KR101312740B1 - 안구 내 이행성 촉진 수성 점안제 - Google Patents

안구 내 이행성 촉진 수성 점안제 Download PDF

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Abstract

2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산, 이의 약리학적 허용성 염, 또는 이들의 수화물, 및 유기 아민 (예를 들면, 아미노에틸술폰산 또는 트로메타몰) 또는 이의 염을 함유한 수성 점안제가 제공된다. 1 일 1 회 적용 시, 상기 점안제는 전방수 중에 24 시간 이상 동안 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산을 치료적 유효 농도로 존재시킬 수 있다. 그러므로, 이것은 외안부 또는 전안부의 염증성 질환을 치료하기 위한 1 일 1 회 투여형의 수성 점안제로서 유용하다.

Description

안구 내 이행성 촉진 수성 점안제 {AQUEOUS EYE DROPS WITH ACCELERATED INTRAOCULAR MIGRATION}
본 발명은 항-염증성 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 함유한, 안구 내 이행성이 촉진되고, 전방수 내로 이행된 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 농도의 유지 시간이 연장된, 1 일 1 회 투여되는 수성 점안제에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 함유한 수성 점안제와 유기 아민 또는 이의 염을 배합하는 것을 특징으로 하는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물의 안구 내 이행성을 촉진하고, 전방수 내로 이행된 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 농도의 유지 시간을 연장시키는 방법에 관한 것이다.
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 (일반명: 브롬페낙) 은 하기 화학식 (I) 으로 표현되는 화합물이고, 산성 비-스테로이드성 항-염증제이다.
Figure 112006077721330-pct00001
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물은 외안부 및 전안부의 염증성 질환 (예를 들면, 포도막염, 안검염, 결막염, 공막염, 및 수술 후 염증 등) 에 대해 유효하다. 특히, 포도막염의 치료에 대한 이러한 화합물의 유효성은 종래 이에 대해 사용된 스테로이드성 항-염증제에 필적한다 (JP-2-124817-A (특허 제 2683676 호)). 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물은 안과 영역에 있어서는 나트륨 염 및 3/2 수화물로서 점안제의 형태에 실제 사용되어 왔다.
한편, 안과 영역에 있어서, 약제의 안구 내 이행성 및 안구 내 체류성을 개선시킨 점안제가 요망되어 왔다. 그러나, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물에 대해서는, 이제까지 안구 내 이행성 및 안구 내 체류성의 개선 등에 관해서 보고된 바가 없다.
눈에의 투여에 있어서, 안구 조직으로의 흡수 촉진 또는 안구 내 체류성이 개선된 약제의 예에는, 예를 들면, 하기가 포함된다: 카프르산이 아테놀롤, 카르테올롤, 틸리솔롤, 및 티몰롤과 같은 β-차단제의 각막 투과성을 시험관 내 실험에서 항진시킨 것을 개시한 문헌 [H. Sasaki et al., Pharmaceutical Research, 1995, vol. 2, no. 8, p. 1146-1150]; C3-C7 지방산이 β-차단제의 안구 조직 내 체류 시간을 연장시킨 것을 개시한 WO 99/22715; 및 카프로산, 카프릴산, 및 카프르산의 배합이 교감신경 α1 수용체 차단제인 염산 부나조신의 각막 투과성을 개선시킨 것을 개시한 JP-A-63-301822 (특허 제 2563336 호). 또한, 점안제에 방부제로 사용된 염화 벤즈알코늄이 틸리솔롤 및 FITC (플루오레세인 이소티오시아네이트) -덱스트란의 각막 투과성뿐만 아니라 약하게 이의 결막 투과성도 촉진시킨다는 것 또한 문헌 [H. Sasaki et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1995, vol. 47, no. 9, p. 703-707] 에 보고되어 있다.
그러나, 이들 선행기술 문헌에, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물의 안구 조직 내로의 이행성을 촉진시키고, 염증성 질환을 치료하기 위해 유효한 농도의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산을 전방수 중에 유지시키는 방법에 관한 기재는 존재하지 않는다.
한편, 트로메타몰 등과 같은 유기 아민은 안과 영역에 있어서 완충제로 사용된다. 또한, 트로메타몰 등과 같은 유기 아민은 점안제의 안정화, 가용화, 자극의 저하, 및 방부 효과의 향상을 위해서도 사용된다. 예를 들면, 프라노프로펜을 함유한 점안제와 트로메타민 또는 4-(2-히드록시에틸)-1-(2-술포에틸)피페라진을 배합함으로써, 프라노프로펜으로 인한 눈의 자극성을 억제하는 방법이 개시되 어 있다 (JP-A-8-291065 (특허 제 3170619 호) 참조). 추가로, 술파제를 함유한 점안제와 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 및 트리에탄올아민과 같은 알칸올아민을 배합한 후 용해시킴으로써, 술파제를 가용화하여 방부 효과를 향상시키는 방법이 개시되어 있다 (JP-B-1-29170; JP-A-59-89616; JP-A-61-12617 참조). 방부제 및 안정화제로서 트로메타몰 또는 이의 탄소수 10 이하의 동족체를 배합한 디클로페낙 나트륨 점안제 또한 개시되어 있다 (JP-A-62-242617; JP-A-62-242618 참조).
