KR20120095341A - 라타노프로스트의 생체 이용율의 개선 방법 - Google Patents

라타노프로스트의 생체 이용율의 개선 방법 Download PDF

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주카 로킬라
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파이비 알라주우마
올리 오카살라
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물에 유기 아민을 첨가하여 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유기 아민을 첨가하여 더 양호한 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 달성하는 수성 점안액 조성물, 및 고안압 및 녹내장의 치료를 필요로 하는 피험체에게 상기 조성물을 투여하는 것에 의한 고안압 및 녹내장의 치료 벙법에 관한 것이다.

Description

라타노프로스트의 생체 이용율의 개선 방법{METHOD FOR IMPROVING BIOAVAILABILITY OF LATANOPROST}
본 발명은 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액(eye drop) 조성물에 유기 아민을 첨가하여 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물에 유기 아민을 첨가하여 라타노프로스트의 더 양호한 안구 생체 이용율/침투율을 달성하는 수성 점안액 조성물, 및 고안압 및 녹내장의 치료를 필요로 하는 피험체에게 상기 조성물을 투여하는 것에 의한 고안압 및 녹내장의 치료 방법에 관한 것이다. 조성물은 내성이 높다.
이소프로필 우노프로스톤, 타플루프로스트 또는 트라보프로스트와 같은 다른 프로스타글란딘 유도체와 같이, 라타노프로스트는 친지성이 높은 약제이다. 녹내장의 치료에 사용되는 라타노프로스트의 농도는 대략 0.005%(w/v)로 매우 낮다. 라타노프로스트는 저량으로도 유효하지만, 그 소량을 눈 표면에 투여되는 이의 유효량으로 감소시킬 필요가 여전히 존재한다. 다른 한편, 점안액 조성물 중 활성 제제의 양이 저하되는 경우, 균형잡혀 있지만 충분한 침투율이 중요해지거나 또는 반복적이고 안전하게 얻는 것이 불가능해질 수 있다.
소정 목적을 위해 충분하게 안정적이고 효과적인 점안액을 얻기 위해 수성 점안액 조성물에 보조 제제가 포함된다. 항균 효과를 위해서뿐 아니라 다른 성분과의 상호 작용을 안정화시키고 균질화하기 위해서도 보존제가 수성 점안액 조성물에 포함되어 왔다. 그러나, 보존제는 또한 각결막 장애의 주요한 병인으로서 공지되어 있으며, 안전을 목적으로 염화벤잘코늄(BAK)형과 같은 보존제의 농도를 가능한 한 낮추는 것이 바람직하다. 동물 연구 및 시험관내 연구는, BAK와 같은 보존제가 물막, 각막, 결막 및 섬유주 세포를 비롯한 몇 개의 눈 조직에 해로운 영향을 미침을 증명하였다[문헌(Baudouin C., Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma. Acta Ophthalmol 2008; 86:716-726 (비특허문헌 1)]. 몇몇 토끼 및 인간 연구로부터의 증거는, BKA의 존재가 각막 표피 층에 영향을 미쳐 침투성이 불량한 약물의 각막 횡단 투과율을 증가시킬 수 있음을 또한 시사하였다. 그러나, 최근의 연구는, 토끼 눈방수에 대한 각막 침투는 프로스타글란딘 유도체의 패밀리 내 다른 멤버인 무보존제 타플루프로스트와 BAK 보존 타플루프로스트 사이에 유사한 것으로 밝혔다[문헌(Pellinen P, Lokkila J., Cornealpenetration into rabbit aqueous humor is comparable between preserved and preservative-free tafluprost. Ophthalmic Res 2009; 41:118-122(비특허문헌 2)]. 보존제의 이중 역할(항균 및 안정화/가용화 효과 모두)은 예컨대 안정한 무보존제 단위 용량 점안액 제제에서 문제점을 가져 왔다.
예컨대 상기 프로스타글란딘 유도체의 농도 저하를 방지하기 위해, 비이온성 계면활성제 및 산화 방지제를 수성 프로스타글란딘 유도체 안과용 액제(ophthalmic solution)에 첨가하여 왔다. WO2004/037267(Sucampo)(특허문헌 1)의 라타노프로스트 조성물은 폴리소르베이트 또는 폴리소르베이트 및 EDTA를 포함하지만, 실질적으로 BAK는 포함하지 않는다. EP 1321144(Santen)(특허문헌 2)에서, 비이온성 계면활성제, 특히 폴리소르베이트는 프로스타글란딘 유도체가 수지성 용기 벽에 흡착되는 것을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 특히 무보존제 수성 조성물을 제조하고자 하는 경우, 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 안과용 수성 조성물에서는 비이온성 계면활성제의 사용이 불가피했었다.
