CN112423740A - 用于将药物持续递送至视网膜的滴眼剂制剂和方法 - Google Patents

Abstract

本发明实施方案提供了用于治疗影响眼的后部(例如视网膜)的眼部病症或疾病的组合物、方法和药盒。

Description

用于将药物持续递送至视网膜的滴眼剂制剂和方法

相关申请

本申请要求2018年5月1日提交的美国临时申请第62/665,273号的优先权，其为所有目的整体援引加入本文。

技术领域

本发明实施方案提供了用于治疗影响眼的后部(例如视网膜)的眼部病症或疾病的组合物和方法。

背景技术

仍然需要将药剂无创地持续递送至眼的后部的组织和液体部分，例如视网膜或玻璃体。

发明概述

本发明实施方案提供了通过无创液体储库治疗或预防眼部疾病(ailment)的组合物和方法，所述液体储库将至少一种药剂递送至眼部并持续数天或数周。该液体储库是生物相容性的并且适应眼的形状，形成覆盖眼的外部组织(例如结膜、角膜表面)的薄膜或扁平泡，并且耐流泪(例如泪液)；尽管该膜在一种或多种药剂的递送过程中保持在适当位置数天或一周以上，但其在初次滴注后不损害视力；并且液体储库的滴注至少部分地由液体储库的黏度来介导。值得注意的是，尽管该液体储库保留在眼的外部，但将一种或多种药剂递送至眼的后部的内部眼组织(例如视网膜)和液体(例如玻璃体液)中并持续至少三(3)天、并且在一些实施方案中至少七(7)天。这样，与常规的商业眼用制剂目前需要的典型的每日多次剂量明显不同，本发明实施方案使包含至少一种药剂的单次剂量液体储库的有效间歇给药(例如每3天一次或更长时间一次)成为可能。

与目前的水基(aqueous-based)滴眼剂相比，本文所述的液体储库以更稳定的释放速率(即减少的“尖峰”)、更少的副作用和/或更高的功效提供了一种或多种药剂的持续释放。在一些实施方案中，基于与目前的水基滴眼剂的比较，从本发明实施方案的液体储库释放的药剂的连续水平在低于先前认为实现临床益处所需的药剂的C_max浓度的C_max浓度下提供了有效的益处。

附图简述

图1A和图1B是人眼解剖结构的图示，更具体而言表示从上方观看的左眼(1A)和右眼(1B)。眼的后部通常包括视网膜(包括黄斑)和玻璃体液(玻璃体或玻璃体凝胶)。

图2示出了在给药单个50μL醋酸维生素E储库后第1天、第4天、第7天和第12天从兔眼收集的泪液样品中醋酸维生素E的平均量。在同一时间进程内，在房水样品中未观察到醋酸维生素E。x轴，天；y轴，醋酸维生素E ng/mL。

图3是示出了5mg地塞米松粉末(▲)、

中的5mg地塞米松(◆)或醋酸维生素E中的5mg地塞米松(■)在盐水中的体外释放的示意图。将粉末或液体储库制剂的50μL试样置于100mL盐水中(交换50mL)，并通过UPLC测定地塞米松释放百分比。x轴，天；y轴，释放至盐水中的总地塞米松百分比。

图4是示出了从置于200mL盐水(100mL交换)的液体储库制剂(10％的地塞米松、72％的醋酸维生素E和18％的

(中链甘油三酯))的50μL试样中体外释放地塞米松的示意图。测试了6次重复：y轴，释放的地塞米松百分比；x轴，天；●：GTH-83A；○：GTH 83B；■：GTH-83C；□：GTH-83D；▲：GTH 83E；△：GTH-83F。

图5是示出了从置于100gm水中的液体储库制剂(10％的泼尼松龙以及90％的重量比为约80∶20的生育酚醋酸酯∶

(中链甘油三酯)的混合物)体外释放泼尼松龙的示意图。对于每个时间点，取60ml样品进行取样并且用60ml盐水代替。测试了6次重复：y轴，释放的泼尼松龙百分比；x轴，天；●：GTH-64A；○：GTH 64B；■：GTH-64C；□：GTH-64D；▲：GTH 64E；△：GTH-64F。

图6是示出了从置于100gm水中的液体储库制剂(10％的泼尼松龙以及90％的重量比为约80∶20的生育酚醋酸酯∶

(中链甘油三酯)的混合物)体外释放泼尼松龙的示意图。对于每个时间点，取50ml样品进行取样并且用50ml盐水代替。测试了6次重复：y轴，释放的泼尼松龙百分比；x轴，天；●：5A；○：5B；■：5C；□：5D；▲：5E；△：5F；·：平均数。

图7是示出了从含有氯替泼诺的液体储库制剂(10％的氯替泼诺以及90％的重量比为约80∶20的醋酸生育酚∶

(中链甘油三酯)的混合物)体外释放氯替泼诺的示意图。取50mL样品进行取样并且用50mL 40％甲醇/水代替。测试了2次重复：y轴，释放的氯替泼诺百分比；x轴，天；●：66-A；○：66-B；·：平均数。

图8是示出了从含环丙沙星的液体储库制剂(15％的环丙沙星以及85％的重量比为约70∶30的醋酸生育酚∶

(中链甘油三酯)的混合物)体外释放环丙沙星的示意图。每个样品取25ml进行取样并且用25ml盐水代替。测试了6次重复：y轴，释放的环丙沙星百分比；x轴，小时；●：24-A；○：24-B；■：24-C；□：24-D；▲：24-E；△：24-F；·：平均数。

图9是示出了从含环丙沙星的液体储库制剂(15％的环丙沙星以及85％的重量比为约70∶30的醋酸生育酚∶

(中链甘油三酯)的混合物)另一次体外释放环丙沙星的示意图。每个样品取25ml进行取样并且用25ml盐水代替。测试了6次重复：y轴，释放的环丙沙星百分比；x轴，小时；●：25-A；○：25-B；■：25-C；□：25-D；▲：25-E；△：25-F；·：平均数。

图10是示出了从含加替沙星的液体储库制剂(10％的环丙沙星以及90％的重量比为约70∶30的醋酸生育酚∶

(中链甘油三酯)的混合物)体外释放加替沙星的示意图。每个样品取20ml进行取样并且用20ml盐水代替。测试了6次重复：y轴，释放的加替沙星百分比；x轴，小时；●：90-A；○：90-B；■：90-C；□：90-D；▲：90-E；△：90-F；·：平均数。

图11是示出了对泪液样品中的双氯芬酸药物水平进行体内PK研究的结果的示意图。y轴：双氯芬酸/mg泪液；x轴：天。

图12是示出了从在90∶10醋酸生育酚∶

(◆)或70∶30醋酸生育酚∶

(■)的赋形剂混合物中包含2％的环孢菌素的两种液体储库体外释放环孢菌素的示意图。y轴：环孢菌素A总释放％；x轴：天。

发明详述

应理解本发明不限于本文描述的特定方法、方案和试剂等，并且因此可变化。本文所使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，并且不旨在限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书限定。

出于描述和公开例如此类出版物中所述的方法的目的，所提及的所有专利和其它出版物援引加入本文，所述出版物可与本发明结合使用，但不提供与本文叙述的不一致的术语定义。提供这些出版物仅为其在本申请的提交日期之前的公开。在此方面，任何内容不应被解释为承认发明人由于在先发明或任何其它原因而无权早于此类公开。所有关于这些文件的日期的声明或其内容的叙述基于申请人可获得的信息，并且不构成任何对这些文件的日期或内容的正确性的承认。

