ES2632012T3 - Uso del ácido 2,5-dihidroxibenceno sulfonato para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad - Google Patents

Abstract

Uso de la dietilamina-2,5-dihidroxibencenosulfonato para el tratamiento de ambas formas de degeneración macular relacionada con la edad

Description

USO DEL ACIDO 2,5-DIHIDROXIBENCENO SULFONATO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEGENERACION MACULAR RELACIONADA CON LA EDAD

5 CAMPO DE LA INVENCION

La invencion describe el metodo de uso del dobesilato y sus sales farmaceuticamente aceptables para el tratamiento de pacientes afectados de degeneracion macular relacionada con la edad. En la invencion la sal farmaceuticamente aceptable es la dietilamina.

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ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La degeneracion macular relacionada con la edad, como el termino indica, afecta a adultos mayores y representa aproximadamente la mitad de todos los registros de deficiencias de vision o de

15 ceguera en el mundo desarrollado (Owen et al., Br J Ophthalmol 2003). Su prevalencia aumenta con el cambio demografico global hacia una sociedad que envejece. Las dos dramaticas disminuciones de la vision en la degeneracion macular relacionada con la edad (AMD) se producen bien como consecuencia de la neovascularizacion coroidea (AMD humeda) que provoca una patologla aguda exudativa, o bien por la perdida de celulas visuales debido a la atrofia geografica (AMD seca). En la primera condicion el edema

20 infiltrativo produce una perturbacion muy significativa de la arquitectura retiniana, causando una gran perdida de la agudeza visual. Las drusas, manchas opacas blanco amarillentas visibles en el fondo de ojo, son los hallazgos morfologicos caracterlsticos de la AMD seca. En la tomografla de coherencia optica (TCO), las drusas aparecen como invaginacion (desgarro) en la retina sensorial entre el epitelio pigmentario retiniano (EPR) y la membrana de Bruch.

25 Los principales objetivos del tratamiento son evitar la progresion de la enfermedad en fase

precoz, o tratar sus manifestaciones si la enfermedad esta ya avanzada. Sin embargo, los tratamientos actuales para la AMD humeda establecida estan asociados en muchos pacientes con efectos secundarios como la inflamacion y la fibrosis (Tatar et al. Arch Ophthalmol 2000; Arevalo et al Br J Ophthalmol 2008; Van Ges RJ et al. Br J Ophthalmol 2012; Jan 20 (Epub ahead of print) y son muy caros. Ademas, utilizado

30 cronicamente, el tratamiento estandar de la AMD humeda se asocia en el 20% de los pacientes con perdida de vision irreversible (Eldem B, Retina Scientific Congress Abstracts 2009; Chakravarthy U, Evans J, Rosenfeld. BMJ 2010). No existe actualmente ningun tratamiento eficaz para la AMD seca. Por lo tanto, es necesaria la busqueda urgente de nuevas formas de tratamiento eficiente, seguro y menos costoso para la AMD.

35 Los inventores sorprendentemente encontraron que el dobesilato es capaz de normalizar la

arquitectura retiniana desorganizada y tambien de aumentar la agudeza visual en pacientes afectados de ambas formas de AMD. Un primer aspecto de la invencion se refiere a la utilization del dobesilato, sus derivados y sus sales farmaceuticamente aceptables y solvatos en la elaboration de un medicamento para el tratamiento de las formas de AMD seca y humeda.

40 El primer aspecto de la invencion se refiere a la dietilamina-2,5-dihidroxibencenosulfonato para

su uso en el tratamiento de ambas formas de degeneracion macular relacionada con la edad.

Estos y otros aspectos de la invencion se explican en detalle en el presente documento.