그러나, 이들 선행기술 문헌에, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물의 안구 내 이행성이 촉진되고, 염증성 질환을 치료하기 위해 유효한 농도의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산이 전방수 중에 유지되는 것을 가리키는 기재는 존재하지 않는다.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은 항-염증성 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 함유한, 안구 내 이행성이 촉진되고, 전방수 내로 이행된 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의, 염증성 질환을 치료하기 위해 유효한 농도의 유지 시간이 연장된, 1 일 1 회 투여되는 수성 점안제를 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 수행한 결과, 2-아미 노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물과 유기 아민 또는 이의 염을 배합함으로써 수득한 수성 점안제를 1 일 1 회 투여하는 것에 의해서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 안구 조직으로의 이행성이 촉진되고, 상기 화합물의 치료적 유효 농도가 투여 후 24 시간 이상의 기간 동안 전방수 중에 유지되는 것을 발견하였다. 이에 따라, 본 발명자들은 본 발명의 완성에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 방법을 제공한다:
(1) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물을 함유한 수성 점안제를 1 일 1 회 투여하고, 투여 후 24 시간 이상 동안 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 치료적 유효 농도를 전방수 중에 유지시키는 것을 포함하는, 외안부 또는 전안부의 염증성 질환을 치료하는 방법,
(2) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물을 함유한 수성 점안제가 유기 아민 또는 이의 염을 함유하고, 전술한 유기 아민 또는 이의 염의 함량은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 옥탄올-물 분배 계수를 0.7 내지 4 로 만드는 양인, 상기 (1) 에 따른 방법,
(3) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물의 수성 점안제 중 농도가 0.01 내지 0.5 w/v% 인, 상기 (1) 또는 (2) 에 따른 방법,
(4) 유기 아민이 아미노산, 알칸올아민, 디아민, 피페라진, 및 아미노알킬술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종인, 상기 (2) 에 따른 방법,
(5) 유기 아민은 아미노산이고, 그 농도는 0.35 내지 5 w/v% 인, 상기 (2) 또는 (4) 에 따른 방법,
(6) 유기 아민은 알칸올아민이고, 그 농도는 0.15 내지 0.95 w/v% 인, 상기 (2) 또는 (4) 에 따른 방법,
(7) 알칸올아민이 트로메타몰인, 상기 (6) 에 따른 방법,
(8) 유기 아민은 디아민이고, 그 농도는 0.05 내지 5 w/v% 인, 상기 (2) 또는 (4) 에 따른 방법,
(9) 유기 아민은 피페라진이고, 이는 수성 점안제 중에 0.05 내지 5 w/v% 의 농도로 함유되는, 상기 (2) 또는 (4) 에 따른 방법,
(10) 유기 아민은 아미노알킬술폰산이고, 그 농도는 0.05 내지 5 w/v% 인, 상기 (2) 또는 (4) 에 따른 방법,
(11) 아미노알킬술폰산이 아미노에틸술폰산인, 상기 (10) 에 따른 방법, 및
(12) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물을 함유한 수성 점안제가 유기 아민 또는 이의 염을 함유하고, 상기 유기 아민 또는 이의 염의 함량은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 옥탄올-물 분배 계수를 0.7 내지 4 로 만드는 양인 수성 점안제를 투여하는 것을 포함하는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허 용성 염 또는 이들의 수화물의 안구 내 이행성을 촉진하는 방법.
또한, 본 발명은 하기 발명을 제공한다:
(13) 1 일 1 회 투여에 의해서, 전방수 중에 24 시간 이상 동안 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물의 치료적 유효 농도를 유지시키는 것을 특징으로 하는, 외안부 또는 전안부의 염증성 질환을 치료하기 위한, 1 일 1 회 투여되는 수성 점안제,
(14) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물의 수성 점안제 중 농도가 0.01 내지 0.5 w/v% 인, 상기 (13) 에 따른 수성 점안제,
(15) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물을 함유한 수성 점안제가 유기 아민 또는 이의 염을 함유하고, 상기 유기 아민 또는 이의 염의 함량은 수성 점안제에 함유된 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 옥탄올-물 분배 계수를 0.7 내지 4 로 만드는 양인, 상기 (13) 또는 (14) 에 따른 수성 점안제,
(16) 유기 아민이 아미노산, 알칸올아민, 디아민, 피페라진, 및 아미노알킬술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종인, 상기 (15) 에 따른 수성 점안제,
(17) 유기 아민은 아미노산이고, 그 농도는 0.35 내지 5 w/v% 인, 상기 (15) 또는 (16) 에 따른 수성 점안제,
(18) 유기 아민은 알칸올아민이고, 그 농도는 0.15 내지 0.95 w/v% 인, 상기 (15) 또는 (16) 에 따른 수성 점안제,
(19) 알칸올아민이 트로메타몰인, 상기 (18) 에 따른 수성 점안제,
(20) 유기 아민은 디아민이고, 그 농도는 0.05 내지 5 w/v% 인, 상기 (15) 또는 (16) 에 따른 수성 점안제,
(21) 유기 아민은 피페라진이고, 이는 수성 점안제 중에 0.05 내지 5 w/v% 의 농도로 함유되는, 상기 (15) 또는 (16) 에 따른 수성 점안제,
(22) 유기 아민은 아미노알킬술폰산이고, 그 농도는 0.05 내지 5 w/v% 인, 상기 (15) 또는 (16) 에 따른 수성 점안제,
(23) 아미노알킬술폰산이 아미노에틸술폰산인, 상기 (22) 에 따른 수성 점안제, 및
(24) 0.01 내지 0.5 w/v% 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물 및 0.05 내지 5 w/v% 아미노에틸술폰산의 1 일 1 회 투여에 의해서, 전방수 중에 24 시간 이상 동안 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 치료적 유효 농도를 유지시키는 것을 특징으로 하는, 외안부 또는 전안부의 염증성 질환을 치료하기 위한, 1 일 1 회 투여되는 수성 점안제.
