CN107427587A - 缓释性医药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及眼科用贮库制剂，其含有苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜，所述眼科用贮库制剂中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为75:25～25:75，并且，所述眼科用贮库制剂含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜合计为50％(w/w)以上。

Description

缓释性医药组合物

技术领域

本发明涉及眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂含有苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜，所述眼科用贮库制剂(depot formulation)中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为75:25～25:75，并且，所述眼科用贮库制剂含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜合计为50％(w/w)以上。

本发明还涉及含有药物的眼科用贮库制剂，并涉及含有式(1)表示的化合物或其盐作为药物的眼科用贮库制剂。

[化学式1]

[式中，

R¹表示氢原子、卤素原子、羟基、C_1-6烷基、被1个或多个卤素原子取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者被1个或多个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

R²表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或者被1个或多个羟基取代的C_1-6烷基羰基]

背景技术

例如，对于玻璃体内注射剂那样的侵入性的药剂而言，从患者的药剂施予负担等的观点考虑，期望下述制剂：在药物被施予至体内后、从被施予的部位缓释药物从而在长时间内发挥药效的制剂。作为实现上述制剂的手段之一，药剂在被施予部位形成贮库、并且从该部位缓释药物的制剂是已知的。

非专利文献1中公开了以下原位(in situ)形成植入体，并研究了在磷酸缓冲液中的格拉司琼盐酸盐的释放，所述植入体含有乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，含有苯甲酸苄酯、苯甲醇、PEG400、DMSO等或它们的混合物作为溶剂，并且含有格拉司琼(granisetron)盐酸盐作为药物。然而，非专利文献1中并未记载不含有乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的原位形成植入体，此外，也未记载将非专利文献1中记载的原位形成植入体用于眼科领域。

专利文献1中公开了一种制剂，所述制剂含有PLGA及乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)，还含有苯甲酸苄酯、苯甲醇、DMSO等或它们的混合物。然而，专利文献1中虽然记载了贮库制剂，但是没有记载不含有PLGA及SAIB的贮库制剂，此外，也没有记载或暗示将上述贮库制剂用于眼科领域。

专利文献2中公开了一种用于肌肉内施予的缓释性制剂，其含有DMSO作为溶剂，含有(辛酸/癸酸)甘油三酯(Miglyol 812)作为油性混合物，含有苯甲酸苄酯、苯甲醇或它们的混合物作为缓释性成分，并且含有氟维司群(Fulvestrant)作为药物。然而，专利文献2中并未记载不含有Miglyol 812的缓释性制剂，另外，也未记载将该缓释性制剂用于眼科领域。

上述文献中并未记载下述眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂含有苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜，所述眼科用贮库制剂中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为75:25～25:75，并且，所述眼科用贮库制剂含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜合计为50％(w/w)以上。此外，也没有关于该眼科用贮库制剂能与施予部位或其性状无关地形成同样的贮库而将药物缓释、并在长时间内发挥药效的情况的记载。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开WO2008/143992号小册子

专利文献2：国际公开WO2013/153559号小册子

非专利文献

非专利文献1：Turk.J.Pharm.Sci.，7(1)，2010，49-56

发明内容

发明要解决的课题

贮库制剂为被施予至体内后形成含有药物的贮库、并将药物缓释的制剂，但存在所形成的贮库成为不规则地扩展的形状的情况。虽然在这种情况下仍可作为将药物缓释的制剂来使用，但为了更稳定地实现缓释性，所形成的贮库优选为以球状聚集的形状。此外，本申请的发明人发现，对于药剂形成贮库的制剂而言，存在因被施予的部位或其性状的不同(例如，玻璃体内与前房内，或者制剂性状的不同)而导致所形成的贮库的形状等不同的情况，并且，存在由于被施予的部位的不同而导致缓释性不显现的情况。本发明的课题在于提供在施予至体内后将药物缓释的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂能以同样的方式形成贮库、而与被施予的部位或其性状无关，从而能够更稳定地将药物缓释。

用于解决课题的手段

本申请的发明人为了解决上述课题，对使药物溶解的溶剂等进行了深入研究，结果发现下述眼科用贮库制剂能与被施予的部位或其性状无关地形成同样的贮库、并将药物缓释，从而完成了本发明，所述眼科用贮库制剂含有苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜，所述眼科用贮库制剂中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为75:25～25:75，并且，所述眼科用贮库制剂含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜合计为50％(w/w)以上。

即，本发明涉及以下内容。

(1)眼科用贮库制剂，其含有：苯甲酸苄酯及/或苯甲醇；以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜，

所述眼科用贮库制剂中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为75:25～25:75，并且

所述眼科用贮库制剂含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜合计为50％(w/w)以上。

(2)如上述(1)所述的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂还含有药物。

(3)如上述(2)所述的眼科用贮库制剂，其中，药物为式(1)表示的化合物或其盐。

[化学式2]

[式中，

R¹表示氢原子、卤素原子、羟基、C_1-6烷基、被1个或多个卤素原子取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者被1个或多个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

R²表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或者被1个或多个羟基取代的C_1-6烷基羰基]

(4)如上述(3)所述的眼科用贮库制剂，其中，式(1)中，

R¹表示C_1-6烷氧基或者被1个或多个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

R²表示C_1-6烷基羰基或者被1个或多个羟基取代的C_1-6烷基羰基。

(5)如上述(3)所述的眼科用贮库制剂，其中，式(1)中，

R¹表示被1个或多个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

R²表示被1个或多个羟基取代的C_1-6烷基羰基。

(6)如上述(3)所述的眼科用贮库制剂，其中，式(1)表示的化合物为2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺或其盐。

(7)如上述(1)～(6)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其中，聚乙二醇的平均分子量在90至2200的范围内。

(8)如上述(1)～(7)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其中，聚乙二醇为选自由PEG400、PEG600、PEG800及PEG1000组成的组中的聚乙二醇。

(9)如上述(1)～(8)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为60:40～35:65。

(10)如上述(1)～(8)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为50:50～40:60。

(11)如上述(1)～(10)中任一项所述的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜合计为80％(w/w)以上。

(12)如上述(1)～(11)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇的含量为25～60％(w/w)。

(13)如上述(1)～(12)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其中，聚乙二醇及/或二甲基亚砜的含量为30～62％(w/w)。

(14)如上述(2)～(13)中任一项所述的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂含有生育酚或其衍生物。