유기 아민은 대부분 완충액 및 pH 조정제로서 일부 안과용 조성물에 사용되어 왔다. 일본 특개 제2003-146881호(Toyo)(특허문헌 3)는 완충제로서 트로메타몰을 사용하는 항알러지성 페미롤라스트 칼륨의 침전 방지를 개시한다. 일본 특개 제03-327530호(Sankyo)(특허문헌 4)에 따르면, 염화벤잘코늄과 같은 양이온성 소독제의 보존 효과를 트로메타몰로 향상시킬 수 있다. 트로메타몰을 비이온성 계면활성제와 함께 옥사진-피콜린산의 현탁액형 제제에 혼입하면 활성 성분의 점착을 억제하는 것으로 밝혀졌다[WO2008/111630(Santen)(특허문헌 5)]. 조성물에 i.a. 트로메타몰을 포함시켜 눈에 대한 자극이 없는 방부 안과용 조성물을 제제화할 수 있다[일본 특개 제2004-002364호(Lion)(특허문헌 6); 일본 특개 제2003-300871호(Lion)(특허문헌 7) 및 일본 특개 제2003-206241호(Teika)(특허문헌 8)]. US2003/0055051(Wakamoto)(특허문헌 9)에 따르면, 트로메타몰을 안과용 제제에 첨가하여 우수하지만 자극이 적은 눈의 함염증 효과를 얻을 수 있다. 일본 특개 제11-302162호(Kissei)(특허문헌 10)에서는, 트로메타몰을 혼입하여 활성 제제의 더 양호한 항알러지 효과를 얻는다. 트로메타몰 포함 조성물로부터 페닐아세트산 NSAID 화합물의 안구내 침투 촉진이 가능하다[EP 1808170(Senju)(특허문헌 11)]. EP 1916002(Santen)(특허문헌 12)에 따르면, 트로메타몰과 같은 유기 아민을 첨가하여 라타노프로스트와 같은 열 불안정성 약제의 분해를 방지할 수 있다.
그러나, 점안액 제제 및 다양한 유기 아민에 대한 상기 언급한 몇 가지 참조문헌에도 불구하고, 활성 성분이 라타노프로스트와 같이 친지성이 높은 안과용 수성 무보존제 조성물에 유기 아민을 첨가하면 감소된 투여량에 비해 라타노프로스트의 각막 횡단 침투가 양호해져서 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시킨다는 개시 또는 제안은 존재하지 않는다.
인용 리스트
특허문헌
특허문헌 1: WO2004/037267
특허문헌 2: EP 1321144
특허문헌 3: 일본 특개 제2003-146881호
특허문헌 4: 일본 특개 제2003-327530호
특허문헌 5: WO2008/111630
특허문헌 6: 일본 특개 제2004-002364호
특허문헌 7: 일본 특개 제2003-300871호
특허문헌 8: 일본 특개 제2003-206241호
특허문헌 9: US2003/0055051
특허문헌 10: 일본 특개 제11-302162호
특허문헌 11: EP 1808170
특허문헌 12: EP 1916002
비특허문헌
비특허문헌 1: Baudouin C., Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma. Acta Ophthalmol 2008; 86:716-726
비특허문헌 2: Pellinen P, Lokkila J., Corneal penetration into rabbit aqueous humor is comparable between preserved and preservative-free tafluprost. Ophthalmic Res 2009; 41:118-122
발명의 개요
기술적 문제
본 발명은 상기 문제를 해결하고자 하며, 따라서 본 발명의 목적은 라타노프로스트를 포함하는 점안액 조성물에 유기 아민을 첨가하여 수성 점안액 조성물 중 무보존제 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유기 아민을 첨가하여 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시킨, 라타노프로스트를 포함하는 무보존제 수성 점안액 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 유기 아민을 첨가하여 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시킨, 고안압 및 녹내장의 치료를 필요로 하는 피험체에게 라타노프로스트를 포함하는 수성 무보존제 점안액 조성물의 치료 유효량을 투여하여 고안압 및 녹내장을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
문제에 대한 해결책
본 발명은 라타노프로스트를 포함하는 점안액 조성물에 유기 아민을 첨가하여 수성 점안액 조성물로부터의 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
이러한 측면에서, 유기 아민은 히드록시기를 갖는 유기 아민인 것이 바람직하고, 히드록시기를 갖는 유기 아민은 특히 바람직하게는 트로메타몰이다.
