ES2969514T3 - Composición farmacéutica de liberación sostenida - Google Patents

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ES2969514T3 ES16765057T ES16765057T ES2969514T3 ES 2969514 T3 ES2969514 T3 ES 2969514T3 ES 16765057 T ES16765057 T ES 16765057T ES 16765057 T ES16765057 T ES 16765057T ES 2969514 T3 ES2969514 T3 ES 2969514T3
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polyethylene glycol
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Komei Okabe
Toyomi Fujisawa
Kazuhito Yamada
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Abstract

La invención se refiere a una formulación de depósito oftálmica que contiene benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o dimetilsulfóxido en la que la proporción en volumen de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o dimetilsulfóxido en la formulación de depósito oftálmica es 75: 25-25:75, y la formulación de depósito oftálmico contiene un total de 50 % (p/p) o más de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o dimetilsulfóxido. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica de liberación sostenida
[CAMPO TÉCNICO]
La presente invención se refiere a una preparación de liberación lenta oftálmica que consiste en un fármaco, benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico, polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo y, opcionalmente, al menos un aditivo seleccionado de antioxidantes, en la que la proporción en volumen de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico con respecto a polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo en la preparación de liberación lenta oftálmica es de 75:25 a 25:75, y la cantidad total de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo contenida es de un 50 % (p/p) o más.
Preferentemente, el fármaco está contenido en forma de un compuesto representado por la fórmula (1):
en la que
R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C<1>-<6>, un grupo alquilo C<1-6>sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi C<1-6>o un grupo alcoxi C<1-6>sustituido con uno o más átomos de halógeno, y
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C<1>-<6>, un grupo alquilcarbonilo C<1-6>o un grupo alquilcarbonilo C<1-6>sustituido con uno o más grupos hidroxilo,
o una sal del mismo.
[ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA]
Por ejemplo, un agente farmacéutico traumático tal como una preparación para inyección intravítrea es preferentemente una preparación en la que un fármaco se libera gradualmente desde un sitio de inyección después de haber sido administrado en el cuerpo y, posteriormente, demuestra un efecto farmacológico durante un largo período de tiempo desde el punto de vista de reducir la carga sobre el paciente resultante de la administración del agente farmacéutico. Un medio conocido para realizar esto es una preparación en la que se forma un depósito en un sitio donde se inyecta un agente farmacéutico y se libera gradualmente un fármaco desde ese sitio.
El documento distinto de patente 1 divulga un implante de formaciónin situque contiene poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y benzoato de bencilo, alcohol bencílico, PEG400, DMSO o una mezcla de los mismos como disolvente, y clorhidrato de granisetrón como fármaco, y describe un examen de la liberación del clorhidrato de granisetrón en un tampón fosfato. Sin embargo, el documento distinto de patente 1 no describe un implante de formación insituque no contenga poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), y tampoco se describe el uso del implante de formaciónin situdescrito en el documento distinto de patente 1 en el campo de la oftalmología.
El documento de patente 1 divulga una preparación que contiene PLGA y acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), y además benzoato de bencilo, alcohol bencílico, DMSO o una mezcla de los mismos. Sin embargo, aunque el documento de patente 1 describe una preparación de liberación lenta, no describe una preparación de liberación lenta que no contenga PLGA y SAIB, y no se describe ni sugiere el uso de la preparación de liberación lenta en el campo de la oftalmología.
El documento de patente 2 divulga una preparación de liberación sostenida para administración intramuscular que contiene DMSO como disolvente, triglicérido caprílico/cáprico (Myglyol 812) como una mezcla oleosa y benzoato de bencilo, alcohol bencílico o una mezcla de los mismos como componente de liberación sostenida, y fulvestrant como fármaco. Sin embargo, el documento de patente 2 no describe una preparación de liberación sostenida que no contenga Myglicol 812, y tampoco se describe el uso de esa preparación de liberación sostenida en el campo de la oftalmología.
Estos documentos no describen una preparación de liberación lenta oftálmica que contiene benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo, en la que la proporción en volumen de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico con respecto a polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo en la preparación de liberación lenta oftálmica es de 75:25 a 25:75, y la cantidad total de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo contenida es de un 50 % (p/p) o más. Además, tampoco se describe que la preparación de liberación lenta oftálmica demuestra un efecto farmacológico durante un largo período de tiempo liberando gradualmente un fármaco formando depósitos similares independientemente del sitio de administración o las condiciones alrededor de ese sitio. Además, el documento de patente 3 divulga formulaciones de liberación sostenida para el suministro de proteínas al ojo y procedimientos de preparación de las mismas.
[Documentos de la técnica anterior]
[Documentos de patente]
[Documento de patente 1] Publicación internacional n.° WO 2008/143992
[Documento de patente 2] Publicación internacional n.° WO 2013/153559
[Documento de patente 3] Publicación internacional n.° WO 2013/036309
[Documentos distintos de patentes]
[Documento distinto de patente 1] Turk. J. Pharm. Sci., 7(1), 2010, 49-56
[SUMARIO DE LA INVENCIÓN]
[PROBLEMA TÉCNICO]
Una preparación de liberación lenta es una preparación que, después de su administración en el cuerpo, forma un depósito que contiene un fármaco y libera continuamente el fármaco. En algunos casos, el depósito formado tiene una conformación aleatoriamente inestable. Incluso en dicho caso, la preparación se puede usar para liberar continuamente el fármaco. Sin embargo, para lograr de forma más estable propiedades de liberación sostenida, es preferente que el depósito formado tenga una conformación esféricamente estable. Además, los autores de la presente invención encontraron que en una preparación en la que un agente farmacéutico forma un depósito, la conformación del depósito se formó de forma diferente dependiendo de la diferencia en el sitio de administración o las condiciones alrededor de ese sitio (tal como en el cuerpo vítreo y en la cámara anterior o las condiciones alrededor de ellos) y que la preparación podría no tener propiedades de liberación sostenida cuando se administra en un sitio determinado. Un objetivo de la presente invención es proporcionar una preparación de liberación lenta oftálmica que libere gradualmente un fármaco después de haber sido administrado en el cuerpo, pudiendo formar la preparación de liberación lenta oftálmica de forma similar un depósito independientemente del sitio de administración o las condiciones alrededor de ese sitio y lograr de forma estable la liberación sostenida del fármaco.
[SOLUCIÓN AL PROBLEMA]
Como resultado de amplios estudios sobre disolventes que disuelven fármacos para resolver los problemas mencionados anteriormente, los autores de la presente invención encontraron que, una preparación de liberación lenta oftálmica que contiene benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo, en la que la proporción en volumen de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico con respecto a polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo en la preparación de liberación lenta oftálmica es de 75:25 a 25:75, y la cantidad total de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo contenida es de un 50 % (p/p) o más, libera gradualmente un fármaco formando depósitos similares independientemente del sitio de administración o las condiciones alrededor de ese sitio, dando lugar, de este modo, a la completitud de la presente invención.