除非上下文另外明确指出，本文和权利要求中所使用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代。在整个说明书中，除非另外指出，“包括”、“包含”和“含有”被包含性地而非排他性地使用，使得所述整数或整数的组可包括一个或多个其它未叙述的整数或整数的组。术语“或”是包含性的，除非通过例如“任一”修饰。因此，除非上下文另外指出，单词“或”意为特定列表的任一成员，并且还包括该列表的成员的任何组合。除在操作实例中或另有说明外，除非上下文另外规定，应将本文中所使用的表示成分的数量或反应条件的所有数字理解为在所有情况下通过术语“约”修饰，其通常允许±1的变化。通常，除非上下文另外指出或阐明，表示为“％”的量或水平基于重量(即wt％或wt/wt)。

提供标题仅为方便而不被解释为以任何方式限制本发明。除非另有限定，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文所使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的，并且不旨在限制本发明的范围(其仅通过权利要求书来限定)。为了能够更容易地理解本公开，首先限定了某些术语。在整个详细描述中阐述了额外的限定。

影响眼的后部(例如视网膜)的疾病(参见图1A和图1B)是难以治疗的。视网膜疾病可能与衰老、糖尿病或其它疾病、眼外伤或家族史有关。视网膜疾病的治疗可能是复杂的且有时是紧急的，其中主要的治疗目标是停止或减慢疾病的进展并且保持、改善或恢复视力。例如，当眼的后部存在的或新的异常毛细血管恶化并向视网膜内和视网膜下渗漏液体而导致视网膜肿胀时，糖尿病性视网膜病发生。散射激光光凝术(scatter laserphotocoagulation)是用于使这些血管收缩的一种技术，但是该治疗的广泛使用可导致周围视力或夜视力下降。因为毛细血管形成和渗漏与炎症有关，所以抗炎剂对治疗糖尿病性视网膜病以及黄斑变性有益。因此，将药物(例如类固醇)注射至眼的玻璃体内是治疗视网膜疾病(包括糖尿病性视网膜病、黄斑变性、黄斑囊样水肿或眼内血管破裂)的另一技术。可缓释注射的和可植入的制剂正在成为对眼进行药物治疗的重要选择。然而，向眼中注射并非没有风险，并且必须由熟练的眼科医生使用至少局部麻醉、无菌技术进行。因此，可有效地将药剂递送至眼的后部的组织和液体中的局部制剂显然代表了本领域的长期存在但未满足的需求。

目前可用于眼科的局部制剂包括水溶液剂、水性混悬剂、软膏剂和插入剂(insert)。然而，在目前的滴眼剂制剂中，跨角膜输运(即药物渗透至眼中)不是有效的过程，因为估计有十分之一的剂量渗透至眼中。而且，目前的市售滴眼剂不能在长时间段内(例如数天内)提供持续释放。与目前市售的眼用制剂相反，本发明实施方案提供了在眼上快速形成膜的液体储库，该膜不会被眨眼破坏并且不损害视力(除给药时短暂地损害)。此外，不受理论的束缚，因为本发明的液体储库将活性剂递送至眼部组织，因此至少一些眼部组织可充当活性剂的贮藏库(repository)，延长了释放或治疗益处。重要且令人惊讶的是，本发明的实施方案通过局部液体储库将药剂有效、高效和持续地递送至眼的后部(例如视网膜)。

此外，缓释液体储库具有避免流出的物理粘稠性，并且允许患者佩戴眼妆且舒适地佩戴隐形眼镜。由于长效释放和治疗益处，因此可在单次给药分配器中提供该液体储库，所述单次给药分配器由于患者(或医疗保健提供者)可将其所有注意力集中在将制剂分配至眼中而无需转移注意力以避免与分配器尖端的所有接触而易于使用。而且，本发明的实施方案使得能够从一次性分配器滴注，使得制剂中不需要防腐剂。因此，至少一个实施方案提供了包含单位剂量的液体储库的一次性分配器。进一步的实施方案提供了包含至少一个预装载有单次剂量单位(即单个液体储库)的一次性分配器的药盒。

更具体而言，眼用产品在最终容器中必须是无菌的，以防止眼部微生物污染。无论目前的眼用治疗剂被配制成溶液剂、混悬剂或软膏剂，多数目前的制剂通过滴管或试管给药，必须小心使用以免滴管或试管的尖端接触眼睑或任何其它可污染分配器的表面。滴管、溶液剂、混悬剂或试管的尖端或盖的污染可导致严重的眼部感染。通常，将防腐剂添加至目前的滴眼剂制剂中以在一旦打开容器时保持无菌。FDA Advisory Review Panel on OTCOphthalmic Drug Products(1979)确定了用于直接与眼接触的制剂中的防腐剂和浓度。然而，这些防腐剂中的许多与活性剂或塑料反应，或增加了滴眼剂制剂的刺激性。因为本发明的液体储库提供了持续释放和治疗益处，因此在至少一个实施方案中可以在不需要防腐剂的易于使用的单次给药分配器中有利地供应液体储库。

此外，许多药剂的氧敏感性导致不稳定性。由于此原因，目前的滴眼剂通常包含防腐剂(例如硫酸氢钠)以增加此类活性剂的稳定性。本文所述的缓释液体储库能够持续至少约24小时、更优选至少约48小时、更优选至少约72小时(3天)以治疗水平释放活性剂，即使该储库暴露于空气暴露中的氧气以及眼中液体的持续清洗中。出乎意料的是，活性剂在递送过程中例如持续至少3天保持稳定。不受理论的束缚，在这些实施方案中观察到的稳定性可能是由于生育酚或生育三烯酚的抗氧化性质，它们不因眼部成膜赋形剂的存在而被过度稀释或减少。

至少一个实施方案包括存在于缓释液体储库中的至少一种药剂，所述缓释液体储库包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：生育酚和在水溶液中具有低溶解度的眼部成膜赋形剂的具有生物相容性和可生物降解的混合物。

在至少一个实施方案中，缓释液体储库包含：至少一种活性剂，约60％-90％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)和约10％-40％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(decanoyl/octanoyl glycerides))。在至少一个实施方案中，液体储库包含约70％-85％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)和约15％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯)。在至少一个实施方案中，液体成膜赋形剂调控(例如增加或减少)液体储库的黏性。例如，液体储库包含60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％(wt％)或它们之间任何区间的生育酚；并且包含10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％(wt％)或它们之间任何区间的眼部成膜赋形剂。在至少一个实施方案中，成膜赋形剂为甘油三酯。在至少一个实施方案中，甘油三酯为

中链甘油三酯。在至少一个实施方案中，活性剂为地塞米松。在至少一个实施方案中，液体储库基本上由(a)10％-30％(wt％)的地塞米松以及(b)70％-90％(wt％)的重量比为约85∶15至约70∶30的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物组成。

关于黏度，该特征描述了在流体中运动的分子之间表现出的抗变形性，或在施加应力时抵抗流体流动的内部摩擦形式。溶液的黏度通常以泊(P)、厘泊(cP)或毫帕秒(mPas)表示。例如，在20℃下水具有1.00mPa·s或1.00cP的黏度，而机油(SAE 40)则具有319mPa·s的黏度。许多流体在加热时表现出较小的黏度：例如，在25℃下水具有0.890mPa·s的黏度。参见例如Elert，Physics Hypertextbook(1998-2017)。通常，目前的水基滴眼剂溶液具有25cP-50cP范围的黏度(在20℃下)；并且这些眼用溶液剂中的一些可包含添加的增粘剂以增加黏度，并且可能使溶液能够在眼中保持更长的时间。为增加目前的滴眼剂中的黏度而添加的典型化合物可以以多种等级(例如15cP、100cP等)获得，并且包括诸如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的化合物。在优选的实施方案中，本文所述的液体储库中不包含这些增黏化合物。