(15)如上述(14)所述的眼科用贮库制剂，其中，生育酚或其衍生物的含量为0.001～10％(w/v)。

(16)如上述(1)～(15)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其用于玻璃体内施予或前房内施予。

(17)如上述(2)～(16)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其含有0.001～30％(w/v)的药物。

(18)如上述(2)～(17)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其用于眼病的预防及/或治疗。

(19)如上述(1)～(18)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其不含有聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。

(20)如上述(1)～(19)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其不含有中链甘油三酯。

(21)如上述(1)～(20)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其不含有乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)。

(22)如上述(2)～(21)中任一项所述的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂实质上仅含有药物、苯甲酸苄酯、聚乙二醇、及生育酚或其衍生物。

(23)如上述(2)～(21)中任一项所述的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂实质上仅含有药物、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜、及生育酚或其衍生物。

(24)如上述(2)～(21)中任一项所述的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂实质上仅含有药物、苯甲酸苄酯、及聚乙二醇。

(25)如上述(2)～(21)中任一项所述的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂实质上仅含有药物、苯甲酸苄酯、及二甲基亚砜。

(26)如上述(16)所述的眼科用贮库制剂，其中，眼病为老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、视网膜动脉阻塞症、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、近视性脉络膜新生血管、糖尿病性黄斑水肿、眼部肿瘤、放射性视网膜病变(radiation retinopathy)、虹膜红变、新生血管性青光眼或增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、房水分泌过多性青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、虹膜高褶型青光眼、混合型青光眼、发育性青光眼、类固醇性青光眼、剥脱性青光眼、淀粉样变性青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼、晶状体的囊膜性青光眼、高褶虹膜综合征(plateau iris syndrome)、高眼压症等。

(27)如上述(1)～(26)中任一项所述的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂每次施予1～1000μL。

(28)如上述(1)～(27)中任一项所述的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂以1周1次～3年1次的间隔进行施予。

(29)如上述(1)～(28)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其用于持续释放药物。

(30)如上述(1)～(29)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其被装入玻璃制、环烯烃聚合物制、聚烯烃制或聚碳酸酯制的注射器中。

(31)如上述(1)～(29)中任一项所述的眼科用贮库制剂，其被装入玻璃制、环烯烃聚合物制或聚丙烯制的注射器中。

(32)使眼科用贮库制剂中的药物稳定的方法，所述方法通过使眼科用贮库制剂含有生育酚或其衍生物而使眼科用贮库制剂中的药物稳定，其中，

所述眼科用贮库制剂含有：苯甲酸苄酯及/或苯甲醇；以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜，

所述该眼科用贮库制剂中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为75:25～25:75，并且

所述眼科用贮库制剂含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜合计为50％(w/w)以上。

需要说明的是，对于上述(1)至(32)的各组成，可任意地选择2项以上进行组合。

发明的效果

本发明的眼科用贮库制剂为被施予至体内后缓释药物的眼科用贮库制剂，其能与被施予的部位或其性状物无关地形成同样的贮库，从而稳定地缓释药物，并在长时间内发挥药效。此外，本发明的眼科用贮库制剂具有作为医药品而言充分的安全性。

附图说明

[图1]图1为示出了将本发明的眼科用贮库制剂施予至兔玻璃体内的情况下的贮库形状的图。

具体实施方式

以下，对本发明详细地进行说明。

本发明的眼科用贮库制剂中，贮库制剂是用于持续地释放药物的制剂，其在被施予至体内等后形成贮库(块)。贮库制剂的状态没有特别限定，可以为溶解状态，也可以为悬浊状态，但优选为溶解状态。

本发明的眼科用贮库制剂中，所含有的药物没有特别限制，作为具体例，可举出他菲替尼(Tafetinib)、SIM-817378、ACTB-1003、西奥罗尼(Chiauranib)、CT-53608、肉桂(Cinnamon)、chim4G8-SDIE、CEP-5214、IMC-1C11、CEP-7055、3-[5-[2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]喹啉-2(1H)-酮、hF4-3C5、ZK-CDK、IMC-EB10、LS-104、CYC-116、OSI-930、PF-337210、JNJ-26483327、SSR-106462、R-1530、PRS-050、TG-02、SC-71710、SB-1578、AMG-191、AMG-820、索凡替尼(Sulfatinib)、德立替尼盐酸盐(Lucitanibhydrochloride)、JNJ-28312141、Ilorasertib、PLX-5622、ARRY-382、TAS-115、Tanibirumab、海那替尼(Henatinib)、LY-2457546、PLX-7486、FPA-008、NVP-AEE-788、cgi-1842、RAF-265、MK-2461、SG-00529、Rebastinib、Golvatinib、Roniciclib、BVT-II、X-82、XV-615、KD-020、来他替尼(Lestaurtinib)、翠雀素(Delphinidin)、司马沙尼(Semaxanib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、OSI-632、替拉替尼(Telatinib)、培化阿珠单抗(Alacizumabpegol)、ATN-224、Tivozanib、XL-999、Icrucumab、Foretinib、Crenolanib besylate、R-406、布立尼布(Brivanib)、Pegdinetanib、TG-100572、Olaratumab、福他替尼二钠(Fostamatinib disodium)、BMS-690514、AT-9283、MGCD-265、奎扎替尼(Quizartinib)、ENMD-981693、法米替尼(Famitinib)、安洛替尼(Anlotinib)、Tovetumab、PLX-3397、呋喹替尼(Fruquintinib)、(-)-表没食子儿茶素((-)-Epigallocatechin)、米哚妥林(Midostaurin)、NSC-706456、奥安替尼(Orantinib)、西地尼布(Cediranib)、多韦替尼(Dovitinib)、XL-647、莫替沙尼(Motesanib)、利尼伐尼(Linifanib)、布立尼布、西地尼布(Cediranib)、阿帕替尼(Apatinib)、Fedratinib、帕克替尼(Pacritinib)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、尼达尼布(Intedanib)、马赛替尼(Masitinib)、榄香烯(Elemene)、二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、WS-1442、伊曲康唑(Itraconazole)、来氟米特(Leflunomide)、二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、伊马替尼(Imatinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼(Dasatinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、凡德他尼(Vandetanib)、阿西替尼(Axitinib)、瑞格非尼(Regorafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)及普纳替尼(Ponatinib)等酪氨酸激酶抑制剂；氢化可的松(hydrocortisone)、去炎松(triamcinolone)、氟轻松(Fluocinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松等类固醇；异丙基乌诺前列酮(Isopropyl unoprostone)、拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素等前列腺素衍生物；环孢菌素(Cyclosporine)、西罗莫司(sirolimus)、FK506等免疫抑制剂；氮卓斯汀(Azelastine)等抗过敏剂；吲哚美辛(indomethacin)、溴芬酸(Bromfenac)、双氯芬酸(Diclofenac)等非甾体抗炎药；帕唑帕尼(Pazopanib)、SU5416、瓦他拉尼(Valatinib)、兰尼单抗(Ranibizumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)等血管新生抑制药；尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(Nitrendipine)等循环改善药；维生素E等抗氧化剂；乙酰唑胺(Acetazolamide)、布林佐胺(Brinzolamide)等碳酸酐酶抑制剂；噻吗洛尔(timolol)、卡替洛尔(Carteolol)等β受体阻滞剂；维生素A衍生物等视觉周期调节物(visual cycle modulator)；睫状体营养因子(CNTF)、脑源性神经营养因子(BDNF)等营养因子；神经生长因子(NGF)、干细胞生长因子(HGF)等生长因子；哌加他尼(Pegaptanib)之类的适体(aptamer)；各种反义核酸、siRNA之类的核酸医药；兰尼单抗(Lucentis)、内皮糖蛋白(endoglin)抗体、IgG等抗体·肽制剂；日本特开2006-96739、日本特开2011-37844、日本特开2005-232149、日本特开2006-273851、日本特开2006-306861、日本特开2008-266294等中记载的VEGF抑制剂；日本特开2007-230993、日本特开2008-074829、日本特开2008-143889、日本特开2008-143890、日本特开2008-143891、日本特开2009-007344、日本特开2009-084274等中记载的具有糖皮质激素(glucocorticoid)受体结合活性的化合物；RU24858等选择性的糖皮质激素受体激动剂(agonist)；氟尿嘧啶(fluorouracil)等抗癌剂；托法替尼(tofacitinib)等JAK激酶(Janus kinase)抑制剂；鲁伯斯塔甲磺酸盐(Ruboxistaurin mesylate)等蛋白激酶(protein kinase)抑制剂等。