RESUMEN DE LA INVENCION

La invencion describe composiciones y metodos de utilizacion del acido 2,5-dihidroxibenceno sulfonato y sus sales farmaceuticamente aceptables para tratar la degeneracion macular relacionada con la edad. En la invencion el agente terapeutico es la dietilamina 2,5-dihidroxibenceno sulfonato. La ganancia de agudeza visual despues del tratamiento con dobesilato podrla estar relacionada con la 5 normalizacion de la arquitectura retiniana.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

La figura 1 muestra imagenes de TCO de un paciente con AMD humeda, antes del tratamiento 10 (A) y despues de siete dlas de la aplicacion intravitreal de dobesilato (B). Despues del tratamiento con dobesilato, el espesor de la macula retiniana disminuyo significativamente en comparacion con la basal.

La figura 2 muestra tomogramas de coherencia optica de un paciente con AMD seca antes (A) y despues (B) del tratamiento con dobesilato. Notese la presencia de drusas (asteriscos) en el panel A. El 15 tratamiento logra la normalizacion de la estructura de la retina, como consecuencia de la desaparicion de las drusas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

20 Como se utiliza en toda la descripcion, salvo indicacion contraria, se entendera que los siguientes

terminos tienen los siguientes significados.

"Paciente" se refiere a animales, preferiblemente mamlferos, mas preferentemente los seres humanos e incluye machos y hembras.

"Cantidad efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto y/o de la composicion que es eficaz 25 para lograr su proposito.

"Tratamiento", "tratar" o "tratamiento" se refiere a usar el compuesto o composiciones de la invencion presente, como profilaxis para evitar los slntomas de la enfermedad o trastorno, o como terapia para mejorar una enfernedad.

"Agente terapeutico" incluye cualquier agente terapeutico que puede utilizarse para tratar o 30 prevenir la enfermedad descrita. Los agentes terapeuticos incluyen, pero no se limitan a compuestos antioxidantes, antiinflamatorios y similares. El agente terapeutico incluye sus sales farmaceuticamente aceptables, pro-medicamentos y productos farmaceuticos derivados de estos.

"Transepitelial" se refiere a la liberacion de un compuesto por aplicacion a la superficie ocular.

"Intravitreal" se refiere a la liberacion de un compuesto por aplicacion directamente en el vltreo. 35 "Mejorla de la penetracion" o "mejorla de la permeabilidad" se refiere a un aumento en la

permeabilidad del tejido epitelial para un compuesto farmacologicamente activo seleccionado, de modo que aumente la velocidad a la que el compuesto penetra a traves del tejido epitelial.

"Transportador" o "vehlculos" se refiere a materiales de transporte adecuados para la administracion de compuestos e incluye cualquier material como, por ejemplo, llquido, gel, crema, 40 disolventes, llquidos diluyentes, solubilizadores u otros, que no sea toxico ni que interfiera de modo perjudicial con ningun componente de la composicion.

"Liberacion sostenida " se refiere a la liberacion de un compuesto activo y/o composicion que se mantiene dentro de un rango terapeutico deseable durante un perlodo de tiempo. La formula de liberacion sostenida puede ser preparada por un experto en la materia utilizando cualquier metodo convencional 45 conocido para obtener las caracterlsticas de la version deseada.

El compuesto utilizado en este invento puede ser sintetizado por un experto en la materia utilizando los metodos convencionales o esta disponible comercialmente. La slntesis de estos compuestos esta divulgada por ejemplo en "The Merck Index" XIII edicion, Merck Co., R. Rahway N.J. USA. 2001.

5 El compuesto y composiciones de la invention pueden ser administrados por cualquier sistema

de liberation disponible y eficaz, incluyendo pero no limitado a aplicacion topica, aplicacion subconjuntival o administration intravitreal, en formulaciones de unidad de dosis que contiene transportadores, adyuvantes y vehlculos convencionales no toxicos farmaceuticamente aceptables, segun se desee.