추가로, 본 발명은 하기 발명을 제공한다:
(25) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물을 함유한 수성 점안제를 1 일 1 회 투여하고, 1 일 1 회 투여에 의해서 전방수 중에 24 시간 이상 동안 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세 트산의 치료적 유효 농도를 유지시킴으로써 외안부 또는 전안부의 염증성 질환을 치료하는 것을 특징으로 하는, 1 일 1 회 투여되는 수성 점안제를 제조하기 위한 유기 아민 또는 이의 염의 용도,
(26) 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물의 수성 점안제 중 농도가 0.01 내지 0.5 w/v% 인, 상기 (25) 에 따른 용도,
(27) 유기 아민 또는 이의 염의 사용량이 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 옥탄올-물 분배 계수를 0.7 내지 4 로 만드는 양인, 상기 (25) 또는 (26) 에 따른 용도,
(28) 유기 아민이 아미노산, 알칸올아민, 디아민, 피페라진, 및 아미노알킬술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종인, 상기 (27) 에 따른 용도,
(29) 유기 아민은 아미노산이고, 그 농도는 0.35 내지 5 w/v% 인, 상기 (27) 또는 (28) 에 따른 용도,
(30) 유기 아민은 알칸올아민이고, 그 농도는 0.15 내지 0.95 w/v% 인, 상기 (27) 또는 (28) 에 따른 용도,
(31) 알칸올아민이 트로메타몰인, 상기 (30) 에 따른 용도,
(32) 유기 아민은 디아민이고, 그 농도는 0.05 내지 5 w/v% 인, 상기 (27) 또는 (28) 에 따른 용도,
(33) 유기 아민은 피페라진이고, 이는 수성 점안제 중에 0.05 내지 5 w/v% 의 농도로 함유되는, 상기 (27) 또는 (28) 에 따른 용도,
(34) 유기 아민은 아미노알킬술폰산이고, 그 농도는 0.05 내지 5 w/v% 인, 상기 (27) 또는 (28) 에 따른 용도, 및
(35) 아미노알킬술폰산이 아미노에틸술폰산인, 상기 (34) 에 따른 용도.
발명의 효과
본 발명에 따르면, 본 발명의 수성 점안제를 단지 1 일 1 회 투여하는 것에 의해서, 투여 후 24 시간 이상 동안 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 치료적 유효 농도를 전방수 중에 유지시킬 수 있다. 추가로, 유기 아민 또는 이의 염을 배합하는 것에 의해서, 점안제 투여 후 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물의 안구 내 이행성이 촉진되고, 염증성 질환을 치료하기 위한 치료적 유효 농도의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산이 유지되는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물을 함유한 수성 점안제를 제공할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 수성 점안제는, 예를 들면, 포도막염, 안검염, 결막염, 공막염, 수술 후 염증 등의 치료에, 1 일 1 회 투여되는 점안제의 형태로 유리하게 사용될 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최상의 방식
본 발명의 수성 점안제에 사용되는 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 약리학적 허용성 염의 예에는, 특히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염 등이 포함된다. 이들 염 중에서, 나트륨 염이 특히 바람직하다. 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 및 이의 약리학적 허용성 염은 JP-A-52-23052 (미국 특허 제 4,045,576 호에 대응) 에 따른 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 적당하게 제조할 수 있다. 이들 화합물은 합성 및 재결정과 같은 조건에 따라 이들의 수화물로서 수득된다. 이러한 수화물의 예에는, 특히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 1/2 수화물, 1 수화물, 및 3/2 수화물 등이 포함되고, 이들 중에서 3/2 수화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 수성 점안제에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물의 함량 (농도 범위) 은 통상 약 0.01 w/v% 내지 0.5 w/v%, 바람직하게는 약 0.05 w/v% 내지 0.2 w/v%, 특히 바람직하게는 약 0.1 w/v% 내지 0.2 w/v% 이다. 함량을 사용 목적 및 치료할 질환의 정도에 따라 적당하게 조절하는 것이 바람직하다.
본 발명의 수성 점안제에서는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물의 안구 조직으로의 이행성을 촉진하고, 전방 내에 이행된 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 치료적 유효 농도를 전방수 중에서 안구 내 투여 후 24 시간 이상 동안 유지시키기 위해, 유기 아민 또는 이의 염을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 옥탄올-물 분배 계수는 OECD Test Guideline 107 (OECD 이사회 결정 "C (81) 30 최종별칙 1") 또는 일본 공업 규격 Z7260-107 (2000) "분배 계수 (1-옥탄올/물) - 플라스크 진탕법" 에 따라 측정하는 것이 바람직하고, 더 구체적으로는 이하에 기재되는 바와 같은 실험예 3 의 시험 방법에 의해 이러한 계수를 측정할 수 있다.