本发明的眼科用贮库制剂中，所含有的药物的优选具体例为上述式(1)表示的化合物或其盐。

“卤素原子”表示氟、氯、溴或碘。

“C_1-6烷基”是指碳原子数为1～6个的直链或支链的烷基，优选碳原子数为1～4个的直链或支链的烷基。作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。

“C_1-6烷氧基”是指羟基的氢原子被上述C_1-6烷基取代而得到的基团。作为具体例可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。

所谓“C_1-6烷基羰基”表示甲酰基的氢原子被上述C_1-6烷基取代而得到的基团。作为具体例，可举出甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基等。

本发明中所谓“被1个或多个卤素原子取代”，表示上述C_1-6烷基被1个以上且为能够取代的数量以下的个数的卤素原子取代。各个卤素原子可以相同也可以不同，优选卤素原子的个数为2或3个的情况，特别优选卤素原子的个数为3个的情况。

本发明中所谓“被1个或多个羟基取代”，表示上述C_1-6烷基被1个以上且为能够取代的数量以下的个数的羟基取代。优选羟基的个数为1或2个的情况，特别优选羟基的个数为1个的情况。

此外，本发明中的药物也可包含酯、酰胺等衍生物。作为酯的具体例，可例示药物中的羟基与乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸等羧酸缩合而成的酯。作为酰胺的具体例，可例示药物中的氨基与乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸等羧酸缩合而成的酰胺。

此外，所含有的药物也可以采用水合物或溶剂合物的形态。

所含有的药物中存在几何异构体、互变异构体或光学异构体的情况下，这些异构体也包含在本发明的范围内。

进而，所含有的药物中存在多晶型的情况下，多晶型体也包含在本发明的范围内。

(a)作为式(1)表示的化合物的优选例，可举出式(1)中的各基团为下述所示的基团的化合物或其盐。

(a1)R¹表示C_1-6烷氧基或者被1个或多个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；以及/或者

(a2)R²表示C_1-6烷基羰基或者被1个或多个羟基取代的C_1-6烷基羰基。

即，式(1)表示的化合物中，可举出包含选自上述(a1)及(a2)中的1种或2种以上的各组合的化合物或其盐作为优选例。

(b)作为式(1)表示的化合物的更优选的例子，可举出式(1)中的各基团为下述所示的基团的化合物或其盐。

(b1)R¹表示被1个或多个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；以及/或者

(b2)R²表示被1个或多个羟基取代的C_1-6烷基羰基。

即，式(1)表示的化合物中，可举出包含选自上述(b1)及(b2)中的1种或2种以上的各组合的化合物或其盐作为优选例。此外，该被选择的条件也可与(a)的条件进行组合。

(c)作为式(1)表示的化合物的最优选的例子，可举出式(2)表示的化合物(2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺)或其盐。

[化学式3]

本发明的眼科用贮库制剂所含有的式(1)表示的化合物或其盐可按照美国专利申请公开第2007/0149574号说明书中记载的方法等、该技术领域中的通常的方法来制造。

本发明的眼科用贮库制剂中，所含有的药物可以是盐，只要是作为药品可接受的盐即可，没有特别限制。作为盐，可举出与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、季铵盐、与卤素离子形成的盐、与碱金属形成的盐、与碱土金属形成的盐、金属盐、与有机胺形成的盐等。作为与无机酸形成的盐，可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。作为与有机酸形成的盐，可举出与乙酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、丙氨酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、没食子酸、亚甲基双羟萘酸、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等形成的盐。作为季铵盐，可举出与溴甲烷、碘甲烷等形成的盐。作为与卤素离子形成的盐，可举出与氯离子、溴离子、碘离子等形成的盐；作为与碱金属形成的盐，可举出与锂、钠、钾等形成的盐；作为与碱土金属形成的盐，可举出与钙、镁等形成的盐；作为金属盐，可举出与铁、锌等形成的盐。作为与有机胺形成的盐，可举出与三乙二胺、2-氨基乙醇、2,2-亚氨基双乙醇、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨糖醇、2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇、普鲁卡因、N,N-双(苯基甲基)-1,2-乙二胺等形成的盐。