또한, 본 발명에 따른 이 방법에서는, 수성 점안액 조성물이 실질적으로 보존제를 포함하지 않는 것이 또한 바람직하다.
수성 점안액 조성물은 점도 향상제를 포함하는 것이 또한 바람직하다.
본 발명은 또한 유기 아민을 첨가하여 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시킨, 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물에 관한 것이다.
이러한 측면에서, 유기 아민은 히드록시기를 갖는 유기 아민인 것이 바람직하고, 히드록시기를 갖는 유기 아민은 특히 바람직하게는 트로메타몰이다.
또한, 본 발명에 따른 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물에서, 조성물은 실질적으로 보존제를 포함하지 않는 것이 또한 바람직하다.
조성물을 점도 향상제를 포함하는 것이 또한 바람직하다.
본 발명에 따른 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물에서, 조성물은 실질적으로 폴리에틸렌으로 구성되거나 또는 실질적으로 폴리에틸렌으로 구성된 용기 재료와 접촉되어 있는 단위 용량 용기 또는 유체 분배기에 0.0025 내지 0.005%(w/v) 라타노프로스트, 0.1 내지 1%(w/v) 트로메타몰, 임의로 안과용 액제에 통상적으로 사용되는 완충제, pH 조정제, 긴장성 및 점도 향상제를 포함하고 실질적으로 보존제를 포함하지 않는다.
또한, 본 발명은 또한 유기 아민을 첨가하여 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시킨, 고안압 및 녹내장의 치료를 필요로 하는 피험체에게 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물의 치료 유효량을 투여함으로써 고안압 및 녹내장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
발명의 유리한 효과
본 발명에 따르면, 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물에 유기 아민을 첨가하여 수성 점안액 조성물 중 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시킬 수 있음이 이제 밝혀졌다. 본 발명은 무균의, 바람직하게는 단위 용량 유형 제제로서 균질하고 안정한 무보존제 안과용 라타노프로스트 수용액을 제공 가능하게 한다. 본 발명에 따른 수성 점안액 조성물은 또한 현재 입수 가능한 상업적인 제품에 비해 자극이 적다. 본 발명의 수성 점안액 조성물은 또한 저온 보관(2 내지 8℃)을 필요로 하는 현재 입수 가능한 상업적 제품과는 달리 실온에서 안정한 채로 유지된다.
도 1a는 크살란탄과 비교한, 토끼 눈의 눈방수에 대한 무보존제 시험액 A으로부터의 라타노프로스트의 흡수를 도시한다(도면에서 "Latano"는 "라타노프로스트"를 의미하고, "Xalatan"은 크살란탄임).
도 1b는 크살란탄과 비교한, 토끼 눈의 눈방수에 대한 무보존제 시험액 B로부터의 라타노프로스트의 흡수를 도시한다.
도 1c는 크살란탄과 비교한, 토끼 눈의 눈방수에 대한 무보존제 시험액 C로부터의 라타노프로스트의 흡수를 도시한다.
도 1d는 크살란탄과 비교한, 토끼 눈의 눈방수에 대한 무보존제 시험액 D로부터의 라타노프로스트의 흡수를 도시한다.
도 2a는 크살란탄과 비교하여, 무보존제 시험액 E를 사용시 래트에서의 단일 국소 투여 후 안압(IOP)을 도시한다(도면에서 "Trometamol"은 트로메타몰임).
도 2b는 크살란탄과 비교하여, 무보존제 시험액 F를 사용시 래트에서의 단일 국소 투여 후 안압(IOP)을 도시한다.
도 2c는 크살란탄과 비교하여, 무보존제 시험액 F를 사용시 래트에서의 반복 투여 후 안압(IOP)을 도시한다.
도 3a는 5℃에서 보관 동안 라타노프로스트 단위 용량 점안액 조성물의 예비 안정성을 도시한다(도면에서 "Latanoprost"는 라타노프로스트임).
