ES2348314T3 - Derivados de mononitrato de isosorbida para el tratamiento de la hipertensión ocular. - Google Patents

Derivados de mononitrato de isosorbida para el tratamiento de la hipertensión ocular. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo: en la que: R X S(O) n O (I) n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; H X es -S(O)m-, -(C=O)- o un enlace sencillo, en el que m es un 10 número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, con la condición H O O NO 2 de que cuando X es -(C=O)- entonces n es 0; R es hidrógeno o un resto R a , en el que R a grupo: alquilo C1-6; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-8; cicloalquilo C3-8, en el que un grupo CH2 por O, S, NH o NCH3; cicloalquenilo C4-8; 20 fenilo; piridilo; tiofenilo; nitrosilo; S-cisteinilo; 25 S-glutationilo; y ES 2 348 314 T3 se selecciona del está reemplazado *R O H H O 17 en la que R* se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y halógeno; 5 y en el que R a está sustituido opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y halógeno, para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades 10 oftalmológicas mediadas por hipertensión ocular.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados disulfuro, sulfuro, sulfóxido y sulfona de mononitrato de dianhidrohexita de fórmula (I), tautómeros, sales, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la prevención y/o tratamiento de enfermedades oftalmológicas mediadas por hipertensión ocular.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El glaucoma es una enfermedad degenerativa del ojo en la que la presión intraocular es demasiado alta para permitir la función ocular normal. La presión está elevada porque el drenaje de líquido acuoso desde el ojo está deteriorado. En consecuencia, puede producirse lesión de la cabeza del nervio óptico y dar como resultado la pérdida irreversible de función visual. Si no se trata, el glaucoma puede conducir finalmente a ceguera. Los varios tipos de glaucoma distintos morfológica o funcionalmente se caracterizan normalmente por presión intraocular (PIO) elevada, es decir, la condición de presión intraocular elevada sin lesión de la cabeza del nervio óptico o defectos glaucomatosos característicos del campo visual, que se consideran relacionados causalmente con el transcurso patológico de la enfermedad. Algunos pacientes con pérdida de campo glaucomatosa tienen PIO relativamente baja. Estos pacientes de glaucoma con tensión normal o tensión baja pueden beneficiarse también de agentes que reducen o controlan la PIO. Si el glaucoma o hipertensión
ocular se detecta precozmente y se trata con prontitud con medicamentos que reducen eficazmente la presión intraocular elevada, generalmente puede mejorarse la pérdida de función visual o su deterioro progresivo.
Los tratamientos actuales para el glaucoma se concentran en reducir la presión en el ojo reduciendo la cantidad de líquido acuoso que se está produciendo o potenciando el flujo de fluido desde el ojo por medios mecánicos u otros. Sin embargo, los fármacos disponibles actualmente no potencian o restauran el funcionamiento de la vía de drenaje natural.
Los pacientes con glaucoma pueden sufrir también flujo sanguíneo reducido al nervio óptico y el tejido neuronal, resistencia disminuida del tejido nervioso a la lesión y adaptabilidad del tejido conjuntivo que rodea y sostiene al nervio óptico. Los tratamientos actuales no se dirigen a dichos factores. Sólo un agente, Memantina, ha demostrado ser un agente que puede aumentar la resistencia relativa del tejido nervioso a la lesión (es decir, neuroprotector).
El uso de estatinas se ha asociado en algunos estudios con un riesgo disminuido de desarrollar degeneración macular relacionada con la edad. En la medida en que el exceso de colesterol total o colesterol LDL está implicado en esta dolencia, el uso de estatinas reduciría el riesgo de desarrollar, o al menos retrasaría el inicio de esta dolencia. Muchas estatinas inhiben también la actividad de kinasa rho; dicha inhibición ha demostrado potenciar el flujo acuoso de salida [Rao y col., Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci. 42:1029-1037 (2001)]. Pueden existir todavía efectos no descubiertos o indirectos de estos compuestos que ayudarían a explicar sus asociaciones protectoras.
Recientemente, se ha descubierto que los bloqueadores de
los canales de potasio reducen la presión intraocular en el ojo y, por tanto, proporcionan un enfoque más para el tratamiento de hipertensión ocular y las dolencias oculares degenerativas relacionadas con la misma. El bloqueo de los canales de potasio puede disminuir la secreción de fluido y, en ciertas circunstancias, aumentar la contracción del músculo liso y sería de esperar que redujera la PIO y tuviera efectos neuroprotectores en el ojo [documentos US-5.573.758 y US-5.925.342; Moore, y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 38, 1997; WO-89/10.757, WO-94/28.900 y WO-96/33.719].