本发明的眼科用贮库制剂中，所含有的药物的含量只要为对于发挥期望的药效而言充分的量即可，没有特别限制，优选为0.001～30％(w/v)，更优选为0.01～25％(w/v)，进一步优选为0.1～20％(w/v)，进一步更优选为0.5～15％(w/v)，特别优选为1～12％(w/v)，最优选为1％(w/v)、1.5％(w/v)、2％(w/v)、2.5％(w/v)、3％(w/v)、3.5％(w/v)、4％(w/v)、5％(w/v)、6％(w/v)、7％(w/v)、8％(w/v)、9％(w/v)、10％(w/v)、11％(w/v)或12％(w/v)。需要说明的是，“％(w/v)”表示每100mL本发明的眼科用贮库制剂中含有的对象成分(此处为药物)的质量(g)。以下，只要没有特别说明则表示相同的含义。

本发明的眼科用贮库制剂所含有的苯甲酸苄酯为化学式PhCO₂CH₂Ph表示的化合物。

本发明的眼科用贮库制剂所含有的苯甲醇为化学式PhCH₂OH表示的化合物。

本发明的眼科用贮库制剂中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇的含量优选为15～75％(w/w)，更优选为20～70％(w/w)，进一步优选为25～60％(w/w)，更进一步优选为27～55％(w/w)，特别优选为30～50％(w/w)，最优选为35～48％(w/w)。需要说明的是，“％(w/w)”表示每100g本发明的眼科用贮库制剂中所包含的对象成分(此处为苯甲酸苄酯及/或苯甲醇)的质量(g)。以下，只要没有特别说明则表示相同的含义。

本发明的眼科用贮库制剂所含有的聚乙二醇(PEG)为乙二醇聚合而成的聚醚，以化学式HO(CH₂CH₂O)_nH表示，n为聚合数。聚乙二醇(PEG)可使用市售的聚乙二醇，或者可使用按照该技术领域中的通常的方法制造的聚乙二醇。

本发明的眼科用贮库制剂中，聚乙二醇的平均分子量优选为90～2200，更优选为100～2000，进一步优选为150～1500，更进一步优选为200～1300，特别优选为300～1200，进一步更优选为360～1100，最优选为400～1000。作为聚乙二醇的具体例，可举出PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000等。

本发明的眼科用贮库制剂中，聚乙二醇的含量优选为15～75％(w/w)，更优选为20～70％(w/w)，进一步优选为30～62％(w/w)，特别优选为40～60％(w/w)，最优选为43～57％(w/w)。

本发明的眼科用贮库制剂所含有的二甲基亚砜(DMSO)为化学式CH₃SOCH₃表示的化合物。

本发明的眼科用贮库制剂中，二甲基亚砜的含量优选为15～75％(w/w)，更优选为20～70％(w/w)，进一步优选为30～62％(w/w)，特别优选为40～60％(w/w)，最优选为43～57％(w/w)。

本发明的眼科用贮库制剂所含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜的质量总和为眼科用贮库制剂的总质量的50％(w/w)以上，优选为80％(w/w)以上。此外，本发明的眼科用贮库制剂所含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜的质量总和优选为眼科用贮库制剂的总质量的60～99.99％(w/w)，更优选为70～99.9％(w/w)，进一步优选为80～99.5％(w/w)，特别优选为85～99.3％(w/w)，最优选为90～99％(w/w)。

本发明的眼科用贮库制剂所含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为75:25～25:75，优选为60:40～35:65，更优选为50:50～40:60，最优选为45:55～40:60。需要说明的是，体积是以25℃、1个大气压时的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、和聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积来计算的。

本发明的眼科用贮库制剂可根据需要而使用添加剂。

在本发明的眼科用贮库制剂中配合添加剂时的添加剂的含量可根据添加剂的种类等进行适当调节，作为其总量，优选为0.0001～30％(w/v)，更优选为0.001～25％(w/v)，进一步优选为0.01～20％(w/v)，特别优选为0.1～15％(w/v)，最优选为1～10％(w/v)。

本发明的眼科用贮库制剂中，作为能用作医药品的添加物的添加剂，可根据需要而添加例如表面活性剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、高分子量聚合物、溶剂等。

本发明的眼科用贮库制剂中，可配合能用作医药品的添加物的表面活性剂，例如阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂。作为阴离子性表面活性剂的例子，可举出磷脂等，作为磷脂，可举出卵磷脂等。作为阳离子性表面活性剂的例子，可举出烷基胺盐、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺单酯盐、酰基氨基乙基二乙基胺盐、脂肪酸多胺缩合物、烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶鎓盐、酰基氨基烷基型铵盐、酰基氨基烷基吡啶鎓盐、二酰氧基乙基铵盐、烷基咪唑啉、1-酰基氨基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羟基乙基-2-烷基咪唑啉等。作为烷基二甲基苄基铵盐，可举出苯扎氯铵、西他氯铵(cetalkonium chloride)等。作为非离子性表面活性剂的例子，可举出聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、维生素E TPGS等。

作为聚氧乙烯脂肪酸酯，可举出硬脂酸聚烃氧(40)酯等。

作为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，可举出聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚山梨醇酯65等。

作为聚氧乙烯氢化蓖麻油，可使用氧化乙烯的聚合数不同的各种聚氧乙烯氢化蓖麻油，氧化乙烯的聚合数优选为10～100，更优选为20～80，特别优选为40～70，最优选为60。作为聚氧乙烯氢化蓖麻油的具体例，可举出聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。

作为聚氧乙烯蓖麻油，可使用氧化乙烯的聚合数不同的各种聚氧乙烯蓖麻油，氧化乙烯的聚合数优选为5～100，更优选为20～50，特别优选为30～40，最优选为35。作为聚氧乙烯蓖麻油的具体例，可举出聚氧乙烯(5)蓖麻油、聚氧乙烯(9)蓖麻油、聚氧乙烯(15)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油等。

作为聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可举出聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。

作为蔗糖脂肪酸酯，可举出蔗糖硬脂酸酯等。

维生素E TPGS也可以称为生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。

在本发明的眼科用贮库制剂中配合表面活性剂时的表面活性剂的含量可根据表面活性剂的种类等进行适当调节，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01～5％(w/v)，进一步优选为0.05～3％(w/v)，最优选为0.1～2％(w/v)。

本发明的眼科用贮库制剂中，可配合能用作医药品的添加物的缓冲剂。作为缓冲剂的例子，可举出磷酸或其盐、硼酸或其盐、柠檬酸或其盐、乙酸或其盐、碳酸或其盐、酒石酸或其盐、ε-氨基己酸、氨丁三醇等。作为磷酸盐，可举出磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等，作为硼酸盐，可举出硼砂、硼酸钠、硼酸钾等，作为柠檬酸盐，可举出柠檬酸钠、柠檬酸二钠等，作为乙酸盐，可举出乙酸钠、乙酸钾等，作为碳酸盐，可举出碳酸钠、碳酸氢钠等，作为酒石酸盐，可举出酒石酸钠、酒石酸钾等。