在一个实施方案中，本发明的缓释液体储库由生育酚醋酸酯、

和地塞米松组成，所述液体储库具有850cP-1100cP的黏度，例如约850cP、851cP、852cP、853cP、854cP、855cP、856cP、857cP、858cP、859cP、860cP、899cP、990cP、994cP、995cP、996cP、997cP、998cP、999cP、1000cP、1001cP、1002cP、1003cP、1004cP、1005cP、1006cP、1007cP、1007cP、1008cP、1009cP、1010cP、1011cP、1020cP、1021cP、1022cP、1023cP、1024cP、1025cP、1026cP、1027cP、1028cP、1029cP、1030cP、1031cP、1032cP、1075cP、1076cP、1077cP、1078cP、1079cP、1080cP、1081cP、1082cP、1083cP、1099cP或1100cP，包括它们之间的任何cP值。在另一实施方案中，本发明的缓释液体储库由生育酚醋酸酯、

和地塞米松组成，所述液体储库具有1027cP的黏度。在另一实施方案中，本发明的缓释液体储库由生育酚醋酸酯、

和地塞米松组成，所述液体储库具有1027cP±32cP的黏度。

在至少一个实施方案中，缓释液体储库包含以下、由以下组成或者基本上由以下组成：生育酚和眼部成膜赋形剂。本文所使用的“生育酚”包括生育酚、生育三烯酚、它们的酯以及它们的混合物。生育酚通常被称为“维生素E”。参见例如WO2014100327；Lee等，Methods for efficient analysis of tocopherols,tocotrienols&their metabolitesin animal samples with HPLC-EC,J.Food Drug Anal.1-12(2017)。术语“生育酚”在本文中可用来表示如本文提供的并且适合于如本文所述使用的液体生育酚或生育三烯酚或它们的衍生物。在一个实施方案中，生育酚为α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚，或者α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚。在另一实施方案中，生育酚为α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚。在至少一个实施方案中，生育酚为生育酚醋酸酯。

此外，本发明实施方案的生育酚成分在储库中保持为液体形式，并且在与水或水性体液(例如泪液)接触时不发生相转变而成为固体、晶体或液晶形式。生育酚是高度黏性液体，并且它们在与温度和流速有关的不同条件下流动的能力是生育酚的基本特性。

在至少一个实施方案中，生育酚为生育酚醋酸酯(也称为醋酸生育酚、醋酸维生素E或“EA”)，其是生育酚和醋酸的酯。更具体而言，生育酚醋酸酯的IUPAC名称为“[(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]苯并二氢吡喃-6-基]乙酸酯”(CASReg.号58-95-7)，其在水溶液中具有低溶解度(在17℃下具有<0.1g/100mL的水溶性)、6.31Pa·s-6.59Pa·s(20℃)的黏度、以及1.496n20/D的折射率。相比之下，人泪液的平均折射率值约为1.33698。Craig等人，Refractive index&osmolality of human tears，72(10)Optom.Vis.Sci.718-24(1995)。在一个实施方案中，生育酚为生育酚醋酸酯。在至少一个实施方案中，液体储库包含60％-90％(包括端值)的任何量，例如60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％(wt％)的生育酚醋酸酯。

除生育酚外，本文所述的缓释液体储库包含额外的眼部成膜赋形剂，其一般而言是生物相容的并且在人眼中使用安全的赋形剂，在水溶液中具有低溶解度，不损害视力(例如至少在与生育酚组合时具有合适的折射率)，并且对眼中的生育酚稳定性或药剂从液体储库中的释放均无不利影响。应理解，尽管生育酚通常能够在眼中形成膜并且提供持续释放，但生育酚可能被认为对于在本文所述的液体储库中的实际使用而言过于粘稠；眼部成膜赋形剂改善了本文所述的液体储库的铺展性或者易于或促进其施加。通常，眼部成膜赋形剂使生育酚的黏性降低。换句话说，与生育酚(例如生育酚醋酸酯)作为液体储库的唯一成分相比，额外的眼部成膜成分提供了具有相对较低的粘性、胶粘性或黏性的液体储库。该眼部成膜赋形剂有助于快速和平滑地覆盖角膜，并且还改变了生育酚成分(例如生育酚醋酸酯)的黏度。然而应指出的是，包含过多成膜赋形剂导致膜储库不足，并且增加了从眼冲洗出的活性剂。

一般而言，可调节生育酚∶成膜赋形剂的比例(例如重量比)以调控(例如增加或减少)液体储库的持续释放曲线。例如，减少成膜赋形剂的量通常增加液体储库停留在眼中并递送活性剂的时间，即增加持续释放曲线。替代地或额外地，根据适应症，可通过增加液体储库中活性剂的量来延长持续释放曲线。此外，根据适应症，可增加活性剂的浓度以增加通过液体储库递送到眼的后部(即，视网膜)的活性剂的量。

因此，例如，向视网膜提供地塞米松的本发明实施方案的缓释液体储库包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：(a)10％-30％的地塞米松，其在(b)70％-90％的(i)生育酚和(ii)成膜赋形剂的混合物(其中生育酚∶成膜赋形剂的比例为85∶15-70∶10)中。在一个实施方案中，地塞米松的量为约10％，为了增加递送至视网膜的地塞米松的时间长度或量，可将地塞米松的量从约10％增加至约30％(或其间的区间)；为了增加液体储库将地塞米松递送至视网膜的时间长度，可将生育酚∶成膜赋形剂的比例从约70∶30调节至约85∶15；并且这些选择不是互相排斥的，使得增加地塞米松的浓度和减少成膜赋形剂的量均可用于调控通过液体储库递送至视网膜的地塞米松的量。通常，在将地塞米松递送至视网膜的过程中，生育酚和成膜赋形剂以大致相同的比例保留在液体储库中。

已通过艰苦和详细的实验确定了具体的眼部成膜赋形剂的使用以及本文所述的缓释液体储库中包含的每种额外的眼部成膜剂的量，以提供具有在角膜上以足够的生育酚提供非粘性的、几乎即时的涂层所需要的所需特征和量的赋形剂类型，从而提供药剂从液体储库中的持续释放。眼部成膜赋形剂所需的有益特征包括在眼中使用的安全性、长时间内的化学和物理稳定性、与其它制剂成分的化学相容性、在制剂中的溶解度、增强药物活性成分的持续释放的能力、惰性、以及发挥期望的作用后从液体储库中扩散出来。

考虑或评价了用于包含在本发明实施方案的液体储库中的许多潜在的成膜赋形剂，包括蓖麻油、玉米油、三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯(tributyrin)、三癸酸甘油酯(tricaprin)、三辛酸甘油酯(tricaprylin)、水、dermol酯、benzoflex、聚乙二醇和聚丙二醇、长链脂肪醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、硬脂酸和硬脂酸酯。然而，这些赋形剂未提供为进行用于实现本文所述的液体储库而采用的严格的评价过程而需要的多种有益特征。本文所述的液体储库中不包含这些赋形剂。

在至少一个实施方案中，眼部成膜赋形剂为甘油三酯的混合物。在至少一个实施方案中，眼部成膜赋形剂是一种或多种中链甘油三酯(MCT)。例如，混合的癸酸甘油酯和辛酸甘油酯(例如CAS号73398-61-5)包含>95％的饱和脂肪酸链，并且是透明、无色或淡黄色液体，在水中不混溶，几乎无气味且无味道，比重为0.94-0.96(20℃)，折射率为1.440n20D-1.452n20D(20℃)，且黏度范围为24mPa s-33mPa s(20℃)(100℃下为14.9cSt)。MCT的同义词包括辛癸酸甘油酯、混合的癸酸甘油三酯和辛酸甘油三酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、oleumneutrale、Bergabest、