Además, en el tratamiento de la presión intraocular aumentada, como la causada por glaucoma y en la reducción de hipertensión ocular, se ha usado la combinación de compuestos
de
prostaglandina de la serie F (PGF) con péptidos
antimicrobianos [do
cumento US-2006/ 264.353].
A
pesar de las terapias diferentes que se han
desarrollado para reducir la presión intraocular, y especialmente el glaucoma, muchos individuos no responden bien cuando se tratan con las terapias existentes para el glaucoma.
Se han usado o evaluado derivados de disulfuro, sulfuro, sulfóxido y sulfona de mononitrato de dianhidrohexita en varios estudios relacionados con diferentes dolencias patológicas mediadas por defectos en la ruta de NO, como trastornos cardiovasculares [documentos WO-00/20.420 y WO2005/03.7842]. Sin embargo, con todos estos estudios, no se ha podido establecer que estos compuestos sean capaces de ser eficaces en el tratamiento de glaucoma y/o de reducir la presión intraocular.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los autores de la invención han descubierto sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I), y especialmente 5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida, tienen efecto terapéutico potencial contra enfermedades
5 oftalmológicas, más concretamente glaucoma.
La nueva aplicación de estos compuestos se basa en los resultados obtenidos por experimentos in vivo en animales sometidos a diferente estímulo como presión intraocular, en los que se ha observado que la administración de compuestos
10 de fórmula (I) reduce significativamente estos efectos adversos. Además, en el tratamiento de hipertensión ocular, los resultados indicaron que los compuestos de fórmula (I) pueden usarse incluso a una concentración 10 veces inferior a las usadas con medicamentos convencionales. Por tanto, estos
15 compuestos tienen una gran eficacia en la reducción de hipertensión ocular causados por diferente estímulo. En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo: R X
20
(I) en la que: n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; X es –S(O)m-, -(C=O)-o un enlace sencillo, en el que m es
25 un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, con la
imagen1
condición de que cuando X es –(C=O)-entonces n es 0; R es hidrógeno o un resto Ra, en el que Ra se selecciona entre el grupo constituido por:
alquilo C1-6;
5 alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-8; cicloalquilo C3-8, en el que un grupo CH2 está sustituido por O, S, NH o NCH3; cicloalquenilo C4-8;
10 fenilo; piridilo; tiofenilo; nitrosilo; S-cisteinilo;
15 S-glutationilo; y
imagen2
en la que R* se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi,
20 hidroxilo, ONO2 y halógeno; y en el que Ra está sustituido opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y
25 halógeno, como ingrediente(s) activo(s) en la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de enfermedades oftalmológicas mediadas por hipertensión
ocular.
En una forma de realización particular, la enfermedad oftalmológica es glaucoma, edema macular, degeneración macular relacionada con la edad o retinopatía diabética. En una forma de realización preferida la enfermedad oftalmológica es glaucoma.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades oftalmológicas mediadas por hipertensión ocular.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En la definición anterior de compuestos de fórmula (I) usada en la presente invención, los términos siguientes tienen el significado que se indica:
“Alquilo C1-6” según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a seis átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo.
“Alquenilo C2-6” según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal
o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono y al menos un doble enlace de estereoquímica E o Z cuando sea aplicable, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-y 2-butenilo y 2-metil-2propenilo.
“Cicloalquilo C3-8” según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo alicíclico que consiste en
átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a ocho átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En consecuencia, el término “cicloalquilo C3-8 en el que un grupo CH2 está reemplazado por O, S, NH o NCH3” según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo alicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono en el que un grupo CH2 está reemplazado por O, S, NH o NCH3, por ejemplo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolidina, piperidina y tetrahidrotiofeno.
“Cicloalquenilo C4-8” según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo alicíclico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de cuatro a ocho átomos de carbono, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
“Halógeno” según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, entre los que se prefiere bromo.
Se prefiere que R represente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, (alquil C1-6)cicloalquilo C3-8, (alquilo C1-6)cicloalquenilo C4-8, fenilo
o (alquil C1-6)fenilo, mientras que se prefiere especialmente alquilo C1-6. Se prefiere además que en la fórmula (I) uno o ambos m y n sean 0. También se prefiere que X represente un enlace sencillo o –S-.