在本发明的眼科用贮库制剂中配合缓冲剂时的缓冲剂的含量可根据缓冲剂的种类等进行适当调节，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01～5％(w/v)，进一步优选为0.05～3％(w/v)，最优选为0.1～2％(w/v)。

本发明的眼科用贮库制剂中可适当配合能用作医药品的添加物的等渗剂。作为等渗剂的例子，可举出离子性等渗剂、非离子性等渗剂等。作为离子性等渗剂，可举出氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等，作为非离子性等渗剂，可举出甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。

在本发明的眼科用贮库制剂中配合等渗剂时的等渗剂的含量可根据等渗剂的种类等进行适当调节，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01～5％(w/v)，进一步优选为0.05～3％(w/v)，最优选为0.1～2％(w/v)。

本发明的眼科用贮库制剂中可适当配合能用作医药品的添加物的稳定剂。作为稳定剂的例子，可举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠等。

在本发明的眼科用贮库制剂中配合稳定剂时的稳定剂的含量可根据稳定剂的种类等进行适当调节，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01～5％(w/v)，进一步优选为0.05～3％(w/v)，最优选为0.1～2％(w/v)。

本发明的眼科用贮库制剂中可适当配合能用作医药品的添加物的防腐剂。作为防腐剂的例子，可举出苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。

在本发明的眼科用贮库制剂中配合防腐剂时的防腐剂的含量可根据防腐剂的种类等进行适当调节，优选为0.0001～10％(w/v)，更优选为0.001～5％(w/v)，进一步优选为0.005～3％(w/v)，最优选为0.01～2％(w/v)。

本发明的眼科用贮库制剂中可适当配合能用作医药品的添加物的抗氧化剂。作为抗氧化剂的例子，可举出抗坏血酸、生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、异抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、或它们的衍生物等，从使药物(例如，(2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺)或其盐)更稳定的观点考虑，特别优选生育酚或其衍生物。作为生育酚或其衍生物，可举出维生素E、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、及它们的乙酸酯、琥珀酸酯、以及它们的d体、l体、dl体等。

在本发明的眼科用贮库制剂中配合抗氧化剂时的抗氧化剂的含量可根据抗氧化剂的种类等进行适当调节，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01～5％(w/v)，进一步优选为0.05～3％(w/v)，最优选为0.1～2％(w/v)。

本发明的眼科用贮库制剂中可适当配合能用作医药品的添加物的高分子量聚合物。作为高分子量聚合物的例子，可举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇等。

在本发明的眼科用贮库制剂中配合高分子量聚合物时的高分子量聚合物的含量可根据高分子量聚合物的种类等进行适当调节，优选为0.001～10％(w/v)，更优选为0.01～5％(w/v)，进一步优选为0.05～3％(w/v)，最优选为0.1～2％(w/v)。

本发明的眼科用贮库制剂中可适当配合能用作医药品的添加物的溶剂。作为溶剂的例子，可举出N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇等。

本发明的眼科用贮库制剂中配合溶剂时的溶剂的含量可根据溶剂的种类等进行适当调整，优选为0.1～20％(w/v)，更优选为0.5～15％(w/v)，进一步优选为1～10％(w/v)，最优选为2～5％(w/v)。

本发明的眼科用贮库制剂中，具体的方式为实质上仅含有式(1)表示的化合物或其盐、苯甲酸苄酯、及聚乙二醇的眼科用贮库制剂。

本发明的眼科用贮库制剂中，其他具体的方式为实质上仅含有式(1)表示的化合物或其盐、苯甲酸苄酯、及二甲基亚砜的眼科用贮库制剂。

本发明的眼科用贮库制剂中，其他具体的方式为实质上仅含有式(1)表示的化合物或其盐、苯甲酸苄酯、聚乙二醇及生育酚或其衍生物的眼科用贮库制剂。

本发明的眼科用贮库制剂中，其他具体的方式为实质上仅含有式(1)表示的化合物或其盐、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜及生育酚或其衍生物的眼科用贮库制剂。

本发明的眼科用贮库制剂中，其他具体的方式为实质上仅含有式(2)表示的化合物或其盐、苯甲酸苄酯、及聚乙二醇的眼科用贮库制剂。

本发明的眼科用贮库制剂中，其他具体的方式为实质上仅含有式(2)表示的化合物或其盐、苯甲酸苄酯、及二甲基亚砜的眼科用贮库制剂。

本发明的眼科用贮库制剂中，其他具体的方式为实质上仅含有式(2)表示的化合物或其盐、苯甲酸苄酯、聚乙二醇及生育酚或其衍生物的眼科用贮库制剂。

本发明的眼科用贮库制剂中，其他具体的方式为实质上仅含有式(2)表示的化合物或其盐、苯甲酸苄酯、二甲基亚砜及生育酚或其衍生物的眼科用贮库制剂。

本发明的眼科用贮库制剂可以通过口服施予，也可以通过非口服施予。本发明的眼科用贮库制剂的剂型只要是可作为医药品使用的剂型即可，没有特别限制。作为剂型，例如，为口服制剂时，可举出液体制剂、悬浮剂，为非口服制剂时，可举出注射剂、输液剂、滴鼻剂、滴耳剂、滴眼剂等。可优选举出眼科用注射剂、滴眼剂，可更优选举出眼科用注射剂，可最优选举出用于玻璃体内施予、前房内施予或结膜下施予的注射剂。上述剂型可按照该技术领域中通常的方法进行制造。

本发明的眼科用贮库制剂可根据其剂型而适当施予。例如，眼科用注射剂的情况下，可施予至玻璃体内、后巩膜附近、眼窝周围、巩膜与结膜之间。例如，将眼科用注射剂施予至玻璃体内或前房内的情况下，只要为对于发挥期望的药效而言充分的量即可，对施予量没有特别限制，每次优选为1～100μL，更优选为5～70μL，进一步优选为10～60μL，特别优选为20～50μL，最优选为20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL或50μL。将眼科用注射剂施予结膜下的情况下，只要为对于发挥期望的药效而言充分的量即可，对施予量没有特别限制，每次优选为10～1000μL，更优选为20～800μL，进一步优选为50～700μL，特别优选为100～500μL，最优选为100μL、200μL、300μL、400μL或500μL。药物的施予量优选为0.001～30mg/眼，更优选为0.01～10mg/眼，进一步优选为0.1～5mg/眼，特别优选为0.2～1.6mg/眼，最优选为0.2mg/眼、0.3mg/眼、0.4mg/眼、0.5mg/眼、0.6mg/眼、0.7mg/眼、0.8mg/眼、1mg/眼、1.2mg/眼、1.4mg/眼或1.6mg/眼。