A saber, la presente invención se refiere a la materia objeto definida en las reivindicaciones adjuntas.
[EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCIÓN]
La preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es una preparación de liberación lenta oftálmica que libera gradualmente un fármaco después de administrarse en el cuerpo, y demuestra un efecto farmacológico durante un largo período de tiempo liberando gradualmente y de forma estable el fármaco formando depósitos similares independientemente del sitio de administración o las condiciones alrededor de ese sitio. Además, la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención tiene una seguridad adecuada como producto farmacéutico.
[BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO]
[Fig. 1] Fotografías que muestran las conformaciones de los depósitos formados por la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención administrada en el cuerpo vítreo de un conejo.
[DESCRIPCIÓN DE MODOS DE REALIZACIÓN]
Lo que sigue proporciona una explicación detallada de la presente invención.
Con respecto a la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención, una preparación de liberación lenta es una preparación para liberar continuamente un fármaco, formando esta preparación un depósito (masa) después de la administración en el cuerpo. No existe ninguna limitación particular con respecto al estado de la preparación de liberación lenta y la preparación puede estar en estado disuelto o suspendido, pero es preferente que la preparación esté en estado disuelto.
No existen limitaciones particulares sobre el fármaco contenido en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención, y los ejemplos específicos del mismo incluyen inhibidores de tirosina cinasa tales como tafetinib, SIM-817378, ACTB-1003, chiauranib, CT-53608, canela, chim4G8-SDIE, CEP-5214, IMC-1C11, CEP-7055, 3-[5-[2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]etoxi]-1H-indol-2-il]quinolin-2(1H)-ona, hF4-3C5, ZK-CDK, IMC-EB10, LS-104, CYC-116, OSI-930, PF-337210, JNJ-26483327, SSR-106462, R-1530, PRS-050, TG-02, SC-71710, SB-1578, AMG-191, AMG-820, sulfatinib, clorhidrato de lucitanib, JNJ-28312141, ilorasertib, PLX-5622, ARRY-382, TAS-115, tanibirumab, henatanib, LY-2457546, PLX-7486, FPA-008, NVP-AEE-788, cgi-1842, RAF-265, MK-2461, SG-00529, rebastinib, golvatinib, roniciclib, BVT-II, X-82, XV-615, KD-020, lestaurtinib, delfinidina, semaxanib, vatalanib, OSI-632, telatinib, alacizumab pegol, ATN-224, tivozanib, XL-999, icrucumab, foretinib, besilato de crenolanib, R-406, brivanib, pegdinetanib, TG-100572, olaratumab, fostamatinib disódico, BMS-690514, AT-9283, MGCD-265, quizartinib, ENMD-981693, famitinib, anlotinib, tovetumab, PLX-3397, fruquintinib, (-)-epigalocatequina, midostaurina, NSC-706456, orantinib, cediranib, dovitinib, XL-647, motesanib, linifanib, brivanib, cediranib, apatinib, fedratinib, pacritinib, ramucirumab, intedanib, masitinib, elemene, dihidroartemisinina, WS-1442, itraconazol, leflunomida, dihidroartemisinina, imatinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib, pazopanib, vandetanib, axitinib, regoarfenib, caboazantinib y ponatinib, esteroides tales como hidrocortisona, triamcinolona, fluocinolona, dexametasona y betametasona, derivados de prostaglandinas tales como unoprostona de isopropilo, latanoprost, bimatoprost y travoprost, inmunodepresores tales como ciclosporina, sirólimus y FK506, fármacos antialérgicos como acelastina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como indometacina, bromfenaco y diclofenaco, inhibidores de la angiogénesis tales como pazopanib, SU5416, lapatanib, ranibizumab y bevacizumab, mejoradores de la circulación tales como nicardipino y nitrendipino, antioxidantes tales como la vitamina E, inhibidores de la anhidrasa carbónica tales como acetazolamida y brinzolamida, bloqueadores de los receptores p tales como timolol y carteolol, moduladores del ciclo visual tales como derivados de la vitamina A, factores neurótrofos tales como el factor neurótropo ciliar (CNTF) y el factor neurótrofo derivado del cerebro (BDNF), factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento nervioso (NGF) y factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), aptomeros tales como pegaptinib, productos farmacéuticos de ácido nucleico tales como diversos tipos de ácidos nucleicos antisentido y ARNip, preparaciones de anticuerpos o péptidos tales como Lucentis, anticuerpo frente a endoglina e IgG, inhibidores de v Eg F tales como los descritos en las publicaciones de patentes no examinadas de Japón n.os 2006-96739, 2011-37844, 2005-232149, 2006-273851, 2006-306861 y 2008-266294, compuestos que tienen actividad de unión al receptor de glucocorticoides tales como los descritos en las publicaciones de patentes no examinadas de Japón n.os 2007-230993, 2008-074829, 2008 143889, 2008-143890, 2008-143891, 2009-007344 y 2009-084274, antagonistas del receptor de glucocorticoides selectivos tales como RU24858, agentes antineoplásicos tales como fluorouracilo, inhibidores de cinasa Jano tales como tofacitinib e inhibidores de proteína cinasa tales como mesilato de ruboxistaurina.
Los ejemplos específicos preferentes de fármacos contenidos en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención incluyen los compuestos representados por la fórmula (1) mencionada anteriormente y sales de los mismos.
Un "átomo de halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Un "grupo alquilo C W se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y es preferentemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ferc-butilo y un grupo isopentilo.
Un "grupo alcoxi C W se refiere a un grupo en el que el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxilo se sustituye con el grupo alquilo C<1-6>mencionado anteriormente. Los ejemplos específicos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo n-pentoxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo isopropoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ferc-butoxi y un grupo isopentiloxi.
Un "grupo alquilcarbonilo C<1>-<6>" se refiere a un grupo en el que el átomo de hidrógeno de un grupo formilo se sustituye con el grupo alquilo C<1-6>mencionado anteriormente. Los ejemplos específicos incluyen un grupo metilcarbonilo (grupo acetilo), un grupo etilcarbonilo, un grupo n-propilcarbonilo, un grupo n-butilcarbonilo, un grupo n-pentilcarbonilo, un grupo n-hexilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo, un grupo isobutilcarbonilo, un grupo sec-butilcarbonilo, un grupo ferc-butilcarbonilo y un grupo isopentilcarbonilo.