La administracion topica del compuesto y composiciones de la invencion puede ser en forma de 10 cremas, geles, unguentos, dispersiones, bastones solidos, emulsiones, gotas de microemulsion u oculares, que pueden formularse de acuerdo con los metodos convencionales utilizando excipientes adecuados.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, de suspensiones acuosas esteriles inyectables pueden formularse conforme a la ley conocida, utilizando a agentes de dispersion adecuados, agentes 15 para humidificar y/o agentes en suspension. Las preparaciones de inyecciones esteriles tambien pueden ser una solution inyectable esteril o suspension en un diluyente o disolvente aceptable no toxico. Entre los vehlculos aceptables y disolventes que pueden utilizarse estan el agua, la solucion de Ringer y la solucion isotonica de cloruro de sodio.

En general, la dosis requerida para proporcionar una cantidad efectiva del compuesto y 20 composition, que puede ser ajustada por cualquiera con habilidad ordinaria en la materia, variara en funcion de la extension de la enfermedad, la frecuencia del tratamiento, la via de administracion, y consideraciones farmacologicas tales como la actividad, eficacia, los perfiles farmacocineticos y toxicologicos del compuesto, segun si se utiliza un sistema de administracion de drogas, y si el compuesto es administrado como parte de una combination de drogas.

25 La cantidad de dobesilato que pueda ser eficaz en el tratamiento de la AMD, puede determinarse

mediante tecnicas cllnicas estandar, incluida la referencia a Goodman y Gilman supra: Desk Reference, Medical Economics Company, Inc. del medico; Oradell N.J. 1995; and Drug Facts and Comparisons; Inc. St. Louis, MO, 1993. La dosis exacta a utilizar en la formulation dependera tambien de la via de administracion y la gravedad de la enfermedad o trastorno, y debe ser decidida por el medico y las 30 circunstancias del paciente.

EJEMPLOS

El siguiente ejemplo no limitante describe y permite a cualquier experto en la materia utilizar la presente invencion.

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Ejemplo 1. Efecto del dobesilato en la degeneracion macular humeda relacionada con la

edad.

Un hombre de 70 anos de edad previamente tratado con bevacizumab y ranibizumab intravitrealmente con resultados insatisfactorios, refiere un intenso metamorfismo en el ojo izquierdo. El 40 paciente recibio una solucion intravitrea de dobesilato (150 pl) en condiciones esteriles siguiendo las Internacional Guidelines for Intravitreal Injections (Aiello L. Retina 2004) en su ojo izquierdo. El dobesilato fue administrado como una solucion al 12,5% de dietilamonium 2,5-dihidroxibenceno sulfonato (Etamsylate, Dicynone ®. Sanofi-Aventis).

El pH de la solucion fue 3.2 a la apertura del vial y 5.2 tras un 1:20 dilution en Milli-Q ®, 45 respectivamente. Las evaluaciones oftalmologicas incluyeron pruebas de agudeza visual (AV) de Shellen

y Tomografla de Coherencia Optica (TCO) a traves de la pupila dilatada. La TCO es una tecnologla interferometrica potente utilizada para obtener, de manera no invasiva, imagenes de cortes transversales del tejido con resolution micrometrica, profundidad milimetrica de penetration y velocidad de imagenes de video (Huang, Science 1991; 254: 1178 1181). Esta forma de histologla optica es ideal para imagenes de 5 estructuras laminares como la retina. Para estudios con TCO, hemos utilizado una llnea horizontal a 30° que pasa directamente por el centro de la fovea. El espesor central fue medido con TCO y se considera como la distancia entre la membrana limitante interna y el epitelio pigmentario retiniano (EPR), e incluye el llquido intraretinal.

Antes del tratamiento, la TCO muestra un aumento significativo del grosor de la retina con una 10 perturbation importante de la arquitectura retiniana (A). La normalization del espesor de la retina fue documentada por TCO a los siete dlas (B) del tratamiento con dobesilato; despues de la inyeccion con dobesilate intravitreal, el espesor de la macula retiniana disminuyo significativamente 217 pm (530pm antes del tratamiento vs 312 pm despues del tratamiento). Esta normalizacion de la arquitectura retiniana despues del tratamiento con dobesilato se asocio con una mejorla visual correspondiente. El dobesilato 15 aumento un 25% de agudeza visual (AV) despues del tratamiento. El area choroidea revela en la TCO menos imagenes vasculares que se aprecian mejor en el area de la fovea.