MCT油；

或

因此，本发明实施方案的成膜剂可包括甘油三酯(以及甘油三酯样)赋形剂，其包括辛癸酸甘油酯(例如

)、辛酸/癸酸甘油三酯(caprylic/capric triglyceride)(例如

)和丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(甘油三酯样)(例如

)，以及它们的混合物。

在示例性实施方案中，与生育酚组合的

赋予本文所述的液体储库必需的有益特征：例如对黏度、流动性、惰性、透明度、与其它成分(例如生育酚和活性剂)的溶解性以及渗透性的有益调控。

因此，在一个实施方案中，成膜赋形剂是在水或水溶液中不混溶的或具有低溶解度。在一个实施方案中，成膜赋形剂具有27mPa·s-33mPa·s(20℃)(包括端值)的黏度，例如约27mPa·s、28mPa·s、29mPa·s、30mPa·s、31mPa·s、32mPa·s或约33mPa·s(20℃)，包括它们之间的区间。在一个实施方案中，成膜赋形剂具有1.448n20D-1.451n20D的折射率，例如约1.448n20D、1.449n20D、1.450n20D或约1.451n20D或它们之间的区间。在一个实施方案中，成膜赋形剂包含辛癸酸甘油酯，由辛癸酸甘油酯组成，或基本上由辛癸酸甘油酯组成。在一个实施方案中，辛癸酸甘油酯赋形剂为

或

(中性油)的至少一种。在至少一个实施方案中，液体储库包含10％-30％(包括端值)的任何量的辛癸酸甘油酯，例如

或

当缺少药剂时(即，在将药剂装载至储库中前)，液体储库也可被称为空白、对照、制剂的赋形剂成分、可生物降解的赋形剂、赋形剂混合物、载体等。液体储库在体外和体内的生理条件下均保持液态，并且在置于眼中后不聚合或变为固体。该液体储库可装载高度浓缩的活性剂，但仍然保持液态、安全和有效，同时减少了通常与传统滴眼剂制剂中给药的活性剂相关的副作用。装载是指将至少一种活性剂分散、溶解、混合、悬浮或以其它方式掺入液体储库中的任何手段。液体通常是指流体，但也包括分散在液体中的固体的悬浮液(分散体、悬浮液、胶体混合物)，以及溶解在液体中或以其它方式一起存在于液体内的气体，其中保持了液体的流动性。本发明实施方案的液体储库在置于眼中之前和之后保留了其流体性质(即不固化)，并且随时间进行生物降解而保持流动。此外，据信在将药物递送至视网膜的过程中，生育酚和成膜赋形剂以大致相同的占比(比例)保留在液体储库中。

在至少一个实施方案中，液体储库的单次给药，例如滴注约20μm³(20μL)至约70μm³(70μL)(例如约20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL、50μL、55μL、60μL、65μL或约70μL，包括它们之间的区间)的液体储库提供药剂向眼的内部组织(例如视网膜)的持续释放，持续至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周或至少约3周，包括它们之间的区间的时间。在至少一个实施方案中，液体储库(例如约20μm³(20μL)至约70μm³(70μL)(包括端值)的液体储库)的单次滴注提供活性剂向眼的内部组织(例如视网膜)的持续释放，持续至少约24小时、至少约48小时、至少约72小时(3天)、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周(7天)、至少约2周(14天)或至少约3周(21天)，包括它们之间的区间。

许多药剂适合于从本文所述的液体储库中持续释放。此类药剂在水或水溶液中可能具有低溶解度。例如，在本文所述的液体储库的一个实施方案中，地塞米松在持续的时间段内安全且治疗性地递送至视网膜。在一些实施方案中，活性剂在液体储库中的稳定性与活性剂在目前的水基滴眼剂制剂中的稳定性相比更稳定。

涉及“药剂”、“药物活性的”、“药物的”、“药”、“药物”、“活性剂”、“活性药物”、“生物药剂”或“治疗剂”等在一般意义上是指在医学和科学领域有用的物质，包括例如药物、生物制剂、诊断剂(例如染料或造影剂)或者用于治疗、预防、诊断或研究目的的其它物质。示例性药剂包括生物制剂(例如胰岛素)、化学治疗剂、小分子、抗原、干扰素、多克隆或单克隆抗体、麻醉剂、干扰RNA、基因载体、造影剂或它们的任何组合。涉及一般或特定的药剂或药物包括药学上可接受的类似物、衍生物和它们的盐。例如，涉及曲安西龙(triamcinolone)包括曲安奈德(triamcinolone acetonide)。例如，在美国专利第9,011,915号中提供了本文所述的液体储库中可包含的活性剂。

“非活性的”物质通常是指本领域中众所周知的载体、赋形剂、稀释剂等，尽管此类物质可具有有益的功能，例如使药剂稳定。

在一个实施方案中，以在眼的后部(后)提供眼部疾病的治疗或预防(例如预防治疗)的方式将活性剂递送至眼。

在一些实施方案中，眼部组织和流体位于眼的后部，例如玻璃体液和视网膜。

在一个实施方案中，一次施加缓释液体储库将活性剂递送至眼的后部并持续至少3天

在另一方面，提供了处理与眼的后部相关或影响眼的后部的临床状况的方法，包括间歇性给药(例如每1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天一次，每2周一次或每3周一次)单次剂量的本文所述的含药物的液体储库，其中所述剂量为约20μL至约70μL(包括端值并且包括它们之间的量，例如50μL)。应进一步理解，单次滴注可包括快速连续滴注的两个微滴(例如25μL)以提供单次一次性给药(例如50μL)。应理解，涉及间歇给药方案或间歇剂量方案反映了长时间内的治疗剂量，使得每3天或更长时间给药一次意味着持续释放已提供了治疗效果，从而未指示更频繁的给药。

在一个实施方案中，临床病症为炎症，例如黄斑囊样水肿。在一个实施方案中，临床病症为感染。然而，应理解这些适应症可能不是相互排斥的；例如，感染通常与炎症相关。类似地，通常给药抗感染剂(例如环孢菌素)以减少炎症。因此，至少一个实施方案提供了用于预防感染和炎症(例如黄斑囊样水肿(CME)(其可为白内障手术后遗症))的液体储库制剂。

在一些实施方案中，缓释液体储库包含作为药剂的生物活性剂或治疗剂。生物活性剂或治疗剂可具有一种以上活性或益处，因此以下实施方案不是互相排斥的。例如，抗炎类固醇也可具有血管形成抑制活性。在一些实施方案中，缓释液体储库包含至少一种抗炎剂。在一些实施方案中，缓释液体储库包含至少一种抗感染剂。

在另一实施方案中，缓释液体储库含有两种或更多种活性剂，其中至少一种活性剂在治疗眼后部的疾病方面提供益处。例如，在一个实施方案中，根据其保持与角膜联合或穿过角膜的能力选择每种活性剂，使得一种活性剂停留在角膜上或处于角膜中并且另一活性剂渗透至眼的内部以治疗视网膜。在一个实施方案中，缓释液体储库包含两种或更多具有相似的渗透眼的内部的能力的活性剂以向视网膜提供活性剂。