La frase "sustituido con uno o más átomos de halógeno" como se indica en la presente invención se refiere al grupo alquilo C<1-6>mencionado anteriormente que se sustituye con uno hasta el máximo número sustituible de átomos de halógeno. Cada átomo de halógeno puede ser igual o diferente, siendo preferente el caso en el que el número de átomos de halógeno es 2 o 3, y siendo en particular preferente el caso en el que el número de átomos de halógeno es 3.
La frase "sustituido con uno o más grupos hidroxilo" como se indica en la presente invención se refiere al grupo alquilo C<1-6>mencionado anteriormente que se sustituye con uno hasta el máximo número sustituible posible de grupos hidroxilo. Siendo preferente el caso en el que el número de grupos hidroxilo es 1 o 2, y siendo en particular preferente el caso en el que el número de grupos hidroxilo es 1.
Además, el fármaco de la presente invención incluye derivados tales como ésteres y amidas. Los ejemplos específicos de ésteres incluyen ésteres en los que un ácido carboxílico tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido butírico, ácido isobutírico y ácido piválico se condensa con un grupo hidroxilo en el fármaco. Los ejemplos específicos de amidas incluyen amidas en las que un grupo carboxílico tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido butírico, ácido isobutírico y ácido piválico se condensa con un grupo amino en el fármaco.
Además, el fármaco contenido puede estar en forma de hidrato o solvato.
En el caso de que el fármaco contenido tenga isómeros geométricos, tautómeros o isómeros ópticos, estos isómeros también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Además, en el caso de que el fármaco contenido tenga polimorfismo cristalino, los polimorfos cristalinos también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
(a) Los ejemplos preferentes de compuestos representados por la fórmula (1) incluyen los compuestos, o sales de los mismos, en los que cada grupo es el grupo indicado a continuación:
(a1) R1 representa un grupo alcoxi C<1-6>o un grupo alcoxi C<1-6>sustituido con uno o más átomos de halógeno; y/o
(a2) R2 representa un grupo alquilcarbonilo C<1-6>o un grupo alquilcarbonilo C<1-6>sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
A saber, en los compuestos representados por la fórmula (1), los ejemplos preferentes de los mismos incluyen los compuestos, o sales de los mismos, compuestos por uno o dos o más de cada una de las combinaciones seleccionadas de los (a1) y (a2) mencionados anteriormente.
(b) Los ejemplos más preferentes de compuestos representados por la fórmula (1) incluyen los compuestos, o sales de los mismos, en los que cada grupo es el grupo indicado a continuación:
(b1) R1 representa un grupo alcoxi C<1-6>sustituido con uno o más átomos de halógeno; y/o
(b2) R2 representa un grupo alquilcarbonilo C<1-6>sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
A saber, en los compuestos representados por la fórmula (1), los ejemplos preferentes de los mismos incluyen los compuestos, o sales de los mismos, compuestos por uno o dos o más de cada una de las combinaciones seleccionadas de los (b 1) y (b2) mencionados anteriormente. Además, las condiciones para selección de los mismos se pueden combinar con las condiciones de (a).
(c) El ejemplo más preferente de los compuestos representados por la fórmula (1) es el compuesto (2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida), o una sal de la misma, representada por la fórmula (2).
El compuesto representado por la fórmula (1), o una sal del mismo, contenido en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención se puede producir de acuerdo con un procedimiento habitual en el campo técnico pertinente, tal como el procedimiento descrito en la publicación de solicitud de patente sin examinar de EE. UU. n.° 2007/0149574.
En la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención, el fármaco contenido puede ser una sal y no existen limitaciones particulares al respecto siempre que se permita como producto farmacéutico. Los ejemplos de sales incluyen sales de ácidos inorgánicos, sales de ácidos orgánicos, sales de amonio cuaternario, sales con iones halógeno, sales con metales alcalinos, sales con metales alcalinotérreos, sales metálicas y sales con aminas orgánicas. Los ejemplos de sales de ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Los ejemplos de sales de ácidos orgánicos incluyen sales con ácido acético, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido tereftálico, ácido metanosulfónico, alanina, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido oleico, ácido gálico, ácido pamoico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido tánico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, lauril sulfato, metil sulfato, ácido naftalenosulfónico y ácido sulfosalicílico. Los ejemplos de sales de amonio cuaternario incluyen sales con bromato de metilo y yodato de metilo. Los ejemplos de sales con iones halógeno incluyen sales con iones cloruro, iones bromuro e iones yoduro, los ejemplos de sales con metales alcalinos incluyen sales de litio, sodio y potasio, los ejemplos de sales con metales alcalinotérreos incluyen sales de calcio y magnesio, y los ejemplos de sales metálicas incluyen sales de hierro y cinc. Los ejemplos de sales de aminas orgánicas incluyen sales con trietilendiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1-desoxi-1-(metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, procaína y N,N-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina.
En la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención, aunque no existen limitaciones particulares en el contenido del fármaco contenido siempre que sea una cantidad adecuada para demostrar un efecto farmacológico deseado, es preferentemente de un 0,001 % (p/v) a un 30 % (p/v), más preferentemente de un 0,01 % (p/v) a un 25 % (p/v), incluso más preferentemente de un 0,1 % (p/v) a un 20 % (p/v), todavía más preferentemente de un 0,5 % (p/v) a un 15 % (p/v), en particular preferentemente de un 1 % (p/v) a un 12 % (p/v), y lo más preferentemente un 1 % (p/v), 1,5 % (p/v), 2 % (p/v), 2,5 % (p/v), 3 % (p/v), 3,5 % (p/v), 4 % (p/v), 5 % (p/v), 6 % (p/v), 7 % (p/v), 8 % (p/v), 9 % (p/v), 10 % (p/v), 11 % (p/v) o 12 % (p/v). % (p/v) indica la masa (g) del componente (es decir, el fármaco en este párrafo) en 100 ml de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención. Lo mismo se aplica a menos que se especifique en particular de otro modo.
El benzoato de bencilo contenido en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula química: PhCO<2>CH<2>Ph.
El alcohol bencílico contenido en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula química: PhCH<2>OH.
En la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención, el contenido de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico es preferentemente de un 15 % (p/p) a un 75 % (p/p), más preferentemente de un 20 % (p/p) a un 70 % (p/p), incluso más preferentemente de un 25 % (p/p) a un 60 % (p/p), incluso todavía más preferentemente de un 27 % (p/p) a un 55 % (p/p), en particular preferentemente de un 30 % (p/p) a un 50 % (p/p) y lo más preferentemente de un 35 % (p/p) a un 48 % (p/p). % (p/p) indica la masa (g) del componente (es decir, benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico en este párrafo) en 100 g de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención. Lo mismo se aplica a menos que se especifique en particular de otro modo.