Ejemplo 2. Efecto del dobesilate en la degeneracion macular seca relacionada con la edad.

Hombre de 57 anos de edad con degeneracion macular seca relacionada con la edad, 20 previamente tratado con bevacizumab intravitrealmente con resultados insatisfactorios. El paciente refirio metamorfia intensa en ojo derecho desde los ultimos cinco dlas. El paciente recibio una solution intravitrea de dobesilato (250pl) en condiciones esteriles siguiendo las Internacional Guidelines for Intravitreal Injections (Aiello L. Retina 2004) en su ojo derecho. El dobesilato fue administrado como una solucion al 12,5% de dietilamonium 2,5-dihidroxibenceno sulfonato (Etamsylate, Dicynone ®. Sanofi- 25 Aventis). Los examenes oftalmicos incluyeron test de agudeza visual (AV) de Shellen y Tomografla de Coherencia Optica (TCO). La resolucion completa de la perturbacion de la estructura retiniana fue documentada por TCO a los once dlas de tratamiento (para comparar ver las TCO antes (A) y despues (B) del tratamiento). Notese que las drusas (A, asteriscos) han desaparecido despues del tratamiento (B). La normalizacion de la estructura retiniana coincide con una mejorla de la agudeza visual. El dobesilatoe 30 duplico la agudeza visual (AV) (0,4 antes del tratamiento vs 0,8 despues del tratamiento).

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   5 1.- Uso de la dietilamina-2,5-dihidroxibencenosulfonato para el tratamiento de ambas formas de

   degeneracion macular relacionada con la edad
2. 2. - Uso de la dietilamina-2,5-dihidroxibencenosulfonato segun la reivindicacion 1 donde el compuesto puede ser administrado por aplicacion topica, subconjunctival o intravitrea.

   10
3. 3. - Uso de la dietilamina-2,5-dihidroxibencenosulfonato segun la reivindicacion 1 en donde el agente terapeutico puede ser administrado utilizando una liberacion lenta del compuesto activo.
4. 4. - Uso de la dietilamina-2,5-dihidroxibenccnosulfonato segun cualquiera de las reivindicaciones 15 1 al 3. en el que el agente terapeutico puede ser administrado usando suspensiones acuosas esteriles

   inyectables.
5. 5. - Uso de la dietilamina-2,5-dihidroxibenccnosulfonato segun la reivindicacion 1 para incrementar la agudeza visual asociada con ambas formas de la degeneracion macular asociada a la

   20 edad.

   imagen1

   Figura 1

   imagen2

   Figura 2

   REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION

   5 Esta lista de referencias citadas por el solicitante es para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha tenido mucho cuidado en la compilacion de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la EPO declina responsabilidades por este asunto.

   Documentos no de patentes citadas en la descripcion

   10

   • OWEN et al. Br J Ophthalmol, 2003 [0002]

   • TATAR et al. Arch Ophthalmol. 2000 [0003]

   • AREVALO et al. BrJ Ophthalmol, 2008 [0003]

   • VAN GEEST RJ et al. BrJ Ophthalmol, 2012 [0003]

   • ELDEM B. Retina Congress Scientific Abstracts,

   2009 [0003]

   • CHAKRAVARTHY U ; EVANS J. Rosenfeld. BMJ,

   2010 [0003]

   • The Merck Index. Merck & Co, 2001 [0019]

   • Physician's Desk Reference. Medical Economics Company, Inc, 1995 [0024]

   • Drug Facts and Comparisons. Inc. St. Louis, 1993 [0024]

   • HUANG. Science, 1991, vol. 254, 1178-1181 [0026]

   • AIELLO L. Retina, 2004, vol. 24, S9-S19 [0028]