본 발명에서, 유기 아민 또는 이의 염으로는, 이하에 기재되는 바와 같은 실험예 3 (옥탄올-물 분배 계수의 측정) 의 시험 방법에서 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 분배 계수를 약 0.7 내지 4 로 조정할 수 있는 것이 바람직하다. 이러한 유기 아민 또는 이의 염의 예에는, 예를 들면, 아미노산 (예를 들면, 아르기닌, 히스티딘, 아스파트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 이소루신 등), 알칸올아민 (예를 들면, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타몰 등), 피페라진 (예를 들면, HEPES (2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산), 1,4-비스(2-술포에틸)피페라진 등), 디아민 (예를 들면, 에틸렌 디아민, 트리메틸렌 디아민, N,N'-비스(3-술포프로필)에틸렌 디아민 등), 아미노알킬술폰산 (예를 들면, 아미노메틸술폰산, 아미노에틸술폰산 등) 등이 포함된다. 이들 아민 중에서, 알칸올아민 또는 아미노알킬술폰산이 바람직하고, 특히 바람직한 것은 아미노에틸술폰산 또는 트로메타몰이다.
유기 아민의 염의 예에는 무기산 염 (예를 들면, 염산염, 질산염, 황산염, 아황산염, 인산염, 또는 요오드화수소산염 등), 유기산 염 (예를 들면, 아세트산염, 포름산염, 옥살산염, 락트산염, 글루콘산염, 아디프산염, 또는 알킬 인산염 등), 무기염기 염 (예를 들면, 나트륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 등), 및 유기염기 염 (예를 들면, 암모늄 염 등) 이 포함된다.
이들 유기 아민 또는 이의 염은 단독으로 또는 둘 이상의 염을 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 수성 점안제에서, 유기 아민 또는 이의 염의 함량 (농도 범위) 은 이하에 기재되는 바와 같은 실험예 3 (옥탄올-물 분배 계수의 측정) 의 시험 방법에서 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 분배 계수를 약 0.7 내지 4 로 만드는 농도 범위인 것이 바람직하다. 농도 범위는 사용하는 화합물의 종류 등에 따라 상이하지만, 통상 하한은 약 0.01 w/v% 이고, 상한은 약 5.0 w/v% 이다. 예를 들면, 본 발명의 수성 점안제에 아미노산을 사용하는 경우, 함량의 하한은 약 0.35 w/v%, 바람직하게는 약 0.4 w/v% 이고, 함량의 상한은 약 5 w/v%, 바람직하게는 약 2 w/v% 이다. 알칸올아민을 사용하는 경우, 함량의 하한은 약 0.15 w/v%, 바람직하게는 약 0.2 w/v% 이고, 함량의 상한은 약 0.95 w/v%, 바람직하게는 약 0.9 w/v% 이다. 디아민을 사용하는 경우, 함량의 하한은 약 0.05 w/v%, 바람직하게는 약 0.1 w/v% 이고, 함량의 상한은 약 5 w/v%, 바람직하게는 약 2 w/v% 이다. 피페라진을 사용하는 경우, 함량의 하한은 약 0.05 w/v%, 바람직하게는 약 0.1 w/v% 이고, 함량의 상한은 약 5 w/v%, 바람직하게는 약 2 w/v% 이다. 아미노알킬술폰산을 사용하는 경우, 함량의 하한은 약 0.05 w/v%, 바람직하게는 약 0.1 w/v% 이고, 함량의 상한은 약 5 w/v%, 바람직하게는 약 2 w/v%, 더 바람직하게는 약 1 w/v% 이다. 더 구체적으로는, 특히, 아미노에틸술폰산을 사용하는 경우, 함량의 하한은 약 0.05 w/v%, 바람직하게는 약 0.1 w/v% 이고, 함량의 상한은 약 5 w/v%, 바람직하게는 약 2 w/v%, 더 바람직하게는 약 1 w/v% 이다. 트로메타몰을 사용하는 경우, 함량의 하한은 약 0.15 w/v%, 바람직하게는 약 0.2 w/v% 이고, 함량의 상한은 약 0.95 w/v%, 바람직하게는 약 0.9 w/v% 이다.
본 발명의 수성 점안제는 통상 약 5.0 내지 9.0, 바람직하게는 약 6.5 내지 8.5, 더 바람직하게는 약 7.0 내지 8.0 의 pH 로 조정된다.
본 발명의 수성 점안제의 제조에서는, 예를 들면, 등장화제 (예를 들면, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 글리세린, 진한 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 붕산, 글루코오스, 및 프로필렌 글리콜 등), 완충제 (예를 들면, 인산염 완충제, 아세트산염 완충제, 붕산염 완충제, 탄산염 완충제, 시트르산염 완충제, 트리스 완충제, 글루탐산, 및 ε-아미노카프로산 등), 수용성 중합체 (예를 들면, 포비돈 (포비돈 K30 및 포비돈 K25 등), 폴리비닐 알코올, 및 폴리아크릴산 나트륨), 계면활성제 (예를 들면, 알킬 아릴 폴리에테르 알코올형 중합체 (예를 들면, 티록사폴 등), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들면, 모노스테아르산 폴리에틸렌 글리콜 등), 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 등), 보존제 (예를 들면, 염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄, 글루콘산 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 데히드로아세트산 나트륨, 파라히드록시벤조산 에스테르, 에데트산 나트륨, 및 붕산 등), 안정화제 (예를 들면, 아황산수소 나트륨, 티오황산 나트륨, 에데트산 나트륨, 시트르산 나트륨, 아스코르브산, 및 디부틸히드록시톨루엔 등) 등을 포함하는, 점안제에 통상 사용되는 첨가제를 적당하게 첨가할 수 있다.