El polietilenglicol (PEG) contenido en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es un poliéter obtenido polimerizando etilenglicol, se representa por la fórmula general: HO(CH<2>CH<2>O)nH, y n representa el grado de polimerización. Para el polietilenglicol (PEG) se puede usar un producto disponible comercialmente o que se produce de acuerdo con un procedimiento habitual en el campo técnico pertinente.
En la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención, el peso molecular promedio de polietilenglicol es preferentemente de 90 a 2200, más preferentemente de 100 a 2000, incluso más preferentemente de 150 a 1500, además más preferentemente de 200 a 1300, en particular preferentemente de 300 a 1200, más en particular de 360 a 1100 y lo más preferentemente de 400 a 1000. Los ejemplos específicos de polietilenglicol incluyen PEG100, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, PEG800 y PEG1000.
En la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención, el contenido de polietilenglicol es preferentemente de un 15 % (p/p) a un 75 % (p/p), más preferentemente de un 20 % (p/p) a un 70 % (p/p), incluso más preferentemente de un 30 % (p/p) a un 62 % (p/p), en particular preferentemente de un 40 % (p/p) a un 60 % (p/p) y lo más preferentemente de un 43 % (p/p) a un 57 % (p/p).
El sulfóxido de dimetilo (DMSO) contenido en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula química: CH<3>SOCH<3>.
En la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención, el contenido de sulfóxido de dimetilo es preferentemente de un 15 % (p/p) a un 75 % (p/p), más preferentemente de un 20 % (p/p) a un 70 % (p/p), incluso más preferentemente de un 30 % (p/p) a un 62 % (p/p), en particular preferentemente de un 40 % (p/p) a un 60 % (p/p) y lo más preferentemente de un 43 % (p/p) a un 57 % (p/p).
El peso total de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo contenidos en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es de un 50 % (p/p) o más y preferentemente de un 80 % (p/p) o más del peso total de la preparación de liberación lenta oftálmica. Además, el peso total de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo contenidos en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es preferentemente de un 60 % (p/p) a un 99,99 % (p/p), más preferentemente de un 70 % (p/p) a un 99,99 % (p/p), incluso más preferentemente de un 80 % (p/p) a un 99,5 % (p/p), en particular preferentemente de un 85 % (p/p) a un 99,3 % (p/p) y lo más preferentemente de un 90 % (p/p) a un 99 % (p/p).
La proporción en volumen de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico con respecto a polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo contenidos en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es de 75:25 a 25:75, preferentemente de 60:40 a 35:65, más preferentemente de 50:50 a 40:60 y lo más preferentemente de 45:55 a 40:60. Además, el volumen se calcula con el volumen de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo a 25 °C y 1 atm.
Se puede usar un aditivo seleccionado de antioxidantes como sea necesario en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención.
Se puede incorporar adecuadamente un antioxidante que se puede usar como aditivo farmacéutico en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención. Los ejemplos de antioxidantes incluyen ácido ascórbico, tocoferol, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, eritorbato de sodio, galato de propilo y sulfito de sodio o derivados de los mismos, desde el punto de vista de un mayor grado de estabilización del fármaco (por ejemplo, (2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida) o una sal de la misma), tocoferol o derivados del mismo son en particular preferentes. El tocoferol y los derivados del mismo incluyen vitamina E, a-tocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol, 8-tocoferol y sus ésteres acéticos, ésteres succínicos y sus isómero d, isómero l, isómeros dl.
Cuando se incorpora el antioxidante a la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención, la cantidad de antioxidante se puede ajustar apropiadamente dependiendo del tipo o similar del antioxidante, y la cantidad de antioxidante es preferentemente de un 0,001 % (p/v) a un 10 % (p/v), más preferentemente de un 0,01 % (p/v) a un 5 % (p/v), todavía más preferentemente de un 0,05 % (p/v) a un 3 % (p/v) y lo más preferentemente de un 0,1 % (p/v) a un 2 % (p/v).
Un modo específico de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es una preparación de liberación lenta oftálmica que contiene solo el compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo, benzoato de bencilo y polietilenglicol.
Otro modo específico de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es una preparación de liberación lenta oftálmica que contiene solo el compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo, benzoato de bencilo y sulfóxido de dimetilo.
Otro modo específico de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es una preparación de liberación lenta oftálmica que contiene solo el compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo, benzoato de bencilo, polietilenglicol y tocoferol o derivados del mismo.
Otro modo específico de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es una preparación de liberación lenta oftálmica que contiene solo el compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo, benzoato de bencilo, sulfóxido de dimetilo y tocoferol o derivados del mismo.
Otro modo específico de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es una preparación de liberación lenta oftálmica que contiene solo el compuesto representado por la fórmula (2) o una sal del mismo, benzoato de bencilo y polietilenglicol.
Otro modo específico de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es una preparación de liberación lenta oftálmica que contiene solo el compuesto representado por la fórmula general (2) o una sal del mismo, benzoato de bencilo y sulfóxido de dimetilo.
Otro modo específico de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es una preparación de liberación lenta oftálmica que contiene solo el compuesto representado por la fórmula (2) o una sal del mismo, benzoato de bencilo, polietilenglicol y tocoferol o derivados del mismo.
Otro modo específico de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es una preparación de liberación lenta oftálmica que contiene solo el compuesto representado por la fórmula (2) o una sal del mismo, benzoato de bencilo, sulfóxido de dimetilo y tocoferol o derivados del mismo.
La preparación oftálmica de liberación lenta de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral. No existen limitaciones particulares sobre la forma farmacéutica de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención siempre que se pueda usar como producto farmacéutico. Los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen preparaciones orales tales como líquidos y suspensiones y formas parenterales tales como inyecciones, líquidos de transfusión, gotas nasales, gotas para los oídos y colirios. Los ejemplos incluyen preferentemente inyecciones oftálmicas y colirios, más preferentemente inyecciones oftálmicas y lo más preferentemente inyecciones para administración en el cuerpo vítreo, cámara anterior o administración subconjuntival. Estas formas farmacéuticas se pueden producir de acuerdo con procedimientos habituales en el campo técnico pertinente.
La preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención se puede administrar adecuadamente de acuerdo con su forma farmacéutica. Por ejemplo, en el caso de una inyección oftálmica, la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención se puede administrar en el cuerpo vítreo, en la proximidad de la esclerótica posterior, alrededor de la órbita o entre la esclerótica y la conjuntiva. Por ejemplo, en el caso de administrar una inyección oftálmica en el cuerpo vítreo o en la cámara anterior, aunque no existen limitaciones particulares en la dosificación siempre que sea una cantidad suficiente para demostrar un efecto farmacológico deseado, la dosificación es preferentemente de 1 pl a 100 pl, más preferentemente de 5 pl a 70 pl, incluso más preferentemente de 10 pl a 60 pl, en particular preferentemente de 20 pl a 50 pl y lo más preferentemente de 20 pl, 25 pl, 30 pl, 35 pl, 40 pl, 45 pl o 50 pl por administración. En el caso de administrar una inyección oftálmica por vía subconjuntival, aunque no existen limitaciones particulares en la dosificación siempre que sea una cantidad suficiente para demostrar un efecto farmacológico deseado, la dosificación es preferentemente de 10 pl a 1000 pl, más preferentemente de 20 pl a 800 p, incluso más preferentemente de 50 pl a 700 pl, en particular preferentemente de 100 pl a 500 pl y lo más preferentemente de 100 pl, 200 pl, 300 pl, 400 pl o 500 pl por administración. La dosificación del fármaco es preferentemente de 0,001 mg/ojo a 30 mg/ojo, más preferentemente de 0,01 mg/ojo a 10 mg/ojo, incluso más preferentemente de 0,1 mg/ojo a 5 mg/ojo, en particular preferentemente de 0,2 mg/ojo a 1,6 mg/ojo y lo más preferentemente de 0,2 mg/ojo, 0,3 mg/ojo, 0,4 mg/ojo, 0,5 mg/ojo, 0,6 mg/ojo, 0,7 mg/ojo, 0,8 mg/ojo, 1 mg/ojo, 1,2 mg/ojo, 1,4 mg/ojo o 1,6 mg/ojo.
En el caso de administrar consecutivamente la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención en el cuerpo vítreo o la cámara anterior, aunque no existen limitaciones particulares en el intervalo de administración siempre que sea una cantidad suficiente para demostrar un efecto farmacológico deseado, la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención se administra preferentemente en un intervalo de una vez por semana a una vez cada tres años, más preferentemente se administra en un intervalo de una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, una vez cada seis meses, una vez al año, una vez cada dos años o una vez cada tres años, y lo más preferentemente se administra en un intervalo de una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, una vez cada seis meses o una vez al año. Además, el intervalo de administración se puede cambiar adecuadamente.
La preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención es útil como producto farmacéutico y se puede usar como profiláctico o tratamiento de enfermedades oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión de la vena retiniana, oclusión de la arteria retiniana, vasculopatía coroidea polipoidal, proliferación angiomatosa retiniana, neovascularización coroidea miópica, edema macular diabético, tumor ocular, retinopatía por radiación, rubeosis del iris, glaucoma neovascular, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma secundario de ángulo abierto, glaucoma de tensión normal, glaucoma por hipersecreción, glaucoma primario de ángulo cerrado, glaucoma secundario de ángulo cerrado, glaucoma con iris en meseta, glaucoma de mecanismo combinado, glaucoma del desarrollo, glaucoma por esteroides, glaucoma de exfoliación, glaucoma por amiloidosis, glaucoma neovascular, glaucoma maligno, glaucoma capsular, síndrome de iris en meseta y glaucoma con presión alta. La preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención se puede usar más preferentemente como profiláctico o tratamiento de enfermedades oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma con presión normal, glaucoma primario de ángulo cerrado y glaucoma con presión alta.
La preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención puede estar contenida en un recipiente usado para productos farmacéuticos, por ejemplo, un recipiente hermético, especialmente una ampolla, vial, jeringa o similar. No existe ninguna limitación particular con respecto al recipiente en el que está contenida la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención. Los ejemplos de dichos recipientes incluyen aquellos hechos de un polímero de cicloolefina, vidrio, poliolefina tal como polietileno y polipropileno, policarbonato o similares. Desde el punto de vista del efecto de la preparación de liberación lenta oftálmica sobre la estabilidad del recipiente, es preferente el uso de una jeringa hecha de un polímero de cicloolefina, polipropileno o vidrio.
La preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención se puede almacenar a una temperatura de -10 a 30 °C, preferentemente de -5 a 30 °C, más preferentemente de 0 a 30 °C, durante un largo plazo, más de 6 meses, preferentemente más. de 1 año, más preferentemente 2 años, lo más preferentemente 3 años. La proporción restante del fármaco en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención durante el almacenamiento a largo plazo es preferentemente de un 90 a un 100 %, más preferentemente de un 95 a un 100 % y lo más preferentemente de un 98 a un 100 %.
La explicación anterior de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención se aplica al procedimiento de la presente invención para estabilizar (2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida) o una sal de la misma en la preparación de liberación lenta oftálmica. El procedimiento de la presente invención para estabilizar el fármaco en la preparación de liberación lenta oftálmica es un procedimiento en el que (2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida) o una sal de la misma contenida en una preparación de liberación lenta oftálmica se estabiliza incorporando tocoferol o derivados del mismo seleccionados de vitamina E, a-tocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol, 8-tocoferol y sus ésteres acéticos, ésteres succínicos y sus isómero d, isómero l, isómeros dl en la preparación, comprendiendo la preparación:
benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico, y
polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo, en la que,
la proporción en volumen de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico con respecto a polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo en la preparación de liberación lenta oftálmica es de 75:25 a 25:75,
la cantidad total de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo contenida es de un 50 % (p/p) o más, y
la preparación no contiene poli(ácido láctico-co-glicólico).
Aunque lo que sigue indica ejemplos de preparación y ejemplos de prueba, éstos pretenden facilitar una mejor comprensión de la presente invención y no limitan el alcance de la presente invención.
Ejemplos de preparación
Lo que sigue indica ejemplos de preparación típicos de la presente invención.
Ejemplo de preparación 1
Fármaco 4 g
Benzoato de bencilo 45 g
PEG400 55 g
Ejemplo de preparación 2
Fármaco 4 g
Benzoato de bencilo 40 g
PEG400 60 g
Ejemplo de preparación 3
Fármaco 4 g
Benzoato de bencilo 45 g
Sulfóxido de dimetilo 55 g
Ejemplo de preparación 4
Fármaco 4 g
Benzoato de bencilo 40 g
Sulfóxido de dimetilo 60 g
Ejemplo de preparación 5
Fármaco 4 g
Benzoato de bencilo 40 g
PEG400 50 g Sulfóxido de dimetilo 10 gEjemplo de preparación 6
Fármaco 4 g Alcohol bencílico 45 g PEG400 55 gEjemplo de preparación 7
Fármaco 4 g Alcohol bencílico 40 g PEG400 60 gEjemplo de preparación 8
Fármaco 4 g Alcohol bencílico 45 g Sulfóxido de dimetilo 55 gEjemplo de preparación 9
Fármaco 4 g Alcohol bencílico 40 g Sulfóxido de dimetilo 60 gEjemplo de preparación 10
Fármaco 4 g Alcohol bencílico 40 g PEG400 50 g Sulfóxido de dimetilo 10 gEjemplo de preparación 11
Fármaco 4 g Benzoato de bencilo 45 g PEG400 55 g Tocoferol 0,01 gEjemplo de preparación 12
Fármaco 4 g Benzoato de bencilo 45 g
PEG400 55 g
Tocoferol 0,1 g
Ejemplo de preparación 13
Fármaco 4 g
Benzoato de bencilo 45 g
PEG400 55 g
Tocoferol 0,5 g
Además, las cantidades incorporadas del fármaco, benzoato de bencilo, alcohol bencílico, polietilenglicol y sulfóxido de dimetilo en los ejemplos de preparación de 1 a 13 mencionados anteriormente se pueden ajustar adecuadamente para obtener una composición deseada.