Se prefiere especialmente que en los compuestos de fórmula (I), RXS(O)n-y ONO2 sean trans entre sí respecto al plano del anillo. El compuesto de fórmula (I) también incluye diastereoisómeros (R) y (S) según la fórmula (Ia) y (Ib):
imagen3 Rimagen3 R OS imagen3 imagen3 OSimagen3 H H
O imagen3 O imagen3 O
imagen3
O H ONO2 H ONO2
(Ia) (Ib) Los compuestos de fórmula (I) preferidos especialmente son:
5 5-mononitrato de 2-tioisosorbida; 5,5’-dinitrato de 2,2’-ditiodiisosorbida; 5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida; 5-mononitrato de 2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida; 5-mononitrato de 2-[(S)-metilsulfinil]isosorbida;
10 5-mononitrato de 2-metilsulfinilisosorbida; 5-mononitrato de 2-metilsulfonilisosorbida; 5-mononitrato de S-nitroso-2-tioisosorbida; 5-mononitrato de 2-(tetrahidropiran-2-il-tio)isosorbida; 5-mononitrato de 2-(isosorbidil-2’-ditio)isosorbida; y
15 5-mononitrato de 2-(5’-acetiloxiisosorbidil-2’ditio)isosorbida. Se prefiere más especialmente usar 5-mononitrato de 2acetiltio-isosorbida:
imagen4
20 un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo como ingrediente activo para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención y/o
tratamiento de enfermedades oftalmológicas mediadas por hipertensión ocular.
En una forma de realización particular, la enfermedad oftalmológica es glaucoma.
Salvo que se indique lo contrario, los compuestos usados en la invención también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de
13C 14C
un carbono por un carbono enriquecido con o o un nitrógeno enriquecido con 15N, están dentro del alcance de esta invención.
El término “sales, solvatos farmacéuticamente aceptables” se refiere a cualquier sal, éster, solvato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente aceptable que, con la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto según se describe en la presente memoria descriptiva. Sin embargo, se apreciará que las sales no farmacéuticamente aceptables también entran dentro del alcance de la invención dado que pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales y derivados puede efectuarse por procedimientos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, se sintetizan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos usadas en la invención a partir del compuesto de origen que contiene una fracción básica o ácida por procedimientos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en
agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácidos minerales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluensulfonato. Los ejemplos de las sales de adición de álcalis incluyen sales inorgánicas como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales alcalinas orgánicas como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,Ndialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos.
Los derivados o profármacos favorecidos particularmente son aquéllos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando dichos compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, permitiendo administrar oralmente compuesto para que se absorba más fácilmente en la sangre) o que potencian la administración del compuesto de origen a un compartimiento biológico (por ejemplo, el encéfalo o el sistema linfático) relativo a la especie de origen.
Los compuestos usados en la presente invención pueden estar en forma cristalina bien como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos usados en la invención están preferentemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se quiere decir, entre otros, que
tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo diluyentes de aditivos farmacéuticos normales como diluyentes y vehículos, y sin incluir material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para la sustancia de fármaco están preferentemente por encima del 50%, más preferentemente por encima del 70%, con la máxima preferencia por encima del 90%. En una forma de realización preferida están por encima del 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales o solvatos.
Los compuestos usados en la presente invención representados por la fórmula (I) pueden incluir enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales, y/o dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo Z, E). Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros puros y sus mezclas están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) usados en la invención pueden obtenerse por procedimientos sintéticos disponibles. Algunos ejemplos de estos procedimientos se describen en el documento WO-2005/037.842 y en las referencias del mismo.
En una forma de realización particular de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades oftalmológicas se formulan en una composición farmacéutica adecuada, en una cantidad terapéuticamente eficaz, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica puede administrarse en forma de diferentes preparados. Algunos ejemplos no limitativos son para administración oral, por ejemplo comprimidos, cápsulas, jarabes o suspensiones; administración oftalmológica, por ejemplo soluciones, suspensiones, pomadas o cremas; y
administración parenteral, por ejemplo soluciones estériles de inyección acuosas y no acuosas o suspensiones estériles acuosas y no acuosas. También, la composición farmacéutica puede incluir composiciones tópicas, por ejemplo cremas, pomadas o pastas, o preparados transdérmicos como parches o apósitos. La composición farmacéutica puede prepararse también para administración vaginal o rectal, por ejemplo gel
o supositorio rectal.