도 3b는 25℃에서 보관 동안 라타노프로스트 단위 용량 점안액 조성물의 예비 안정성을 도시한다.
구체예의 설명
본 발명은 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물에 유기 아민을 첨가하여 수성 점안액 조성물로부터의 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 유기 아민을 첨가하여 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시킨, 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 또한 유기 아민을 첨가하여 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시킨, 고안압 및 녹내장의 치료를 필요로 하는 피험체에게 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것에 의한 고안압 및 녹내장의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 살균의, 바람직하게는 단위 용량형 제제로서의 균질하고 안정한 무보존제 안과용 라타노프로스트 수용액을 제공 가능하게 한다. 본 발명에 따른 수성 점안액 조성물은 또한 현재 입수 가능한 상업적 제품보다 눈에 대한 자극이 적다. 본 발명의 수성 점안액 조성물은 또한 저온 보관(2 내지 8℃)을 필요로 하는 현재 입수 가능한 상업적 제품과는 달리 실온에서 안정한 채로 유지된다.
본 명세서에서, "실질적으로 보존제가 없는" 또는 "무보존제"는, 조성물(용액)이 보존제를 전혀 포함하지 않거나, 또는 조성물(용액)이 검출 가능한 농도로 보존제를 포함하지 않거나 보존 효과를 제공하지 않음을 의미한다.
"생체 이용율"은 약물이 흡수되어 목표 조직에서 이용 가능해지는 정도 및 속도를 지칭한다. "안구 생체 이용율"은 더욱 상세하게는 수성 점안액 조성물을 포함하는 약물의 국소 투여 후 눈방수에서의 약물의 농도를 지칭한다.
"안정성"은 수성 점안액 조성물을 포함하는 약물의 화학적 및 물리적 안정성을 지칭한다.
라타노프로스트가 수용액에 균질하고 안정하게 용해되는 한, 라타노프로스트 및 유기 아민 이외의 성분은 한정되지 않을 수 있다. 그러나, 단일 제형에서 사용하기 위한 안정하고 생체 이용 가능한 제제를 제공하기 위해 비이온성 계면활성제(폴리소르베이트, 크레모포어 등) 또는 보존제가 본 발명의 수성 점안액 조성물에 필요한 것은 아니다.
수성 점안액 조성물 중 라타노프로스트의 농도 및 투여 빈도는 치료해야 할 피험체의 유형 및 상태에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, 0.0005 내지 0.01%(w/v), 바람직하게는 0.001 내지 0.0075%(w/v), 더욱 바람직하게는 0.0025 내지 0.005%(w/v)의 농도로 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물을 1 내지 4 회, 바람직하게는 1 내지 2 회, 더욱 바람직하게는 1 회 점적 주입할 수 있다.
본 발명은 라타노프로스트의 개선된 안구 생체 이용율 및 안압(IOP)을 제공하므로, 수성 점안액 조성물 중 라타노프로스트의 양을 종래 기술의 제품에 비해 저하시켜 효과적인 제품을 얻을 수 있다.
유기 아민은 수용성 유기 아민이며, 이의 예는 히드록시기를 갖는 유기 아민, 예컨대 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타몰 및 멜구민을 포함한다. 바람직한 유기 아민은 트로메타몰이다.
예컨대 트로메타몰의 경우 유기 아민의 농도는 바람직하게는 0.01 내지 1%(w/v), 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.75%(w/v) 범위이다.
본 발명에 따른 수성 점안액 조성물은 또한 완충제, 용매, pH 조정제, 긴장성 제제(tonicity agent), 점도 향상제 등과 같은 안과용 조성물에 사용되는 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 수성 점안액 조성물에 사용하기에 바람직한 부형제는 점도 향상제이다. 적절한 점도 향상제는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 덱스트란 및 폴리아크릴산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 완충제의 예는 인산이수소나트륨 이수화물, 붕산, 시트르산 또는 e-아미노카프로산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 긴장성 제제의 특정 예는 글리세롤, 소르비톨, 만니톨 및 다른 당 알콜, 프로필렌 글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨 및 염화칼슘을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 안과용 라타노프로스트 수용액의 pH는 바람직하게는 4 내지 8, 더욱 바람직하게는 5 내지 7이다. pH 조정제로서, 수산화나트륨 및/또는 염산과 같은 통상적인 pH 조정제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 라타노프로스트 수용액은 바람직하게는 실질적으로 폴리에틸렌으로 구성되거나 또는 실질적으로 폴리에틸렌으로 구성된 재료와 접촉되어 있는 용기에 포장한다. 용기 재료는 소량의 폴리에틸렌 외의 다른 재료, 예컨대 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 염화폴리비닐, 아크릴 수지, 폴리스티렌, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 나일론 6을 포함할 수 있다. 상기 재료의 양은 바람직하게는 총 용기 재료의 약 5 내지 10% 이하이다.