[Ejemplos]
1. Prueba de evaluación de formación de depósito (1)
Se evaluó la formación de depósito de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención que no contiene fármaco. Especialmente, los ejemplos de 1 a 11 y 29 no están de acuerdo con la presente invención.
1-1. Preparación de preparaciones de prueba
Se mezclaron y agitaron 300 pl de polietilenglicol 400 (Croda) y 700 pl de benzoato de bencilo (Sigma-Aldrich) para preparar la preparación del ejemplo 1.
Las preparaciones del ejemplo 2, el ejemplo 3 y el ejemplo comparativo 1 mostrados en la tabla 1 se prepararon usando el mismo procedimiento que el procedimiento de preparación del ejemplo 1.
1-2. Procedimiento de prueba
Se colocaron 5 ml de solución salina fisiológica en un vial de vidrio. Se inyectaron 50 pl de una preparación de prueba en la solución salina fisiológica usando una aguja de inyección de 30 G y una jeringa Hamilton. Tras la inyección se confirmó visualmente la presencia o ausencia de formación de un depósito por la preparación de prueba. Además, se llevaron a cabo pruebas similares usando soluciones acuosas de hipromelosa al 1 % y al 2 % en lugar de solución salina fisiológica.
1-3. Resultados de la prueba y análisis
Los resultados de la prueba se muestran en la tabla 1.
[Tabla 1]
[Tabla 2]
O: depósito esférico formado
X: depósito no formado
[Tabla 3]
O: depósito esférico formado
-: solidificado después de preparar la preparación
Tabla 4
O: depósito esférico formado
X: depósito no formado
Como se indica en las tablas de 1 a 4, las preparaciones de los ejemplos de 1 a 11 formaron depósitos de conformaciones esféricas similares incluso después de haber sido inyectadas en soluciones que tenían diferentes viscosidades. Por otra parte, aunque las preparaciones de los ejemplos comparativos 1, 2 y 4 formaron depósitos esféricos en solución acuosa de hipromelosa al 2 %, no formaron depósitos en solución salina fisiológica ni en solución acuosa de hipromelosa al 1 %. Además, puesto que la preparación del ejemplo comparativo 3 solidificó tras la preparación, no se pudo inyectar con una jeringa. Sobre la base de lo anterior, se confirmó que la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención forma depósitos esféricos similares independientemente del sitio de administración o de las condiciones alrededor de ese sitio.
2. Prueba de evaluación de formación de depósito (2)
Se evaluó la formación de depósito de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención que contenía un fármaco.
2-1. Preparación de preparaciones de prueba
El compuesto representado por la fórmula (2) (2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida, que en adelante en el presente documento también se va a denominar compuesto A) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la publicación de solicitud de patente sin examinar de Ee . UU. n.° 2007/0149574. Se añadieron 2,75 ml de polietilenglicol 400 (Croda) a 0,16 g del compuesto A y se agitó y después de que se disolvió el compuesto A, se añadieron 2,25 ml de benzoato de bencilo (Sigma-Aldrich) y se agitó para preparar la preparación del ejemplo 12.
Las preparaciones del ejemplo 13, el ejemplo 14 y el ejemplo comparativo 5 mostrados en la tabla 5 se prepararon usando el mismo procedimiento que el procedimiento de preparación del ejemplo 12.
2-2. Procedimiento de prueba
Se colocaron 5 ml de solución salina fisiológica en un vial de vidrio. Se inyectaron 50 pl de una preparación de prueba en la solución salina fisiológica usando una aguja de inyección de 30 G y una jeringa Hamilton. Tras la inyección se confirmó visualmente la presencia o ausencia de formación de un depósito por la preparación de prueba. Además, se llevaron a cabo pruebas similares usando soluciones acuosas de hipromelosa al 1 % y al 2 % en lugar de solución salina fisiológica.
2-3. Resultados de la prueba y análisis
Los resultados de la prueba se muestran en la tabla 5.
[Tabla 5]
O: depósito esférico formado
X: depósito no formado
Como se muestra en la tabla 5, las preparaciones de los ejemplos de 12 a 14 formaron depósitos esféricos similares incluso después de haber sido inyectadas en soluciones que tenían diferentes viscosidades. Por otra parte, aunque la preparación del ejemplo comparativo 5 formó un depósito esférico en solución acuosa de hipromelosa al 2 %, no formó un depósito en solución salina fisiológica y solución acuosa de hipromelosa al 1 %. Sobre la base de lo anterior, se confirmó que la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención forma depósitos esféricos similares independientemente del sitio de administración o de las condiciones alrededor de ese sitio.
3. Prueba de evaluación de formación de depósito (3)
Se evaluó la formación de depósito de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención que contenía un fármaco.
3-1. Preparación de preparaciones de muestra
Las preparaciones de los ejemplos de 15 a 21 mostrados en la tabla 6 se prepararon usando el mismo procedimiento que el procedimiento de preparación del ejemplo 12.
3-2. Procedimiento de prueba
Se colocaron 5 ml de solución salina fisiológica en un vial de vidrio. Se inyectaron 50 pl de una preparación de prueba en la solución salina fisiológica usando una aguja de inyección de 30 G y una jeringa Hamilton. Tras la inyección se confirmó visualmente la presencia o ausencia de formación de un depósito por la preparación de prueba.
3-3. Resultados de la prueba y análisis
Los resultados de la prueba se muestran en la tabla 6.
[Tabla 6]
O: depósito esférico formado
Como se muestra en la tabla 6, a diferencia de la preparación del ejemplo comparativo 5 descrito anteriormente, las preparaciones de los ejemplos de 15 a 21 formaron depósitos esféricos similares después de haber sido inyectadas en solución salina fisiológica. Sobre la base de lo anterior, se confirmó que la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención forma depósitos esféricos similares independientemente del sitio de administración o de las condiciones alrededor de ese sitio.
4. Prueba de evaluación de liberación sostenida de fármaco
Las tasas de retención de fármaco se confirmaron en depósitos formados por la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención que contenía un fármaco.