Generalmente, una cantidad administrada eficazmente de un compuesto usado en la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto escogido, la gravedad del trastorno sometido a tratamiento y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos activos se administrarán normalmente una o más veces al día, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces diarias, con dosis diarias totales típicas en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg/día.
Los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse también con otros fármacos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o proporcionarse como una composición separada para administración al mismo tiempo o en un momento diferente.
En una forma de realización particular la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades oftalmológicas mediadas por hipertensión ocular. En una forma de realización preferida, la enfermedad oftalmológica es glaucoma, edema macular, degeneración macular relacionada con la edad o retinopatía diabética, más preferentemente es glaucoma.
Los experimentos in vivo en animales sometidos a estímulo diferente como alta presión intraocular han demostrado que la administración de compuestos de fórmula (I) reduce significativamente estos efectos adversos. Además, en el caso del tratamiento de glaucoma, los resultados indicaron que los compuestos de fórmula (I) pueden usarse incluso en concentración 10 veces inferior a las usadas con medicamentos convencionales. Por tanto, estos compuestos tienen una gran eficacia en la reducción de glaucoma causados por diferente estímulo.
EJEMPLOS
Ejemplo 1.-Resultados obtenidos de la administración de 5mononitrato de 2-acetiltioisosorbida y 5-mononitrato de 2[(R)-metilsulfinil]isosorbida en conejos que se han sometido a glaucoma inducido por alfa-quimiotripsina.
El procedimiento usado fue el descrito por Gabriela Campana, Claudio Bucolo, Giovanna Murari y Santi Spampinato en Pharmacol. Exp Therap Vol. 303, Número 3, 1086-1094, diciembre de 2002.
Se inyectó a los animales inyección intramuscular de dexametasona en el índice de dosis de 10 mg/kg de peso corporal, para impedir la inflamación inmediata. Se anestesió a los animales con ketamina (50 mg/kg IV) en combinación con dizepam.
Se usó xilocaína (4%) para anestesia local tópicamente. Se introdujo una cánula unida a un depósito en la cámara anterior con ayuda de una aguja de calibre 30 para proporcionar una presión hidrostática de 25 mmHg durante la inyección de alfa-quimiotripsina. A continuación se introdujo una segunda aguja de calibre 30 de la forma apropiada cerca
de la pupila. Se irrigaron 150 unidades de nueva preparación de alfa-quimiotripsina preparadas en 0,1 ml de solución salina estéril a través de la cánula en la cámara posterior. Se tuvo cuidado de evitar el contacto de alfa-quimiotripsina con el estroma córneo. Se retiraron con cuidado las dos cánulas sin pérdida significativa de humor acuoso. Inmediatamente después de cirugía se trató el ojo con Sofracort (corticosteroide) para reducir las probabilidades de una infección fúngica o microbiana.
Todos los animales se mantuvieron en observación durante 5 días y después de estos cinco días se midió diariamente la presión intraocular (PIO) con un tonómetro de endentado de tipo Schiontz que usaba 5,5 gm de peso y por compilación de las lecturas se determinó el periodo máximo requerido para conseguir un aumento estable en la PIO. Se encontró que eran suficientes de 2 a 3 semanas para conseguir un aumento estable en la PIO. Se midió la PIO al cabo de 15 días durante 3 días consecutivos, cada mañana (al mismo tiempo) para garantizar una PIO estable. El criterio de rechazo en el estudio de la invención fue la retirada de los conejos del estudio que mostraron PIO < 30 mmHg. Tratamiento:
Se observó estrechamente a todos los animales en cuanto al desarrollo de glaucoma. Se seleccionaron treinta animales que mostraban los síntomas de glaucoma y con la presión intraocular de más de 30 mmHg para la presente investigación.
Se administraron los compuestos 5-mononitrato de 2acetiltioisosorbida y 5-mononitrato de 2-[(R)metilsulfinil]isosorbida (0,05%) a dos grupos diferentes de conejos a una concentración del 0,05% en peso [0,05 g en 100 ml de suero salino] por instilación de 3 gotas. Para datos
comparativos, también se administró el compuesto Timolol (Timoftol®), ampliamente usado para el tratamiento de glaucoma, a otro grupo de conejos a una concentración de 0,5% en peso.