本发明实施方案的一方面涉及治疗眼后部的疾病的方法，所述疾病例如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、视网膜静脉阻塞、色素性视网膜炎、黄斑变性(青少年黄斑变性、年龄相关性黄斑变性、湿性黄斑变性，干性黄斑变性或近视性黄斑变性)、黄斑水肿(或黄斑囊样水肿)、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、脉络膜褶皱、黄斑营养不良(Stargardt氏病或眼底黄色斑点症、成人卵黄样黄斑营养不良、家族性玻璃疣、显性黄斑囊样水肿或视锥变性(cone degeneration))、Best氏病(卵黄样黄斑营养不良)、特发性息肉样脉络膜血管病、与全身性问题(与弹力纤维性假黄瘤相关的血管样条纹症、Ehlers-Danlos综合征、罕见的骨Paget氏病和一些血红蛋白病)相关的黄斑病症、癌症相关的黄斑病、药物引起的黄斑病(例如氯喹或羟氯喹诱导的视网膜毒性)或其它从将药物局部递送至眼的后部获益的视网膜或玻璃体病症。在至少一个实施方案中，治疗眼后部的疾病的方法包括施用在生育酚和MCT中包含类固醇的液体储库。在一些实施方案中，类固醇为地塞米松或曲安西龙。另一实施方案提供了治疗色素性视网膜炎的方法，所述方法包括施用在生育酚和MCT中包含丙戊酸的缓释液体储库。在一些实施方案中，液体储库的施用是间歇性的，例如每1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天或10天一次，每2周一次或每3周一次。

至少一个实施方案提供了释放抗青光眼疗法的液体储库。抗青光眼活性剂包括流入制止/抑制剂(inflow-suppressing/inhibiting agent)，例如β受体阻滞剂(例如噻吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、左布洛诺尔等)；局部碳酸酐酶抑制剂(例如多佐胺、布林佐胺)；拟交感神经药(例如肾上腺素、地匹福林、可乐定、阿可乐定、溴莫尼定)；促流出剂，包括拟副交感神经药(parasympathomimetic)(例如胆碱能激动剂，例如匹鲁卡品)；以及前列腺素类似物和相关化合物(例如拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、乌诺前列酮或他氟前列素)。可单独或组合使用不同药剂(包括例如比马前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、溴莫尼定、倍他洛尔、左布洛诺尔、美替洛尔或噻吗洛尔)来降低眼压。

因此，一个具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和噻吗洛尔的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及噻吗洛尔。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和倍他洛尔的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及倍他洛尔。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和卡替洛尔的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及卡替洛尔。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和左布洛诺尔的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及左布洛诺尔。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和多佐胺的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及多佐胺。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和布林佐胺的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及布林佐胺。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和肾上腺素的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及肾上腺素。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和地匹福林的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及地匹福林。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和可乐定的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及可乐定。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和阿可乐定的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及阿可乐定。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和溴莫尼定的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及溴莫尼定。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和匹鲁卡品的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及匹鲁卡品。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和拉坦前列素的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及拉坦前列素。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和曲伏前列素的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及曲伏前列素。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和比马前列素的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及比马前列素。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和乌诺前列酮的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及乌诺前列酮。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和他氟前列素的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及他氟前列素。

至少一个实施方案提供了释放抗炎疗法(例如非甾体抗炎药(NSAID)或甾体抗炎药例如皮质类固醇)的缓释液体储库。本文所述的实施方案支持液体储库在使用抗炎药的广泛临床适应症中的用途。例如，尽管经常使用真正的抗组胺剂作为抗过敏滴眼剂，但抗炎药(包括例如氯替泼诺)也可用于减轻过敏。例如，皮质类固醇用于治疗过敏性结膜炎。实际上，本文所述的包含抗炎药物的缓释液体储库制剂可在许多不同的临床适应症中找到临床应用，例如治疗或预防(a)与眼部手术(包括但不限于白内障手术和玻璃体切除术)相关的炎症、(b)葡萄膜炎、(c)糖尿病性黄斑水肿(DME)、(d)黄斑囊性水肿(CME)以及(e)糖尿病性视网膜病。

在至少一个实施方案中，缓释液体储库包含皮质类固醇抗炎剂，例如地塞米松、曲安西龙、泼尼松龙、泼尼松、氯替泼诺或氟米龙，或它们的药学上可接受的衍生物，类似物和盐或它们的组合。可包含在本文所述的缓释液体储库中的其它抗炎剂包括本领域已知的血管生成抑制性类固醇或抗炎类固醇。

因此，一个具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和地塞米松的缓释液体储库。示例性实施方案包含约70％-85％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约15％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及地塞米松。在一些实施方案中，地塞米松的量为液体储库的10％-30％。示例性实施方案提供了缓释液体储库，所述缓释液体储库由在70％(wt％)的生育酚醋酸酯∶

比例为70∶30的生育酚醋酸酯和

的混合物中的30％(wt％)地塞米松组成。示例性实施方案提供了缓释液体储库，所述缓释液体储库由在90％(wt％)的生育酚醋酸酯∶

比例为85∶15的生育酚醋酸酯和

的混合物中的10％(wt％)地塞米松组成。示例性实施方案提供了缓释液体储库，所述缓释液体储库由在70％(wt％)的生育酚醋酸酯∶

比例为85∶15的生育酚醋酸酯和

的混合物中的30％(wt％)地塞米松组成。这些实施方案将治疗剂量的地塞米松递送至视网膜并持续至少约3天、至少约7天或更长。在一些实施方案中，可指定缓释液体储库以不超过每3天一次或每7天一次的频率局部给药至个体的视网膜，所述缓释液体储库包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：(a)约10％-30％(wt％)的地塞米松；和(b)约70％-90％(wt％)的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物(重量比为约85∶15至约70∶30)。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和泼尼松龙的缓释液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及泼尼松龙。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和泼尼松的缓释液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及泼尼松。

另一具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和氯替泼诺的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及氯替泼诺。

因此，具体实施方案是包含生育酚、眼部成膜赋形剂和氟米龙的液体储库。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及氟米龙。

在至少一个实施方案中，缓释液体储库包含非甾体抗炎剂，例如酮咯酸、奈帕芬胺、溴芬酸或双氯芬酸或它们的组合。

因此，在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和酮咯酸。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及酮咯酸。

在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和奈帕芬胺。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及奈帕芬胺。

在另一实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和溴芬酸。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及溴芬酸。

在又一实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和双氯芬酸。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及双氯芬酸。

至少一个实施方案提供了用于持续释放抗感染剂的液体储库，所述抗感染剂可用于治疗或预防眼内感染。在至少一个实施方案中，液体储库包含抗感染剂，例如莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、庆大霉素、妥布霉素或氯霉素或它们的组合。

因此，在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和莫西沙星。示例性实施方案在70％-90％的65％-90％(wt％)生育酚(例如生育酚醋酸酯)和10％-35％(wt％)眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))的混合物中含有10％-30％(wt％)莫西沙星。换句话说，用于持续释放莫西沙星的莫西沙星液体储库的实施方案含有10％-30％(wt％)的莫西沙星、58.5％-81％的生育酚和9％-31.5％的成膜赋形剂。

在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜剂和加替沙星。示例性实施方案在70％-90％的65％-90％(wt％)生育酚(例如生育酚醋酸酯)和10％-35％(wt％)眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))的混合物中包含10％-30％(wt％)的加替沙星。

在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和左氧氟沙星。示例性实施方案在70％-90％的65％-90％(wt％)(包括端值)生育酚(例如生育酚醋酸酯)和约10％-约35％(wt％)(包括端值)眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))的混合物中含有左氧氟沙星。

在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和环丙沙星。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及环丙沙星。

在另一实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和庆大霉素。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及庆大霉素。

在一个实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和妥布霉素。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及妥布霉素。

在又一实施方案中，液体储库含有生育酚、眼部成膜赋形剂和氯霉素。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂例如脂肪酸酯(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及氯霉素。

如上所述，通常给药抗感染剂(例如环孢菌素)以减轻炎症。因此，在至少一个实施方案中，液体储库包含环孢菌素。示例性实施方案包含约70％-80％(wt％)的生育酚(例如生育酚醋酸酯)、约10％-30％(wt％)的眼部成膜赋形剂(例如辛癸酸甘油酯(例如