4-1. Preparación de Preparaciones de prueba
Las preparaciones de los ejemplos de 22 a 25 y el ejemplo comparativo 6 que tenían las proporciones de composición mostradas en la tabla 7 se prepararon usando el mismo procedimiento que el procedimiento de preparación del ejemplo 12.
4-2. Procedimiento de prueba
Se colocaron 5 ml de solución salina fisiológica en un vial de vidrio. Se inyectaron 20 pl o 50 pl de una preparación de prueba en la solución salina fisiológica usando una aguja de inyección de 30 G y una jeringa Hamilton. Aproximadamente 1 hora después, se recuperó el depósito formado tras la inyección y se cuantificaron las cantidades de compuesto A en el depósito y en el líquido residual usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) para calcular la tasa de retención (%) del compuesto A en el depósito. Además, se llevaron a cabo pruebas similares para el ejemplo 23 y el ejemplo comparativo 6 usando soluciones acuosas de hipromelosa al 1 % y al 2 % en lugar de solución salina fisiológica.
4-3. Resultados de la prueba y análisis
Los resultados de las pruebas que consisten en inyección en solución salina fisiológica se muestran en la tabla 7, los resultados de las pruebas que consisten en inyección en solución acuosa de hipromelosa al 1 % se muestran en la tabla 8, y los resultados de la prueba que consiste en inyección en solución acuosa de hipromelosa al 2 % se muestran en la tabla 9.
[Tabla 7]
O: depósito esférico formado
X: depósito no formado
N.D.: Sin datos
[Tabla 8]
O: depósito esférico formado
X: depósito no formado
[Tabla 9]
O: depósito esférico formado
Como se muestra en las tablas 7, 8 y 9, las preparaciones de los ejemplos de 22 a 25 formaron depósitos esféricos similares cuando se inyectaron en solución salina fisiológica, y la tasa de retención de compuesto A en los depósitos fue de un 90 % o más. Además, la preparación del ejemplo 23 formó un depósito esférico similar incluso después de haber sido inyectada en una solución acuosa de hipromelosa al 1 % y en una solución acuosa de hipromelosa al 2 %, y la tasa de retención de Compuesto A en el depósito fue de un 70 % o más. Por otra parte, la preparación del ejemplo comparativo 6 no formó un depósito incluso cuando se inyectó en solución salina fisiológica y solución acuosa de hipromelosa al 1 %, y el compuesto A se liberó en el líquido residual sin ser retenido en el depósito. Especialmente, en el caso de la solución acuosa de hipromelosa al 1 %, cuando se sacó la jeringa de la solución acuosa de hipromelosa al 1 %, la preparación del ejemplo comparativo 6 era fibrosa (mostraba fibras). Este hecho se consideró como uno de los motivos por los que no se pudo formar un depósito esférico. Dichas fibras no se percibieron en la preparación de los ejemplos 23 que formaron un depósito esférico. Sobre la base de lo anterior, se confirmó que la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención forma depósitos esféricos similares y libera gradualmente un fármaco independientemente del sitio de administración o de las condiciones alrededor de ese sitio.
5. Prueba de evaluación de rendimiento de disolución de fármaco
Se examinó el rendimiento de disolución de fármaco de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención.
5-1. Preparación de preparaciones de prueba
Se añadieron 400 j l de sulfóxido de dimetilo (Gaylord Chemical) a 0,08 g del compuesto A, y después de agitar y disolver, se añadieron, se agitaron y se disolvieron 600 j l de benzoato de bencilo (Sigma-Aldrich) para preparar la preparación del ejemplo 26.
Las preparaciones del ejemplo 27 y los ejemplos comparativos 7 y 8 que tenían las proporciones de composición mostradas en la tabla 10 se prepararon usando el mismo procedimiento que el procedimiento de preparación del ejemplo 26.
5-2. Procedimiento de prueba
La disolución de las preparaciones de prueba se confirmó visualmente.
5-3. Resultados de la prueba y análisis
Los resultados de la prueba se muestran en la tabla 10.
[Tabla 10]
O: completamente disuelto
X: no completamente disuelto
Como se muestra en la tabla 10, en las preparaciones de los ejemplos 26 y 27, el compuesto A se disolvió completamente. Por otra parte, en las preparaciones de los ejemplos comparativos 7 y 8, el compuesto A no se disolvió completamente. Sobre la base de lo anterior, se confirmó que la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención podía disolver adecuadamente un fármaco.
6. Prueba de evaluación de formación de depósito en un animal
Se administró la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención que contenía un fármaco en el vitreo de un animal y se evaluó la formación de depósitoin vivo.
6-1. Preparación de preparaciones de prueba
Se añadieron 55 ml de polietilenglicol 400 (Croda) a 5 g de compuesto A para disolver el compuesto A por agitación. La preparación del ejemplo 28 se preparó además añadiendo 0,2 ml de dl-a-tocoferol (Merck) y, a continuación, añadiendo benzoato de bencilo (Merck) hasta un volumen total de 100 ml. La preparación del ejemplo comparativo 9 como se muestra en la tabla 11 se preparó usando el mismo procedimiento que el procedimiento de preparación del ejemplo 28.
[Tabla 11]
6-2. Procedimiento de prueba
Se inyectaron por vía intravítrea preparaciones de prueba en conejos blancos (20 pl/ojo) usando una aguja de calibre 30 y, después de 4 horas de la administración, se enuclearon los ojos. Con respecto a cada uno de los ojos enucleados, se realizó una incisión en la parte plana para retirar los tejidos del segmento anterior (tales como cristalino, córnea y similares), y se tomó una imagen del estado del depósito formado en el ojo con una cámara.
6- 3. Resultados de la prueba y análisis
Los resultados de la prueba se muestran en la fig. 1.
Como se muestra en la fig. 1, la preparación del ejemplo 28 formó un depósito esférico con una interfase claramente definida entre el cuerpo vitreo y el depósito. Por otra parte, la preparación del ejemplo comparativo 9 formó un depósito con una interfase mal definida entre el cuerpo vitreo y el depósito, y una conformación aleatoriamente inestable. Sobre la base de lo anterior, se confirmó que la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención forma un depósito esférico incluso cuando se administra en el cuerpo vitreo.
7. Prueba de compatibilidad de jeringas
Se evaluó la compatibilidad de la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención con diversas jeringas.
7- 1. Preparación de una preparación de prueba
Se preparó una preparación del ejemplo 29 como se muestra en la tabla 12 usando el mismo procedimiento que el procedimiento de preparación del ejemplo 28.