5 Las medidas de presión intraocular se incluyen en la tabla 2 en mmHg tomadas 0, 1 y 2 h después de instilación de 3 gotas.
Grupo
Tratamiento 0 hr 1 hr 2 hr
Gr I
5-mononitrato de trans-2-acetil tioisosorbida (0,05%) 34,33 0,68 ± 24,72 0,47 ± 23,86 0,32 ±
Gr II Gr III
5-mononitrato de 2-[(R)metilsulfinil] isosorbida (0,05%) Timolol 0,5% 33,87 0,38 34,45 0,58 ± ± 23,51 0,24 24,77 0,26 ± ± 22,77 0,19 24,54 0,26 ± ±
control
Solución salina normal 33,76 0,54 ± 33,21 0,34 ± 32,37 0,31 ±
10 Estos resultados han indicado que los compuestos 5mononitrato de 2-acetiltio-isosorbida y 5-mononitrato de 2[(R)-metilsulfinil]isosorbida comprendidos en la fórmula (I) reducen significativamente la presión intraocular mostrando resultados similares a los obtenidos con un compuesto
15 convencional incluso cuando se usan concentraciones 10 veces menores.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:
    R X
    5
    (I) en la que: n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; X es –S(O)m-, -(C=O)-o un enlace sencillo, en el que m es un
    10 número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, con la condición
    imagen1
    de que cuando X es –(C=O)-entonces n es 0; R es hidrógeno o un resto Ra, en el que Ra grupo:
    alquilo C1-6; alquenilo C2-6; cicloalquilo C3-8; cicloalquilo C3-8, en el que un grupo CH2 por O, S, NH o NCH3; cicloalquenilo C4-8;
    20 fenilo; piridilo; tiofenilo; nitrosilo; S-cisteinilo;
    25 S-glutationilo; y
    se selecciona del
    está reemplazado
    imagen2
    en la que R* se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y halógeno;
    5 y en el que Ra está sustituido opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y halógeno, para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades
    10 oftalmológicas mediadas por hipertensión ocular.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que la enfermedad oftalmológica es glaucoma, edema macular, degeneración macular relacionada con la edad o retinopatía
    15 diabética, más preferentemente es glaucoma.
  3. 3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en el que uno o ambos m y n son 0.
    20 4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que X representa un enlace sencillo o –-S-.
  4. 5. Un compuesto según una cualquiera de las
    25 reivindicaciones 1 a 4 en el que R es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, (alquilo C1-6)cicloalquilo C3-8, (alquilo C1-6)cicloalquenilo C4-8, fenilo
    o (alquilo C1-6)fenilo.
  5. 6.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R es alquilo C1-6.
  6. 7.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el compuesto según la fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
    imagen3 Rimagen3 R OS imagen3 imagen3 OSimagen3
    H
    H O
    imagen3 imagen3 imagen3 O imagen3 O
    O HH
    ONO2 ONO2
    10 (Ia) (Ib)
  7. 8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre:
    15 5-mononitrato de 2-tioisosorbida; 5,5’-dinitrato de 2,2’-ditiodiisosorbida; 5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida; 5-mononitrato de 2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida; 5-mononitrato de 2-[(S)-metilsulfinil]isosorbida;
    20 5-mononitrato de 2-metilsulfinilisosorbida; 5-mononitrato de 2-metilsulfonilisosorbida; 5-mononitrato de S-nitroso-2-tioisosorbida; 5-mononitrato de 2-(tetrahidropiran-2-il-tio)isosorbida; 5-mononitrato de 2-(isosorbidil-2’-ditio)isosorbida; y
    25 5-mononitrato de 2-(5’-acetiloxiisosorbidil-2’ditio)isosorbida.
  8. 9. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que el compuesto es 5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida que se representa por la siguiente fórmula:
    H3C
    imagen4
    5
  9. 10. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 9, como ingrediente activo en la fabricación de una composición
    10 farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades oftalmológicas mediadas por hipertensión ocular.
  10. 11. Uso según la reivindicación 10 en el que la enfermedad oftalmológica es glaucoma, edema macular, degeneración
    15 macular relacionada con la edad o retinopatía diabética, más preferentemente es glaucoma.
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