci6n de una amina organica anadida Ejemplo de formulacian 1: Gotas oftalmicas acuosas Componente 2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato
Cantidad 0,1 g
10
Acido aminoetilsulf6nico
0,2 g
Cloruro de benzalconio
0,005 g
Tiloxapol
0,02 g
Povidona (K30)
2,0 g
Edetato dis6dico
0,02 g
Glicerina concentrada
2,2 g
Hidr6xido de sodio
cAsA
Agua purificada
cAsA
Cantidad total
100 mL
pH
7,8
Segun el metodo usual, los componentes anteriores se mezclaron para preparar gotas oftalmicas acuosasA Ejemplo de formulacian 3: Gotas oftalmicas acuosas Componente Cantidad 2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato 0,1 g Acido aminoetilsulf6nico 0,5 g Cloruro de benzalconio 0,005 g Tiloxapol 0,2 g Povidona (K30) 1,0 g Segun el metodo usual, los componentes anteriores se mezclaron para preparar gotas oftalmicas acuosasA Ejemplo de formulacian 4: Gotas oftalmicas acuosas Componente Cantidad 2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato 0,1 g Acido aminoetilsulf6nico 0,5 g Cloruro de benzalconio 0,005 g Tiloxapol 0,2 g Povidona (K30) 1,0 g Edetato dis6dico 0,02 g Propilenglicol 1,6 g Hidr6xido de sodio cAsA Agua purificada cAsA Cantidad total 100 mL pH 8,3
Edetato dis6dico
0,02 g
Acido b6rico
1,8 g
Hidr6xido de sodio
cAsA
Agua purificada
cAsA
Cantidad total
100 mL
pH
7,3
Segun el metodo usual, los componentes anteriores se mezclaron para preparar gotas oftalmicas acuosasA Ejemplo de formulacian 5: Gotas oftalmicas acuosas Componente Cantidad 2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato 0,1 g Acido aminoetilsulf6nico 1,0 g Parahidroxibenzoato de metilo 0,037 g Parahidroxibenzoato de propilo 0,02 g Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato 0,05 g Glicerina concentrada 2,4 g Hidr6xido de sodio cAsA Agua purificada cAsA Cantidad total 100 mL pH 7,0 Segun el metodo usual, los componentes anteriores se mezclaron para preparar gotas oftalmicas acuosasA Ejemplo de formulacian 6: Gotas oftalmicas acuosas Componente Cantidad 2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato 0,1 g Trometamol 0,2 g Cloruro de benzalconio 0,005 g Tiloxapol 0,02 g Povidona (K30) 2,0 g Edetato dis6dico 0,02 g Glicerina concentrada 2,0 g Acido clorhfdrico cAsA Agua purificada cAsA Cantidad total 100 mL pH 7,8
Segun el metodo usual, los componentes anteriores se mezclaron para preparar gotas oftalmicas acuosasA Ejemplo de formulacian 7: Gotas oftalmicas acuosas Componente Cantidad 2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato 0,1 g Trometamol 0,5 g Cloruro de benzalconio 0,005 g Polioxil 40 estearato 0,05 g Povidona (K30) 2,0 g Edetato dis6dico 0,02 g Acido b6rico 1,8 g Acido clorhfdrico cAsA Agua purificada cAsA Cantidad total 100 mL pH 7,5
Segun el metodo usual, los componentes anteriores se mezclaron para preparar gotas oftalmicas acuosasA Ejemplo de formulacian 8: Gotas oftalmicas acuosas Componente Cantidad 2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato 0,1 g Segun el metodo usual, los componentes anteriores se mezclaron para preparar gotas oftalmicas acuosasA Ejemplo de formulacian 9: Gotas oftalmicas acuosas Componente Cantidad 2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato 0,1 g Acido L-aspartico 1,0 g Cloruro de benzalconio 0,005 g Tiloxapol 0,02 g Povidona (K30) 2,0 g Edetato dis6dico 0,02 g Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato 0,05 g Glicerina concentrada 2,6 g Hidr6xido de sodio cAsA Agua purificada cAsA Cantidad total 100 mL pH 7,3
Trometamol
0,9 g
Parahidroxibenzoato de metilo
0,037 g
Parahidroxibenzoato de propilo
0,02 g
Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato
0,05 g
Glicerina concentrada
2,4 g
Hidr6xido de sodio
cAsA
Agua purificada
cAsA
Cantidad total
100 mL
pH
7,0