첨가제의 양은 첨가하는 첨가제의 종류 및 용도 등에 따라 상이하지만, 그의 목적을 달성할 수 있는 농도일 수 있다. 등장화제는, 통상, 약 0.8 내지 1.2 의 삼투압비를 제공하는 양으로 첨가될 수 있다. 추가로, 완충제는 약 0.01 내지 2 w/v% 의 양으로 첨가되고, 수용성 중합체는 약 0.1 내지 10 w/v% 의 양으로 첨가되고, 계면활성제는 약 0.01 내지 0.5 w/v% 의 양으로 첨가되고, 보존제는 약 0.0005 내지 0.5 w/v% 의 양으로 첨가되고, 안정화제는 약 0.001 내지 1 w/v% 의 양으로 첨가되는 것이 바람직하다.
본 발명의 수성 점안제에는, 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 동일하거나 상이한 종류의 기타 다른 활성 성분을 적당하게 첨가할 수 있다.
동일한 종류의 활성 성분의 예에는, 예를 들면, 프라노프로펜, 플루오로메톨론, 아세트산 프레드니솔론, 덱사메타손, 및 아줄렌 술폰산 나트륨 등이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 상이한 종류의 활성 성분의 예에는, 예를 들면, 항균 성분 (예를 들면, 오플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 메실산 가레녹사신, 메실산 파주플록사신, 토실산 토수플록사신, 노르플록사신, 레보플록사신, 염산 로메플록사신, 염산 세프메녹심, 클로람페니콜, 술피속사졸, 술베니실린 나트륨, 토브라마이신, 및 피마리신 등), 항알레르기 성분 (예를 들면, 푸마르산 케토티펜, 크로모글리크산 나트륨, 염산 레보카바스틴, 페미롤라스트 칼륨, 말레산 클로르페니라민, 이부딜라스트, 및 디클로로페낙 나트륨 등), 각막 질환의 치료를 위한 활성 성분 (예를 들면, 히알루론산 및 이의 염 등), 항녹내장 성분 (예를 들면, 말레산 티몰롤, 염산 디피베프린, 염산 부나조신, 이소프로필 우노프로스톤, 염산 레보부놀롤, 염산 카르테올롤, 염산 필로카르핀, 염산 페닐레프린, 트로피카미드, 및 라타노프로스트 등), 항백내장 성분 (예를 들면, 피레녹신 등) 이 포함된다.
본 발명의 수성 점안제는 공지의 방법, 예를 들면, 일본 약전 제 14 개정판 제제 총칙에 기재된 방법, 예를 들면, 상기 성분을 수성 매질에 용해시키는 방법에 따라 제조할 수 있다. 사용되는 이러한 수성 매질의 예에는, 예를 들면, 정제수, 주사용수, 및 멸균 정제수 등이 포함된다.
본 발명의 수성 점안제는 보존제 무첨가 (일회용 유형) 점안제로도 제공될 수 있다. 일회용 점안제에 대해서는, 이의 1 회 용량을 사용 시 개봉가능한 밀봉 용기에 수용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 수성 점안제가 일회용 점안제인 경우에는, 보존제를 함유하지 않아도 미생물에 의해 오염될 우려가 없는 점안제를 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 수성 점안제의 안구 내 투여를 특징으로 하는, 안구 조직, 특히 전방 또는 전안부 내에서 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 치료적 유효 농도의 유지 시간을 연장시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 치료적 유효 농도는, 하기 실험예 2 (토끼 전방 천자 모델에서의 약효 시험) 에 나타낸 바와 같이, 토끼에서의 전방 천자 후 안구 내 염증을 최소한 약 25% 이상 억제할 수 있는 농도를 의미한다. 토끼에서의 전방 천자 후 안구 내 염증을 최소한 약 25% 이상 억제할 수 있는 농도는 약 1.5 ng/mL 이상이다. 상기 약제의 전방 내 농도는, 하기 실험예 1 (방수 내 약제 이행성 시험) 에 나타낸 바와 같이, 전방 천자를 통해 채취한 전방수에 대한 HPLC 법에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 수성 점안제는 안구 조직, 특히 전방 또는 전안부 내에서의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 치료적 유효 농도의 유지 시간을 연장시킬 수 있다. 상기 치료적 유효 농도 유지 시간의 연장은, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 염을 함유한 점안제를 1 회 투여한 경우에 있어서, 방수 중에서의 치료적 유효 농도의 유지 시간이 약 12 시간 초과, 바람직하게는 약 24 시간 이상 지속될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 수성 점안제는 안구 내 투여 후 24 시간 이상 동안 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 치료적 유효 농도를 안구 조직 또는 전안부 내에 유지시킬 수 있기 때문에, 상기 수성 점안제의 투여 횟수를 1 일 1 회로 할 수 있다.
본 발명의 수성 점안제의 투여량은, 예를 들면, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 w/v% 를 함유한 본 발명의 점안제를 안검염, 결막염, 공막염, 수술 후 염증, 또는 포도막염 등의 치료에 사용하는 경우, 1 내지 수 (2 내지 5) 방울일 수 있고, 상기 수성 점안제의 투여 횟수는 성인에 대해 1 일 1 회일 수 있다. 또한, 증상에 따라 적당하게 점안제의 투여 횟수를 증감시킬 수 있다.
본 발명이 하기 실험예 및 제형예에 의해서 추가로 설명되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
실험예 1
방수 내 이행성 시험
트로메타몰 및 아미노에틸술포산을 사용하여 하기 처방 (표 1) 의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨의 방수 내 이행성 시험을 수행하였다.
1. 시험 물질
표 1 의 처방 1 내지 3 의 점안제를 조제하여 사용하였다.