[Tabla 12]
7-2. Procedimiento de prueba
Se conectó una aguja de inyección de 23G a las jeringas mostradas en la tabla 13, y se llenó la jeringa con aproximadamente un 90 % del volumen de jeringa de la preparación del ejemplo 29. La aguja de inyección se reemplazó con una aguja de inyección de 30G, y el espacio de la cavidad formado en la aguja de inyección se llenó con la preparación. La jeringa se almacenó a 25 °C o 60 °C durante 6 horas. Después de 6 horas, se observó visualmente el estado de la jeringa.
7-3. Resultados de la prueba y análisis
Los resultados de la prueba se muestran en la tabla 13.
Tabla 13
Como se muestra en la tabla 13, cuando se usó la preparación del ejemplo 29 en una jeringa hecha de un polímero de cicloolefina, polipropileno o vidrio, no se percibió ningún cambio en la jeringa. Por otra parte, cuando se usó esta preparación en una jeringa hecha de policarbonato, se generaron grietas en la jeringa. Se sugirió que cuando la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención se almacene durante un largo período de tiempo en una jeringa precargada, una jeringa hecha de un polímero de cicloolefina, polipropileno o vidrio es más adecuada que una jeringa hecha de policarbonato.
8. Prueba de estabilidad de fármaco
Se evaluó la estabilidad de un fármaco (compuesto A) en la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención.
8-1. Preparación de una preparación de prueba
Se añadieron 30,8 g de polietilenglicol 400 (NOF CORPORATION) a 1,25 g del compuesto A para disolver el compuesto A por agitación. Se preparó la composición farmacéutica D añadiendo además 0,5 ml de dl-a-tocoferol (BASF) y, a continuación, añadiendo benzoato de bencilo (Sigma-Aldrich) hasta un volumen total de 50 ml. Se llenaron 1,59 ml de la composición farmacéutica en un vial de vidrio de 2 ml (Wheaton, 2,92 ml de contenido interno) y, a continuación, se selló con un tapón de goma para proporcionar la preparación del ejemplo 30.
La preparación de los ejemplos de 31 a 36 como se muestra en las tablas 14 y 15 se preparó usando el mismo procedimiento que el procedimiento de preparación del ejemplo 30. La tasa de llenado se calculó por el volumen de composición farmacéutica en el recipiente/el volumen interno del recipiente.
8-2. Procedimiento de prueba
Con respecto a cada una de las preparaciones de los ejemplos 30 a 36, la cantidad de compuesto A contenida en la preparación después del almacenamiento de 4 semanas a una temperatura de 40 °C y una humedad relativa de un 20 % se determinó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC), y se calculó la proporción restante del compuesto A.
8-3. Resultados de la prueba y análisis
Los resultados de las pruebas se muestran en las tablas 14 y 15.
Tabla 14
[Tabla 15]
Como se muestra en las tablas 14 y 15, en la preparación del ejemplo 36 que no contenía dl-a-tocoferol, la proporción restante de compuesto A fue de un 95 % o más, y en cada una de las preparaciones de los ejemplos de 30 a 35 que contenían cada una dl-a-tocoferol, la proporción restante de compuesto A fue de un 97 % o más, que era mayor que la anterior. Sobre la base de lo anterior, se sugirió que el compuesto A se estabilizaba además cuando la preparación de liberación lenta oftálmica de la presente invención contenía tocoferol o derivados del mismo.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES i.Una preparación de liberación lenta oftálmica que consiste en: un fármaco, benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico, polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo, y opcionalmente al menos un aditivo seleccionado de antioxidantes; en la que la proporción en volumen de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico con respecto a polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo en la preparación de liberación lenta oftálmica es de 75:25 a 25:75, y la cantidad total de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo contenida es de un 50 % (p/p) o más.
  2. 2. La preparación de liberación lenta oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la preparación de liberación lenta oftálmica contiene al menos un aditivo seleccionado de antioxidantes.
  3. 3. La preparación oftálmica de liberación lenta de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la preparación de liberación lenta oftálmica no contiene al menos un aditivo seleccionado de antioxidantes.
  4. 4. La preparación de liberación lenta oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el fármaco es un compuesto representado por la fórmula (1):
    en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C<1>-<6>, un grupo alquilo C<1-6>sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi C<1-6> o un grupo alcoxi C<1-6>sustituido con uno o más átomos de halógeno, y R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C<1>-<6>, un grupo alquilcarbonilo C<1-6>o un grupo alquilcarbonilo C<1-6>sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o una sal del mismo.
  5. 5. La preparación de liberación lenta oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la proporción en volumen de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico con respecto a polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo es de 60:40 a 35:65.
  6. 6. La preparación de liberación lenta oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la cantidad total de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo contenida es de un 80 % (p/p) o más.
  7. 7. La preparación de liberación lenta oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la cantidad total de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico contenida es de un 25 % (p/p) a un 60 % (p/p).
  8. 8.La preparación de liberación lenta oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la cantidad total de polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo contenida es de un 30 % (p/p) a un 62 % (p/p).
  9. 9. La preparación de liberación lenta oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 8, en la que el antioxidante se selecciona de tocoferol o derivados del mismo seleccionado de vitamina E, atocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol, 5-tocoferol y sus ésteres acéticos, ésteres succínicos y sus isómero d, isómero I, isómeros dl.
  10. 10. La preparación de liberación lenta oftálmica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la cantidad de tocoferol o derivados del mismo contenido es de un 0,001 % (p/v) a un 10 % (p/v).
  11. 11. La preparación de liberación lenta oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es para administración en el cuerpo vitreo o la cámara anterior.
  12. 12. La preparación de liberación lenta oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el fármaco está contenido en de un 0,001 % (p/v) a un 30 % (p/v).
  13. 13. La preparación de liberación lenta oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que es para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad ocular.
  14. 14. La preparación de liberación lenta oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que está contenida en un recipiente hecho de vidrio, polímero de cicloolefina, poliolefina o policarbonato.
  15. 15. Un procedimiento en el que 2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-N-[4-(tri-fluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida o una sal de la misma contenida en una preparación de liberación lenta oftálmica se estabiliza incorporando tocoferol o derivados del mismo seleccionado de vitamina E, a-tocoferol, p-tocoferol, ytocoferol, 5-tocoferol y sus ésteres acéticos, ésteres succínicos y sus isómero d, isómero I, isómeros dl en dicha preparación de liberación lenta oftálmica, comprendiendo dicha preparación de liberación lenta oftálmica: benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico, y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo, en la que, la proporción en volumen de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico con respecto a polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo en la preparación de liberación lenta oftálmica es de 75:25 a 25:75, la cantidad total de benzoato de bencilo y/o alcohol bencílico y polietilenglicol y/o sulfóxido de dimetilo contenida es de un 50 % (p/p) o más, y dicha preparación de liberación lenta oftálmica no contiene poli(ácido láctico-co-glicólico).
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