将本发明的眼科用贮库制剂连续施予至玻璃体内或前房内的情况下，只要能充分地发挥期望的药效即可，对施予间隔没有特别限制，优选以1周1次～3年1次的间隔施予，更优选以1周1次、2周1次、1个月1次、2个月1次、3个月1次、4个月1次、5个月1次、6个月1次、1年1次、2年1次或3年1次的间隔进行施予，最优选以2个月1次、3个月1次、4个月1次、5个月1次、6个月1次或1年1次的间隔进行施予。此外，施予间隔可适当变更。

本发明的眼科用贮库制剂作为医药品是有用的，眼病例如可举出老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、视网膜动脉阻塞症、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、近视性脉络膜新生血管、糖尿病性黄斑水肿、眼部肿瘤、放射性视网膜病变(radiation retinopathy)、虹膜红变、新生血管性青光眼、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、分泌过多性青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、虹膜高褶型青光眼、混合型青光眼、发育性青光眼、类固醇性青光眼、剥脱性青光眼、淀粉样变性青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼、晶状体的囊膜性性青光眼、高褶虹膜综合征(plateau irissyndrome)、高眼压症等。作为更优选的疾病，可用作老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、原发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、原发性闭角型青光眼、高眼压症等的预防剂或治疗剂。

本发明的眼科用贮库制剂可装入用于医药品的容器、例如密封容器、尤其是安瓿、小瓶(vial)、注射器等中。装入本发明的眼科用贮库制剂的容器没有特别限制，例如可举出环烯烃聚合物制、玻璃制、聚乙烯制、聚丙烯制等聚烯烃制、聚碳酸酯制等，从眼科用贮库制剂对容器的稳定性产生的影响的观点考虑，优选使用环烯烃聚合物制、聚丙烯制或玻璃制的注射器。

本发明的眼科用贮库制剂可以于-10～30℃(优选为-5～30℃，更优选为0～30℃)在6个月以上(优选为1年以上，更优选为2年以上，最优选为3年以上)的长时间内稳定地保存。长时间保存期间中的本发明的眼科用贮库制剂中的药物残存率优选为90～100％，更优选为95～100％，最优选为98～100％。

上述的本发明的眼科用贮库制剂的详细说明也适用于使本发明的眼科用贮库制剂中的药物稳定的方法。

使本发明的眼科用贮库制剂中的药物稳定的方法为通过使眼科用贮库制剂含有生育酚或其衍生物而使眼科用贮库制剂中的药物稳定的方法，其中，

该眼科用贮库制剂含有：苯甲酸苄酯及/或苯甲醇；以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜，

该眼科用贮库制剂中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为75:25～25:75，并且

所述眼科用贮库制剂含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜合计为50％(w/w)以上。

以下示出制剂例及试验结果，这些制剂例及试验结果是为了更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。

制剂例

以下示出本发明的代表性的制剂例。

制剂例1

药物 4g

苯甲酸苄酯 45g

PEG400 55g

制剂例2

药物 4g

苯甲酸苄酯 40g

PEG400 60g

制剂例3

药物 4g

苯甲酸苄酯 45g

二甲基亚砜 55g

制剂例4

药物 4g

苯甲酸苄酯 40g

二甲基亚砜 60g

制剂例5

制剂例6

药物 4g

苯甲醇 45g

PEG400 55g

制剂例7

药物 4g

苯甲醇 40g

PEG400 60g

制剂例8

药物 4g

苯甲醇 45g

二甲基亚砜 55g

制剂例9

药物 4g

苯甲醇 40g

二甲基亚砜 60g

制剂例10

制剂例11

制剂例12

制剂例13

需要说明的是，将上述制剂例1～13中的药物、苯甲酸苄酯、苯甲醇、聚乙二醇、二甲基亚砜的配合量进行适当调节，可得到期望的组合物。

实施例

1.贮库形成评价试验(1)

对不含有药物的本发明的眼科用贮库制剂的贮库形成进行评价。

1-1.受试制剂的制备

将300μL聚乙二醇400(Croda)与700μL苯甲酸苄酯(Sigma-Aldrich)混合搅拌，制备实施例1的制剂。

利用与实施例1的制备方法相同的方法，制备表1所示的实施例2、3及比较例1的制剂。

1-2.试验方法

向玻璃小瓶中装入5mL生理盐水。使用30G注射针及汉密尔顿注射器(HamiltonSyringe)，将50μL受试制剂注入至生理盐水中。在注入后通过目视确认有无由受试制剂带来的贮库形成。此外，使用1％及2％羟丙基甲基纤维素(hypromellose)水溶液代替生理盐水，进行同样的试验。

1-3.试验结果及讨论

将试验结果示于表1。

[表1]

○：形成了球状的贮库。

×：未形成贮库。

[表2]

○：形成了球状的贮库。

×：未形成贮库。

[表3]

○：形成了球状的贮库。

-：制剂在制备后成为固态。

[表4]

○：形成了球状的贮库。

×：未形成贮库。

如表1～4所示，对于实施例1～11的制剂而言，注入至粘度不同的任一种溶液中时均形成了同样的球状的贮库。另一方面，对于比较例1、2及4的制剂而言，虽然在2％羟丙基甲基纤维素水溶液中形成了球状的贮库，但是在生理盐水及1％羟丙基甲基纤维素水溶液中未形成贮库。此外，比较例3的制剂在制备后成为固态，无法用注射器进行注入。根据以上结果，确认到本发明的眼科用贮库制剂能与被施予的部位或其性状无关地形成同样的球状的贮库。

2.贮库形成评价试验(2)

对含有药物的本发明的眼科用贮库制剂的贮库形成进行评价。

2-1.受试制剂的制备

按照美国专利申请公开第2007/0149574号说明书记载的方法制备上述式(2)表示的化合物(2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺，以下也称为化合物A)。向0.16g化合物A中添加2.75mL聚乙二醇400(Croda)，进行搅拌从而将化合物A溶解，然后加入2.25mL苯甲酸苄酯(Sigma-Aldrich)，进行搅拌，从而制备实施例12的制剂。