))以及环孢菌素。

至少一个实施方案提供了用于预防感染和炎症(例如囊样黄斑水肿(CME)或葡萄膜炎(两者均可能与白内障手术相关)的液体储库制剂。

关于葡萄膜炎，葡萄膜(uvea)是眼的中间层，其除虹膜、睫状体和脉络膜外还含有眼部的许多血管。葡萄膜炎是该组织的潜在致盲性炎症，其通过导致晶状体、视网膜、视神经和玻璃体的问题而破坏视力。葡萄膜炎可为前葡萄膜炎、中葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，并且通常用类固醇治疗以减轻炎症。将口服皮质类固醇(泼尼松)与手术植入的缓释皮质类固醇(0.59mg氟轻松玻璃体内植入物)进行比较的研究揭示，尽管这两种治疗均减轻眼中的炎症，但皮质类固醇植入物产生更多的眼部问题，例如白内障、异常高的眼压(IOP≥21mmHg)和青光眼性视神经损害。实质上，69％的分配了植入物的患者需要IOP降低治疗，而全身治疗组为26％；二者具有至少40mmHg的IOP峰值的比例分别为15％和3％；发生青光眼视神经损害的比例分别为23％和6％；并且需要手术干预的比例分别为32％和5％。重要的是，研究推断目前的滴眼剂疗法无法控制大部分植入患者的IOP升高。Friedman等，Riskof elevated intraocular pressure&glaucoma in patients with uveitis；results ofthe Multicenter Uveitis Steroid Treatment Trial,120(8)Ophthalmol.1571-79(2013)。

关于白内障，其特征在于发生晶状体浑浊，白内障是全世界导致失明的主要原因。由于白内障手术的不良后遗症包括CME和葡萄膜炎，因此白内障外科医师通常规定甾体类和非甾体类抗炎滴眼剂的预防性给药。预防中包括非甾体类抗炎药以避免长期、大剂量暴露于皮质类固醇，如前所述皮质类固醇可导致眼压升高和青光眼。规定了该组合还使前部组织和后部组织暴露于预防。然而，目前的皮质类固醇抗炎剂的滴眼剂制剂至少暂时升高IOP，并且在一些患者中，IOP可能保持高于正常水平。

与上述IOP后遗症相反，本文提供的载有地塞米松的液体储库未引起临床上显著升高的IOP。考虑到目前的升高IOP的甾体类滴眼剂仅包含0.1％(wt)的皮质类固醇，而与之相比，本文所述的实施方案可包含10％-15％(wt％)的皮质类固醇(例如地塞米松)，该结果是令人惊讶的。重要的是，如本文实施方案中所示，实施方案的液体储库向视网膜(眼的后部)提供抗炎药物持续至少7天，从而可递送针对炎性病症(例如葡萄膜炎)的预防治疗以治疗白内障手术后的炎症。例如，外科医生可在手术后施用液体储库，并且在约7天(1周)后进行一次额外施加，以提供有效的治疗和白内障手术后的预防治疗。同样，重要的是将抗炎药物持续递送至眼的后部可消除使用甾体和非甾体药剂二者的需要，而用更有效的甾体剂量方案代替了非甾体药剂。

在一个实施方案中，缓释液体储库由约10％的地塞米松、约30％的地塞米松或10％-30％(例如约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或约30％(％wt)或它们之间的区间)的地塞米松以及余量的液体混合物组成，所述液体混合物包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：约70％-约85％(例如约70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％或约85％(％wt)或它们之间的区间)的生育酚和20％-30％(例如约15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或约30％(％wt)或它们之间的区间)的成膜赋形剂。在一个具体实施方案中，生育酚为生育酚醋酸酯，并且成膜赋形剂为

在一个具体实施方案中，生育酚为生育酚醋酸酯，并且成膜赋形剂为

进一步地，关于成膜赋形剂，

是分馏的C₈和C₁₀植物脂肪酸的甘油三酯(辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯)；含有约4％-5％的亚油酸。黏度30mPa·s-35mPa·s(20℃)；在油中可混溶。

(辛酸/癸酸甘油三酯)；辛酸∶癸酸甘油三酯比例为65％-80％∶20％-35％，己酸≤2％，肉豆蔻酸≤2％；折射率1.448n20D-1.451n20D；粘度约27m Pa s-33m Pa s(20℃)；不溶于水。在至少一个实施方案中，液体储库的成膜赋形剂部分为

(辛酸/癸酸甘油三酯)；辛酸：癸酸甘油三酯比例为50％-65％∶30％-45％，己酸≤2％，肉豆蔻酸≤2％；折射率1.448n20D-1.451n20D；粘度27m Pa s-33mPa s(20℃)；不溶于水。在至少一个实施方案中，液体储库的成膜赋形剂部分为

在至少一个实施方案中，液体储库的成膜赋形剂部分为

和

的混合物。

(辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯)；与琥珀酸交联以形成具有独特性质的大分子的辛酸/癸酸甘油酯单元；分馏的C₈和C₁₀植物脂肪酸的甘油酯，与琥珀酸结合；黏度为约230mPa·s(20℃)；1.00g/cm³M-1.02g/cm³M(20℃)的高密度；在水中几乎不混溶。

(CAS#77466-09-2)是具有C₈和C₁₀链长度的饱和植物脂肪酸的丙二醇二酯；主要为辛酸、较少的癸酸、少量的己酸、月桂酸和肉豆蔻酸；密度0.91g/cm³-0.93g/cm³(20℃)；黏度9mPa s-12mPa s(20℃)；折射率1.440n20D-1.442n20D；在油中可混溶。

为脂肪酸三酯，折射率1.4480dgf cIV 5-1.4500dgf cIV 5，粘度为27mPas-33mPas(20℃)。

包含33％-41％的C₂₄(C₈ C₈)、41％-66％的C₂₆(C₈ C₁₀+C₈ C₁₀ C₈)、13％-19％的C₁₈(C₁₀ C₈+C₁₀ C₈ C₁₀)、<4％的C₃₀(C₁₀ C₁₀ C₁₀)。

或

为完全饱和的三酯，主要是辛酸/癸酸甘油三酯，具有1.4485-1.4500(n 20D)的折射率、在水中低的溶解度、25mPas-33mPas(20℃下)的黏度和0.93g/cm³-0.96g/cm³(g/mL)的相对密度。

是另一完全饱和的三酯，主要为辛酸/癸酸甘油三酯，具有1.4480-1.4510(n 20D)的折射率、在水中低的溶解度、25mPa·s-33mPa·s的黏度(20℃)，以及在20℃下0.94g/cm³的相对密度。

并非所有的赋形剂都是用于本文所述实施方案的合适的成膜剂。例如，尽管胆固醇(CAS#57-88-5)具有1.53n 20 D的折射率、在水中低的溶解度，并且被用作非离子乳化剂，且尽管在治疗干眼中的制剂中与环糊精或凡士林一起包含胆固醇，但发现胆固醇不适合用于本文所述的基于生育酚的液体储库。

进一步地，关于生育酚，α-生育酚：折射率(RI)1.503-1.507；几乎不溶于水；密度0.947g/cm³-0.951g/cm³；油。生育酚与过氧化物和金属离子(特别是铁、铜和银)不相容；d-α-生育酚：CAS 59-02-9；油；d-α-生育酚是α-生育酚的天然存在形式；d-α-生育酚醋酸酯：CAS 58-95-7；油；dl-α生育酚醋酸酯：CAS 7695-91-21；RI 1.4950-1.4972；密度0.953g/cm³，对碱不稳定，比α-生育酚更稳定，油；β-生育酚：油；CAS 148-03-8；δ-生育酚：CAS 119-13-1；油；γ-生育酚：CAS 7616-22-01；α-生育三烯酚：折射率：1.523；β-生育三烯酚：折射率：1.52，油。