성분 처방 1 처방 2 처방 3
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g 0.1 g 0.1 g
붕산 1.8 g - -
트로메타몰 - 0.5 g -
아미노에틸술폰산 - - 0.2 g
진한 글리세린 - 2.0 g 2.4 g
수산화 나트륨 적량 - 적량
염산 - 적량 -
정제수 적량 적량 적량
총량 100 mL 100 mL 100 mL
pH 7.8 7.8 7.8
2. 시험 방법
각막에 이상이 없는 토끼 (KITAYAMA LABES Co., Ltd) 를 선정하여 (n = 5), 피펫으로 각 시험 물질 (처방 1 내지 3 의 점안제) 50 ㎕ 를 토끼에 1 회 투여하였다. 안구 내 투여 2 시간 후에 펜트바르비탈 나트륨 용액을 과잉투여함으로써 토끼를 안락사시켰다. 생리 식염수로 외안부를 세정한 후, 27G 주사침이 부착된 주사기를 사용하여 방수를 채취하였다. 채취한 방수 160 ㎕ 에 하기의 전처리/농축용 이동상 160 ㎕ 를 혼합한 다음, 혼합물을 멤브레인 필터 (0.45 ㎛) 로 여과하였다. 여과액을 HPLC 측정 샘플로 하고, 고속 액체 크로마토그래프 (Shiseido Co., Ltd., 유형: Nanospace SI-1) 를 사용하여, 하기 HPLC 조건 하에서 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 농도를 측정하였다.
<HPLC 조건>
검출기: 자외선 흡광광도계 (측정 파장: 266 nm)
컬럼: (전처리용) Capcell pak MF Ph, 4.0 × 20 mm (Shiseido Co., Ltd.)
컬럼: (농축용) Capcell pak C18 MG S5mm 1.5 × 35 mm (Shiseido Co., Ltd.)
컬럼: (분석용) Capcell pak C18 MG S5mm 1.5 × 250 mm (Shiseido Co., Ltd.)
컬럼 온도: 40 ℃ 부근의 일정 온도, 농축용 컬럼만 실온
이동상: (전처리 및 농축용) 인산염 완충액 (pH 7.3)*:아세토니트릴 = 90:10 (v/v)
이동상: (분석용) 인산염 완충액 (pH 7.3)*:아세토니트릴 = 60:35 (v/v)
주입량: 70 ㎕ × 2 = 140 ㎕
* 인산염 완충액 (pH 7.3): 5 mM 염화 테트라부틸암모늄을 포함한 50 mM 인산수소 이암모늄 완충액 (pH 7.3)
펌프 및 밸브 스위칭 스케줄
분석용 펌프 전처리 및 농축용 펌프 밸브
시간 (분) 유속 (mL/분) 시간 (분) 유속 (mL/분) 밸브 위치
0.0 100 0.0 500 A
↓ ↓ 0.5 250 B
↓ ↓ 5.5 10 A
↓ ↓ 29.5 500 A
30.0 100 30.0 500 A
3. 결과
처방 1 의 점안제 (유기 아민 무첨가) 에 있어서, 안구 내 투여 2 시간 후의 방수 중 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 농도는 214 ± 46 (ng/mL) 이었다. 한편, 트로메타몰을 함유한 처방 (처방 2 의 점안제) 및 아미노에틸술폰산을 함유한 처방 (처방 3 의 점안제) 에 있어서는, 안구 내 투여 2 시간 후의 방수 중 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 농도가 각각 260 ± 45 (ng/mL) 및 350 ± 123 (ng/mL) 이었다 (표 3). 안구 내 투여 2 시간 후의 방수 중 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 농도는 처방 1 의 점안제와 비교하여, 트로메타몰을 함유한 처방의 경우에는 약 1.2 배, 그리고 아미노에틸술폰산을 함유한 처방의 경우에는 약 1.6 배 증가하였다.
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 (ng/mL)
처방 1 214 ± 46
처방 2 260 ± 45
처방 3 350 ± 123
이상으로부터 알 수 있는 바와 같이, 유기 아민인 트로메타몰 및 아미노에틸술폰산의 첨가에 의해서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 방수 내 이행성이 현저히 증가함이 명확해졌다.
실험예 2
토끼 전방 천자 모델에서의 약효 시험
1. 시험 동물
체중이 약 2 kg 인 수컷 Dutch 토끼 (Biotech Co., Ltd) 를 온도 23 ± 2 ℃ 및 습도 55 ± 10% 의 조건 하에서 사육 및 순화시켰다. 시험 개시 당일에, 레이저 플레어 셀 미터 (FC-1000, Kowa Comopany, Ltd.) 를 사용하여 토끼 전방의 플레어 수치를 측정하였다. 플레어 수치가 30 이하인, 일반 상태에서 이상이 없는 토끼를 선정하여 시험에 사용하였다.
2. 시험 물질
표 4 의 처방 4 내지 6 의 점안제를 조제하여 사용하였다.