Segun el metodo usual, los componentes anteriores se mezclaron para preparar gotas oftalmicas acuosasA Ejemplo de formulacian 10: Gotas oftalmicas acuosas Componente Cantidad 2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato 0,1 g Acido aminoetilsulf6nico 0,5 g Glicerina concentrada 2,2 g Hidr6xido de sodio cAsA Agua purificada cAsA Cantidad total 100 mL
pH 7,8
Segun el metodo usual, los componentes anteriores se mezclaron para preparar gotas oftalmicas acuosasA Ejemplo de formulacian 11: Gotas oftalmicas acuosas Componente Cantidad 2-Amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetato de sodio 3/2 hidrato 0,1 g Acido aminoetilsulf6nico 1,0 g Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato 0,05 g Cloruro de benzalconio 0,005 g Tiloxapol 0,2 g Povidona (K30) 1,0 g Edetato dis6dico 0,02 g Glicerina concentrada 2,0 g Hidr6xido de sodio cAsA Agua purificada cAsA Cantidad total 100 mL pH 7,8
Segun el metodo usual, los componentes anteriores se mezclaron para preparar gotas oftalmicas acuosasA
Aplicabilidad industrial
5 Segun la presente invenci6n, se pueden proporcionar unas gotas oftalmicas acuosas que pueden aumentar la penetraci6n intraocular del acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos y que pueden mantener una concentraci6n terapeuticamente eficaz de acido 2amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico en el humor acuoso anterior durante al menos 24 horas, para tratar las enfermedades inflamatorias despues de la administraci6n intraocular, caracterizadas porque con las gotas oftalmicas
10 acuosas que comprenden, como ingrediente activo, el acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, se combina una amina organica o una sal de la mismaA
Por lo tanto, las gotas oftalmicas acuosas de la presente invenci6n se usan de forma ventajosa para tratar la blefaritis, conjuntivitis, escleritis, inflamaci6n postoperatoria, y uveitis, etcA en la forma de gotas oftalmicas que se administran una vez al dfaA

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1A Unas gotas oftalmicas acuosas que comprenden acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, y al menos una amina organica seleccionada del grupo que consiste en un aminoacido, acido (2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulf6nico, 1,4-bis(2-sulfoetil)piperazina, etilendiamina, N,N'-bis(3-sulfopropil)etilendiamina, trometamol, dietanolamina, trietanolamina y acido aminoetilsulf6nico,
    2A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1, en las que la concentraci6n del acido 2-amino-3-(4bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos, es 0,01 a 0,5 % p/v,
    3A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en las que la concentraci6n de aminoacido es 0,35 a 5 % p/v,
    4A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en las que la concentraci6n de trometamol, dietanolamina y trietanolamina es 0,15 a 0,95 % p/v,
    5A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en las que la concentraci6n de acido aminoetilsulf6nico es 0,05 a 5 % p/v,
    6A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1, que comprenden 0,01 a 0,05 % p/v de acido 2-amino-3(4-bromobenzoil)fenilacetico o una de sus sales farmacol6gicamente aceptables o uno de sus hidratos y 0,05 a 5 % p/v de acido aminoetilsulf6nico,
    7A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en las que la concentraci6n de N,N'bis(3-sulfopropil)etilendiamina es 0,05 a 5 % p/v,
    8A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 1 o la reivindicaci6n 2, en las que la concentraci6n de acido (2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulf6nico y 1,4-bis(2-sulfoetil)piperazina es 0,05 a 5 % p/v,
    9A Unas gotas oftalmicas acuosas como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del segmento externo o segmento anterior de los ojosA
    10A Las gotas oftalmicas acuosas segun la reivindicaci6n 9, para uso en el tratamiento de la uveitis, blefaritis, conjuntivitis, escleritis, y la inflamaci6n postoperatoriaA
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