利用与实施例12的制备方法相同的方法，制备表5所示的实施例13、14及比较例5的制剂。

2-2.试验方法

向玻璃小瓶中装入5mL生理盐水。使用30G注射针及汉密尔顿注射器，将50μL受试制剂注入至生理盐水中。在注入后通过目视确认有无由受试制剂带来的贮库形成。此外，使用1％及2％羟丙基甲基纤维素水溶液代替生理盐水，进行同样的试验。

2-3.试验结果及讨论

将试验结果示于表5。

[表5]

○：形成了球状的贮库。

×：未形成贮库。

如表5所示，对于实施例12～14的制剂而言，注入至粘度不同的任一种溶液中时均形成了同样的球状的贮库。另一方面，比较例5的制剂虽然在2％羟丙基甲基纤维素水溶液中形成了球状的贮库，但在生理盐水及1％羟丙基甲基纤维素水溶液中未形成贮库。根据以上结果，确认到本发明的眼科用贮库制剂能与被施予的部位或其性状无关地形成同样的球状的贮库。

3.贮库形成评价试验(3)

对含有药物的本发明的眼科用贮库制剂的贮库形成进行评价。

3-1.受试制剂的制备

利用与实施例12的制备方法相同的方法，制备表6所示的实施例15～21的制剂。

3-2.试验方法

向玻璃小瓶中装入5mL生理盐水。使用30G注射针及汉密尔顿注射器，将50μL受试制剂注入至生理盐水中。注入后，通过目视确认有无由受试制剂带来的贮库形成。

3-3.试验结果及讨论

将试验结果示于表6。

[表6]

○：形成了球状的贮库。

如表6所示，实施例15～21的制剂与上述的比较例5的制剂不同，即使注入至生理盐水中也形成了同样的球状的贮库。根据以上结果，确认到本发明的眼科用贮库制剂能与被施予的部位或其性状无关地形成同样的球状的贮库。

4.药物缓释性评价试验

对由含有药物的本发明的眼科用贮库制剂形成的贮库中的药物保持率进行确认。

4-1.受试制剂的制备

利用与实施例12的制备方法相同的方法，制备了表7所示的组成比率的实施例22～25及比较例6的制剂。

4-2.试验方法

向玻璃小瓶中装入5mL生理盐水。使用30G注射针及汉密尔顿注射器将20μL或50μL受试制剂注入至生理盐水中。在约1小时后，对在注入后形成的贮库进行回收，并使用高效液相色谱法(HPLC)对贮库中及残留液体中的化合物A进行定量，算出贮库中的化合物A的保持率(％)。此外，针对实施例23及比较例6，使用1％及2％羟丙基甲基纤维素水溶液代替生理盐水，进行同样的试验。

4-3.试验结果及讨论

将注入至生理盐水中的试验的结果示于表7，将注入至1％羟丙基甲基纤维素水溶液中的试验的结果示于表8，将注入至2％羟丙基甲基纤维素水溶液中的试验的结果示于表9。

[表7]

○：形成了球状的贮库。

×：未形成贮库。

N.D.：无数据(No Data)

[表8]

○：形成了球状的贮库。

×：未形成贮库。

[表9]

○：形成了球状的贮库。

如表7、8、9所示，实施例22～25的制剂在注入至生理盐水中后形成了同样的球状的贮库，并且贮库中的化合物A的保持率为90％以上。此外，实施例23的制剂即使注入至1％羟丙基甲基纤维素水溶液及2％羟丙基甲基纤维素水溶液中，仍然形成了同样的球状的贮库，并且贮库中的化合物A的保持率为70％以上。另一方面，比较例6的制剂即使注入至生理盐水及1％羟丙基甲基纤维素水溶液中也未形成贮库，化合物A被释放到残留液体中，而非保持于贮库中。尤其在1％羟丙基甲基纤维素水溶液中，将注射器从1％羟丙基甲基纤维素水溶液中抽出时，比较例6的制剂呈现拉丝状态(拉丝性)，可以认为，这是未形成球状的贮库的原因之一。实施例23的制剂中，未观察到那样的拉丝性，形成了球状的贮库。根据以上结果，确认到本发明的眼科用贮库制剂能与被施予的部位或其性状无关地形成同样的球状的贮库，从而将药物缓释。

5.药物溶解能力评价试验

对本发明的眼科用贮库制剂的药物溶解能力进行了研究。

5-1.受试制剂的制备

向0.08g化合物A中添加400μL二甲基亚砜(Gaylord Chemical)从而将化合物A搅拌溶解，然后加入600μL苯甲酸苄酯(Sigma-Aldrich)进行搅拌溶解，制备实施例26的制剂。

利用与实施例26的制备方法相同的方法，制备表10所示的组成比率的实施例27及比较例7、8的制剂。

5-2.试验方法

通过目视确认受试制剂的溶解。

5-3.试验结果及讨论

将试验结果示于表10。

[表10]

○：完全溶解。

×：未完全溶解。

如表10所示，实施例26、27的制剂使化合物A完全地溶解。另一方面，比较例7、8的制剂中，化合物A未完全溶解。根据以上结果，确认到本发明的眼科用贮库制剂能使药物充分地溶解。

6.动物中的贮库形成评价试验

将含有药物的本发明的眼科用贮库制剂施予至动物的玻璃体内，在体内(invivo)对贮库形成进行评价。

6-1.受试制剂的制备

向5g化合物A中添加55mL聚乙二醇400(Croda)，搅拌而将化合物A溶解。加入0.2mL的dl-α-生育酚(默克(Merck))，然后加入苯甲酸苄酯(默克)使总量为100mL，由此制备实施例28的制剂。利用与实施例28的制备方法同样的方法，制备表11所示的比较例9的制剂。

[表11]

	实施例28	比较例9
			化合物A	5g	5g
PEG400	55mL	q.s.
			苯甲酸苄酯	q.s.	-
dl-α-生育酚	0.2mL	-
			总量	100mL	100mL

6-2.试验方法

使用30号针向白兔玻璃体内分别施予20μL受试制剂，在施予约4小时后摘出眼球。对于摘出的眼球，通过切开睫状体扁平部从而除去晶状体、角膜等眼前段组织，并用照相机拍摄眼内的贮库的形状。