성분 처방 4 처방 5 처방 6
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g 0.1 g 0.1 g
붕산 1.1 g - -
붕사 1.1 g - -
염화 벤즈알코늄 0.005 g - -
폴리소르베이트 80 0.15 g - -
포비돈 (K-30) 2 g - -
에데트산 나트륨 0.02 g - -
아황산 나트륨 0.2 g - -
인산이수소 나트륨 2 수화물 - - 0.05 g
아미노에틸술폰산 - 0.5 g 1.0 g
진한 글리세린 - 2.2 g 2.6 g
수산화 나트륨 적량 적량 적량
정제수 적량 적량 적량
총량 100 mL 100 mL 100 mL
pH 8.3 7.8 7.0
3. 시험 방법
전방 천자 30 분 전에 토끼의 귀 정맥에 헤파린 (헤파린 나트륨 주사, Ajinomoto Co., Inc.) 1,000 U/kg 을 투여하였다. 일회용 안구 내 주사침 (30G × 3/4, Nipro Medical Industries, Ltd.) 을 토끼 안구 가장자리의 1 시 방향으로부터 약 1 mm 떨어진 위치에서 각막 중앙측으로부터 굴곡 천자하여, 각막을 통해 전방수 80 ㎕ 를 채취하였다 (전방 천자). 전방 내 플레어 수치 (광자수/msec) 를 전방 천자 30 분 후에 레이저 플레어 셀 미터 (FC-1000, Kowa Comopany, Ltd.) 를 사용하여 측정하였다. 시험 물질은 전방 천자 24 시간 전에 50 ㎕ 투여하였다. 한편, 대조군에는 아무것도 투여하지 않았다.
전방 천자 후의 염증 억제율은 하기 등식에 따라 계산하였다.
억제율 (%) = ((대조군의 전방 내 평균 플레어 수치) - (시험 물질 투여군의 전방 내 평균 플레어 수치)) / (대조군의 전방 내 평균 플레어 수치) × 100
4. 결과
측정된 전방 내 플레어 수치로부터 계산한 전방 천자 후의 염증 억제율을 표 5 에 나타내었다. 아미노에틸술폰산 무첨가 처방 (처방 4) 의 천자 24 시간 후 억제율은 0.3% 였다. 반면, 둘 다 아미노에틸술폰산을 배합한 처방인 처방 5 의 억제율은 25.5% 였고, 처방 6 의 억제율은 73.9% 였다.
억제율 (%)
처방 4 0.3 (n = 6)
처방 5 25.5 (n = 7)
처방 6 73.9 (n = 10)
실험예 3
옥탄올-물 분배 계수의 측정
1. 시험 방법
10 mM 인산이수소 나트륨 2 수화물 완충액 (pH 7.8) 에 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 및 유기 아민을, 상기 수화물은 0.1 w/v% 가 되고 상기 아민은 0.1 w/v%, 0.5 w/v%, 및 1 w/v% 가 되도록 용해시켰다. 이 용액 5 mL 및 수-포화 옥탄올 5 mL 를 20 mL 유리 앰플에 부었다. 상기 앰플을 밀봉하여 100 rpm 및 25 ℃ 에서 18 시간 동안 진탕하였다. 진탕 후, 유리 앰플을 실온에 방치하였다. 파스퇴르 피펫을 사용하여, 유리관에 옥탄올층 (상층) 및 수성층 (하층) 을 각각 분취하였다. 분취된 각 층을 10 분 동안 2000 rpm 에서 원심분리하여, 옥탄올층과 수성층을 완전히 분리하였다. 분리된 옥탄올층 및 수성층 각 1 mL 를 희석 용매 (물/아세토니트릴 = 50/50 (v/v)) 로 정확히 50 mL 의 부피까지 희석하여, HPLC 용 샘플로 사용하였다. 각 층의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 농도를 고속 액체 크로마토그래피 (Shimadzu Co., 유형: LC-10AD) 로 측정하였다. 대조군으로는, 10 mM 인산이수소 나트륨 2 수화물 완충액 (pH 7.8) 에 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물만을 0.1 w/v% 가 되도록 용해시킨 용액을 사용하였다.
2. HPLC 정량 분석
검출기: 자외선 흡광광도계 (측정 파장: 266 nm)
컬럼: 내경 약 4.6 mm 및 길이 약 25 cm 의 스테인레스관에 5 ㎛ 의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴 실리카 겔을 충전한 컬럼 (CAPCELL PAK C18, SG120 5 ㎛, 4.6 mm I.D. × 250 mm, Shiseido Co., Ltd.) 을 사용하였다.
가드 컬럼: ODS 80TS (TOSOH Co.) 를 사용하였다.
컬럼 온도: 40 ℃ 부근의 일정 온도
이동상: 인산수소 이암모늄 1.98 g 을 물 750 mL 에 용해시켰다. 여기에 인산을 첨가하여 pH 7.3 으로 조정하고, 아세토니트릴 250 mL 를 이것과 혼합하였다.
유속: 1.1 mL/분
주입량: 10 ㎕
3. 옥탄올-물 분배 계수의 계산
옥탄올-물 분배 계수는 하기 등식에 의해 계산하였다.
옥탄올-물 분배 계수 = (옥탄올층 중 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 농도) / (수성층 중 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 농도)
4. 시험 결과
결과를 표 6 에 나타내었다. 유기 아민을 첨가한 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 옥탄올-물 분배 계수는 대조군과 비교하여 높은 수치를 나타내었다. 본 시험 및 실험예 1 및 2 의 결과는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 옥탄올-물 분배 계수가 약 0.7 이상이 되는 양의 유기 아민을 배합한 경우, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산의 안구 내 이행성이 촉진됨을 나타낸다. 또한, 상기 결과는 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산이 안구 내 투여 24 시간 후에도 전안부의 염증을 억제시킴을 나타낸다.