본 발명에 따른 안과용 라타노프로스트 수용액의 포장 및 보관을 위한 용기는 사용자에게 친숙한 국소 눈 전달에 적절한 모든 용기 형태, 바람직하게는 단위 제형의 것을 포함한다. 용기는 예컨대 미세량의 살균액을 분배하기 위한 병, 관, 앰풀, 피펫 및 유체 분배기로 구성된 군에서 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 라타노프로스트 수용액에 대한 용기는 바람직하게는 압출 중공 성형 방법에 의해 제조한다. 압출 중공 성형은 예컨대 폴리에틸렌 다중 용량 병의 제조에 보통 사용되는 사출 성형에 비해 더 평활한 용기의 내표면을 제공한다. 더 평활한 내표면은 사출 성형에 의해 제조된 폴리에틸렌 용기에 비해 폴리에틸렌 용기 내 프로스타글란딘의 더 양호한 화학적 안정성을 제공한다. 추가로, 단일 용량 용기를 사용하는 경우, 이는 열에 의한 성형 공정 동안 살균되어, 용기의 추가의 살균을 필요로 하지 않고, 이것이 또한 단일 용량 용기 내 프로스타글란딘의 안정성을 개선시킨다. 프로스타글란딘 점안액 제품의 살균을 위한 통상적인 기술은 용액 충전 전에 고독성의 산화에틸렌 가스로 빈 플라스틱 병을 처리하는 것으로 구성된다[EP 1825855(Santen) 및 EP 1349580(Novartis) 참조]. 그러나, 본 발명의 점안액 조성물의 제조에 사용되는 더 평활한 살균 공정(충전 공정 동안의 열 살균)은 특히 폴리에틸렌 용기 내 단위 용량 제제에 더 권유할 만 하다.
단위 용량 용기가 본 발명의 목적에 바람직하기는 하지만, 본 발명에 따른 안과용 라타노프로스트 수용액은, 안과용 라타노프로스트 수용액이 실질적으로 폴리에틸렌으로 구성된 용기 재료와 접촉되어 있는 다른 용기 형태에 또는 미세량의 무병원균 유체를 분배하기 위한 유체 분배기에서도 가용성이고 안정하고 생체 이용 가능한 상태를 유지한다. 이러한 유체 분배기는 예컨대 US 5,614,172(Ursapharm)에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 무보존제 안과용 라타노프로스트 수용액은 단위 용량 피펫 및 분배기를 비롯한 상기 언급한 적절한 용기에 실온에서 보관할 수 있다. 안정성 연구는, 본 발명에 따른 무보존제 안과용 라타노프로스트 수용액이 5 내지 25℃에서 적어도 9 개월의 장기간 동안 폴리에틸렌 용기 내에서 안정함을 증명하였다.
본 발명에 따른 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물에서, 조성물은 실질적으로 폴리에틸렌으로 구성되거나 또는 실질적으로 폴리에틸렌으로 구성된 용기 재료와 접촉되어 있는 단위 용량 용기 또는 유체 분배기에 0.0025 내지 0.005%(w/v) 라타노프로스트, 0.1 내지 1%(w/v) 트로메타몰, 임의로 안과용 액제에 통상적으로 사용되는 완충제, pH 조정제, 긴장성 및 점도 향상제를 포함하고 실질적으로 보존제를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예 1
뉴질랜드 화이트 균주의 수컷 알비노 토끼를 이용하였다. 각각의 토끼에서, 한 쪽 눈에 시험액 A, B, C 또는 D 중 하나를 국소 투여하고, 다른 쪽 눈에 기준액(크살란탄)을 투여하였다. 시험액 A, B, C 및 D에 사용되는 라타노프로스트-트로메타몰 비는 하기와 같았다:
(1) 시험액 A
라타노프로스트-트로메타몰 비: 0.013(라타노프로스트 농도 0.005%)
(2) 시험액 B
라타노프로스트-트로메타몰 비: 0.017(라타노프로스트 농도 0.005%)
(3) 시험액 C
라타노프로스트-트로메타몰 비: 0.017(라타노프로스트 농도 0.005%)
(4) 시험액 D
라타노프로스트-트로메타몰 비: 0.029(라타노프로스트 농도 0.0035%)
각 시점에서 토끼를 사살하고(시점당 치료당 4 마리의 동물), 눈방수 샘플을 취하였다. 라타노프로스트 산의 농도를 HPLC/MS 방법을 이용하여 측정하였다. 시험액 A, B, C 및 D의 결과를 각각 도 1a, 1b, 1c 및 1d에 도시하였다.