6-3.试验结果及讨论

将试验结果示于图1。

如图1所示，实施例28的制剂形成了贮库与玻璃体的界面清晰的球状的贮库。另一方面，比较例9的制剂中，贮库与玻璃体的界面模糊，为不规则地扩展的形状。根据以上结果，确认到本发明的眼科用贮库制剂在施予至玻璃体内的情况下也可形成球状的贮库。

7.注射器适应性试验

评价了本发明的眼科用贮库制剂对于各种注射器的适应性。

7-1.受试制剂的制备

利用与实施例28的制备方法相同的方法，制备表12所示的实施例29的制剂。

[表12]

	实施例29
		PEG400	q.s.
苯甲酸苄酯	50mL
		dl-α-生育酚	0.2mL
总量	100mL

7-2.试验方法

将23G注射针安装于表13所示的各注射器，然后将实施例29的制剂填充9成左右。更换为30G注射针后，用制剂填满注射针的空隙空间。于25℃或60℃保存6小时。通过目视观察经过6小时后的注射器的状态。

7-3.试验结果及讨论

将试验结果示于表13。

[表13]

如表13所示，实施例29的制剂在环烯烃聚合物制、聚丙烯制及玻璃制的注射器中使用时，未观察到注射器变化。另一方面，在聚碳酸酯制的注射器中使用时，注射器产生裂纹(开裂)。这表明，在预填充(prefilled)注射器中长期保存本发明的眼科用贮库制剂时，环烯烃聚合物制、聚丙烯制或玻璃制的注射器比聚碳酸酯制的注射器更适合。

8.药物稳定性试验

对本发明的眼科用贮库制剂的药物(化合物A)的稳定性进行评价。

8-1.受试制剂的制备

向1.25g化合物A中添加30.8g聚乙二醇400(日油株式会社)，进行搅拌从而将化合物A溶解。加入0.5mL的dl-α-生育酚(BASF)，然后加入苯甲酸苄酯(Sigma-Aldrich)使总量为50mL，由此制备医药组合物D。将1.59mL该医药组合物填充至2mL玻璃小瓶(Wheaton，内容量为2.92mL)中，盖上橡胶塞，从而制备实施例30的制剂。

利用与实施例30的制备方法相同的方法，制备表14及表15所示的实施例31～36的制剂。需要说明的是，填充率由容器中的医药组合物的体积×100/容器的内容积来计算。

8-2.试验方法

针对实施例30～36的制剂，使用高效液相色谱法(HPLC)，将于40℃、相对湿度20％的条件下保存4周后的制剂中的化合物A的含量进行定量，算出其残存率(％)。

8-3.试验结果及讨论

将试验结果示于表14及表15。

[表14]

[表15]

如表14及表15所示，在不含有dl-α-生育酚的实施例36的制剂中，化合物A显示了95％以上的残存率，在含有dl-α-生育酚的实施例30～35的制剂中则显示了高于97％以上的残存率。根据以上结果表明，在本发明的眼科用贮库制剂中含有生育酚或其衍生物时，可使化合物A更稳定。

Claims (20)

1.眼科用贮库制剂，其含有：苯甲酸苄酯及/或苯甲醇；以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜，

所述眼科用贮库制剂中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为75:25～25:75，并且

所述眼科用贮库制剂含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜合计为50％(w/w)以上。

2.如权利要求1所述的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂还含有药物。

3.如权利要求2所述的眼科用贮库制剂，其中，药物为式(1)表示的化合物或其盐，

[化学式4]

式(1)中，

R¹表示氢原子、卤素原子、羟基、C_1-6烷基、被1个或多个卤素原子取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者被1个或多个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

R²表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或者被1个或多个羟基取代的C_1-6烷基羰基。

4.如权利要求3所述的眼科用贮库制剂，其中，式(1)中，

R¹表示C_1-6烷氧基或者被1个或多个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

R²表示C_1-6烷基羰基或者被1个或多个羟基取代的C_1-6烷基羰基。

5.如权利要求3所述的眼科用贮库制剂，其中，式(1)中，

R¹表示被1个或多个卤素原子取代的C_1-6烷氧基；

R²表示被1个或多个羟基取代的C_1-6烷基羰基。

6.如权利要求3所述的眼科用贮库制剂，其中，式(1)表示的化合物为2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺或其盐。

7.如权利要求1～6中任一项所述的眼科用贮库制剂，其中，聚乙二醇的平均分子量在90至2200的范围内。

8.如权利要求1～7中任一项所述的眼科用贮库制剂，其中，聚乙二醇为选自由PEG400、PEG600、PEG800及PEG1000组成的组中的聚乙二醇。

9.如权利要求1～8中任一项所述的眼科用贮库制剂，其中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为60:40～35:65。

10.如权利要求1～8中任一项所述的眼科用贮库制剂，其中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为50:50～40:60。

11.如权利要求1～10中任一项所述的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜合计为80％(w/w)以上。

12.如权利要求1～11中任一项所述的眼科用贮库制剂，其中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇的含量为25～60％(w/w)。

13.如权利要求1～12中任一项所述的眼科用贮库制剂，其中，聚乙二醇及/或二甲基亚砜的含量为30～62％(w/w)。

14.如权利要求1～13中任一项所述的眼科用贮库制剂，所述眼科用贮库制剂含有生育酚或其衍生物。

15.如权利要求14所述的眼科用贮库制剂，其中，生育酚或其衍生物的含量为0.001～10％(w/v)。

16.如权利要求1～15中任一项所述的眼科用贮库制剂，其用于玻璃体内施予或前房内施予。

17.如权利要求2～16中任一项所述的眼科用贮库制剂，其含有0.001～30％(w/v)的药物。

18.如权利要求2～17中任一项所述的眼科用贮库制剂，其用于眼病的预防及/或治疗。

19.如权利要求2～18中任一项所述的眼科用贮库制剂，其被装入玻璃制、环烯烃聚合物制、聚烯烃制或聚碳酸酯制的容器中。

20.使眼科用贮库制剂中的药物稳定的方法，所述方法通过使眼科用贮库制剂含有生育酚或其衍生物而使眼科用贮库制剂中的药物稳定，其中，

所述眼科用贮库制剂含有：苯甲酸苄酯及/或苯甲醇；以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜，

所述眼科用贮库制剂中，苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、与聚乙二醇及/或二甲基亚砜的体积比为75:25～25:75，并且

所述眼科用贮库制剂含有的苯甲酸苄酯及/或苯甲醇、以及聚乙二醇及/或二甲基亚砜合计为50％(w/w)以上。