옥탄올-물 분배 계수
유기 아민 0.1%* 0.5%* 1%*
L-히스티딘 0.69 0.96 1.05
L-아스파트산 0.68 1.12 1.31
L-글루탐산 0.68 1.08 1.24
L-세린 0.64 0.74 0.79
L-트레오닌 0.71 0.75 0.78
L-시스테인 0.55 0.88 0.81
L-이소루신 0.61 0.67 1.55
모노에탄올아민 - 2.59 4.07
디에탄올아민 - 1.67 2.32
트리에탄올아민 - 1.03 1.18
HEPES - 0.93 1.05
에틸렌 디아민 - 2.83 3.50
트리메틸렌 디아민 - 1.89 2.07
아미노에틸술폰산 - 0.73 0.78
트로메타몰 - 1.40 1.81
대조군 0.60
* 유기 아민 첨가 농도
제형예 1: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
아미노에틸술폰산 0.2 g
염화 벤즈알코늄 0.005 g
티록사폴 0.02 g
포비돈 (K30) 2.0 g
에데트산 나트륨 0.02 g
진한 글리세린 2.2 g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.8
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 2: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
아미노에틸술폰산 0.5 g
염화 벤즈알코늄 0.005 g
티록사폴 0.02 g
포비돈 (K30) 2.0 g
에데트산 나트륨 0.02 g
붕산 1.3 g
붕사 0.74 g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.8
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 3: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
아미노에틸술폰산 0.5 g
염화 벤즈알코늄 0.005 g
티록사폴 0.2 g
포비돈 (K30) 1.0 g
에데트산 나트륨 0.02 g
붕산 1.8 g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.3
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 4: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
아미노에틸술폰산 0.5 g
염화 벤즈알코늄 0.005 g
티록사폴 0.2 g
포비돈 (K30) 1.0 g
에데트산 나트륨 0.02 g
프로필렌 글리콜 1.6 g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 8.3
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 5: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
아미노에틸술폰산 1.0 g
파라히드록시벤조산 메틸 0.037 g
파라히드록시벤조산 프로필 0.02 g
인산이수소 나트륨 2 수화물 0.05 g
진한 글리세린 2.4 g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.0
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 6: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
트로메타몰 0.2 g
염화 벤즈알코늄 0.005 g
티록사폴 0.02 g
포비돈 (K30) 2.0 g
에데트산 나트륨 0.02 g
진한 글리세린 2.0 g
염산 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.8
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 7: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
트로메타몰 0.5 g
염화 벤즈알코늄 0.005 g
스테아르산 폴리옥실 40 0.05 g
포비돈 (K30) 2.0 g
에데트산 나트륨 0.02 g
붕산 1.8 g
염산 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.5
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 8: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
트로메타몰 0.9 g
파라히드록시벤조산 메틸 0.037 g
파라히드록시벤조산 프로필 0.02 g
인산이수소 나트륨 2 수화물 0.05 g
진한 글리세린 2.4 g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.0
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 9: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
L-아스파트산 1.0 g
염화 벤즈알코늄 0.005 g
티록사폴 0.02 g
포비돈 (K30) 2.0 g
에데트산 나트륨 0.02 g
인산이수소 나트륨 2 수화물 0.05 g
진한 글리세린 2.6 g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.3
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 10: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
모노에탄올아민 0.5 g
파라히드록시벤조산 메틸 0.037 g
파라히드록시벤조산 프로필 0.02 g
인산이수소 나트륨 2 수화물 0.05 g
진한 글리세린 2.4 g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.0
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 11: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
에틸렌 디아민 1.0 g
염화 벤즈알코늄 0.005 g
스테아르산 폴리옥실 40 0.05 g
진한 글리세린 2.2 g
염산 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.5
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 12: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
인산이수소 나트륨 2 수화물 0.05 g
진한 글리세린 2.6 g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.0
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 13: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
아미노에틸술폰산 0.5 g
진한 글리세린 2.2 g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.8
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 일회용 수성 점안제를 조제하였다.
제형예 14: 수성 점안제
성분 분량
2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
아미노에틸술폰산 1.0 g
인산이수소 나트륨 2 수화물 0.05 g
염화 벤즈알코늄 0.005 g
티록사폴 0.2 g
포비돈 (K30) 1.0 g
에데트산 나트륨 0.02 g
진한 글리세린 2.0 g
수산화 나트륨 적량
정제수 적량
총량 100 mL
pH 7.8
통상의 방법에 따라, 상기 성분을 혼합하여 수성 점안제를 조제하였다.
본 발명에 따르면, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 함유한 수성 점안제와 유기 아민 또는 이의 염을 배합한 것을 특징으로 하는, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물의 안구 내 이행성을 촉진할 수 있고, 안구 내 투여 후 24 시간 이상 동안 염증성 질환을 치료하기 위한 치료적 유효 농도의 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산을 전방수 중에 유지시킬 수 있는 수성 점안제를 제공할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 수성 점안제는, 안검염, 결막염, 공막염, 수술 후 염증, 및 포도막염 등의 치료에, 1 일 1 회 투여되는 점안제의 형태로 유리하게 사용된다.

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  13. 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물, 및 트로메타몰 및 아미노에틸술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유기 아민을 포함하는 수성 점안제.
  14. 제 13 항에 있어서, 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물의 농도가 0.01 내지 0.5 w/v% 인 수성 점안제.
  15. 삭제
  16. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 트로메타몰의 농도가 0.15 내지 0.95 w/v% 인 수성 점안제.
  17. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 아미노에틸술폰산의 농도가 0.05 내지 5 w/v% 인 수성 점안제.
  18. 제 13 항에 있어서, 0.01 내지 5 w/v% 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 이의 약리학적 허용성 염 또는 이들의 수화물 및 0.05 내지 5 w/v% 아미노에틸술폰산을 포함하는 수성 점안제.
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