도 1a 내지 1c는 시험액 중 라타노프로스트 농도를 크살란탄과 동일하게 할 때, 크살란탄과 비교한 토끼 눈의 눈방수에 대한 상이한 라타노프로스트-트로메타몰 비를 갖는 무보존제 시험액으로부터의 라타노프로스트의 흡수를 도시한다. 시험액 중 라타노프로스트 농도는 크살란탄 중 라타노프로스트 농도의 70%였다.
도 1a 내지 1d에서, 토끼 눈의 눈방수에 대한 라타노프로스트의 무보존제 시험액 각막 횡단 투과에서의 라타노프로스트-트로메타몰 비의 증가를 확인할 수 있다.
실시예 2
스프라그 돌리 래트를 IOP에 대한 안과용 액제의 효과를 연구하는 데에 이용하였다. 시험액 E 및 F를 한 쪽 눈에 대한 단일 점적 주입물 또는 반복 점적 주입물로서 국소 투여하고(5 ㎖), 기준액(상업적인 크살란탄)을 다른 쪽 눈에 투여하였다. 시험액 E 및 F에 사용된 라타노프로스트-트로메타몰 비는 하기와 같다:
(1) 시험액 E
라타노프로스트-트로메타몰 비: 0.020(라타노프로스트 농도는 크살란탄과 동일함)
(2) 시험액 F
라타노프로스트-트로메타몰 비: 0.029(라타노프로스트 농도는 크살란탄의 70%)
6 내지 12 마리의 동물을 연구마다 이용하였다. 투여 후 0 시간 및 2, 4, 6 및 8 시간(또는 추가 10 시간)에서 투여 전에 IOP를 측정하였다. TonoLab 리바운드 안압계로 측정을 수행하였다.
도 2a 및 2b는 크살란탄과 비교하여 상이한 라타노프로스트-트로메타몰 비 및 상이한 라타노프로스트 농도를 갖는 무보존제 시험액을 사용시 래트에서의 단일 국소 투여 후 IOP를 도시한다. 도 2b 및 2c는 0.029의 라타노프로스트-트로메타몰 비(라타노프로스트 농도는 크살란탄의 70%)를 갖는 제제의 단일 투여 및 반복 투여(8 일 동안) 후의 IOP에 대한 효과를 비교한다.
결과로부터, 상업적 제품은 IOP의 즉각적인 증가를 일으켰으며, 수 시간(6 내지 8 시간) 후에만 IOP 저하 효과가 보였음을 알 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 라타노프로스트와 같은 안구용 프로스타글란딘을 투여시에 통상적인 IOP의 유해한 초기 증가를 제공하지 않는다. 본 발명에 따른 조성물을 사용시, IOP 저하 효과는 현재의 상업적 제품보다 더 빨리 시작한다. IOP 저하 효과가 반복 점적 주입 후에도, 효능의 손실이 종종 라타노프로스트와 같은 안구용 프로스타글란딘의 반복 투여의 경우와 같을 수 있는 단일 점적 주입 후와 동일한 수준으로 유지된다. 추가로, 상업적인 제품 중 라타노프로스트의 양의 겨우 70%의 라타노프로스트 농도에서조차, 본 발명에 따른 조성물의 IOP 저하 효과는 상업적인 제품보다 양호하다.