实施例

实施例1.液体储库

为表征基于生育酚的液体储库系统，将50μL的醋酸维生素E的单次试样滴注至兔眼中。随后，使用滤纸条收集泪液样品，并使用甲醇提取纸条中所含的醋酸维生素E。使用LC/MS/MS通过已知方法分析甲醇提取物中醋酸维生素E的量。如表1所示，在第1天、第4天、第7天和第12天收集的泪液样品中观察到醋酸维生素E，在图2中图示了结果。

此外，在第1天、第4天、第7天和第12天，使用注射器从4只眼收集房水样品，然后使用LC/MS/MC分析各样品中醋酸维生素E的量(定量限值1.0ng/mL)。在第1天、第4天、第7天或第12天，在房水样品中未观察到可检测到的醋酸维生素E。

结果显示，可测量的量的醋酸维生素E持续至少12天存在于兔眼的泪液中，表明液体储库至少12天存在于眼中，尽管泪腺功能和眼功能正常；但眼的前房中不存在醋酸维生素E，表明液体储库未吸收至眼中。

实施例2.地塞米松的体外释放的比较

在100mL生理盐水槽中(交换50mL)测试了从5mg地塞米松粉末、

中的10％(5mg)地塞米松或醋酸生育酚中的10％(5mg)地塞米松释放的地塞米松百分比。在图3中图示了结果。

实施例3.包含地塞米松的液体储库

维生素E是黏性的，具有约6000-6500(20℃)的cP(mPas)。与液体成膜剂

组合可实现包含多种药剂中的一种或多种的缓释液体储库。Miglyol是可用作载体或溶剂并且被美国食品和药品管理局通常认定为安全(GRAS)的稳定的中性油。

通过将10％的地塞米松、72％的醋酸维生素E和18％的

(在实施例中％是指wt％)充分混合来制备液体储库。该含地塞米松的液体储库具有850cP-860cP的黏度。将50μL试样置于200mL盐溶液中，然后每隔一段时间取100mL(并且用100mL新鲜盐水代替)，并且通过UPLC测定地塞米松的量。图4中示出了该制剂的释放曲线(n＝6，重复A-F)；在10天内释放地塞米松。

通过将10％的地塞米松、72％的醋酸维生素E和18％的

充分混合来制备液体储库的另一实施方案。一式两份测量黏度，并且表明995cP和1008cP(平均1001.5cP)的黏度；3个月后，测得黏度为1079cP(所有时间点的平均值为1027cP)。

实施例4.液体储库将地塞米松递送至眼的内部

通过将80mg生育酚醋酸酯与20mg

(中性油)充分混合来制备液体储库。将10mg地塞米松悬浮在90mg液体储库中，并将制剂混合为均匀的液体。使用标准方案对地塞米松液体储库进行辐射灭菌。

将一个25μL单位的地塞米松液体储库滴注至雌性新西兰白兔的眼中。随后，在8小时至21天的时间点测定眼的后部存在的地塞米松的量。表2(玻璃体液)和表3(视网膜)中示出了数据：

这些数据显示了一次插入液体储库导致视网膜中的地塞米松至少持续8天(一周以上)；并且在玻璃体液中至少持续3天。

实施例5.包含泼尼松龙的液体储库

通过将10％的泼尼松龙在80％的醋酸维生素E和20％的

的赋形剂混合物(即，在90％的80∶20的生育酚醋酸酯∶

的混合物中的10％的泼尼松龙)中充分混合来制备液体储库。使用Cabone环(Wilton Brands LLC，Woodridge，Ill.)进行泼尼松龙的体外持续释放研究，Cabone环具有0.5英寸的外部尺寸(OD)、0.281英寸的内部尺寸(ID)。将重量分别为50.9mg、48.6mg、50.4mg、48.7mg、51.6mg和49.3mg(平均重量＝49.92；SD＝1.24；RSD(相对标准偏差)＝2.47)的样品GTH-64A至GTH-64F分别添加至含有100gm水的125mL尿液样品杯(带盖)中。将0.5"Cabone环置于杯中。在每个时间点，从6份样品各取60ml进行取样，并用60ml盐水代替。通过UPLC测定释放的泼尼松龙的量。表4和图5中示出了含泼尼松龙的液体储库制剂的释放曲线；泼尼松龙释放持续了至少5天。

通过将10％的泼尼松龙、80％的醋酸维生素E和20％的

(在90％的80∶20的生育酚醋酸酯∶

的混合物中的10％的泼尼松龙)充分混合来制备另一泼尼松龙液体储库。使用12.7mm Cabone环进行泼尼松龙的体外持续释放研究。将重量分别为48.2mg、48.5mg、48.1mg、49mg、51.7mg和49.2mg(平均重量＝49.1mg；SD＝1.24；RSD＝2.7)的6份样品5A-5F在40℃下在50ml盐水中孵育。在每个时间点，从6份样品各取25ml进行取样，并用25ml盐水代替。通过UPLC测定释放的泼尼松龙的量。表5至表7和图6中示出了含泼尼松龙的液体储库制剂的释放曲线。泼尼松龙释放持续了至少5天。

实施例6.包含氯替泼诺的液体储库

通过将10％的氯替泼诺、80％的醋酸维生素E和20％的

(在90％的80∶20的生育酚醋酸酯∶

的混合物中的10％的氯替泼诺)充分混合来制备液体储库。通过在37℃下于100mL 40％甲醇/水中分别孵育重量约71.8mg和59.8mg的2份样品66-A和66-B来进行氯替泼诺的体外持续释放研究。在每个时间点，从2份样品各取50ml进行取样，并用50ml的40％甲醇/水代替。通过UPLC测定释放的氯替泼诺的量。表8、表9和图7中示出了含氯替泼诺的液体储库制剂的释放曲线；氯替泼诺释放持续了至少14天。

实施例7.包含泼尼松或氟米龙的液体储库

如实施例3中所述将泼尼松装载至生育酚和

的储库中，如实施例3-4中所述收集体外和体内持续释放数据。

如实施例3中所述将氟米龙装载至生育酚和

的储库中，如实施例3-4中所述收集体外和体内持续释放数据。

实施例8.包含环丙沙星的液体储库

通过将15％的环丙沙星盐酸盐、70％的醋酸维生素E和30％的

(在85％的70∶30的生育酚醋酸酯∶

的混合物中的15％的环丙沙星)充分混合来制备液体储库。使用12.7mm Cabone环进行环丙沙星的体外持续释放研究。将重量分别为50.2mg、54.1mg、56.3mg、44mg、62.3mg和61mg(平均重量＝54.65mg，SD＝6.857，％RSD＝12.5)的6份样品Cipro-24A至Cipro-24F在40℃下在50ml盐水中孵育。在每个时间点，从6份样品各取25ml进行取样，并用25ml盐水代替。通过UPLC测定释放的环丙沙星的量。表10、表11和图8中示出了含环丙沙星的液体储库制剂的释放曲线；环丙沙星释放持续了至少24小时。

实施例9.包含环丙沙星的液体储库

通过将15％的环丙沙星盐酸盐、70％的醋酸维生素E和30％的

(在85％的70∶30的生育酚醋酸酯∶

的混合物中的15％的环丙沙星)充分混合来制备类似于实施例8的包含环丙沙星的另一液体储库。使用12.7mm Cabone环进行环丙沙星的体外持续释放研究。将重量分别为45.8mg、48.5mg、51.2mg、48mg、62.2mg和49.3mg(平均重量＝50.83mg，SD＝5.839，％RSD＝11.5)的6份样品Cipro-25A至Cipro-25F在40℃下在50ml盐水中孵育。在每个时间点，从6份样品各取25ml进行取样，并用25ml盐水代替。通过UPLC测定释放的环丙沙星的量。表12、表13和图9中示出了含环丙沙星的液体储库制剂的释放曲线；环丙沙星释放持续了至少24小时。