실시예 3
뉴질랜드 화이트 균주의 알비노 토끼에서 크살란탄 및 본 발명에 따른 무보존제 라타노프로스트의 급성 눈 자극에 대한 변수로서 눈 깜빡임 빈도를 연구하였다. 6 마리의 토끼를 치료군당 이용하였고, 각각의 토끼에서, 한쪽 눈에 시험액 중 하나를 국소 투여하고, 다른 쪽 눈은 비치료 대조로서 이용하였다. 시험액을 1 일 동안 시험액을 30 분 간격으로 10 회 점적 주입하였다. 1 회 및 10 회 점적 주입 후 1 분 동안의 눈 깜빡임 빈도를 측정하였다. 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
Figure pct00001
상업적 크살란탄은 10 회의 점적 주입 후 비치료 눈에 비해 통계적으로 상당히 더 높은 눈 깜빡임 빈도를 초래하였다. 치료한 눈은 비치료 눈에 비해 더욱 자주 깜빡였다. 무보존제 라타노프로스트 군에서는, 눈 사이의 유의적인 차이가 검출되지 않았다. 또한, 차이를 비교시(비처리 눈을 처리 눈으로부터 뺌, p=0.0005, 스튜던트 t 검정) 크살란탄 군에서 눈 깜빡임 빈도가 더 높아서, 크살란탄과 라타노프로스트 군 사이의 차이는 10 회 점적 주입 후에 통계적으로 유의적이었다. 본 발명에 따른 조성물이 내성이 더 양호하였다.
실시예 4
저밀도 폴리에틸렌 용기 내 무보존제 라타노프로스트의 안정성을 5℃ 및 25℃에서 9 개월 동안 연구하였다. 연구에서 무보존제 수성 라타노프로스트 제제의 조성은 0.003% 라타노프로스트, 0.3% 트로메타몰, 0.9% 염화나트륨 및 pH를 7.0으로 조정하기 위한 염산/수산화나트륨이었다.
상기에서 제조한 조성물 0.3 ㎖를 폴리에틸렌 단위 용량 용기의 본체에 충전하고, 용기 윗부분을 가열하여 밀봉하였다. 용기를 알루미늄-폴리에틸렌 포일로 코팅한 종이에 포장하고, 냉장고 또는 항온 처리기에 보관하였다.
라타노프로스트의 농도를 HPLC/UV에 의해 측정하였다. 0 시간 값과 비교한 결과를 도 3a 및 3b에 제시하였다. 결과는, 라타노프로스트 농도가 적어도 9 개월 동안 5℃ 및 25℃에서 동일한 수준으로 유지됨을 보여주었다.

Claims (12)

  1. 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액(eye drop) 조성물에 유기 아민을 첨가하여 수성 점안액 조성물로부터의 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 유기 아민은 히드록시기를 갖는 유기 아민인 것인 개선 방법.
  3. 제2항에 있어서, 히드록시기를 갖는 유기 아민은 트로메타몰인 것인 개선 방법.
  4. 제1항에 있어서, 수성 점안액 조성물은 실질적으로 보존제를 포함하지 않는 것인 개선 방법.
  5. 제1항에 있어서, 수성 점안액 조성물은 점도 향상제를 포함하는 것인 개선 방법.
  6. 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물로서, 유기 아민을 첨가하여 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시킨 수성 점안액 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 유기 아민은 히드록시기를 갖는 유기 아민인 것인 수성 점안액 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 히드록시기를 갖는 유기 아민은 트로메타몰인 것인 수성 점안액 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 실질적으로 보존제 또는 비이온성 계면활성제를 포함하지 않는 것인 수성 점안액 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 점도 향상제를 더 포함하는 것인 수성 점안액 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 실질적으로 폴리에틸렌으로 구성되거나 또는 실질적으로 폴리에틸렌으로 구성된 용기 재료와 접촉되어 있는 단위 용량 용기 또는 유체 분배기에 0.0025 내지 0.005%(w/v) 라타노프로스트, 0.1 내지 1%(w/v) 트로메타몰, 임의로 안과용 액제(ophthalmic solution)에 통상적으로 사용되는 완충제, pH 조정제, 긴장성 및 점도 향상제를 포함하고 실질적으로 보존제를 포함하지 않는 것인 수성 점안액 조성물.
  12. 라타노프로스트를 포함하는 수성 점안액 조성물의 치료 유효량을 고안압 및 녹내장의 치료를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것에 의한 고안압 및 녹내장의 치료 방법으로서, 유기 아민을 첨가하여 라타노프로스트의 안구 생체 이용율을 개선시키는 치료 방법.
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