实施例10.包含加替沙星的液体储库

通过将10％的加替沙星、70％的醋酸维生素E和30％的

(在90％的70∶30的醋酸生育酚∶

的混合物中的10％的加替沙星)充分混合来制备液体储库。使用12.7mm Cabone环(Wilton Brands LLC，Woodridge，Ill.)进行加替沙星的体外持续释放研究。将重量分别为48.2mg、48mg、48.9mg、47mg、49.1mg和47.8mg(平均重量＝48.17mg；SD＝0.766；％RSD＝1.6)的6份样品Gati-90A至Gati-90F在40℃下在40mL盐水中孵育。在每个时间点，从6份样品各取20ml进行取样，并用20ml盐水代替。通过UPLC测定释放的加替沙星的量。表14、表15和图10中示出了含加替沙星的液体储库制剂的释放曲线。加替沙星释放持续了至少24小时。

实施例11.包含抗感染剂的液体储库

如实施例3中所述将莫西沙星装载至生育酚和

的储库中。如实施例3-4中所述收集体外和体内持续释放数据。

如实施例3中所述将左氧氟沙星装载至生育酚和

的储库中。如实施例3-4中所述收集体外和体内持续释放数据。

如实施例3中所述将庆大霉素装载至生育酚和

的储库中。如实施例3-4中所述收集体外和体内持续释放数据。

如实施例3中所述将妥布霉素装载至生育酚和

的储库中。如实施例3-4中所述收集体外和体内持续释放数据。

如实施例3中所述将氯霉素装载至生育酚和

的储库中。如实施例3-4中所述收集体外和体内持续释放数据。

实施例12.包含NSAID的液体储库

通过将10％的双氯芬酸在90％的80∶20醋酸生育酚∶

的液体储库混合物中充分混合来制备NSAID双氯芬酸的制剂。将50μL此制剂的一次施用滴注至NZW兔的眼中，然后如本文所述收集泪液样品并进行分析。如图11所示，结果表明持续至少7天在兔泪膜中检测到双氯芬酸。

实施例13.包含环孢菌素的液体储库

如本文所提供，制备了包含2％环孢菌素A(CsA)的两种制剂。一种制剂在90∶10的醋酸生育酚∶

的混合物中含有2％的CsA。另一种在70∶30醋酸生育酚∶

的混合物中含有2％的CsA。如本文所述监测体外释放(％CsA释放)，并且如图12所示，在至少120天的过程中绘制CsA的总释放％。

实施例14.液体储库施用

将载有治疗剂的缓释液体储库以单次施用的形式给药或者以药盒的形式提供给佩戴隐形眼镜或化妆的个体。由于物理粘稠度，因此在个体的眼中未观察到液体储库的流动。此外，个体未经历视力模糊或眼刺激。因此，至少一个实施方案提供了包括至少一个一次性分配器的药盒，其中所述至少一个一次性分配器包含如本文所述的液体储库。

Claims (31)

1.用于在眼的后部持续释放活性剂的液体储库，所述液体储库包含：生育酚；眼部成膜赋形剂；和活性剂；其中所述液体储库具有约850cP至约1100cP(包括端值)的黏度。

2.如权利要求1所述的液体储库，其中所述生育酚为α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚，或者α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。

3.如权利要求1-2中任一项所述的液体储库，其中所述生育酚为α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚。

4.如权利要求1-3中任一项所述的液体储库，其中所述生育酚为生育酚醋酸酯。

5.如权利要求1-4中任一项所述的液体储库，其中所述眼部成膜赋形剂包含至少一种甘油三酯。

6.如权利要求1-5中任一项所述的液体储库，其中所述甘油三酯由中链甘油三酯组成。

7.如权利要求1-6中任一项所述的液体储库，其中所述至少一种活性剂为皮质类固醇。

8.如权利要求7所述的液体储库，其中所述皮质类固醇为选自地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氯替泼诺、曲安西龙和氟米龙的成员。

9.如权利要求8所述的液体储库，其中所述液体储库以重量百分比计包含(a)约10％-30％的地塞米松；以及(b)约70％-90％的重量比为约85∶15至约70∶30的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物。

10.如权利要求8所述的液体储库，其中所述液体储库以重量百分比计包含(a)约10％的泼尼松龙；以及(b)约90％的重量比为约80∶20的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物。

11.如权利要求8所述的液体储库，其中所述液体储库以重量百分比计包含(a)约10％的氯替泼诺；以及(b)约90％的重量比为约80∶20的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物。

12.如权利要求1-6中任一项所述的液体储库，其中所述至少一种所述活性剂为抗感染剂。

13.如权利要求1-11中任一项所述的液体储库，其进一步包含抗感染剂。

14.如权利要求12或13所述的液体储库，其中所述抗感染剂为莫西沙星。

15.如权利要求12所述的液体储库，其中所述液体储库以重量百分比计包含(a)约10％-20％的莫西沙星；以及(b)约80％-90％的比例为约70∶30的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物。

16.如权利要求12所述的液体储库，其中所述液体储库以重量百分比计包含(a)约15％的环丙沙星；以及(b)约85％的比例为约70∶30的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物。

17.如权利要求12所述的液体储库，其中所述液体储库以重量百分比计包含(a)约10％的加替沙星；以及(b)约90％的比例为约70∶30的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物。

18.如权利要求1-7中任一项所述的液体储库，其在重量比为约85∶15至约70∶30的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物中包含地塞米松和莫西沙星。

19.如前述权利要求中任一项所述的液体储库，其中所述液体储库为无菌的，并且设置在一次性分配器内，所述一次性分配器被配置为将所述液体储库分配至眼中。

20.药盒，其包含至少一个一次性分配器，其中所述至少一个一次性分配器包含如权利要求1-19中任一项所述的液体储库。

21.如权利要求20所述的药盒，其中所述液体储库以重量百分比计由以下组成：(a)约10％-30％的地塞米松；以及(b)约70％-90％的比例为约70∶30至约85∶15的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物。

22.如权利要求20所述的药盒，其中(a)由约10％的地塞米松组成；并且(b)由70∶30的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物组成。

23.如权利要求20所述的药盒，其中所述中链甘油三酯为

中链甘油三酯。

24.治疗个体的眼中的视网膜的方法，其包括向所述个体的眼局部给药液体储库，所述液体储库包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：(a)约10％-30％(wt％)的地塞米松；以及(b)约70％-90％(wt％)的重量比为约85∶15至约70∶30的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物。

25.如权利要求24所述的方法，其中所述液体储库包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：(a)约10％的地塞米松；以及(b)约90％的重量比为约70∶30的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物。

26.如权利要求24所述的方法，其中所述液体储库包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：(a)约10％的地塞米松；以及(b)约90％的重量比为约85∶15的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物。

27.如权利要求24所述的方法，其中所述液体储库包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：(a)约30％的地塞米松；以及(b)约70％的重量比为约70∶30的生育酚醋酸酯∶中链甘油三酯的混合物。

28.如权利要求24-27中任一项所述的方法，其中所述给药是间歇的。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述间歇给药持续至少约24小时、48小时、72小时(3天)、4天、5天、6天、7天(1周)、14天(2周)或21天(3周)。

30.如权利要求24-27中任一项所述的方法，其中将所述给药指定为不超过每三(3)天一次的频率。

31.如权利要求24-27中任一项所述的方法，其中将所述给药指定为不超过每七(7)天一次的频率。

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